CN109574916A - 阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法 - Google Patents

阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物化工技术领域，具体涉及阿扎那韦关键中间体2‑[4‑(2‑吡啶基)苄基]‑肼羧酸叔丁酯工业化生产方法，以对氯苯甲醛为原料，经过缩醛反应、格氏偶联反应、还原氨化生成苯腙、再经过氢化反应得到目标产品2‑[4‑(2‑吡啶基)苄基]‑肼羧酸叔丁酯。与现有的工艺比较，具有高效、稳定、成本较低、易操作等特点，可连续生产高品质产品，产品纯度达到99%以上，未知单杂小于0.3%。

Description

阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工 业化生产方法
技术领域
本发明涉及生物化工技术领域，具体涉及阿扎那韦关键中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯工业化生产方法。
背景技术
2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯，CAS：198904-85-7，分子量：299.3675，分子式： C17H21N3O2。
化学结构式：
2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯是合成阿扎那韦的关键中间体。阿扎那韦由百时美施贵宝公司开发，2003年6月在美国获准上市，商品名为Reyataz，主要用于HIV感染的一线治疗。该产品是全球首个每日一次给药的蛋白酶抑制剂，与其他抗病毒药物联合应用于艾滋病的抗病毒治疗，具有持续强效抑制HIV病毒、低耐药、用药方便、对脂肪代谢副作用小等特点。
据全球畅销药数据统计，2005年阿扎那韦销售额为5.96亿美元，2011年销售额达到峰值15.69亿美元，该产品年复合增长率为5.8％。阿扎那韦2007年全球销售额已突破10亿美元，2011年达峰值。阿扎那韦目前已获批在中国上市，商品名为“锐艾妥”，剂型为胶囊。目前国内仍没有仿制药上市，阿扎那韦的研究市场巨大，作为阿扎那韦关键中间体，2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯开发研究及工业化生产意义重大。
截止目前国内工业化生产2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的企业很少，在国内专利申报还在研究范围内，远达不到工业化生产的要求。
现有技术中关于2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的合成路线主要有以下2条：
路线1：以对溴苯甲醛为原料，经过缩醛反应、格氏偶联反应、还原氨化生成苯腙、再经过氢化反应得到目标产品2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯。具体合成路线如下：
路线1中优点是反应原料易得，反应类型成熟，缺点是成本太高，且合成文献中使用的偶合催化剂成本较高，文献中使用的钯炭加氢催化剂催化效率不高。钯炭催化剂类型的选择，对加氢反应有着重要的影响。
路线2：以对溴苯基硼酸为原料，经过Suzuki偶联反应、还原氨化生成苯腙、再经过氢化还原反应得到目标产品2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯。具体合成路线如下：
路线2中优点是对溴苯基硼酸反应原料易得，缩短反应路线，反应类型成熟。缺点是该合成工艺中，原料转化率及产品收率较低，成本较高，且质量也达不到要求，很难工业化生产。
发明内容
本发明主要是针对目前现有2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯生产过程中中间体生产工艺不稳定、步骤路线长、原料转化率及产品收率低、产品后处理复杂、较难得到优级品等一系列问题，提供了一种2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯工业化生产方法。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是：
阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，包括如下步骤：
(1)对氯苯甲醛在催化剂存在下，与原甲酸三甲酯缩合反应得到对氯苯甲缩醛；
(2)对氯苯甲缩醛制成的格氏试剂，在偶合催化剂条件下，与2-卤代吡啶反应并水解得到4-(2-吡啶基)-苯甲醛；
(3)4-(2-吡啶基)-苯甲醛在溶剂中，与叔丁基咔唑回流反应得到N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙；
(4)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙利用钯炭催化剂加氢还原得到目标产物2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯；
具体反应路线如下：
优选的，所述步骤(1)中催化剂选自浓硫酸、浓盐酸、对甲苯磺酸或氯化铵。
优选的，所述步骤(1)中对氯苯甲醛、原甲酸三甲酯与催化剂的摩尔比为1：1.05～1.3： 0.02～0.1。
优选的，所述步骤(1)中的溶剂为甲醇；所述甲醇与对氯苯甲醛的质量比为2～10：1。
优选的，所述步骤(2)中的催化剂选自Ni(dppp)Cl2、NiCl2或Pd(PPh3)4。
优选的，所述步骤(2)中的2-卤代吡啶为2-氯代吡啶、2-溴代吡啶或2-碘代吡啶。
