CN110981854B

CN110981854B - 2-氨基-6-(1-烷基哌啶-4-羰基)吡啶类化合物的合成方法

Info

Publication number: CN110981854B
Application number: CN201910853155.2A
Authority: CN
Inventors: 赵学清; 徐伟; 俞墨涵; 成佳威; 郑治尧; 李梦娜; 林燕琴; 范琳
Original assignee: Nanjing Sanyuanyangpu Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Nanjing Sanyuanyangpu Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2019-09-10
Filing date: 2019-09-10
Publication date: 2023-03-28
Anticipated expiration: 2039-09-10
Also published as: CN110981854A

Abstract

2‑氨基‑6‑(1‑烷基哌啶‑4‑羰基)吡啶类化合物的合成方法，本发明提供了一种用于合成5‑HT_1f激动剂吡啶羰基哌啶类前体（通式1）的方法。N‑(6‑溴吡啶‑2‑基)酰胺类化合物（通式2），经有机金属试剂（RM）转换成相应的金属试剂，继续与1‑烷基哌啶‑4‑甲酰胺、或其Weinreb’s甲酰胺、或甲酸酯（通式3）进行加成反应，最后水解，脱去酰胺的保护基得到2‑氨基‑6‑(1‑烷基哌啶‑4‑羰基)吡啶类化合物（通式1）。

Description

2-氨基-6-(1-烷基哌啶-4-羰基)吡啶类化合物的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及到2-氨基-6-(1-烷基哌啶-4-羰基)吡啶类化合物的合成方法。

背景技术

偏头痛表现为反复发作的轻至重度头痛，发作时通常会头痛难忍，严重影响睡眠质量，伴有恶心、焦虑、抑郁等，会影响青少年的社交能力和学习成绩，对成人则会直接导致劳动能力下降，影响全球大约10％的人口，女性的发病率是男性的3倍。目前仍无能够彻底治愈偏头痛的药物。在2017年，美国大有超过3600万例偏头痛患者，日本有800万例患者，中国大约1300万例患者。美国每年因偏头痛造成的医疗卫生支出和经济损失达到数百亿美元。

由于发现具有了相对选择性的5-HT_1f受体激动剂，其对偏头痛治疗有潜在的优点，没有其他用于治疗偏头痛等相关疾病的药物副作用—如血管收缩作用(Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90:408-412,1993)。现已合成了大量具有5-HT_1f激动作用的、且选择性好的吡啶羰基哌啶类化合物(WO2003084949,US7423050,US8044207)，其结构通式(式1)如下：

其中

R¹是氢、卤素或C₁-C₃烷基；

R²是氢、C₁-C₃烷基或C₃-C₆环烷基；

R³是氢或C₁-C₃烷基；

R⁴是C₁-C₆烷基及取代的烷基、C₃-C₆环烷基及取代的环烷基、苯基及取代苯基、杂环及取代的杂环；

R⁵是氢或C₁-C₃烷基。

其中之一的化合物(Lasmiditan，式2)于2018年11月已向美国FDA递交了上市申请：

Lasmiditan是近20年来首个用于紧急治疗偏头痛的创新性药物，首个具有新的作用机制，其作用于三叉神经通路中的5-HT_1F受体，穿透中枢神经系统发挥作用，阻断疼痛的感觉，缓解偏头痛症状。针对曲坦类药物或其他现有疗法无缓解的偏头痛患者群体，lasmiditan有望满足其中40％患者的临床治疗需求。相比传统曲坦类药物，不收缩血管，从而不增加心血管疾病的风险，对于此部分患有或者可能会患上心血管疾病的患者，Lasmiditan提供了一个更好的解决方案[Reuter et al,Drugs of the Future 2012,37(10):709-716]。

