CA2438828A1 - Derives d'arylcarbamates, preparation et utilisations - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne de nouveaux composés, leur préparation et leu rs utilisations, notamment thérapeutiques. Elle concerne plus particulièrement des composés dérivés d'arylcarbamates, leur préparation et leurs utilisation s, notamment dans le domaine de la santé humaine ou animale. Les composés selon l'invention sont préférentiellement des ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4, et sont donc utilisables dans le traitement thérapeutique ou prophylactique de tout désordre impliquant un récepteur 5- HT4. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiqu es comprenant de tels composés, leur préparation et leurs utilisations, ainsi q ue des méthodes de traitement utilisant lesdits composés.
Description
DERIVES D'ARYLCARBAMATES, PREPARATION ET UTILISATIONS
La présente invention concerne de ~ nouveaux composés, leur préparation et leurs utilisations, notamment thérapeutiques. Elle concerne plus particulièrement des composés dérivés d'arylcarbamates, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine de la santé humaine ou animale. Les composés selon l'invention sont préférentiellement des ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4, et sont donc utilisables dans le traitement thérapeutique ou prophylactique de tout désordre impliquant un récepteur 5-HT4. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, leur préparation et leurs utilisations, ainsi que des méthodes de traitement utilisant lesdits composés.
Un grand nombre de processus dépendant de la sérotonine ont été identifiés à
ce jour, et de nombreuses molécules agissant au niveau des récepteurs de la sérotonine sont utilisées en thérapeutique humaine. Plus d'une douzaine de récepteurs de la sérotonine ont été
identifiés et l'un des plus récents est le récepteur 5-HT4 ( J.Bockaert et al., Trends Pharmacol. Sci ., 13, 141, 1992). La présente invention se rapporte à des dérivés d'arylcarbamates de formule générale (I) et leurs sels pharmacologiquement acceptables. Il s'agit préférentiellement de composés capables d'interférer avec les processus dépendant de la sérotonine, encore plus préférentiellement de ligands des récepteurs 5-HT4, notamment de sérotype humain. L'invention fournit ainsi des méthodes de traitement ou de prophylaxie de tout désordre impliquant un récepteur S-HT4. Les composés et compositions selon l'invention peuvent s'avérer utiles pour le traitement prophylactique ou thérapeutique de diverses pathologies telles que - divers troubles gastro-intestinaux tels que le reflux gastro-oesophagien pathologique (GERD), le syndrome du côlon irritable, la dyspepsie fonctionnelle, la gastroparésie, les désordres liés à la motilité gastrointestinale, la nausée et la constipation - des troubles du système nerveux central tels que l'anxiété, la douleur, la schizophrénie, la dépression, les troubles de la mémoire et la démence
La présente invention concerne de ~ nouveaux composés, leur préparation et leurs utilisations, notamment thérapeutiques. Elle concerne plus particulièrement des composés dérivés d'arylcarbamates, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine de la santé humaine ou animale. Les composés selon l'invention sont préférentiellement des ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4, et sont donc utilisables dans le traitement thérapeutique ou prophylactique de tout désordre impliquant un récepteur 5-HT4. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, leur préparation et leurs utilisations, ainsi que des méthodes de traitement utilisant lesdits composés.
Un grand nombre de processus dépendant de la sérotonine ont été identifiés à
ce jour, et de nombreuses molécules agissant au niveau des récepteurs de la sérotonine sont utilisées en thérapeutique humaine. Plus d'une douzaine de récepteurs de la sérotonine ont été
identifiés et l'un des plus récents est le récepteur 5-HT4 ( J.Bockaert et al., Trends Pharmacol. Sci ., 13, 141, 1992). La présente invention se rapporte à des dérivés d'arylcarbamates de formule générale (I) et leurs sels pharmacologiquement acceptables. Il s'agit préférentiellement de composés capables d'interférer avec les processus dépendant de la sérotonine, encore plus préférentiellement de ligands des récepteurs 5-HT4, notamment de sérotype humain. L'invention fournit ainsi des méthodes de traitement ou de prophylaxie de tout désordre impliquant un récepteur S-HT4. Les composés et compositions selon l'invention peuvent s'avérer utiles pour le traitement prophylactique ou thérapeutique de diverses pathologies telles que - divers troubles gastro-intestinaux tels que le reflux gastro-oesophagien pathologique (GERD), le syndrome du côlon irritable, la dyspepsie fonctionnelle, la gastroparésie, les désordres liés à la motilité gastrointestinale, la nausée et la constipation - des troubles du système nerveux central tels que l'anxiété, la douleur, la schizophrénie, la dépression, les troubles de la mémoire et la démence
2 - des affections cardiaques telles que la fibrillation auriculaire, l'arythmie et la tachycardie - des affections génito-urinaires tels que la rétention urinaire , l'incontinence.
Un premier objet de l'invention réside dans des composés de formule générale (I) R4 R2 ~ N~ R3 N~ O~Y~ N~ (CH2)n R6"J O O
I
Formule (I) dans laquelle - R, représente un groupement alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur, - Rz représente l'atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, - R3 représente un groupement aryle ou un hétérocycle, choisi parmi phényl, naphtyl, thiényl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pirazinyl, ce groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi halogèno, 1 S alkoxy, cyano, hydroxy, nitro, alkyl, halogénoalkyl, alkylthio, -NHRB, -NHCORg, -NHS02Rg, -NHCONR8R9 - Y représente une liaison ou une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, de 2 à 5 atomes de carbone, - J représente un groupement C-R~ ou l'atome d'azote, - G représente un groupement C-RS ou l'atome d'azote, - R4, R5, R6 et R~ pris individuellement représentent l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, alkylsulfoxide, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy, carboxyalkyle, alkylamino ou dialkylamino, - Rg et R9 représentent l'atome d'hydrogène, un groupement aryle ou un groupement alkyle inférieur, - ou, lorsque G ou J ne sont pas l'atome d'azote, les groupements OR, et R~
et/ou les groupements R6 et R~ et/ou les groupements R6 et RS et/ou les groupements RS
et
Un premier objet de l'invention réside dans des composés de formule générale (I) R4 R2 ~ N~ R3 N~ O~Y~ N~ (CH2)n R6"J O O
I
Formule (I) dans laquelle - R, représente un groupement alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur, - Rz représente l'atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, - R3 représente un groupement aryle ou un hétérocycle, choisi parmi phényl, naphtyl, thiényl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pirazinyl, ce groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi halogèno, 1 S alkoxy, cyano, hydroxy, nitro, alkyl, halogénoalkyl, alkylthio, -NHRB, -NHCORg, -NHS02Rg, -NHCONR8R9 - Y représente une liaison ou une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, de 2 à 5 atomes de carbone, - J représente un groupement C-R~ ou l'atome d'azote, - G représente un groupement C-RS ou l'atome d'azote, - R4, R5, R6 et R~ pris individuellement représentent l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, alkylsulfoxide, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy, carboxyalkyle, alkylamino ou dialkylamino, - Rg et R9 représentent l'atome d'hydrogène, un groupement aryle ou un groupement alkyle inférieur, - ou, lorsque G ou J ne sont pas l'atome d'azote, les groupements OR, et R~
et/ou les groupements R6 et R~ et/ou les groupements R6 et RS et/ou les groupements RS
et
3 R4 peuvent former, pris ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, - n est 1 ou 2, lesdits groupes alkyle, alkylène, aryle, arylalkyle, hétérocycle et carboxyalkyle, ainsi que le cycle, pouvant être substitués ou non, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle - Y représente un radical 1-(méthoxyméthyl)éthyl ou 2-hydroxypropyl, R3 représente un groupe phényl ou 2-methoxyphényl, lorsque R~ représente un groupement alkyle inférieur, R2, R4 et R6 représentent un atome d'hydrogène, G et J représentent un groupement CH et n est égal à 1, ainsi que leurs sels.
Selon la présente invention, le terme "alkyle inférieur" désigne plus particulièrement un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n hexyle. Les groupes en C1-C4 sont préférés. Les groupes méthyle et éthyle sont particulièrement préférés.
Les groupes « aryle » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi-ou tri-cycliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phényl ou naphtyl.
Les groupes "alkylène" au sens de l'invention sont des groupes divalents correspondant aux groupes alkyle tels que définis ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène.
Les groupes « alkoxy » correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther).
Les groupes « alkylthio » correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -S- (thioéther).
Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Selon la présente invention, le terme "alkyle inférieur" désigne plus particulièrement un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n hexyle. Les groupes en C1-C4 sont préférés. Les groupes méthyle et éthyle sont particulièrement préférés.
Les groupes « aryle » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi-ou tri-cycliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phényl ou naphtyl.
Les groupes "alkylène" au sens de l'invention sont des groupes divalents correspondant aux groupes alkyle tels que définis ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène.
Les groupes « alkoxy » correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther).
Les groupes « alkylthio » correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -S- (thioéther).
Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
4 Par « halogénoalkyle », on entend un radical alkyle tel que défini ci-dessus dans leuqel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un ou plusieurs atome d'halogène.
On peut notamment citer le radical trifluorométhyle.
Par « hétéroatome », on entend un atome choisi parmi O, N et S.
Les groupes arylalkyle sont des groupes comprenant un reste aryle tel que défini ci-dessus lié au noyau au moyen d'une chaîne alkylène.
Lorsque les groupements ORI et R~ edou les groupements R6 et R~ edou les groupements R6 et RS et/ou les groupements RS et R4 forment ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, il s'agit de préférence d'un cycle comprenant de 3 à 8 atomes, aromatique ou non, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence 0 à 3. Des exemples préférés de tels cycles sont notamment le benzofurane, dihydrobenzofurane, benzodioxane, benzopyrane, dihydrobenzopyrane, benzodioxole.
Par ailleurs, comme indiqué ci-avant, ces différents groupes peuvent porter ou non un ou plusieurs substituants, choisis par exemple parmi halogène, nitro, cyano, trifluorométhyle, carboxy, (C~-C6)-alkoxycarbonyle, mono- ou di-(C~-C6)-alkylaminocarbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-(C6-C1z)-aryl- ou hétéro-(CZ-C12)-arylaminocarbonyle, mono- ou di-(C6-C,2)-aryl- ou hétéro-(C2-C12)-aryl-(C1-C6)-alkylaminocarbonyle, hydroxy, alkoxy, (C,-C6)-alkyle, amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (C1-C6)-alkyle, (C3-C$)-cycloalkyle, (CZ-C~2)-aryle, hétéro-(CZ-C,2)-aryle, (C6-CIZ)-aryl-(C,-C6)-alkyle, hétéro-(C2-C~2)-aryl-(C1-C6)-alkyle, (C1-C~)-alcanoyle, cyclo-(C3-Cg)-alcanoyle, (C6-C,2)-aroyle, ou (C6-C~2)-aryl-(C~-C~)-alcanoyle.
Les composés de la présente invention présentent une excellente sélectivité
pour le récepteur 5-HT4 par rapport aux autres sous types de récepteurs 5-HT et en particulier par rapport au récepteur 5-HT3. Par exemple, le composé 2-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]éthyl-N-(2-méthoxyphényl) carbamate (63) présente un Ki de 5 nM sur le récepteur S-HT4 et aucune activité jusqu'à la concentration de 1 pM sur les récepteurs 5-HT,A, 5-HT~B, 5-HT2A, 5-HT2~, 5-HT3, S-HTSA ,5-HT6 et 5-HT~ .
S
En outre, de manière avantageuse, les composés de la présente invention ne présentent pas d'effets secondaires, comme des complications graves cardiovasculaires, contrairement à
d'autres ligands connus 5-HT4 ou 5-HT3, comme le Cisapride.
Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle - R1 représente un groupement méthyle ou éthyle, et/ou - R3 représente un groupe aryle ou hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant de préférence un ou deux atomes d'azote, ou un groupement phényle éventuellement substitué, et/ou - n = 1 et/ou - Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence linéaire, edou - R2 est un atome d'hydrogène, et/ou - R4 est un atome d'hydrogène, et/ou - R6 est un atome d'hydrogène, et/ou - G est un groupe CH, et/ou - J est un groupe CH.
