TWI296269B

TWI296269B - Process for preparing amic acid esters

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Publication number: TWI296269B
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Description

1296269 五、發明說明（1) 技術範圊 V,月疋有關於由胺基酸製造醯胺酸酯之製造方法的 L本發明是有關於以胺基酸為原料，便用之：：：：：=?業上製造’作為農藥製造中間體有背景技術 ^往以胺基酸為原料得到醯胺酸 :已知的混合酸無水物法(泉屋信、夫等年10月3。曰、：善公肽二成」、第1 26-1 29 1、昭和5° 点二匕：法！ ί將胺基酸的醯胺基與氯化碳酸醋反應而合 iH:者’合成的醢胺體之碳酸部與氯化碳酸酯反反應而合成目的物。無水物再與對應的胺類然而，此方法在水存在下生成酸無水物的反應慢，且在第2階段反應中皆採用無水溶劑，故必須在非水系統下進行反應，因此，最初的反應中於水溶劑系統中合成的醯胺就必須經過脫水的步驟，而且，加上前述不得不通過非水系統的第2階段反應’此方法在工業上有操作煩雜之缺更進一步，間之生產性等的的物等的分解，醯胺體所必需低下，為了反也造成回收率的脫水步驟中應糸統而增加的低下，而且，除了單位時加熱時間使目上述的已知方

1296269 五、發明說明（2) " *""" 法中’還有花費較大的缺點。本發明的目的是提供以胺基酸為原料，便宜、簡便且

可以進行工業上製造作為農藥製造中間體有用之醯胺酸酉旨的方法。 9 發明概I 本發明是提供下述[1 ]〜[9 ]所記載的發明，而解決前述問題的方法。 [1 ] 於水存在下，將如通式（1) h2n 0 (1)

\〇H (式中，A表示可以被取代之低級烧撐（alky lene)基、亦可以被取代之環烧撐（cycloalkylene)基、可被取代之芳基炔（arylene)基、可被取代之環烷基烷撐 (cycloalkylalkylene)基、或是可被取代之芳炫撐 (aralkylene)基。）所示之胺基酸，與如通式（2) 〇〇—/ (2)

Ri (式中，所示匕可以被取代之低級烷（alkyl)基、可被取代之環烷（cycloalkyl)基、可被取代之芳基（aryl)、可被取代之環烷基烷基（cycloalkylalkyl)、可被取代之芳烷基（aralkyl)、可被取代之複素環基、或是可被取代之複

2039-3894-Pf.ptd 第8頁 1296269 五、發明說明（3) 素環烧基等，X代表_素原子。後，得到如通式（3) )所示之函化碳酸醋反應 (3) 更進一步將此醯胺化合物，與如通式（4) (4) (式中，R2表示可被取代之低級烷基、亦可被取代之環烷基、可被取代之芳基、可被取代之環烷基烷基、可被取代之芳烷基、可被取代之複素環基、或是可被取代之複素環烷基，X代表i素原子。）所示之函化碳酸_反應後’系統内形成之如通式（5)

〇 Ri

(式中，A、心與前述之意義相π Α ^ 获不目冋。）所示之醯胺化合物

(式中，A、心、R2與前述之意義相同。）所示之混合無水物，與如通式（6 )

2039-3894-Pf.ptd 第9頁 1296269 五、發明說明（4)

(式中，R3表示氫原子或是低級烧基，Het表示可被取代之複素環基。）所示之胺化合物或是其鹽類反應，得到如通式（7) 〇

(式中，A、Ri、心與前述之意義相同。）所示之醯胺酸酯製造方法。 [2] 如[1]所述之醯胺酸酯製造方法，通式（〇所示之胺基酸於水中溶解後，將與通式（2 )所示之鹵化碳酸酯反應。 [3] 如[1]所述之醯胺酸酯製造方法，通式（3)所示之醯胺化合物與通式（4)所示之_化碳酸酯的反應，為在水或水與有機溶劑的反應系統中進行。 [4] 如[1]所述之醯胺酸酯製造方法，通式（5)所示之混合酸無水物，與通式（6)所示之胺化合物或是其鹽類的反ϋ 應，為在水或水與有機溶劑的反應系統中進行。 [5] 如[1]所述之醯胺酸酯製造方法，全部反應步驟槽（pot)(同一反應器内）中進行。 [6] 如[1]所述之醯胺酸酯製造方法，通式（1)所示之酸為纈胺酸（valine)，通式（2)所示之氯化碳酸酯為氣化土

1296269 - 五、發明說明（5) 碳酸異丙烷。 [7 ]如[6 ]所述之醯胺酸酯製造方法，全部反應步驟為在1 槽（同一反應器内）中進行。 [8 ]如[1 ]所述之醯胺酸醋製造方法’通式（1 )所示之胺基酸為光學活性的纈胺酸，通式（6)所示之胺為光學活性的卜（6-氟化苯并噻峻_2基）乙基胺 (1-（6-fluorobenzothiazole-2-yl)ethylamine) 0 [9 ]如[8 ]所述之醯胺酸酯製造方法，全部反應步驟為在1 槽（同一反應器内）中進行。

也就是說，為解決上述課題，本發明研究者進行深入的研究，意外地發現，胺基酸於鹼性鹽水溶液中，更進一步加入氯化碳酸S旨而生成醯胺化合物後，必要因應的將過剩的鹼以酸中和，加入甲苯（toluene)等有機溶劑及觸媒量的3級胺於反應系統中，形成2相系統，於水存在下，與氣化碳酸酯更進一步反應，於水存在下的反應系統内生成這再與目的物對應的胺化合物（此胺化合混合酸無水物 _ 物為鹽酸或是確酸（sulfonic acid)等的鹽類時也加入驗反應’於水存在下在1槽（同一反應容器内）中得以^造酿胺酸酯。另外，作為原料的試劑（上述通戎n A —

〜八、1)所不之胺；酸及上述通式（6)所示之胺化合物等）為光學活性體時，；用其光學純度不會變低下的原料使之於維持試與’ < 的同時，發現也可以合成光學活性的醯胺酸=其二…\ 現而完成本發明。 &於此^

