CN109384732B - 制备微粒体前列腺素e2合酶-1抑制剂的方法 - Google Patents

制备微粒体前列腺素e2合酶-1抑制剂的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备微粒体前列腺素E2合酶‑1抑制剂的方法。包含三个步骤：1）5‑碘靛红酸酐与4‑(3‑氯苯基)苄基胺盐酸盐制备N‑取代酰胺；2）N‑取代酰胺再与巴豆醇生成3‑[(3’‑氯[1,1’‑二苯基]‑4‑基)甲基]‑2‑丙基‑6‑碘喹唑啉酮；3）前一步产物再和邻氯苯甲酰胺发生Goldberg胺化反应得到目标产物。该制备方法步骤较为简单，避免了使用碱和有毒的化学试剂，如亚磷酸三苯酯，以廉价易得的巴豆醇为原料，氢自动转移，反应过程不加碱，“一锅法”反应完成，副产物仅为水，反应原子经济性高，符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。

Description

制备微粒体前列腺素E2合酶-1抑制剂的方法
技术领域
本发明属药物化学技术领域，具体涉及一种制备微粒体前列腺素E2合酶-1抑制剂的方法。
背景技术
传统的解热镇痛抗炎药主要以环氧合酶-2(COX-2)为靶点，在世界范围内拥有巨大的市场，虽几经改良，但仍存在较多副作用，一直没有良好的替代品。自1999年发现微粒体前列腺素合成酶-1(mPGES-1)以来，研究人员意识到这可能是解热镇痛抗炎药的一个新靶点。此后近10年时间内，人们就其生物化学、病理生理学特性进行了大量研究。然而，其药学方面的研究尚处于起始阶段，
Figure BDA0001370262210000011
前列腺素E2合酶-1作为一类人微粒体前列腺素合成酶1抑制剂，展现了潜在的应用潜力，而且引起广泛的关注。原有的合成方法需要4步反应，反应的原子经济性低，造成反应的收率很低。而且在第1步反应中，反应需要加入过量的剧毒的亚磷酸三苯酯，反应也不可避免地生成大量的副产物(J.Med.Chem.2012,55,3792-3803)。
Figure BDA0001370262210000012
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成人微粒体前列腺素合成酶1抑制剂前列腺素E2合酶-1的方法。
本发明通过下述技术方案实现：合成前列腺素E2合酶-1(式Ⅰ)的方法，
Figure BDA0001370262210000021
其包含5-碘靛红酸酐(式Ⅱ)
Figure BDA0001370262210000022
与4-(3-氯苯基)苄基胺盐酸盐(式III)
Figure BDA0001370262210000023
发生反应生成N-取代酰胺(式IV)后，
Figure BDA0001370262210000024
再与巴豆醇(式V)
Figure BDA0001370262210000025
在过渡金属钌催化剂存在下，重排、缩合及脱氢转移反应生成3-[(3’-氯[1,1’-二苯基]-4-基)甲基]-2-丙基-6-碘喹唑啉酮(式VI)，
Figure BDA0001370262210000026
然后再与邻氯苯甲酰胺(式VII)发生Goldberg胺化反应
Figure BDA0001370262210000031
整个反应合成路线如下：
Figure BDA0001370262210000032
本发明合成FR20的方法通过下述具体步骤实现：
(1)在反应容器中，加入5-碘靛红酸酐，4-(3-氯苯基)苄基胺盐酸盐，溶剂DMF，碳酸钾；反应混合物在50-60℃下反应1-2小时后，冷却到室温；然后通过分离，得到中间体N-取代酰胺IV；
(2)在微波反应容器中，加入N-取代酰胺IV，过渡金属钌催化剂[Ru(p-cymene)(2,2’-bpyO)(H2O)]，溶剂THF，巴豆醇；反应混合物在130℃下微波反应至少3小时后，冷却到室温；然后通过分离，得到中间体3-[(3’-氯[1,1’-二苯基]-4-基)甲基]-2-丙基-6-碘喹唑啉酮VI；
(3)在氮气保护下，在反应容器中，加入中间体VI，邻氯苯甲酰胺，CuI，磷酸钾，N,N'-二甲基乙二胺，溶剂四氢呋喃；反应混合物在110±5℃下反应至少23小时后，冷却到室温；然后通过分离，得到目标化合物。
同现有技术相比，本发明在合成重要的中间体VI展现出三个显著的优点：1)反应经过3步反应完成，步骤较为简单；2)反应避免了使用碱和有毒的化学试剂，如亚磷酸三苯酯；3)以廉价易得的巴豆醇为原料，氢自动转移，反应过程不加碱，“一锅法”反应完成，副产物仅为水，反应原子经济性高，符合绿色化学的要求，具有广阔的发展前景。
具体实施方式
展示一下实例来说明本发明的某些实施例，且不应解释为限制本发明的范围。对本发明公开的内容可以同时从材料，方法和反应条件上进行许多改进，变化和改变。所有这些改进，变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。
以下提供本发明的实施例：
化合物III：4-(3-氯苯基)苄基胺盐酸盐
4-[(3’-chlorophenyl)phenylmethanamine hydrochloride
Figure BDA0001370262210000041
氮气保护下，对溴苄胺(126mg,1mmol)，3-氯苯硼酸(172mg,1.1mmol)，NaF(105mg,2mmol)，碳酸钾(311mg,2.25mmol)，乙醇2.5ml，除氧水2.5ml，依次加到25mL Schlenk反应瓶中，常温反应0.5h。然后再加入Pd(PPh3)4(58mg,5mmol％)在100℃下反应16小时后，冷却到室温。真空减压除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：66％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,3H),7.75(m,3H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),4.06(s,2H)；13C{1H}NMR(125MHz,DMSO-d6)δ142.1,139.0,134.4,134.2,131.2,130.0,127.9,127.4,126.8,125.8,42.2.