Une sous famille préférée au sens de l'invention est représentée par les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement méthyle ou éthyle. Comme illustré
dans les exemples, de tels dérivés au sens de l'invention présentent des propriétés avantageuses comme ligands des récepteurs 5-HT4.
Une famille particulièrement préférée est celle dans laquelle R1 représente un groupement méthyle ou éthyle.
Une autre catégorie particulière de composés selon l'invention est représentée par les composés de formule générale I dans laquelle R3 représente un hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant un ou deux atomes d'azote ou un groupement phényle éventuellement substitué.
Selon une variante particulièrement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R 1 représente un groupement méthyle ou éthyle et R3 représente un groupement phényle éventuellement substitué.
Selon une autre variante particulièrement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement méthyle ou éthyle et R3 un hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant un ou deux atomes d'azote.
Une famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels Rz est un atome d'hydrogène, et/ou R4 est un atome d'hydrogène, et/ou R6 est un atome d'hydrogène, encore plus préférentiellement dans lesquels deux au moins des groupes RZ , R4 et R6 sont un atome d'hydrogène, encore plus préférentiellement dans lesquels les trois groupes RZ , R4 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels G est le groupe CH edou J est le groupe CH, plus préférentiellement dans lesquels G et J représentent chacun le groupe CH.
Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels n égal 1.
Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence non ramifiée.
Comme indiqué, les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléfique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine et la tert-butylamine.
Des exemples spécifiques de composés préférés au sens de l'invention sont notamment les S composés 2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 15 2-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 21 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 24 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 25 3-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 38 3-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 40 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 41 3-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 42 3-[4-(4-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 43 3-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 44 3-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 48 2-(4-phénylpipérazino)éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 49 2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 51 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 62 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 64 2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 65 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 83 tels que décrits dans les exemples, ainsi que leurs sels, notamment les composés 15, 24, 25, 38, 40, 41, 49.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les techniques connues de l'homme du métier. La présente invention décrit à cet égard différentes voies de synthèse, qui sont illustrées sur les figures 1-5 et dans les exemples, et peuvent être mises en oeuvre par l'homme du métier, comme indiqué dans les exemples. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués. A
titre d'exemple, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés soit en phase liquide selon les schémas 1-4 (Figures 1-4), soit en synthèse parallèle sur support solide selon le schéma (Figure 5).
Selon un objet particulier, l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé
On peut notamment citer le radical trifluorométhyle.
Par « hétéroatome », on entend un atome choisi parmi O, N et S.
Les groupes arylalkyle sont des groupes comprenant un reste aryle tel que défini ci-dessus lié au noyau au moyen d'une chaîne alkylène.
Lorsque les groupements ORI et R~ edou les groupements R6 et R~ edou les groupements R6 et RS et/ou les groupements RS et R4 forment ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, il s'agit de préférence d'un cycle comprenant de 3 à 8 atomes, aromatique ou non, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence 0 à 3. Des exemples préférés de tels cycles sont notamment le benzofurane, dihydrobenzofurane, benzodioxane, benzopyrane, dihydrobenzopyrane, benzodioxole.
Par ailleurs, comme indiqué ci-avant, ces différents groupes peuvent porter ou non un ou plusieurs substituants, choisis par exemple parmi halogène, nitro, cyano, trifluorométhyle, carboxy, (C~-C6)-alkoxycarbonyle, mono- ou di-(C~-C6)-alkylaminocarbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-(C6-C1z)-aryl- ou hétéro-(CZ-C12)-arylaminocarbonyle, mono- ou di-(C6-C,2)-aryl- ou hétéro-(C2-C12)-aryl-(C1-C6)-alkylaminocarbonyle, hydroxy, alkoxy, (C,-C6)-alkyle, amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (C1-C6)-alkyle, (C3-C$)-cycloalkyle, (CZ-C~2)-aryle, hétéro-(CZ-C,2)-aryle, (C6-CIZ)-aryl-(C,-C6)-alkyle, hétéro-(C2-C~2)-aryl-(C1-C6)-alkyle, (C1-C~)-alcanoyle, cyclo-(C3-Cg)-alcanoyle, (C6-C,2)-aroyle, ou (C6-C~2)-aryl-(C~-C~)-alcanoyle.
Les composés de la présente invention présentent une excellente sélectivité
pour le récepteur 5-HT4 par rapport aux autres sous types de récepteurs 5-HT et en particulier par rapport au récepteur 5-HT3. Par exemple, le composé 2-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]éthyl-N-(2-méthoxyphényl) carbamate (63) présente un Ki de 5 nM sur le récepteur S-HT4 et aucune activité jusqu'à la concentration de 1 pM sur les récepteurs 5-HT,A, 5-HT~B, 5-HT2A, 5-HT2~, 5-HT3, S-HTSA ,5-HT6 et 5-HT~ .
S
En outre, de manière avantageuse, les composés de la présente invention ne présentent pas d'effets secondaires, comme des complications graves cardiovasculaires, contrairement à
d'autres ligands connus 5-HT4 ou 5-HT3, comme le Cisapride.
Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle - R1 représente un groupement méthyle ou éthyle, et/ou - R3 représente un groupe aryle ou hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant de préférence un ou deux atomes d'azote, ou un groupement phényle éventuellement substitué, et/ou - n = 1 et/ou - Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence linéaire, edou - R2 est un atome d'hydrogène, et/ou - R4 est un atome d'hydrogène, et/ou - R6 est un atome d'hydrogène, et/ou - G est un groupe CH, et/ou - J est un groupe CH.
Une sous famille préférée au sens de l'invention est représentée par les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement méthyle ou éthyle. Comme illustré
dans les exemples, de tels dérivés au sens de l'invention présentent des propriétés avantageuses comme ligands des récepteurs 5-HT4.
Une famille particulièrement préférée est celle dans laquelle R1 représente un groupement méthyle ou éthyle.
Une autre catégorie particulière de composés selon l'invention est représentée par les composés de formule générale I dans laquelle R3 représente un hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant un ou deux atomes d'azote ou un groupement phényle éventuellement substitué.
Selon une variante particulièrement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R 1 représente un groupement méthyle ou éthyle et R3 représente un groupement phényle éventuellement substitué.
Selon une autre variante particulièrement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement méthyle ou éthyle et R3 un hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant un ou deux atomes d'azote.
Une famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels Rz est un atome d'hydrogène, et/ou R4 est un atome d'hydrogène, et/ou R6 est un atome d'hydrogène, encore plus préférentiellement dans lesquels deux au moins des groupes RZ , R4 et R6 sont un atome d'hydrogène, encore plus préférentiellement dans lesquels les trois groupes RZ , R4 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels G est le groupe CH edou J est le groupe CH, plus préférentiellement dans lesquels G et J représentent chacun le groupe CH.
Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels n égal 1.
Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence non ramifiée.
Comme indiqué, les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléfique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine et la tert-butylamine.
Des exemples spécifiques de composés préférés au sens de l'invention sont notamment les S composés 2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 15 2-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 21 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 24 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 25 3-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 38 3-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 40 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 41 3-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 42 3-[4-(4-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 43 3-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 44 3-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 48 2-(4-phénylpipérazino)éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 49 2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 51 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 62 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 64 2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 65 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 83 tels que décrits dans les exemples, ainsi que leurs sels, notamment les composés 15, 24, 25, 38, 40, 41, 49.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les techniques connues de l'homme du métier. La présente invention décrit à cet égard différentes voies de synthèse, qui sont illustrées sur les figures 1-5 et dans les exemples, et peuvent être mises en oeuvre par l'homme du métier, comme indiqué dans les exemples. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués. A
titre d'exemple, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés soit en phase liquide selon les schémas 1-4 (Figures 1-4), soit en synthèse parallèle sur support solide selon le schéma (Figure 5).
Selon un objet particulier, l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé
5 tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) ~N~R3 I
I ~O~ ~N~(CH2)n R1 (II) H Y (III) H
N
R6"J O
dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, de préférence le système (Boc)20/DMAP, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 1).
Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, dans un système CXCIz/pyridine, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 2).
Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVI) et un produit de formule (XVII), dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée en présence de Et20 (Voir figure 3).
Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVIII) dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple CH3CN ou dioxane (Voir figure 4).
Selon une autre variante, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (XIV) avec un produit de formule (XII) Br J \ N~O~Y~ N, R3 i ~O~ ~ I
Resme~ K G R4 HN~(CH2)n (XIV) (XII) dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, Y, J, G et n ont la même signification que donnée ci-avant et K est un groupe espaceur, en présence de DIEA, et en ce que l'on libère le produit obtenu par clivage chimique.
De manière plus spécifique, le groupe espaceur K répond à la formule (XV) ci-dessous / ( S~
I\
le produit ayant alors la structure du composé de formule (XI).
Par ailleurs, le procédé comprend avantageusement la préparation du composé de formule (XIV) (ou de formule (XI)) selon le schéma réactionnel présenté sur la figure 5.
Un autre objet de la présente invention concerne toute composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini ci-avant. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles un récepteur 5-HT4 est impliqué, par exemple le récepteur 5-HT4e.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisables notamment pour le traitement ou la prophylaxie de troubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques ou d'affections génito-urinaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-avant pour la 5 préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en oeuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal.
L'invention concerne également une méthode de traitement d'une pathologie dans laquelle un récepteur 5-HT4 est impliqué, comprenant l'administration à un sujet, notamment 10 humain, d'une dose efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être injectés par voie systémique ou orale, de préférence systémique, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0.1 pg et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 10 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
Légende des Figures Figure 1 : Schéma de Synthèse 1 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes R1-R9 ont les mêmes définitions que précédemment.
Figure 2 : Schéma de Synthèse 2 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes 81-R9 ont les mêmes définitions que précédemment.
Figure 3 : Schéma de Synthèse 3 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes R1-R9 ont les mêmes définitions que précédemment.
Figure 4 : Schéma de Synthèse 4 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes R1-R9 ont les mêmes définitions que précédemment.
Figure 5 : Schéma de Synthèse S de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes RI-R9 ont les mêmes définitions que précédemment.
Matériel et méthodes Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de synthèse organique et de synthèse parallèle classiques.
Les spectres RMN 1H et '3C ont été enregistrés sur un spectromètre AC-200-Brücker. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm avec le tetraméthylsilane pris comme référence interne. Les symboles, m, s, s1, d, t, q, quint., dd, td, etc signifient respectivement multiplet, singulet, singulet large, doublet, triplet, quadruplet, quintuplet, doublé dédoublé, triplet dédoublé. Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un appareil Perkin Elmer 841 (pastilles de KBr) ou sur un appareil Brucker vector 22 à transformée de Fourier.
Les points de fusion ont été mesurés sur un banc Kofler.
Les spectres de HPLC ont été réalisés sur un appareil Shimadzu SCL10A et une colonne Uptisphère UPSODB-Sm C18 (4.6 x50 mm) avec un débit de 4 ml/mn et à la longueur d'onde de 220 nm.
Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform LC
Micromass (colonne TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, débit 2.75 ml/min, gradient :
100% de A
à 100% de B en 3 min , plateau de 100% de B 1 min, solvant A = eau10.05% acide trifluoroacétique et solvant B= acétonitrile / eau / acide trifluoroacétique 80/20/0.05).
Sauf mention contraire les produits utilisés pour la préparation des composés de formule (I) sont commerciaux et onT été utilisés sans purification préliminaire. Les protocoles expérimentaux ci dessous sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration. Sauf mention contraire, les pourcentages donnés sont exprimés en poids.
