Proceso para Producir Ester de Ácido Ámico
Campo Técnico La presente invención se relaciona con un proceso mejorado para producir un éster de ácido ámico a partir de un aminoácido. Más particularmente, la presente invención se relaciona con un proceso para producir un éster de ácido ámico útil como un componente intermedio para agroquímicos, a partir de un aminoácido (un material crudo) sencillamente a un costo inferior industrialmente. Antecedentes de la técnica. Ha sido conocido un proceso de carboxianhídrido ácido mixto para reaccionar ia porción ácida de un ácido ámico que se obtiene a partir de un aminoácido (un material crudo), con otra amina (Nobuo ¡zumiya y otros, "Síntesis de Series Químicas - Síntesis de péptidos", de la página 126 a la 129, del 30 de Octubre de 1970. Maruzen K.K.). En este proceso, primero, el grupo amino de un aminoácido se reacciona con un éster de ácido clorocarbónico para sintetizar una amida; entonces, la porción de ácido carboxilo de la amida se hace reaccionar con un éster de ácido clorocarbónico para formar un carboxianhídrido ácido mixto; y el carboxianhídrido ácido mixto se reacciona con una amina correspondiente para sintetizar uh producto proyectado. En el proceso, sin embargo, puesto que la formación del carboxianhídrido ácido es lenta en la presencia de agua, la segunda reacción debe ser conducida en un sistema no acuoso que utiliza un solvente libre de agua; por lo tanto, la amida sintetizada en un solvente acuoso en la primera reacción necesita ser deshidratada; además, la segunda reacción necesita ser conducida en un sistema no-acuoso comó se mencionó anteriormente; consecuentemente, el proceso tiene un problema debido a que es complicado para el funcionamiento industrial. Además, el paso de deshidratación requerido para la amida sintetizada reduce la productividad por unidad de tiempo, etc. y necesita un tiempo mayor para el calentamiento del sistema de' reacción, resultando en la descomposición del producto proyectado, etc. y la consecuente reducción en el rendimiento; por lo tanto, el proceso convencional anterior también tiene un problema de costo. La presente invención tiene por objetivo proporcionar un proceso para producir un éster de ácido ámico útil como un componente intermedio agroquimico, a partir de un aminoácido (un material crudo) sencillamente a un costo inferior industrialmente. Difusión de la Invención. El objetivo anterior se ha logrado por las siguientes invenciones [1 ] a [9]. Un proceso para producir un éster de ácido ámico representado por la fórmula general siguiente (7);
(en donde A es un grupo alquileno inferior sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquileno sustituido o no sustituido, un grupo arileno sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilalquileno sustituido o no sustituido o un grupo aralquileno sustituido o no sustituido; Ri es un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterociclico sustituido o no sustituido, un grupo alquilo heterociclico sustituido o no sustituido; y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior), cuyo proceso comprende la reacción, en la presencia de agua, de un aminoácido representado por la siguiente fórmula general (1):
(en donde A tiene la misma definición dada anteriormente) n éster de ácido carbónico halogenado representado por ¡guíente fórmula general (2):
(en donde Ri tiene la misma definición dada anteriormente y X es un átomo de halógeno) para formar un compuesto de amida representado por la siguiente fórmula general (3):
(en donde A y Ri tienen las mismas definiciones otorgadas anteriormente), entonces reaccionan el compuesto de la amida con un éster de ácido carbónico halogenado representado por la siguiente fórmula general (4):
(en donde R2, es un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, un grupo ar.alquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido o un grupo alquilo heterocíclico sustituido o no sustituido; y X es un átomo de halógeno) para formar, en el sistema, un carboxianhídrido ácido mixto representado por la siguiente fórmula general (5): (en donde A, Ri y R2 tienen las mismas definiciones otorgadas anteriormente), y hacen reaccionar el carboxianhídrido ácido mixto con un compuesto amínico representado por la siguiente fórmula general (6) o sal de la misma:
(en donde R3 tiene la misma definición dada anteriormente y Het es un grupo heterociclico sustituido o no sustituido), [2] Un proceso para' producir un éster de ácido ámico, expuesto en [1], en donde el aminoácido representado por la fórmula general (1) es disuelto en agua y se reacciona con el éster de ácido carbónico halogenado representado por la fórmula general (2). [3] Un proceso para producir un éster de ácido ámico, expuesto en [1], en donde la reacción del compuesto de amida representado por la fórmula general (3) con el éster de ácido carbónico halogenado representado por la fórmula general (4) se conduce en un sistema de reacción que incluye agua o una mezcla de solvente orgánico y agua.
[4] Un proceso para producir un éster de ácido ámico, expuesto en [1], en donde la reacción del carboxianhídrido ácido mixto representado por la fórmula general (5) con el compuesto aminico representado por la fórmula general (6) o su sal se conduce en un sistema de reacción que incluye agua o una mezcla de solvente orgánico y agua. [5] Un proceso para producir un éster de ácido ámico, expuesto en [1], en donde todos los pasos son conducidos en un recipiente (un reactor). [6] Un proceso para producir un éster de ácido ámico. expuesto en [1], en donde el aminoácido representado por la fórmula general (1) es valina y el éster de ácido clorocarbónico representado por la fórmula general (2) es clorocarbonato de isopropilo. [7] Un proceso para producir un éster de ácido ámico, expuesto en [6], en donde todos los pasos son conducidos en un recipiente (un reactor). [8] Un proceso para producir un éster de ácido, ámico, expuesto en [1], en donde el aminoácido representado por la fórmula general (i) es una valina ópticamente activa y la amina representada por la fórmula general (6) es una 1 -(6-fluorobenzotiazol-2-il) etiiamma ópticamente activa. [9] Un proceso para producir un éster de ácido ámico, expuesto en [8], en donde todos los pasos son conducidos en un recipiente (un reactor).
Los inventores de la presente hicieron un estudio para producir el objetivo anterior. Como resultado, los inventores de la presente sorprendentemente detectaron que un éster de ácido ámico puede ser producido en un recipiente (un reactor) en la presencia de agua por adición, de un aminoácido (preparado en la forma de una solución acuosa de su sal alcalina), un éster de ácido clorocarbónico para formar un compuesto de amida, como es necesario neutralizar el exceso de álcali presente con un ácido, agregando a este un solvente orgánico (por ejemplo, tolueno) y una cantidad de catalizador de una amina terciaria para convertir el sistema de reacción en un sistema de dos fases, haciendo reaccionar adicionalmente el compuesto de amida con un éster de ácido clorocarbónico en la presencia de agua para formar un anhídrido ácido mixto en el sistema de reacción en la presencia de agua y reaccionando el anhídrido ácido mixto con un compuesto amínico correspondiente al producto proyectado (cuando el compuesto amínico está en la forma de una sal como un clorhidrato, sulfonato o similares, también se agrega un álcali); y además que cuando los materiales crudos usados [por ejemplo, él aminoácido representado por la fórmula general anterior (1) y el compuesto aminico representado por la formula general anterior (6)] son compuestos ópticamente activos, puede sintetizarse un éster de ácido ármco ópticamente activo en el cual se mantiene sustancialmente la pureza óptica de los materiales crudos usados. Los hallazgos anteriores han permitido la realización de la presente invención.