1296269 發明說明（6) 的悬祛妝能以下疋有關於本發明方法的詳細說明。首先，說明本說明書中的用語。

、本說明書中關於「可被取代」的用語是指此基團不必取代亦可，或者是，例如，包含有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子的鹵素原子（以下，特別是沒有定義限制的「鹵素原子」時，其他取代基也是同樣的意義。）；包含曱基（methyl)、乙基（ethyl)、新丙基（n — pr〇pyl)、異丙基、新丁基（n-butyl)、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戍基（n-pentyl)、新己基（n —hexyl)i碳數卜6的直鏈或是$支鏈的低級烧基；氫氧基；包含甲氧基（meth〇xy)、乙，基（ethoxy)、新丙氧基（n-pr〇p〇xy)、異丙氧基、新丁氧基（n-butoxy)、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基（n-pentyloxy)、新己氧基（n —hexyl〇Xy)，烧基部份為前述低級烷基的低級烷氧基[(低級烷基）_〇一基];烧氧基部分為前述低級烷氧基的低級烷氧基羰基 [(低級烧氧基）- C0-基];氨基甲醯基 (carbamoyl)[H2N-C0-];烷基部份為前述低級烷基，低級

烧基氨基甲醯基[(低級烷基）-NH-C0基]等取代皆有良好效果之意。可被取代之低級烷撐基有，例如以齒素原子、低級烷基、氫氧基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、氨基曱醯基、低級烷基氨基甲醯基等取代亦可，具有碳數1〜6的直鏈或分支鏈的烷撐、其取代基的取代位置及結合處的位置

2039-3894-Pf.ptd 第12頁 1296269 五、發明說明（7) 不論在何處皆佳，具體的說如甲撲（methylene)基、乙撐 (ethylene)基、新丙撐（n-propylene)基、異丙撐基、新丁撐（n-butylene)基、異丁撐基、第二丁撐基、第三丁撐基、新戊撐（n-pentylene)基、新己撐（n-hexylene)基等皆可。可被取代之環烷撐基有，例如以_素原子、低級烷基、氫氧基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、氨基曱醯基、低級烷基氨基曱醯基等取代亦可，具有碳數3〜6的環烷撐、其取代基的取代位置及結合處的位置不論在何處皆佳’具體的說如環丙撐（cyclopropylene)基、環戊撐 (〇丫〇1〇?61^716!16)基、環己撐（〇5^1〇^1以7161^)基等皆可0 可被取代之芳基炔基有，例如以！|素原子、低級烷基、氫氧基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、氨基曱醯基、低級烧基氨基甲醯基等取代亦可，苯撐 (pheynylene)、萘撐（naphthylene)、蒽撐 (anthranylene)等具有芳基炔基、其取代基的取代位置及結合處的位置不論在何處皆佳，具體的說如苯撐基、1 —萘樓基、2 -萘撐基、1-蒽撐基等皆可。可被取代之環烧基烷基有，例如以自素原子、低級烷基、氫氧基、低級烷氧基、低級烧氧基羰基、氨基甲醯基、低級烧基氨基甲醯基等取代皆可，以碳數3〜6的環烷基取代’具有碳數1〜6的直鏈或分支鏈的烷撐，其取代基的取代位置及結合處的位置不論在何處皆可，具體的說如

第13頁 2039-3894-Pf.ptd 1296269 五、發明說明（8) 環丙基甲撐基（cyclopropylmethylene)、環丙基乙撲 (cyclopropylethylene)基、環己基甲撐 (cyclohexylmethylene)基、環丙基己撐 (cyclopropylhexylene)基等皆可。可被取代之芳基烧撐有，例如以鹵素原子、低級烧基、氫氧基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、氨基甲醯基、低級烷基氨基曱醯基等取代皆可，含有苄撐 (benzylene)基、苯乙撐（？]^1^161;117161^)基等的芳基烷撐基，其取代基的取代位置及結合處的位置不論在何處皆佳，具體的說如苄撐基、苯乙撐基等皆可。可被取代之低級烷基有，例如以_素原子、氫氧基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、氨基甲醯基、低級烷基氨基甲醯基等取代皆可，具有碳數1〜6的直鏈或分支鏈的烷基，其取代基的取代位置及結合處的位置不論在何處皆可，具體的說如甲基、乙基、新丙基、異丙基、新丁基、昊丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基、新己基、氫氧基甲基（hydroxymethyl)、氫氧基乙基（hydroxyethyl)、甲氧基甲基（methoxymethyl)、乙氧基曱基 (ethoxymethyl)、曱氧基羰基甲基 (methoxycarbonylmethyl)、乙氧基羰基甲基 (ethoxycarbonylmethyl)、氨基甲醯甲基 (carbamoylmethyl)、甲基氨基甲醯甲基 (methylcarbaraoylraethyl)、乙基氨基甲醯甲基 (ethylcarbamoylmethyl)、甲基氨基甲醯乙基

2039-3894-Pf.ptd 第14頁 1296269 五、發明說明（9) (me t hy 1 carbamoyl ethyl )、乙基氨基甲醯乙基 (ethylxcabamoylethyl)等皆可。可被取代之環烷基有，例如以以鹵素原子、低級烧基、氫氧基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、氨基甲醯基、低級烷基氨基甲醯基等取代皆可，具有碳數3〜6的環烷基，其取代基的取代位置及結合處的位置不論在何處皆佳，具體的說如環丙基、氟化環丙基 (f luorocyclopropy 1 )、氣化環丙基 (chlorocyclopropy 1)、溴化環丙基 (bromocyclopropy 1)、碘化環丙基、甲基環丙基 (methylcyclopropy 1 )、乙基環丙基 (ethylcyclopropyl)、氫氧基環丙基 (hydroxycyclopropyl)、曱氧基環丙基 (methoxycyclpropyl)、乙氧基環丙基 (ethoxycyclopropyl)、甲氧基羰基環丙基 (methoxycarbonylcyclopropyl)、氨基曱醯環丙基 (carbamoylcyclopropyl)、甲基氨基甲醯環丙基 (methy 1 carbamoyl cyclopropyl )、環丁基（cy c 1 obu t y 1 )、氟化環丁基（fluorocyclobutyl)、氯化環丁基 (chlorocyclobutyl)、漠化環丁基（bromocyclobutyl)、破化環丁基、甲基環丁基（methylcyclobutyl)、乙基環丁基（ethylcyclobutyl)、氫氧基環丁基 (hydroxycyclobutyl)、甲氧基環丁基 (methoxycyclobutyl)、乙氧基環丁基

