CN1193020C

CN1193020C - 一种生产酰胺酸酯的方法

Info

Publication number: CN1193020C
Application number: CNB018011322A
Authority: CN
Inventors: 五十栖启佑
Original assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2000-04-03
Filing date: 2001-04-02
Publication date: 2005-03-16
Anticipated expiration: 2021-04-02
Also published as: ATE434611T1; IL146758A0; BR0105800B1; TWI296269B; EP1182199A4; US6576765B2; CZ301466B6; CA2375631A1; AU779687B2; CN1366523A; KR100741620B1; BR0105800A; US20030032667A1; KR20020028888A; AU4873701A; ES2327816T3; RU2263663C2; EP1182199A1; DK1182199T3; MXPA01012401A

Abstract

本发明提供了一种生产由下列通式(7)表示的酰胺酸酯的方法：(其中，A是取代的或未取代的低级亚烷基等；R₁是取代的或未取代的低级烷基等；而R₃则是氢原子或低级烷基)，该方法包括，在水的存在下将下列通式(1)表示的氨基酸与卤代甲酸酯反应成为酰胺化合物后，再使该酰胺化合物与卤代甲酸酯反应，使在体系内形成的混合酸酐与胺化合物或其盐反应。

Description

一种生产酰胺酸酯的方法

技术领域

本发明涉及一种从氨基酸生产酰胺酸酯的改良方法。更具体地说，本发明涉及一种容易在工业上以低成本从氨基酸(原料)生产适用作农用化学品的中间体的酰胺酸酯的方法。

背景技术

已知一种混合酸羧酸酐方法中将从氨基酸(原料)获得的酰胺酸的酸部分与其它胺反应[泉屋信夫等，“合成化学系列一肽合成”(“SynthesisChemistry Series-Peptide Synthesis”)，pp.126～129，1970年10月30日，Maruzen K.K.]。

在该方法中，首先，使氨基酸的氨基与氯甲酸酯反应而合成一种酰胺；然后，使该酰胺的羧酸部分与与氯甲酸酯反应而形成一种混合酸羧酸酐；再使该混合酸羧酸酐与相应的胺反应而合成预期的产品。

然而，在上述方法中，由于在水的存在下所述酸羧酸酐的形成较慢，所以，第二个反应必须应用无水溶剂在非水体系中进行；因此，在第一个反应中在水性溶剂中合成的酰胺需要脱水；此外，如上所述，第二个反应需要在非水体系中进行；所以，此方法的一个问题在于，它在工业操作时变得复杂。

此外，合成的酰胺所需的脱水步骤减小了单位时间的产量等等，并且需要更长的时间来加热反应体系，导致预期的产品分解等等，因而降低产率；所以，上述常规方法还具有成本方面的问题。

本发明旨在提供一种容易在工业上以低成本从氨基酸(原料)生产适用作农用化学品的中间体的酰胺酸酯的方法。

本发明的公开

通过下列发明[1]～[9]实现了如上目的。

[1]一种生产由下列通式(7)表示的酰胺酸酯的方法：

(其中，A是取代的或未取代的低级亚烷基，取代的或未取代的亚环烷基，取代的或未取代的亚芳基，取代的或未取代的环烷基亚烷基或者取代的或未取代的芳亚烷基；R₁是取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的环烷基烷基，取代的或未取代的芳烷基；取代的或未取代的杂环基或者取代的或未取代的杂环烷基；而R₃则是氢原子或低级烷基)，该方法包括，在水的存在下将下列通式(1)表示的氨基酸：

(其中，A具有与上文给出的相同定义)与下列通式(2)表示的卤代甲酸酯反应：

(其中，R₁具有与上文给出的相同定义，而X则是卤原子)，从而制备下列通式(3)表示的酰胺化合物：

(其中，A和R₁都具有与上文给出的相同定义)，然后，向反应体系中添加一种有机溶剂使反应体系转化为两相体系，进一步将该酰胺化合物与下列通式(4)表示的卤代甲酸酯反应：

(其中，R₂是取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的环烷基烷基，取代的或未取代的芳烷基；取代的或未取代的杂环基或者取代的或未取代的杂环烷基；而X则是卤原子)，从而在体系中制备下列通式(5)表示的混合酸羧酸酐：

(其中，A、R₁和R₂都具有与上文给出的相同定义)，再将上述混合酸羧酸酐与下列通式(6)表示的胺化合物或其盐反应：

(其中，R₃具有与上文给出的相同定义，而Het则是取代的或未取代的杂环基)。

[2][1]中示出的酰胺酸酯的制备方法，其中，将通式(1)表示的氨基酸溶于水并与通式(2)表示的卤代甲酸酯反应。

[3][1]中示出的酰胺酸酯的制备方法，其中，通式(3)表示的酰胺化合物与通式(4)表示的卤代甲酸酯的反应是在含有水或水-有机溶剂混合物的反应体系中进行的。

[4][1]中示出的酰胺酸酯的制备方法，其中，通式(5)表示的混合酸羧酸酐与通式(6)表示的胺化合物或其盐的反应是在含有水或水-有机溶剂混合物的反应体系中进行的。