El mejor modo para realizar la invención El proceso de la presente invención es descrito en detalle más adelante. Primero, la descripción es efectuada en los términos usados en esta especificación. El término "sustituido o no sustituido" usado aquí significa que el siguiente grupo puede ser sustituido o no sustituido con. por ejemplo, átomos de halógeno, incluyendo el átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo (de aquí en adelante, "átomos de halógeno" que tienen la misma definición anterior a menos que se especifique de otra manera, y esto aplica a otros sustituyentes); grupos alquilo inferior de cadena recta o ramificada de Ci-e que incluyen el grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo butilo secundario, grupo butilo terciario, grupo n-pentilo y grupo n-hexilo; grupo hidroxilo, grupos alcoxi inferior [(alquilo inferior)-o-grupos] en donde la parte de alquilo es el anteriormente mencionado grupo alquilo inferior, incluyendo el grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo isopropoxi, grupo n-butoxi, grupo isobutoxi, grupo butoxi secundario, grupo butoxi terciario, grupo n-pentiloxi, y grupo n-hexiloxi; grupos alcoxicarbonilo inferior [(grupos alcoxi inferior)-CO-] en donde la porción de alcoxi es el anteriormente mencionado grupo alcoxi inferior; grupo carbamoílo [NH2-CO-]; y grupos álquilcarbamoílo inferior [grupos-NH-CO-(alquilo inferior) en donde la porción de alquilo es el anteriormente mencionado grupo alquilo inferior. El grupo alquileno inferior sustituido o no sustituido se refiere a un grupo alquileno de cadena recta o ramificada de d.6 el cual puede ser sustituido con, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos e alquilo inferior, grupo hidroxilo, grupos alcoxi inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo carbamoílo y grupos alquilcarbamoílo inferior, la posición de cada sustituyete y la posición de cada enlacé puede estar en cualquier posición, de ahí pueden mencionarse, el grupo metileno, grupo etileno, grupo n-propileno, grupo isopropileno, grupo n-butileno, grupo isobutileno, grupo butileno secundario, grupo butileno terciario, grupo n-pentileno, y grupo n-hexileno. El grupo cicloalquileno sustituido o no sustituido se refiere a un grupo cicloalquileno de C3.6 el cual puede ser sustituido con, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alquilo inferior, grupo hidroxilo, grupos alcoxi inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo carbamoílo y grupos alquilcarbonilo inferior. La posición de cada sustituyente y la posición del enlace pueden estar en cualquier posición. Como ejemplos específicos, de ahí pueden mencionarse el grupo metileno, grupo etileno, grupo n-propileno, grupo isopropileno, grupo n-butileno, grupo isobutileno, grupo butileno secundario, grupo butileno terciario, grupo n-pentileho, y grupo n-hexileno. El grupo arileno sustituido o no sustituido se refiere a un grupo arileno (por ejemplo, fenileno, naftileno, antranileno) los cuales pueden ser sustituidos con, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alquilo inferior, grupo hidroxilo, grupos alcoxi inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo carbamoílo, y grupos alquilcarbamoílo inferior. La posición de cada sustituyente y la posición de cada enlace pueden estar en cualquier posición. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse el grupo fenileno, grupo naftileno-1, grupo naftileno-2 y grupo antranileno-1. El grupo cicloalquilalquileno sustituido o no sustituido se refiere a un grupo alquíleno de cadena recta o ramificada de C,.6 sustituido con un grupo cicloalquileno de C3.6 el cual puede ser sustituido con, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alquilo inferior, grupo hidroxilo, grupos alcoxi. inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo carbamoílo, y grupos alquilcarbamoílo inferior. La posición de cada sustituyente y la posición de cada enlace pueden estar en cualquier posición. Como ejemplos específicos, se pueden mencionar el grupo ciloclopropilmetileno, grupo ciclopropiletileno, grupo ciclohexilmetileno y grupo ciclopropilhexileno. El grupo aralquileno sustituido o no sustituido se refiere a un grupo aralquileno (por ejemplo, grupo bencileno, o grupo feniletileno) el cual puede ser sustituido con, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alquilo inferior, grupo hidroxilo, grupos alcoxi inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo carbamoílo y grupos alquilcarbamoílo inferior. La posición de cada sustituyente y la posición de cada enlace pueden estar en cualquier posición. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse el grupo bencileno y el grupo feniletileno. El grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de Ci.6 el cual puede ser sustituido con, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alquilo inferior, grupo hidroxilo, grupos alcoxi inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo carbamoilo y grupos alq.uilcarbamoilo inferior, la posición de cada sustituyente y la posición de cada enlace puede estar en cualquier posición. Como ejemplos específicos, pueden ser mencionados el grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo. grupo butilo secundario, grupo butilo terciario, grupo n-pentilo, y grupo n-hexilo, grupo hidroximetilo, grupo hidroxietilo, grupo metoximetilo, grupo etoximetilo. grupo metoxicarbonilmetilo. grupo etoxicarbonilmetilo, grupo carbamoilmetilo, grupo metilcarbamoílmetilo, grupo metilcarbamoíletilo, y grupo etilcarbamoíletilo. El grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido se refiere a un grupo cicloalquilo de C3.s el cual puede ser sustituido con. por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alquilo inferior, grupo hidroxilo, grupos alcoxi inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior grupo carbamoilo y grupos alquilcarbamoí lo inferior. La posición de cada sustituyente y la posición de cada enlace pueden estar en cualquier posición. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse el grupo ciclopropilo, grupo fluorociclopropilo. grupo clprociclopropilo. grupo bromociclopropilo, grupo yodociclopropilo, grupo metilciclopropilo, grupo etilciclopropilo, grupo hidroxiciclopropilo, grupo metoxiciclopropilo, grupo etoxiciclopropilo, grupo metoxicarbonilociclopropilo, grupo. carbamoilciclopropilo, grupo metilcarbamoílciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo fluorociclobutilo, grupo clorociclobutilo, grupo bromociclobutifo, grupo yodociclobutilo, grupo metilciclobutiio, grupo etilciclobutilo, grupo hidroxiciclobutilo, grupo metoxiciclobutilo, grupo etoxiciclobutilo, grupo metoxicarbonilciclobutilo, grupo carbamoílciclobutíio, grupo metilcarbamoílciclobutilo, grupo ciclobutenilo, grupo f luorociclobutenilo, grupo clorociclobutenilo, grupo bromociclobutenilo, grupo yodociclobutenilo, grupo metilciclobutenilo. grupo etilciclobutenilo, grupo hidroxiciclobutenilp, grupo metoxiciclobutenilo, grupo etoxiciclobutenilo, grupo metoxicarbonilciclobutenilo, grupo carbamoí Iciclobutenilo. grupo metilcarbamoílciclobutenilo, grupo ciclopentilo, grupo f luorociclopentilo, grupo clorociclopentilo, grupo bromociclopentilo, grupo yodociclopentilo, grupo metilciclopentilo, grupo etilciclopentilo. grupo hidroxiciclopentilo, grupo metoxiciclopentilo, grupo etoxiciclopentilo y grupo ciclohexilo, El grupo arilo sustituido o no sustituido se refiere a un grupo arilo tal como el grupo fenilo, grupo toluilo, grupo x i I o i lo . grupo cumenilo, grupo bifenilo, grupo naftilo, grupo antranilo o los similares, los cuales pueden ser sustituidos con, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alquilo inferior, grupo hidroxilo, grupos aico inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo carbamoílo y grupos alquilcarbamoílo inferior. La posición de cada sustituyente y la posición de cada enlace pueden estar en cualquier posición. Como ejemplos específicos, de ahí pueden mencionarse el grupo fenilo, grupo o-fluorofenilo, grupo m-fluorofenilo, grupo p-fluorofenilo, grupo o-clorofenilo, grupo m-clorofenilo, grupo p-clorofenilo, grupo o-bromofenilo, grupo m-bromofenilo, grupo p.bromofenilo, grupo o-yodofenilo, grupo m-yodofenilo, grupo p-yodofenilo, grupo o-toluilo, grupo m-toluilo, grupo p-toluilo, grupo o-xililo, grupo m-xililo, grupo p-xililo, grupo o-cumenilo, grupo m-cumenilo, grupo p-cumenilo, o-, hidroxifenilo, m-hidroxifenilo, p-hidroxifenilo, o-metoxifenilo, m-metoxifenilo, p-metoxifenilo, o-metoxifenilo, m-metoxifenilo, p-metoxifenilo, o-carbamoílfenilo, m-carbamoílfenilo, p-carbamoilofenilo, o-metilcarbamoílfenilo, m-metilcarbamoilfenilo. p-metilcarbamoilfenilo, grupo 1-naftilo, grupo 2-naftilo, grupo 1-a n t r a n i I o . El grupo cicloalquiloalquilo sustituido o no sustituido se refiere a un grupo alquilo de C,.s de cadena recta o ramificada sustituido con un cicloalquilo de C3.e. el cual puede ser sustituido con, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alquilo inferior, grupo hidroxilo, grupos alcoxi inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo carbamoílo y grupos alquilcarbamoílo inferior. La posición de cada sustituyente y la posición de cada enlace pueden estar en cualquier posición. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse el grupo ciclopropilmetilo, grupo f luorociclopropilmetilo y grupo clorociclppropilmetilo, grupo bromociclopropilmetilo, grupo yodociclopropilmetilo, grupo metilociclopropilmetilo, grupo 1,1-dimetilciclopropilmetiio, 1 ,2-dimetilciclopropilmetilo, grupo hidroxiciclopropilmetilo, grupo metoxiciclopropilmetilo, grupo etoxiciclopropilmetilmetilo, grupo metoxicarbonilciclopropilmetilo, grupo metilcarbamoilciclopropilmetilo, grupo ciclopropiletilo, grupo ciclohexilmétilo y grupo ciclopropilhexilo . El grupo aralquilo sustituido o no sustituido se refiere a un grupo aralquilo (por ejemplo, grupo bencilo, grupo 1 -feniletilo, grupo 2-fen iletilo, grupo 1 -fenilpropilo, grupo 2-fenilpropilo, grupo 3-fenilpropilo o grupo naftilmetilo) el cual puede , ser sustituido con, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alquilo inferior, grupo hidroxilo, grupos alcoxi inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo carbamoilo y grupos alquilcarbamoílo inferior. La posición de cada sustituyente y la posición de cada enlace pueden estar en cualquier posición. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse el grupo bencileno y el grupo 1 -feniletilo, grupo 2-feniletilo, grupo 1-fenilpropilo, grupo 2-fenilpropilo, grupo 3-fenilpropilo o grupo naftimetilo) el cual puede ser sustituido cón, por ejemplo, átomos de halógéno, grupos alquilo inferior, grupo hidroxilo, grupos alcoxi inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo carbamoilo y grupos alquilcarbamoílo inferior. La posición de cada sustituyente y la posición de cada enlace pueden estar en cualquier posición. Como ejemplos específicos, de ahí pueden mencionarse el grupo bencilo, grupo o-fluorofenilmetilo, grupo m-fluorofenilmetilo, grupo p- fluorofenilmetilo, grupo 2,3-difluorofenilmetilo, grupo 2,4-difluorofenilmetilo, grupo 2,5-difluorofenilmetilo, grupo 3, 4difluorofenilmetilo, grupo 2,3,4-trifluorofenilmetilo, grupo 2,3,5-trifluorofenilmetilo, grupo 3,4,5-trifluorofenilmetilo, grupo o-clorofenilmetilo, grupo m-clorofenilrrietilo, grupo p-clorofenilmetilo, grupo 2,3-diclorofenilmetilo, grupo 2,4-diclorofenilmetilo, grupo 2,5-diclorofenilmetilo, grupo 3,4-diclorofenilmetilo, grupo 2,3,4-triclorofenilmetilo, grupo 2,3,5-triclorofenilmetilo, grupo 3,4,5-triclorofenilmetilo, grupo o-bromofenilmetilo, grupo m-bromofenilmetilo, grupo p-bromofenilmetilo, grupo o-yo'dofenilmetilo, grupo m-yodofenilmetilo, grupo p-yodofenilmetilo, grupo feniletilo, grupo feniletilo, grupo o-metilfenilmetilo, grupo m-metilfenilmet¡lo, grupo p-metilfenilmetilo, grupo 2,3-dimetilfenilmetilo, grupo , 2,4-dimetilfenilmetilo, grupo 2,5-dimetilfenilmetilo, grupo 2-etilfenilmetilo, grupo 3-etilfenilmetilo, grupo 4-etilfenilmetilo, grupo o-(n-propil)met¡lfenilo, grupo m-(n-propil)metilfenilo, grupo p-(n-propil)-metilfeni|o, grupo o-(isopropil)-rhetilfenilo, grupo m-(isopropil)-metilfenilo, grupo p-(¡sopropil)-metilfenilo, grupo o-hidroxifenilmetilo, grupo m-h¡drox¡fenilmetilo, grupo p- idroxifenilmetilo, grupo ¦ o-metoxifenilmetilo, grupo m-metoxifenilmetilo, grupo p-metoxifenilmetilo, grupo o-etoxifenilmetilo. grupo m-etoxifenilmetilo, grupo p-etoxifenilmetilo, grupo o-metoxicarbonilfenilmetilo, grupo m-metoxicarbonilfenilmetilo, grupo p-metoxicarbonilfenilmétilo, grupo o-carbamoilfenilmetilo, grupo m-carbamoilfenilmetilo, grupo p-carbamoilfenilmetilo, grupo o- metoxicarbamoílfenilmetilo, grupo m-metoxicarbamoilfenilmetilo, y gru o p-metoxicarbamoílfenil metilo. Ei grupo heterocíclico sustituido o no sustituido se refiere a un anillo heterocíclico simple o condensado que consta de 5 a 10 miembros que tiene, en el anillo, por lo menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, como en el grupo piridilo, grupo piridazilo, grupo pirimidilo, grupo pirazinilo. grupo triazinilo, grupo piranilo, grupo dioxanilo, grupo tianilo. grupo ditianilo, grupo furilo, grupo oxolanilo, grupo dioxofurilo, grupo tienilo, grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo benzofurilo, grupo coumaranilo, grupo benzotienilo, grupo indolizinilo, grupo benzoxazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo cloromenilo, grupo quinolinilo, grupo quinazolinilo, grupo quinoxalinilo o los similares. Cuyo anillo puede ser sustituido con, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos alquilo inferior, grupo hidroxilo, grupos alcoxi inferior. grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo carbamoilo y grupos alquilocarbamoilo inferior. La posición de cada sustit uy ente y la posición de cada enlace pueden estar en cualquier posición. Como ejemplos específicos de semejante grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, pueden mencionarse el grupo piridilo. grupo 2-fluoropiridilo,- grupo 4-cloropiridilo, grupo 2-4-dicloropiridilo. grupo 4-brom'opiridilo, grupo 4-yodopiridilo. grupo 2-metilpiridilo. grupo 4-etilpiridil.o, grupo 2-hidroxipiridilo. grupo 2-metoxipiridilo. grupo 2-carbamoílpiridilo, grupo 2-metilocarbamoilpiridilo, grupo pmdaziio grupo piFimidilo, grupo pirazinilo, grupo 1 , 3, 5-triazinilo, grupo a-piranilo, grupo ß-piranilo, grupo 1 -4-ditianilo, grupo furilo, grupo oxolanilo, grupo dioxofurilo, grupo dioxofurilo, grupo tieniio, grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo benzofurilo, grupo coumaranilo, grupo benzotienilo, grupo indolizinilo-, grupo benzoxazolilo, . grupo benzotiazolilo, grupo 2-fluorobenzotiazolilo, grupo 4-fluorobenzotiazolilo, grupo 5-fluorobenzotiazolilo, grupo 6-f luorobenzotiazolilo, grupo 7-fluorobenzotiazolilo, grupo 2H-cromenilo, grupo 4H-cromenilo, grupo quinolinilo, grupo quinazolinilo y grupo quinoxalinilo. El grupo alquilo heterocíclico sustituido o no sustituido se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de C,.6 sustituido por un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 10 miembros en el anillo, por lo menos un heteroátomo seleccionado entre oxigeno, nitrógeno y azufre (ejemplos del anillo son el grupo piridilo, grupo piridazilo, grupo pirimidilo, grupo pirazinilo, grupo triazinilo, grupo piranilo, grupo dioxanilo, grupo t i a n i i o , grupo ditianilo, grupo furilo, grupo oxalanilo, grupo dioxofurilo, grupo tieniio. grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo benzofurilo, grupo coumaranilo, grupo benzotienilo. grupo indolizilino, grupo benzoxazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo cromenilo, grupo quinolinilo, grupo quinazolinilo, y grupo quinoxalinilo), cuyo anillo puede ser sustituido con, por ejemplo átomos de halógeno, grupos alquilo inferior, grupo hidroxilo. grupos alcoxi inferior, grupos alcoxicarbonilo inferior, grupo carbamoiio y grupos alquilcarbamoí lo inferior. La posición de cada sustituyente y la posición de cada enlace pueden estar en cualquier posición. Como ejemplos específicos del grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, de ahí pueden mencionarse el grupo 2-piridilmetilo, grupo