Exemple 1 : 4-bromo-2-méthoxyaniline 2 On dilue à température ambiante 3,4 ml (30 mmol, 1,25 éq) de 2-méthoxyaniline dans 10 ml d'acide acétique. On ajoute alors goutte à goutte sur environ 1h00 1,2 ml (24 mmol, 0,8 éq) de brome dissous dans 10 ml d'acide acétique. On peut observer la formation d'un précipité violet. Dès que l'addition du brome est terminée on filtre le bromhydrate sur Büchner, rince avec de l'acide acétique. Le solide est alors repris dans un mélange H20/CH2C12. On additionne un léger excès de KOH en pastilles, extrait la phase aqueuse par du CH2C12 et sèche enfin la phase organique sur MgS04. Après concentration sous pression réduite on obtient une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant CH2Cl2). Le produit attendu (3,46 g) est une huile incolore (rdt 57%).
OMe C~HgBrNO
M = 202,06 g/mol Br s RMN'H (CDC13) 8 (ppm) : 6,89 (dd, J° = 8,7 Hz, Jm = 2,03 Hz, 1H, CH~S~); 6,87 (s1, 1H, CH~3~); 6,57 (dd, J° = 8,7 Hz, Jp = 1,96 Hz, 1H, CH~6~); 3,83 (s, 3H, OCH3); 3,76 (s1, 2H, NHZ).
RMN '3C (CDC13) 8 (ppm) : 147,9 (C2); 135,6 (C,); 123,7 (C5); 115,8 (C6);
113,7 (C3);
109,4 (C4); 55,7 (OCH3).
Analyse lmentaire : Calc.
Exp.
C 41,61 41,48 H 3,99 3,90 N 6,93 6,85 Exemple 2 : tert-butyl N-(4-bromo-2-méthoxyphényl)carbamate 4 Dans un monocol de 250 ml placé sous atmosphère inerte on dissout 6,4 g (31,7 mmol) de 4-bromo-2-méthoxyaniline 2 et 7,6 g (34,9 mmol, 1,1 éq) de (Boc)20 dans 80 ml de THF
S anhydre. On chauffe alors au reflux du THF durant 15h00. Le milieu est ensuite refroidi, le solvant évaporé. Le résidu est repris par du CH2C12, lavé par une solution aqueuse saturée en NaHC03 (3x). La phase organique est séchée sur MgS04. L'huile brune obtenue après concentration sous vide est purifiée par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/AcOEt 9:1 ). On obtient 9,6 g de 4 sous forme d'une huile incolore (rdt 100%
OMe C 12H l6BrNO3 M = 302,19 mol s o Br 10 RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H, CH~6~); 7,07 - 6,94 (m, 3H, NH, CH~3~, CH~S~); 3,84 (s, 3H, OCH3); 1,52 (s, 9H, CH3).
RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) : 152,5 (C02); 148,1 (C2); 127,4 (C1); 123,8 (C5);
119,1 (C6);
114,3 (C4); 113,4 (C3); 80,5 L(CH3)3); 55,9 (OCH3); 28,3 (3C, CH3).
Exemple 3 : tert-butyl N-{4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-méthoxyphényl}carbamate 6 A 2,4 g (20,6 mmol, 1,2 éq) d'hydrure de potassium 35% mis en suspension dans 70 ml de THF anhydre sous atmosphère d'argon sont ajoutés, à température ambiante et goutte à
goutte, 5,2 g (17,2 mmol) de tert-butyl N-(4-bromo-2-méthoxyphényl)carbamate 4 dilués dans 60 ml de THF anhydre. On laisse agiter 10 mn avant de refroidir ce mélange à -78°C.
Une fois la température atteinte on additionne par l'intermédiaire d'une canule 23,5 ml (35,3 mmol, 2,05 éq) de tert-butyllithium 1,5 M dans l'hexane dilués dans 50 ml de THF
anhydre et préalablement refroidis à -78°C. On laisse la réaction évoluer pendant 20 mn à -78°C avant d'additionner 6,2 ml (41,3 mmol, 2,4 éq) d'allyl(chloro)diméthylsilane en une fois. On laisse alors la température évoluer jusqu'à -10°C puis hydrolyse le milieu avec un peu d'eau. On ajoute ensuite 90 ml d'AcOEt puis lave la phase organique avec H20 (3x 90 ml), une solution 1 M de NaHS04 (2x 90 ml), puis une solution aqueuse saturée en NaCI
(1x 90 ml), et enfin sèche sur MgS04. Après concentration sous vide on obtient une huile orangée qui est purifiée par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/AcOEt 9:1) pour conduire à 4,28 g d'une huile incolore (rdt 77%).
OMe N O
C,~HZ~N03Si M = 321,47 g/mol ~~~Si ~ s O
2' ~ ~ 5 RMN ' H (CDC13) 8 (ppm) : 8,05 (d, J = 8 Hz, 1 H, CH~6~); 7,12 (s1, 1 H, NH);
7,08 (dd, J =
8 Hz, J = 1,2 Hz, 1H, CH~S~); 6,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H, CH~3~); 5,78 (ddt, J =
16,9 Hz, J =
10,1 Hz, J= 8,1 Hz, 1H, CH~Z~~); 4,86 (m, 2H, CHz~~~~); 3,88 (s, 3H, OCH3);
1,74 (dt, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz, 2H, CH2Si); 1,52 (s, 9H, CH3); 0,26 (s, 6H, (CH3)2Si).
RMN 13C (CDC13) b (ppm) : 152,6 (C02); 146,9 (C2); 134,7 (CZ~); 131,7 (C4);
128,9 (C,);
126,7 (C5); 117,4 (C6); 114,3 (C3); 113,2 (C1~); 80,3 (Ç(CH3)3); 55,5 (OCH3);
28,8 (3C, CH3); 23,8 (C3.); -3,4 (2C, CH3Si).
Exemple 4 : 4-bromo-2-éthoxyaniline 3 On ajoute goutte à goutte, sur environ 1h00, 3 ml (58,4 mmol) de brome dissous dans 20 ml d'acide acétique à 7,8 ml (60 mmol, 1,03 éq) de 2-éthoxyaniline diluée dans 20 ml d'acide acétique. Une fois l'addition du brome terminée, on filtre le précipité formé sur Büchner et le rince avec un peu d'acide acétique. Le bromhydrate est repris dans H20, on ajoute 5 g (90 mmol, 1,5 éq) de KOH en pastilles et extrait avec du CH2C12. On sèche la phase organique sur MgS04 et évapore le solvant. Le résidu est alors purifié
par chromatographie sur colonne (éluant CH2C12/pentane 9:1 ) pour donner 7,52 g du produit attendu sous forme d'une huile brune (rdt 58%).
NHz CgHIOBrNO
M = 216,09 g/mol Br RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 6,89 (dd, J° = 8,6 Hz, Jm = 2 Hz, 1H, CH~S~);
I ~O~ ~N~(CH2)n R1 (II) H Y (III) H
N
R6"J O
dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, de préférence le système (Boc)20/DMAP, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 1).
Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, dans un système CXCIz/pyridine, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 2).
Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVI) et un produit de formule (XVII), dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée en présence de Et20 (Voir figure 3).
Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVIII) dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple CH3CN ou dioxane (Voir figure 4).
Selon une autre variante, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (XIV) avec un produit de formule (XII) Br J \ N~O~Y~ N, R3 i ~O~ ~ I
Resme~ K G R4 HN~(CH2)n (XIV) (XII) dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, Y, J, G et n ont la même signification que donnée ci-avant et K est un groupe espaceur, en présence de DIEA, et en ce que l'on libère le produit obtenu par clivage chimique.
De manière plus spécifique, le groupe espaceur K répond à la formule (XV) ci-dessous / ( S~
I\
le produit ayant alors la structure du composé de formule (XI).
Par ailleurs, le procédé comprend avantageusement la préparation du composé de formule (XIV) (ou de formule (XI)) selon le schéma réactionnel présenté sur la figure 5.
Un autre objet de la présente invention concerne toute composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini ci-avant. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles un récepteur 5-HT4 est impliqué, par exemple le récepteur 5-HT4e.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisables notamment pour le traitement ou la prophylaxie de troubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques ou d'affections génito-urinaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-avant pour la 5 préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en oeuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal.
L'invention concerne également une méthode de traitement d'une pathologie dans laquelle un récepteur 5-HT4 est impliqué, comprenant l'administration à un sujet, notamment 10 humain, d'une dose efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être injectés par voie systémique ou orale, de préférence systémique, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0.1 pg et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 10 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
Légende des Figures Figure 1 : Schéma de Synthèse 1 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes R1-R9 ont les mêmes définitions que précédemment.
Figure 2 : Schéma de Synthèse 2 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes 81-R9 ont les mêmes définitions que précédemment.
Figure 3 : Schéma de Synthèse 3 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes R1-R9 ont les mêmes définitions que précédemment.
Figure 4 : Schéma de Synthèse 4 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes R1-R9 ont les mêmes définitions que précédemment.
Figure 5 : Schéma de Synthèse S de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes RI-R9 ont les mêmes définitions que précédemment.
Matériel et méthodes Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de synthèse organique et de synthèse parallèle classiques.
Les spectres RMN 1H et '3C ont été enregistrés sur un spectromètre AC-200-Brücker. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm avec le tetraméthylsilane pris comme référence interne. Les symboles, m, s, s1, d, t, q, quint., dd, td, etc signifient respectivement multiplet, singulet, singulet large, doublet, triplet, quadruplet, quintuplet, doublé dédoublé, triplet dédoublé. Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un appareil Perkin Elmer 841 (pastilles de KBr) ou sur un appareil Brucker vector 22 à transformée de Fourier.
Les points de fusion ont été mesurés sur un banc Kofler.
Les spectres de HPLC ont été réalisés sur un appareil Shimadzu SCL10A et une colonne Uptisphère UPSODB-Sm C18 (4.6 x50 mm) avec un débit de 4 ml/mn et à la longueur d'onde de 220 nm.
Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform LC
Micromass (colonne TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, débit 2.75 ml/min, gradient :
100% de A
à 100% de B en 3 min , plateau de 100% de B 1 min, solvant A = eau10.05% acide trifluoroacétique et solvant B= acétonitrile / eau / acide trifluoroacétique 80/20/0.05).
Sauf mention contraire les produits utilisés pour la préparation des composés de formule (I) sont commerciaux et onT été utilisés sans purification préliminaire. Les protocoles expérimentaux ci dessous sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration. Sauf mention contraire, les pourcentages donnés sont exprimés en poids.
Exemple 1 : 4-bromo-2-méthoxyaniline 2 On dilue à température ambiante 3,4 ml (30 mmol, 1,25 éq) de 2-méthoxyaniline dans 10 ml d'acide acétique. On ajoute alors goutte à goutte sur environ 1h00 1,2 ml (24 mmol, 0,8 éq) de brome dissous dans 10 ml d'acide acétique. On peut observer la formation d'un précipité violet. Dès que l'addition du brome est terminée on filtre le bromhydrate sur Büchner, rince avec de l'acide acétique. Le solide est alors repris dans un mélange H20/CH2C12. On additionne un léger excès de KOH en pastilles, extrait la phase aqueuse par du CH2C12 et sèche enfin la phase organique sur MgS04. Après concentration sous pression réduite on obtient une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant CH2Cl2). Le produit attendu (3,46 g) est une huile incolore (rdt 57%).
OMe C~HgBrNO
M = 202,06 g/mol Br s RMN'H (CDC13) 8 (ppm) : 6,89 (dd, J° = 8,7 Hz, Jm = 2,03 Hz, 1H, CH~S~); 6,87 (s1, 1H, CH~3~); 6,57 (dd, J° = 8,7 Hz, Jp = 1,96 Hz, 1H, CH~6~); 3,83 (s, 3H, OCH3); 3,76 (s1, 2H, NHZ).
RMN '3C (CDC13) 8 (ppm) : 147,9 (C2); 135,6 (C,); 123,7 (C5); 115,8 (C6);
113,7 (C3);
109,4 (C4); 55,7 (OCH3).
Analyse lmentaire : Calc.
Exp.
