ES2949535T3 - 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida, método para la preparación de (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona usando dicho compuesto y uso de dicho compuesto en la preparación de lasmiditán - Google Patents

2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida, método para la preparación de (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona usando dicho compuesto y uso de dicho compuesto en la preparación de lasmiditán Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a un nuevo intermedio, (2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propanamida) útil en la síntesis de lasmiditán, para un método para obtener el mismo, al uso de dicho intermedio para preparar lasmiditán, a un método para preparar lasmiditán haciendo uso de dicho intermedio, y a un método para preparar un intermedio ((6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona) a partir de (2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propanamida). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida, método para la preparación de (6-aminopiridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona usando dicho compuesto y uso de dicho compuesto en la preparación de lasmiditán
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo producto intermedio útil en la síntesis de lasmiditán, a un método para obtener el mismo, al uso de dicho producto intermedio para la preparación de lasmiditán y a un método para la preparación de lasmiditán que hace uso de dicho producto intermedio.
Antecedentes de la invención
Los trastornos de cefalea primaria, incluyendo la migraña, se encuentran entre las enfermedades más comunes y son las principales causas de discapacidad en todo el mundo. La migraña afecta a más del 14 % de los adultos en todo el mundo. Las opciones de tratamiento disponibles para la migraña tienen niveles de eficacia, tolerabilidad y adhesión del paciente insatisfactorios. En el estudio “Global Burden of Disease Study” de 2013, la migraña representó más de la mitad de todos los años perdidos por discapacidad atribuida a trastornos neurológicos (New strategies for the treatment and prevention of primary headache disorders, N. M. Schuster & A. M. Rapoport, Nature Reviews Neurology (2016) 12, 635-650). La migraña se caracteriza normalmente por ataques de cefalea graves que duran desde 1 hasta 3 días, asociados con náuseas, vómitos, fotofobia y fonofobia (migraña sin aura) y, en un tercio de los pacientes, síntomas de aura neurológica (migraña con aura) (Goadsby, PJ et al., New England Journal of Medicine 2002; 346: 257-270).
El lasmiditán, 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida de fórmula (I), es un agonista selectivo y altamente potente del receptor 5-HT1F que está en desarrollo para el tratamiento de la migraña (véase, por ejemplo, Lasmiditan for the Treatment of Migraine, Capi, M. et al., Expert Opinion Investigational Drugs, (2017), vol. 26, n.° 2, 227-234).
Figure imgf000002_0001
La solicitud de patente internacional WO 03/084949 A1 describe el lasmiditán así como dos métodos para la preparación del mismo.
Método 1
Figure imgf000003_0001
Método 2
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Tal como se explica en dicha solicitud de patente (página 26, párrafo 1), el uso del producto intermedio (P4) como en el método 1 presenta ventajas con respecto al uso del producto intermedio (IVa) usado en el método 2, ya que (P4) no es higroscópico y, además, permite obtener rendimientos más elevados y mayor quimioselectividad en la reacción de condensación de dichos productos intermedios con las correspondientes halopiridinas (P3) o (P6) que los obtenidos con (IVa).
Además, el método 2 implica una etapa más de reacción que el método 1. Por tanto, el método 1 parece ser el preferido, lo cual se confirma al ser el único de los dos métodos que se reivindica en la solicitud.
Tal como muestran el ejemplo 21 y las preparaciones 3 a 7 de dicha solicitud, el método 1 transcurre con un rendimiento del 43,4 %.
Un método alternativo para la preparación de lasmiditán se describe en la solicitud de patente internacional WO 2011/123654 A1.
Figure imgf000004_0001
Tal como muestra el ejemplo 2 de dicha solicitud, el método transcurre con un rendimiento del 31,6 %.
Todos los métodos del estado de la técnica tienen lugar mediante la preparación del producto intermedio (VI) [(6­ amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona], ya sea en forma de base libre o de sal de clorhidrato, y la posterior condensación del mismo con el producto intermedio (VII).
Por tanto, en el estado de la técnica existe una necesidad de métodos alternativos para la síntesis de lasmiditán, así como del producto intermedio (VI) [(6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona], que presenten mejoras con respecto a los métodos ya existentes, por ejemplo, mejoras en cuanto al rendimiento, la pureza y/o la posibilidad de aislar los productos intermedios como productos cristalinos fácilmente filtrables.
Sumario de la invención
Los inventores han descubierto un nuevo método para una síntesis más eficiente de (6-amino-piridin-2-il)-(1-metilpiperidin-4-il)-metanona (producto intermedio (VI)), que permite una síntesis eficiente de lasmiditán tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000005_0001
Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto, la presente invención se refiere al compuesto 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) o a una sal de la misma que es útil en la preparación del producto intermedio (VI) que puede usarse para la preparación de lasmiditán (I) o de las sales del mismo (IHX). Preferiblemente, el compuesto de fórmula (V) se usa en forma de base libre. Cuando se usa en forma de sal, son particularmente adecuadas las sales de adición de un ácido orgánico o inorgánico, tales como ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metilsulfónico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido maleico y similares, entre los ácidos orgánicos, o ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico y similares, entre los ácidos inorgánicos.
En una realización del primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto (V) caracterizado porque presenta una curva de calor/temperatura en una calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene un pico negativo a una temperatura comprendida entre 125 y 140 °C, preferiblemente a 134,21 ± 3 °C.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un método de preparación de (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona (VI) o una sal de la misma que comprende hacer reaccionar 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) con un ácido y, eventualmente, convertir la sal resultante en la base libre. El compuesto (V) puede usarse en forma de su sal correspondiente, por lo que primeramente debe realizarse la liberación de la sal. Entre las sales del compuesto (V) pueden mencionarse, a modo de ejemplo, las sales de adición de un ácido orgánico o inorgánico, tales como ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metilsulfónico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido maleico y similares, entre los ácidos orgánicos, o ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico y similares, entre los ácidos inorgánicos.
