ES2801774B2 - 2,2-dimetil-n-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida, procedimiento para la preparacion de (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona usando dicho compuesto y uso de dicho compuesto en la preparacion de lasmiditan - Google Patents
2,2-dimetil-n-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida, procedimiento para la preparacion de (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona usando dicho compuesto y uso de dicho compuesto en la preparacion de lasmiditan Download PDFInfo
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Description
DESCRIPCIÓN
2,2-DIMETIL-N-[6-(1-METIL-PIPERIDIN-4-CARBONIL)-PIRIDIN-2-IL]-PROPIONAMIDA, PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE (6-AMINO-PIRIDIN-2-IL)-(1-METIL-PIPERIDIN-4-IL)-METANONA USANDO DICHO COMPUESTO Y USO DE DICHO COMPUESTO EN LA PREPARACIÓN DE LASMIDITÁN
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo intermedio útil en la síntesis de lasmiditán, a un procedimiento para su obtención, al uso de dicho intermedio para la preparación de lasmiditán y a un procedimiento para la preparación de lasmiditán que hace uso de dicho intermedio.
Antecedentes de la invención
Los principales trastornos de cefalea, incluida la migraña, se encuentran entre las enfermedades más comunes y las principales causas de discapacidad en todo el mundo. La migraña afecta a más del 14% de los adultos en todo el mundo. Las opciones de tratamiento disponibles para la migraña tienen tasas insatisfactorias de eficacia, tolerabilidad y adherencia del paciente. En el estudio "Global Burden of Disease Study” de 2013, la migraña representó más de la mitad de todos los años perdidos por discapacidad atribuidos a trastornos neurológicos (New strategies for the treatment and prevention of primary headache disorders, N. M. Schuster & A. M. Rapoport, Nature Reviews Neurology (2016) 12, 635-650). La migraña se caracteriza típicamente por ataques de 1-3 días de dolor de cabeza severo, asociados con náuseas, vómitos, foto y fonofobia (migraña sin aura) y, en un tercio de los pacientes, síntomas de aura neurológica (migraña con aura) (Goadsby, PJ et al., New England Journal of Medicine 2002; 346: 257-270).
El Lasmiditán, 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida de fórmula (I) es un agonista selectivo y altamente potente del receptor 5-HT1F que está en desarrollo para el tratamiento de la migraña (ver, por ejemplo, Lasmiditán for the Treatment of Migraine, Capi, M. et al., Expert Opinion Investigational Drugs, (2017), Vol. 26, NO. 2, 227-234).
La solicitud de patente internacional WO 03/084949 A1 describe el Lasmiditán así como dos procedimientos para su preparación.
Procedimiento 1
Procedimiento 2
Según se explica en dicha solicitud de patente (página 26, primer párrafo) el uso del intermedio (P4) tal como se hace en el procedimiento 1 presenta ventajas sobre el uso del intermedio (IVa) utilizado en el procedimiento 2 ya que (P4) no es higroscópico y, además, permite obtener rendimientos más elevados y mayor quimioselectividad en la reacción de condensación de dichos intermedios con las correspondientes halopiridinas (P3) o (P6) que los obtenidos con (IVa).
Además el procedimiento 2 implica 1 etapa más de reacción que el procedimiento 1. Por ello, el procedimiento 1 parece ser el preferido, lo cual se confirma al ser el único de los dos procedimientos que se reivindica en la solicitud.
Según muestran el ejemplo 21 y las preparaciones 3 a 7 de dicha solicitud, el procedimiento 1 transcurre con un rendimiento del 43,4%.
Un procedimiento alternativo para la preparación de Lasmiditán se encuentra descrito en la solicitud de patente internacional WO 2011/123654 A1.
Según muestran el ejemplo 2 de dicha solicitud, el procedimiento transcurre con un rendimiento del 31,6%.
Todos los procedimientos del estado de la técnica transcurren mediante la preparación del intermedio (VI) [(6-Amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona], ya sea en forma de base libre o de sal de clorhidrato y su posterior condensación con el intermedio (VII).
Por tanto, existe en el estado de la técnica una necesidad de procedimientos alternativos para la síntesis del lasmiditán, así como del intermedio (VI) [(6-Amino-piridin-2-il)-(1-metilpiperidin-4-il)-metanona] que presenten mejoras con respecto a los ya existentes, por ejemplo mejoras en cuanto al rendimiento, la pureza, y/o la posibilidad de aislar los intermedios como productos cristalinos fácilmente filtrables.
