UA121414C2 - Нові анельовані феноксіацетаміди - Google Patents

Нові анельовані феноксіацетаміди Download PDF

Info

Publication number
UA121414C2
UA121414C2 UAA201802620A UAA201802620A UA121414C2 UA 121414 C2 UA121414 C2 UA 121414C2 UA A201802620 A UAA201802620 A UA A201802620A UA A201802620 A UAA201802620 A UA A201802620A UA 121414 C2 UA121414 C2 UA 121414C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compounds
acid
compound
Prior art date
Application number
UAA201802620A
Other languages
English (en)
Inventor
Армін Хеккель
Армин Хеккель
Дітер Хампрехт
Дитер Хампрехт
Йорг Клей
Дітер Віденмайер
Дитер Виденмайер
Original Assignee
Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх, Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Publication of UA121414C2 publication Critical patent/UA121414C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

Даний винахід відноситься до сполук формули (І) , (І) в якій R1, R2, R3 і Z- мають одне із значень, зазначених в описі або до їх фармацевтично прийнятної солі, до застосування сполук формули (І) як лікарського засобу, до фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку формули (І), а також до комбінацій лікарських засобів, що містять одну або більшу кількість сполук формули (І).

Description

Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід відноситься до сполук формули (І) о в? / К
СІ М М ві (І) хх М й т тр ле Че
МУ мн, ди оо в якій К', В-, ВУ, і 7 мають одне із значень, зазначених в описі або до їх фармацевтично прийнятної солі, до застосування сполук формули (І) як лікарського засобу, до фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку формули (І), а також до комбінацій лікарських засобів, що містять одну або більшу кількість сполук формули (1).
Передумови для створення винаходу
В заявках УМО 2011079087, МО 2015007516, МО 2015007519 і УМО2015007517 розкриті аміди 3,5-діаміно-б6-гало-піразин-2-карбонової кислоти зв'язаної структури, які проявляють активність інгібітора Емас (епітеліальний натрієвий канал).
У Мепапі пояснюють, що аміногрупа у положенні 5 піразинового фрагмента амілориду та його аналогів є незамінною для стабільності блокувального комплексу з ЕмМас (Мепап?;і еї аї.,
Уошигпаї! ої Медісіпа! Спетівігу, 1992, том 35 (9), 1643-1649).
Задача даного винаходу полягає в тому, щоб надати додаткові сполуки для терапевтичного застосування у лікуванні патофізіологічних процесів, які піддаються виліковуванню за допомогою блокади епітеліального натрієвого каналу, зокрема для лікування захворювань легенів і дихальних шляхів.
Такі сполуки повинні бути потужними інгібіторами ЕМас. Придатні значення ІСбво, визначені в ході аналізу за допомогою камери Усинга, зазвичай є нижчими за 30 нМ.
Крім того, такі сполуки повинні мати низьку проникність, яка є сприятливою для місцевого лікування легенів. Придатні значення проникності, визначені в ході аналізу клітин САГО-3, зазвичай є нижчими за 6 х 107 см/з.
Крім того, такі сполуки повинні мати високу розчинність у водних середовищах, що є сприятливим для введення водного розчину шляхом інгаляції. Придатні значення розчинності у водному буфері з фізіологічно прийнятним значенням рН складають 2 95 або вище.
Крім того, такі сполуки повинні мати високу гідролітичну стабільність у водних середовищах, що є сприятливим для введення водного розчину шляхом інгаляції.
Крім того, такі сполуки повинні інгібувати поглинання води іп мімо в легенях при місцевому застосуванні. Місцеве введення в легені фармакологічно активних доз сполук, які запропоновані у даному винаходу, не повинно або тільки в низькому ступені збільшувати рівні альдостерону в плазмі.
Несподіваним чином було виявлено, що заявлені похідні З-аміно-б-хлор-піразин-2- карбонової кислоти, які не мають аміногрупи в положенні 5 піразинового фрагмента є потужними інгібіторами ЕМас і крім того, мають додаткові характеристики, описані вище.
Докладний опис винаходу
Даний винахід відноситься до сполук формули (І), (о; в
І З
СІ М М в (І) хх М й ад ни
М мн, ди оо в якій
ВА ї Кк? незалежно вибрані з етилу, 2-гідроксіетилу, 2-тетрагідрофуранілметилу й 4- тетрагідропіранілметилу;
ВЗ вибраний із фрагмента МЕРЕ, в якому Ра і 2? незалежно вибрані з водню С1-Са-алкілу і 1- (2-етоксіетил)піперидин-4-ілу, де зазначений С:і-С.-алкіл може нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідроксилу, аміно, Сі-С--алкіламіно, ді-Сі-С--алкіламіно, (диметилфосфіноїл)метокси, 4- (диметилфосфіноїл)фенілу, б-метил-З-гідрокси-піридин-2-ілу й оксіаніону б-метил-З3-гідрокси- піридин-2-ілу, за умови, що щонайменше один із Р і РЕ відрізняється від водню, або в якому Ба і БК? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані для утворення гетероциклічного фрагмента, вибирають із опіперидину і 1-оксотіоморфолінілу, де гетероциклічний фрагмент може нести 1 або 2 замісники, вибрані з МН»; і 7 вибраний із хлориду, броміду, йодиду, гідроксиду, гідросульфату, сульфату, нітрату,
фосфату, форміату, ацетату, трифторацетату, фумарату, цитрату, тартрату, оксалату, сукцинату, манделату, метансульфонату і п-толуолсульфонату, або 77 може бути відсутнім, якщо Бе або Е? означає С.і-Са4-алкіл і несе оксіаніон б-метил-3- гідрокси-піридин-2-ілу; або до їх фармацевтично прийнятної солі.
Сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, визначені у даній заявці зокрема є придатними для лікування патофізіологічних процесів, які піддаються виліковуванню за допомогою блокади епітеліального натрієвого каналу, зокрема для лікування захворювань легенів і дихальних шляхів.
Відповідно даний винахід додатково відноситься до сполук формули (І), визначених у даній заявці або до їх фармацевтично прийнятних солей для застосування як лікарського засобу.
Даний винахід додатково відноситься до сполук формули (І), визначених у даній заявці або до їх фармацевтично прийнятних солей для застосування у лікуванні захворювання, вибраного із числа респіраторних захворювань або скарг і алергійних захворювань дихальних шляхів.
Даний винахід додатково відноситься до сполук формули (І), визначених у даній заявці або до їх фармацевтично прийнятних солей для застосування у лікуванні захворювання, вибраного із числа хронічного бронхіту, гострого бронхіту, бронхіту, викликаного бактеріальною або вірусною інфекцією, або грибками або гельмінтами, алергійного бронхіту, токсичного бронхіту, хронічного обструктивного бронхіту (ХОБЛ), астми (внутрішньої або алергійної), дитячої астми, бронхоектазії, алергійного альвеоліту, алергійного або неалергійного риніту, хронічного синуситу, кістозного фіброзу або муковісцидозу, дефіциту альфа-1-антитрипсину, кашлю, емфіземи легенів, інтерстиціальних захворювань легенів, альвеоліту, підвищеної реактивності дихальних шляхів, поліпів у носі, набряку легенів, пневмоніту різного походження і синдрому сухого ока.
Даний винахід додатково відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку формули (І), визначену в даній заявці або її фармацевтично прийнятні солі й фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід додатково відноситься до комбінацій лікарських засобів, які містять окрім однієї або більшої кількості сполук формули (І), визначених у даній заявці, або їх фармацевтично прийнятних солей, як додаткову активну речовину одну або більшу кількість сполук, вибраних із числа категорій інших інгібіторів ЕМасС, бетаміметиків, антихолінергічних засобів, кортикостероїдів, інгібіторів РОЕ4, антагоністів ЇТО4, інгібіторів ЕСЕК, агоністів допаміну, антигістамінів НІ, антагоністів РАБЕ, інгібіторів МАР-кінази, інгібіторів МРКА, інгібіторів
ІЇМО5, інгібіторів ЗУК, коригувальних засобів трансмембранного регулятора муковісцидозу (СЕТЕ) і СЕТЕ потенціювальних засобів або їх подвійні або потрійні комбінації.
Терміни і визначення
Термінам, які не визначені у даній заявці особливим чином, слід надавати значення, які б надав їм спеціаліст у даній галузі техніки з урахуванням опису і контексту. Однак якщо не зазначено інше, то при використанні в описі, наведені нижче терміни мають наведені значення і застосовують наступні умовні позначення.
У групах, радикалах або фрагментах, визначених нижче, число атомів вуглецю часто зазначено перед групою, наприклад, С.-в-алкіл означає алкільну групу або радикал, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю.
Як правило, в простих групах, таких як НО, НМ, 05, 025, МС (ціано), НООС, ЕзС або подібних до них, спеціаліст у даній галузі техніки зможе визначити місце (місця) приєднання радикала до молекули з урахуванням вільних валентностей самої групи. У складних групах, що містять дві або декілька підгруп, остання названа підгрупа є місцем приєднання радикала, наприклад, замісник "арил-С:-з-алкіл-" означає арильну групу, яка приєднана до Сі-з-алкільної групи, остання з яких приєднана до ядра або до групи, до якої приєднаний замісник.
У випадку якщо сполука згідно з даним винаходом описана за допомогою хімічної назві й у вигляді формули, то у випадку будь-яких відмінностей визначальною є формула.
Більшість із наступних термінів можуть бути неодноразово використані у визначення формули або групи і у кожному випадку мають одне із значень, зазначених вище, незалежно один від іншого.
Якщо не зазначено інше, згідно з винаходом зазначена хімічна формула або назва повинні охоплювати таутомери і всі стерео-, оптичні та геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереомери, Е/2-ізомери тощо) і їх рацемати, а також суміші в різних співвідношеннях окремих енантіомерів, сумішей діастереомерів, або діастереомерів будь-яких із зазначених вище форм, де існують такі ізомери і енантіомери, а також солі, включаючи їх фармацевтично 60 прийнятні солі і їх сольвати, такі як, наприклад, гідрати, включаючи сольвати вільних сполук або сольвати солі сполуки.
Використовуваний у даній заявці термін "заміщений" означає, що будь-який один або декілька атомів водню на позначеному атомі замінені на представник, вибраний із зазначеної групи, за умови, що нормальна валентність позначеного атома не перевищена, і що заміщення призводить до стабільної сполуки.
Використовувані в даній заявці вирази "попередження", "профілактика", "профілактичне лікування" або "попереджувальне лікування" слід розуміти як синоніми і в тому сенсі, що ризик розвитку патологічного стану, зазначеного вище в даній заявці, знижується, особливо у пацієнта, для якого існує підвищена небезпека виникнення зазначених станів або відповідного анамнезу, наприклад, підвищена небезпека розвитку метаболічного порушення, такого як діабет або ожиріння або іншого порушення, зазначеного в даному винаході.. Таким чином, вираз "попередження захворювання", що використовують в даній заявці, означає корекцію і догляд за індивідуумом, для якого існує небезпека розвитку захворювання, до появи клінічних симптомів захворювання. Метою попередження є боротьба з розвитком захворювання, патологічного стану або порушення, і охоплює введення активних сполук для попередження або затримки появи симптомів або ускладнень, і для попередження або затримки розвитку пов'язаних з ними захворювань, станів або розладів. Успіх зазначеного попереджувального лікування відображений статистично у зменшенні частоти виникнення зазначеного патологічного стану в групі пацієнтів, для яких існує небезпека виникнення цього патологічного стану, в порівнянні з аналогічною групою пацієнтів, яких не піддають попереджувальному лікуванню.