[5][1]中示出的酰胺酸酯的制备方法，其中，全部步骤都是在一个釜(同一反应器)中进行的。

[6][1]中示出的酰胺酸酯的制备方法，其中，通式(1)表示的氨基酸是缬氨酸，而且，通式(2)表示的氯甲酸酯是氯甲酸异丙酯。

[7][6]中示出的酰胺酸酯的制备方法，其中，全部步骤都是在一个釜(同一反应器)中进行的。

[8][1]中示出的酰胺酸酯的制备方法，其中，通式(1)表示的氨基酸是旋光缬氨酸，而且，通式(6)表示的胺是旋光1-(6-氟苯并噻唑-2-基)乙胺。

[9][8]中示出的酰胺酸酯的制备方法，其中，全部步骤都是在一个釜(同一反应器)中进行的。

本发明人进行了上述研究以便实现上述目的。结果，本发明人意外地发现了，可通过下列方法在一个釜(同一反应器)中生产酰胺酸酯，即，在水的存在下，往一种氨基酸(以它的碱盐水溶液形式配制的)中添加一种氯甲酸酯，制备一种酰胺化合物，视所需用酸中和存在的过量碱，往其中添加一种有机溶剂(例如甲苯)和催化量的叔胺而将反应体系转化为两相体系，进一步使所述酰胺化合物与一种氯甲酸酯在水的存在下反应从而在水的存在下在反应体系中制备混合酸酐，再将该混合酸酐与相应于预期产品的胺化合物反应(当胺化合物呈盐形式(例如，盐酸盐、磺酸盐等)时，还添加碱)；此外，当应用的原料[例如，上述通式(1)表示的氨基酸和上述通式(6)表示的胺化合物]都是旋光化合物时，就可以合成旋光酰胺酸酯，其中，应用的原料的光学纯度基本上得以保持。上述发现导致本发明的完成。

实施本发明的最佳方式

下文详细描述了本发明。

首先，对本说明书中应用的术语进行了描述。

术语“取代的或未取代的”在本文表示该术语后面的基可能未被取代或者被例如下列基取代了：卤原子，包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子(在下文中，除非另外说明，“卤原子”具有与上述相同的定义，而且这适合其它取代基)；C_1-6直链或支链低级烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基；羟基；低级烷氧基[(低级烷基)-O-基]，其中，烷基部分是上述低级烷基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基；低级烷氧基羰基[(低级烷氧基)-CO-基]，其中，烷氧基部分是上述低级烷氧基；氨基甲酰基[NH₂-CO-基]；以及低级烷基氨基甲酰基[(低级烷基)-NH-CO-基]，其中，烷基部分是上述低级烷基。

取代的或未取代的低级亚烷基表示C_1-6直链或支链亚烷基，它可被例如下列基取代：卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基和低级烷基氨基甲酰基。每个取代基的位置和每个键的位置可以是任意位置。作为具体实例，可提及亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、叔亚丁基、正亚戊基和正亚己基。

取代的或未取代的亚环烷基表示C_3-6亚环烷基，它可被例如下列基取代：卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基和低级烷基氨基甲酰基。每个取代基的位置和每个键的位置可以是任意位置。作为具体实例，可提及环亚丙基、环亚戊基和环亚己基。

取代的或未取代的亚芳基表示亚芳基(例如，亚苯基、亚萘基或亚蒽基)，它可被例如下列基取代：卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基和低级烷基氨基甲酰基。每个取代基的位置和每个键的位置可以是任意位置。作为具体实例，可提及亚苯基、1-亚萘基、2-亚萘基和1-亚蒽基。

取代的或未取代的环烷基亚烷基表示被C_3-6环烷基取代的C_1-6直链或支链亚烷基，它可被例如下列基取代：卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基和低级烷基氨基甲酰基。每个取代基的位置和每个键的位置可以是任意位置。作为具体实例，可提及环丙基亚甲基、环丙基亚乙基、环己基亚甲基和环丙基亚己基。

取代的或未取代的芳亚烷基表示芳亚烷基(例如，苯亚甲基或苯亚乙基)，它可被例如下列基取代：卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基和低级烷基氨基甲酰基。每个取代基的位置和每个键的位置可以是任意位置。作为具体实例，可提及苯亚甲基和苯亚乙基。

取代的或未取代的低级烷基表示C_1-6直链或支链烷基，它可被例如下列基取代：卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基和低级烷基氨基甲酰基。每个取代基的位置和每个键的位置可以是任意位置。作为具体实例，可提及甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、甲氨酰甲基、甲基甲氨酰甲基、乙基甲氨酰甲基、甲基甲氨酰乙基和乙基甲氨酰乙基。