化合物IV：2-氨基-N-[(3’-氯[1,1’-二苯基]-4-基)甲基]-5-碘苯甲酰胺
2-amino-N-[(3’-chloro[1,1’-biphenyl]-4-yl)methyl]-5-iodobenzamide
Figure BDA0001370262210000042
将5-碘靛红酸酐(290mg,1mmol)，4-(3-氯苯基)苄基胺盐酸盐(254mg,1mmol)，碳酸钾(346mg,1.25eq,2.5mmol)，DMF(3.0mL)依次加到25mL Schlenk反应瓶中。混合物在60℃下反应2小时后，冷却到室温。真空减压除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：91％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝5.9Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.70(t,J＝1.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.42-7.38(m,4H),6.61(s,2H),6.56(d,J＝8.7Hz,1H),4.44(d,J＝5.8Hz,2H)；13C{1H}NMR(125MHz,DMSO-d6)δ167.5,149.4,142.1,139.7,137.1,135.8,133.7,130.7,127.9,127.1,126.7,126.2,125.2,119.0,116.5,74.6,42.0.
化合物VI:3-[(3’-氯[1,1’-二苯基]-4-基)甲基]-6-碘-2-丙基喹唑啉-4(3H)-酮
3-[(3’-chloro[1,1’-biphenyl]-4-yl)methyl]-6-iodo-2-propylquinazolin-4(3H)-one
Figure BDA0001370262210000051
氮气保护下，将化合物IV(139mg,0.3mmol)，[Ru(p-cymene)(2,2’-bpyO)(H2O)](6.6mg,0.015mmol,5mol％)，THF(0.5mL)，巴豆醇(25μL,0.36mmol)依次加到5mL微波反应管中。混合物在130℃下反应3小时后，冷却到室温。真空减压除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：71％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(dd,J＝8.6Hz and J＝2.0Hz,1H),7.51-7.49(m,3H),7.41-7.39(m,2H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.26-7.23(m,2H),5.42(s,2H),2.74-2.71(t,J＝7.6Hz,2H),1.86-1.78(sext,J＝7.4Hz,2H),1.01-0.98(t,J＝7.3Hz,3H)；13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ161.2,157.6,146.6,143.0,142.2,139.2,135.8,135.6,134.6,130.0,128.9,127.6,127.4,127.1,126.9,125.1,122.0,90.6,46.3,37.0,20.4,13.8.
化合物I:2-氯-N-[3-[(3’-氯[1,1’-二苯基]-4-基)甲基]-3,4-二氢-4-氧-2-丙基-6-喹唑啉基]苯甲酰胺
2-chloro-N-[3-[(3’-chloro[1,1’-biphenyl]-4-yl)methyl]-3,4-dihydro-4-oxo-2-propyl-6-quinazolinyl]benzamide
Figure BDA0001370262210000052
氮气保护下，将化合物IV(109mg,0.2mmol)，邻氯苯甲酰胺(38mg,0.24mmol)，CuI(4mg,0.02mmol,10mol％)，磷酸钾(85mg,0.4mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(2mg,0.02mmol,10mol％)，四氢呋喃(0.5mL)依次加到15mL Schlenk反应瓶中。混合物在110℃下反应23小时后，冷却到室温。真空减压除去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标化合物，产率：60％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(br s,1H),8.45(d,J＝8.7Hz,1H),8.29(s,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,2H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.48-7.40(m,4H),7.6-7.29(m,2H),7.15(d,J＝7.8Hz,2H),5.37(s,2H),2.72(t,J＝7.7Hz,2H),1.87-1.77(m,2H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H)；13C{1H}NMR(125MHz,CDCl3)δ165.9,162.4,156.0,144.1,142.3,139.2,136.9,135.7,134.7,134.6,132.0,130.0,128.8,128.1,127.6,127.6,127.4,127.2,127.1,126.8,125.2,120.5,116.7,46.2,36.9,20.6,13.8.。