Resumen de la invención
Los inventores han descubierto un nuevo procedimiento de síntesis de (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona (intermedio (VI)) de modo más eficiente, lo cual posibilita una síntesis eficiente de lasmiditán según se muestra en el siguiente esquema:
Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto, la presente invención se refiere al compuesto 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) o a una sal del mismo que resulta de utilidad en la preparación del intermedio (VI) y que puede utilizarse para la preparación de lasmiditán (I) o sus sales (IHX). De forma preferida, el compuesto de fórmula (V) se utiliza en forma de la base libre. Cuando se utiliza en forma de sal, son particularmente adecuadas las sales de adición de un ácido orgánico o inorgánico, tales como el ácido benzenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metilsulfónico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido maleico y similares, entre los ácidos orgánicos o ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico y similares, entre los ácidos inorgánicos.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona (VI) o una sal de la misma que comprende hacer reaccionar la 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) con un ácido y, eventualmente, convertir la sal resultante en la base libre. El compuesto (V) puede utilizarse en forma de su sal correspondiente, por lo que primeramente debe realizarse la liberación de la misma. Entre las sales del compuesto (V) se pueden citar, a título de ejemplo, las sales de adición de un ácido orgánico o inorgánico, tales como el ácido benzenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metilsulfónico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido maleico y similares, entre los ácidos orgánicos o ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico y similares, entre los ácidos inorgánicos.
En una realización, la anterior reacción se lleva a cabo disolviendo la 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]propanamida (V) en agua y añadiendo a dicha disolución un ácido tal como ácido clorhídrico concentrado mantenido la mezcla bajo agitación durante 2 a 4 horas, preferiblemente 3 horas a la temperatura de reflujo.
Posteriormente, se adiciona una solución acuosa de una base tal como una solución saturada de NaHCO3 hasta un pH de entre 6 y 7, preferiblemente aproximadamente 8, y se realiza una extracción con varias fracciones de acetato de etilo. Se elimina mediante destilación el disolvente de las fases orgánicas combinadas para obtener un residuo que comprende (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona (VI) que se utiliza sin más purificación en la siguiente reacción.
En una realización del segundo aspecto de la invención, el ácido utilizado para hacer reaccionar la 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) o una sal de dicho compuesto es el ácido clorhídrico.
En una realización del segundo aspecto de la invención, la 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) o una sal de la misma (tal como se ha definido anteriormente) se obtienen haciendo reaccionar N-(6-bromo-piridin-2-il)-2,2-dimetilpropionamida (MI) con una amida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico de fórmula (IV) o sus sales
en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y alcoxilo C1-C3 y R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 , o en el que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 6 miembros que puede comprender además un átomo de oxígeno, en presencia de un compuesto de organolitio y, en el caso de que se desee obtener una sal de la 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V), reacción del producto obtenido con el correspondiente ácido. De modo preferido, el compuesto de organolitio se selecciona del grupo que consiste en metil litio, isopropil litio, n-butil litio, sec-butil litio, terc-butil litio, n-hexil litio y fenil litio, preferiblemente n-hexil litio y n-butil litio. Entre las sales del compuesto (IV) se pueden citar, a título de ejemplo, las sales de adición de un ácido orgánico o inorgánico, tales como el ácido benzenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metilsulfónico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido maleico y similares, entre los ácidos orgánicos o ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico y similares, entre los ácidos inorgánicos.
En una realización más particular del segundo aspecto de la invención, en la amida de fórmula (IV) utilizada R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo y etilo y R2 se selecciona del grupo que consiste en metoxi y etilo, o en el que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina o un anillo de pirrolidina.
En una realización del segundo aspecto de la invención, el compuesto (IV) se selecciona de metoxi-metil amida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico (IVa), dietilamida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico (IVb), (1-metil-piperidin-4-il)-pirrolidin-1-il-metanona (IVc) y (1 metil-piperidin-4-il)-morfolin-4-il-metanona (IVd), preferiblemente la metoxi-metil amida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico (IVa) o la (1-metil-piperidin-4-il)-pirrolidin-1-il-metanona (IVc).