此类药物的合成方法值得研究，这里以Lasmiditan为例，详细分析此类化合物(式1)的现有文献方法。

Lasmiditan的原料药合成路线，仅有原研的文献报道，分别有路线A及对路线A中关键中间体7的合成进行改良的路线B：

路线A：

早期以2-氯吡啶(3)为原料，经丁基锂处理得到2-氯吡啶的锂试剂，不分离，再连续与N,1-二甲基-N-甲氧基哌啶-4-甲酰胺(4)加成得到2-氯吡啶衍生物(6)，收率很低(仅约 10％)，此后2-位氯需在贵金属复合物(Pd₂dba₃)及昂贵的有机磷(BINAP)催化下，与二苯甲酮的亚胺才可形成2-亚胺吡啶类化合物(7)，再于酸性条件下水解得到2-氨基吡啶类化合物(8)，最后化合物8与2,4,6-三氟苯甲酰氯(9)缩合得到Lasmiditan(1)(WO2003/084949, 或CN100352817C)。

此路线中从起始原料2-氯吡啶至中间体化合物8的合成中，由于收率低，且采用贵重金属及昂贵的试剂等因素，此路线不适合工业化。

路线B：

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针对路线A中2-氨基吡啶类中间体化合物8的合成缺点，路线B进行了许多改进。

以2,6-二溴吡啶(10，1.5mol)为原料，经丁基锂(1.5mol)处理，形成吡啶类的锂试剂，再连续分别与N,1-二甲基-N-甲氧基哌啶-4-甲酰胺(4)或N,N,1-三甲基哌啶-4-甲酰胺(5， 1.0mol)加成，得到2-溴吡啶衍生物，收率可达96％，再经廉价的氧化亚铜催化氨化，得到 2-氨基吡啶类的化合物(8，收率50-75％)(PCT WO2003/084949,或专利CN100352817C)。

此路线采用了2,6-二溴吡啶(10)作起始原料，在过量的原料(1.5mol)时才获得了96％的收率。由于二溴吡啶的分子量大(比2-氯吡啶)，最终的分子利用率低(二溴最后离去，不构成最终的药物分子，二溴占二溴吡啶分子量的约60％)，过多比例投料的二溴吡啶会导致原料的单耗大幅增加。

后进一步改进路线B：

采用异丙基溴化镁氯化锂络合物(1.54mol)代替丁基锂，在室温下可将2,6-二溴吡啶(10, 1.4mol)转换成吡啶氯化鎂试剂，在连续与化合物5反应，得到2-溴吡啶衍生物(11，收率 61％)[专利US 8697876，2014]。

到目前为止，改良后路线B，采用格式试剂(异丙基溴化镁氯化锂络合物)转换二溴吡啶的方法是最优的，但仍存在诸多问题：收率很低，分离过程复杂，需过量的二溴吡啶以及氨化的收率不高，氨化后产生大量的废气及废水等。

根据以上现有文献的合成方法，可知化合物8是lasmiditan的关键中间体，由此推出此类5-HT_1f激动剂的关键中间体为：2-氨基-6-(1-烷基哌啶-4-羰基)吡啶类化合物(通式12)：

本发明开发了5-HT_1f激动剂的关键中间体—2-氨基-6-(1-烷基哌啶-4-羰基)吡啶类化合物 (12)的一种新合成方法。

发明内容

解决的技术问题：现有技术中，改良后采用异丙基溴化镁氯化锂络合物转换二溴吡啶的方法是最优的(路线B)，但仍存在诸多问题：收率很低，分离过程复杂，需过量的二溴吡啶以及氨化的收率不高，氨化后产生大量的废气及废水等。本发明提供了5-HT_1f激动剂的关键中间体—2-氨基-6-(1-烷基哌啶-4-羰基)吡啶类化合物的合成方法：

技术方案：2-氨基-6-(1-烷基哌啶-4-羰基)吡啶类化合物的合成方法，包括如下步骤：1)通式2化合物在有机溶剂中与RM有机金属试剂交换反应后，与通式3化合物进行加成反应，得到通式4化合物；所述有机溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯、叔丁基甲醚、乙醚或四氢呋喃；