取代的或未取代的环烷基表示C_3-6环烷基，它可被例如下列基取代：卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基和低级烷基氨基甲酰基。每个取代基的位置和每个键的位置可以是任意位置。作为具体实例，可提及环丙基、氟代环丙基、氯代环丙基、溴代环丙基、碘代环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、羟基环丙基、甲氧基环丙基、乙氧基环丙基、甲氧羰基环丙基、甲氨酰环丙基、甲基甲氨酰环丙基、环丁基、氟代环丁基、氯代环丁基、溴代环丁基、碘代环丁基、甲基环丁基、乙基环丁基、羟基环丁基、甲氧基环丁基、乙氧基环丁基、甲氧羰基环丁基、甲氨酰环丁基、甲基甲氨酰环丁基、环丁烯基、氟代环丁烯基、氯代环丁烯基、溴代环丁烯基、碘代环丁烯基、甲基环丁烯基、乙基环丁烯基、羟基环丁烯基、甲氧基环丁烯基、乙氧基环丁烯基、甲氧羰基环丁烯基、甲氨酰环丁烯基、甲基甲氨酰环丁烯基、环戊基、氟代环戊基、氯代环戊基、溴代环戊基、碘代环戊基、甲基环戊基、乙基环戊基、羟基环戊基、甲氧基环戊基、乙氧基环戊基和环己基。

取代的或未取代的芳基表示这样的芳基：例如，苯基、甲苯酰基、二甲苯基、异丙苯基、联苯基、萘基、蒽基等，它可被例如下列基取代：卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基和低级烷基氨基甲酰基。每个取代基的位置和每个键的位置可以是任意位置。作为具体实例，可提及苯基、邻-氟苯基、间-氟苯基、对-氟苯基、邻-氯苯基、间-氯苯基、对-氯苯基、邻-溴苯基、间-溴苯基、对-溴苯基、邻-碘苯基、间-碘苯基、对-碘苯基、邻-甲苯酰基、间-甲苯酰基、对-甲苯酰基、邻-二甲苯基、间-二甲苯基、对-二甲苯基、邻-异丙苯基、间-异丙苯基、对-异丙苯基、邻-羟基苯基、间-羟基苯基、对-羟基苯基、邻-甲氧基苯基、间-甲氧基苯基、对-甲氧基苯基、邻-甲氧基苯基、间-甲氧基苯基、对-甲氧基苯基、邻-甲氨酰苯基、间-甲氨酰苯基、对-甲氨酰苯基、邻-甲基甲氨酰苯基、间-甲基甲氨酰苯基、对-甲基甲氨酰苯基、1-萘基、2-萘基和1-蒽基。

取代的或未取代的环烷基烷基表示被C_3-6环烷基取代的C_1-6直链或支链烷基，它可被例如下列基取代：卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基和低级烷基氨基甲酰基。每个取代基的位置和每个键的位置可以是任意位置。作为具体实例，可提及环丙基甲基、氟代环丙基甲基、氯代环丙基甲基、溴代环丙基甲基、碘代环丙基甲基、甲基环丙基甲基、1，1-二甲基环丙基甲基、1，2-二甲基环丙基甲基、羟基环丙基甲基、甲氧基环丙基甲基、乙氧基环丙基甲基、甲氧羰基环丙基甲基、甲基甲氨酰环丙基甲基、环丙基乙基、环己基甲基和环丙基己基。

取代的或未取代的芳烷基表示芳烷基(例如，苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基或萘基甲基)，它可被例如下列基取代：卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基和低级烷基氨基甲酰基。每个取代基的位置和每个键的位置可以是任意位置。作为具体实例，可提及苄基、邻-氟苯甲基、间-氟苯甲基、对-氟苯甲基、2，3-二氟苯甲基、2，4-二氟苯甲基、2，5-二氟苯甲基、3，4-二氟苯甲基、2，3，4-三氟苯甲基、2，3，5-三氟苯甲基、3，4，5-三氟苯甲基、邻-氯苯甲基、间-氯苯甲基、对-氯苯甲基、2，3-二氯苯甲基、2，4-二氯苯甲基、2，5-二氯苯甲基、3，4-二氯苯甲基、2，3，4-三氯苯甲基、2，3，5-三氯苯甲基、3，4，5-三氯苯甲基、邻-溴苯甲基、间-溴苯甲基、对-溴苯甲基、邻-碘苯甲基、间-碘苯甲基、对-碘苯甲基、苯乙基、苯乙基、邻-甲基苯甲基、间-甲基苯甲基、对-甲基苯甲基、2，3-二甲基苯甲基、2，4-二甲基苯甲基、2，5-二甲基苯甲基、2-乙基苯甲基、3-乙基苯甲基、4-乙基苯甲基、邻-正丙基苯甲基、间-正丙基苯甲基、对-正丙基苯甲基、邻-异丙基苯甲基、间-异丙基苯甲基、对-异丙基苯甲基、邻-羟基苯甲基、间-羟基苯甲基、对-羟基苯甲基、甲氧基苯甲基、间-甲氧基苯甲基、对-甲氧基苯甲基、邻-乙氧基苯甲基、间-乙氧基苯甲基、对-乙氧基苯甲基、邻-甲氧羰基苯甲基、间-甲氧羰基苯甲基、对-甲氧羰基苯甲基、邻-甲氨酰苯甲基、间-甲氨酰苯甲基、对-甲氨酰苯甲基、邻-甲氧基甲氨酰苯甲基、间-甲氧基甲氨酰苯甲基和对-甲氧基甲氨酰苯甲基。