Вираз "лікування" або "терапія" означає терапевтичне лікування пацієнтів, у яких вже розвився один або більша кількість зазначених патологічних станів в явній, гострій або хронічній формі, включаючи симптоматичне лікування, призначене для полегшення симптомів при конкретному показанні, або етіотропне лікування, призначене для обернення або часткового обернення патологічного стану або для уповільнення прогресування захворювання настільки, наскільки це можливо залежно від патологічного стану і його тяжкості. Таким чином, використовуваний в даній заявці вираз "лікування захворювання" означає тактику лікування і догляд за пацієнтом, у якого розвилося захворювання, патологічний стан або порушення.
Метою лікування є боротьба із захворюванням, патологічним станом або порушенням.
Лікування охоплює введення активних сполук для усунення захворювання, патологічного стану або порушення або боротьби з ними, а також полегшення симптомів або ускладнень, пов'язаних із захворюванням, станом або порушенням.
Використовуваний в даній заявці вираз "рармацевтично прийнятний" відноситься до сполук, речовин, композицій і/або лікарських форм, які відповідно до основних положень медицини є придатними для застосування при контакті з тканинами людей і тварин без прояву будь-якої надмірної токсичності, подразнюючої дії, алергійної реакції, або інших утруднень або ускладнень, і відповідають прийнятному співвідношенню користь/ризик.
Використовуваний в даній заявці вираз "Фармацевтично прийнятні солі" відноситься до похідних розкритих сполук, де вихідна сполука модифікована шляхом утворення її солей з кислотою або основою. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються тільки ними, солі неорганічних або органічних кислот, утворені за допомогою основних залишків, таких як аміни; солі лужних металів або органічних сполук, утворені за допомогою кислотних залишків, таких як залишки карбонових кислот; тощо. Наприклад, такі солі охоплюють солі, утворені з аміаком, І1-аргініном, бетаїном, бенетаміном, бензатином, гідроксидом кальцію, холіном, динолом, діетаноламін(2,2'-імінобіс(етанолом)), діетиламіном, 2-(діетиламіно)-етанолом, 2-аміноетанолом, етилендіаміном, М-етилглюкаміном, гідрабаміном, 1Н-імідазолом, лізином, гідроксидом магнію, 4-(2-гідроксіетил)у-морфоліном, піперазином, гідроксидом калію, 1-(2-гідроксіетил)-піролідином, гідроксидом натрію, триетаноламіном (2,27,27- нітрилотрис(етанолом)), трометаміном, гідроксидом цинку, оцтовою кислотою, 2,2- дихлороцтовою кислотою, адипіновою кислотою, альгіновою кислотою, аскорбіновою кислотою, -аспарагіновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, бензойною кислотою, 2,5-дигідроксибензойною кислотою, 4-ацетамідобензойною кислотою, (жї)-камфорною кислотою, (4)-камфор-10-сульфоновою кислотою, вугільною кислотою, коричною кислотою, лимонною кислотою, цикламовою кислотою, декановою кислотою, додецилсірчаною кислотою, етан-1,2-дисульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, 2-гідроксіегансульфоновою кислотою, етилендіамінтетраоцтовою кислотою, мурашиною кислотою, фумаровою кислотою, галактаровою кислотою, гентизиновою кислотою, Ю-глюкогептоновою кислотою, Ю-глюконовою кислотою, Ю-глюкуроновою кислотою, глутаміновою кислотою, глутаровою кислотою, 2-оксоглутаровою кислотою, гліцерофосфорною кислотою, гліцином, гліколевою кислотою, 60 капроновою кислотою, гіпуровою кислотою, бромистоводневою кислотою, хлористоводневою кислотою, ізомасляною кислотою, Оі!-молочною кислотою, лактобіоновою кислотою, лауриновою кислотою, лізином, малеїновою кислотою, (-)-| --блучною кислотою, малоновою кислотою, ОІ-мигдальною кислотою, метансульфоновою кислотою, галактаровою кислотою, нафталін-1,5-дисульфоновою кислотою, нафталін-2-сульфоновою кислотою, 1-гідрокси-2-нафтойною кислотою, нікотиновою кислотою, азотною кислотою, октановою кислотою, олеїновою кислотою, оротовою кислотою, щавлевою кислотою, пальмітиновою кислотою, памоєвою кислотою (ембоновою кислотою), фосфорною кислотою, пропіоновою кислотою, (-)-ІЇ-піроглутаміновою кислотою, саліциловою кислотою, 4-аміносаліциловою кислотою, себациновою кислотою, стеариновою кислотою, бурштиновою кислотою, сірчаною кислотою, дубильною кислотою, (ї)-Ї-винною кислотою, тіоці«ановою кислотою, п- толуолсульфоновою кислотою і ундециленовою кислотою. Наступні фармацевтично прийнятні солі можуть бути утворені з катіонами металів, таких як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій, цинк тощо (також див. Рпагтасешісаї зав, Вегде, 5.М. й ін., У. Рпагт. 5сі., (1977), 66, 1- 19).
Фармацевтично прийнятні солі відповідно до даного винаходу можна синтезувати з вихідної сполуки, яка містить катіонну групу і необов'язково додатковий основний або кислотний фрагмент, за допомогою стандартних хімічних способів. Як правило, такі солі можуть бути одержані шляхом взаємодії інших сольових форм цих сполук з достатньою кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розріджувачі, такому як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил або їх суміш. Більше того, протиїбни зазвичай можна обмінювати за допомогою іонообмінної хроматографії.
Солі кислот, які відрізняються від згаданих вище, які, наприклад, застосовні для очищення або виділення сполук відповідно до даного винаходу (наприклад, трифторацетати) також є частиною винаходу.
Термін "С:-и-алкіл", де п означає ціле число від 2 до п, або окремо, або в комбінації з іншим радикалом, означає ациклічний, насичений, розгалужений або лінійний вуглеводневий радикал, що містить від 1 до п атомів С. Наприклад, термін С.і-4-алкіл, використовуваний у даній заявці й у термінах С..-4-алкіламіно і ді-С1-4--алкіламіно, охоплює радикали Нзб-, Нзаб-СНе-, Нзаб-СНо-СНе-,
Нзо-СН(СН»з)-, Наб-СнНо-Сне-СНе-, Наб-Сно-СН(СНз)-, Наіб-СН(СНз)-СНе- і НзС-С(СНз) 2-.
У всіх випадках протиріч між структурою і її назвою буде переважати структура.
Переважні варіанти здійснення
Один конкретний варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, де щонайменше один із К' і БК? являє собою етил.
Переважними є сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятна сіль, де обидва із Кі Кк? являють собою етил.
Інший конкретний варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, де К' або К2 вибирають із 2-гідроксіетилу, (5)-2- тетрагідрофуранілметилу і 4-тетрагідропіранілметилу.
Інший конкретний варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, в якій 2 вибирають із хлориду, форміату і трифторацетату.
Інший конкретний варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (1) або їх фармацевтично прийнятних солей, в якій Ба або Е:? у визначенні ЕЗ означає С:-С4-алкіл, який несе 1 замісник, вибраний із диметилфосфіноїлметокси і 4--(диметилфосфіноїл)фенілу.
Інший конкретний варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (1) або їх фармацевтично прийнятних солей, які несуть щонайменше одну первинну або вторинну аміно-групу, тобто сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятної солі, де щонайменше один із Кг або Р»: у визначенні ЕЗ означає Сі-Са-алкіл, де Сі-С--алкіл несе щонайменше один замісник, вибраний із аміно і Сі-С4-алкіламіно, або сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятної солі, де Ка ії Б? у визначенні ЕЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають піперидин, який несе 1 або 2 замісники, вибрані з МН».
Інший конкретний варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, де Рг або Рг у визначенні ЕЗ означає Сі-Са-алкіл, який несе б-метил-3-гідрокси-піридин-2-іл або оксіаніон б-метил-З3-гідрокси-піридин-2-ілу.
Переважними є сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, де ЕЗ вибирають із ува 07 у, (в) 4 Ши щ / 4 4 4 (о) чи со
Мн. о м ї он )5(0)
С Оу
М М МН МН - 4 4 я
Інший конкретний варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, вибраних із он ще сі М М
ІФ:
МУ мн С о о нм то
Ї, 00-Р о
Е / ,
Мн. . о
Го) НМ М т - и (о) о х і о С
М
Мн. сс ше
Ї ІС ни о о
М" см, ( 5 аа
Що: ! !
У
О02-ОУУ до сі М І (й с о-
М7 мн, ш (в) (в) кл в
(о)
Го) ро, сі й вк т М) о. 7,0 ше л- І - М
М" мн, с о й ) й ! й хх (о)
МН.
З ша нм 6 М в!
С і о С
М
Мн. (о)
Ми о-
Е г
М
З нм са нм М т 8" / о "М 9) х 9 С
М
Мн, (в) у о- ;і / пд
З нм нм см Шеле т, - "М Го)
С | о С
М
Мн. о-
Е
5 Інший конкретний варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (1), які характеризуються значенням площі топологічної полярної поверхні (ТРЗА) щонайменше
150. Поняття "площа топологічної полярної поверхні", використовуване у даній заявці відноситься до величини, розрахованої як описано для основаної на фрагменті РБА в Енгі! Р. еї аІ., У. Мед. Спет, 43 (2000), 3714-3717. Подібні сполуки формули (І) зазвичай мають значення
ТРБА у межах від 150 до 250. Такі сполуки, зокрема є сполуками, вибраними із он
Ії У сі ре
Н р М
М" мн, с о, / нм й й іг;
Е т, в-о
Ш-Е
Е /
Її т о
ІС н/ о
СІ дм М кг М йо | Н І. Р- с М (ФІ (Ф) Е (6)
Мм' сМн, с Е ( г о
Мн,
З ша нм ще рух т, т (о) «М
С і о С
М
Мн. о:
Е о з о) ро, сі й
ВК т о о. 7,0 ше л- І - М
М" мн, с о М й й с у, Е 5 му (о)
(о)
М Мн т ек ї ве - й
М Мн,
М
« (о)
У
М- Е
М Е х о
Но" Е но виш ;і но сі М М М о- х- т н | пВ- -- р М
М мн, 5 (9) (9) хх ИЙ (в)
Будь-який із визначених вище замісників може бути об'єднаний один з іншим для утворення додаткових сполук, конкретно не зазначених вище. Особливо переважними є сполуки формули (Ї) або їх фармацевтично прийнятні солі, де щонайменше 2, З або 4 із замісників, визначених у даній заявці, мають одне із особливих або переважних значень, визначених у даній заявці.
Одержання
Для одержання сполук загальної формули (І) придатними є наведені нижче способи.
Сполуки згідно з винаходом можуть бути одержані з використанням способів синтезу, які відомі спеціалісту у даній галузі й описані в літературних джерелах з органічного синтезу.
Звичайні способи захисту функціональних груп і стадії зняття захисту описані, наприклад, у:
Стеепе, ТМ. апа Му/цшв, Р.С.М. (еадв5.): Ргоїесіїме Стоирз іп Огдапіс Зупіпевзів, 3-е видання 1999;
Уопп У/іеу апа Зопв5, Іпс. Переважно сполуки одержують аналогічно до описаних вище способів одержання, які пояснені більш докладно надалі, зокрема, як описано в експериментальній частині.