En una realización, la reacción anterior se lleva a cabo disolviendo 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-2-piridil]propanamida (V) en agua y añadiendo a dicha disolución un ácido, tal como ácido clorhídrico concentrado, manteniendo la mezcla con agitación durante de 2 a 4 horas, preferiblemente 3 horas, a la temperatura de reflujo. Después de mantener con agitación, se añade una disolución acuosa de una base, tal como una disolución saturada de NaHCO3, hasta un pH de entre 6 y 8, preferiblemente de aproximadamente 8, y se realiza una extracción con varias fracciones de acetato de etilo. Alternativamente, la disolución acuosa de una base puede ser una disolución de NaOH al 30 %, que se añade hasta obtener un pH de aproximadamente 12, y se realiza una extracción con varias fracciones de acetato de etilo. Se elimina mediante destilación el disolvente de las fases orgánicas combinadas para obtener un residuo que comprende (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona (VI) que se usa sin purificación adicional en la siguiente reacción.
En una realización del segundo aspecto de la invención, el ácido usado para hacer reaccionar 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) o una sal de dicho compuesto es ácido clorhídrico.
En una realización del segundo aspecto de la invención, se obtiene 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) o una sal de la misma (tal como se definió anteriormente) haciendo reaccionar N-(6-bromo-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (III) con una amida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico de fórmula (IV) o las sales de la misma
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en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y alcoxilo C1-C3 y R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3, o en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 6 miembros que puede comprender además un átomo de oxígeno, en presencia de un compuesto de organolitio, y en el caso de que se desee obtener una sal de 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V), hacer reaccionar el producto obtenido con el ácido correspondiente. Preferiblemente, el compuesto de organolitio se selecciona del grupo que consiste en metil-litio, isopropil-litio, n-butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio, n-hexil-litio y fenil-litio, preferiblemente n-hexil-litio, n-butil-litio y fenil-litio, o mezclas de los mismos. Entre las sales del compuesto (IV) pueden mencionarse, a modo de ejemplo, las sales de adición de un ácido orgánico o inorgánico, tales como ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metilsulfónico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido maleico y similares, entre los ácidos orgánicos, o ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico y similares, entre los ácidos inorgánicos.
En una realización más particular del segundo aspecto de la invención, en la amida de fórmula (IV) usada, R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo y etilo y R2 se selecciona del grupo que consiste en metoxilo y etilo, o en la que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina o un anillo de pirrolidina.
En una realización del segundo aspecto de la invención, el compuesto (IV) se selecciona de metoximetilamida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico (IVa), dietilamida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico (IVb), (1-metilpiperidin-4-il)-pirrolidin-1-il-metanona (IVc) y (1-metil-piperidin-4-il)-morfolin-4-il-metanona (IVd), preferiblemente metoximetilamida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico (IVa) o (1-metil-piperidin-4-il)-pirrolidin-1-il-metanona (IVc).
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Para obtener el compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo, se prepara una disolución de N-(6-bromo-2-piridil)-2,2-dimetil-propanamida (III) en un disolvente tal como THF anhidro o dietil éter anhidro, preferiblemente THF anhidro, y a dicha disolución se le añade una disolución de un compuesto de organolitio, tal como n-hexil-litio en un disolvente tal como hexano, bajo atmósfera inerte (por ejemplo, atmósfera de N2) y a una temperatura comprendida entre -80 y -30 °C, preferiblemente de aproximadamente -70 °C. La mezcla obtenida se mantiene con agitación durante de 10 a 60 minutos, preferiblemente 30 minutos, a dicha temperatura. Posteriormente, se añade el compuesto de fórmula (IVa) disuelto en un disolvente, tal como THF, manteniendo una temperatura de entre -80 y -30 °C, preferiblemente de aproximadamente -60 °C, y manteniendo la agitación a dicha temperatura durante de 0,5 a 2 horas.
Alternativamente, para obtener el compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo, se prepara una disolución de N-(6-bromo-2-piridil)-2,2-dimetil-propanamida (III) en un disolvente tal como THF anhidro o dietil éter anhidro, preferiblemente THF anhidro, y a dicha disolución se le añade una disolución de un primer compuesto de organolitio, tal como fenil-litio, en un disolvente tal como dibutil éter bajo atmósfera inerte (por ejemplo, atmósfera de N2) y a una temperatura comprendida entre -80 y -30 °C, preferiblemente de aproximadamente -70 °C. La mezcla obtenida se mantiene con agitación durante de 5 a 60 minutos, preferiblemente entre 5 y 45 minutos, a dicha temperatura. Posteriormente, a dicha disolución se le añade un segundo compuesto de organolitio, tal como n-hexil-litio, en un disolvente tal como hexano bajo atmósfera inerte (por ejemplo, atmósfera de N2) y a una temperatura comprendida entre -80 y -30 °C, preferiblemente de aproximadamente -70 °C. La mezcla obtenida se mantiene con agitación durante de 10 a 60 minutos, preferiblemente 10 minutos, a dicha temperatura. Posteriormente, se añade el compuesto de fórmula (IVa) disuelto en un disolvente, tal como THF, a una temperatura de entre -5 y 0 °C, y manteniendo la agitación a dicha temperatura durante de 0,5 a 2 horas, preferiblemente durante de 0,5 a 1 hora, más preferiblemente durante 0,5 horas.
Después de mantener la agitación, se deja evolucionar la temperatura de reacción hasta una temperatura comprendida entre -10 y 10 °C, preferiblemente de aproximadamente 0 °C, y se añade una disolución acuosa de una base, tal como una disolución acuosa saturada de NH4CL Se neutralizó la mezcla resultante hasta un pH comprendido entre 6 y 8, preferiblemente de aproximadamente 7, mediante una disolución acuosa de un ácido, preferiblemente una disolución de ácido clorhídrico 2 N. Se separan las dos fases resultantes y se extrajo la fase acuosa con varias fracciones de un disolvente poco miscible en agua tal como cloruro de metileno. Se extraen las fases orgánicas combinadas con varias fracciones de una disolución acuosa de un ácido, tal como una disolución acuosa de ácido clorhídrico que tiene un pH de aproximadamente 2. Se modifica el pH de las fases acuosas combinadas hasta un valor de entre 11 y 13, preferiblemente de aproximadamente 12, con una disolución acuosa de NaOH al 30 % y se realiza una extracción con varias fracciones de un disolvente, tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de terc-butilo, preferiblemente acetato de etilo. Se enfría lentamente la fase orgánica así obtenida hasta una temperatura comprendida entre -10 y 10 °C, preferiblemente de aproximadamente 0 °C, aislándose el sólido resultante mediante filtración. Para facilitar la precipitación del compuesto de fórmula (V), puede añadirse un codisolvente en el que el compuesto sea poco soluble, tal como n-hexano o n-heptano.