2039-3894-Pf.ptd 第15頁 1296269 五、發明說明（ίο) (ethoxycyclobutyl)、曱氧基羰基環丁基 (methoxycarbonyl cyclobutyl)、氨基甲醯環丁基 (carbamoylcyclobutyl)、甲基氨基甲醯環丁基 (methylcarbamoylcyclobutyl)、環丁烯基 (cyclobutenyl)、氟化環丁烯基（fiuorocycl〇bu1：enyl)、氣化環丁烯基（chlorocyclobutenyl)、演化環丁稀基 (bromocyclobuteny 1 )、碘4匕環丁烯基、甲基環丁烯基 (methy lcyclobuteny 1)、乙基環丁烯基 (ethylcyclobutenyl)、氫氧基環丁烯基 (hydroxycyclobutenyl)、甲氧基環丁烯基 (methoxycyclobutenyl)、乙氧基環丁烯基 (ethoxycyclobutenyl)、甲氧基羰基環丁烯基 (methoxycarbonylcyclobutenyl)、氨基曱醯環丁烯基 (cabamoylcyclobutenyl)、曱基氨基甲醯環丁烯基 (methy lcarbamoy lcyclobuteny 1)、環戊基 (cyclopentyl)、氟化環戊基（fluor〇cycl〇pentyl)、氯化環戊基（chlorocyclopenty 1)、溴化環戊基 (bromocyclopentyl)、碘化環戊基、甲基環戊基 (methy lcyclopentyl)、乙基環戊基 (ethylcyclopentyl)、氫氧基環戊基 (hydroxycyclopenty 1)、甲氧基環戊基 (methoxycyclopenty 1)、乙氧基環戊基 (ethoxycyclopentyl)、環己基等皆可。可被取代之芳基有，例如以鹵素原子、低級烷基、氫

2039-3894-Pf.ptd 第16頁 1296269 五、發明說明（11) 氧基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、氨基甲醯基、烷基氨基甲醯基等取代亦可，包含有苯基、甲苯醯美-、 (toluyl)、二甲苯基（xylyl)、枯烯基（cumenyi)、ς (biphenyl)、奈基（naphthyl)、蒽基（anthranyl)等土烧基，其取代基的取代位置及結合處的位置不論在何，，具體的說如苯基、鄰氟化苯基、間氟化苯基、對6 苯基、鄰氯化苯基、間氯化苯基、對氯化苯基、鄰基、間溴化苯基、對溴化苯基、鄰碘化苯基、間碘化基、對碘化苯基、鄰甲苯醯基、間甲苯醯基、對甲' 鄰二甲苯基、間二甲苯基、對二甲苯基、鄰枯稀基、間枯烯基、對枯稀基、鄰氫氧基苯基、間氣氧基苯基風氧基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對曱基、鄰氨基甲醯苯基、間氨基曱醯苯基、對氨基 ^ 鄰甲基氨基曱醯苯基、間曱基氨基曱醯苯基、氨基曱醯苯基、1-萘基、2-萘基、卜蒽基等皆可。土可被取代之環烧基烧基有’例如以_素原子、低級产 J、氫氧基I低級烷氧基、低級烷氧基羰基、凡低㈣基氨基甲醯基等取代亦可，以碳數3 基取代、碳數1~6的直鏈或分支鏈的烷基，其取代美 =位置及結合處的位置不論在何處皆可，具土基甲基、氟化環丙基甲基、氣化環丙基甲&、淳化環二：甲基、碘化環丙基甲基、曱基環丙基甲基、i，卜二'^ 土 J丙基曱基、1’ 2-二曱基環丙基曱基、氫氧基環；基；土、甲氧基壞丙基甲基、乙氧基環丙基甲基、甲氧基幾基

2039-3894-Pf.ptd 第17頁 1296269

環丙基曱基、甲基氨基甲己基甲基、環丙基己基丙基甲環丙基乙基、環可被取代之芳烷基有，例如氫氧基、低級烧氧基、低級 =原子、低級烧基、級烷基氨基甲醯基等取代 ^极基、氦基甲醯基、低 2-苯基乙基、卜笨1:】亦可’屬於戊基、卜苯基乙基、 Φ 基甲基等的芳燒基tj：二代丙基、3—苯基丙基、萘不論在何處皆#，具體的說：戊基代：置及結合處的位置氟化苯基甲基、對氟化苯基甲某：$鼠化本基甲基、間基、2，4-二氟化苯基甲基、2 土二3一一鼠化苯基甲 4-二氟化苯基甲基、2，3 ，一軋化苯基甲基、3，三敦化苯基甲美、3 4 ’二二氣化苯基甲基、2，3，5- 甲基、間氣化i美甲其，似三氟化苯基甲基、鄰氯化苯基苯基甲m甲严、對氯化笨基甲基、2,3-二氯化丰悉T基、2， 4-二氯化苯基甲美斤^ ^ 基、3, 4-二氯化苯基甲基：2甲1 ，一5:二氣化苯基甲 2, 3, 5-三氯化苯基甲基、32’ 3, 4:二，化苯基甲基、溴化苯基甲美門、皇# ^ | ，， 5二氣化苯基甲基、鄰化苯基甲基：門匕基、對演化苯基甲基、鄰埃基、鄰甲基苯= 、對埃化苯基甲基、苯基乙基、2,3-甲基Λ\、Λ ΐ苯基甲基、對甲基苯基甲 4-乙乙基笨基甲基、3~乙基苯基甲基、 ^ !(Λ^}^f^ 新丙基）本基甲基、鄰（里丙其、 (異丙基）笨其田A斜r里& w )本基甲基、間 “基）苯基甲基、鄰氫氧基苯基