Го) 7 о в: лей в'х КІ 7 о-вВ
Ї т ( і М --А ій л- о кави ї До о (М) (в) (М) о во й В й сім М "і 2 о-в8 М 2 о-н т я К-Т -
М Мн, Вид (в) в в) (в) (9) (1) 2
Ї їх Нею м Ї ї 7 з
СІ М М Он і пе А де М оарзав нн новрзава
М мн, ди" оо МТМ, в'ї оо (Па) ()
Сполуки загальної формули (І) можуть бути одержані шляхом стандартних методик амідування із кислот загальної формули (Па) і первинних або вторинних амінів загальної формули ЕЗН, використовуючи, наприклад, реагент для реакцій сполучення НАТИ. Спеціалісту у даній галузі техніки є очевидним, що протиїон 27 постійно зарядженого продукту, наприклад, (), може в цілому відрізнятися від протиїону 2 постійно зарядженої вихідної речовини, наприклад, (Па), залежно від умов синтезу і очищення. Аміни КУН можуть бути одержані із застосуванням способів синтезу, які відомі спеціалісту у даній галузі й описані в літературних джерелах з органічного синтезу. Об'єм замісників амінів ЕЗН може перевищувати об'єм, заявлений для сполук загальної формули (І) надалі. Замісники у сполуках ЕЗН можуть нести, наприклад, захисні групи, необхідні або вигідні в стадії амідування. РБЗ може бути модифікований у наступних стадіях синтезу, наприклад, шляхом зняття захисту і/або реакцій амідування.
Сполуки загальної формули (Па) можуть бути одержані стандартними методиками розщеплення складних ефірів із складних ефірів загальної формули (ІІ). Залишок К у сполуках загальних формул (Ії) - (ХІ) може бути вибраний із наприклад, метилу, етилу або трет-бутилу.
До того ж, в послідовності реакції, залишок К може бути змінений шляхом застосування, наприклад, розщеплення складних ефірів з подальшими процедурами етерифікації.
Сполуки загальної формули (І) можуть бути одержані шляхом стандартних методик амідування з амінів загальної формули (ІІ) ії З-аміно-б-хлор-піразин-2-карбонової кислоти, використовуючи, наприклад, реагент для реакцій сполучення НАТИ.
Аміни загальної формули (І) можуть бути одержані із сполук загальної формули (ІМ) шляхом видалення захисної групи фталіміду із застосуванням стандартних методик зняття захисту, наприклад, нагрівання з гідразингідратом в етанолі.
Сполуки бензімідазолію загальної формули (ІМ) можуть бути одержані шляхом алкілування бензімідазолів загальної формули (М), за допомогою, наприклад, нагрівання з відповідним алкілувальним агентом К'Х або К-Х (наприклад, необов'язково заміщеним алкілбромідом) у придатному розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ.
(9) І ще о ви
М
М М
"- ОКО ОКО
М г; он в ог Ге) стр
У
(Ма) о (МІ) т! 8-Х (в) т й (в) в 7 З І 7 З
М оно вн М ві
М
(МО -х ше КО - т -е-
М М
Ї В'ї (6) (6) Й сли (6) ІФ) (в) дв (Ма) (МІ) 6) 2 2 сх им ц ї в' ц ї в
Хе М ( нм ( й тя М , тре 2 17 о о 17 (в) (в)
М'СМн, д в () (М)
Альтернативно, сполуки загальної формули (І) можуть бути одержані шляхом стандартних методик амідування із 3-аміно-б6-хлор-піразин-2-карбонової кислоти і первинних амінів загальної формули (МІ), використовуючи, наприклад, реагент для реакцій сполучення НАТИ.
Аміни загальної формули (МІ) можуть бути одержані із сполук загальної формули (МІ) шляхом видалення захисної групи фталіміду із застосуванням стандартних методик зняття захисту, наприклад, нагрівання з гідразингідратом в етанолі.
Сполуки загальної формули (МІ) можуть бути одержані шляхом стандартних методик амідування із кислот загальної формули (ІМа) і первинних або вторинних амінів загальної формули КЕЗН, використовуючи, наприклад, реагент для реакцій сполучення НАТО. Сполуки загальної формули (Ма) можуть бути одержані шляхом стандартних методик розщеплення складних ефірів загальної формули (ІМ). Альтернативно, сполуки загальної формули (МІЇ) можуть бути одержані шляхом алкілування бензімідазолів загальної формули (МІ), наприклад, шляхом нагрівання з відповідним алкілувальним агентом К'Х або ВХ (наприклад, необов'язково заміщеним алкілгалогенідом) в придатному розчиннику, такому як, наприклад,
ТІФ.
Сполуки загальної формули (МІ) можуть бути одержані шляхом стандартних методик амідування із кислот загальної формули (Ма) і первинних або вторинних амінів загальної формули КН, використовуючи, наприклад, реагент для реакцій сполучення НАТО. Сполуки загальної формули (Ма) можуть бути одержані шляхом стандартних методик розщеплення складних ефірів із складних ефірів загальної формули (М). в'? х Х о- о- нНоМ-ве о- НМ
От От ! н у "в й (о; (в) в) (в) о о о "в (ХІ) (ХІ) о о (Х) о в'є в'? і НМ
М
М
У - 3
НМ
(о) 2 о в) от Уд о в (Ю (в (Іх) ів;
Бензімідазоли загальної формули (М) можуть бути одержані із фенілендіамінів (ІХ) у двостадійній методиці, що містить (ї) амідування М-фталоїлгліцином, використовуючи,
наприклад, реагент для реакцій сполучення ТВТИ і (ії) замикання кільця при кислотному каталізі, наприклад, в льодяній оцтовій кислоті при підвищеній температурі. Фенілендіаміни загальної формули (ІХ) можуть бути одержані із відповідних нітроанілінів (Х) шляхом стандартних умов нітровідновлення (наприклад, каталітичного гідрування із застосуванням нікелю Ренея як каталізатора).
Нітроаніліни загальної формули (Х) можуть бути одержані із арилгалогенідів загальної формули (ХІ) шляхом нуклеофільного заміщення первинним аміном Не2гМ-В' або НеМ-В-.
Відхідна група Х у сполуках (ХІ) може представляти собою Е або СІ. Замісники Б' або Б, присутні у застосовуваному аміні, можуть перевищувати заявлені для К' і К2 у сполуках загальної формули (І). К' ії К? можуть, наприклад, містити захисні групи, які можуть бути видалені на більш пізніх стадіях стандартними методиками зняття захисту.
Арилгалогеніди загальної формули (ХІ) можуть бути одержані шляхом алкілування відповідних нітро-гало-фенолів (ХІЇ) складними ефірами бромоцтової або хлороцтової кислоти при підвищеній температурі в присутності основи, такої як, наприклад, карбонат калію в розчиннику, такому як, наприклад, АСМ.
Сполуки формули (І), які визначені вище, є солями, які містять аніон 2". Ці аніони 27 можуть бути одержані з синтезу або очищення або змінені з одного аніонного виду на інший придатний аніонний вид способами, відомими спеціалісту у даній галузі. Прикладами таких способів є іонний обмін із застосуванням, наприклад, іонообмінних смол або зміщення кислотного протіону з його солі із застосуванням іншої, зазвичай більш сильної кислоти. Наприклад, обробка сполуки формули (І), як визначено вище, де 7 означає СЕЗСОС", з НСІ в придатному розчиннику, такому як, метанол або простий діеєтиловий ефір, може надавати сполуку формули 1, як визначено вище, де 27 означає СІ.
Декі сполуки формули (І), як визначено вище, можуть містити групи, які додатково можуть бути перетворені на їх солі, для фармацевтичного застосування зокрема на фармацевтично прийнятні солі з неорганічними або органічними кислотами і основами. Кислоти, які можуть бути застосовані для цієї мети, охоплюють, такі як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, метансульфонова кислота, фосфорна кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, лимонна кислота, винна кислота або малеїнова кислота.
Відповідні способи відомі спеціалісту в даній галузі техніки.
Крім того, де може існувати один або декілька стереоізомерів, сполуки загальної формули (І) або проміжні сполуки в синтезі сполук загальної формули (І) можуть бути одержані у вигляді сумішей і потім розділені на їх стереоізомери, наприклад, енантіомери і/або діастереомери.
Таким чином, наприклад, цис/трано-суміші можуть бути розділені на їх цис- і транс-ізомери, і рацемічні сполуки можуть бути розділені на їх енантіомери.
Таким чином, наприклад, цис-/транс-суміші можуть бути розділені шляхом хроматографії на їх цис- і транс-ізомери. Сполуки загальної формули (І) або проміжні сполуки в синтезі сполук загальної формули (І), які утворюються у вигляді рацематів, можуть бути розділені відомими по собі способами (см. Аїйпдег М. СГ. ї ЕІПеІ Е. ЇМ. в "Торіс5 іп 5іегеоспетівігу", том 6, УмМіеу
Іптегвсіепсе, 1971) на їх оптичні антиподи, а сполуки загальної формули (І) або проміжні сполуки в синтезі сполук загальної формули (І) з щонайменше 2 асиметричними атомами вуглецю на основі відмінностей їх фізико-хімічних властивостей можуть бути розділені відомими по собі способами, наприклад, хроматографією і/або фракційною кристалізацією на їх діастереомери, і, якщо ці сполуки одержують в рацемічній формі, то згодом вони можуть бути розділені на енантіомери, як це описано вище.
Рацемати переважно слід розділяти за допомогою колонкової хроматографії на хіральних фазах або шляхом перекристалізації з оптично активного розчинника або шляхом взаємодії з оптично активною речовиною, яка з рацемічною сполукою утворює солі або похідні, такі як складні ефіри або аміди. Солі можуть бути утворені з енантіомерно чистими кислотами для основних сполук і з енантіомерно чистими основами для кислотних сполук. Діастереомерні похідні утворені з енантіомерно чистими допоміжними сполуками, наприклад, кислотами, їх активованими похідними або спиртами. Розділення діастереомерної суміші з одержаних таким чином солей або похідних може бути досягнуто на основі їх різних фізико-хімічних властивостей, наприклад, відмінностей у розчинності; вільні антиподи можуть бути вивільнені із чистих діастереомерних солей або похідних під дією придатних агентів. Оптично активними кислотами, використовуваними для такої мети, є, наприклад, Ю- і Ї-форми винної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, діортотолілвинної кислоти, яблучної кислоти, мигдальної кислоти, камфорсульфонової кислоти, глутамінової кислоти, аспарагінової кислоти або хінної кислоти.
Оптично активними спиртами, застосовуваними як додаткові залишки, можуть бути, наприклад, 60 (я або (-)У-ментол і оптично активні ацильні групи в амідах можуть представляти собою,
наприклад, (ж)- або (-)-ментилоксикарбоніл.
Речовини згідно з винаходом виділяють і очищують відомим по собі способом, наприклад, шляхом відгону розчинника під зниженим тиском і перекристалізацією залишку, одержаного із придатного розчинника, або піддаючи його одному із звичайних способів очищення, таких як, наприклад, колонкова хроматографія на придатному матеріалі носія.
Сполуки згідно з винаходом можуть бути вигідно одержані із застосуванням способів, описаних в наведених нижче прикладах, які також можуть бути скомбіновані для цієї мети зі способами, відомими спеціалісту у даній галузі з його/її експертних знань. Рівним чином, додаткові сполуки згідно з даним винаходом, одержання яких явно не описано в наведених нижче прикладах, можуть бути одержані аналогічним чином або подібно до прикладів. приклади
Інші ознаки і переваги даного винаходу будуть очевидними із наступних більш докладних прикладів, які як приклад ілюструють принципи винаходу.
Коли не зазначені сольові форми сполук, то сполука може існувати у вигляді вільної основи або солі або цвітеріону залежно від хімічної структури, умов синтезу і застосовуваних процесів обробки й очищення. Спеціалісту у даній галузі буде зрозуміло, що сполука не обмежена визначеною формою солі. Коли зазначені сольові форми сполук, то стехіометрію протиіїону зазвичай випускають. У випадку багатозарядних протиіонів кваліфікований спеціаліст зрозуміє, що одержана форма солі є незарядженою, що призводить до відповідної стехіометрії.