取代的或未取代的杂环基表示5-～10-元单个的或稠合的杂环，它的环中具有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子，例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、二噁烷基、噻烷基(thianyl group)、二噻烷基、呋喃基、四氢呋喃基、二氧杂呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并呋喃基、苯并二氢呋喃基、苯并噻吩基、中氮茚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等，它的环可被例如下列基取代：卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基和低级烷基氨基甲酰基。每个取代基的位置和每个键的位置可以是任意位置。作为这种取代的或未取代的杂环基具体实例，可提及吡啶基、2-氟吡啶基、4-氯吡啶基、2，4-二氯吡啶基、4-溴吡啶基、4-碘吡啶基、2-甲基吡啶基、4-乙基吡啶基、2-羟基吡啶基、2-甲氧基吡啶基、2-甲氨酰吡啶基、2-甲基甲氨酰吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、α-吡喃基、β-吡喃基、1，4-二噻烷基、呋喃基、四氢呋喃基、二氧杂呋喃基、二氧杂呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并呋喃基、苯并二氢呋喃基、苯并噻吩基、中氮茚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、2-氟苯并噻唑基、4-氟苯并噻唑基、5-氟苯并噻唑基、6-氟苯并噻唑基、7-氟苯并噻唑基、2H-苯并吡喃基、4H-苯并吡喃基、喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。

取代的或未取代的杂环烷基表示被5-～10-元杂环取代的C_1-6直链或支链烷基，它的环中具有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子(环的实例有：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、二噁烷基、噻烷基、二噻烷基、呋喃基、四氢呋喃基、二氧杂呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并呋喃基、苯并二氢呋喃基、苯并噻吩基、中氮茚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基)，它的环可被例如下列基取代：卤原子，低级烷基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基和低级烷基氨基甲酰基。每个取代基的位置和每个键的位置可以是任意位置。作为取代的或未取代的杂环烷基具体实例，可提及2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-氟吡啶基甲基、2，4-二氟吡啶基甲基、4-氯吡啶基、2-溴吡啶基甲基、2-碘吡啶基甲基、2-甲基吡啶基甲基、4-甲基吡啶基甲基、2-羟基吡啶基甲基、2-甲氧基吡啶基甲基、2-甲氨酰吡啶基甲基、4-甲基甲氨酰吡啶基甲基、3-哒嗪基甲基、2-嘧啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-(1，3，5-三嗪基)甲基、α-吡喃-2-基甲基、噻烷-2-基甲基、1，4-二噻烷-2-基甲基、2-呋喃基甲基、二氧杂呋喃-2-基甲基、2-噻吩基甲基、噁唑-2-基甲基、异噁唑-3-基甲基、噻唑-2-基甲基、异噻唑-3-基甲基、苯并呋喃-2-基甲基、苯并二氢呋喃-2-基甲基、苯并噻吩-2-基甲基、苯并噻吩-3-基甲基、苯并噻吩-4-基甲基、苯并噻吩-5-基甲基、苯并噻吩-6-基甲基、苯并噻吩-7-基甲基、二氢吲哚-1-基甲基、苯并噁唑-2-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基、4-氟苯并噻唑-2-基甲基、5-氟苯并噻唑-2-基甲基、6-氟苯并噻唑-2-基甲基、7-氟苯并噻唑-2-基甲基、苯并噻唑-4-基甲基、苯并噻唑-5-基甲基、苯并噻唑-6-基甲基、苯并噻唑-7-基甲基、2H-苯并吡喃-2-基甲基、4H-苯并吡喃-2-基甲基、喹啉-2-基甲基、喹唑啉-2-基甲基、喹喔啉-2-基甲基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(2-氟吡啶基)乙基、1-(2，4-二氟吡啶基)乙基、1-(2-氯吡啶基)乙基、1-(2-溴吡啶基)乙基、1-(2-碘吡啶基)乙基、1-(2-甲基吡啶基)乙基、1-(2-乙基吡啶基)乙基、1-(2，4-二乙基吡啶基)乙基、1-(2-羟基吡啶基)乙基、1-(3-羟基吡啶基)乙基、1-(2-甲氧基吡啶基)乙基、1-(4-乙氧羰基吡啶基)乙基、1-(2-甲氨酰吡啶基)乙基、1-(2-甲基甲氨酰吡啶基)乙基、1-(3-哒嗪基)乙基、1-(2-嘧啶基)乙基、1-(4-嘧啶基)乙基、1-(2-吡嗪基)乙基、1-(2-(1，3，5-三嗪基))乙基、1-(α-吡喃-2-基)乙基、1-(β-吡喃-2-基)乙基、1-(β-吡喃-3-基)乙基、1-(β-吡喃-4-基)乙基、1-(二噁烷-2-基)乙基、1-(噻烷-2-基)乙基、1-(1，4-二噻烷-2-基)乙基、1-(2-呋喃基)乙基、1-(四氢呋喃-2-基)乙基、1-(二氧代呋喃-2-基)乙基、1-(2-噻吩基)乙基、1-(噁唑-2-基)乙基、1-(异噁唑-3-基)乙基、1-(噻唑-2-基)乙基、1-(异噻唑-3-基)乙基、1-(苯并呋喃-2-基)乙基、1-(苯并二氢呋喃-2-基)乙基、1-(苯并噻吩-2-基)乙基、1-(中氮茚-1-基)乙基、1-(苯并噁唑-2-基)乙基、1-(苯并噻唑-2-基)乙基、1-(4-氟苯并噻唑-2-基)乙基、1-(5-氟苯并噻唑-2-基)乙基、1-(6-氟苯并噻唑-2-基)乙基、1-(7-氟苯并噻唑-2-基)乙基、1-(苯并噻唑-4-基)乙基、1-(苯并噻唑-5-基)乙基、1-(苯并噻唑-6-基)乙基、1-(苯并噻唑-7-基)乙基、1-(2H-苯并吡喃-2-基)乙基、1-(4H-苯并吡喃-2-基)乙基、1-(喹啉-2-基)乙基、1-(喹唑啉-2-基)乙基、1-(喹喔啉-2-基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(2-氟吡啶基)乙基、2-(2，4-二氟吡啶基)乙基、2-(2-氯吡啶基)乙基、2-(2-溴吡啶基)乙基、2-(2-碘吡啶基)乙基、2-(2-甲基吡啶基)乙基、2-(4-乙基吡啶基)乙基、2-(2-羟基吡啶基)乙基、2-(2-甲氧基吡啶基)乙基、2-(2-乙氧羰基吡啶基)乙基、2-(2-甲氨酰吡啶基)乙基、2-(2-甲基甲氨酰吡啶基)乙基、2-(3-哒嗪基)乙基、2-(4-哒嗪基)乙基、2-(4-嘧啶基)乙基、2-(2-吡嗪基)乙基、2-(2-(1，3，5-三嗪基))乙基、2-(α-吡喃-2-基)乙基、2-(β-吡喃-2-基)乙基、2-(β-吡喃-3-基)乙基、2-(β-吡喃-4-基)乙基、2-(噻烷-2-基)乙基、2-(1，4-二噻烷-2-基)乙基、2-(2-呋喃基)乙基、2-(四氢呋喃-2-基)乙基、2-(二氧戊烷-2-基)乙基、2-(2-噻吩基)乙基、2-(噁唑-2-基)乙基、2-(异噁唑-3-基)乙基、2-(噻唑-2-基)乙基、2-(异噻唑-3-基)乙基、2-(苯并呋喃-2-基)乙基、2-(苯并二氢呋喃-2-基)乙基、2-(苯并噻吩-2-基)乙基、2-(中氮茚-1-基)乙基、2-(苯并噁唑-2-基)乙基、2-(苯并噻唑-2-基)乙基、2-(4-氟苯并噻唑-2-基)乙基、2-(5-氟苯并噻唑-2-基)乙基、2-(6-氟苯并噻唑-2-基)乙基、2-(7-氟苯并噻唑-2-基)乙基、2-(苯并噻唑-4-基)乙基、2-(苯并噻唑-5-基)乙基、2-(苯并噻唑-6-基)乙基、2-(苯并噻唑-7-基)乙基、2-(2H-苯并吡喃-2-基)乙基、2-(4H-苯并吡喃-2-基)乙基、2-(喹啉-2-基)乙基、2-(喹唑啉-2-基)乙基和2-(喹喔啉-2-基)乙基。