1296269 五、發明說明（13) 曱基、間氫氧基苯基曱基、對氫氧基苯基甲基、甲氧基笨基甲基、間曱氧基苯基甲基、對甲氧基苯基曱基、鄰乙氧基苯基甲基、間乙氧基苯基曱基、對乙氧基苯基甲基、鄰曱氧基羰基苯基甲基、間甲氧基羰基苯基甲基、對曱氧基羰基苯基曱基、鄰氨基曱醯苯基曱基、間氨基曱醯苯基曱基、對氨基曱醯苯基曱基、鄰曱氧基氨基曱醯苯基曱基、間曱氧基氨基甲醯苯基甲基、對甲氧基氨基甲醯苯基曱基等皆可。可被取代之複素環基有，例如以齒素原子、低級烷基、氫氧基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、氨基甲醯基、低級烷基氨基曱醯基等取代亦可，屬於吡啶基 (pyridyl)、吡啶嗪基（pyridazyl)、嘧啶基 (pyrimidinyl)、吡嗪基（pyrazinyl)、三嗪基 (triazinyl)、吡喃基（pyranyl)、二噁烷基（dioxanyl)、噻呢基（thiany 1 )、二噻唑基、呋喃基（fury 1 )、胺乙噁唑基（oxolamyl)、二噁呋喃（dioxofuryl)、噻嗯基 (thienyl)、ϋ惡唾基（oxazolyl)、異°惡唾基 (isooxazolyl)、噻唑基（thiazolyl)、異噻唑基 (isothiazolyl)、苯甲醯呋喃（benzofuryl)、香豆滿基 (coumaranyl)、苯甲醯噻嗯基（benzothienyl)、D弓丨卩朵嗪基 (indolizinyl)、苯甲醯《惡口坐基（benzoxaz〇iyi)、苯曱醯坐基（benzothiazolyl)、色烯基（chromenyl)、喹啉基 (quinolinyl)、喹唾啉（qUinoz〇iinyi)、喹喔啉基 (quinoxalinyl)等的、作為異（heter〇)原子有氧原子、氮

2039-3894-Pf.ptd 第19頁 1296269 五、發明說明（14) 原子、或是硫原子中至少選擇一種作為環之5〜1 0個組成份的、單環或是聚合環的複素環者，其取代基的取代位置及結合處的位置不論在何處皆佳。這種可被取代之複素環基，具體的說如吡啶基、2-氟化吡啶基、4-氯化吡啶基、 2，4-二氯化吡啶基、4-溴化吡啶基、4-碘化吡啶基、2-甲基吡啶基、4-乙基吡啶基、2-氫氧基吡啶基、2-甲氧基口比σ定基、2 -氨基曱醯D比咬基、2 -甲基氨基曱醢D比唆基、口比 ϋ定嗦基、喷ϋ定基、卩比嗦基、1，3，5 -三嗦基、ck -卩比喃基、/5 -吡喃基、1，4 -二噻呢基、D夫喃基、胺乙噁唑基、二噁呋喃基、噻嗯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻 f 唑基、苯甲醯呋喃、香豆滿基、苯甲醯噻嗯基、吲哚嗪基、苯甲醯噁唑基、苯甲醯噻唑基、2-氟化苯甲醯噻唑基、4-氟化苯甲醯噻唑基、5-氟化苯甲醯噻唑基、6-氟化苯曱醯噻唑基、7-氟化苯曱醯噻唑基、2H-色烯基、4H-色烯基、喹啉基、喹唑啉、喹喔啉基等皆可。可被取代之複素環烷基有，例如以_素原子、低級烷基、氫氧基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、氨基曱醯基、低級烷基氨基甲醯基等取代亦可，屬於吡啶基、吡啶嗪基、嘧啶基、吡嗉基、三嗦基、吡喃基、二噁烷基、噻呢基、二噻呢基、呋喃基、胺乙噁嗅基、二嚼咲喃、噻嗯 _ 基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯曱醯呋喃、香豆滿基、苯甲醯噻嗯基、吲哚嗪基、苯甲醯噁唑基、苯甲醯噻唑基、色烯基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等的、作為異（hetero)原子有氧原子、氮原子、或是硫

2039-3894-Pf.ptd 第20頁 1296269 五、發明說明（15) 原子中至少選擇一種作為環之取代亦佳的5〜1 0個組成份的複素環取代、碳數1〜6的直鏈或是分支鏈之烷基者，其取代基的取代位置及結合處的位置不論在何處皆佳。這種可被取代之複素環烷基，具體的說如2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-氟化吡啶基甲基、2，4-氟化吡啶基甲基、4-氣化吡啶基甲基、2-溴化吡啶基甲基、2-碘化吡啶基甲基、2-甲基吡啶基甲基、4甲基吡啶基甲基、2-氫氧基吡啶基甲基、2-甲氧基吡啶基甲基、2-氨基甲醯吡啶基曱基、4-甲基氨基甲醯吡啶基甲基、3-吡啶嗪基曱基、2-嘧啶基甲基、2 -吡嗪基、2-(1，3，5 -三嗦基）甲基、α -吡喃-2基-甲基、噻呢-2基-甲基1，4 -二噻呢-2基-甲基、2-呋喃基甲基、二噁呋喃-2基-甲基、2-噻嗯基曱基、噁唑基-2基-甲基、異噁唑基-3基-甲基、噻唑基-2基-甲基、異噻唑基-3基-曱基、苯曱醯呋喃-2基-甲基、香豆滿基-2 基-甲基、苯并噻吩（benzothiophene)-2基-甲基、苯并噻吩-3基-曱基、苯并噻吩-4基-甲基、苯并噻吩-5基-甲基、苯并噻吩-6基-曱基、苯并噻吩-7基-曱基、吲哚嗪-1 基-甲基、苯甲醯噁唑基-2基-甲基、苯曱醯噻唑基-2基-甲基、4-氟化苯甲醯噻唑基-2基-甲基、5-氟化苯甲醯噻唑基-2基-甲基、6-氟化苯甲醯噻唑基-2基-甲基、7-氟化苯甲醯噻唑基-2基-甲基、苯曱醯噻唑基-4基-甲基、苯甲醯噻唑基-5基-甲基、苯甲醯噻唑基-6基-甲基、苯甲醯噻唑基-7基-甲基、2H-色烯基-2基-甲基、4H-色烯基-2基-甲基、喹啉-2基-曱基、1-(2 -吡啶基）乙基、1-(2-氟化吡

