CN109232422A

CN109232422A - 一种塞来昔布的制备方法

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Publication number: CN109232422A
Application number: CN201811081199.XA
Authority: CN
Inventors: 马志珂; 马振堂; 乔仁国; 李炬; 程振龙; 刘德宁; 夏晓丽; 易朝辉
Original assignee: YANTAI WANRUN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: YANTAI WANRUN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2018-09-17
Filing date: 2018-09-17
Publication date: 2019-01-18
Anticipated expiration: 2038-09-17
Also published as: CN109232422B

Abstract

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种塞来昔布的制备方法，该方法包括以下步骤：A、将对肼基苯磺酰胺盐酸盐与三氟乙醛加入溶剂中，反应得到4‑(2‑(2,2,2‑三氟亚乙基)肼基)苯磺酰胺，其反应方程式如下；B、向步骤A反应得到的4‑(2‑(2,2,2‑三氟亚乙基)肼基)苯磺酰胺中加入1‑(1‑溴乙烯基)‑4‑甲苯与碱，反应得到塞来昔布粗品；C、将步骤B反应得到的塞来昔布粗品加入溶剂中，在70‑90℃温度条件下溶解，活性炭脱色，过滤后继续升温至90℃溶清，再自然降温析晶得到塞来昔布精品；本发明方法反应条件温和，操作简单，对环境友好，产品收率高，适合工业化生产。

Description

一种塞来昔布的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种塞来昔布的制备方法。

背景技术

塞来昔布(Celecoxib)，商品名：西乐葆，化学名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(CAS：169590-42-5)，结构如下：

众所周知，塞来昔布是由美国希尔(Searle)公司研制的一种新型非甾体抗炎药、II型环氧脂酶(COX-2)抑制剂。表现出优异的抗炎镇痛作用，可用于治疗各类急、慢性关节炎和类风湿性关节炎等炎性疾病。由于应用广泛、需求量大，因而塞来昔布药物的高效制备工艺则成为众多科研人员与医药工作者所关切关注的关键性问题之一。

目前塞来昔布的制备方法主要是对甲基苯乙酮与三氟乙酸酯经Claisen缩合得β-二酮中间体，然后与对肼基苯磺酰胺盐酸盐环合制得塞来昔布，路线如下：

1.专利US6232472中描述，在双三甲基硅基氨基锂作用下，对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯反应制备4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮，反应收率达到86％。但是需要-60～-50℃的低温，双三甲基硅基氨基锂的价格昂贵，操作过程要求严格的无水无氧条件，这些都不利于产业化生产。

2.专利CN 103242233 A中描述对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯反应制备4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮中间体，该中间体不经分离纯化，直接与对肼基苯磺酰胺盐酸盐缩合环化，粗品经重结晶制得塞来昔布。此方法由于中间体未经纯化导致残留的对甲基苯乙酮会与对肼基苯磺酰胺进行反应产生如下杂质D：

3.专利WO2010095024A2和专利CN 103570622 A等中描述的主流合成成方法虽然都是分离纯化得到中间体4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮，不仅操作步骤繁琐、效率不高，而且都仍然不可避免的会产生区域异构体杂质B如下：

发明内容

本发明为了解决上述技术问题提供一种塞来昔布的制备方法，反应条件温和，操作简单，对环境友好，产品收率高，适合工业化生产。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种塞来昔布的制备方法，包括以下步骤：

A、将对肼基苯磺酰胺盐酸盐与三氟乙醛加入溶剂中，反应得到4-(2-(2,2,2-三氟亚乙基)肼基)苯磺酰胺，其反应方程式如下：

B、向步骤A反应得到的4-(2-(2,2,2-三氟亚乙基)肼基)苯磺酰胺中加入1-(1-溴乙烯基)-4-甲苯与碱，反应得到塞来昔布粗品，其反应方程式如下：

C、将步骤B反应得到的塞来昔布粗品加入溶剂中，在70-90℃温度条件下溶解，活性炭脱色，过滤后继续升温至90℃溶清，再自然降温析晶得到塞来昔布精品。

本发明的有益效果是：本发明提供一种塞来昔布的制备方法，反应条件温和，操作简单，对环境友好，产品收率高，适合工业化生产。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，在步骤A中，所述对肼基苯磺酰胺盐酸盐、三氟乙醛与溶剂摩尔比为1:1：(10-60)。