Para la obtención del compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo se prepara una solución de N-(6-bromo-2-piridil)-2,2-dimetil-propanamida (111) en un disolvente tal como THF anhidro o éter dietílico anhidro, preferiblemente, THF anhidro y, sobre dicha solución, se añade una solución de un compuesto de organolitio tal como n-hexil litio en un disolvente tal como hexano bajo atmósfera inerte (por ejemplo atmósfera de N2) y a una temperatura comprendida entre -80 y -30°C, preferiblemente aproximadamente -70 °C. La mezcla obtenida se mantiene bajo agitación durante 10 a 60 minutos, preferiblemente 30 minutos a dicha temperatura. Posteriormente, se adiciona el compuesto de fórmula (IVa) disuelto en un disolvente tal como THF manteniendo una temperatura de entre -80 y -30°C, preferiblemente aproximadamente -60 °C, y manteniendo la agitación a dicha temperatura durante 0,5 a 2 horas.
Posteriormente, se deja evolucionar la temperatura de reacción hasta una temperatura comprendida entre -10 y 10°C, preferiblemente aproximadamente 0 °C, y se adiciona una solución acuosa de una base tal como una disolución acuosa saturada de NH4CL La mezcla resultante se neutralizó hasta un pH comprendido entre 6 y 8 , preferiblemente de aproximadamente 7, mediante una solución acuosa de un ácido, preferiblemente una solución 2N de ácido clorhídrico. Se separan las dos fases resultantes y la fase acuosa se extrajo con varias fracciones de un disolvente poco miscible en agua tal como el cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se extraen con varias fracciones de una solución acuosa de un ácido tal como una solución acuosa de ácido clorhídrico de pH aproximadamente 2. Se modifica el pH de las fases acuosas combinadas hasta un valor de entre 11 y 13, preferiblemente aproximadamente 12, con una solución acuosa al 30% de NaOH y se realiza una extracción con varias fracciones de un disolvente tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de terc-butilo, preferiblemente acetato de etilo. La fase orgánica así obtenida se enfría lentamente hasta una temperatura comprendida entre - 1 0 y 10°C, preferiblemente aproximadamente 0 °C, aislándose el sólido resultante mediante filtración. Para facilitar la precipitación del compuesto de fórmula (V) puede añadirse un codisolvente en el que sea poco soluble el mismo, tal como n-hexano o n-heptano.
Las amidas del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico de fórmula (IV) o sus sales pueden obtenerse mediante la conversión del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico (VIII) en el cloruro de 1-metil-piperidin-4-carbonilo (IX) y la posterior reacción con la una amina de fórmula NHR1R2 en la que R1 y R2 tienen los significado antes descritos.
En una realización, el ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico (VIII) se mezcla con un disolvente tal como el cloruro de metileno y a dicha mezcla se añade agente de cloración tal como el cloruro de tionilo a una temperatura entre 10 y 25 °C calentándose la mezcla a una temperatura seleccionada entre 30 y 40° C, preferiblemente entre 35 y 40°C, durante un tiempo comprendido entre 1 y 6 horas, preferiblemente entre 3 y 5 horas. A continuación se elimina el disolvente mediante destilación al vacío. Se añade al sólido obtenido el clorhidrato de la amina de fórmula NHR1R2 y un disolvente tal como el cloruro de metileno. La mezcla se enfría a una temperatura comprendida entre 5 y 10 °C, preferiblemente entre -5 y 5°C, adicionándose lentamente una base tal como trietilamina y agitándose a una temperatura comprendida entre -5 y 5 °C entre 30 minutos y 2 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora. Tras eliminar por filtración las sales resultantes y eliminar el disolvente al vacío se obtiene el producto (IV).
En una realización del segundo aspecto de la invención, la N-(6-bromo-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (III) se obtiene haciendo reaccionar 6-bromo-piridin-2-ilamina (II) o sus sales con un agente de pivaloización seleccionado del grupo que consiste en cloruro de pivaloílo, bromuro de pivaloílo y anhídrido del ácido piválico, preferiblemente el cloruro de pivaloílo, en presencia de una base, seleccionada del grupo que consiste en aminas primarias, secundarias o terciarias con uno o más grupos C1-C 4-alquilo, preferiblemente isopropilamina, trietilamina o terc-butilamina, más preferiblemente, trietilamina.
La reacción puede llevarse a cabo disolviendo el compuesto de fórmula (II) en un disolvente tal como diclorometano y adicionando sobre la solución la base tal como la trietilamina y el agente de pivaloización tal como el cloruro de pivaloílo a una temperatura entre 20 y 30 °C agitando durante 2 a 7 horas.