2039-3894-Pf.ptd 第21頁 1296269 五、發明說明（16) 啶基）乙基、1-(2，4 -二氟化吡啶基）乙基、卜（2 -氯化吡 σ定基）乙基、1-(2 -D比唆基）乙基、1-(2 -峨化批σ定基）乙基、1-(2-甲基吡啶基）乙基、卜（2 -乙基吡啶基）乙基、 1 -（2，4 -二乙基〇比°定基）乙基、1-(2-氫氧基批咬基）乙基、1-(3-氫氧基D比淀基）乙基、1-(2-甲氧基D比咬基）乙基、1 - (4 -乙氧基羰基吡啶基）乙基、1 - ( 2 -氨基甲醯基吡啶基）乙基、1-(2-甲基氨基甲醯基吡啶基）乙基、1_(3-吡啶嗪基）乙基、1-(2 -嘧啶基）乙基、1-(4 -嘧啶基）乙基、 1 -（2 -吡嗪基）乙基、1-(2-(1, 3，5 -三嗪基））乙基、1(α -吡喃-2基）乙基、1-（冷-吡喃-2基）乙基、1-（召-吡喃-3 m 基）乙基、：1 -（冷-吡喃-4基）乙基、1-（二噁烷-2基）乙基、 1 -（噻呢-2基）乙基、1-(1，4-噻呢-2基）乙基、1-(2 -咲u南基）乙基、1-(胺乙°惡吐_2基）乙基、1-(二11 惡咲喃-2基）乙基、1-(2 -噻嗯基）乙基、1-(噁唑基-2基）乙基卜（異噁唑基-3基）乙基、1-(噻唑基-2基）乙基、1-(異噻唑基-3基）乙基、1-(苯甲醯呋喃-2基）乙基、1-(香豆滿基-2基）乙基、1-(苯并嚷吩-2基）乙基、1-(明丨D朵嗦基-1基）乙基、 1 -（苯甲醯噁唑基-2基）乙基、1-(苯甲醯噻唑基-2基）乙基、卜（4-氟化苯甲醯噻唑基-2基）乙基、卜（5-氟化苯曱醯噻唑基_2基）乙基、卜（6-氟化苯甲醯噻唑基-2基）、你卜（7-氟化苯甲醯噻唑基-2基）乙基、1-(苯甲醯噻唑基-4 基）乙基、1_(苯甲醯噻唑基-5基）乙基、1-（苯甲醯噻唑基 -6基）乙基、1-(苯甲醯噻唑基-7基）乙基、卜（211-色烯-2 基）乙基、卜（4H-色烯-2基）乙基、1-(喹啉-2基）乙基、

2039-3894-Pf.ptd 第22頁 1296269 五、發明說明（17) 卜（喹唑啉基）乙基、1 —(喹喔啉基_2基）乙基、2 —(2—吡啶基）乙基、2-(2-氟化吡啶基）乙基、2_( 2，4 -二氟化吡啶基）乙基、2-(2-氯化吡啶基）乙基、2-(2 -嗅化吡啶基）乙基、2-(2-碘化吡啶基）乙基、2-(2-甲基吡啶基）乙基、 2-42-乙基吡啶基）乙基、2-(2-氫氧基吡啶基）乙基、 2 -（2-甲氧基吡啶基）乙基、2-(2-乙氧基羰基吡啶基）乙基、2-（2-氣基甲酿基β比淀基）乙基、2-(2-甲基氨基甲酿基吡啶基）乙基、2-(3-吡啶嗪基）乙基、2-(4-吡啶嗪基）乙基、2-(4-嘧啶基）乙基、2-(2 -吡嗪基）乙基、2-(2-(1， 3，5_三嗪基））乙基、2(α -吡喃-2基）乙基、2-（冷-吡喃 -2基）乙基、2_(石-口比σ南-3基）乙基、2 -（ /3 -D比喃-4基）乙基、2-(噻呢-2基）乙基、2-(1，4-二噻呢-2基）乙基、 2-（2_咲喃基）乙基、2-(胺乙°惡嗅-2基）乙基、2-（二°惡口夫喃-2基）乙基、2-( 2 -噻嗯基）乙基、2-(噁唑基-2基）乙基、2-(異噁唑基-3基）乙基、2-(噻唑基-2基）乙基、 2-（異噻唑基_3基）乙基、2-(苯甲醯呋喃-2基）乙基、 2-（香豆滿基-2基）乙基、2-(苯并噻吩-2基）乙基、2-(吲哚嗪基-1基）乙基、2-(苯甲醯噁唑基-2基）乙基、2-（笨甲醯噻唑基-2基）乙基、2-(4-氟化苯甲醯噻唑基-2基）乙基、2-（5-氟化苯甲醯噻唑基-2基）乙基、2-（6-氟化苯甲醯噻唑基-2基）、2-(7-氟化苯甲醯噻唑基-2基）乙基、 2-(苯甲醯噻唑基-4基）乙基、2-(苯曱醯噻唑基-5基）乙基、2-（苯甲醯噻唑基-6基）乙基、2-(苯甲醯噻唑基-7基）乙基、2-(2Η-色烯-2基）乙基、2-(4Η-色烯-2基）乙基、

2039-3894-Pf.ptd 第23頁 1296269 五、發明說明（18) 2-（喹啉-2基）乙其 0 ^ 基）乙基等皆可。土喹唑啉基）乙基、2-(喹喔啉基一2 接ί將對本發明方法進行說明。备：對於通式（1)所示之胺基酸盥通式（2)所-夕A 素化碳酸酉旨進行的反應做說明。 -通式（2)所不之齒 4反應為通式（丨）所示之胺、^ 金屬鹽，於水的存在下，解於，中成為其鹼反應，使通式m邮-與通式（2)所不之_素化碳酸酯 (amide)。不之胺基酸的氨基經反應而成醯胺該反應中作為原料來採用之如通式⑴所示之酸，即使不是通式⑴所示之化合物也可以制，當盆化合物含有一個以上的不對稱碳時，即使有個別純粹光學里構物，或是有各光學異構物的任意百分比組成之混合物… (例如外旋體），亦或是非對應異構物（diastere〇mer)混合物也都可以使用，於該反應中，反應終了後仍會保持原來的立體結構。這種如通式（丨）所示之胺基酸，具體的說有如甘氣酸（glycine)、丙氨酸（aianine)、石―丙胺酸、結頁氨酸（valine)、原纈氨酸（norvaline)、白氨酸 (leucine)、正白氨酸（nor leucine)、異白氨酸 (isoleucine)、絲氨酸（serine)、蘇氨酸（threonine)、甲硫氨酸（ethionine)、苯丙氨酸（phenylalanine)、酪氨酸（t y r 〇 s i n e)、τ -氨基路酸、蒽酸、對氨基安息香酸等皆可。而且，通式（1)所示之胺基酸皆為已知胺基酸，可採用如「曰本化學會編第4版實驗化學講座第22卷有