C 41,61 41,48 H 3,99 3,90 N 6,93 6,85 Exemple 2 : tert-butyl N-(4-bromo-2-méthoxyphényl)carbamate 4 Dans un monocol de 250 ml placé sous atmosphère inerte on dissout 6,4 g (31,7 mmol) de 4-bromo-2-méthoxyaniline 2 et 7,6 g (34,9 mmol, 1,1 éq) de (Boc)20 dans 80 ml de THF
S anhydre. On chauffe alors au reflux du THF durant 15h00. Le milieu est ensuite refroidi, le solvant évaporé. Le résidu est repris par du CH2C12, lavé par une solution aqueuse saturée en NaHC03 (3x). La phase organique est séchée sur MgS04. L'huile brune obtenue après concentration sous vide est purifiée par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/AcOEt 9:1 ). On obtient 9,6 g de 4 sous forme d'une huile incolore (rdt 100%
OMe C 12H l6BrNO3 M = 302,19 mol s o Br 10 RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H, CH~6~); 7,07 - 6,94 (m, 3H, NH, CH~3~, CH~S~); 3,84 (s, 3H, OCH3); 1,52 (s, 9H, CH3).
RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) : 152,5 (C02); 148,1 (C2); 127,4 (C1); 123,8 (C5);
119,1 (C6);
114,3 (C4); 113,4 (C3); 80,5 L(CH3)3); 55,9 (OCH3); 28,3 (3C, CH3).
Exemple 3 : tert-butyl N-{4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-méthoxyphényl}carbamate 6 A 2,4 g (20,6 mmol, 1,2 éq) d'hydrure de potassium 35% mis en suspension dans 70 ml de THF anhydre sous atmosphère d'argon sont ajoutés, à température ambiante et goutte à
goutte, 5,2 g (17,2 mmol) de tert-butyl N-(4-bromo-2-méthoxyphényl)carbamate 4 dilués dans 60 ml de THF anhydre. On laisse agiter 10 mn avant de refroidir ce mélange à -78°C.
Une fois la température atteinte on additionne par l'intermédiaire d'une canule 23,5 ml (35,3 mmol, 2,05 éq) de tert-butyllithium 1,5 M dans l'hexane dilués dans 50 ml de THF
anhydre et préalablement refroidis à -78°C. On laisse la réaction évoluer pendant 20 mn à -78°C avant d'additionner 6,2 ml (41,3 mmol, 2,4 éq) d'allyl(chloro)diméthylsilane en une fois. On laisse alors la température évoluer jusqu'à -10°C puis hydrolyse le milieu avec un peu d'eau. On ajoute ensuite 90 ml d'AcOEt puis lave la phase organique avec H20 (3x 90 ml), une solution 1 M de NaHS04 (2x 90 ml), puis une solution aqueuse saturée en NaCI
(1x 90 ml), et enfin sèche sur MgS04. Après concentration sous vide on obtient une huile orangée qui est purifiée par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/AcOEt 9:1) pour conduire à 4,28 g d'une huile incolore (rdt 77%).
OMe N O
C,~HZ~N03Si M = 321,47 g/mol ~~~Si ~ s O
2' ~ ~ 5 RMN ' H (CDC13) 8 (ppm) : 8,05 (d, J = 8 Hz, 1 H, CH~6~); 7,12 (s1, 1 H, NH);
7,08 (dd, J =
8 Hz, J = 1,2 Hz, 1H, CH~S~); 6,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H, CH~3~); 5,78 (ddt, J =
16,9 Hz, J =
10,1 Hz, J= 8,1 Hz, 1H, CH~Z~~); 4,86 (m, 2H, CHz~~~~); 3,88 (s, 3H, OCH3);
1,74 (dt, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz, 2H, CH2Si); 1,52 (s, 9H, CH3); 0,26 (s, 6H, (CH3)2Si).
RMN 13C (CDC13) b (ppm) : 152,6 (C02); 146,9 (C2); 134,7 (CZ~); 131,7 (C4);
128,9 (C,);
126,7 (C5); 117,4 (C6); 114,3 (C3); 113,2 (C1~); 80,3 (Ç(CH3)3); 55,5 (OCH3);
28,8 (3C, CH3); 23,8 (C3.); -3,4 (2C, CH3Si).
Exemple 4 : 4-bromo-2-éthoxyaniline 3 On ajoute goutte à goutte, sur environ 1h00, 3 ml (58,4 mmol) de brome dissous dans 20 ml d'acide acétique à 7,8 ml (60 mmol, 1,03 éq) de 2-éthoxyaniline diluée dans 20 ml d'acide acétique. Une fois l'addition du brome terminée, on filtre le précipité formé sur Büchner et le rince avec un peu d'acide acétique. Le bromhydrate est repris dans H20, on ajoute 5 g (90 mmol, 1,5 éq) de KOH en pastilles et extrait avec du CH2C12. On sèche la phase organique sur MgS04 et évapore le solvant. Le résidu est alors purifié
par chromatographie sur colonne (éluant CH2C12/pentane 9:1 ) pour donner 7,52 g du produit attendu sous forme d'une huile brune (rdt 58%).
NHz CgHIOBrNO
M = 216,09 g/mol Br RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 6,89 (dd, J° = 8,6 Hz, Jm = 2 Hz, 1H, CH~S~);
6,87 (s1, 1H, CH~3~); 6,57 (dd, J° = 8,6 Hz, Jp = 2 Hz, 1H, CH~6~); 4,02 (q, J = 7 Hz, 2H, CH20); 3,56 (s1, 2H, NHz); 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3).
Exemple 5 : tert-butyl N-(4-bromo-2-éthoxyphényl)carbamate 5 La réaction entre 7,2 g (33,3 mmol) de 4-bromo-2-éthoxyaniline 3 et 8 g (36,6 mmol, 1 éq) de (Boc)20 dans 90 ml de THF anhydre dans les conditions décrites pour la synthèse de 4 conduit, après purification par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/AcOEt 9:1), à 10,5 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs après cristallisation de l'huile jaune-pâle obtenue dans du pentane (rdt 100%).
O C~3H~sBrN03 3 \
M = 316,98 g/mol / s O
Br 5 F = 72°C
RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1 H, CH~6~); 7,03 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1 H, CH~S~); 6,98 (s1, 1 H, NH); 6,92 (d, J = 2 Hz, 1 H, CH~3~); 4,06 (q, J =
Exemple 5 : tert-butyl N-(4-bromo-2-éthoxyphényl)carbamate 5 La réaction entre 7,2 g (33,3 mmol) de 4-bromo-2-éthoxyaniline 3 et 8 g (36,6 mmol, 1 éq) de (Boc)20 dans 90 ml de THF anhydre dans les conditions décrites pour la synthèse de 4 conduit, après purification par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/AcOEt 9:1), à 10,5 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs après cristallisation de l'huile jaune-pâle obtenue dans du pentane (rdt 100%).
O C~3H~sBrN03 3 \
M = 316,98 g/mol / s O
Br 5 F = 72°C
RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1 H, CH~6~); 7,03 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz, 1 H, CH~S~); 6,98 (s1, 1 H, NH); 6,92 (d, J = 2 Hz, 1 H, CH~3~); 4,06 (q, J =
7 Hz, 2H, CH20);
5 1,52 (s, 9H, CH3); 1,45 (t, J = 7 Hz, CH3).
RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) : 152,5 (C02); 147,4 (C2); 127,4 (C,); 123,7 (C5);
119,1 (C6);
114,4 (C4); 113,3 (C3); 80,6 r C(CH3)3); 64,5 LH20); 28,3 (3C, CH3); 14,7 LH3).
Exemple 6 : tert-butyl N-{4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-éthoxyphényl}carbamate 7 10 La réaction entre 5,3 g (16,8 mmol) de tert-butyl N-(4-bromo-2-éthoxyphényl)carbamate 5, 2,4 g (20,16 mmol, 1,2 éq) d'hydrure de potassium 35%, 20,2 ml (34,4 mmol, 2,05 éq) de tert-butyllithium 1,5 M dans l'hexane et 6 ml (40,3 mmol, 2,4 éq) d'allyl(chloro)diméthylsilane selon le mode opératoire décrit pour le composé
6 conduit, après 2 purifications successives par chromatographie sur colonne (éluant éther de 15 pétrole/AcOEt 9:1), à 3,3 g d'une huile incolore (rdt 58%).
N O
3 \ ~ C17H27N03S1 M = 335,56 g/mol ~Si / s O
RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H, CH~6~); 7,10 (s1, 1H, NH);
7,06 (d, J = 8 Hz, 1 H, CH~S~); 6,93 (s, 1 H, CH~3~); 5,78 (ddt, J = 16,6 Hz, J = 10,2 Hz, J=
5 1,52 (s, 9H, CH3); 1,45 (t, J = 7 Hz, CH3).
RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) : 152,5 (C02); 147,4 (C2); 127,4 (C,); 123,7 (C5);
119,1 (C6);
114,4 (C4); 113,3 (C3); 80,6 r C(CH3)3); 64,5 LH20); 28,3 (3C, CH3); 14,7 LH3).
Exemple 6 : tert-butyl N-{4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-éthoxyphényl}carbamate 7 10 La réaction entre 5,3 g (16,8 mmol) de tert-butyl N-(4-bromo-2-éthoxyphényl)carbamate 5, 2,4 g (20,16 mmol, 1,2 éq) d'hydrure de potassium 35%, 20,2 ml (34,4 mmol, 2,05 éq) de tert-butyllithium 1,5 M dans l'hexane et 6 ml (40,3 mmol, 2,4 éq) d'allyl(chloro)diméthylsilane selon le mode opératoire décrit pour le composé
6 conduit, après 2 purifications successives par chromatographie sur colonne (éluant éther de 15 pétrole/AcOEt 9:1), à 3,3 g d'une huile incolore (rdt 58%).
N O
3 \ ~ C17H27N03S1 M = 335,56 g/mol ~Si / s O
RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H, CH~6~); 7,10 (s1, 1H, NH);
7,06 (d, J = 8 Hz, 1 H, CH~S~); 6,93 (s, 1 H, CH~3~); 5,78 (ddt, J = 16,6 Hz, J = 10,2 Hz, J=
8,1 Hz, 1 H, CH~2~~); 4,89 - 4,83 (m, 2H, CHZ~,~~); 4,12 (q, J = 7 Hz, 3H, CH20); 1,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H, CH2~3~~); 1,54 (s, 9H, CH3); 1,46 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3); 0,25 (s, 6H, (CH3)ZSi).
RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) : 152,6 (C02); 146,2 (C2); 134,8 (C2.); 131,5 (C4);
129 (C1);
127 (C5); 118 (C6); 115,5 (C3); 113 (C,.); 80 (Ç(CH3)3); 65 (ÇH20); 28,5 (3C, CH3); 24 (C3.); 15 LH3); -3,4 (2C, ÇH3Si).
Exemple 7 : tert-butyl N (2-méthoxyphényl)carbamate greffé sur support solide Dans un tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on dissout 6 g (18,7 mmol, 1,7 éq) de tert-butyl N-{4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-méthoxyphényl}carbamate 6 dans 84 ml de
RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) : 152,6 (C02); 146,2 (C2); 134,8 (C2.); 131,5 (C4);
129 (C1);
127 (C5); 118 (C6); 115,5 (C3); 113 (C,.); 80 (Ç(CH3)3); 65 (ÇH20); 28,5 (3C, CH3); 24 (C3.); 15 LH3); -3,4 (2C, ÇH3Si).