4-piridilmetilo, grupo 2-fluoropiridilmetilo, grupo 2,4-difluoropiridilmetilo, grupo 4- c 1 o ro p iridilrríetilo, grupo 2-bromopiridilmetilo, grupo 2-yodopiridilmetilo, grupo 2-metilpiridilmetilo, grupo 4-metilpiridilmetilo, grupo 2-hidroxipiridilmetilo, grupo 2-metoxipiridilmetilo, grupo 2-carbamoílpiridilnietilo, grupo 2-metilcarbamoílpíridilmetilo, grupo 3-piridazilmetilo, grupo 2-pirimidilmetilo, grupo 2-pirazinilo, grupo 2-(1 ,3,5-triazinil)met¡lo, grupo a-piran-2-il-metilo, grupo tian-2-il-metilo, 1 ,4-ditian-2-il-metilo, grupo 2-f urilmetilo, grupo dioxofuran-2-il-metilo, grupo 2-tienilmetilo, grupo grupo oxazól-2-il-metilo, grupo ¡soxazol-2-il-metilo, grupo isoxazol-3-il-metilo, grupo tiazol-2-il-metilo, grupo isotiazol-3-il-metilo, grupo benzofuran-2-il-metilo, grupo, coumaran-2-il-metilo, grupo benzotiofen-2-il-metilo, grupo benzotiofen-3-il-metilo, grupo benzotiofen-4-il-metilo. grupo benzotiofen-5-il-metilo, grupo benzotiofen-6-il-metilo, grupo benzotiofen-7-il-metilo, grupo indolin-1 -il-metilo, grupo benzoxazol-2-il-metilo, grupo benzotiazol-2-il-metilo, grupo 4-fluorobenzotiazol-2-il-metilo, grupo 5-fluorobenzotiazol-2-il-metilo, grupo 6-fluorobenzotiazol-2-il-metilo grupo 7- luorobenzotiazol-2-il-metilo. grupo benzotiazol-4-il-metilo, grupo benzotiazol-5.-il-metilo. grupo benzotiazol-6-il-metilo, grupo benzotiazol-7-il-metilo, grupo 2H- cromen-2.-il-metilo, grupo 4H-cromen-2-il-metilo, grupo quinolin-2-il-metilo, grupo quinazolin-2-il-metilo y grupo quinoxalin-2-il-metilo, grupo 1 - ( 2 - p i r i d ¡ I ) e t i I o , grupo 1 -(2-fluoropiridil)etilo, grupo 1 -(2,4-difluoropiridil)etilo, grupo 1 -(2-cloropiridil)etilo, grupo 1-(2-bromopiridil)etilo, grupo 1 -(2-yodopiridil)etilo, grupo 1-(2-metilpiridil)et¡lo, grupo 1 -(2-etilpiridil)etilo, grupo 1-(2-4-dietitpirid il)etilo , grupo 1 -(2-hidroxipiridil)etilo, grupo 1-(3-hidr'oxipiridil)etilo, grupo 1 -(2-métoxipiridil)etilo, . grupo 1-(4-etoxicarbonilpiridil)etilo, grupo 1 -(2-carbamoílpiridil)etilo, grupo 1-(2-met¡lcarbamoílpiridil)etilo, grupo 1 -(3-piridaz¡l)etilo, grupo 1-(2-pirimid¡l)etilo, grupo 1-(4-pirimidil)etilo, grupo 1 -(2-pirazin¡l)etilo, grupo 1 -(2-(1 , 3 , 5-tr i azi n ¡l))et i lo , grupo 1 -(a-piran-2-il)etilo, grupo 1-(P-piran-2-il)etilo, grupo 1-( -piran-3-il)etilo, . grupo 1-( -pirañ-4-il)etilo, grupo 1 -(dioxan-2-il)etilo, grupo 1 -(ti a n -2 -i I )et i l o , grupo 1-(1 ,4-ditian-2-il)etilo, grupo 1 -(2-furil)etilo, grupo 1 -(oxolan-2-il)etilo, grupo 1 -(dioxofuran-2-il)etilo, grupo 1 -(2-tieni l)eti lo, grupo 1-(oxazol-2-il)etilo, grupo 1-(isoxazol-3-il)etilo, grupo 1 -(tiazol-2-il)etilo, grupo 1 -(isotiazol-3-ií)etilo, grupo 1 -(benzofuran-2-il)etilo, grupo 1-(coumaran-2-il)étilo, grupo 1 -(benzotiofen-2-il)etilo, grupo 1-(indolizin-1 -il)etilo, grupo 1 -(benzoxazol-2-il)etilo, grupo 1-(benzotiazol-2-il)etilo, grupo 1 -(4-fluorobenzotiazol-2-il)etilo, grupo 1 -(5-fluorobenzotiazol-2-il)etilo, grupo 1 -(6-fluorobenzotiazol-2-¡ I ) et i I o , grupo -(7-f luorobenzotiazol-2-il)etilo, grupo 1 -(benzotiazol-6 -i I ) eti lo , grupo 1 -(benzotiazol-7-il)-etilo, grupo 1 -(2H-cromen-2-il)etilo, grupo 1-(4H-cromen-2-il)etilo, grupo 1 -(quinolin-2-il)etilo, grupo 1 -(quinazolin-2-il)etilo, grupo 1 -(quinoxalin-2-il)etilo, grupo 2-(2-piridil)etilo, grupo 2-{2-fluoropiridil)etilo, 2-(2,4-difluoropiridil)et¡lo, grupo 2-(2-cloropiridil)etilo, . grupo 2-(2-bromopirid¡l)etilo, grupo 2-(2-yodopiridil)et¡lo, . grupo 2-(2-metilopiridil)etilo, grupo 2-(4-etilopiridil)etilo, grupo 2-(2-hidroxip¡ridil)etilo, grupo 2-(2-metoxipiridil)etilo, grupo 2-(2-etoxicarbonilp¡ridil)etilo, grupo 2-(2-carbamoílp¡ridil)etilo, grupo 2-(2-metilcarbamoílpir¡dil)et¡lo, grupo 2-(3-pir¡dazil)etilo, grupo 2-(4-piridaz¡l)etilo, grupo 2-(4-pirimidilo)etilo, grupo 2-(2-pirazinil)etilo, grupo 2-(2-(1 , 3, 5-t riaz i n i I ) )e ti lo , grupo 2-(a-piran-2-il)etilo, grupo 2-(P-piran-2-il)etilo, grupo 2-(3-piran-3-il)etilo, grupo 2-(P-piran-4-il)etilo, grupo 2-(tian-2-¡l)etilo, grupo 2-(1-4-ditian-2-¡l)etilo, grupo 2-(2-furil)etilo, grupo 2-(oxplan-2-il)etilo, grupo 2-(dioxolan2-il)etilo, grupo 2-(2-t ien ¡ I) eti lo , grupo 2-(oxazol-2-il)etilo, grupo 2-(isoxazol-3-i I >et i I o , grupo 2-(t¡azol-2-il)etilo, grupo 2-(¡sotiazol-3-il)etilo. grupo 2-(benzofuran-2-il)etilo, grupo 2-(coumaran-2-il)etilo, grupo 2-(benzotiofen-2-M)etilo, grup-o 2-(indolizin-1 -il)etilo, grupo 2-(benzdxazol-2-il)etilo, grupo 2-(benzotiazol-2-il)etilo, grupo 2-(4-fluorobenzotiazol-2-il)etilo, grupo 2-{5-fluorobenzotiazol-2-¡l)etilo. grupo 2-(6-fluorobenzot¡azol-2-il)etilo, grupo 2-(7-f luorobenzotiazol-2-il)etilo, grupo 2-(benzot¡azol-4-il)etilo, grupo 2-(benzot¡azol-5-i I ) et i I o , grupo 2-(benzotiazol-6-il)etilo, grupo 2-(benzotiazol-7-il)etilo. grupo 2-(2H-cromen-2-¡l)etilo, grupo 2-(4H-cromen-2-il)etilo, grupo 2-(quinolin-2-il)etilo, grupo 2-(quinazolin-2-il)etilo, y grupo 2-(quinoxalin-2-il)etilo, Por. esta razón, la descripción se hace sobre el proceso de la presente invención. Primero, la descripción se hace sobre la reacción del aminoácido representado por la fó,rmula general (1) con el éster de ácido carbónico haiogenado representado por la fórmula general (2).