2039-3894-Pf.ptd 第24頁 1296269 五、發明說明（19) 肽，1 9 3〜3 Ο 9頁」記載的方法製機合成I V酸·胺基酸•胜〇言^反應採用的如通式（2)所示之鹵素化碳酸酯為，即使不是如通式（2)所示之化合物也可以採用。這樣的如通 2 \所示之_素化碳酸酯，具體的說如氯化碳酸甲基、 =化碳酸乙基、氯化碳酸正丙基、氣化碳酸異丙基、氯化 =I正丁基二氣化碳酸異丁基、氯化碳酸正戊基、氯化碳酉^異戊基、氯化碳酸新戊基、氯化碳酸環戊基等的氯化，酉曰類白可。而且，通式（2)所示之鹵素化碳酸酯皆為已 :化合物，可以採用「Lasurewskii; F〇r〇stjam et al 9< 1 959>3498; engi· Ausg•等」記載的方法製造。·’ 該反應中通式（2)所示之鹵素化碳酸酯之使用量為，相對於通式（1)所示之胺基酸丨莫耳時為〇·8莫耳〜1〇莫 =1曰0莫耳〜3. 〇莫耳為佳，採用水作為反應式⑴所示之胺基酸1莫耳為。一，; 力入ΐ Sr液’具體的說’於驗金屬氣氧化物的水溶双液為莫耳〇莫耳，以加人液中==(;)於所通示式:1卣)=，胺 )所之由素化碳酸酯，為了抑制_素化 2039-3894-Pf.ptd 第25頁 1296269

碳酸S旨的分解，於—？ η °Γ ο Λ w , 。广

的範圍將通式（2)所示的範圍’最好是以G°c〜50 C )斤下之齒素化碳酸酯滴下為佳。其反=為所2:= 丨〇小輪，以二進行入物ί ί;广1、以上述方法製造出之通式(3)所示之醯胺化 5反，於*或者Κ與有㈣劑形*的反應系統 :通，（3)所示之醯胺化合物與通式（$)所示之鹵素化碳酸酿反應’製造出通式⑸所示之混合酸無水物的反 )所示之齒素化碳酸醋反應，得到通式(5)所不之此合酸無水物之製造過程作說明。

义該反應的原料為通式（3)所示之醯胺化合物，不需要將則述反應（通式（1)所示之胺基酸與通式（2)所示之鹵素化碳酸酯之反應）得到的化合物分離，使用同一反應容器繼續反應即可。 ^ 該反應所採用的通式（4)所示之鹵素化碳酸酯為，即使不為通式（4)所示之化合物也可以採用。這樣的如通式 (4)所示之鹵素化碳酸酯，具體的說如氯化碳酸甲基、氯〇化碳酸乙基、氣化碳酸正丙基、氣化碳酸異丙基、氯化碳酸正丁基、氯化碳酸異丁基、氯化碳酸正戊基、氣化碳酸異戊基、氣化碳酸新戊基、氯化碳酸環戊基等的氯化碳酸 ϊ曰類’或疋峨化奴酸甲基、破化碳酸乙基、峨化碳酸丙基、碘化碳酸異丙基、碘化碳酸正丁基、碘化碳酸異丁

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:、碘化？酸二戊基、碘化碳酸異戊基、碘化碳酸新戊土、破化碳酸環己基等的峨化碳酸醋類等皆可。其使用量為相對於通式（1)所示之原料胺基酸】莫耳為〇. 5莫耳~1〇莫耳’以〇. 8莫耳〜2莫耳的範圍為佳。 »亥反應實知之時’含有通式（3)所示醢胺化合物的鹼金屬鹽水溶液與必要對應的鹽酸、硫酸等酸中和後，例如甲苯、二甲苯（xylene)、乙苯（ethyl 、氯苯

(chlorobenzene)等的芳香族碳化氫；醋酸甲基、醋酸乙基等的酯類；二乙醚（diethyl ether)、卜丁基曱醚 (t-butylmethylether)、二噁烷（di〇xane)等的醚系溶劑；戊烷（penthane)、新己烷（n一hexane)、環己烷 (cyclohexane)等的脂肪族碳化氫；甲基異丁酿j (methylisobutylketone)等的酮類；乙腈等的腈類；瑪丁碼（sulfolane)、二甲基咪唑啉 (dimethylimidazolidinone)、二甲基曱醯胺 (dimehtylformamide)、二甲基乙醯胺 (dimethylacetoamide)等的非質子性極性溶劑等，與水混合，或是添加不與水混合的有機溶劑於反應系統中進行反應。採用有機溶劑時，該有機溶劑的使用量為，對應於通式（1)所示之胺基酸1莫耳為〇·05卜1(Π，以〇u〜51^ 為佳。该反應中’於含有通式（3)所示之醯胺化合物的反應系統加入通式（4)所示之鹵素化碳酸酯，為了抑制_素化碳酸酯的分解，以-20乞〜丨00 X；進行通式（4)所示之函素化

1296269 、發明說明（22) 碳酸酯滴下，而，、，，通式⑷^。。〜㈣的範圍更佳。反應溫度為〜20 齒素化奴酸酯滴下終了後的反應，其 1 0小時以内，以？〇 C，以-5 C〜3 0 c為佳，反應時間為該反應中以:時内進行為佳。反應進行順利，乂i述第二級胺㈣統進行反應，為使第三級胺，具妒二、苐二級胺作為觸媒更佳。▼以採用的胺、吡啶等皆如-甲f苯胺、三乙基胺、三丁基對於通式中以一甲基苯胺較佳。其使用量為相 <ι 二莫”;二之= ^ ^ mi 胺酸酯的步驟。 . ^ ^ m 應-為於水或者是水與有機溶劑構成的系統中，將應良&出本發明方法目的之通式（7)所示之醯胺酸酯的該f；應中作為原料的通式（5)所示之混合酸無水物，不需將前述反應（通式（3 )所示之醯胺化合物與通式（4)所示之自素化碳酸酯之反應）得到的化合物分離出來，而直接使用同一反應容器繼續進行反應即可。此外’前述反應中採用不與水混合的有機溶劑時，相當於原料1莫耳之反應罐的大小等目的，除了以水層進行分液系統外，此時，該反應將於有機溶劑中進行。