2)上述所得的通式4化合物，经酸或碱水解去保护基，得到结构通式1：

以上取代基中

R是异丙基或丁-2-基时，M分别为MgX或MgX·LiCl，其中X＝Br或Cl；

R是正丁基时，M为Li；

R¹：氢或C₁-C₃烷基；

R²：氢、C₁-C₃烷基或C₃-C₆环烷基；

R³：氢、卤素或C₁-C₃烷基；

R⁴:叔丁基或2,2-二甲基丙基；

R⁵：(N-甲基-N-甲氧基)氨基、二甲氨基、二乙胺基、二丙基胺、1-吡咯烷基、1-哌啶基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基或3-甲基丁氧基；

RM是异丙基或丁-2-基的格氏试剂时交换反应与后续的加成反应的温度在0～15℃；

RM是正丁基锂时，交换反应与后续的加成反应的温度在-90～-70℃。

优选的，上述步骤1)中RM是异丙基或丁-2-基的格氏试剂时交换反应与后续的加成反应的温度为0～5℃。

优选的，上述步骤1)中RM是正丁基锂时，交换反应与后续的加成反应的温度为 -78～-70℃。

优选的，上述步骤1)中通式3化合物与通式2化合物的摩尔比为(1-2):1。

优选的，上述步骤1)中通式3的R⁵为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基或3-甲基丁氧基时，经格氏反应转换后的反应物料与通式3化合物加成反应的温度为-5～15℃。

优选的，上述步骤1)中通式2化合物与RM有机金属试剂的摩尔数之比为1:(1.0～1.10)。

优选的，上述步骤1)中的加料顺序为：将通式2化合物与RM有机金属试剂交换的反应物料加入至通式3原料的溶液中去。

优选的，上述步骤2)中水解所用的酸为稀盐酸或稀硫酸，其中HCl和H₂SO₄的摩尔量为通式4化合物的4～8倍。

优选的，上述步骤2)中水解所用的碱为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，其中NaOH和 KOH的摩尔量为通式4化合物的3～5倍。

有益效果：原文献路线(A及B)，采用过量的2,6-二溴吡啶(1.5eq)，尤其是采用格氏试剂时，加成收率仅55％，所产生大量的副产物2-溴吡啶与油状产物2-溴-6-(1-甲基哌啶 -4-羰基)吡啶的分离非常困难，后一步的氨化采用乙二醇作溶剂，加入远远过量的氨加压氨化，后处理加水后，乙二醇及大量的氨回收困难，产生大量废水与废气，且分离过程产物的损失较多，收率仅约70％。本发明采用新路线，降低了2,6-二溴吡啶的单耗，金属交换反应的收率高，所的产物易分离；后一步水解反应，操作简易，收率高及纯度好，产物无需再纯化，且割除产生大量废气(氨气)的工艺及减少了大量废水。因此新路线具有很好的实际应用价值。

具体实施方式

下面的实施例是以Lasmiditan的关键中间体—2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-羰基)吡啶为例，说明5-HT_1f激动剂的关键中间体—2-氨基-6-(1-烷基哌啶-4-羰基)吡啶类化合物的新合成路线，此可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺的制备

特戊酰胺(131g，1.32mol)，2,6-二溴吡啶(286g，1.20mol)，碘化亚铜(11.4g，60mmol)， N,N’-二甲基乙二胺(10.6g，0.120mol)，碳酸钾(332g，2.40mol)，甲苯(2.4L)，混合加热 70-90℃48小时，冷却，加水(1.2L)使固体溶解，再以水洗一次(1.2L)，再以稀盐酸(0.30-0.50M， 1.2L×3)洗涤，最后再水洗(1.2L)，甲苯层以无水硫酸钠干燥，浓缩，残留油状物中加入很少量的石油醚或正庚烷，冷却结晶，抽滤洗涤，真空除溶剂得到白色固体N-(6-溴吡啶-2- 基)特戊酰胺259g，收率84.0％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.23(dd,J＝8.3,0.8,2H),7.56(t,J＝7.91Hz,2H),7.24-7.19 (m,2H),1.77(s,9H)。