Спеціалісту у даній галузі буде зрозуміло, що сполука не обмежена формою моносолі і що вона може існувати у вигляді подвійної солі, потрійної солі або інших стехіометрій сполука: протиіон.
До того ж, спеціалісту у даній галузі техніки буде зрозуміло, що подібна сполука непередбачувано може існувати у вигляді солі з різним протиіїоном, залежно від умов синтезу і застосовуваних способів обробки і очищення. Виключно з метою визначення виходу роблять оцінку природи протиїону і стехіометрії сполука: протиіїон (як зазначено в наведеній формулі).
СИНТЕЗ ПРОМПКНИХ СПОЛУК
Наведені нижче проміжні сполуки можуть бути одержані, як описано в літературних джерелах, наведених в таблиці: сполуки
Е з (
І Й ІФ) Ів) 052015/18315 ("сполука МІІ.2") о - (в)
Е з -
І2 Й о о и8г2009/163552 о - (9)
Е о о Проміжна сполука І.3 може бути одержана
ІЗ х С виходячи із 4-фтор-З-нітрофенолу по аналогії Кк!
І о-ї о-К методикою, описаною для синтезу проміжної о сполуки 1.2 (05 2009/163552).
І як Зсієпсевз 50,7 (1995) 1086-90
М Проміжна сполука І.5 може бути одержана по
І5 шви аналогії з методикою, описаною для синтезу 6-
І он - Метил-2-(метиламінометил)-піридин-3-олу в но У.Ат.Спет.Зос. 71 (1949) 2968-71.
Ко)
Проміжна сполука 11.1 о о-М
Н код шси в о М
Суміш із арилгалогеніду проміжної сполуки 1.3 (17.2 г; 63.6 ммоль), (тетрагідропіран-4-іл)- метиламіну (11.5 г; 99.6 ммоль) і карбонату калію (13.2 г; 95.3 ммоль) в АСМ (100 мл) перемішують при 60 "С протягом 2 год. Суміш випарюють і залишок ресуспендують в ЕЕ і промивають розсолом. Органічний шар відокремлюють, сушать (Ма5Оз) і випарюють.
СтвНогвМ2Ов Е5І Мас-спектр: т/2-367 (М-Н
Наведені нижче проміжні сполуки відповідно одержують із відповідного арилгалогеніду і відповідного аміну, як зазначено. Залежно від застосовуваних умов, синтез може надати вільну основу, сіль ТФУ або інші сольові форми, які можуть бути застосовані у рівному ступені до синтезу зразкових сполук, описаних нижче. вд ен ЕЕ т проміжн. Структура й й арил-галогенід амін синтезу сполуки
Н т 2 екв. амін; без он кв. амін;
Н соду - додаткової
І.2 - І основи; о А МН розчинник:
Й ? метил-ТГФ о
Н о
М о. Ж 2 екв. амін; без ів) (в) о додаткової
І.З о. І2 основи; ій розчинник: ТГФ; є) МН, реакція при к.т.
Нн ГИ 2 ін; б екв. амін; без ру т додаткової
І.4 - І основи; о А МН, розчинник: ТГФ;
І і о реакція при к.т.
Проміжна сполука ПІ.1
Н ун в ном о І.
Проміжну сполуку 11.1 (23.1 г; 63.1 ммоль) в ТГФ (200 мл) гідрують в апараті Парра (50 7; 3 бар водню; каталізатор: 2.00 г нікелю Ренея. Каталізатор відфільтровують і розчинник випарюють.
СівНгвіМгО4
ВЕЖУ аналітика: Чу - 0.45 хв (метод ВЕЖХ А)
Наведені нижче проміжні сполуки одержують відповідно із відповідної вихідної речовини, як зазначено. Залежно від застосовуваних умов, синтез може надати вільну основу, сіль ТФУ або інші сольові форми, які можуть бути застосовані у рівному ступені до синтезу зразкових сполук, описаних нижче.
Мо
Структура Коментар до синтезу вихідна речовина сполуки в)
М о. Ж шо (но Фі Д ТЕ
НОМ
6)
Тс о о "З Реакція при К.т.; ща каталізатор: Ра/сС 5 Фо нем нм г .
ША р-- Ми Реакція в метанольном аміаку при к.т.
Н о
Ш.5 Фі рі ТК каталізатор: Ра/С 5 95
Н.М
Проміжна сполука ІМ.1 о М 4
Су чи
М
З й о м
Стадія 1:
Суміш із діаміно проміжної сполуки 11.1 (21.2 г; 63.1 ммоль), ТГФ (250 мл), М-фталоилгліцину (13.0 г; 63.1 ммоль), ТВТИО (20.3 г; 63.14 ммоль) і триетиламіну (9.63 мл; 69.4 ммоль) перемішують при КТ протягом 4 год. Суміш виливають на льодяну воду (800 мл) і перемішують до тих пір, поки лід не розтане. Осад відфільтровують за допомогою усмоктування, промивають водою й сушать при 65 С.
Стадія 2:
Утворену таким чином проміжну сполуку ресуспендують в оцтовій кислоті (30 мл) і діоксані (120 мл), і перемішують при 95"С протягом ночі. Суміш випарюють, ресуспендують в ЕЕ і послідовно екстрагують за допомогою розчину МагСОз і води. Органічний шар відокремлюють і випарюють. Залишок розтирають з ТВОМЕ, відфільтровують за допомогою усмоктування і сушать при 50 "С.
СгвНазіМзОв Е5І Мас-спектр: т/2-506 (М-Н
Наведені нижче проміжні сполуки відповідно одержують із відповідної діаміно-сполуки, як зазначено. У тих випадках, коли осад не випадає, проміжні сполуки екстрагують. Залежно від застосовуваних умов, синтез може надати вільну основу, сіль ТФУ або інші сольові форми, які можуть бути застосовані у рівному ступені до синтезу зразкових сполук, описаних нижче.
Мо проміжн Структура Застосовувана Коментар до синтезу діаміно сполука сполуки 6)
ГОСон ше О
ІМ.2 І / ( Ш.2 Кристалізація із ЕЕ о М (6) ОС в) . .
СІН Стадія 2: реакція в АСОН при о; 100 С; сирий продукт
М о перемішували в НСІ (4 М в
М.З кет ,- І. діоксані) при 100 "С протягом
М о ОН 4 год., випарювали, розтирали ів; з діетиловим ефіром о М тк ше о . щ
М.А М Х к- І.Б Кристалізований із АСМ
М о 6)
Проміжна сполука М.1 ів)
Го) ред, Я
М 5
М
6) М ів) х-
Ом
Суміш із кислотної проміжної сполуки ІМ.3 (2.00 г; 4.24 ммоль), амінтиоморфолін-1-оксиду (505 мг; 4.24 ммоль), ТВТИи (1.36 г; 4.24 ммоль), триетиламін (1.19 мл; 8.48 ммоль) і ДМФА (20 мл) перемішують при к.т. протягом 2 год. Суміш виливають на льодяну воду, потім екстрагують за допомогою ЕЕ. Органічний шар відокремлюють, сушать (Мо5О»), фільтрують і випарюють.
Залишок очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (ОСМ/Меон 0- » 10 9).
С27НгвМаОв65 ЕБ5І Мас-спектр: т/2-537 (М-Н| ж
Наведені нижче сполуки одержують відповідно використовуючи відповідну кислоту і амін як зазначено. Залежно від застосовуваних умов, в ході методик може вийти хлоридна сіль, сіль
ТФУ або сіль біс-ТФУ, цвітеріон або інші сольові форми.
Ме Застос проміжн Структура Застосовувана Юовуван Коментар до синтезу кислота ий сполуки й амін о (в)
І во" ТИ Очистка за у С их ше Ге ярок им оно Хрі допомогою ОоФ-
ЖЖ но / й й . 7 ВЕЖХ (С18; вода-
М смн, ( / М'смн, АСМ-ТФУ)
Проміжна сполука МІ.1
ГОСон в 9 (6)
М М Е
М о он Е
Що
МІ
Стадія 1: Суміш із бензімідазольної проміжної сполуки ІМ.2 (5.00 г; 11.8 ммоль), йодетану (4.77 мл; 59.0 ммоль) і АСМ 50 мл) нагрівають до 120 "С (мікрохвильове опромінення; закритий сосуд) протягом 2 год.
Стадія 2: Суміш випарюють і залишок перемішують при 65 "С протягом 1 год. у водн. НСІ (4 моль/л; 50 мл; 200 ммоль). Суміш ліофілізують.
Обробка: Залишок очищують за допомогою ОФ-ВЕЖХУ (С18; вода/"АСМ/ТФУ).
Сг2Нг2МзОв ЕБІ Мас-спектр: т/2-424 (М-Н
ВЕЖУ аналітика: Чу - 0.37 хв (метод ВЕЖХ А)
Наведені нижче проміжні сполуки одержують відповідно із відповідного бензімідазолу як зазначено. Залежно від застосовуваних умов, синтез може надати вільну основу, сіль ТФУ або інші сольові форми, які можуть бути застосовані у рівному ступені до синтезу зразкових сполук, описаних нижче.
Мо - проміжн Структура Застосовуваний Коментар до синтезу бензімідазол сполуки (в) т
М он т ї- Стадія 2: реакція при 80 с;
М дао продукт відфільтровують при
МІ.2 (в) ІМ. - , охолодженні до к.т.; без сг ліофілізації або хроматографії ів)
ЕЕ о -- 6) о го ре,
МІ.З М 5 м Стадію 2 опущено т ФО; з Ом (в) ) то г
М (6)
МА тр - МА Стадію 2 опущено
М о ( о (
Проміжна сполука МІІ.1 --
Ом
Суміш із 4-йодбензонітрилу (2.29 г; 10.0 ммоль), диметилфосфіноксиду (800 мг; 10.3 ммоль), триєетиламіну (6.97 мл; 50 ммоль) і АСМ (50 мл) дегазують і утримують під атмосферою аргону.
Додають Хапірпо5 (400 мг; 0.691 ммоль), трис(ідибензиліденацетон)дипаладій (300 мг; 0.328 ммоль) і карбонат цезію (4.0 г; 12.3 ммоль) і суміш перемішують під аргоном при 80 "С протягом 2 год. Додають воду і суміш екстрагують за допомогою ЕЕ. Органічний шар відокремлюють,
сушать (Ма5О»х) і випарюють. Залишок очищують за допомогою хроматографії на силікагелі (ОСМ / МеОнН 0- »15 95).
СоНіоМО Р
ВЕЖУ аналітика: Чу - 0.59 хв (метод ВЕЖХ В)
Проміжна сполука МІПІ.1 он ори і - ЯК
Мк ) Е--Е (в) А Е
МІ.
Стадія 1: Кислотну проміжну сполуку МІ.1 (1.06 г; 1.97 ммоль) ресуспендують в ТГФ (10 мл).
Стадія 2: додають ТВОМ5 хлорид (594 мг; 3.94 ммоль) й імідазол (268 мг; 3.94 ммоль) і суміш перемішують при к.т. протягом З днів.
Стадія 3: СОІ (479 мг; 2.96 ммоль) додають, і після 30 хв. перемішування додають амін проміжної сполуки 111.4 (360 мг; 1.97 ммоль) і суміш додатково перемішують протягом ночі.
Стадія 4: додають ТФУ (З мл) і суміш перемішують при к.т. протягом 1 год.
Обробка: Суміш випарюють, і залишок очищують за допомогою ОФ-ВЕЖХ (С18; вода/"АСМ/Т ФУ).