进一步，所述溶剂为水、甲醇、乙醇与异丙醇中的一种或多种的混合物。

进一步，在步骤B中，所述4-(2-(2,2,2-三氟亚乙基)肼基)苯磺酰胺、1-(1-溴乙烯基)-4-甲苯与碱摩尔比为1:(0.9-1.0)：(2.2-2.4)。

进一步，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠与氢氧化钾中的一种或多种的混合物。

进一步，在步骤C中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的混合物。

进一步，在步骤A中，所述反应时间为1-5小时，反应温度为20-50℃，在步骤B中，所述反应温度为50-80℃，反应时间为3-8小时。

附图说明

图1为本发明实施例1制备得到的塞来昔布红外谱图；

图2为本发明实施例1制备得到的塞来昔布核磁图谱。

具体实施方式

以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

实施例1

向500mL三口瓶中，加入22.37g(0.1mol)对肼基苯磺酰胺盐酸盐，乙醇132g，水30g，开启搅拌升温至30-40℃，溶解后于30-40℃下滴加9.8g(0.1mol)三氟乙醛，滴毕保温反应3-5小时，TLC检测，原料转化完全，放置备用；

向上述反应瓶中，滴加入120g(0.23mol)20％的碳酸钠溶液，搅拌升温至60-70℃，然后滴加19.7g(0.1mol)1-(1-溴乙烯基)-4-甲苯，滴加完成后，继续搅拌7-8小时，逐渐有固体析出，TLC检测，原料转化完全，向体系中加入100g水，降温至20-30℃，保温搅拌2h，有大量固体析出，过滤烘干得到塞莱昔布粗品34.4g白色固体，收率90.3％，纯度99.79％；

向500mL三口瓶中，加入34.4g(0.09mol)塞莱昔布粗品和150g 80％乙醇，搅拌升温至70-80℃溶解后，加入活性炭搅拌1小时，趁热过滤，滤液转移至另一反应瓶中加水130g，析出大量固体，搅拌升温至80-90℃溶清，停止加热降温至20-30℃，析出产品，继续搅拌2小时，过滤，烘干得塞莱昔布精品32.2g白色结晶状固体，收率93.6％，纯度99.97％。MS(m/z):382.3[M+H]⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.38(s，3H)，δ4.98(s，2H)，δ6.74(s，1H)，δ7.11(d，2H)，δ7.18(d，2H)，δ7.47(d，2H)，δ7.90(d，2H)

实施例2

向500mL三口瓶中，加入22.37g(0.1mol)对肼基苯磺酰胺盐酸盐，异丙醇132g，水30g，开启搅拌升温至30-40℃，溶解后于30-40℃下滴加9.8g(0.1mol)三氟乙醛，滴毕保温反应3-5小时，TLC检测，原料转化完全，放置备用；

向上述反应瓶中，滴加入46g(0.23mol)20％的氢氧化钠溶液，搅拌升温至40-50℃，然后滴加19.7g(0.1mol)1-(1-溴乙烯基)-4-甲苯，滴加完成后，继续搅拌7-8小时，逐渐有固体析出，TLC检测，原料转化完全，向体系中加入100g水，降温至20-30℃，保温搅拌2h，有大量固体析出，过滤烘干得到塞莱昔布粗品32.3g类白色固体，收率84.8％，纯度99.54％；