优选的，所述步骤(2)中对氯苯甲缩醛、偶合催化剂与2-卤代吡啶的摩尔比为1：0.01～0.1： 1～10；优选的，所述步骤(2)中对氯苯甲缩醛、偶合催化剂与2-卤代吡啶的摩尔比为1： 0.02～0.05：1～3。
优选的，所述步骤(3)中的溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述步骤(3)中的溶剂与4-(2-吡啶基)-苯甲醛的质量比为2～5：1。
优选的，所述步骤(3)中4-(2-吡啶基)-苯甲醛与叔丁基咔唑的摩尔比为1：1.1～3.0。进一步的，所述步骤(3)中4-(2-吡啶基)-苯甲醛与叔丁基咔唑的摩尔比为1：1.1～1.3。
优选的，所述步骤(4)中的溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述步骤(4)中的溶剂与N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙的质量比为3～10：1。
优选的，所述步骤(4)中钯炭催化剂用量为N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基] 腙质量的5～15％。
与现有的工艺比较，本发明提供的2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯工业化生产方法具有高效、稳定、成本较低、易操作等特点，可连续生产高品质产品，产品纯度达到99％以上，未知单杂小于0.3％。
具体实施方式
实施例1
1、对氯苯甲缩醛合成
1)在1000L反应釜中加入对氯苯甲醛110kg(摩尔量140.57，摩尔数782mol)，原甲酸三甲酯87.1kg(摩尔量106.12，摩尔数821mol)，甲醇555kg，氯化铵1.1kg(摩尔量53.49，摩尔数20.56mol)，氮气保护下，升温60℃回流，GC监控反应原料，反应约6h，GC分析对氯苯甲醛反应完毕；
2)反应结束后，向体系加入氢氧化钠1.2kg，搅拌溶清，减压浓缩除溶剂，浓缩结束后，体系有白色固体析出，抽滤后液体用甲苯浓缩带水，最后产品由高真空除去甲苯(甲苯GC 含量＜1％)，水份0.03％，得到产品133.0kg，收率96.0％，GC纯度＞99％。
2、4-(2-吡啶基)-苯甲醛合成
1)在1000L的反应釜中对氯苯甲缩醛加入10kg(摩尔量186.04，摩尔数53.8mol)，镁屑10.0kg(摩尔量24，摩尔数417mol)，加入碘1kg，四氢呋喃100kg。水浴升温60℃回流，搅拌约40min，体系引发，引发瞬间体系变为无色，再变成棕色，大量气泡产生，升温剧烈，用常温水给体系降温至40～50℃。向体系滴加对氯苯甲缩醛的四氢呋喃溶液(90kg对氯苯甲缩醛溶解于200kg四氢呋喃)，滴加时体系会升温，控制体系温度40-50℃，滴加2h 滴加完毕，保温0.5h，GC分析原料反应完毕；
2)在1000L反应釜中加入2-氯吡啶6.08kg(摩尔量113，摩尔数53.8mol)，Ni(dppp)Cl2 0.58kg(摩尔量542，摩尔数1.1mol)，四氢呋喃50kg，氮气保护搅拌半小时。向体系滴加制备好的格氏试剂，滴加时体系升温明显，控制体系温度0-10℃。将反应液缓慢倒入含有工业盐酸的冰水中，酸化搅拌0.5h。酸化结束后浓缩除四氢呋喃，浓缩后液体用乙酸乙酯萃取杂质。中控滤液合格后，向体系中加乙酸乙酯覆盖，调节pH值为10左右，滤液静置分液，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，再用油泵高真空拉干，得黄色液体71.9kg，冷却至室温变为黄色固体，收率73.0％，GC纯度＞99％。
3、N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙合成
1)在100L反应釜中加入甲醇50kg，25kg 4-(2-吡啶基)-苯甲醛(摩尔量183.21，摩尔数136mol)，叔丁基咔唑19.8kg(摩尔量132.16，摩尔数149.6mol)，氮气保护70℃回流，HPLC监控反应，6小时反应完毕。
2)体系降温至0-5℃，搅拌1h，离心。离心固体用冷甲醇漂洗一次，离心固体烘干得白色固体34.35kg，收率85.0％，HPLC纯度＞99％。
4、2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯合成
1)在500L反应釜中加入甲醇60kg，N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙20 kg(摩尔量297.15，摩尔数67mol)，钯含量0.5％的钯碳加入1kg，，控制温度35℃，氮气置换后，加氢氢化，HPLC监控反应，12小时反应完毕；
2)反应液压滤，滤液减压浓缩干，放下秤得得液体油重20kg，加正己烷打浆过夜，离心烘干得固体17.2kg，收率86.2％，纯度99.3％。
实施例2
1、对氯苯甲缩醛合成
1)在1500L反应釜中加入对氯苯甲醛110kg(摩尔量140.57，摩尔数782mol)，原甲酸三甲酯107.9kg(摩尔量106.12，摩尔数1017mol)，甲醇700kg，质量分数为的30％浓盐酸9.5kg(摩尔量36.5，摩尔数78.2mol)，氮气保护下，升温60℃回流，GC监控反应原料，反应约6h，GC分析对氯苯甲醛反应完毕；
2)反应结束后，向体系加入氢氧化钠3.0kg，搅拌溶清，减压浓缩除溶剂，浓缩结束后，体系有白色固体析出，抽滤后液体用甲苯浓缩带水，最后产品由高真空除去甲苯(甲苯GC 含量＜1％)，水份0.03％，得到产品133.3kg，收率96.2％，GC纯度＞99％。
2、4-(2-吡啶基)-苯甲醛合成