СзіНзаМаОв6Р Е5І Мас-спектр: т/2-589 (М-НІ
ВЕЖУ аналітика: Чу - 0.39 хв (метод ВЕЖХ А)
Наведені нижче сполуки одержують відповідно використовуючи відповідну кислоту і амін, як зазначено. Залежно від застосовуваних умов, в ході методик може вийти хлоридна сіль, сіль
ТФУ або сіль біс-ТФУ, цвітеріон або інші сольові форми.
Ме Застос . ову- |Застосову проміжн Структура вана ваний амін Коментар до синтезу сполуки кислота 9 ) х - ще) М о
Її. -
Но
МІ.2 (в) МИ |мМ 2 | 5 Стадії 2 і 4 опущені
Ге) Е ) Е (в) НО в
Проміжна сполука ІХ.1 (в) но о. Ж 0420 но. о 4 М 4 фі и Ко; Е Е ще нм М / КОСТЕ
ІЇХ.1
Суміш проміжної сполуки МІ.1 (210 мг; 0.254 ммоль), гідразингідрату (57.8 мкл; 0.762 ммоль) й етанолу (5 мл) перемішують при 70 "С (температура бані) протягом 2 год. Нерозчинні домішки відфільтровують усмоктуванням, фільтрат випарюють і очищують за допомогою Оф-
ВЕЖУ (С18, вода / АСМ / ТФУ).
СгзНзазгмМаО4Р.х С2О2Ез х С2НО»Ез ЕІ Мас-спектр: т/2-459 МАНІ
ВЕЖУ аналітика: Чу - 0.26 хв (метод ВЕЖХ А)
Наведені нижче проміжні сполуки одержують відповідно із відповідних захищених амінів як зазначено. Залежно від застосовуваних умов, синтез може забезпечити сіль ТФУ або інші сольові форми, які можуть бути застосовані у рівному ступені з додатковими стадіями синтезу.
зойні 000000остлую 000000 реюсовеенні МОЮ й -| Коментар до проміжн Структура застосовуваний - синтезу сполуки амін о Е кг о но М О Но Е
ІХ.2 о І. - - МШ.2
М 90 ом о хи У Е
НО в (в) о ; Ж
Оу Кт ок
ІХ.З М о М ве МІЗ /КЯ- , ЕЕ ОН нм М -- г Й о Реакція в їх4 Нет / ма АСМ/ЕЮН 111; 5 щ екв. си (в) М МН, гідразингідрат
Проміжна сполука Х.1 т о на й СІ
М
- о Он СІН х
Суміш проміжної сполуки ІХ.4 (13.5 г; 32.2 ммоль) і водн. НСІ (4 моль/л; 100 мл; 400 ммоль) перемішують при 80 "С протягом 2 год., після чого охолоджують до к.т. Нерозчинні домішки відфільтровують і відкидають. Фільтрат ліофілізують після додавання АСМ.
Ста4НгоМзОз х НОЇ х СІ Е5І Мас-спектр: т/2-:278 (МІ
Проміжна сполука ХІ.1
М о й тет сі й -и 0 0о-ж сін
ХІЛЛ
Суміш проміжної сполуки Х.1 (14.3 г; 40.8 ммоль) і метанольної НСІ (50 мл) нагрівають із зворотним холодильником протягом 30 хв, після чого фільтрують гарячою і випарюють насухо.
СівНггМзОз х НОЇ х СІЕ5І Мас-спектр: т/2-292 (МІ
Проміжна сполука ХІІ.1 (в) т
СІ М М (в)
ЗХ т й - й це -- б
МОсмн, ( ООН
ХЛ
Суміш проміжної сполуки М.2 (2.00 г; 3.57 ммоль) і водн. НСІ (1 моль/л; 7.13 мл; 7.13 ммоль) перемішують при 50"С протягом ночі. Суміш охолоджують до 1"С, утворений осад відфільтровують за допомогою усмоктування і сушать при 50 "С.
СтіеНггСІМеОа х СІ Е5І Мас-спектр: т/2-433 |М
Проміжна сполука ХІПІ.1 (в)
К-т, СІН
ХЛ
Стадія 1: До суміші з 4-(ВОС-аміно)-піперидину (1.00 г; 4.99 ммоль), ОБІРЕА (1.72 мл; 9.99 ммоль) і ДМФА (3.0 мл) додають по краплям при к.т. простий 2-брометил-етиловий ефір (840 мг; 5.49 ммоль). Суміш перемішують протягом додатково 2 год., після чого додають воду, і суміш екстрагують простим діетиловим ефіром. Органічний шар відокремлюють, сушать і випарюють насухо.
Стадія 2: Захищену за допомогою ВОС проміжну сполуку, одержану із стадії 1 суспендують у водн. НСІ (6.10 мл; 24.4 ммоль). Суміш перемішують при к.т. протягом 1 год., після чого випарюють насухо.
СоеНгоїмМ2гО х НОЇ
Приклади синтезу
Приклад 1.01 (в) (в); А (6); //
Ж нн у; !
МИ тмн, ( о т - Е о 1и
Суміш із З-аміно-б6-хлор-піразин-2-карбонової кислоти (26.0 мг; 0.150 ммоль), аміну проміжної сполуки ІХ.З (100 мг; 0.151 ммоль), ТВТИ (53.0 мг; 0.165 ммоль), триетиламіну (63.2 мкл; 0.450 ммоль) і ДМФА (5.0 мл) перемішують при к.т. протягом ночі. Леткі компоненти випарюють, і залишок очищують за допомогою ОФ-ВЕЖХ (С18; вода-АСМ-ТФУ).
СгвНззСІМ7О55 х С2О2Ез ЕБІ Мас-спектр: т/2-590 (МаНІ
ВЕЖУ аналітика: Чу - 0.42 хв (метод ВЕЖХ 0)
Наведені нижче зразкові сполуки одержують відповідно із відповідного аміну, як зазначено.
Залежно від застосовуваних умов, в ході синтезу непередбачувано можуть бути одержані інші стехіометрії протиіонів або інші сольові форми.
Мо Застос чу Мето ву- У тод прикла Структура ваний М (хв) | ВЕЖХ
ДУ амін он Е - у о -Зр-о о Е ск. М М БЕ о
Ммн С о і 2 (в) 9) т --
СІ М М ІФ) М о ав ввв. з 1.03 М Мн, 19) 9) Му у ІЇХ2 (МАНІ 0.З81А
Е Ге! Е Ге! в 4 Б-4
Е ОН о Е ОН
Приклад 2.01
СІ
М Ч у МН, о - (в) / н/т Кк Е
М й ди М Е о
М о М - он
Мн, « о У Е Е 2.01
Стадія 1: До суміші проміжної сполуки ХІІ.1 (120 мг; 0.243 ммоль), ТВТИ (156 мг; 0.486 ммоль), триетиламіну (101 мкл; 0.729 ммоль) і ДМФА (3.0 мл) додають аміну трет-бутил М-(3- амінопропіл)карбамат (42.3 мг; 0.243 ммоль). Суміш перемішують при к.т. протягом З год., після чого випарюють.
Стадія 2: Захищену за допомогою ВОС проміжну сполуку очищують за допомогою ОФ-ВЕЖХ (С18; вода-АСМ-ТФУ), ресуспендують у водн. НС (37 95; 1.0 мл) і випарюють насухо.
Стадія 3: Сирий продукт очищують за допомогою ОФ-ВЕЖХУ (С18; вода-АСМ-ТФУ).
Сг2НзоСІМвОз х С2гО»Ез х СгНО»Ез ЕБІ Мас-спектр: пт/27-489 (МАНІ
ВЕЖУ аналітика: Чу - 3.02 хв (метод ВЕЖХ С)
Наведені нижче зразкові сполуки одержують відповідно із відповідного аміну як зазначено.
Залежно від застосовуваних умов, синтез непередбачуваним чином може давати інші стехіометрії протиіїонів або інші сольові форми.
Мо Комен п икла Структура Застосову- |тар до Ма Чу |Спосіб
Р у д руктур ваний амін (синтез (хв) ІВЕЖХ
У
СІ Н Е он -М М У М нН
ДО ух
М |в) 2.02 М 489 |2.97|С
Оу во о: МН,
Е
Е
(в;
Як пн, сін чі Д Х. й НО стаді
СІ зм о М о М ю Та 2.03 ші Т Біб 3.05|С
НМ - оп е
АК Ге) СІ во
М р ї г о х ю
Р
-- Ихо в о ТЗ В, Стаді 2.04 і м Ма юмщо! 566 (0.38 А
М М, 9, во зем МН, «
Мо Комен п икла Структура Застосову- |тар до Ма Чу |Спосіб
Р у д руктур ваний амін (синтез (хв) ІВЕЖХ
У оо ( 4
Н нн - . 2.05 М о М І.Б б11 (0.37 |А
М Х опуще хх - МН
Й 2 С пе но но он в) СІ х ЖАХ м
М й - / до: по - ко ред Снос- 2.06 МО М 503 | 3.03| С -мМ ка (а) в) ів) / НМ Х о СІ
ДАМ к- ооо
М М
207 | - Мо Мо хни Винос! вву |3.28 |С у; нд ка (а) о в) ів) 2 ІФ) (а) Стадію 2 опущено; очистка за допомогою ОФ-ВЕЖХ (С18; вода-АСМ-мурашина кислота)
АНАЛІТИЧНІ МЕТОДИ І ПРЕПАРАТИВНА ХРОМАТОГРАФІЯ
Як правило, ТН-ЯМР і мас-спектри були одержані для виготовлених сполук. Наведений масові піки (наприклад, (Муж, (МАН), (М-АНСОО)-) відносяться до моноізотопної молекулярної ваги.
Препаративна ВЕЖХ:
Нерухома фаза (якщо не зазначено інше): ХВгідде С18; 10 мкм або Зи!йпРїіге С18; 10 мкм (обидві від магегв, м/млу. маїегв.сот)
Аналітичні методи ВЕЖХ/МС
Зазначений час утримання ВЕЖХ вимірюють за наступними параметрами.
Метод ВЕЖХ А
ЗМпЕїге С18, 2.1х30 мм, 2.5 мкм (Маїеге
Градієнт о Розч о : о
НО, 0.1 95 ТФУ) ую Розч (АСМІ Потік (мл/хві Темп ГСІ 0001 ..юЮюЙюДж99 юЮющ | 1 | 15 | 6 (имЗ|і 002 | .ЮЙКЦул 11711111 Ї11111115 | ..ЮЙЮюЮ.60 2 2- 7100. 777770. ЇЇ ло 715 | 6 2 Фж НКеВД лло Ї7777717171711011111171111717111лою 71111115 | 6о771щ у
Метод ВЕЖХ В
ЗиМпеїге, 3х30 мм, 2.5 мкм (Умаїегв)
Градієнт о Розч о й о
НО, 0.1 95 ТФУ) ую Розч (АСМІ Потік |мл/хві| Темп Г СІ 000 Її ...юЮюрюИ797 юю. 3 | 22 2 щ | 6 г 020 | 77797... | ..Ю..3 | 22 2 щЩ | 6 7120. 77717170 71711171 Ї71111122711111111601с1 у 1285. | щЮБ( (0 .Б 2 | 5 БЮБжфюющлеєюбо Її 7/3 71777776 у 140 ЇЇ 777771717171707777111711771111лою Ї77117111311111711111116ос1щ у
Метод ВЕЖХ С
Колонка: АйШапіі5 асС18 5 мкм 4,6 х 50 мм, Темп 357
Рухома фаза: А-Н2гО 90 95 10 95 СНаЄМаАСЕзСООН 0,05 95
В-СНіСМ 90 Фо -- 10 956 НгО
Час в хв. 95А 958 швидкість потоку в мл/хв 0.001000 1.3 0.701000 1.3 45010013 5.800100 1.3 6.001000 1.3
Метод ВЕЖХ ОЮ ї о 000 .юЮюЙь9 5 щЩ | 1 | 16 | 6 002 | (89... 7.1. | юю 16 2 Щ | 6 2 Ф оС 7100 .Ї 7.0 юю. 00 | 16 | 6 (иж|і ло Ї7777717171710111711171177111лоо |Ї77171711116 | 77777601,
Вище і надалі використані наступні скорочення: 1,1-бисідифенілфосфіно)фероцен оо россии тннннювюння
ЕОС (|диметиламінопропіл)карбодиїімід гідрохлорид но
НАТИ |М,М",М'-тетраметилуронію
Гексафторфосфат
НМ) с, . 2. он. |Невизначено.їд//:/ 2
Що середовища (приблизно 20 С)
85 1 тетраметилуроний-тетрафторборат халівий »5-Бисідифенілфосфіно) -9,9- о5 диметилксантен
МЕТОД ФАРМАКОЛОГІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ
Значення ІСзо наведених вище зразкових сполук були визначені в аналізі з камерою Усинга.