然后，描述了本发明的方法。

首先，描述了通式(1)表示的氨基酸与通式(2)表示的卤代甲酸酯的反应。

在该反应中，将通式(1)表示的氨基酸以它的碱金属盐形式溶于水，再在水存在下与通式(2)表示的卤代甲酸酯反应而将通式(1)表示的氨基酸的氨基转化为酰胺。

在该反应中，用作原料的、通式(1)表示的氨基酸可以是通式(1)表示的任意化合物。当该化合物具有一个或多个不对称碳原子时，此化合物可以是一种纯的旋光异构体，或者是任意比率的各个旋光异构体混合物(例如，外消旋变体)，或者是非对映体混合物。在该反应中，甚至在完成反应后仍保持原料的构型。作为通式(1)表示的氨基酸的具体实例，可提及甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、γ-氨基丁酸、氨茴酸和对-氨基苯甲酸。顺便说一句，通式(1)表示的氨基酸是已知的，或者可通过例如“JIKKEN KAGAKU KOZA(第4版)，日本化学学会编辑，Vol.22，有机合成IV，酸·氨基酸·肽(ORGANIC SYNTHESISIV，ACID·AMINO ACID·PEPTIDE，pp.193～309)”中描述的方法生产。

用于反应中的通式(2)表示的卤代甲酸酯可以是通式(2)表示的任意化合物。作为通式(2)表示的卤代甲酸酯的具体实例，可提及氯甲酸酯，例如，氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸正戊酯、氯甲酸异戊酯、氯甲酸新戊酯、氯甲酸环己酯等。顺便说一句，通式(2)表示的卤代甲酸酯是已知的，或者可通过例如“Lasurewskil；Forostjam等，29(1959)，3498；engl.Ausg.，etc.”中描述的方法生产。

在反应中，通式(2)表示的卤代甲酸酯的用量相对于每摩尔通式(1)表示的氨基酸来说是0.8～10摩尔，优选是1.0～3.0摩尔。用作反应溶剂的水的用量相对于每摩尔通式(1)表示的氨基酸来说是0.01～10升，优选是0.1～5升。