1296269 、發明說明（23) 該反應中採用的通式（6)所示之胺化合物，除了可以米用35( 6 )所示之化合物外，其化合物含有-個以上的不對稱％I日守’即使有個別純粹光學異構物，或是有各光學異構物的任意百分比組成之混合物（例如外旋體），亦或是非對應異構物混合物也都可以使用。此外，其酸附加鹽也可以使用。這樣的通式（6)所示之胺化合物或是其酸附加鹽’具體的說有如（R)~l-(6—氟化苯甲醯噻唑基_2—基）乙胺（（R)-1-(6-fluorobenzothiazyl-2-yl)ethylamine)、 (S)-1 -（6-氟化苯曱醯噻唑基—2-基）乙胺、（硫酚—2_基）曱胺、（R，S)-1-(4-甲基呋喃-3_ 基）乙胺、（R，S) -1-(5-曱氧基異苯曱醯呋喃—6-基）丙胺、（R，S)-；l-(4-氣化吡啶 - 2 -基）乙胺、（R, s) — ；[一吡啶基乙胺、（4，6 —二曱氧基嘧啶-2 -基）甲胺、（r，s)-1-(2H-吡咯-3 -基）乙胺、吡啶基曱胺、（吲噪-1-基）甲胺、（喹嗉一2 —基）甲胺、2一曱氧基羰基苯曱酿胺、4-乙氧基氨基甲醯苯曱醯胺、4-氨基曱醯笨甲酿版、或是這些如通式（6)所示之胺化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽硫酸氫鈉鹽、磷酸鹽、磷酸二氫鈉鹽、碳酸鹽、碳酸氫納鹽等的無機酸鹽；或是醋酸鹽、檸檬酸鹽 (citrate)、甲磺酸鹽（methane sulfonate)、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、對氯化苯磺酸鹽等的有機酸鹽皆可。其使用量為相對於通式（丨）所示之胺基酸1莫耳為〇·5莫耳〜1〇莫耳，以〇·5莫耳〜2莫耳的範圍較佳。而且，例如，前述（R)-1-(6-氟化苯甲醯噻唑—2—基）乙胺為’將對應的2 _氨基硫酚衍生物鹼金屬鹽添加於酸

1296269 五、發明說明（24) 中，當pH降至6以下後，與對應的胺基酸—N — 應而製造出來的（參照特願2〇〇〇一 1〇〇466號）。土…水物反該反應中，採用通式（6)所示之胺化^物之氣，為採用鹼之反應系統中游離的通式（6)八夕、物。具此目的採用的鹼有，如氫氧化、:、胺化ά 可。這樣的鹼為1%〜1〇〇%，以10%〜50% _為佳’其^量為對應於通式 R3、 - Het (6) H2N^ φ 附加鹽1莫耳時鹼為1莫耳以上，以加人1莫耳為佳。或曰由水或是水與有機溶劑形成的反應系統中， ί Ϊ用與水不混合的有機溶劑時，前反應終所示之：人：ί ?去後的有機溶劑系統中，含有通式⑸ 物攪拌ί 物之系統’加入通式（6)所示之胺化合佳及雍二二、’反應溫度為_20 U00 °c，以0。〇50 °C為為佳反應f間為1M、時以内，則.5小時~5小時進行反應疏吐i ^應終了後，本發明方法的目的物通式（7)所示之液取得有機層法將反應終了後的反應液分將有機溶·去=的有機層必要因應的水洗、乾燥後，的反應液分液，物’另外也可以不將反應終了後 φ ,、；、奮置接將有機溶劑除去，使目的物懸濁於水中以濾過方式取得目的物。

1296269 五、發明說明（25) 以下將以參考例及實施例對本發明作具體的說明參考例於3 0 0ml的反應瓶（flask)中加入水4〇mi、36%鹽酸 3〇g( 0.296莫耳）冷卻至3°C。將攪拌中的2一氨基一化硫齡鉀金屬鹽水溶液48.(^( 0.0 56莫耳）於2〜5 °C滴入前述反應瓶中’攪拌1小時。此時pH為5.23。再將對曱苯硫酸一水合物9.7g(0.051莫耳）、四氫卩夫喃I5ml加入攪拌3〇分鐘，於〇 C投入D-丙氨酸羧基無水物8· ig(純度μ. ，

0· 055莫耳）。於15〜20 °C下反應18小時後，將結晶過濾收集，於60°C乾燥，得到純度93.5%的[2 —(6—氟化苯曱醯噻唑基）]乙胺·4-曱苯硫酸鹽I6.6g(回收率82.8%，以2 -氨基-5-氟化硫酚鉀金屬鹽為基準）。戈實施例1 於300ml的反應瓶中加入23%氫氧化鈉16· lg(〇· 〇92莫耳）、水10ml、L-纈氨酸4.7g(〇.〇4莫耳），於室溫攪拌3〇分鐘。接著將氯化碳酸異丙基5· 9g( 〇·〇48莫耳）於室溫滴 ^前述反應瓶中，攪拌1小時。以濃鹽酸中和後，加=甲苯100ml、N，N-二甲基氨基甲苯醯胺〇〇68(〇〇〇〇4莫

耳）、氯化碳酸異丙基4· 7g( 0.038莫耳）於室溫滴下，攪拌 t小時。接下來，再加入依上述參考例製造出的（R) —卜— 氟化苯甲醯噻唑基-2 -基）乙胺· 4-曱基苯硫酸鹽14· 〇g(〇 0 38，耳）（純度97· 4%、光學純度99· 2%ee)，於室溫滴下· 10%氫氧化鈉15· 2g( 0.038莫耳）。攪拌2小時後，加入水 5〇ml加溫至7(rc後，分液，將甲苯層以溫水5〇mi洗淨，溶