Камера Усинга: М-1 клітини нирки миші були культивовані в ОМЕМ, що містить 5 95 ФС і 5
МКМ дексаметазону протягом 10-12 днів на поліефірних транслункових фільтрах. Фільтри вставляли в лунковий планшет, покритий тефлоном, який установлювали в систему камери
Усинга. Перед вимірюванням середовище із клітин М-1 заміняли на буфер перенесення Сасо-2 (Іпмігодеп, Германия). Під час вимірювань температуру в камері Усинга підтримували при 37 "С.
Токи короткого замикання (І 5с) виміряли в режимі фіксації напруження за допомогою пакета програмного забезпечення їаб Міеж для збору й аналізу даних. Трансепітеліальний електричний опір (ТЕЕК) визначали шляхом застосування ступенів напруження х 5 мВ кожні 5 сек. Сполуки вводили в апікальний розчин з кінцевою концентрацією З мкМ або із зростаючими концентраціями (1-3-10 мкМ). В кінці кожного експерименту чутливий до амілориду | 5С вимірювали додаванням З мкМ амілориду в апікальний відділ. Результати виражені як інгібування в процентах від ефекту амілориду або як ІСво.
З наведеними вище зразковими сполуками були визначені наступні значення ІСзхо в аналізі з камерою Усинга:
Приклад | 1.01 | 1.02 | 1.03 | 2.01 | 202 | 2.03 | 204 | 2051 206|207| (З(І
ІСсоінмі | 70 | 0 | 8 | 1 | 2 | 1 | з | з | 1! з
Проникність в клітинах САГО-3:
Вимірювання проникності через поляризовані моношари клітин САГИ-3, які зливаються, вирощені на проникних підкладках з фільтром, використовують для одержання інформації про потенціал сполуки проходити через епітелій легенів. Коефіцієнти уявної проникності (Рарр) сполук через моношари СА 0-3 клітин вимірювали (рн 7.4, 37 "С) в апікально-базальному (АВ) і базально-апікальному (ВА) напрямку транспорту. Проникність АВ (Рарр, АВ) являє собою абсорбцію лікарського засобу із просвіту легені у кров і проникність ВА (Рарр, ВА) - перенесення лікарського засобу із крові в просвіт легені в основному через пасивну проникність, оскільки клітини СаїЇц-3, а також епітеліальні клітини легені не експресують ефлюксних переносників, таких як Р-др, у той час як можуть експресуватися поглинальні переносники.
Клітини САГИО-3 (1-2 х 105 клітин/1! см" площі) висівають на фільтрувальні вставки (транслункові полікарбонатні фільтри Совіаг, розмір пор 0.4 мкм) і культивують (протягом 10 - 12 днів ОМЕМ) до утворення щільних моношарів. Досліджувані сполуки розчиняють у відповідному розчиннику (ДМСО, 10 мМ вихідного розчину). Вихідні розчини розводять буфером
НТР-4 (128.13 мм Масі, 5.36 мм КСІ, 1 мм Мо95о5, 1.8 мм Сасі2, 4.17 мм Мансо», 1.19 мм
МагНРО»х х 7Н2гО, 0.41 мм МанНегРОххНгО, 15 мм НЕРЕЗ, 20 мм глюкози, 0.25 95 БСА, рН 7.4) з одержанням транспортних розчинів (10 мкм сполуки, кінцевий ДМСО «- 0.5 95). Транспортний розчин (ТІ) наносять на апікальну або базолатеральну сторону донора для вимірювання проникності А-В або В-А (З реплікати фільтра), відповідно. Сторона приймача містить той самий буфер, що і сторона-донор. Через 30 хв. акомодації, зразки збирають на початку 10-0 хв. і в кінці експерименту іп-90 хв. від донора і в 0, З0, 60 ії 90 хв. також із камери-приймача. Видалений об'єм доповнюють буфером НТР-4. Концентрацію сполуки у зразках вимірюють за допомогою
ВЕЖХ-МС/МС або сцинтиляційного підрахунку. Коефіцієнт проникності (Рарр) і відношення ефлюкса розраховують у відповідності з: Рарр (см/з| - (приймач концентрації (НМІ 7 об'ємний приймач |млу/учасовий інтервал І(сек)"(1/площа фільтра) (1/концентрація донора |НМІ).
З наведеними вище зразковими сполуками були визначені наступні значення проникності в аналізі з клітинами САГО-3:
Приклад | 1.01 | 1.02 | 1.03 | 2.01 | 204 | 205 | 206
Р АВ
Па ові ово ого 1
Рарр, ВА потен | 09 | оз | 0 | о || о |02
ПОКАЗАННЯ
Особливо слід згадати ті застосування, для яких сполуки формули (І) згідно з винаходом переважно підходять з огляду на їх фармацевтичну ефективність як інгібіторів ЕМасС. Приклади охоплюють респіраторні захворювання або скарги, алергійні захворювання дихальних шляхів або синдром сухого ока.
Особливо слід згадати про профілактику і лікування захворювань дихальних шляхів або легенів, пов'язаних із підвищеним утворенням слизу, запаленнями і/або обструктивними захворюваннями дихальних шляхів. Приклади таких охоплюють гострий, алергійний або хронічний бронхіт, хронічний обструктивний бронхіт (ХОБЛ), кашель, емфізему легенів, алергійний або неалергійний риніт або синусит, хронічний риніт або синусит, астму, альвеоліт, легені фермера, підвищену реактивність дихальних шляхів, інфекційний бронхіт або пневмоніт, дитячу астму, бронхоектазії, фіброз легенів, РДСВ (респіраторний дистрес-синдром дорослих), набряк бронхів, набряк легенів, бронхіт, пневмонію або інтерстиціальну пневмонію, зумовлені різними причинами, такими як аспірація і вдихання токсичних газів, або бронхіт, пневмонію або інтерстиціальну пневмонію, зумовлені серцевою недостатністю, опроміненням, хіміотерапією, кістозний фіброз або муковісцидоз, дефіцит альфа 1-антитрипсину.
Особливо переважно даний винахід відноситься до застосування сполук формули (І) для одержання фармацевтичної композиції для лікування запальних або обструктивних захворювань верхніх і нижніх дихальних шляхів, включаючи легені, таких як, наприклад, алергійний риніт, хронічний риніт, бронхоектазії, кістозний фіброз, ХОБЛ, хронічний бронхіт, хронічний синусит і астма.
Найбільш переважно слід застосовувати сполуки формули (І) для лікування запальних і обструктивних захворювань, таких як ХОБЛ, хронічний бронхіт, хронічний синусит, астма, кістозний фіброз, зокрема ХОБЛ, хронічний бронхіт, астма і кістозний фіброз.
Фактична фармацевтично ефективна кількість або терапевтична доза, звичайно ж, буде залежати від факторів, відомих спеціалісту у даній галузі, таких як вік і вага пацієнта, шлях введення і тяжкість захворювання. У будь-якому випадку комбінацію слід вводити в дозах і способом, який дозволяє отримувати фармацевтично ефективну кількість залежно від індивідуального стану пацієнта.
Комбінації
Сполуки формули (І) можна застосовувати самі по собі або у поєднанні з іншими активними речовинами формули (І) згідно з винаходом. При необхідності сполуки формули (І) можна також застосовувати у поєднанні з іншими фармакологічно активними речовинами.
Тому, крім того, винахід також відноситься до комбінацій лікарських засобів, які переважно містять, як одну або більшу кількість сполук формули (І) або їх солі, так й інші активні речовини, одну або більшу кількість сполук, вибраних із числа категорій інших інгібіторів ЕмМас, бетаміметиків, антихолінергічних засобів, кортикостероїдів, інгібіторів РОЕ4, антагоністів ГТ04, інгібіторів ЕСЕК, агоністів допаміну, антигістамінів НІ, антагоністів РАБ, інгібіторів МАР-кінази, інгібіторів МРКА, інгібіторів ІЇМО5, інгібіторів ЗУК, коригувальних засобів трансмембранного регулятора муковісцидозу (СЕТ) СЕТК потенціювальних засобів або їх подвійні або потрійні комбінації.
Препарати
Придатними для введення формами є, наприклад, порошки для інгаляції або аерозолі.
Вміст фармацевтично ефективної сполуки (сполук) у кожному випадку повинний знаходитися в діапазоні від 0,2 до 50 мас. 95, переважно від 0,5 до 25 мас. 95 в перерахунку на композицію в цілому, тобто в кількостях, яких достатньо для забезпечення діапазону доз, зазначеного надалі.
Для введення шляхом інгаляції комбінація активної речовини може бути представлена у вигляді порошку, у вигляді водного або водно-етанольного розчину або із застосуванням композиції пропелентного газу.
Тому переважно, щоб фармацевтичні композиції відрізнялись вмістом однієї або більшої кількості сполук формули (І) відповідно до переважних варіантів здійснення, представлених вище.
Також переважно, якщо сполуки формули (І) вводять шляхом інгаляції, особливо переважно, якщо їх вводять один або два рази на добу. Для цієї мети сполуки формули (Ії) повинні бути приготовлені у формах, придатних для інгаляції. Препарати для інгаляції охоплюють порошки для інгаляції, дозовані аерозолі, що містять пропелент, або розчини для інгаляції, які не містять пропелент, які необов'язково містяться в суміші зі звичайними фізіологічно прийнятними інертними наповнювачами.
В межах обсягу даного винаходу, термін "розчини для інгаляції, які не містять пропелент" також охоплює концентрати або стерильні, готові до застосування розчини для інгаляції.
Препарати, які можна застосовувати згідно з винаходом, більш докладно описані в подальшій частині опису.
Порошки для інгаляції
Якщо активні сполуки формули (І) містяться в суміші з фізіологічно прийнятними інертними наповнювачами, то згідно з винаходом для приготування порошків для інгаляції можна застосовувати наступні фізіологічно прийнятні інертні наповнювачі: моносахариди (наприклад, глюкоза або арабіноза), дисахариди (наприклад, лактоза, сахароза, мальтоза), оліго- і полісахариди (наприклад, декстран), багатоатомні спирти (наприклад, сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад, хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих інертних наповнювачів один з іншим. Переважно застосовувати моно- або дисахариди, але особливо переважно застосовувати лактозу або глюкозу, переважно, але не виключно, у вигляді їх гідратів. Для задач винаходу особливо переважним інертним наповнювачем є лактоза, тоді як найбільш переважним є моногідрат лактози. Методики приготування порошків для інгаляції, запропонованих в даному винаході, шляхом подрібнення і мікронізації і заключного змішування компонентів відомі з попереднього рівня техніки.