Las amidas del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico de fórmula (IV) o las sales de las mismas pueden obtenerse mediante la conversión de ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico (VIII) en cloruro de 1-metil-piperidin-4-carbonilo (IX) y la posterior reacción con una amina de fórmula NHR1R2, en la que R1 y R2 tienen los significados descritos anteriormente.
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En una realización, se mezcla ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico (VIII) con un disolvente, tal como cloruro de metileno, y a dicha mezcla se le añade agente de cloración, tal como el cloruro de tionilo, a una temperatura de entre 10 y 25 °C, calentándose la mezcla a una temperatura seleccionada de entre 30 y 60 °C, preferiblemente de entre 35 y 55 °C, más preferiblemente de entre 45 y 50 °C, durante un tiempo comprendido entre 1 y 6 horas, preferiblemente entre 3 y 5 horas. Opcionalmente, luego se elimina el disolvente mediante destilación a vacío. Al sólido obtenido, o a la mezcla de reacción obtenida, se le añaden el clorhidrato o la base libre de la amina de fórmula NHR1R2 y un disolvente tal como cloruro de metileno. En el caso de que la amina de fórmula NHR1R2 esté en forma líquida, es decir, la base libre de la amina de fórmula NHR1R2 es un líquido, la adición de un disolvente tal como cloruro de metileno es opcional, en el caso de que no se lleve a cabo la eliminación del disolvente mediante destilación a vacío de la reacción anterior. Se enfría la mezcla a una temperatura comprendida entre -5 y 10 °C, preferiblemente entre -5 y 5°C, añadiéndose lentamente una base tal como trietilamina y realizándose la agitación a una temperatura comprendida entre -5 y 5 °C, durante entre 30 minutos y 2 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. Después de eliminar por filtración las sales resultantes y eliminar el disolvente a vacío, se obtiene el producto (IV). Alternativamente, después de mantener con agitación a una temperatura comprendida entre -5 y 5 °C, durante entre 30 minutos y 2 horas, preferiblemente durante 1 hora, puede añadirse una disolución acuosa alcalina, tal como disolución acuosa de NaOH al 20 % o al 30 %, agitándose la mezcla obtenida a una temperatura de entre 20 y 25 °C, durante un tiempo comprendido entre 15 minutos y 1 hora, preferiblemente durante 30 minutos. Se separan las dos fases resultantes y se extrajo la fase acuosa con varias fracciones de un disolvente poco miscible en agua tal como cloruro de metileno. Se combinan las fases orgánicas y se elimina el disolvente mediante destilación a vacío, obteniendo así el producto (IV). El residuo obtenido puede anhidrificarse mediante destilación azeotrópica, mediante la adición de un disolvente adecuado, tal como 2-metil-tetrahidrofurano (2-THF), a dicho residuo obtenido.
En una realización del segundo aspecto de la invención, se obtiene N-(6-bromo-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (III) haciendo reaccionar 6-bromo-piridin-2-ilamina (II) o las sales de la misma con un agente de pivaloilación seleccionado del grupo que consiste en cloruro de pivalαlo, bromuro de pivalαlo y anhídrido del ácido piválico, preferiblemente cloruro de pivalαlo, en presencia de una base seleccionada del grupo que consiste en aminas primarias, secundarias o terciarias con uno o más grupos alquilo C1-C4, preferiblemente isopropilamina, trietilamina o terc-butilamina, más preferiblemente trietilamina.
Figure imgf000008_0001
La reacción puede llevarse a cabo disolviendo el compuesto de fórmula (II) en un disolvente, tal como diclorometano, y añadiendo a la disolución la base, tal como trietilamina, y el agente de pivaloilación, tal como cloruro de pivalαlo, a una temperatura de entre 20 y 30 °C, agitando durante de 2 a 7 horas. Opcionalmente, después de añadir el agente de pivaloilación, tal como cloruro de pivalαlo, puede calentarse la mezcla obtenida hasta una temperatura de entre 30 y 50 °C, preferiblemente hasta 40 °C, y mantenerse con agitación durante de 1 a 4 horas, preferiblemente durante 2 horas.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un método de preparación de lasmiditán (I) o una sal del mismo (IHX) que comprende las etapas de:
a) preparar (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona (VI) tal como se describe en el segundo aspecto de la invención,
b) hacer reaccionar (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona (VI) con un compuesto de fórmula (VII) en condiciones de condensación; y
c) opcionalmente hacer reaccionar lasmiditán (I) con un ácido para obtener la sal correspondiente (I HX).
Figure imgf000008_0002
En una realización particular, la etapa b) de condensación se realiza mediante la preparación de una disolución de (VII) en un disolvente, tal como tolueno o THF, que se añade a una temperatura seleccionada de entre -5 y 10 °C, preferiblemente de aproximadamente 0 °C, a una disolución previamente preparada de (VI), y una base tal como trietilamina en un disolvente tal como tolueno o THF, manteniéndose la temperatura durante la reacción entre -5 y 10 °C durante un tiempo comprendido entre 20 minutos y 1 hora, preferiblemente durante 40 minutos. A continuación se añade agua, separándose las fases resultantes y tratando la fase acuosa con un disolvente orgánico poco miscible en agua, tal como el cloruro de metileno. Se conservan las fases orgánicas tratadas con una disolución acuosa alcalina, tal como una disolución acuosa de NaHCO3. Se elimina el disolvente de la fase orgánica obtenida para obtener lasmiditán (I).