Exemple 7 : tert-butyl N (2-méthoxyphényl)carbamate greffé sur support solide Dans un tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on dissout 6 g (18,7 mmol, 1,7 éq) de tert-butyl N-{4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-méthoxyphényl}carbamate 6 dans 84 ml de
9 PCT/FR02/00668 THF anhydre. On additionne alors 33,6 ml (16,8 mmol, 1,5 éq) d'une solution 0,5 M de 9-BBN dans du THF anhydre. On laisse la réaction évoluer à température ambiante et sous argon pendant Sh00. On ajoute ensuite 0,4 g (0,33 mmol, 3% éq) de Pd(PPh3)4, 9 ml (1,7 éq) d'une solution aqueuse 2 M de NazC03, et 2,8 g (11 mmol) de résine bromopolystyrène (substituée ~ 4mmo1/g). Le ballon est enveloppé dans une feuille d'aluminium et chauffé au reflux du THF. Au bout de 40h00, on rajoute 0,4 g (0,33 mmol, 3% éq) de catalyseur Pd(PPh3)4 et on laisse encore réagir au reflux du THF
pendant 24h00.
Le mélange est alors refroidi à température ambiante, puis on laisse décanter avant de filtrer la résine sur Büchner. Celle-ci est lavée successivement avec du THF
(4x30 ml), une solution de sel de sodium de l'acide diéthyldithiocarbamique dilué à 1% dans du DMF
(4x30 ml), un mélange THF/H20 1:1 (4x30 ml), puis H20 (2x30 ml), MeOH (2x30 ml), DMF (2x30 ml), MeOH (2x30 ml), 3x[3x30 ml CHzCIz, 3x30m1 MeOH] et enfin séchée sous vide (dessicateur). On obtient 5,2 g d'une poudre orange-clair (rdt 70%).
IR (KBr, cm') : 1730 (CO) Analyse élémentaire : I Calc. Exp.
N 2,8 1,95 Exemple 8 : tert-butyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate greffé sur support solide 9 Dans un tricot de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on mélange 8 g (23,8 mmol, 1,7 éq) de tert-butyl N- f 4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-éthoxyphényl}carbamate 7 à
100 ml de THF
anhydre. On additionne alors 42,8 ml (21,4 mmol, 1,5 éq) d'une solution 0,5 M
de 9-BBN
dans du THF anhydre. On laisse la réaction évoluer à température ambiante et sous argon pendant 4h00. On ajoute ensuite 0,5 g (0,42 mmol, 3% éq) de Pd(PPh3)4, 12 ml (1,7 éq) d'une solution aqueuse 2 M de Na2C03, et 3,5 g (14 mmol) de résine bromopolystyrène (substituée ~ 4mmol/g). Le ballon est enveloppé dans une feuille d'aluminium et chauffé
au reflux du THF. Au bout de 40h00, on rajoute 0,5 g (0,42 mmol, 3% éq) de catalyseur Pd(PPh3)4 et on laisse encore réagir au reflux du THF pendant 24h00. Le mélange est alors refroidi à température ambiante, on laisse le mélange décanter avant de filtrer la résine sur Büchner. Celle-ci est lavée successivement avec du THF (4x40 ml), une solution de sel de sodium de l'acide diéthyldithiocarbamique dilué à 1% dans du DMF (4x40 ml), un mélange THF/H20 1:1 (4x40 ml), puis H20 (2x40 ml), MeOH (2x40 ml), DMF (2x40 ml), MeOH (2x40 ml), 3x[3x40 ml CHZC12, 3x40m1 MeOH] et enfin séchée sous vide (dessicateur). On obtient 5,86 g d'une poudre orange-pâle (rdt 80%).
IR (cm 1) : 1729 (CO) Analyse élémentaire : I Calc. Exp.
N I 2,76 2,23 Exemple 9 : 2-méthoxyaniline greffée sur support solide 10 On fait réagir 1 g (2 mmol) de tert-butyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate (~2 mmol/g) greffé sur support solide 8 avec 1,2 g (8 mmol, 4 éq) de B-chlorocatécholborane en solution 0,2 M dans du CHZC12 anhydre. On laisse agiter à température ambiante et sous argon pendant 10 mn. On additionne alors 16 ml d'eau et laisse agiter encore 20 mn. La résine est ensuite filtrée sur fritté, et rincée successivement avec une solution de NaOH
pendant 24h00.
Le mélange est alors refroidi à température ambiante, puis on laisse décanter avant de filtrer la résine sur Büchner. Celle-ci est lavée successivement avec du THF
(4x30 ml), une solution de sel de sodium de l'acide diéthyldithiocarbamique dilué à 1% dans du DMF
(4x30 ml), un mélange THF/H20 1:1 (4x30 ml), puis H20 (2x30 ml), MeOH (2x30 ml), DMF (2x30 ml), MeOH (2x30 ml), 3x[3x30 ml CHzCIz, 3x30m1 MeOH] et enfin séchée sous vide (dessicateur). On obtient 5,2 g d'une poudre orange-clair (rdt 70%).
IR (KBr, cm') : 1730 (CO) Analyse élémentaire : I Calc. Exp.
N 2,8 1,95 Exemple 8 : tert-butyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate greffé sur support solide 9 Dans un tricot de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on mélange 8 g (23,8 mmol, 1,7 éq) de tert-butyl N- f 4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-éthoxyphényl}carbamate 7 à
100 ml de THF
anhydre. On additionne alors 42,8 ml (21,4 mmol, 1,5 éq) d'une solution 0,5 M
de 9-BBN
dans du THF anhydre. On laisse la réaction évoluer à température ambiante et sous argon pendant 4h00. On ajoute ensuite 0,5 g (0,42 mmol, 3% éq) de Pd(PPh3)4, 12 ml (1,7 éq) d'une solution aqueuse 2 M de Na2C03, et 3,5 g (14 mmol) de résine bromopolystyrène (substituée ~ 4mmol/g). Le ballon est enveloppé dans une feuille d'aluminium et chauffé
au reflux du THF. Au bout de 40h00, on rajoute 0,5 g (0,42 mmol, 3% éq) de catalyseur Pd(PPh3)4 et on laisse encore réagir au reflux du THF pendant 24h00. Le mélange est alors refroidi à température ambiante, on laisse le mélange décanter avant de filtrer la résine sur Büchner. Celle-ci est lavée successivement avec du THF (4x40 ml), une solution de sel de sodium de l'acide diéthyldithiocarbamique dilué à 1% dans du DMF (4x40 ml), un mélange THF/H20 1:1 (4x40 ml), puis H20 (2x40 ml), MeOH (2x40 ml), DMF (2x40 ml), MeOH (2x40 ml), 3x[3x40 ml CHZC12, 3x40m1 MeOH] et enfin séchée sous vide (dessicateur). On obtient 5,86 g d'une poudre orange-pâle (rdt 80%).
IR (cm 1) : 1729 (CO) Analyse élémentaire : I Calc. Exp.
N I 2,76 2,23 Exemple 9 : 2-méthoxyaniline greffée sur support solide 10 On fait réagir 1 g (2 mmol) de tert-butyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate (~2 mmol/g) greffé sur support solide 8 avec 1,2 g (8 mmol, 4 éq) de B-chlorocatécholborane en solution 0,2 M dans du CHZC12 anhydre. On laisse agiter à température ambiante et sous argon pendant 10 mn. On additionne alors 16 ml d'eau et laisse agiter encore 20 mn. La résine est ensuite filtrée sur fritté, et rincée successivement avec une solution de NaOH
10% (60 ml), H20, DMF, MeOH, CH2C12, MeOH. Après séchage de la résine (dessicateur) on obtient 0,8 g d'une poudre brune (rdt 98%).
IR (KBr, cm 1) : disparition de la bande CO à 1730 cm' Analyse élémentaire : I Calc. Exp.
N 2,24 2,21 Exemple 10 : 2-éthoxyaniline greffée sur support solide La réaction entre 1,2 g (1,4 mmol) de tert-butyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate (~1,2 mmol/g) greffé sur support solide 9 et 0,87 g (5,66 mmol, 4 éq) de B-chlorocatécholborane en solution dans 0,2 M dans du CH2C12 anhydre selon le mode opératoire décrit précédemment conduit, après filtration et lavage à 1 g d'une poudre brune (rdt 95%).
IR (cm') : disparition de la bande CO à 1729 cm 1 Analyse élémentaire : Calc. Exp.
N 1,88 1,78 Exemple 11 : Coupure du tert-butyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate greffé sur support solide On fait réagir 0,35 g de tert-butyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate (théoriquement ~2mmo1/g) condensé sur support solide 8 avec 0,5 ml (7 mmol, 10 éq) d'une solution 20%
de TFA/CH2C12 à température ambiante pendant 1 h00. La résine est alors filtrée sur fritté
et rincée avec du CH2C12 et du MeOH. Le filtrat est ensuite concentré sous vide, repris dans du CH2C12, lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHC03. Après séchage sur MgS04 et évaporation du solvant on obtient 31,1 mg de 2-méthoxyaniline caractérisée par RMN ~H et comparée au produit commercial (rdt 36%). Un contrôle IR de la résine a montré que la coupure n'était pas totale (présence d'une bande carbonyle à
1729 cm'). La résine a alors été remise en réaction avec 10 équivalents d'une solution 20%
de TFA/CHZCIz pendant 15h00 à température ambiante. Après un traitement identique, on a obtenu 13,8 mg de 2-méthoxyaniline pure (rdt global 52%).
Exemple 12 : 2-bromoéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate (12) Dans un bicol de 50 ml placé sous atmosphère d'argon on solubilise l, 5 g (7 mmol, 1,4 éq) de (Boc)ZO dans 5 ml de CH2C12 anhydre. On ajoute alors 61 mg (0,5 mol, 10% éq) de DMAP dissous dans S ml de CHzCIz anhydre puis 0,56 ml (5 mmol) de 2-méthoxyaniline goutte à goutte. On laisse agiter 20 mn à température ambiante avant d'additionner 0,5 ml (7 mmol, 1,4 éq) de 2-bromoéthanol dilué dans 5 ml de CHZCl2 anhydre. On laisse évoluer 30 mn à température ambiante puis environ 20h00 au reflux du dichlorométhane.
Le milieu est ensuite refroidi puis concentré sous vide. Le solide rose-foncé obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CHzCIz) pour donner 1,33 g d'une huile incolore (rdt 95%).
OMe N O
CloH,2BrN03 ~ Br O M = 274,12 g/mol RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H, CH~6~); 7,32 (s1, 1H, NH);
7,02 - 6,84 (m, 3H, CH~3~, CH~4~, CH~S~); 4,47 (t, J = 6 Hz, 2H, CH20); 3,86 (s, 3H, OCH3); 3,57 (t, J =
6 Hz, 2H, CH2Br).
RMN 13C (CDCl3) 8 (ppm) : 152,6 (CO); 147,6 (C2); 127,2 (C1); 123 (C4); 121 (C6); 118,2 (C5); 110 (C3); 64,4 (ÇH20); 55,6 (OÇH3); 29,1 LÇHZBr).
CPG (tR, mn, 70°C, 20°C/mn) : 6,92.
Analyse lmentaire : Calc.
Exp.
C 43,82 43,71 H 4,41 4,52 N 5,11 5,02 2-bromoéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate ( 12 ) La réaction entre 0,15 g 00,17 mmol) de résine 2-méthoxyaniline 10 01,11 mmol/g), 0,25 g (1,2 mmol, 7 éq) de (Boc)ZO, 0,1 g (0,9 mmol, 5 éq) de DMAP, et 85 ~1 (1,2 mmol, 7 éq) de 2-bromoéthanol dans 6 à 8 ml de CH2C12 à température ambiante pendant 16h00 selon le mode opératoire décrit à l'exemple 12, conduit, après filtration et lavage de la résine, à
une poudre orangée. Le clivage de la résine s'effectue dans 2 ml de TFA
pendant 2h00 à
température ambiante. Après filtration et lavage de la résine avec du CHZC12 et du MeOH, le filtrat est concentré sous vide. On obtient 27,3 mg d'une huile brune (rdt brut 66%). La composition du mélange brut est analysée par CPG. On obtient, entre autres, les différents produits suivants : 2-méthoxyphénylaniline (15%), isocyanate intermédiaire (7%), 2-chloroéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate (5,2%) et 2-bromoéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate 12 (59,4%).