Аерозолі для інгаляції, які містять пропелент
Аерозолі для інгаляції, які містять пропелент, які можна застосовувати згідно з винаходом, можуть містити сполуку формули (І), розчинену в газі-пропеленті або в диспергованій формі.
Гази-пропеленти, які можно використовувати для приготування аерозолей для інгаляції, в контексті даного винаходу відомі з попереднього рівня техніки. Придатні пропеленти вибрані з числа вуглеводнів, таких як н-пропан, н-бутан або ізобутан, і галогенованих вуглеводнів, переважно таких, як фторовані похідні метану, етану, пропану, бутану, циклопропану або циклобутану. Зазначені вище гази-пропеленти можна використовувати окремо або у вигляді їх сумішей. Особливо переважними пропелентами є фторовані похідні алканів, вибрані з групи, що включає ТО134а (1,1,1,2-тетрафторетан), 7105227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) та їх суміші. Аерозолі для інгаляції, що містять пропелент, які використовують в обсязі застосування в контексті даного винаходу, також можуть містити інші інгредієнти, такі як співрозчинники, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, змащувальні речовини і засоби для регулювання значення рн. Всі ці речовини відомі з рівня техніки.
Раствори для інгаляції, які не містять пропелент
Сполуки формули (І) згідно з винаходом переважно застосовують для приготування розчинів для інгаляції і суспензій для інгаляції, які не містять пропелент. Розчини, застосовні для цієї мети, охоплюють водні або спиртові, переважно етанольні розчини. Розчинником може бути чиста вода або суміш води з етанолом. Значення рН розчинів або суспензій встановлюють рівними від З до 7 за допомогою придатних кислот. Значення рН можна регулювати за допомогою кислот, вибраних з числа неорганічних або органічних кислот. Приклади особливо придатних неорганічних кислот охоплюють хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту і/або фосфорну кислоту. Приклади особливо придатних органічних кислот охоплюють аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту і/або пропіонову кислоту тощо. Переважними неорганічними кислотами є хлористоводнева кислота і сірчана кислота. Також можна застосовувати кислоти, які вже утворили сіль приєднання кислоти з однією з активних речовин. З органічних кислот переважними є аскорбінова кислота, фумарова кислота і лимонна кислота. При бажанні також можна застосовувати суміші зазначених кислот, особливо у випадку кислот, які на додаток до підкислювальної здатності мають інші характеристики, наприклад, можуть виступати як ароматизатори, антиоксиданти або комплексоутворювачі, таких як, наприклад, лимонна кислота або аскорбінова кислота. Для регулювання значення рН згідно з винаходом, особливо переважно застосовувати хлористоводневу кислоту.
У розчини для інгаляції, не які містять пропелент, застосовні для задач даного винаходу, можна додати співрозчинники і/або інші інертні наповнювачі. Переважними співрозчинниками є такі, які містять гідроксигрупи або інші полярні групи, наприклад, спирти, зокрема ізопропіловий 60 спирт, гліколі, переважно пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, простий ефір гліколю, гліцерин, поліоксиетиленові спирти і поліоксиетиленові ефіри жирних кислот.
Терміни "інертні наповнювачі" і "добавки" в даному контексті означають будь-яку фармакологічно прийнятну речовину, яка не є активною сполукою, але яку можна об'єднати з активною сполукою або сполуками в фармакологічно прийнятному розчиннику для покращення якісних характеристик препарату активної сполуки. Переважно, якщо ці речовини не мають фармакологічного впливу або, у зв'язку з передбачуваним лікуванням, не мають помітного або щонайменше небажаного фармакологічного впливу. Інертні наповнювачі і добавки включають, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як лецитин сої, олеїнова кислота, складні ефіри сорбіту, такі як полісорбати, полівінілпіролідон, інші стабілізатори, комплексоутворювачі, антиоксиданти і/або консерванти, які гарантують або подовжують термін придатності готового фармацевтичного препарату, ароматизатори, вітаміни і/або інші добавки, відомі в даній галузі техніки. Добавки також охоплюють фармакологічно прийнятні солі, такі як хлорид натрію, що використовують як ізотонічні засоби. Переважні інертні наповнювачі охоплюють антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, за умови, що її вже не використовували для регулювання значення рН, вітамін А, вітамін Е, токофероли та аналогічні вітаміни або провітаміни, що знаходяться в організмі людини. Консерванти можна використовувати для захисту препарату від забруднення патогенами. Відповідними консервантами є такі, які відомі в даній галузі техніки, переважно хлорид цетилпіридинію, хлорид бензалконію або бензойна кислота, або бензоати, такі як бензоат натрію, що застосовують при концентраціях, відомих з попереднього рівня техніки.
Із описаних вище лікарських форм виробляють готові до застосування упаковки лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів, що містять опис, який містить, наприклад, слова респіраторне захворювання, ХОБЛ або астма, сполука згідно з винаходом і одну або більшу кількість компонентів комбінації, вибраних із числа описаних вище.

Claims (24)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) га ще С зо тим, Ж й І Е М По, я - КАН ча ниви хан о Я МН ве хи Щ Ми ; () Ко) в якій В' її В незалежно вибрані з етилу, 2-гідроксіетилу, 2-тетрагідрофуранілметилу і 4- тетрагідропіранілметилу; ВАЗ вибраний із фрагмента МА2Ре, де Ваг ї В? незалежно вибрані з водню, С1-Са-алкілу і 1-(2- етоксіетил)піперидин-4-ілу, в якій Сі-С4--алкіл може нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідроксилу, аміно, Сі-С--алкіламіно, ді-Сі-С--алкіламіно, (диметилфосфіноїл)метокси, 4- (диметилфосфіноїл)фенілу, б-метил-з-гідроксипіридин-2-ілу і оксіаніону б-метил-3- гідроксипіридин-2-ілу, за умови, що щонайменше один із ВЗ і В? відрізняється від водню, або де Ве і Р? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані для утворення гетероциклічного фрагмента, вибирають із піперидину і 1-оксотіоморфолінілу, де гетероциклічний фрагмент може нести 1 або 2 замісники, вибраних із МН; і 2 вибраний із хлориду, броміду, йодиду, гідроксиду, гідросульфату, сульфату, нітрату, фосфату, форміату, ацетату, трифторацетату, фумарату, цитрату, тартрату, оксалату, сукцинату, манделату, метансульфонату і п-толуолсульфонату, або 7 може бути відсутнім, якщо Не або В? означає Сі-С-алкіл і несе оксіаніон б-метил-3- гідроксипіридин-2-ілу; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій щонайменше один із А" і Ве являє собою етил.
3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій обидва із В! і В? означають етил.
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій 7" вибирають із хлориду, форміату і трифторацетату.
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" вибирають із й У, Я ра Ми р м я х в хх ві ДЕ нний х й КЕ І ТК « щі х з Ще з Ше з Є х мя З у х , х Ки В а і ? у, в коні т ї х 2 Ж й як х т. . р щі х ее я х я У х Я ї х х к. з р х І ко, БАН Мо ка Ми г. КЕЙ дух В ше Ж Я з з з Й з з Я вх я о ЕХ й їх Ве хх ЯК ол Бен Це 7 Я ек ях чний МЕ Е; лини і 3 ОК й в х ї Хуохуюх нн й х Я У в; ве ж Мн й є КІ 7 Меч і У й й
6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрані з групи, що містить Он ї БзЯ це: тк не м ІВ і НК М Кхя сих хх Ше " де ек Ве и і Е Е І Н. рн Коош й ОХ с вся --ч ка я З Шк дух її ще ї- ІК: гу хх Я х Ка х ння Зкннн і Х ї х НМ ех х г Н Сех у ті ле Кх м ри їй хх ій У Я : Ж Б осенняяї х Е 2 ; (1.02)
чи. ї хе й ее - ї су с і Я У бе КУ -- Я ї У 7 лах і Щ же М і Одно і ще г уйи ой й Кан я Ї НУ ро м НУ шко й Б За й ше і ний Ме, ся св нн
ВН. Ж с (2.03) х її її Її Є Я ни 3 Й в Б че Ше як х м дю я ще р З ї НЕЇ : н ом, ре Ушмоеи, Блю х Кк я В г3 БІ о ми в їх Бе дих ЕІ є Й Ї АК ! З з КОяй БУМ 3 ЗМемчьнн ї 1 х х і Ка : я га ! ; (2.04) їй й ре Ка щ- то МНС - й НН і м І щи не я ер і - Х Н хх - М ряАХ, ТйЙ Ка Хо х ух Кк хх тії У м х Й ; За ї 7 гу ок ї - М ОХ ЖЕ» т 7 р ой й 7 ень р ково НЕКХ, Коня Е їй і: що т но у (2.05) ї ке 1 Ї я В Ще цк роко ї Ї: ТІ У Ту те ях Ї 1: вк й її кс ке і Сни ях : щі Гея ей Н ние Де се КН мо ше й ж й і і ЩКЯ и т й г і їн рос цї « кв їе (2.06)
НО ще ет Я НІ Й ї ЕМ че ЕК. і і кх, ЇЖА й й 7 Бе нн п ; у: - не З й Н і ж ї М й х сежеху дух и і В ПО й х я М кі М М Я ркннкнк ВК у м м й вх я з раненее Не Ми ТА ДН зе х 3 е хх МА ЕЛИШНУ у і Кк СЕ й х Й 3 кдадькй, хх Я скани о их
АК. ран й ее й т ї Ко ї ї 3 В У де жк, Ух Се їх рт з (1 -03) : х ; і х її щі їй й рю - : и ї о СУ Кк І : хе - же у і в Хе ве ; с в У щ її су М ск З їУ Н 3 М У шт пе й Я Е и ЙО нм ТЯ ЕТ: о Ах хз я т ; шу кан о Оу М щ х хх г ке М кН ма Хе х ва КН. Я іч нн ян У оуефня ї 5 х й Е х х - у Й Кене і: х ї х К; Ж х Я х М Кі У СВУ м з (1 4)
А. х Х У в я м Ї Ся веж - З ; --х зл ї с ! не М м Е в Ї дл ще м Бе ка у дек її се : їЗ ї ії з 7 7 бик КУ й В тоб й ху ше СЕ М ших Кк г у Ко;
ок . ї їх х кх ри УА ОТ с х ; (2.01) гоншй Н шій ї -- х и і ть У М У Мо" о Н І ; я її чен і В м Д й а Не я ве НІ Н бркт п га з ух ї її пе і ке г вч НВ урш і їз : Ії? о ск 7 їх ї. и - Б і Хр КЕ Її? МО шу ії че щі ї ше їі Ме Кк сш
М х. її Ух р: Її
(2.07)
се М і ї ТЯ ц8 тк . ж ту ку шк : Ко тт З ве у уд Ї й ее з м й З ве 4 чі В урн г і НЯ парні НЯ ки, ко й Е М АХ М ща їж ї у (2.02)
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, що являє собою цЕ 5, й -е ії і ЕВ й яе М. м це А М:
НІ. і ії ЕЗ. рено НИ ж М й х ОМ, ШИЯ сне для В п й "ха Ка ух ЖЕ Я ХХ У : Жкжжькьькх Дикий х А НМ -х х х юший С Ше х б Її У НК Ж снення М х ШО м ВХ Е я (1.02)
МИ. Пе і і ЧО їз Нм ше К к" о Ж ля, і ії ння у З МК, се ї Гасани г нн а НЕ АНЯ бе й Я й з й Ше й й кн. с ШЕ (2.03) ї і о иа їх п: Но й ї. їн ж і т коні зу м вч М жк, мМ й К Н НН 1 НЯ ль ПО; Я НІ г Ма НУ, С ш- Н и СІ К х ї кі їх ях З «ЦИ Он, ренні, Я й ро
М М. Є У ШИ - Дан ї Уж І: Я х Н є В ! 700, (2.04)
щ а ; щ дет К ле чн й 2 че Ми : Мои її ї й їх и Н й ї ї ї шия ж як ау з Ко че їй ї ї СЯ ї Ух що х 7 ІЗ М Й х ОХ, 5 є ве х Ж х їі У ій 7 в . ж Я Канн ї і Мр . Е ї в ї Як Я я і; . ще ї Ко їз / кл Кк з Й я вень Нет, де ЕЕ її ж ї со ме ск 20 ц ХО | ; ( . 5) Н Й а зу 7 х НИ Ї Ї і і фуши м я я - ЕН ШЕУ шини их, К й дян Й І ета с мех М г її їке дяки І їі шк Не її зн ро 3 77 У аю Кк Ї я У їх Н Я ї З г ша З ї Ж НЯ Я Бе У К реа Х ди М я Ья ся ах я БЕЕЯНЕМ мя Ко х ді Ук с т гр З: (2.06) що не г х ЯН і х ММ, я щ Мр ще хе ки що о? і - Бу у і: Мо; 7 ї Кк І: х ; Н і її н Ку дення, р Ні і ХУ Не Я ех - хх ДИТ, Ж, Ех, Мт ші хх Е; х ще "м ре А да ї3 щ а їх УК. и ХУ г н ху рі КУ 4 г ЩІ їх нн Ка Кк Я ня її « ї Ії х І З Кк я ше о ; (1.03) ден М х Н х і У КЕ ди, Ко КЗ дя її Її -ї НЕ Ї Гах М М х й -- щі щі пе Мк кое б М А шу ІЗ че й де щі Ух ся р б, Шк і Н ни НІ ук, сн а і Н н Но дк АХ. Ж х, і Си я ОНА х я х пошийшю ев НИЙ а Мун Ві яння фл М МИ. т х кл КЕ хх і 3 ко Її У х і і Я х ка чия х хх ГІ М (11)
і І я Мк Н Її іх о пи НОЯ - ї В я, Н в КЯ їх дет? я щ са й йди ВЕБ з меч щі -х пе іх КЕ (2.01) 7 дику Н ло й ії жа п не шо Н я НМ й т пн ке нет ЖХ - й і ех й бот М Й с М й (2.07) і і ї
З В. - Мох в некч -В і Кк х ЕН і 7. 4 г у г. м. м б ї і Що ою Я пре ГО
МН. -ч й в Боя З е йо х р. (2.02).