Alternativamente, cuando se añade agua a la mezcla de reacción, después de mantener con agitación, puede añadirse adicionalmente una disolución acuosa alcalina, tal como disolución acuosa de NaOH 1 N, hasta un pH comprendido entre 12 y 14, preferiblemente de 14, y se agita la mezcla obtenida durante un tiempo comprendido entre 0,5 y 2 horas, preferiblemente de 1 hora, a una temperatura de entre 20 y 25 °C. A continuación se separan las fases resultantes y se trata adicionalmente la fase acuosa con un disolvente orgánico poco miscible en agua, tal como acetato de isopropilo o cloruro de metileno. Se tratan adicionalmente las fases orgánicas combinadas con agua y se separan las fases. Se elimina el disolvente de la fase orgánica obtenida mediante destilación a vacío para obtener lasmiditán (I).
Las sales de lasmiditán son sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables que se forman normalmente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con una cantidad equimolar o un exceso de ácido. Alternativamente, pueden formarse hemisales haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con el ácido deseado en una razón de compuesto con respecto a ácido de 2:1. Los ácidos inorgánicos habitualmente empleados para formar tales sales incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos habitualmente empleados para formar tales sales incluyen ácido ptoluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato de propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, hemisuccinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, 1-hexino-6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, benzoato, benzoato, benzoato, benzoato, metobenzoato, hidroxibenoato, hidroxibenzoato, hidroxibenzoato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, p-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato. Sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas formadas con ácido clorhídrico y ácido succínico, preferiblemente ácido succínico.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere al uso de 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) en un método para la preparación de lasmiditán (I) o las sales del mismo.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra la curva de calor/temperatura en una calorimetría diferencial de barrido (DSC) obtenida para 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-2-piridil]propamida (V).
La figura 2 muestra la curva de calor/temperatura en una calorimetría diferencial de barrido (DSC) obtenida para la sal de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-4-piperidil-carbonil)-2-piridil]benzamida (sal de hemisuccinato de lasmiditán) (I1/2 hemisuccinato).
La figura 3 muestra el difractograma de rayos X de polvo (XRPD) obtenido para la sal de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-4-piperidil-carbonil)-2-piridil]benzamida (sal de hemisuccinato de lasmiditán) (I-1/2 hemisuccinato).
Ejemplos
Ejemplo 1: Obtención de N-metoxi-N-metil-1-metilpiperidil-4-carboxamida (IVa)
Figure imgf000009_0001
Se mezclaron 20 g (139,7 mol) de ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico (VIII) con 200 ml de cloruro de metileno y se añadieron posteriormente 18,3 g (154 mmol) de cloruro de tionilo a una temperatura de aproximadamente 20 °C. Se calentó la mezcla resultante a la temperatura de reflujo y se mantuvo con agitación a dicha temperatura durante 4 horas.
Después de mantener con agitación, se eliminó el disolvente mediante destilación a vacío para obtener un sólido de color blanco (IX). Éste se mezcló dos veces con 50 ml de diclorometano y se eliminó el disolvente en ambos casos mediante destilación a vacío. Al sólido así obtenido se le añadieron 15 g (154 mmol) de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina y 200 ml de cloruro de metileno. Se enfrió la mezcla así obtenida a una temperatura de aproximadamente 0 °C y se añadieron lentamente 46,6 g (461 mmol) de trietilamina. Se mantuvo con agitación la mezcla resultante a una temperatura de entre 0 y 5 °C durante 1 hora.
Después de mantener con agitación, se eliminaron las sales resultantes mediante filtración y se eliminó el disolvente mediante destilación a vacío. Se añadieron 200 ml de tolueno y se eliminó el disolvente mediante destilación a vacío para obtener 19 g (rendimiento: 73 %) de un sólido blanco correspondiente a N-metoxi-N-metiM-metilpiperidil-4-carboxamida (IVa).
Ejemplo 2: Obtención de (1-metil-4-piperidil)-pirrolidin-1-il-metanona (IVc)
Figure imgf000010_0001
Procedimiento A: se mezclaron 10 g (70 mol) de ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico (VIII) con 100 ml de tetrahidrofurano y luego se añadieron 9,97 g (84 mmol) de cloruro de tionilo a una temperatura de aproximadamente 20 °C. Se calentó la mezcla resultante a una temperatura de entre 45 y 50 °C y se mantuvo con agitación a dicha temperatura durante 2 horas.
Después de mantener con agitación, se añadieron 9,94 g (140 mmol) de pirrolidina. Se enfrió la mezcla así obtenida a una temperatura de entre 5 y 10 °C y se añadieron lentamente 21,2 g (231 mmol) de trietilamina. Se mantuvo con agitación la mezcla resultante a una temperatura de aproximadamente 20 °C durante 1 hora.
Después de mantener con agitación, se añadieron lentamente 25 ml de una disolución acuosa de NaOH al 30 % y 12 ml de agua a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Se separó la fase acuosa y se trató sucesivamente con dos fracciones de 100 ml de tetrahidrofurano. Se combinaron las fases orgánicas y se eliminó el disolvente mediante destilación a vacío. Se añadieron 100 ml de tolueno y se eliminó el disolvente mediante destilación a vacío para obtener 9,6 g (rendimiento: 70 %) de un sólido blanco correspondiente a (1-metil-4-piperidil)-pirrolidin-1-ilmetanona (IVc).
Si es necesario, el producto así obtenido puede purificarse mediante disolución en 5 volúmenes de ciclohexano por cada gramo de producto, calentamiento a reflujo y posterior enfriamiento lento de la disolución resultante hasta una temperatura de aproximadamente 20 °C. Se filtra el sólido blanco así obtenido y se seca a una temperatura de entre 40 y 50 °C. El rendimiento habitual de la purificación es del 80-85 %.