Claims (5)

1.合成式Ⅰ结构前列腺素E2合酶-1的方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure 185116DEST_PATH_IMAGE002
（1）5-碘靛红酸酐Ⅱ与 4-(3-氯苯基)苄基胺盐酸盐III在碳酸钾和溶剂DMF参与下反应生成N-取代酰胺IV的步骤；
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（2）N-取代酰胺IV与巴豆醇V在过渡金属钌催化剂存在下，重排、缩合及脱氢转移反应生成3-[(3’-氯[1,1’-二苯基]-4-基)甲基]-2-丙基-6-碘喹唑啉酮VI的步骤；
Figure 944999DEST_PATH_IMAGE004
（3）3-[(3’-氯[1,1’-二苯基]-4-基)甲基]-2-丙基-6-碘喹唑啉酮VI与邻氯苯甲酰胺VII在溶剂四氢呋喃和磷酸钾参与下发生Goldberg胺化反应，生成目标产物的步骤，
Figure DEST_PATH_IMAGE005
；
其中，过渡金属钌催化剂为 [Ru(p-cymene)(2,2’-bpyO)(H2O)]，其结构如下：
Figure 68944DEST_PATH_IMAGE006
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是，步骤（1）中，4-(3-氯苯基)苄基胺盐酸盐III的摩尔用量为5-碘靛红酸酐Ⅱ的1.0当量，碳酸钾的摩尔用量为4-(3-氯苯基)苄基胺盐酸盐III的2.5 当量，反应温度为50-60℃，反应时间为1-2小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是，步骤（2）中，过渡金属钌催化剂用量相对于N-取代酰胺IV为5mol%，巴豆醇V摩尔量相对于N-取代酰胺IV摩尔量为1.2当量，反应采用微波反应，在溶剂THF存在下进行，反应温度为130±10℃，反应时间不少于3小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是，步骤（3）中，邻氯苯甲酰胺VII的摩尔用量为3-[(3’-氯[1,1’-二苯基]-4-基)甲基]-2-丙基-6-碘喹唑啉酮VI的1.2当量；磷酸钾的摩尔用量为3-[(3’-氯[1,1’-二苯基]-4-基)甲基]-2-丙基-6-碘喹唑啉酮VI的2.0当量。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是，步骤（3）中，反应催化剂为CuI，反应引发剂为N,N'-二甲基乙二胺，两者用量相对于3-[(3’-氯[1,1’-二苯基]-4-基)甲基]-2-丙基-6-碘喹唑啉酮VI均为10 mol%，反应温度为110±10℃，反应时间不少于23小时。
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