8. Спосіб синтезу фармацевтично прийнятної солі сполук за п. 7, в якому вихідна сполука, яка містить катіонну групу, вступає в реакцію за допомогою стандартних хімічних способів.
9. Спосіб синтезу фармацевтично прийнятної солі сполук за п. 8, в якому вихідна сполука, яка містить катіонну групу, вступає в реакцію з достатньою кількістю відповідної основи або кислоти у воді або органічному розріджувачі.
10. Фармацевтично прийнятна сіль вихідної сполуки щи х Я веб зло і ке но Не т нт сь й С й КУ З З КК . х і КА ке -я фей М нь (Я ту з Х
І в. В
10 .
11. Фармацевтично прийнятна сіль вихідної сполуки ре ши в ше а І бе вих т
12. Фармацевтично прийнятна сіль вихідної сполуки ха ЕЕ ш Я 73 й дені ск ще Шота о. де-е я Я М, КЕ а зе, М
13. Фармацевтично прийнятна сіль вихідної сполуки ех, що х я шк нн .
14. Фармацевтично прийнятна сіль вихідної сполуки ван дя х Що но дн 5 ат их нн, К М у. г У
15. Фармацевтично прийнятна сіль вихідної сполуки ї Я І ту, са шк и ши Са бе .
16. Фармацевтично прийнятна сіль вихідної сполуки а.
17. Фармацевтично прийнятна сіль вихідної сполуки
18. Фармацевтично прийнятна сіль вихідної сполуки с х З ж и Шу их як ке Кк І
19. Фармацевтично прийнятна сіль вихідної сполуки ше ше ЧК, ноии Мн З М ев й 5
20. Сполука за одним або декількома пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарського засобу.
21. Сполука за одним або декількома пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у лікуванні захворювання, вибраного із числа респіраторних захворювань або скарг і алергійних захворювань дихальних шляхів.
22. Сполука за одним або декількома пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у лікуванні захворювання, вибраного із числа хронічного бронхіту, гострого бронхіту, бронхіту, викликаного бактеріальною або вірусною інфекцією або грибками, або гельмінтами, алергійного бронхіту, токсичного бронхіту, хронічного обструктивного бронхіту (ХОХЛ), астми, дитячої астми, бронхоектазії, алергійного альвеоліту, алергійного або неалергійного риніту, хронічного синуситу, ідіопатичного фіброзу легенів, кістозного фіброзу або муковісцидозу, дефіциту альфа-1-антитрипсину, кашлю, емфіземи легенів, інтерстиціальних захворювань легенів, альвеоліту, підвищеної реактивності дихальних шляхів, поліпів у носі, набряку легенів, пневмоніту різного походження і синдрому сухого ока.
23. Фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку за одним або декількома пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
24. Комбінація лікарських засобів, яка містить, окрім однієї або більшої кількості сполук за одним або декількома пп. 1-19 або їх фармацевтично прийнятної солі, як додаткові активні речовини, одну або більшу кількість сполук, вибраних із числа категорій інших інгібіторів Емас, бетаміметиків, антихолінергічних засобів, кортикостероїдів, інгібіторів РОЕ4, антагоністів І Т04, інгібіторів ЕСЕВ, агоністів допаміну, антигістамінів НІ, антагоністів РАБЕ, інгібіторів МАР-кінази, інгібіторів МРА4, інгібіторів ІЇМО5, інгібіторів УК, коригувальних засобів трансмембранного регулятора муковісцидозу (СЕТА) і СЕТА потенціювальних засобів або їх подвійних або потрійних комбінацій. 0 КомпютернаверсткаМ, Мацело 00000000 Міністерство розвитку економіки, торгівлі та сільського господарства України,
вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201802620A 2015-08-20 2015-08-20 Нові анельовані феноксіацетаміди UA121414C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2015/069152 WO2017028927A1 (en) 2015-08-20 2015-08-20 Novel annelated phenoxyacetamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121414C2 true UA121414C2 (uk) 2020-05-25

Family

ID=54065852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201802620A UA121414C2 (uk) 2015-08-20 2015-08-20 Нові анельовані феноксіацетаміди

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP3298022B1 (uk)
JP (1) JP6620171B2 (uk)
KR (1) KR20180044333A (uk)
CN (1) CN108200769B (uk)
AU (1) AU2015406100B2 (uk)
BR (1) BR112018001035A2 (uk)
CA (1) CA2996087A1 (uk)
CO (1) CO2018001700A2 (uk)
CY (1) CY1122077T1 (uk)
DK (1) DK3298022T3 (uk)
EA (1) EA035738B1 (uk)
ES (1) ES2739893T3 (uk)
HR (1) HRP20191339T1 (uk)
HU (1) HUE046014T2 (uk)
IL (1) IL257136B (uk)
LT (1) LT3298022T (uk)
ME (1) ME03534B (uk)
MX (1) MX370598B (uk)
MY (1) MY194711A (uk)
PH (1) PH12018500378A1 (uk)
PL (1) PL3298022T3 (uk)
PT (1) PT3298022T (uk)
RS (1) RS59169B1 (uk)
SA (1) SA518390920B1 (uk)
SI (1) SI3298022T1 (uk)
UA (1) UA121414C2 (uk)
WO (1) WO2017028927A1 (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201610854D0 (en) * 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201717051D0 (en) 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
GB201808093D0 (en) 2018-05-18 2018-07-04 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
JP2023541601A (ja) 2020-09-10 2023-10-03 プレシリックス・ナームローゼ・ベンノートシヤープ Ｆａｐに対する抗体フラグメント
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011079087A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Glaxo Group Limited Enac blockers
WO2015007516A1 (en) * 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel 5-substituted benzimidazolium compounds
WO2015007519A1 (en) * 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel benzimidazolium compounds
EP3022197B1 (en) * 2013-07-15 2017-09-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel tetra- and pentasubstituted benzimidazolium compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018522841A (ja) 2018-08-16
MX370598B (es) 2019-12-18
HUE046014T2 (hu) 2020-01-28
CY1122077T1 (el) 2020-11-25
MX2018001945A (es) 2018-06-19
ME03534B (me) 2020-04-20
EA035738B1 (ru) 2020-08-03
EP3298022A1 (en) 2018-03-28
DK3298022T3 (da) 2019-08-26
PH12018500378B1 (en) 2018-08-29
CO2018001700A2 (es) 2018-05-21
PL3298022T3 (pl) 2019-12-31
LT3298022T (lt) 2019-09-25
WO2017028927A1 (en) 2017-02-23
JP6620171B2 (ja) 2019-12-11
ES2739893T3 (es) 2020-02-04
CN108200769A (zh) 2018-06-22
PH12018500378A1 (en) 2018-08-29
PT3298022T (pt) 2019-09-26
MY194711A (en) 2022-12-15
EP3298022B1 (en) 2019-06-05
KR20180044333A (ko) 2018-05-02
SA518390920B1 (ar) 2021-12-14
EA201890534A1 (ru) 2018-09-28
IL257136B (en) 2022-02-01
CN108200769B (zh) 2021-07-27
HRP20191339T1 (hr) 2020-02-21
RS59169B1 (sr) 2019-10-31
SI3298022T1 (sl) 2019-08-30
AU2015406100A1 (en) 2018-02-01
AU2015406100B2 (en) 2020-04-23
IL257136A (en) 2018-03-29
BR112018001035A2 (pt) 2018-12-04
NZ738967A (en) 2021-09-24
CA2996087A1 (en) 2017-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121414C2 (uk) Нові анельовані феноксіацетаміди
CN109311851A (zh) 二氢嘧啶基苯并氮杂*甲酰胺化合物
EP3022198B1 (en) Novel 5-substituted benzimidazolium compounds
EP3022197B1 (en) Novel tetra- and pentasubstituted benzimidazolium compounds
EP3337483B1 (en) Novel annelated benzamides
EP3022196B1 (en) Novel benzimidazolium compounds
TW200932214A (en) Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-l-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N-((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
EP3245199B1 (en) Substituted benzimidazolium compounds useful in the treatment of respiratory diseases
ES2772682T3 (es) Cristal de imidazooxazina, composición farmacéutica que contiene dicho cristal, y método de producción de dicho cristal
EP3245200B1 (en) 2-(pyrazin-2-ylcarbonylaminomethyl)benzimidazolium compounds as epithelial sodium channel inhibitors
EP3245202A1 (en) Tetra- and pentasubstituted benzimidazolium compounds useful in the treatment of respiratory diseases
EP3245201B1 (en) Substituted benzimidazolium compounds useful in the treatment of respiratory diseases
ES2844425T3 (es) Forma polimórfica cristalina de 3-hidroxi-4,5-bis-benciloxi-6-benciloximetil-2-fenil-2-oxo-2lambda5-[1,2]oxafosfinano
CA3152757A1 (en) 4-amino-imidazoquinoline compounds and use thereof
US10221202B2 (en) Annelated phenoxyacetamides
US9938256B2 (en) Annelated benzamides
KR20110004469A (ko) 8-하이드록시-5-[(1ｒ)-1-하이드록시-2-[[(1ｒ)-2-(4- 메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2(1ｈ)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드의 결정 형태