向500mL三口瓶中，加入32.3g(0.085mol)塞莱昔布粗品和140g 80％异丙醇，搅拌升温至80-90℃溶解后，加入活性炭搅拌1小时，趁热过滤，滤液转移至另一反应瓶中加水120g，析出大量固体，搅拌升温至80-90℃溶清，停止加热降温至20-30℃，析出产品，继续搅拌2小时，过滤，烘干得塞莱昔布精品26.2g白色结晶状固体，收率81.1％，纯度99.95％。MS(m/z):382.3[M+H]⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.38(s，3H)，δ4.98(s，2H)，δ6.74(s，1H)，δ7.11(d，2H)，δ7.18(d，2H)，δ7.47(d，2H)，δ7.90(d，2H)

实施例3

向500mL三口瓶中，加入22.37g(0.1mol)对肼基苯磺酰胺盐酸盐，甲醇132g，水30g，开启搅拌升温至30-40℃，溶解后于30-40℃下滴加9.8g(0.1mol)三氟乙醛，滴毕保温反应3-5小时，TLC检测，原料转化完全，放置备用；

向上述反应瓶中，滴加入158g(0.23mol)20％的碳酸钾溶液，搅拌升温至50-60℃，然后滴加19.7g(0.1mol)1-(1-溴乙烯基)-4-甲苯，滴加完成后，继续搅拌7-8小时，逐渐有固体析出，TLC检测，原料转化完全，向体系中加入100g水，降温至20-30℃，保温搅拌2h，有大量固体析出，过滤烘干得到塞莱昔布粗品33.4g白色固体，收率87.6％，纯度99.65％；

向500mL三口瓶中，加入33.4g(0.087mol)塞莱昔布粗品和150g 80％甲醇，搅拌升温至70-80℃溶解后，加入活性炭搅拌1小时，趁热过滤，滤液转移至另一反应瓶中加水130g，析出大量固体，搅拌升温至80-90℃溶清，停止加热降温至20-30℃，析出产品，继续搅拌2小时，过滤，烘干得塞莱昔布精品30.2g白色结晶状固体，收率90.4％，纯度99.95％。MS(m/z):382.3[M+H]⁺；¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.38(s，3H)，δ4.98(s，2H)，δ6.74(s，1H)，δ7.11(d，2H)，δ7.18(d，2H)，δ7.47(d，2H)，δ7.90(d，2H)

如下表1所示为实施例1制备得到的塞来昔布红外谱图解析：

表1

波数(cm<sup>-1</sup>)	震动类型
		3339.46	V<sub>N-H</sub>
3233.40	V<sub>N-H</sub>
		3099.42	V<sub>＝C-H</sub>
1595.99	V<sub>C＝C</sub>
		1498.76	V<sub>C＝C</sub>
1473.93	V<sub>C＝C</sub>
		1348.08	V<sub>S(＝O)2</sub>
1164.69	V<sub>S(＝O)2</sub>

如下表2为实施例1制备得到的塞来昔布核磁氢谱解析：

表2

氢数	化学位移	峰形	耦合常数(Hz)
				3	2.379	s	-
2	4.978	s	-
				1	6.739	s	-
2	7.109	d	8.0
				2	7.178	d	8.0
2	7.471	d	8.5
				2	7.898	d	8.5

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种塞来昔布的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述一种塞来昔布的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述对肼基苯磺酰胺盐酸盐、三氟乙醛与溶剂摩尔比为1:1：(10-60)。

3.根据权利要求2所述一种塞来昔布的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水、甲醇、乙醇与异丙醇中的一种或多种的混合物。

4.根据权利要求1所述一种塞来昔布的制备方法，其特征在于，在步骤B中，所述4-(2-(2,2,2-三氟亚乙基)肼基)苯磺酰胺、1-(1-溴乙烯基)-4-甲苯与碱摩尔比为1:(0.9-1.0)：(2.2-2.4)。

5.根据权利要求4所述一种塞来昔布的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠与氢氧化钾中的一种或多种的混合物。

6.根据权利要求1所述一种塞来昔布的制备方法，其特征在于，在步骤C中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的混合物。

7.根据权利要求1所述一种塞来昔布的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述反应时间为1-5小时，反应温度为20-50℃，在步骤B中，所述反应温度为50-80℃，反应时间为3-8小时。