在反应中，事先应用碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾等)水溶液将通式(1)表示的氨基酸配制成它的碱金属盐水溶液。具体地说，可这样做：将通式(1)表示的氨基酸溶于碱金属氢氧化物水溶液。在此情况下，碱金属氢氧化物的用量相对于每摩尔通式(1)表示的氨基酸来说是1～10摩尔、优选是2～3摩尔碱。

在反应中，往通式(1)表示的氨基酸碱金属盐水溶液中添加通式(2)表示的卤代甲酸酯。优选在-20～80℃、更优选在0～50℃下滴加通式(2)表示的卤代甲酸酯，为的是抑制卤代甲酸酯的分解。

在滴加通式(2)表示的卤代甲酸酯之后，在-20～80℃、更优选在0～50℃下进行反应达10小时或更短、优选2小时或更短。

然后，描述了这样产生的通式(3)表示的酰胺化合物与通式(4)表示的卤代甲酸酯的反应，为的是生产通式(5)表示的混合酸酐。

在该反应中，将通式(3)表示的酰胺化合物与通式(4)表示的卤代甲酸酯在水或水-有机溶剂混合物中反应，从而生产通式(5)表示的混合酸酐。

在该反应中，至于用作原料的通式(3)表示的酰胺化合物，实质上可在同一反应器中应用上述通式(1)表示的氨基酸与通式(2)表示的卤代甲酸酯之间的反应中获得的反应混合物，上述反应中获得的反应产物不必分离。

用于反应中的通式(4)表示的卤代甲酸酯可以是通式(4)表示的任意化合物。作为通式(4)表示的卤代甲酸酯的具体实例，可提及氯甲酸酯，例如，氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸正戊酯、氯甲酸异戊酯、氯甲酸新戊酯、氯甲酸环己酯等；以及溴甲酸酯，例如，溴甲酸甲酯、溴甲酸乙酯、溴甲酸正丙酯、溴甲酸异丙酯、溴甲酸正丁酯、溴甲酸异丁酯、溴甲酸正戊酯、溴甲酸异戊酯、溴甲酸新戊酯、溴甲酸环己酯等。通式(4)表示的卤代甲酸酯的用量相对于每摩尔用作原料的通式(1)表示的氨基酸来说可以是0.5～10摩尔，优选是0.8～2.0摩尔。

在进行反应时，必要的话用酸(例如盐酸、硫酸等)中和通式(3)表示的酰胺化合物的碱金属盐水溶液；可往其中添加与水混溶的或不混溶的有机溶剂，例如，芳烃(例如，甲苯、二甲苯、乙苯或氯代苯)，酯(例如，乙酸甲酯或乙酸乙酯)，醚(例如，乙醚、叔丁基甲基醚或二噁烷)，脂肪烃(例如，戊烷、正己烷或环己烷)，酮(例如，甲基异丁基酮)，腈(例如乙腈)，质子惰性极性溶剂(例如，环丁砜、二甲基咪唑啉酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)。使用时，有机溶剂的用量相对于每摩尔通式(1)表示的氨基酸来说可以是0.05～10升，优选是0.1～5升。

在反应中，将通式(4)表示的卤代甲酸酯加到含通式(3)表示的酰胺化合物的反应体系中。在此情况下，优选在-20～100℃、更优选在-5～30℃下滴加通式(4)表示的卤代甲酸酯，为的是抑制卤代甲酸酯的分解。

在滴加通式(4)表示的卤代甲酸酯之后，在-20～100℃、更优选在-5～30℃下进行反应不超过10小时、优选不超过3小时。

在不含任何叔胺的体系中如前述那样进行反应。不过，叔胺作为催化剂的应用对于反应的平稳进行来说是优选的。作为适用的叔胺具体实例，可提及二甲基苄胺、三乙胺、三丁胺和吡啶。二甲基苄胺是优选的。叔胺的用量相对于每摩尔用作原料的通式(1)表示的氨基酸来说可以是0.001～5摩尔，优选是0.05～2摩尔。

然后，描述了通过这样产生的通式(5)表示的混合酸酐与通式(6)表示的胺化合物的反应生产通式(7)表示的酰胺酸酯。

在该反应中，将通式(5)表示的混合酸酐与通式(6)表示的胺化合物在包含水或水-有机溶剂混合物的体系中反应，于是通过本发明的方法生产通式(7)表示的酰胺酸酯。

在该反应中，至于用作原料的通式(5)表示的混合酸酐，实质上可在同一反应器中应用上述通式(3)表示的酰胺化合物与通式(4)表示的卤代甲酸酯之间的反应中获得的反应混合物，上述反应中获得的反应产物不必分离。

在前述反应中，当应用与水不混溶的有机溶剂时，可通过相分离除去水层，以便例如能应用具有相对于每摩尔原料来说尽可能小的容量的反应器；在此情况下，化合物(5)和化合物(6)之间的反应在有机溶剂中进行。