En un tercer aspecto la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de lasmiditán (I) o una sal del mismo (IHX) que comprende las etapas:
a) preparación de (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona (VI) según se describe en el segundo aspecto de la invención,
b) reacción de la (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona (VI) con un compuesto de fórmula (VII) en condiciones de condensación; y
c) opcionalmente hacer reaccionar lasmiditán (I) con un ácido para obtener la sal correspondiente (I-HX).
En una realización particular, la etapa b) de condensación se realiza mediante la preparación de una solución de (VII) en un disolvente tal como tolueno que se añade a una temperatura seleccionada entre -5 y 10 °C, preferiblemente aproximadamente 0 °C, sobre una solución previamente preparada de (VI) y una base, tal como trietilamina en un disolvente tal como tolueno manteniéndose la temperatura durante la reacción entre -5 y 10
°C por un tiempo comprendido entre 20 minutos y 1 hora. A continuación se añade agua, separándose las fases resultantes y tratando la fase acuosa con un disolvente orgánico poco miscible en agua tal como el cloruro de metileno. Se conservan las fases orgánicas que se tratan con una solución acuosa alcalina tal como una solución acuosa de NaHCO3. Se elimina el disolvente de la fase orgánica obtenida para recuperar lasmiditán (I).
Las sales de lasmiditán son sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables que se forman típicamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Alternativamente, pueden formarse hemi-sales haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con el ácido deseado en una relación de 2:1, compuesto a ácido. Los ácidos inorgánicos comúnmente empleados para formar tales sales incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos empleados comúnmente para formar tales sales incluyen ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido pbromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato de propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, hemisuccinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, benzoato, benzoato, benzoato, benzoato, metobenzoato, hidroxibenoato, hidroxibenzoato, hidroxibenzoato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, p-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas formadas con ácido clorhídrico y ácido succínico.
En un cuarto aspecto la presente invención se refiere al uso de 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) en un procedimiento para la preparación de lasmiditán (I) o sus sales.
Ejemplo 1: Obtención de N-metoxi-N-metil-1-metilpiperidil-4-carboxamida (IVa)
20 g (139,7 mol) de ácido 1-metilpiperindin-4-carboxílico (VIII) se mezclaron con 200 mL de cloruro de metileno y se adicionaron posteriormente 18,3 g (154 mmol) de cloruro de tionilo a la temperatura de aproximadamente 20 °C. Se calentó la mezcla resultante a la temperatura de reflujo y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 4 horas. Posteriormente, se eliminó el disolvente mediante destilación con vacío para obtener un sólido de color blanco (IX). Éste se mezcló dos veces con 50 mL de diclorometano y se eliminó el disolvente en ambos caso mediante destilación con vacío. Sobre el sólido así obtenido, se adicionaron 15 g (154 mmol) de la clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina y 200 mL de cloruro de metileno. Se enfrió la mezcla así obtenida a la temperatura de aproximadamente 0 °C y se adicionaron lentamente 46,6 g (461 mmol) de trietilamina. La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a la temperatura de entre 0 y 5 °C durante 1 hora.
Posteriormente, se eliminaron las sales resultantes mediante filtración y se eliminó el disolvente mediante destilación con vacío. Se adicionaron 200 mL de tolueno y se eliminó el disolvente mediante destilación con vacío para obtener 19 g (rendimiento: 73%) de un sólido blanco correspondiente a N-metoxi-N-metil-1-metilpiperidil-4-carboxamida (IVa).
Ejemplo 2: Obtención de (1-metil-4-piperidil)-pirrolidin-1-il-metanona (IVc)
10 g (70 mol) de ácido 1-metilpiperindin-4-carboxílico (VIII) se mezclaron con 100 mL de tetrahidrofurano y se adicionaron posteriormente 9,97 g (84 mmol) de cloruro de tionilo a la
temperatura de aproximadamente 20 °C. Se calentó la mezcla resultante a la temperatura de entre 45 y 50 °C y se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 2 horas.
Posteriormente, se adicionaron 9,94 g (140 mmol) de pirrolidina. Se enfrió la mezcla así obtenida a la temperatura de entre 5 y10 °C y se adicionaron lentamente 21,2 g (231 mmol) de trietilamina. La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a la temperatura de aproximadamente 20 °C durante 1 hora.