N-(6-(1-甲基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)特戊酰胺的制备

实施例1

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(9.00g，35.1mmol)溶于甲苯(36mL)中，冷却并控制在0-5℃，加入异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M,37.8mL)，加毕，保持物料在0～5℃ 反应8小时，然后加入N,1-二甲基-N-甲氧基哌啶-4-甲酰胺(6.53g，35.1mmol)，加毕，于 5～10℃继续反应1小时，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶得产品，白色固体7.23g，收率68％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.88-7.81(m,1H), 7.75(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),3.75-3.64(m,1H),2.93(dt,J＝11.5,3.0Hz,2H),2.32(s,3H),2.14 (td,J＝11.5,3.0Hz,2H),1.93-1.75(m,4H),1.38(s,9H)。

实施例2

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(9.00g，35.1mmol)溶于甲苯(36mL)中，冷却并控制在0-5℃，加入异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M,37.8mL)，加毕，保持物料在0～5℃ 反应8小时，然后加入N,1-二甲基-N-甲氧基哌啶-4-甲酰胺(9.80g，52.7mmol)，加毕，于 5～10℃继续反应1小时，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶得产品，白色固体8.99g，收率84.5％。

实施例3

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(18.0g，70.2mmol)溶于甲苯(72mL)中，冷却并控制在0-5℃，加入异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M,75.6mL)，加毕，保持物料在0～5℃ 反应8小时，然后加入N,1-二甲基-N-甲氧基哌啶-4-甲酰胺(26.0g，140mmol)，加毕，于 5～10℃继续反应2小时，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶得产品，白色固体19.4g，收率91.0％。

实施例4

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(18.0g，70.2mmol)溶于甲苯(72mL)中，冷却并控制在0-5℃，加入异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M,75.6mL)，加毕，保持物料在0～5℃ 反应8小时，将这新转换成的吡啶格氏试剂，加入至N,1-二甲基-N-甲氧基哌啶-4-甲酰胺(19.6g， 105mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中，加料过程控制物料温度在0-5℃，加毕，于5～15℃ 继续反应2小时，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶得产品，白色固体17.6g，收率82.6％。

实施例5

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(21.6g，84.2mmol)溶于四氢呋喃(86mL)中，冷却并控制在0-5℃，加入异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M,92.6mL)，加毕，保持物料在 0～5℃反应8小时，然后加入N,1-二甲基-N-甲氧基哌啶-4-甲酰胺(25.1g，135mmol)，加毕，于10～15℃继续反应2小时，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶得产品，白色固体19.6g，收率76.1％。

实施例6

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(15.0g，58.5mmol)溶于甲苯(60mL)中，冷却并控制在0-5℃，加入异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M,63.0mL)，加毕，保持物料在0～5℃ 反应9小时，然后加入N,N,1-三甲基哌啶-4-甲酰胺(10.9g，64.4mmol)，加毕，于10～15℃ 反应3小时，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶得产品，白色固体8.00g，收率45.2％。

实施例7

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(15.0g，58.5mmol)溶于甲苯(60mL)中，冷却并控制在0-5℃，加入异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M,63.0mL)，加毕，保持物料在0～5℃ 反应9小时，然后加入N,N,1-三甲基哌啶-4-甲酰胺(14.9g，87.8mmol)，加毕，于10～15℃ 反应3小时，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶得产品，白色固体12.5g，收率70.3％。

实施例8

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(12.0g，46.8mmol)溶于甲苯(48mL)中，冷却并控制在0-5℃，加入异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M,50.4mL)，加毕，保持物料在0～5℃ 反应10小时，然后加入1-甲基-N,N-吡咯烷基哌啶-4-甲酰胺(13.8g，70.2mmol)的甲苯(30mL)溶液，加毕，于10～15℃反应3小时，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶得产品，白色固体13.8g，收率 78.0％。