CPG/MS (tR, mn, 90°C, 30 s, 10°C/mn, 220 °C ; IE 70 eV) :
5,62 (2-méthoxyaniline, M =
123), 6,07 (isocyanate, M = 149), 14,00 (2-chloroéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate, M = 229) et 15,24 12 .
Exemple 13: Préparation d'une librairie de carbamates de formule (n dans laquelle Rl = OEt , Y= (CH2)m, m=2 ou 3, G=J=CH, n=1 Une masse moyenne de 90 mg de résine 2-éthoxyaniline 11 (~1,8 mmol/g) est pesée dans 48 réacteurs en polypropylène qui sont placés sur le bloc de réaction fixé sur un agitateur orbitalaire Innova 2100 commercialisé chez Fisher.
Première étape : formation des carbamates greffés sur résine On distribue dans chacun des réacteurs 4 ml d'une solution préparée à partir de 14,85 g (0,28 mol/1, 7 éq) de (Boc)20 et 5,94 g (0,20 mol/1, 5 éq) de DMAP dissous dans 240 ml de CHzCl2. Le bloc réactionnel est alors agité pendant 30 mn. On rajoute enfin dans les 24 premiers réacteurs (matrice 1 à 24) 2 ml d'une solution de 3,32 ml (0,56 mol/1, 7 éq) de 2-bromoéthanol dilués dans 70 ml de CH2C12, et dans les 24 derniers (matrice 25 à 48) 2 ml d'une solution de3,55 ml (0,56 mmol/1, 7 éq) de 3-bromopropanol dilués dans 70 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors remis sous agitation pendant 16h00 à
température ambiante. On filtre les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CHZCIZ (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à
l'air libre.
Deuxième étape : réaction de N-alkylation On distribue dans chacun des réacteurs 1,5 ml d'une solution de pipérazine correspondante (1,6 mmol, 10 éq) préparée préalablement par dissolution de la quantité à
peser dans 3,3 ml de CHZCIz. Un léger excès de chaque solution est préparé. La liste des pipérazines utilisées ainsi que la quantité mise en réaction est donnée dans le tableau suivant Structure PM Quantit (g) i 162,240,578 y 192,260,685 y CNl 192,260,685 n ' 192,260,685 i CN, 196,680,700 N
196,680,700 ' 196,680,700 i 176,260,628 176,260,628 W
' 176,260,628 i 180,230,642 J
F
180,230,642 ' 230 0 , , CN) 163,220,581 N
' /
163,220,581 ~i 176,260,628 164,210,585 164,210,585 n ~N 164,210, 585 /
164,210, 585 ' 198 0 , , 198,660,708 ~
"' 190,290,678 178,240,635 On ajoute ensuite 125 ~1 (4,5 éq) de DIEA dans chaque réacteur et laisse agiter pendant 40h00 à température ambiante. On filtre alors les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CH2C12 (4 ml/réacteur à
chaque fois).
On laisse la résine sécher à l'air libre.
Coupure S La coupure s'effectue dans 2 ml de TFA/réacteur à température ambiante pendant 2h00.
On filtre, rince les résines avec 2x 2m1 de CH2C12, concentre les filtrats sous vide.
Extraction en milieu basique Les 48 mélanges sont individuellement repris dans 8 ml d'un mélange CH2C12/H20 1:1 dans des cartouches Whatman de 12 ml munies d'un filtre en PTFE. La phase organique est filtrée (= phase organique A), la phase aqueuse est lavée avec 4 ml de CHZCIz. On ajuste alors le pH de la phase aqueuse à pH basique par addition d'une solution aqueuse saturée en Na2C03. La phase aqueuse est ensuite extraite avec du CH2C12 ( 1 x 4m1 puis 1 x 2m1). Les 48 filtrats (= 48 phases organiques B) sont concentrés sous vide.
Purification sur résine échangeuse de cations La résine échangeuse de cations utilisée est une résine BCX conditionnée par Bodhan (Mettler-Toledo) sous forme de cartouches SPE de 1g. La résine est tout d'abord lavée avec 2x 3 ml de MeOH (conditionnement). Le mélange brut, dissous dans 1 ml de MeOH
et ajusté à pH = 9 avec une solution aqueuse 1 M de NaOH, est ensuite déposé
sur la petite colonne de résine (chargement). La colonne est alors lavée avec 2x 3 ml de MeOH
(lavage). Le dérivé pipérazinique est enfin décroché par élution avec 3 ml d'une solution NH40H/MeOH 2 M (élution). Ce dernier filtrat est concentré sous vide.
Les composés de formule (I) obtenus sont décrits et caractérisés de la manière suivante 2-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 14 OEt H
\ N~O~N~ OMe C22H29N3~4 IN \ M = 399,49 g/mol Quantité : 2,2 mg (rdt 3%) HPLC : t = 2,45 mn MS : 400,68 (MH+) pureté HPLC : 85%
2-(4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 15 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
OEt H
~II C22H29N3~4 N O O N~ OMe \ M = 399,49 g/mol Quantité : 6,8 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,64 mn MS : 400,51 (MH+) pureté HPLC : 94%
2-[4-(4-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 16 OEt H
\ N~O~N~ C22H29N304 O ~N
M = 399,49 g/mol OMe Quantité : 3,4 mg (rdt 5%) HPLC : t = 2,39 mn MS : 400,68 (MH+) pureté HPLC : 86%
2-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 17 OEt H
\ N~O~N~ CI C
o ~ N \ M = 403,91 g/mol i Quantité : 1,7 mg (rdt 2%) HPLC : t = 2,64 mn MS : 404,63 (MH+) pureté HPLC : 77%
2-[4-(3-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 18 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
OEt H
~ C21 H26C1N3O3 / o ~N ~ c~ M = 403,91 g/mol Quantité : 8,5 mg (rdt 13%) HPLC : t = 2,85 mn MS : 404,46 (MH+) pureté HPLC : 96%
2-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 19 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit finalement au composé attendu.
OEt H
~ C21H26C1T13O3 r o ~ N ~ M = 403,91 g/mol ci Quantité : 7,3 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 2,85 mn MS : 404,47 (MH+) pureté HPLC : 85%
2-[4-(2-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 20 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit finalement au composé attendu.
OEt H
N"O
~N CH3 C22H29N3~3 ~Io'( ~N ~ M = 383,49 g/mol Quantité : 7,1 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 2,83 mn MS : 384,51 (MH+) pureté HPLC : 74%
2-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 21 OEt H
~ N C22H29N303 N IOI O ~ CH _ \ 3 M - 383,49 g/mol I~
Quantité : 3,8 mg (rdt 6%) HPLC : t = 2,73 mn 5 MS : 384,59 (MH+) pureté HPLC : 93%
2-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 22 OEt H
I \ N~O~N~ C22H29N303 o ~N \ M = 383,49 g/mol I
Quantité : 3,2 mg (rdt 5%) 10 HPLC : t = 2,76 mn MS : 384,60 (MH+) pureté HPLC : 56%
2-[4-(2-fluorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 23 1 S Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit finalement au composé attendu.
OEt H
I \ N~O~N~ F C21H26FN3~3 / o ~N \ M = 387,46 g/mol I~
Quantité : 10,2 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2,63 mn MS : 388,49 (MH+) 20 pureté HPLC : 93%
2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 24 OEt H
~II C20H26N4~3 N O O N~ N -/ ~ M - 370,46 g/mol Quantité : 7,6 mg (rdt 12%) HPLC : t = 1,81 mn MS : 371,56 (MH+) pureté HPLC : 55%
2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 25 OEt H
N~O~
N C 19H25N5~3 / oo ~ N N~ N M = 371,44 g/mol Quantité : 4,3 mg (rdt 7%) HPLC : t = 1,83 mn MS : 372,55 (MH+) pureté HPLC : 27%
2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 26 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEdéther de pétrole 8:2 puis 1 S AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
OEt H
N~O~N~ C19H25N5~3 / ooI ~IIN N\ M = 371,44 g/mol N /
~J
Quantité : 10,1 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2,26 mn MS : 372,49 (MH+) pureté HPLC : 94%
2-[4-(6-chloro-3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 27 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
OEt H
O~ N C 19H24C1NSO3 o ~N N~ N M = 405,89 g/mol ci Quantité : 6,8 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,27 mn MS : 406,47 (MH+) pureté HPLC : 89%
2-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 28 OEt H
o~N~ CZOHz~Ns03 o ~N N~ N M = 385,47 g/mol Quantité : 7 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 2,13 mn MS : 386,58 (MH+) pureté HPLC : 61 3-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 29 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Me0 /
OEt N ~ ~ C23H31N3~4 o ~ M = 413,52 g/mol ~J
o Quantité : 14,7 mg (rdt 22%) HPLC : t = 2,57 mn MS : 414,55 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 30 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
OMe / ~ C23H31N3~4 M = 413,52 g/mol OEt N
N O~N J
/ O
Quantité : 11,5 mg (rdt 17%) HPLC : t = 2,62 mn MS : 414,55 (MH+) pureté HPLC : 98%
3-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 31 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
ci /
OEt N
N O~N J M = 417,94 g/mol / o Quantité : 14,1 mg (rdt 20%) HPLC : t = 2,79 mn MS : 418,50 (MH+) pureté HPLC : 94%
3-[4-(3-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 32 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEdéther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
ci / I CzzH2aC1N303 oEt ~N ~ M = 417,94 g/mol N O~ N J
/ O
Quantité : 13,3 mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,83 mn MS : 418,51 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 33 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
/ ci OEt ~ N
N O~N J M = 417,94 g/mol / o Quantité : 10 mg (rdt 14%) HPLC : t = 2,87 mn MS : 418,50 (MH+) pureté HPLC : 94%
3-[4-(2-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 34 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
OEt N ~ ~ C23H31N3~3 o ~ M = 397,52 g/mol ~J
/ o Quantité : 7,2 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 2,87 mn MS : 398,55 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 35 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis 5 AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
/ ~ C23H31N3~3 oEt ~ N ~ M = 397,52 g/mol N O~ N J
O
Quantité : 10,7 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2,80 mn MS : 398,55 (MH+) pureté HPLC : 95%
3-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 36 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEtléther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
OEt N ~ ~ C23H31N3~3 o ~ M = 397,52 g/mol / o Quantité : 8,7 mg (rdt 13%) HPLC : t = 2,77 mn MS : 398,56 (MH+) pureté HPLC : 90%
3-[4-(2-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate _37 F /
OEt N ~ ~ C22H28FN3~3 o ~ M = 401,49 g/mol ~J
/ o Quantité : 1 mg (rdt 1 %) HPLC : t = 2,71 mn MS : 402,57 (MH+) pureté HPLC : 44%
3-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 38 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
F
OEt N ~ ( C22HzaFN34s o ~ M = 401,49 g/mol r o Quantité : 11,9 mg (rdt 18%) HPLC : t = 2,66 mn MS : 402,53 (MH+) pureté HPLC : 82%
3-{4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipérazino}propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate OEt N \ ~ CF C23H28F3N303 o ~ M = 451,49 g/mol / o Quantité : 50,5 mg (rdt 69%) HPLC : t = 2,87 mn MS : 452,52 (MH+) pureté HPLC : 85%
3-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 40 N~
C2tH28N403 OEt ~ N
N O~N J M = 384,48 g/mol / o Quantité : 6 mg (rdt 9%) HPLC : t = 1,98 mn MS : 385,56 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 41 ~ ~N
OEt N ~ I CztHzaNa~3 o ~ M = 384,48 g/mol w ~
r o Quantité : 8,7 mg (rdt 14%) HPLC : t = 1,90 mn MS : 385,56 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate _42 ~N
N
OEt N ~ ~ CZOHz~NsOs o ~ M = 385,47 g/mol / o Quantité : 6,1 mg (rdt 9%) HPLC : t = 1,94 mn 1 S MS : 386,56 (MH+) pureté HPLC : 96%
3-[4-(4-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 43 N~N
OEt N CZOH2~Ns03 o ~ M = 385,47 g/mol / o Quantité : 8,5 mg (rdt 13%) HPLC : t = 1,86 mn MS : 386,55 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 44 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
i C20H27N5~3 OEt ~ N N
N O~N J M = 385,47 g/mol o Quantité : 16,9 mg (rdt 27%) HPLC : t = 2,27 mn MS : 386,52 (MH+) pureté HPLC : 97%
3-[4-(2-pyrazinyl)pipérazino] propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 45 N~ C H NO
OEt N 20 27 5 3 tw o ~ M = 385,47 g/mol ~J
o Quantité : 2,3 mg (rdt 3%) HPLC : t = 2,19 mn MS : 386,55 (MH+) pureté HPLC : 79%
3-[4-(6-chloro-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 46 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEdéther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
NON CI
OEt N ~ ~ C20H26C1NSO3 o ~ M = 419,91 g/mol o Quantité : 10,7 mg (rdt 15%) HPLC : t = 2,32 mn MS : 420,50 (MH+) pureté HPLC : 100%
S
3-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 47 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEdéther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
OEt N \ ~ CH C24H33N3~3 o ~ 3 M = 411,55 g/mol / o Quantité : 7,5 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 3,02 mn MS : 412,58 (MH+) pureté HPLC : 85%
3-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 48 OEt ~N ~ ~ C21H29N503 N o t'v M = 399,50 g/mol / o Quantité : 7,7 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 1,88 mn MS : 400,58 (MH+) pureté HPLC : 100%
Exemple 14 : Préparation d'une librairie de carbamates de formule (>) dans laquelle Rl = OMe , Y= (CH2)m, m=2 ou 3, G=J=CH, n=1 Une masse moyenne de 90 mg de résine 2-méthoxyaniline 10 (~1,3 mmol/g) est pesée dans 44 réacteurs en polypropylène qui sont placés sur le bloc de réaction fixé sur l'agitateur orbitalaire.