Posteriormente, se adicionaron lentamente 25 mL de una solución acuosa 30% de NaOH y 12 mL de agua a la temperatura de aproximadamente 25 °C. Se separó la fase acuosa y se trató sucesivamente con dos fracciones de 100 mL de tetrahidrofurano. Las fases orgánicas fueron combinadas y se eliminó el disolvente mediante destilación con vacío. Se adicionaron 100 mL de tolueno y se eliminó el disolvente mediante destilación con vacío para obtener 9,6 g (rendimiento: 70%) de un sólido blanco correspondiente a (1-metil-4-piperidil)-pirrolidin-1-il-metanona (IVc).
Si es necesario, el producto así obtenido puede purificarse mediante disolución en 5 volúmenes de ciclohexano por cada gramo de producto, calentamiento a reflujo y posterior enfriamiento lento de la solución resultante hasta la temperatura de aproximadamente 20 °C. El sólido blanco así obtenido es filtrado y secado a la temperatura de entre 40 y 50 °C. El rendimiento habitual de la purificación es del 80-85%.
Ejemplo 3: Obtención de N-(6-bromo-2-piridil)-2,2-dimetil-propanamida (MI)
20 g (0,12 mol) de 6-bromopiridin-2-amina (II) se disolvieron en 200 mL de diclorometano a la temperatura de 25 °C. Se adicionaron lentamente por este orden 48,7 mL (35,3 g, 0,35 mol) de trietilamina y 21,8 mL (21,3 g, 0,18 mol) de cloruro de 2,2-dimetilpropionil (cloruro de pivaloílo) a la temperatura de aproximadamente 25 °C. La reacción se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 5 horas.
Posteriormente, el sólido blanco resultante se eliminó mediante filtración y se evaporó el disolvente mediante destilación para obtener un residuo que fue disuelto en acetato de etilo.
La solución resultante se lavó por este orden con una fracción de una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y una fracción de una solución acuosa saturada en NaHCO3. Se eliminó mediante destilación el disolvente de la solución orgánica obtenida y el sólido resultante se mezcló con 40 mL de n-heptano. Se calentó a reflujo y posteriormente se enfrió lentamente la solución resultante hasta la temperatura de aproximadamente 5 °C. Se obtuvieron mediante filtración 22,6 g (rendimiento: 76,1%) de un sólido cristalino blanco correspondiente a N-(6-bromo-2-piridil)-2,2-dimetil-propanamida (III).
1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 5(ppm): 8,21 (1H, dd), 7,98 (1H, s), 7,54 (1H, ddd), 7,19 (1H, dd), 1,28 (9H, s)
13C-RMN (CDCh, 400 MHz) 5(ppm): 177,09, 151,67, 140,57, 139,07, 123,39, 112,25, 39,88, 27,37
Ejemplo 4: Obtención de 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]propanamida (V)
Sobre una solución previamente preparada a partir de 2 g (7,8 mmol) de N-(6-bromo-2-piridil)-2,2-dimetil-propanamida (III) en 5 mL de THF anhidro se adicionaron 7,1 mL de una solución 2,3 M de n-hexil litio en hexano (16,3 mmol) bajo atmosfera inerte de N2 y a la temperatura de aproximadamente -70 °C. La mezcla obtenida se mantuvo bajo agitación durante 30 minutos a dicha temperatura. Posteriormente se adicionaron 2,3 g (12,3 mmol) de N-metoxi-N-metil-1-metilpiperidil-4-carboxamida (IVa) disueltos en 9,2 mL de THF manteniendo la temperatura de aproximadamente -60 °C y la mezcla de reacción resultante se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 1 hora.
Posteriormente, se dejó evolucionar la temperatura de reacción hasta 0 °C y se adicionaron 2,9 mL de una solución acuosa saturada de NH4CL La mezcla resultante se neutralizó hasta pH de aproximadamente 7 mediante una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. Se separaron las dos fases resultantes y la fase acuosa se extrajo con 3 fracciones de 10 mL cada una de ellas de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con 3 fracciones de una solución acuosa de ácido clorhídrico de pH aproximadamente 2. Se
modificó el pH de las fases acuosas combinadas hasta aproximadamente un valor de 12 con una solución acuosa al 30% de NaOH y se realizó una extracción con dos fracciones de 10 mL cada una de ellas de acetato de etilo. La fase orgánica así obtenida se enfrió lentamente hasta la temperatura de aproximadamente 0 °C. Se aisló el sólido resultante mediante filtración para obtener 1,89 g (rendimiento: 80%, pureza mediante UHPLC: 98,95%) de un sólido blanco correspondiente a 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]propanamida (V).