Procedimiento B: se suspendieron 50 g (349 mmol) de ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico (VII) en 500 ml de cloruro de metileno y luego se añadieron 45,7 g (384 mmol) de cloruro de tionilo a una temperatura de aproximadamente 20 °C. Se calentó la mezcla resultante hasta una temperatura de entre 45 y 50 °C y se mantuvo con agitación a dicha temperatura durante 2 horas.
Después de mantener con agitación, se añadieron 27,3 g (384 mmol) de pirrolidina. Se enfrió la mezcla así obtenida hasta una temperatura de entre 0 y 10 °C y se añadieron lentamente 97,2 g (960 mmol) de trietilamina durante 1 hora. Se agitó la suspensión espesa resultante durante 1 hora a una temperatura de entre aproximadamente 0 y 5 °C.
Después de mantener con agitación, se añadieron 347 ml de una disolución acuosa de NaOH al 20 % y se agitó la mezcla durante 30 minutos a una temperatura de entre 20 y 25 °C. Se separó la fase acuosa y se extrajo dos veces con 200 ml de cloruro de metileno. Se combinaron las fases orgánicas y se eliminó el disolvente mediante destilación a vacío para obtener 58,2 g de un residuo sólido (rendimiento: 85 %, contenido de agua (método de Karl-Fisher) = 0,40 %). Se anhidrificó el residuo resultante mediante destilación azeotrópica en 200 ml de 2-metiltetrahidrofurano (% de contenido de agua <0,1 %).
Procedimiento C: se suspendieron 100 g (557 mmol) de sal de clorhidrato de ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico (VII-HCl) en 500 ml de cloruro de metileno y se añadieron lentamente 79,47 g (668 mmol) de cloruro de tionilo a una temperatura de aproximadamente 20 °C. Se calentó la mezcla resultante hasta una temperatura de entre 45 y 50 °C y se mantuvo con agitación a dicha temperatura durante 2 horas.
Después de mantener con agitación, se añadieron 43,55 g (612 mmol) de pirrolidina. Se enfrió la mezcla obtenida hasta una temperatura de entre 0 y 10 °C y se añadieron lentamente 229,8 g (2,271 mol) de trietilamina durante 3 h. Se agitó la suspensión espesa resultante durante 1 hora a una temperatura de entre aproximadamente 0 y 10 °C. Después de mantener con agitación, se añadieron 371 g de una disolución acuosa de NaOH al 30 % y se agitó la mezcla durante 30 minutos a una temperatura de entre 20 y 25 °C. Se separó la fase acuosa y se extrajo dos veces con 200 ml de cloruro de metileno. Se combinaron las fases orgánicas y se eliminó el disolvente mediante destilación a vacío para obtener 96,0 g de un residuo sólido (rendimiento: 88 %, contenido de agua (método de Karl-Fisher) = 0,31 %). Se anhidrificó el residuo resultante mediante destilación azeotrópica en 325 ml de 2-metiltetrahidrofurano (% de contenido de agua <0,1 %).
Ejemplo 3: Obtención de N-(6-bromo-2-piridil)-2,2-dimetil-propanamida (III)
Figure imgf000011_0001
Procedimiento A: se disolvieron 20 g (0,12 mol) de 6-bromopiridin-2-amina (II) en 200 ml de diclorometano a una temperatura de 25 °C. Se añadieron lentamente 48,7 ml (35,3 g, 0,35 mol) de trietilamina y 21,8 ml (21,3 g, 0,18 mol) de cloruro de 2,2-dimetilpropionilo (cloruro de pivalαlo), en este orden, a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Se mantuvo con agitación la reacción a dicha temperatura durante 5 horas.
Después de mantener con agitación, se eliminó el sólido blanco resultante mediante filtración y se evaporó el disolvente mediante destilación para obtener un residuo que se disolvió en acetato de etilo. Se lavó la disolución resultante con una fracción de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y una fracción de una disolución acuosa saturada de NaHCO3, en este orden. Se eliminó el disolvente mediante destilación de la disolución orgánica obtenida y se mezcló el sólido resultante con 40 ml de n-heptano. Se realizó calentamiento a reflujo y posteriormente se enfrió lentamente la disolución resultante hasta una temperatura de aproximadamente 5 °C. Se obtuvieron mediante filtración 22,6 g (rendimiento: 76,1 %) de un sólido cristalino blanco correspondiente a N-(6-bromo-2-piridil)-2,2-dimetil-propanamida (III).
Procedimiento B: se disolvieron 49 g (283 mmol) de 6-bromopiridin-2-amina (II) y 41,27 g (408 mmol) de trietilamina en 147 ml de cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 20 °C. A continuación se añadieron 40,98 g (340 mmol) de cloruro de 2,2-dimetilpropionilo (cloruro de pivalαlo) a una temperatura de aproximadamente 20 °C. Se calentó la mezcla resultante hasta una temperatura de aproximadamente 40 °C y se mantuvo con agitación durante 2 horas.
Después de mantener con agitación, se añadieron cuidadosamente a la mezcla 147 ml de agua y se ajustó el pH hasta un valor de entre 1 y 2 con una disolución acuosa de HCl 1 N. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a una temperatura de entre 20 y 25 °C. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con 98 ml de diclorometano. Se lavaron dos veces los extractos orgánicos combinados con una disolución acuosa de NaHCO3 al 8 % (73 ml) y además con 73 ml de agua. Se eliminó el disolvente mediante destilación a vacío para obtener un residuo oleoso. Se disolvió el residuo oleoso resultante en 73 ml de n-heptano mediante calentamiento a una temperatura de aproximadamente 80 °C. Se enfrió la disolución obtenida hasta una temperatura de entre aproximadamente 60 y 65 °C y se mantuvo con agitación durante 1 hora para obtener una suspensión espesa. Se enfrió lentamente la suspensión resultante hasta una temperatura de aproximadamente 0 °C y se agitó durante 2 horas a dicha temperatura. Se filtró el sólido obtenido y se secó a una temperatura de 50 °C para obtener 66,9 g (rendimiento: 92,0 %; pureza mediante UHPLC: 99,5 %) de un sólido cristalino de color blanco-amarillo pálido correspondiente a N-(6-bromo-2-piridil)-2,2-dimetil-propanamida (III).