En la reacción, el aminoácido representado por la fórmula general (1) es disuelto, en agua en la forma de su sal de metal alcalino y se hace reaccionar, en la presencia del agua, con un éster de ácido carbónico haiogenado representado en la fórmula general (2) para convertir el grupo amino del aminoácido representado en la fórmula general (1) de una amida. En la reacción, un aminoácido representado en la fórmula general (1) usado como un material crudo, puede ser cualquier compuesto representado en la fórmula general (1). Cuando el compuesto tiene uno o más átomos de carbono asimétricos, el compuesto puede ser un isómero óptico puro simple, o una mezcla (por ejemplo, una modificación racémica) de cualquier proporción de isómeros ópticos individuales, o una mezcla de diastereómeros En la reacción, se mantiene la configuración del material crudo aun después de la finalización de la reacción. Como ejemplos específicos del aminoácido representado por la fórmula general (1). de ahí pueden mencionarse, glicina, alanina. ß-alanina, valina, norvalma. leucina, norleucina, . isoleucina, serina, treonina, metionma fenilalanina, tirosina, ácido y-aminobutírico, ácido antrani co. y ácido p-aminobenzóico. Convenientemente el aminoácido representado por la fórmula general (1) es conocido, o puede ser producido por, por ejemplo, el proceso descrito en "JIKKEN KAGAKU KOZA (4a. Edición) compilada por la SOCIEDAD QUÍMICA DE JAPÓN, Vol. 22, SINTESIS ORGANICA IV, ACIDOoAMINOoACIDO-PEPTIDO. página. 193-309". El éster de ácido carbónico halogenado representado por la fórmula general (2), usado en la reacción puede ser cualquier compuesto representado por la fórmula general (2). Como ejemplos específicos del éster de ácido carbónico halogenado representado por la fórmula general (2), de ahí pueden mencionarse los ésteres de ácido clorocarbónico como clorocarbonato de metilo, clorocarbonato dé isopropilo, clorocarbonato de n-butilo, clorocarbonato de isobutilo, clorocarbonato de n-pentilo, clorocarbonato de isopentilo, clorocarbonato de neopentilo, clorocarbonato de ciclohexilo y los similares. Incidentalmente, el éster de ácido carbónico halogenado representado por la fórmula general (2) es conocido, o puede ser producido por, por ejemplo, el proceso descrito en Lasurewskii; Forostjam et al., 29 (1959) 3498; engl. Ausg., etc." En la reacción, el empleo de la cantidad de éster de ácido carbónico halogenado representada por la fórmula general (2) es de 0.8 a 10 moles, preferiblemente de 1.0 a 3.0 moles por mole del aminoácido representado por la fórmula general (1). Se usa agua como un solvente de reacción en una cantidad de 0.01 a 10 litros preferiblemente de .0.1 a 5 litros por mole del aminoácido representado por la fórmula general (1 ).
En . la reacción, el aminoácido representado por la fórmula general (1) es hecho con antelación en una solución acuosa de .su sal de metal alcalino, se usa una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino como de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o los similares. Específicamente, esto puede ser efectuado por la disolución del aminoácido representado por la fórmula general (1) en una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino. En este caso, se emplea la solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino de tal manera que una cantidad del álcali llega a ser de 1 a 10 moles por mol del aminoácido representado por la fórmula general (1). En la reacción, la solución acuosa de la sal de metal alcalino del aminoácido representado por la fórmula general (1) se agrega un éster de ácido carbónico halogenado representado por la fórmula general (2). El éster de ácido carbónico halogenado representado por la fórmula general (2) es preferiblemente agregado gota a gota a de -20 a 80°C, preferiblemente de 0 a 50 °C a modo de suprimir la descomposición del éster de ácido carbónico halogenado. La reacción después de la adición gota a gota del éster de ácido carbónico halogenado representado por la fórmula general (2) es conducida de -20 a 80°C, Preferiblemente de 0 a 50eC durante 10 horas o menos, preferiblemente 2 horas o menos. A continuación, se hace la descripción de la reacción del compuesto de la amida de este modo producido representado por la fórmula general (3) con un éster de ácido carbónico halogenado representado por la fórmula general (4), para la producción de un anhídrido ácido mixto representado por la fórmula general (5). En esta reacción, el compuesto de la amida representado por la fórmula general (3), se hace reaccionar con un éster de ácido carbónico haiogenado representado por la fórmula general (4) en agua o una mezcla de solvente orgánico y agua, para producir un anhídrido ácido mixto representado por la fórmula general (5). En la reacción como el compuesto de amida representado por la fórmula general (3) se usa como un material crudo, la mezcla de la reacción obtenida en la reacción previa entre el aminoácido representado por la fórmula general (1) y el éster de ácido carbónico haiogenado representado por la fórmula general (2) puede ser usado per se en el mismo reactor y el producto de la reacción obtenido en la reacción previa no necesita ser separado. El éster de ácido carbónico haiogenado representado por la fórmula general (4), usado en la reacción puede ser cualquier compuesto representado en la fórmula general (4). Como ejemplos específicos del éster de ácido carbónico haiogenado representado por la fórmula general (4), de ahí pueden mencionarse los ésteres de ácido clorocarbónico tal como clorocarbonato . de metilo, clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de n-propilo, clorocarbonato de ¡sopropilo, clorocarbonato de n-butilo, clorocarbonato de isobutilo, clorocarbonato de n-pentilo, clorocarbonato de isopentilo, clorocarbonato de neopentilo, clorocarbonato de cicloh.exilo y los similares; y ésteres. de ácido bromocarbónico tales como bromocarbonato de metilo, bromocarbonato de etilo, bromocarbonato de n-propilo, bromocarbonato de isopropilo, bromocarbonato de n-butilo, bromocarbonato