5 Première étape : formation des carbamates On distribue dans chacun des réacteurs 4 ml d'une solution préparée à partir de 9,82 g (0,20 mol/1, 7 éq) de (Boc)20 et 3,93 g (0,14 mol/1, S éq) de DMAP dissous dans 220 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors agité pendant 30 mn. On rajoute enfin dans les 22 premiers réacteurs 2 ml d'une solution~de 4,8 ml (82 mmol/1, 14 éq) de 2-bromoéthanol 10 dilués dans 70 ml de CH2C12, et dans les 22 derniers 2 ml d'une solution de 5,2 ml (82 mmol/1, 14 éq) de 3-bromopropanol dilués dans 70 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors remis à agiter pendant 28h00 à température ambiante. L'agitation est ensuite stoppée.
On filtre les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants DMF, MeOH, CH2Clz (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à
l'air libre.
Deuxième étape : réaction de N-alkylation On distribue dans chacun des réacteurs 1,2 ml d'une solution de pipérazine correspondante (1,2 mmol, 10 éq) préparée préalablement. La liste et la quantité mise en réaction pour les pipérazines utilisée est donnée dans le tableau suivant Structure PM Quantit (sr) i 162,240,417 i "" 192,260,494 CN1 192,260,494 ' 192,260,494 y 196,680,506 196,680,506 J
a i 0 , , y 176,260,453 176,260,453 W
, , y 180,230,463 J
F
, , F FI ~
' 230 0 , , 163,220,420 i 163,220,420 n 176,260,453 164,210,422 n 164,210,422 164,210,422 CNR
' 198,660,51 1 198,660,51 1 y ~
"' 190,290,489 On ajoute ensuite 75 ~1 (3,5 éq) de DIEA dans chaque puits et laisse agiter pendant 40h00 à température ambiante. On filtre alors les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CH2C12 (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à l'air libre.
Coupure La coupure s'effectue dans 2 ml de TFA / réacteur à température ambiante pendant 2h00.
On filtre, rince les résines avec 2x 2m1 de CH2C12, concentre les filtrats.
Chaque filtrat est alors repris dans 1 ml de MeOH, le pH est ajusté à 9 avec une solution aqueuse 1 M de NaOH. Les mélanges sont alors purifiés sur résine échangeuse de cations selon le protocole décrit précédemment. Les 44 filtrats récupérés dans des tubes préalablement tarés sont concentrés sous vide (Génévac) et analysés en HPLC/MS avant d'être pesés.
2-(4-phénylpipérazino)éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 49 OMe H
N~~~N~ C2oH2sN303 O ~N
M = 355,44 g/mol Quantité : 4,4 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,41 mn MS : 356,46 (MH+) pureté HPLC : 85%
2-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate _50 OMe H
N~O~N~ OMe C21H27N3~4 / IoI ~ IN \ M = 385,47 g/mol Quantité : 3,5 mg (rdt 7%) HPLC : t = 2,44 mn MS : 386,49 (MH+) pureté HPLC : 99%
2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate _51 OMe H
N~O~N~ C21H27N304 / o ~N \ OMe M = 385,47 g/mol Quantité : 2,8 mg (rdt 6%) HPLC : t = 2,46 mn MS : 386,49 (MH+) pureté HPLC : 92%
2-[4-(4-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate _52 OMe H
~ N C21H27N304 N~O
/ ~ \ M - 385,47 g/mol OMe Quantité : 7,9 mg (rdt 17%) HPLC : t = 2,39 mn MS : 386,49 (MH+) pureté HPLC : 88%
2-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 53 OMe H
I \ N~O\~N~ CI C2oH24C1N303 o ~N \ M = 389,89 g/mol I~
Quantité : 5,6 mg (rdt 12%) HPLC : t = 2,62 mn MS : 390,44 (MH+) pureté HPLC : 97%
2-[4-(3-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 54 OMe H
I \ N~O\~
N C20H24C1~13~3 ooI ~N \ cl M = 389,89 g/mol I~
Quantité : 3,1 mg (rdt 6%) HPLC : t = 2,70 mn MS : 390,44 (MH+) pureté HPLC : 91 2-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 55 OMe H
\ N"O N
C20H24C1~ò3~3 \ M - 389,89 g/mol I~
cl Quantité : 6,4 mg (rdt 14%) HPLC : t = 2,69 mn MS : 390,44 (MH+) pureté HPLC : 78%
2-[4-(2-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 56 OMe H
N~O~N~ CH3 C21H27N3~3 ~IOI( ~,IN
M = 369,47 g/mol Quantité : 8,4 mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,61 mn MS : 370,49 (MH+) pureté HPLC : 84%
2-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 57 OMe H
N"O N~ CH
C21 H27N3~3 M = 369,47 g/mol Quantité : 4,1 mg (rdt 9%) HPLC : t = 2,59 mn MS : 370,50 (MH+) 10 pureté HPLC : 93%
2-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate _58 OMe H
N~O~
N C21H27N3~3 ooI ~ N ~ M = 369,47 g/mol Quantité : 4,8 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 2,61 mn 15 MS : 370,50 (MH+) pureté HPLC : 88%
2-[4-(2-fluorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 59 OMe H
\ N~O~N~ F C20H24FN3~3 o ~N \ M = 373,43 g/mol Quantité : 4,8 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 2,50 mn MS : 374,48 (MH+) pureté HPLC : 96%
S
2-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 60 OMe H
IV~O
/ ooI ~N \ M = 373,43 g/mol F
Quantité : 1,6 mg (rdt 3%) HPLC : t = 2,52 mn MS : 374,48 (MH+) pureté HPLC : 79%
2-{4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipérazino}éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate OMe H
N~O ~ CF
N C20H24F3N3~3 M = 423,44 g/mol Quantité : 4,2 mg (rdt 8%) HPLC : t = 2,83 mn MS : 424,50 (MH+) pureté HPLC : 91 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 62 OMe H
~II c 19H24N4~3 N O O N~ N -/ ~ M - 356,43 g/mol Quantité : 5,3 mg (rdt 12%) HPLC : t = 2,03 mn MS : 357,48 (MH+) pureté HPLC : 80%
2-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 63 OMe H
N ~ O~ N ~ C 19H24N4~3 / 0 ~N
M = 356,43 g/mol N
Quantité : 1,8 mg (rdt 4%) HPLC : t = 2,08 mn MS : 357,48 (MH+) pureté HPLC : 83%
2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate _64 OMe H
N~O~
N C18H23N5~3 / ooI ~N N~ N M = 357,42 g/mol Quantité : 2,9 mg (rdt 7%) HPLC : t = 1,97 mn 1 S MS : 358,48 (MH+) pureté HPLC : 87%
2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 65 OMe H
N II O N
~ C18H23N5~3 / o ~N N\ M = 357,42 g/mol N /
~J
Quantité : 4,3 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,09 mn MS : 358,48 (MH+) pureté HPLC : 99%
2-[4-(2-pyrazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 66 OMe H
~ C 1 aH23Ns~3 / o ~N N\ M = 357,42 g/mol N
Quantité : 4,5 mg (rdt 10%) HPLC : t = 1,99 mn MS : 358,48 (MH+) pureté HPLC : 97%
2-{4-[3-(6-chloro)pyridazinyl]pipérazino}éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 67 OMe H
N ~ o~ N ~ C 1 sH22C1N503 / o ~N N~ N M = 391,86 g/mol ci Quantité : 5,1 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 2,11 mn MS : 392,46 (MH+) pureté HPLC : 80%
2-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazino]éthyl N-(Z-méthoxyphényl)carbamate 68 OMe H
N~O~N~ CH3 C22H29N3~3 / IoI ~N \ M = 383,49 g/mol Quantité : 4,8 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,8 mn MS : 384,54 (MH+) pureté HPLC : 93%
3-(4-phénylpipérazino)propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 69 OMe N \ ~ C21H27N303 o ~ M = 369,47 g/mol \
/ o Quantité : 14,1 mg (rdt 32%) HPLC : t = 2,39 mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 98%
3-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 70 Me0 /
\ ~ C22H29N304 OMe ~ N
\ N O~ N J M = 369,47 g/mol / o Quantité : 15,3 mg (rdt 32%) HPLC : t = 2,42 mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 98%
3-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 71 OMe C22H29N3~4 M = 369,47 g/mol OMe N
N O~N J
O
Quantité : 8,9mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,48 mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 89%
3-[4-(4-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate _72 OMe OMe N
N O~N J M = 369,47 g/mol / o Quantité : 15,2 mg (rdt 32%) HPLC : t = 2,31 mn MS : 370,52 (MH+) 10 pureté HPLC : 98%
3-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 73 OMe N ~ I CziHz6C1N303 rw o ~ oi M = 403,91 g/mol / o Quantité : 14,5 mg (rdt 30%) HPLC : t = 2,59 mn 1 S MS : 404,51 (MH+) pureté HPLC : 98%
3-[4-(3-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 74 OMe N \ ~ CI C21H26C1N3O3 M = 403,91 g/mol \ N O~N J
O
Quantité : 13,1 mg (rdt 27%) HPLC : t = 2,63 mn MS : 404,50 (MH+) pureté HPLC : 97%
3-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 75 cl \ ~ C21H26c1N3O3 OMe N
N O~ N J M = 403,91 g/mol o Quantité : 10 mg (rdt 21 %) HPLC : t = 2,61 mn MS : 404,50 (MH+) pureté HPLC : 96%
3-[4-(2-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 76 OMe N \ ~ C22~"129N3~3 o ~ cH M = 383,49 g/mol \ 3 Quantité : 8,8 mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,70 mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC : 79%
3-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 77 OMe N \ ~ CH C22H29N3~3 N O~N J M = 383,49 g/mol / o Quantité : 9,9 mg (rdt 22%) HPLC : t = 2,59 mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC : 97%
3-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 78 \ ~ C22H29N3~3 OMe ~ N