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5(ppm): 8,21 (1H, dd), 7,98 (1H, s), 7,54 (1H, ddd), 7,19 (1H, dd), 1,28 (9H, s)
13C-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5(ppm): 177,09, 151,67, 140,57, 139,07, 123,39, 112,25, 39,88, 27,37
Ejemplo 4: Obtención de 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-2-piridil]propanamida (V)
Figure imgf000012_0001
A una disolución previamente preparada a partir de 2 g (7,8 mmol) de N-(6-bromo-2-piridil)-2,2-dimetil-propanamida (111) en 5 ml de THF anhidro se le añadieron 7,1 ml de una disolución de n-hexil-litio 2,3 M en hexano (16,3 mmol) bajo atmosfera inerte de N2 y a una temperatura de aproximadamente -70 °C. Se mantuvo con agitación la mezcla obtenida durante 30 minutos a dicha temperatura. A continuación se añadieron 2,3 g (12,3 mmol) de N-metoxi-N-metil-1-metilpiperidil-4-carboxamida (IVa) disuelta en 9,2 ml de THF, manteniendo la temperatura de aproximadamente -60 °C, y se mantuvo con agitación la mezcla de reacción resultante a dicha temperatura durante 1 hora.
Después de mantener con agitación, se dejó evolucionar la temperatura de reacción hasta 0 °C y se añadieron 2,9 ml de una disolución acuosa saturada de NH4CL Se neutralizó la mezcla resultante hasta pH de aproximadamente 7 mediante una disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 N. Se separaron las dos fases resultantes y se extrajo la fase acuosa con 3 fracciones de 10 ml de cloruro de metileno cada una. Se extrajeron las fases orgánicas combinadas con 3 fracciones de una disolución acuosa de ácido clorhídrico que tenía un pH de aproximadamente 2. Se modificó el pH de las fases acuosas combinadas hasta aproximadamente un valor de 12 con una disolución acuosa de NaOH al 30 % y se realizó una extracción con dos fracciones de 10 ml de acetato de etilo cada una. Se enfrió lentamente la fase orgánica así obtenida hasta una temperatura de aproximadamente 0 °C. Se aisló el sólido resultante mediante filtración para obtener 1,89 g (rendimiento: 80 %, pureza mediante UHPLC: 98,95 %) de un sólido blanco correspondiente a 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-2-piridil]propanamida (V).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 6(ppm): 8,42 (1H, dd), 8,00 (1H, s), 7,82 (1H, m), 7,72 (1H, dd), 3,67 (1H, m), 2,92-2,84 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,11 (1H, m), 1,94 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,68 (1H,m), 1,39 (9H, s)
13C-RMN (CDCla, 400 MHz) 6(ppm): 213,13, 203,09, 177,19, 150,98, 139,27, 118,43, 117,39, 55,22, 46,36, 41,44, 40,31, 28-27 (3C), 22,47
Ejemplo 5: Obtención de 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-2-piridil]propanamida (V)
Figure imgf000012_0002
Procedimiento A: a una disolución previamente preparada a partir de 3 g (11,7 mmol) de N-(6-bromo-2-piridil)-2,2-dimetil-propanamida en 5 ml de THF se le añadieron 7,1 ml de una disolución de n-hexil-litio 2,3 M en hexano (16,3 mmol) bajo atmosfera inerte de N2 y a una temperatura de aproximadamente -70 °C. Se mantuvo con agitación la mezcla obtenida durante 15 minutos a dicha temperatura. A continuación se añadieron 3,1 g (15,8 mmol) de (1-metilpiperidin-4-il)-pirrolidin-1-il-metanona (IVc) disuelta en 12,4 ml de THF, manteniendo la temperatura de aproximadamente -70 °C, y se mantuvo con agitación la mezcla de reacción resultante a dicha temperatura durante 30 minutos.
Después de mantener con agitación, se dejó evolucionar la temperatura de reacción hasta 0 °C y se añadieron 4,3 ml de una disolución acuosa saturada de NH4Cl. Se neutralizó la mezcla resultante hasta un pH de aproximadamente 7 mediante una disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 N. Se separaron las dos fases resultantes y se extrajo la fase acuosa con 3 fracciones de 10 ml de cloruro de metileno cada una. Se trataron las fases orgánicas combinadas con ácido acético y se realizaron tres extracciones con fracciones de 12 ml de agua cada una. Se modificó el pH de las fases acuosas combinadas hasta aproximadamente un valor de 12 con una disolución acuosa de NaOH al 30 % y se realizaron dos extracciones con fracciones de 10 ml de acetato de etilo cada una. Se enfriaron lentamente las fases orgánicas combinadas hasta una temperatura de aproximadamente 0 °C. Se aisló el sólido resultante mediante filtración para obtener 2,81 g (rendimiento: 79,1 %, pureza mediante UHPLC: 99,05 %) de un sólido blanco correspondiente a 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-2-piridil]propanamida (V).
Procedimiento B: a una disolución previamente preparada de 59 g de N-(6-bromo-2-piridil)-2,2-dimetil-propanamida (229,5 mmol) en 413 ml de THF se le añadieron gota a gota 120,8 ml de una disolución de fenil-litio 1,9 M en dibutil éter (229 mmol) bajo atmosfera inerte de N2 y a una temperatura de aproximadamente -70 °C. Se agitó la mezcla obtenida durante 5-10 minutos a dicha temperatura. A continuación se añadieron gota a gota 99,8 ml de una disolución de n-hexil-litio 2,3 M en hexano (229 mmol) a una temperatura de aproximadamente -70 °C (manteniendo la temperatura interna entre -70 °C y -60 °C durante la adición). Se agitó la mezcla resultante durante aproximadamente 10 minutos a dicha temperatura, tiempo tras el cual se añadió la mezcla resultante a una disolución de 49,5 g (252 mmol) de 1-metil-piperidin-4-il)-pirrolidin-4-il-metanona (IVc) en 198 ml de THF a una temperatura de entre 0 y -5 °C y se agitó la mezcla obtenida durante aproximadamente 30 minutos.