用于反应中的通式(6)表示的胺化合物可以是通式(6)表示的任意化合物。当胺化合物(6)具有一个或多个不对称碳原子时，此化合物可以是一种旋光异构体，或者是任意比率的各个旋光异构体混合物(例如，外消旋变体)，或者是非对映体的混合物。还可用于它的酸加合盐。作为通式(6)表示的胺化合物的具体实例，可提及(R)-1-(6)-氟苯并噻唑-2-基)乙胺，(S)-1-(6)-氟苯并噻唑-2-基)乙胺，(噻吩-2-基)甲胺，(R，S)-1-(4-甲基呋喃-3-基)乙胺，(R，S)-1-(5-甲氧基异苯并呋喃-6-基)丙胺，(R，S)-1-(4-氯吡啶-2-基)乙胺，(R，S)-1-吡嗪基乙胺，(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲胺，(R，S)-1-(2H-吡咯-3-基)乙胺，吡嗪基甲胺，(吲哚-1-基)甲胺，(喹嗪-2-基)甲胺，2-甲氧羰基苄胺，4-乙氧羰基苄胺，4-甲氨酰苄胺；通式(6)表示的上述胺化合物的无机酸盐，例如，盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢钠盐、磷酸盐、磷酸二氢钠盐、碳酸盐、碳酸氢钠盐等；以及通式(6)表示的上述胺化合物的有机酸盐，例如，乙酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、对-氯苯磺酸盐等。这种化合物的用量相对于每摩尔通式(1)表示的氨基酸来说是0.5～10摩尔，优选是0.5～2摩尔。

附带说-句，例如，上述(R)-1-(6-氟苯并噻唑-2-基)乙胺可这样生产：将相应的2-氨基苯硫酚衍生物碱金属盐加入酸中而使该盐的pH降到6或更小，然后，使制备的2-氨基苯硫酚衍生物与相应的氨基酸-N-羧酸酐反应(参见日本专利申请No.2000-100466)。

如果在反应中应用呈其酸加合盐形式的通式(6)表示的胺化合物，就通过往反应体系中添加一种碱而将上述酸加合盐转化为通式(6)表示的游离胺化合物。至于此处应用的碱，可提及例如氢氧化钠和氢氧化钾。该碱可作为含1～100％、优选10～50％碱的水溶液被加到反应体系中。碱的用量相对于每摩尔通式(6)表示的胺化合物的酸加合盐来说是1摩尔或更多，优选是1摩尔。

可这样进行反应：在包含水或水-有机溶剂混合物的体系中，或者在包含有机溶剂的体系中，将通式(6)表示的胺化合物加到含通式(5)表示的混合酸酐的体系中，如果在前一个反应中应用了与水不混溶的有机溶剂，就在前一个反应后，通过相分离除去水层，然后搅拌形成的混合物。反应温度是-20～100℃，优选是0～50℃，反应时间是10小时或更短，优选是0.5～5小时。

反应完成后，本方法的预期产品(即，通式(7)表示的酰胺酸酯)在反应混合物的有机相中呈溶解状态；为此，通过常规方法将反应混合物进行相分离，必要的话，用水洗涤分离的有机相并干燥，然后，蒸去有机相中的有机溶剂而离析预期的产品。也可不将反应混合物进行相分离而是进行蒸馏以除去反应混合物中所含的有机溶剂并获得预期的产品的水性悬浮液，再将该悬浮液过滤以离析预期的产品。

下面通过参考实施例和实施例更具体地描述本发明的方法。

参考实施例

将40ml水和30g(0.296摩尔)36％盐酸置于300ml反应瓶中并冷却到3℃。在2～5℃和搅拌下往其中滴加48.0g(0.056摩尔)2-氨基-5-氟苯硫酚的钾金属盐水溶液，接着搅拌1小时。形成的混合物具有5.23的pH。往其中添加9.7g(0.051摩尔)对-甲苯磺酸一水合物和15ml四氢呋喃，接着搅拌30分钟。然后，在0℃下添加8.1g(0.055摩尔)D-丙氨酸-N-羧酸酐(纯度：78.3％)。在15～20℃下进行陈化18小时。收集形成的晶体，在60℃下干燥而获得16.6g[2-(6-氟苯并噻唑基)]乙胺·4-苯磺酸甲酯(纯度：93.5％)。产率相对于2-氨基-5-氟苯硫酚来说是82.8％。

实施例1

将16.1g(0.092摩尔)23％氢氧化钠、10ml水和4.7g(0.04摩尔)L-缬氨酸置于300ml反应瓶中，在室温下搅拌30分钟。在室温下往其中滴加5.9g(0.048摩尔)氯甲酸异丙酯，接着搅拌1小时。用浓盐酸中和形成的混合物。往其中添加100ml甲苯和0.06g(0.0004摩尔)N，N-二甲氨基苄胺。然后，在室温下往其中滴加4.7g(0.038摩尔)氯甲酸异丙酯，接着搅拌1小时。此后，添加14.0g(0.038摩尔)按上述参考实施例生产的(R)-1-(6-氟苯并噻唑-2-基)]乙胺·4-苯磺酸甲酯(纯度：97.4％，旋光纯度：99.2％ee)。此外，在室温下滴加15.2g(0.038摩尔)10％氢氧化钠，接着搅拌2小时。添加50ml水；将形成的混合物加热到70℃，进行相分离；用50ml热水洗涤甲苯层，除去溶剂而获得13.0g(产率：89.7％)[(S)-1-[(R)-(6-氟苯并噻唑-2-基)乙基甲氨酰]-2-甲基丙基]氨基甲酸异丙酯(纯度：97.2％，制备的目的产物在四种非对映体中的比例：99.2％)。