实施例9

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(9.00g，35.1mmol)溶于甲苯(36mL)中，冷却并控制在0-5℃，加入异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M,37.8mL)，加毕，保持物料在0～5℃ 反应8小时，冷却至-5℃，然后加入1-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(6.00g，35.1mmol)的四氢呋喃 (12mL)溶液，加毕，于-5℃继续反应3小时，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析得产品，白色固体 3.75g，收率35.4％。

实施例10

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(9.00g，35.1mmol)溶于甲苯(36mL)中，冷却并控制在0-5℃，加入异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M,37.8mL)，加毕，保持物料在0～5℃ 反应8小时，冷却至-10℃，然后加入1-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(9.00g，52.7mmol)的甲苯(18mL)溶液，加毕，于-10℃继续反应3小时，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析得产品，白色固体5.21g，收率49.0％。

实施例11

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(28.8g，112mmol)溶于甲苯(115mL)中，冷却并控制在0-5℃，加入异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M,121mL)，加毕，保持物料在0～5℃ 反应8小时，冷却至-10℃，然后将这新转换成的吡啶-2-基格氏试剂加入到预冷至-10℃的1- 甲基哌啶-4-甲酸乙酯(28.8g，169mmol)甲苯(86mL)溶液，加毕，于-10℃继续反应3小时，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶得产品，白色固体21.5g，收率63.2％。

实施例12

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(12.0g，46.8mmol)溶于THF(48mL)中，冷却并控制在-78～-70℃，加入正丁基锂的正己烷溶液(2.5M,39.3mL)，加毕，保持物料在此温度反应30min，然后加入N,1-二甲基-N-甲氧基哌啶-4-甲酰胺(8.70g，46.8mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，加毕继续反应3小时以上，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶得产品，白色固体10.5g，收率74.3％。

实施例13

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(30.0g，117mmol)溶于THF(120mL)中，冷却并控制在-78～-70℃，加入正丁基锂的正己烷溶液(2.5M,98.2mL)，加毕，保持物料在此温度反应60min，然后加入N,1-二甲基-N-甲氧基哌啶-4-甲酰胺(32.6g，178mmol)的四氢呋喃 (65mL)溶液，加毕继续反应3小时以上，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶得产品，白色固体31.2g，收率88.0％。

实施例14

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(30.0g，117mmol)溶于THF(120mL)中，冷却并控制在-78～-70℃，加入正丁基锂的正己烷溶液(2.5M,98.2mL)，加毕保持物料在此温度反应30min，然后加入N,1-二甲基-N-甲氧基哌啶-4-甲酰胺(43.5g，234mmol)的四氢呋喃(88mL)溶液，加毕继续反应3小时以上，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶得产品，白色固体33.5g，收率94.5％。

实施例15

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(30.0g，117mmol)溶于THF(120mL)中，冷却并控制在-78～-70℃，加入正丁基锂的正己烷溶液(2.5M,98.2mL)，加毕保持物料在此温度反应30min，然后加入1-甲基-N,N-吡咯烷基哌啶-4-甲酰胺(45.8g，234mmol)的四氢呋喃(88mL)溶液，加毕继续反应3小时以上，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶得产品，白色固体27.6g，收率78％。

实施例16

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(39.0g，152mmol)溶于THF(156mL)中，冷却并控制在-78～-70℃，加入正丁基锂的正己烷溶液(2.5M,128mL)，加毕保持物料在此温度反应30min，然后加入N,N,1-三甲基哌啶-4-甲酰胺(52.9g，304mmol)的四氢呋喃(114mL)溶液，加毕继续反应3小时以上，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶得产品，白色固体31.3g，收率68％