Después de mantener con agitación, se añadieron 84,3 ml de una disolución acuosa de NH4O al 10 % a 0 °C y se neutralizó la mezcla (pH de 7,4) mediante la adición de una disolución acuosa de HCl 2 N. A continuación se añadieron 99 ml de acetato de etilo y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo (2 x 99 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se añadió AcOH al 90% hasta un valor de pH de aproximadamente 4. Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con agua (2 x 99 ml). Se basificó la fase acuosa resultante hasta un pH de aproximadamente 10 con una disolución acuosa de K2CO3 al 50 % y se extrajo dos veces con acetato de isopropilo (2 x 99 ml). Se enfriaron lentamente las fases orgánicas combinadas hasta una temperatura de aproximadamente 0 °C. Se filtró el sólido resultante y se secó a una temperatura de aproximadamente 50 °C para obtener 66,2 g (rendimiento: 89,0 %, pureza mediante UHPLC: 99,3%) de un sólido cristalino amarillento correspondiente a 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-2-piridil]propanamida (V).
Ejemplo 6: Obtención de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona (VI)
Figure imgf000013_0001
Procedimiento A: se disolvieron 0,9 g (3 mmol) de 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-2-piridil]propanamida (V) en 59 ml de agua. A la disolución así obtenida se le añadieron 2,97 ml de ácido clorhídrico concentrado y se mantuvo con agitación la mezcla durante 3 horas a la temperatura de reflujo.
Después de mantener con agitación, se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3 hasta un pH de aproximadamente 8 y se realizó una extracción con tres fracciones de 10 ml de acetato de etilo cada una. Se eliminó el disolvente de las fases orgánicas combinadas mediante destilación para obtener un residuo que comprendía (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona (VI) (0,65 g, con una pureza mediante UPLC del 91,6 %) que se usa sin purificación adicional en la siguiente reacción.
Procedimiento B: se disolvieron 44,0 g (150 mmol) de 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-2-piridil]propanamida (V) en 176 ml de agua. A la disolución así obtenida se le añadieron 25,4 ml de ácido clorhídrico concentrado y se mantuvo con agitación la mezcla durante 3 horas a la temperatura de reflujo.
Después de mantener con agitación, se añadió una disolución acuosa de NaOH al 30 % hasta un pH de aproximadamente 12. Se extrajo la fase acuosa tres veces con tres fracciones de 150 ml de acetato de etilo cada una. Se eliminó el disolvente de las fases orgánicas combinadas mediante destilación para obtener un residuo que comprendía (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona (VI) (31,2 g, pureza mediante UHPLC: 98,0 %) que se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
Ejemplo 7: Obtención de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-4-piperidil-carbonil)-2-piridil]benzamida (lasmiditán) (I)
Figure imgf000014_0001
Procedimiento A: se añadió una disolución previamente preparada en tolueno de cloruro de ácido 2,4,6-trifluorobencílico (VII) (1,55 g, 7,95 mmol) a una temperatura de aproximadamente 0 °C a una disolución previamente preparada que contenía 1,284 g de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona (VI) (pureza mediante UHPLC del 91,1 %, equivalente a 1,169 g, 5,33 mmol) y 2,23 ml de trietilamina (15,99 mmol) en 10 ml de tolueno. Se mantuvo la mezcla resultante a una temperatura de aproximadamente 0 °C durante 40 minutos.
Después de mantener a dicha temperatura, se añadieron 15 ml de agua y se separaron las fases. Se trató sucesivamente la fase acuosa así obtenida con dos fracciones de 10 ml de cloruro de metileno cada una. Se combinaron las fases orgánicas y se trataron con 10 ml de una disolución acuosa saturada de NaHCO3. Se eliminó el disolvente de la fase orgánica así obtenida para producir 1,7 g (rendimiento 85 %, pureza mediante UHPLC: 98,91 %) de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-4-piperidil-carbonil)-2-piridil]benzamida (I).
Procedimiento B: se añadió lentamente una disolución previamente preparada en THF (153 ml) de cloruro de 2,4,6-trifluorobenzαlo (51,0 g, 262,7 mmol) a una temperatura de aproximadamente 0 °C a una disolución previamente preparada que contenía 48,0 g (218,9 mmol) de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona (VI) y 39,9 g (394 mmol) de trietilamina en 240 ml de THF. Se mantuvo la mezcla resultante a una temperatura de aproximadamente 0 °C durante 40 minutos.
Después de mantener a dicha temperatura, se añadieron 350 ml de agua y se añadió una disolución acuosa de NaOH 1 N hasta un pH de aproximadamente 14. Se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de isopropilo. Se lavaron consecutivamente las fases orgánicas combinadas con tres fracciones de 250 ml de agua. Se eliminó el disolvente de la fase orgánica así obtenida mediante destilación a vacío para obtener 79,3 g (pureza mediante UHPLC: 96,8 %) de un residuo oleoso que comprendía 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-4-piperidil-carbonil)-2-piridil]benzamida.