de isobutilo, bromocarbonato de n-pentilo, bromocarbonato de isopentilo, bromocarbonato de neopentilo, bromocarbonato de ciclohexilo y similares. La cantidad de uso del éster de ácido carbónico halogenado representado por la fórmula general (4) puede ser de 0.5 a 10 moles, preferiblemente de 0.8 a 2.0 moles por mol del aminoácido representado por la fórmula general (1) usado como un material crudo. Al llevar a cabo la reacción, la solución acuosa de la sal de metal alcalino del compuesto de la amida representada por la fórmula general (3) se neutraliza como sea necesario con un ácido tal como un ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o similares; a estos se puede agregar un solvente orgánico miscible o no miscible en agua, tal como un hidrocarburo aromático (por ejemplo, tolueno, xileno, etilbenceno o clorobencenó), éster (por ejemplo, acetato de metilo o acetato de etilo), éter (por ejemplo, éter dietilíco, éter butilmetilico terciario, o dioxano), hidrocarburo alifático, (por ejemplo, pentano, n-hexano o ciclohexano), cetona (por ejemplo, metilisobutilcetona), nitrito (por ejemplo, acetonitrilo), solvente polar aprótico (por ejemplo, sulfolano, dimetilimidazolidinona, dimetilformamida o dimetílacetamida. La cantidad de uso del solvente orgánico cuando se usa es dé 0.05 a 10 litros, preferiblemente de 0.1 a 5 litros por mol del aminoácido representado por la fórmula general (1), En la reacción, el éster de ácido carbónico halogenado representado por la fórmula general (4), es agregado a un sistema de reacción que contiene el compuesto de la amida representado por la fórmula general (3). En este caso, el éster de ácido carbónico halogenado representado por la fórmula general (4) es preferiblemente agregado por goteo controlado de -20 a 100°C, preferiblemente de -5 a 30°C a modo de suprimir la descomposición del éster de ácido carbónico halogenado. La reacción después de la adición por goteo controlado del éster de ácido carbónico halogenado representado por la fórmula general (4) es conducida de -20 a 100°C, preferiblemente de -5 a 30°C por no más de 10 horas, preferiblemente ?? más de 3 horas. La reacción prosigue en un sistema libre de cualquier amina terciaria, como se describió previamente, no obstante, se prefiere el uso de una amina terciaria como un catalizador para suavizar el proceso de la reacción. Como ejemplos específicos de la amina terciaria utilizable, de ahí pueden mencionarse la dimetilbencilamma. trietilamina, tributilamina y piridina Se prefiere la dimetlbencilamma La cantidad de uso de la amina terciaria .es de 0.001 a 5 moles Preferiblemente de 0.05 a 2 moles por mol del aminoácido representado por la fórmula general (1). Después, la descripción se hace sobre la producción de un éster de ácido ámico representado por la fórmula general (7) por la reacción del anhídrido ácido mixto de este modo producido represen-tado por la fórmula general (5) con un compuesto de amina representado por la fórmula general (6). En la reacción, el anhídrido ácido mixto representado por la fórmula general (5) se hace reaccionar con un compuesto aminico representado por la fórmula general (6) en un sistema que incluye agua o una mezcla de solvente orgánico y agua, por medio del cual se produce un éster de . ácido ámico representado por la fórmula general (7), proyectado por el proceso.de la presente invención. En la reacción, cuando se mezcla el anhídrido ácido mixto representado por la fórmula general (5), se usa como un material crudo, la mezcla de la reacción obtenida en la reacción previa entre el compuesto de la amida representado por la fórmula general (3) y el éster de ácido carbónico halogenado representado por la fórmula general (4) puede usarse por sí mismo en el mismo reactor y el producto de la reacción obtenido en la reacción previa no necesita ser separado. En la reacción previa, cuando se utiliza un solvente orgánico no miscible en agua, la capa acuosa puede ser removida en la fase de separación, de manera que, por ejemplo, permita el uso de un reactor que tiene una capacidad tan pequeña como sea posible por mol de material crudo; en ese caso, la reacción entre el compuesto
(5) y el compuesto (6). prosigue en el solvente orgánico. El compuesto de la amina representado por la fórmula general
(6) , que se usa en. la reacción puede ser cualquier compuesto representado por la fórmula general (6). Cuando el compuesto de la amina (6) tiene uno o más átomos de carbono asimétrico, el compuesto puede ser un isómero óptico simple, o una mezcla de cualquier proporción de isómeros ópticos individuales (por ejemplo, una modificación racémica), o una mezcla de diastereómeros. También puede usarse una sal de adición acida de la misma. Como ejemplos específicos del compuesto de la amina representado por la fórmula general (6) o su sal de adición acida, de ahí pueden mencionarse (R) -1 -(6)-fluorobenzotiazol-2-il)etilamina, (S)-1-(6)-fluorobenzotiazol-2-il)etilamina, (tiofen-2-il)metilamina, (R,S)-1-(4-metilfuran-3-il)etilamina, (R,S)-1-(5-metoxjisobenzofuran-6-il)propilamina, (R,S)-1-(4-cloropiridin-2-il)et ¡lamina, (R,S)-1 -piraziniletilamina, (4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metilamina, (R,S)-1-(2H-pirrol-3-il)etilamina, pirazinilmetilamina, (indol-1 -il)metilamina, (quinolizín-2-il)metilamina, 2-metoxicarbonilbéncilamina, 4-etoxicarbamoílbencilamina, 4-carbamoíibencilamina; sales del ácido inorgánico de los compuestos de la amina anterior representado por la fórmula general (6), asi como clorhidrato, sulfato, sal de sulfato hidrogenado de sodio, carbonato, sal de carbonato hidrogenado de sodio y los similares; y sales dé ácidos orgánicos de los compuestos de aminas anteriores representados por la fórmula general (6). tal como acetato, citrato. metansulfonato, trifluorometansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulf onato, p-clorobencensulfonato y los similares, la cantidad de uso de semejante compuesto es de 0.5 a 10 moles, preferiblemente de 0.5 a 2 moles por mol del aminoácido representado por la fórmula general (1).