实施例17

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(19.5g，76.0mmol)溶于THF(80mL)中，冷却并控制在-78～-70℃，加入正丁基锂的正己烷溶液(2.5M,64.0mL)，加毕保持物料在此温度反应30min，然后加入1-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(26.0g，152mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液，加毕继续反应3小时以上，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析得产品，白色固体10.7g，收率46.3％。

实施例18

氮气保护下，N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(19.5g，76.0mmol)溶于CH₂Cl₂(80mL)中，冷却并控制在-78～-70℃，加入正丁基锂的正己烷溶液(2.5M,64.0mL)，加毕保持物料在此温度反应30min，然后加入N,1-二甲基-N-甲氧基哌啶-4-甲酰胺(28.3g，152mmol)的CH₂Cl₂(60mL)溶液，加毕继续反应3小时以上，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶得产品，白色固体19.3g，收率83.6％。

2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-羰基)吡啶的制备

实施例19

N-(6-(1-甲基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)特戊酰胺(9.09g，30.0mmol)溶于4M盐酸溶液(60mL， 240mmol)，加热至回流4小时以上，冷却至室温，加5M NaOH溶液调pH至10以上，以二氯甲烷提取，盐卤洗涤，以无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状的黄色产品：2-氨基-(6-(1-甲基哌啶-4-羰基)吡啶，6.24g，收率95％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.67(dd, J＝7.9,0.8Hz,1H),4.62(b.s,2H),3.71-3.67(m,1H),2.92(dt,J＝11.5,2.9Hz,2H),2.30(s,3H), 2.10(tt,J＝12.0,5.8Hz,2H),1.97_1.85(m,2H),1.76(ddd,J＝13.2,11.8,5.8Hz,2H)。

实施例20

将N-(6-(1-甲基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)特戊酰胺(20.0g，66.6mmol)加入乙醇(67mL)， 6M NaOH溶液(33.3mL，200mmol)中，加热回流5h以上，蒸出乙醇，冷却，加入6M盐酸中和部分碱，但pH不低于10，以二氯甲烷提前，盐卤洗涤，以无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色油状产物14.6g，收率91.5％。

Claims

1.2-氨基-6-(1-烷基哌啶-4-羰基)吡啶的合成方法，其特征在于，步骤如下：

N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺的制备

1.32mol特戊酰胺，1.20mol 2,6-二溴吡啶，60mmol碘化亚铜，0.120mol N,N’-二甲基乙二胺，2.40mol碳酸钾，2.4L甲苯，混合加热70-90℃ 48小时，冷却，加1.2L水使固体溶解，再以1.2L水洗一次，再以1.2L 0.30-0.50M稀盐酸洗涤3次，最后再1.2L水洗，甲苯层以无水硫酸钠干燥，浓缩，残留油状物中加入石油醚或正庚烷，冷却结晶，抽滤洗涤，真空除溶剂得到白色固体N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺；

N-(6-(1-甲基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)特戊酰胺的制备

氮气保护下，117mmol N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺溶于120mL THF中，冷却并控制在-78~-70℃，加入98.2mL 2.5M正丁基锂的正己烷溶液，加毕保持物料在此温度反应30min，然后加入234mmol N,1-二甲基-N-甲氧基哌啶-4-甲酰胺的88mL四氢呋喃溶液，加毕继续反应3小时以上，以饱和氯化铵终止反应后，分离，以乙酸乙酯提取水相，有机相以水洗后，再以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，结晶得N-(6-(1-甲基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)特戊酰胺；

2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-羰基)吡啶的制备

30.0mmol N-(6-(1-甲基哌啶-4-羰基)吡啶-2-基)特戊酰胺溶于60mL 4M盐酸溶液，加热至回流4小时以上，冷却至室温，加5M NaOH溶液调pH至10以上，以二氯甲烷提取，盐卤洗涤，以无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状的黄色产品：2-氨基-(6-(1-甲基哌啶-4-羰基)吡啶。