1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 5(ppm): 8,42 (1H, dd), 8,00 (1H, s), 7,82 (1H, m), 7,72 (1H, dd), 3,67 (1H, m), 2,92-2,84 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,11 (1H, m), 1,94 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,68 (1H,m), 1,39 (9H, s)
13C-RMN (CDCh, 400 MHz) 5(ppm): 213,13, 203,09, 177,19, 150,98, 139,27, 118,43, 117,39, 55,22, 46,36, 41,44, 40,31, 28-27 (3C), 22,47
Ejemplo 5: Obtención de 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]propanamida (V)
Sobre una solución previamente preparada a partir de 3 g (11,7 mmol) de N-(6-bromo-2-piridil)-2,2-dimetil-propanamida en 5 mL de THF se adicionaron 7,1 mL de una solución 2,3 M de n-hexil litio en hexano (16,3 mmol) bajo atmosfera inerte de N2 y a la temperatura de aproximadamente -70 °C. La mezcla obtenida se mantuvo bajo agitación durante 15 minutos a dicha temperatura. Posteriormente se adicionaron 3,1 g (15,8 mmol) de (1 -metil-piperidin-4-il)-pirrolidin-1-il-metanone (IVc) disueltos en 12,4 mL de THF manteniendo la temperatura de aproximadamente -70 °C y la mezcla de reacción resultante se mantuvo bajo agitación a dicha temperatura durante 30 minutos.
Posteriormente, se dejó evolucionar la temperatura de reacción hasta 0 °C y se adicionaron 4,3 mL de una solución acuosa saturada de NH4CL La mezcla resultante se neutralizó hasta pH de aproximadamente 7 mediante una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. Se separaron las dos fases resultantes y la fase acuosa se extrajo con 3 fracciones de 10 mL
cada una de ellas de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se trataron con ácido acético y se realizaron tres extracciones con fracciones de 12 mL cada una de ellas de agua. Se modificó el pH de las fases acuosas combinadas hasta aproximadamente un valor de 12 con una solución acuosa al 30% de NaOH y se realizaron dos extracciones con fracciones de 10 mL cada una de ellas de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enfriaron lentamente hasta la temperatura de aproximadamente 0 °C. Se aisló el sólido resultante mediante filtración para obtener 2,81 g (rendimiento: 79,1%, pureza mediante UHPLC: 99,05%) de un sólido blanco correspondiente a 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]propanamida (V).
Ejemplo 6: Obtención de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona (VI)
0,9 g (3 mmol) de 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]propanamida (V) se disolvieron en 59 mL de agua. A la solución así obtenida se añadieron 2,97 mL de ácido clorhídrico concentrado y se mantuvo la mezcla bajo agitación durante 3 horas a la temperatura de reflujo.
Posteriormente, se adicionó una solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta un pH de aproximadamente 8 y se realizó una extracción con tres fracciones de 10 mL cada una de ellas de acetato de etilo. Se eliminó mediante destilación el disolvente de las fases orgánicas combinadas para obtener un residuo comprendiendo (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona (VI) (0,65 g, con una pureza mediante UPLC de 91,6%) que se utiliza sin más purificación en la siguiente reacción.
empo : enc n e , , - r uoro- - - -me - -pper -car om - -piridil]benzamida (lasmiditán) (I)
Una solución en tolueno del cloruro de ácido 2,4,6-trifluorobencilo (VII) (1,55 g, 7,95 mmol) preparada previamente fue añadida a la temperatura de aproximadamente 0 °C sobre una solución previamente preparada conteniendo 1,284 g de 6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona (VI) (pureza UHPLC 91,1%, equivalentes a 1,169 g, 5,33 mmol) y 2,23 mL de trietilamina (15,99 mmol) en 10 mL de tolueno. La mezcla resultante se mantuvo a la temperatura de aproximadamente 0 °C durante 40 minutos.