1)在1000L的反应釜中对氯苯甲缩醛加入10kg(摩尔量186.04，摩尔数53.8mol)，镁屑18.0kg(摩尔量24，摩尔数750mol)，加入碘2kg，四氢呋喃100kg。水浴升温60℃回流，搅拌约40min，体系引发，引发瞬间体系变为无色，再变成棕色，大量气泡产生，升温剧烈，用常温水给体系降温至40-50℃。向体系滴加对氯苯甲缩醛的四氢呋喃溶液(90kg对氯苯甲缩醛溶解于200kg四氢呋喃)，滴加时体系会升温，控制体系温度40-50℃，滴加2h 滴加完毕，保温0.5h，GC分析原料反应完毕；
2)在1000L反应釜中加入2-溴吡啶21.26kg(摩尔量158，摩尔数134.5mol)氯化镍0.35 kg(摩尔量129.6，摩尔数2.7mol)，四氢呋喃50kg，氮气保护搅拌半小时。向体系滴加制备好的格氏试剂，滴加时体系升温明显，控制体系温度0-10℃。将反应液缓慢倒入含有工业盐酸的冰水中，酸化搅拌0.5h。酸化结束后浓缩除四氢呋喃，浓缩后液体用乙酸乙酯萃取杂质。中控滤液合格后，向体系中加乙酸乙酯覆盖，调节pH值为10左右，滤液静置分液，合并乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，再用油泵高真空拉干，得黄色液体72.4kg，冷却至室温变为黄色固体，收率73.5％，GC纯度＞99％。
3、N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙合成
1)在250L反应釜中加入乙醇125kg，25kg 4-(2-吡啶基)-苯甲醛(摩尔量183.21，摩尔数136mol)，叔丁基咔唑23.4kg(摩尔量132.16，摩尔数176.8mol)，氮气保护70℃回流，HPLC监控反应，6小时反应完毕。
2)体系降温至0-5℃，搅拌1h，离心。离心固体用冷甲醇漂洗一次，离心固体烘干得白色固体34.55kg，收率85.5％，HPLC纯度＞99％。
4、2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯合成
1)在500L反应釜中加入甲醇100kg，N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙 20kg(摩尔量297.15，摩尔数67mol)，钯含量0.5％的钯碳加入2kg，，控制温度35℃，氮气置换后，加氢氢化，HPLC监控反应，12小时反应完毕；
2)反应液压滤，滤液减压浓缩干，放下秤得得液体油重20kg，加正己烷打浆过夜，离心烘干得固体17.3kg，收率86.6％，纯度99.3％。
上述各实施例中的产物及中间体均经氢谱和质谱确认。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)对氯苯甲醛在催化剂存在下，与原甲酸三甲酯缩合反应得到对氯苯甲缩醛；
(2)对氯苯甲缩醛制成的格氏试剂，在偶合催化剂条件下，与2-卤代吡啶反应并水解得到4-(2-吡啶基)-苯甲醛；
(3)4-(2-吡啶基)-苯甲醛在溶剂中，与叔丁基咔唑回流反应得到N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙；
(4)N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙利用钯炭催化剂加氢还原得到目标产物2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯；
具体反应路线如下：
2.如权利要求1所述的阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中催化剂选自浓硫酸、浓盐酸、对甲苯磺酸或氯化铵。
3.如权利要求1所述的阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中对氯苯甲醛、原甲酸三甲酯与催化剂的摩尔比为1：1.05～1.3：0.02～0.1。
4.如权利要求1所述的阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中的催化剂选自Ni(dppp)Cl2、NiCl2或Pd(PPh3)4。
5.如权利要求1所述的阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中的2-卤代吡啶为2-氯代吡啶、2-溴代吡啶或2-碘代吡啶。
6.如权利要求1所述的阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中对氯苯甲缩醛、偶合催化剂与2-卤代吡啶的摩尔比为1：0.01～0.1：1～10。
7.如权利要求1所述的阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中4-(2-吡啶基)-苯甲醛与叔丁基咔唑的摩尔比为1：1.1～3.0。
8.如权利要求1所述的阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中的溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述步骤(3)中的溶剂与4-(2-吡啶基)-苯甲醛的质量比为2～5：1。
9.如权利要求1所述的阿扎那韦中间体2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯的工业化生产方法，其特征在于，所述步骤(4)中钯炭催化剂用量为N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙质量的5～15％。
10.步骤(4)中的溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述步骤(4)中的溶剂与N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)亚苄基]腙的质量比为3～10：1。
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