1296269_ 1、發明說明（26) "' — 劑濃縮除去’得到異丙基[(S)-W(R) —卜（6—氟化苯甲酿噻唑基-2-基）乙基氨基甲醯基]一2〜甲基丙基]氨基甲酸_ 13.0g(純度97.2%、非對應異構物4化合物中，目的物f 成佔99· 2%)(回收率89· 7%)。實施例2 於300ml的反應瓶中加入23%氫氧化鈉16· lg(〇· 〇92莫耳）、水10ml、L-纈氨酸4·7§(0·〇4莫耳），於室溫攪拌3〇分鐘。接著將氯化碳酸異丙基5.9g(〇〇48莫耳）於室溫滴入前述反應瓶中，攪拌1小時。以濃鹽酸中和後，加=甲苯50ml、N，N-二甲基氨基甲苯醯胺〇〇6g(〇〇〇〇4莫耳）將氯化碳酸異丙基4· 7g(〇· 038莫耳）於室溫滴下，攪拌ij、時。接下來，再滴下依上述參考例製造出的（R) — 1— (6 一氟化笨曱醯噻唾基-2 -基）乙胺7.5g(〇.〇38莫耳）（純度 98· 3%、光學純度99· 0%ee)於甲苯5〇ml溶解之溶液，於室溫攪拌2小時。加入水50ml加溫至70它後，分液，將甲笨層以溫水50ml洗淨，溶劑濃縮除去，得到異丙基 [(S)-：l - [(R)- 1-（6-氟化苯甲醯噻唑基一 2 —基）乙基氨基甲醯基]-2-甲基丙基]氨基甲酸鹽13· 4g(純度96· 3%、非對應異構物4化合物中，目的物質的生成佔98· 5%)(回收率… 92·4%) 〇皇業上利用的可能性本發明方法是提供作為農藥製造中間體有用的醯胺酸酯、便宜、簡便且能於工業上製造的方法。本發明方法可

1296269 五發明說明（27) 以在水存在下進行，而且必 ^' -- 器内）實施。寻可以在1槽中Γ ζ Q同—反應容另外，作為原料使用的試劑[上酸及上述通式（6)所示之胺化合物]為朵、風式（1)所示之胺基學純度並不#•低’而會維持原料試劑^ ^ ^二其光度’可以合成出具有光學活性的醯胺酸酯，具有適$ ^與活性農藥製造中間體之製造的優點，所以工業價^亦非^ 高。书 <1

2039-3894-Pf.ptd 第33頁 1296269 -申請日期：Ll· 類別 (以上各欄由本局填言主 ίΛΊΌ 96. 01 % ^ W Ά 1 曰 _ 修正f 一 ·ι_ 案號：90107826 '•Ά ’ r，斗 Vkt_ .·、.—-------- 中文發明名稱英文姓名 (中文) 發明專利說明書藏胺酸酯類之製造方法 '

PROCESS FOR PREPARING AMIC ACID ESTERS 1.五十棲啟祐發明人姓名 (英文) 國籍住、居所 1·日本 1. 日本國靜岡縣庵原郡富士川町中之鄉2256 姓名 (名稱) (中文5 1.庵原化學工業股份有限公司姓名 (名稱) (英文) 申請人國籍住、居所 (事務所5 二曰本 —------ 1·曰本國東京都台東區池之端一丁目4番26號代表人姓名 (中文) 代表人姓名 (英文）

Claims

1296269 案號 90107826 曰修正六、申請專利範圍 (式中，R2表示可被鹵素原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、胺甲醯基、或低級烷胺甲醯基所取代之低級烷基）所示之函化碳酸酯反應後，於系統内形成通式（5) 〇 -HN 0 R2 0 Α· Ο (5) Ri 0- 0 (式中，A、R!、R2與前述之意義相同）所示之混合酸無水物，再與通式（6) R3，

(6) (式中氧基 R 3表示可被齒素原子、低級烷基、羥基、低級烷低級烷氧羰基、胺甲醯基、或低級烷胺甲醯基所取代之低級烷基，He t表示可被鹵素原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、胺甲醯基、或低級烷胺甲醯基所取代取代、且包括氮及硫之複素環基）所示之胺化合物或是其鹽類反應，得到通式（7 ) 〇 -HN

^ ^>—Hat (?) Ri NH (式中’ A、匕、R3與刖述之意義相同）所示之酿胺酸酉旨

2039-3894-PF2.ptc 第35頁 1296269 _案號 90107826 六、申請專利範圍年 A 曰修正 2 ·如申請專利範圍第1項所述之醯胺酸酯製造方法，通式（1)所示之胺基酸於水中溶解後，將與通式（2)所示之鹵化碳酸酯反應。 3 ·如申請專利範圍第1項所述之醢胺酸酯製造方法，通式（3 )所示之醯胺化合物與通式（4 )所示之_化碳酸酯反應，是可以在水或水與有機溶劑的反應系統中進行的反應。 4·如申請專利範圍第1項所述之醯胺酸酯製造方法，通式（5 )所示之混合酸無水物，與通式（6 )所示之胺化合物或是其鹽類反應，是可以在水或水與有機溶劑的反應系統中進行的反應。 5 ·如申請專利範圍第1項所述之醯胺酸酯製造方法，全部反應步驟可以在一槽（同一反應器内）中進行。 6 ·如申請專利範圍第1項所述之醯胺酸酯製造方法，通式（1)所示之胺基酸可以為纈胺酸，通式（2)所示之氣化碳酸醋可以為氯化碳酸異丙烷。 7.如申請專利範圍第6項所述之醯胺酸酯製造方法，全部反應步驟可以在一槽（同一反應器内）中進行。 8 ·如申請專利範圍第丨項所述之醯胺酸酯製造方法，通式（1 )所示之胺基酸可以為光學活性的顯胺酸’通式（6 ) 所示之胺可以為光學活性的卜（6 -氟化苯并噻唑基）乙胺。 9 ·如申請專利範圍第8項所述之醯胺酸酯製造方法，全部反應步驟可以在一槽（同一反應器内）中進行。