Posteriormente se adicionaron 15 mL de agua y se separaron las fases. La fase acuosa así obtenida fue tratada de manera sucesiva con dos fracciones cada una de ellas de 10 mL de cloruro de metileno. Las fases orgánicas fueron combinadas y tratadas con 10 mL de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se eliminó el disolvente de la fase orgánica así obtenida para rendir 1,7 g (rendimiento 85%, pureza mediante UHPLC: 98,91%) de 2,4,6 trifluoro-N-[6-(1-metil-4-piperidil-carbonil)-2-piridil]benzamida (I).
1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 5(ppm): 8,51 (1H, dd), 8,44 (1H, s), 7,92 (1H, m), 7,81 (1H, dd), 6,84-6,79 (2H, m), 3,64-3,57 (1H, m), 2,93-2,89 (2 H, m), 2,30 (3H, s), 2,14-2,06 (2H, m), 1,89-1,84 (4H, m)
Los espectros de RMN, tanto de 1H como de 13C, fueron adquiridos en un espectrómetro Brucker Avance III de 400 MHz.
Método de UHPLC:
La pureza de los productos obtenidos se ha analizado mediante la técnica de Cromatografía Líquida de Ultra-Alta Resolución en un aparato de la marca Waters, modelo Acquity, provisto de detector de fotodiodos y horno termostatizado para la columna. Se ha utilizado una
columna BEH Shield C18 (2.1 x 100 mm y 1.8 jm) y las fases móviles A (bicarbonato de amonio 10mM pH 10), B (acetonitrilo) y C (agua) con las condiciones de análisis siguientes:
Caudal: (mL/min): 0,3
Ta columna (°C): 40
Longitud de onda (nm): 225
Vol. iny. (|j L): 1
Tiempo de adquisición (min): 10
Diluyente: acetonitrilo/agua (7:3)
Gradiente:
Claims (14)
1.- 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) o una sal de la misma.
2.- Un procedimiento de preparación de (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona (VI) o una sal de la misma que comprende hacer reaccionar la 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) o una sal de dicho compuesto con un ácido en agua.
3.- Un procedimiento según la reivindicación 2 en el que el ácido es ácido clorhídrico.
4.- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3 en el que la 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) se obtiene haciendo reaccionar N-(6-bromo-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (III) con una amida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico de fórmula (IV) o sus sales en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y alcoxilo C1-C3 y R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 , o en el que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 6 miembros que puede comprender además un átomo de oxígeno, en presencia de un compuesto de organolitio y, en el caso de que se desee obtener una sal de (V), reacción del producto obtenido con el correspondiente ácido.
5. - Un procedimiento según la reivindicación 4 en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo y etilo y R2 se selecciona del grupo que consiste en metoxi y etilo, o en el que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina o un anillo de pirrolidina.
6. - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5 en el que el compuesto (IV) se selecciona de dietilamida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico (IVb), metoxi-metil amida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico (IVa), (1-metil-piperidin-4-il)-pirrolidin-1-ilmetanona (IVc) y (1-metil-piperidin-4-il)-morfolin-4-il-metanona (IVd).
7. - Un procedimiento según la reivindicación 6 en el que el compuesto (IV) es la metoxi-metil amida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico (IVa).
8. - Un procedimiento según la reivindicación 6 en el que el compuesto (IV) es la (1-metilpiperidin-4-il)-pirrolidin-1-il-metanona (IVc).
9. - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8 en el que el agente de organolitio se selecciona del grupo que comprende n-hexil litio y n-butil litio.
10- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9 en el que la N-(6-bromo-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (III) se obtiene haciendo reaccionar 6-bromopiridin-2-ilamina (II) o sus sales con un agente de pivaloización seleccionado del grupo que consiste en cloruro de pivaloílo, bromuro de pivaloílo y anhídrido del ácido piválico en presencia de una base.
Agente de
pivaloización
11. - Un procedimiento según la reivindicación 10 en el que el agente de pivaloización es el cloruro de pivaloílo.
12. - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 en el que la base es la trietilamina.
13. - Un procedimiento de preparación de lasmiditán (I) o una sal del mismo (IHX) que comprende las etapas:
a) preparación de (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona (VI) según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4,
b) reacción de la (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona (VI) con un compuesto de fórmula (VII) en condiciones de condensación; y
c) opcionalmente hacer reaccionar lasmiditán (I) con un ácido para obtener la sal correspondiente (I-HX).
14.- Uso de 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) en un procedimiento para la preparación de lasmiditán (I).
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