Incidentalmente, por ejemplo, la (R)-1 -(6-fluorobenzotiazol-2-il)etilamina puede ser producida por la adición de una sal de metal alcalino correspondiente derivada de 2-aminotiofenol en un ácido para reducir el pH de la sal a 6 o menos y por lo tanto reacciona el derivado resultante de 2-aminotiofenol con un aminoácido-N-carboxianhídrido correspondiente (consulte la Solicitud de la Patente Japonesa No. 2000-100466). Cuando, en la reacción, el compuesto de la amina representado por la fórmula general (6) se usa en la forma ácida su sal de adición de ácido se convierte en un compuesto amino libre representado por la fórmula general (6) por la adición de un álcali en el sistema de reacción. Para esto cuando el álcali es usado, pueden mencionarse por ejemplo, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. El álcali puede agregarse en el sistema de reacción como una solución acuosa, que contiene de 1 a 100%, preferiblemente del 10 al 50% del álcali. La cantidad de uso del álcali es de 1 mol o mas, preferiblemente, 1 mol por mol de la sal de adición dé ácido del compuesto de la amina representado por la fórmula general (6). La reacción puede ser conducida por la adición de un compuesto aminico representado por la fórmula general (6) a un sistema que contiene el anhídrido ácido mixto representado por la fórmula general (5), en un sistema que incluye agua o una mezcla de solvente orgánico y agua, o en un sistema que incluye un solvente orgánico cuándo, en la reacción previa, se usa un solvente orgánico no miscible en agua y después de la reacción anterior, la capa acuosa es removida por separación de fase, y después se agita la mezcla resultante. La temperatura de la reacción es de -20 a 100°C, preferiblemente de 0 a 50°C y el periodo de la reacción es de 10 horas o menos, preferiblemente de 0.5 a 5 horas. Después de finalizada la reacción, el producto proyectado del proceso presente, por ejemplo, éster de ácido ámico representado por la fórmula general (7) está en disolución en la fase orgánica de la mezcla de la reacción; por lo tanto, la mezcla de la reacción está sujeta a la fase de. separación por un método ordinario, la fase orgánica separada es, lavada con agua y secada, como sea necesario, después el solvente orgánico en la fase orgánica es destilado para separar el producto proyectado. Alternativamente, la mezcla de la reacción no está sujeta a la fase de separación y está sujeta a destilación para remover el solvente, orgánico contenido en la mezcla de la reacción y obtener una suspensión acuosa del producto proyectado, y la suspensión se filtra para separar el producto proyectado. ., . El proceso de la presente invención es descrito más específicamente abajo por medio del Ejemplo de Referencia y Ejemplos. Ejemplo de Referencia: Se colocan 40 mi de agua y 30 g (0.296 moles) de ácido clorhídrico al 36% en un frasco de reacción de 300-ml y enfriado a 3°C. A esto se agregan por goteo controlado, a una temperatura de 2 a 5°C con agitación, 48.0 g (0.056 moles) de una solución acuosa de una sal metálica de potasio de 2-amino-5-fluorotiofenol, a continuación se agita por 1 hora. La mezcla resultante tiene un pH de 5.23. Para esto se agregaron 9.7 g (0.051 moles) de monohidrato de ácido p-toluensulfónico y 15 mi de tetrahidrofurano, seguido de agitación durante 30 minutos. Entonces, se agregan 8.1 g (0.055 moles) de D-alanina-N-carboxianhidrido (pureza: 78.3%) a 0eC. Envejecimiento conducido de 15 a 20°C por 18 horas. Los cristales resultantes se recogieron y secaron a 60°C para obtener 16.6 g de 4-metilbencensulfonato de [2-(6-fluorobenzotiazolil)]etilamina (pureza: 93.5%). El rendimiento fue de 82.8% relativo a la sal metálica de potasio de 2:amino-5-fluorot¡ofeno.l. Ejemplo 1 : Se depositaron 16.1 g (0.092 mole) de hidróxido de sodio al 23 %, 10 mi de agua y 4.7 g (0.04 mole) de L-valina en un matraz de reacción, y se agitaron a temperatura ambiente por 30 minutos A esto se agrega por goteo controlado 5.9 g (0.048 moles) de isopropil-clorocarbonato a temperatura ambiente, seguido de agitación por 1 hora. La mezcla resultante se neutraliza con ácido clorhídrico concentrado. A esto se agregan 100 mi de tolueno y 0.06 g (0 0004 moles) de ?,?-dimetilaminobencilamina. Después, se agregan por goteo controlado 4.7 g (0.038. mole) de clorocarbonato isopropüico a temperatura ambiente, seguido de agitación por 1 hora. Después de esto, se agregan 14.0 g (0.038 mole) de (R)-1-(6-fluorobenzotiazoi-2-il)etilamina»4-metilbencensulfonato (pureza: 97.4%. pureza óptica:99.2% ee) producida de conformidad al Ejemplo de Referencia anterior. Además, se agregan 15.2 g (0.38 mole) de hidróxido de sodio al 10% por goteo controlado a temperatura ambiente, seguido por 2 horas de agitación. Se agregan 50 mi de agua; la mezcla resultante se calienta a 70°C y se somete a la separación de fase; la capa de tolueno se lava con 50 mi de agua caliente y se somete a la remoción del solvente para obtener 13.0 g; (rendimiento: 89.7%) de {(S)-1-[ (R) -1 -(6-fluorobenzotiazol-2-il)etilcarbamoil]-2-metilpropil]carbámato de isopropilo (pureza: 97.2%, la proporción de la sustancia propuesta formada en cuatro diastereómeros: 99.2%. Ejemplo 2: Fueron depositados 16.1 g (0.092'mole) de hidróxido de sodio al 23%, 10 mi de agua y 4.7 g (0.04 mole) de L-valina en un matraz de. reacción de 300 mi, y agitado a temperatura ambiente por 30 minutos. A esto se agrega por goteo controlado 5.9 g (0.048 mole) de carbonato isopropilico a temperatura ambiente, seguido de agitación por 1 hora, la mezcla resultante se neutraliza con ácido clorhídrico concentrado. A esto se agregan 50 mi de tolueno y 0.06 g (0.0004 mole) de ?,?-dimetilaminobencilamina. Después, se agregan por goteo controlado 4.7 g (0.038 mole) de carbonato isopropilico a temperatura ambiente, seguido de agitación por 1 hora. Después de esto, se agrega por goteo controlado una solución de 7.5 g (0 038 mole) de (R)-1 -(6-fluorobenzot¡azol-2-il)-etilamina (pureza: 98 3% pureza óptica: .99.0% ee) disuelta en 50 mi de tolueno, producido de acuerdo al Ejemplo de Referencia anterior, seguido de agitación a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregan 50 mi de agua ia mezcla resultante se calienta a 70°C y se somete a la fase de separación; la capa de tolueno se lava con 50 mi de agua caliente y se somete a la remoción del solvente para obtener 13.4 g (rendimiento: 92.4%) de [(S)-1-( R)-1 -(6-f luorobenzotiazol-2-il)etilcarbamoí l]-2-metilpropil]carbamato de isopropilo (pureza: 96.3%, la proporción de la sustancia propuesta formada en cuatro diastereómeros: 98.5%). Aplicabilidad Industrial La presente invención proporciona un proceso para producir un éster de ácido ámico útil como un . intermediario para la producción de compuestos agroquímicos, sencillamente a un costo inferior industrialmente, el proceso presente persiste aún en la presencia de agua y puede ser llevado a cabo en un recipiente (un reactor) como sea necesario. Cuando los materiales crudos usados [por ejemplo, el aminoácido representado por la fórmula general (1) y el compuesto amínico representado por la fórmula general (6)] son compuestos ópticamente activos, un éster de ácido ámico ópticamente activo se puede sintetizar sin dar lugar a ninguna reducción sustancial en la pureza óptica de los materiales crudos y por lo tanto su pureza óptica es mantenida. Por lo tanto, el proceso presente puede ser usado también para la producción de una sustancia intermedia para compuestos agroquímicos. ópticamente activos. Asi el proceso presente tiene un muy alto valor industrial.