实施例2

将16.1g(0.092摩尔)23％氢氧化钠、10ml水和4.7g(0.04摩尔)L-缬氨酸置于300ml反应瓶中，在室温下搅拌30分钟。在室温下往其中滴加5.9g(0.048摩尔)氯甲酸异丙酯，接着搅拌1小时。用浓盐酸中和形成的混合物。往其中添加50ml甲苯和0.06g(0.0004摩尔)N，N-二甲氨基苄胺。然后，滴加7.5g(0.038摩尔)溶于50ml甲苯的、按上述参考实施例生产的(R)-1-(6-氟苯并噻唑-2-基)]乙胺(纯度：98.3％，旋光纯度：99.0％ee)。接着在室温下搅拌2小时。添加50ml水；将形成的混合物加热到70℃，进行相分离；用50ml热水洗涤甲苯层，除去溶剂而获得13.4g(产率：92.4％)[(S)-1-[(R)-(6-氟苯并噻唑-2-基)乙基甲氨酰]-2-甲基丙基]氨基甲酸异丙酯(纯度：96.3％，制备的目的产物在四种非对映体中的比例：98.5％)。

工业适用性

本发明提供了一种容易在工业上以低成本生产适用作农用化学品的中间体的酰胺酸酯的方法。本方法甚至在水的存在下进行并且可根据需要在一个釜(同一反应器)中进行。

当应用的原料[例如，通式(1)表示的氨基酸和通式(6)表示的胺化合物]都是旋光化合物时，可合成旋光的酰胺酸酯而不会引起原料旋光纯度的不显著的降低，从而保持了它们的旋光纯度。所以，本方法还可用于旋光农用化学品的中间体的生产。因此，本发明方法具有很高的工业价值。

Claims

1.一种生产由下列通式(7)表示的酰胺酸酯的方法：

其中，A是可以用卤原子、C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、(C_1-6烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(C_1-6烷基)氨基甲酰基取代的C_1-6亚烷基；R₁是可以用卤原子、C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、(C_1-6烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(C_1-6烷基)氨基甲酰基取代的C_1-6烷基；而R₃则是可以用卤原子、C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、(C_1-6烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(C_1-6烷基)氨基甲酰基取代的C_1-6烷基，

该方法包括，在水的存在下将下列通式(1)表示的氨基酸：

其中，A具有与上文给出的相同定义，

与下列通式(2)表示的卤代甲酸酯反应：

其中，R₁具有与上文给出的相同定义，而X则是卤原子，

从而制备下列通式(3)表示的酰胺化合物：

其中，A和R₁都具有与上文给出的相同定义，

然后，向反应体系中添加一种有机溶剂使反应体系转化为两相体系，进一步将该酰胺化合物与下列通式(4)表示的卤代甲酸酯反应：

其中，R₂是可以用卤原子、C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、(C_1-6烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(C_1-6烷基)氨基甲酰基取代的C_1-6烷基；而X则是卤原子，

从而在体系中制备下列通式(5)表示的混合酸酐：

其中，A、R₁和R₂都具有与上文给出的相同定义，

再将上述混合酸酐与下列通式(6)表示的胺化合物或其盐反应：

其中，R₃具有与上文给出的相同定义，而Het则是具有选自氧和氮的至少一个杂原子的杂环基，其可以用卤原子、C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、(C_1-6烷氧基)羰基、氨基甲酰基、和(C_1-6烷基)氨基甲酰基取代。

2.权利要求1中示出的酰胺酸酯的制备方法，其中，将通式(1)表示的氨基酸溶于水并与通式(2)表示的卤代甲酸酯反应。

3.权利要求1中示出的酰胺酸酯的制备方法，其中，通式(3)表示的酰胺化合物与通式(4)表示的卤代甲酸酯的反应是在含有水或水-有机溶剂混合物的反应体系中进行的。

4.权利要求1中示出的酰胺酸酯的制备方法，其中，通式(5)表示的混合酸酐与通式(6)表示的胺化合物或其盐的反应是在含有水或水-有机溶剂混合物的反应体系中进行的。

5.权利要求1中示出的酰胺酸酯的制备方法，其中，全部步骤都是在一个反应器中进行的。

6.权利要求1中示出的酰胺酸酯的制备方法，其中，通式(1)表示的氨基酸是缬氨酸，而且，通式(2)表示的氯甲酸酯是氯甲酸异丙酯。

7.权利要求6中示出的酰胺酸酯的制备方法，其中，全部步骤都是在一个反应器中进行的。

8.权利要求1中示出的酰胺酸酯的制备方法，其中，通式(1)表示的氨基酸是旋光缬氨酸，而且，通式(6)表示的胺是旋光1-(6-氟苯并噻唑-2-基)乙胺。

9.权利要求8中示出的酰胺酸酯的制备方法，其中，全部步骤都是在一个反应器中进行的。