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5(ppm): 8,51 (1H, dd), 8,44 (1H, s), 7,92 (1H, m), 7,81 (1H, dd), 6,84-6,79 (2H, m), 3,64­ 3,57 (1H, m), 2,93-2,89 (2 H, m), 2,30 (3H, s), 2,14-2,06 (2H, m), 1,89-1,84 (4H, m)
Ejemplo 8: Obtención de la sal de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-4-piperidil-carbonil)-2-piridil]benzamida (lasmiditán) (I-1/2 hemisuccinato)
Figure imgf000014_0002
Se disolvieron 44,8 g (114 mmol) del residuo oleoso que comprendía 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-4-piperidil-carbonil)-2-piridil]benzamida (I) obtenido según el ejemplo 7 en 172 ml de etanol. Se calentó la disolución hasta una temperatura de entre aproximadamente 78 y 80 °C y se filtró. Se disolvieron 7,43 g (63 mmol) de ácido succínico en 134 ml de etanol a una temperatura de aproximadamente 25 °C y se filtró la disolución resultante. Se añadió la disolución que contenía ácido succínico a la disolución de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-4-piperidil-carbonil)-2piridil]benzamida (I) manteniendo la temperatura de la mezcla entre aproximadamente 76 y 78 °C. Después de la adición, se redujo la temperatura hasta aproximadamente 70 °C y se agitó la mezcla a esta temperatura durante 4 horas (la cristalización comenzó a esta temperatura). Se enfrió lentamente la mezcla hasta una temperatura de aproximadamente 20 °C y se agitó durante la noche. Después de agitar durante la noche, se filtró el sólido y se secó a una temperatura de aproximadamente 50 °C para obtener 39,0 g (rendimiento: 78,2 %, pureza mediante UHPLC: 99,4 %) de sal de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-4-piperidil-carbonil)-2-piridil]benzamida (11/2 hemisuccinato, sal de hemisuccinato de lasmiditán).
Las figuras 2 y 3 muestran respectivamente los espectros de DSC y XRPD del compuesto I1/2 hemisuccinato. Ambos resultados coinciden con los resultados de calorimetría diferencial de barrido y difractograma de rayos X de polvo para la forma cristalina A, que se dio a conocer en la solicitud WO 2011/123654 A1.
Los espectros de RMN, tanto de 1H como de 13C, se adquirieron en un espectrómetro Bruker Avance III de 400 MHz. El análisis de DSC se realizó en un aparato Mettler Toledo 822e con el software STARe SW15. Parámetros: intervalo de calentamiento de 30 a 300 °C con una rampa de 20 °C/min y flujo de N2 de 60 ml/min. La medición se tomó con una cápsula cerrada perforada.
El análisis de XRPD se realizó usando un difractómetro de rayos X de polvo, modelo BRUKER D2 PHASER, equipado con un ánodo de cobre que usa radiación Cu Ka (1,54060 A). Parámetros de barrido: 3-50 grados 20, barrido continuo, razón: 5,6 grados/minuto.
Método de UHPLC:
La pureza de los productos obtenidos se analizó mediante la técnica de cromatografía de líquidos de ultra-alto rendimiento en un aparato de la marca Waters, modelo Acquity, provisto de detector de fotodiodos y horno termostatizado para la columna. Se usaron una columna BEH Shield C18 (2,1 x 100 mm y 1,8 μm) y las fases móviles A (bicarbonato de amonio 10 mM, pH 10), B (acetonitrilo) y C (agua) con las siguientes condiciones de análisis:
Velocidad de flujo: (ml/min): 0,3
Temperatura de columna (°C): 40
Longitud de onda (nm): 225
Vol. de iny. (μl): 1
Tiempo de adquisición (min): 10
Diluyente: acetonitrilo/agua (7:3)
Gradiente:
Figure imgf000015_0001

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    i. 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) o una sal de la misma.
    Figure imgf000016_0001
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque presenta una curva de calor/temperatura en una calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene un pico negativo a una temperatura comprendida entre 125 y 140 °C.
  3. 3. Método de preparación de (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona (VI) o una sal de la misma que comprende hacer reaccionar 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) o una sal de dicho compuesto con un ácido.
    Figure imgf000016_0002
  4. 4. Método según la reivindicación 3, en el que el ácido es ácido clorhídrico.
  5. 5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, en el que se obtiene 2,2-dimetil-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) haciendo reaccionar N-(6-bromo-piridin-2-il)-2,2-dimetilpropionamida (111) con una amida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxilico de formula (IV) o las sales de la misma, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y alcoxilo C1-C3 y R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3, o en el que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 6 miembros que puede comprender además un átomo de oxígeno, en presencia de un compuesto de organolitio, y en el caso de que se desee obtener una sal de (V), haciendo reaccionar el producto obtenido con el ácido correspondiente.
    Figure imgf000016_0003
  6. 6. Método según la reivindicación 5, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo y etilo y R2 se selecciona del grupo que consiste en metoxilo y etilo, o en el que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolina o un anillo de pirrolidina.
  7. 7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en el que el compuesto (IV) se selecciona de dietilamida del ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico (IVb), metoximetilamida del ácido 1 -metil-piperidin-4-carboxílico (IVa), (1-metil-piperidin-4-il)-pirrolidin-1-il-metanona (IVc) y (1-metil-piperidin-4-il)-morfolin-4-il metanona (IVd).
  8. 8. Método según la reivindicación 7, en el que el compuesto (IV) es metoximetilamida del ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico (IVa).
  9. 9. Método según la reivindicación 7, en el que el compuesto (IV) es (1-metil-piperidin-4-il)-pirrolidin-1-ilmetanona (IVc).
  10. 10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que el agente de organolitio se selecciona del grupo que comprende n-hexil-litio, n-butil-litio y fenil-litio, o mezclas de los mismos.
  11. 11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en el que se obtiene N-(6-bromo-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (III) haciendo reaccionar 6-bromo-piridin-2-ilamina (II) o las sales de la misma con un agente de pivaloilación seleccionado del grupo que consiste en cloruro de pivalαlo, bromuro de pivalαlo y anhídrido del ácido piválico en presencia de una base.
    Figure imgf000017_0001
  12. 12. Método según la reivindicación 11, en el que el agente de pivaloilación es cloruro de pivalαlo.
  13. 13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que la base es trietilamina.
  14. 14. Método de preparación de lasmiditán (I) o una sal del mismo (IHX) que comprende las etapas de:
    a) preparar (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona (VI) tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5,
    b) hacer reaccionar (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona (VI) con un compuesto de fórmula (VII) en condiciones de condensación; y
    c) opcionalmente hacer reaccionar lasmiditán (I) con un ácido para obtener la sal correspondiente (I HX).
    Figure imgf000017_0002
  15. 15. Uso de 2,2-dimetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida (V) en un método para la preparación de lasmiditán (I).
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