\ N O~N J M = 383,49 g/mol / o Quantité : 13,8 mg (rdt 30%) HPLC : t = 2,58 mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC : 91 3-[4-(2-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 79 \ ~ C21H26FN3~3 oMe N o ~N F M = 387,46 g/mol \
/ o Quantité : 6,3 mg (rdt 14%) HPLC : t = 2,55 mn MS : 388,52 (MH+) pureté HPLC : 70%
3-[4-(4-tluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 80 F
OMe N \ ~ C21H26FN3~3 M = 387,46 g/mol \ N O~N J
/ O
Quantité : 10,1 mg (rdt 22%) HPLC : t =2,50 mn MS : 388,53 (MH+) pureté HPLC : 92%
3-{4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipérazino}propylN-(2-méthoxyphényl)carbamate OMe N \ ~ CF C22H26F3N303 o ~ M = 437,47 g/mol r o Quantité : 10,9 mg (rdt 21 %) HPLC : t = 2,84 mn MS : 438,55 (MH+) pureté HPLC : 90%
3-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 82 N~
\ ~ C22H26N4~3 oMe N o ~N M = 370,46 g/mol \
/ o Quantité : 9,5 mg (rdt 22%) HPLC : t = 2,03 mn MS : 371,53 (MH+) pureté HPLC : 89%
3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino)propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 83 / ~N
OMe N ~ I C22H26N403 M = 370,46 g/mol N O~N J
Quantité : 4,4 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,11 mn MS : 371,52 (MH+) pureté HPLC : 76%
3-[2-(4-benzylpipérazino)]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 84 OMe r N
N O~ IN J ~ / C22H29N3~3 M = 383,49 g/mol Quantité : 7,3 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2,61 mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate _85 ~N
N
Ci9HzsNs~3 OMe N
N O~N J M = 371,44 g/mol / o Quantité : 4,3 mg (rdt 9%) HPLC : t = 2,07 mn MS : 372,51 (MH+) pureté HPLC : 88%
3-[4-(Z-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 86 N~
~ C H NO
OMe N"N 19 25 5 3 o ~ M = 371,44 g/mol ~J
o Quantité : 3,9 mg (rdt 9%) HPLC : t = 2,13 mn MS : 372,52 (MH+) pureté HPLC : 93%
3-[4-(2-pyrazinyl)pipérazino] propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 87 N
OMe N IIN C19H25N5~3 o ~ M = 371,44 g/mol ~J
o Quantité : 4,7 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,05 mn MS : 372,52 (MH+) 10 pureté HPLC : 96%
3-[4-(6-chloro-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate _88 NON CI
C 19H2aC1N5O3 OMe ~ N
N O~N J M = 371,44 g/mol o Quantité : 8,7 mg (rdt 18%) HPLC : t = 2,15 mn 15 MS : 406,50 (MH+) pureté HPLC : 95%
3-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 89 OMe N \ ~ CFi C23H31N3~3 N O~N J M = 397,52 g/mol o Quantité : 6 mg (rdt 13%) HPLC : t = 2,85 mn MS : 398,58 (MH+) pureté HPLC : 92%
Exemple 15 : 2-(4-phénylpipérazino)éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 90 Selon le mode opératoire décrit à l' exemple 16, la réaction entre 0,8 g (2,8 mmol) de 2-bromoéthyle N-(2-éthoxyphényl)carbamate, 1 ml (5,6 mmol, 2 éq) de DIEA et 0,5 ml (3,1 mmol, 1,1 éq) de 1-phénylpipérazine dans 7 ml d'acétonitrile anhydre conduit, après traitement, à une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2) pour donner 0,47 g d'une huile incolore qui est conservée sous sa forme chlorhydrate. On obtient 485 mg d'une poudre blanche (rdt 39%).
OEt 2' CZ~ H2~N303.2HC1 M = 406,02 g/mol 5 5.
F = 150-154°C
RMN 1H base (CDCl3) 8 (ppm) : 8,10 (dd, J° = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1H, CH~6~); 7,34 - 7,22 (m, 3H, CH~3~, CH~4~, CH~S~); 7,01 - 6,82 (m, 6H, NH, ArH); 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, CH20);
4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, OCHz); 3,25 - 3,20 (m, 4H, CH2~3~~, CH2~5.~); 2,78 -2,67 (m, 6H, CHZN, CH2~Zy, CH2~6>~); 1,43 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).
Analyse lmentaire : Calc.(0,3H2 Exp.
C 56,25 56,28 H 6,66 6,66 N 9,37 9,14 Exemple 16 : Résultats biologiques Les composés de l'invention ont été évalués par la mesure de leur constante d'affinité Ki réalisées par déplacement d'un radio-ligand [3H] -GR113808 sur des cellules gliales de rat exprimant de manière stable, l'isoforme humaine h5-HT4e.
Les cellules gliales à confluence sont lavées 2 fois au PBS et centrifugées S
min à 300g. Le S culot est utilisé immédiatement et les cellules sont suspendues dans 10 volumes d'HEPES
(50 mM, pH 7.4, 4°C) puis homogénéisées avec un téflon et centrifugées 20min à 40000g.
Le culot est suspendu à nouveau dans 15 volumes d'HEPES. Les expériences de déplacement sont effectuées dans SOOpI de tampon (HEPES SOmM) contenant 20p1 de radio-ligand [3H] -GR113808 à une concentration de 0.2 nM por l'isoforme h5-HT4e ou à
une concentration égale à la moitié du Kd du radio-ligand pour les autres isoformes exprimées dans les cellules COS, 20p1 de ligand compétiteur à 7 concentrations variables et SOpI de préparation membranaires (100-200~g de protéines déterminé par dosage selon la méthode de Bradford). La liaison est effectuée à 25°C pendant 30 min et la réaction est arrêtée par filtration rapide sous vide (Brandel Harvester) sur filtres Whatman GF/B
préincubés dans une solution de PEI 0.1 % afin de réduire la liaison non spécifique.
La radioactivité liée aux membranes est retenue par le filtre qui est découpé
puis lavé avec un tampon froid (SOmM Tris-HCI, pH 7.4) et incubé une nuit dans 4 ml de liquide à
scintillation .La radioactivité est mesurée à l'aide d'un compteur à
scintillation liquide Beckmman LS 6500C). Les données de liaison sont obtenues par régression linéaire assistée par ordinateur (Graph Prism Program, Graph Pad Software. Inc ; San Diego, CA) Les résultats du tableau suivant sont donnés à titre d'exemple Compos Ki (nlVn 21 20.2 24 4.5 40 9.9 42 3.6 43 10.4 44 11.8 48 3.9 51 12.7 62 9.3 64 10.6 65 10.4 Compos Ki (nM) Exemple 17: Préparation d'une bibliothèque de molécules dérivées de la 2-éthoxyaniline A 300 p1 d'une solution 0,2 M de 2-bromoéthyle N-(2-éthoxyphényl)carbamate (0,06 mmol, 2 éq) dissous dans la DMF on ajoute 5 p1 de TEA (0,033 mmol, 1,1 éq) puis 500 p1 de pipérazine (0,03 mmol, 1 éq) en solution dans la DMF. Aprés 18h à
température ambiante et évaporation des solvants, les mélanges son repris dans 1 ml de CH2C12 et traités par de la résine isocyanate (Argonaut, 1,51 mmol/g, 0,09 mmol, 3 éq) durant 18h.
Les mélanges sont alors purifiés sur résine échangeuse de cations selon le protocole décrit précédemment. Les composés désirés sont finalement obtenus après élimination des solvants.
Les composés des exemples 91 à 118 ont été obtenus selon le mode opératoire ci dessus Dans ce tableau, « Qté » signifie quantité et « tps rét. » signifie temps de rétention.
n° Structure pM Qté Pureté tps rét.
(mg) aJo (min) m Ion \ ~ Ov/'N
91 ~' ~ ~ , \ 415,56 2 90 1,87 416,1 M+1 \ N
92 I' ~ ~ ~ 384,48 1,g 95 1,4 385,09 M+1 H O
93 ' ' ~ ~~ ~, ~ 395,46 2,1 69 1,67 396,1 M+1 N i \ N O
94 I' ~ ~ I ~ 445,56 1,3 73 2,05 446,25 M+1 I\
I \ Nu fN
95 ' a~~a 532,43 1,9 92 1,83 532,17 M+1 \I
n Structure pM Qt Puret tps rt. m Ion (mg) % (min) ' ~~~
96 ' 404,90 2 94 1,83 405,1 M+1 , , ~
\ H O
97 ' - ~ ~ ~ ~ 385,46 3,1 100 1, 57 386,1 M+
~H 1 H
98 ' % H~ ~ ,H~ 385,46 2,2 93 1,69 386,1 M+1 H O
99 ' = ~ ~~ ~ ~ ~H 385,46 1,5 81 1,64 386,1 M+1 ~
~~~
100 ' 453,56 2 85 1 91 454 1 M+1 ~~
1o n° Structure pM Qté Pureté tps rét.
(mg) % (min) m Ion I \ N 1( ~N ~ F
\ F
101 ' - 552,57 2,6 87 1,99 553,1 M+1 b H
102 ' - ~ ~~ I \ H~ 425,49 1,1 100 1,52 426,1 M+1 H
H N
103 ' % N~ ~'~ ,~ I 394,47 2,1 93 1,76 395,1 M+1 ~H O ~
104 I ~ ~ ~ IN~ 438,45 2~g 83 1,87 439,2 M+1 n° Structure pM Qté Pureté tps rét. m Ion (mg) % (min) I \ N ~ \~N
105 ~ F ~ , 438,45 2,4 97 1,8 439,2 M+1 \ " ~ ~N
106 I' ~ ~ , ~ F 438,45 2,4 86 1,88 439,2 M+1 F
$7 n° Structure pM Qté Pureté tps rét.
(mg) % (min) m Ion O~
107 ~ ' ~ ~ ~ , 472,89 2 3 94 1 95 473 1 M+1 a f f f \ H OfH F F
108 ~ ' ~ ~ ~ ~ 488,51 2 7 83 1 91 489 1 M+ 1 y __ f , N O
109 ' - ~ ~~ ~ , 438,50 2,6 88 1,69 439,1 M+1 a~
H
110 ' - N~ ~ , ~ 396,45 2 91 1,65 397,1 M+1 H-~~
\ N a~
111 ~ ' ~ ~ ; ~ 427,53 2 5 81 1 59 428 1 M+1 f f f 1o Ss n° Structure pM Qté Pureté tps rét. m Ion (mg) % (min) N
112 ' - ~ ~~ ~ ~\N 408,5 2,7 82 1,74 409,2 M+1 \ " ~ \~N
113 I ' ~ ~ ' I 481 5 2 4 91 1 87 482 1 M+ 1 \, \ , , > >
N
I ~ ~~N
114 ' , a 535,5 2,5 89 2,01 536,2 M+1 F
I \ Nu ~N~ F F
115 ~ oII ~' I \ 502 5 3 80 1 97 503 2 M+ 1 > > , I \ N~ fN~ N.
116 ~ dl ~' I N,' 534,5 2,5 82 2,11 535,3 M+1 F
n Structure pM Qt Puret tps m Ion (mg) % rt.
(min) I \ N ~ \/~N ~ O
~1 YO.
' ~' 117 ~~ 499,5 1,7 68 1,65 500,1 M+1 , ~~z \ N O
~
~ ~
N
118 ' 415 1 9 82 1 73 416 1 M+1 I 4 > > , , o- >
d~
1o Carbamates dérivés de la 2-éthoxyaniline 3-pipérazinobenzonitrile Dans 3 ml de DMSO sont dissous 6,7 g (77,66 mmol, S,5 éq) de pipérazine. On ajoute alors 1,5 ml (14,12 mmol) de 3-fluorobenzonitrile. Le mélange est chauffé à
100°C
pendant 60h. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur 126 ml d'eau. Le précipité formé est filtré et le filtrat est extrait par Et20. Après séchage (MgS04) et concentration sous vide le brut est purifié par chromatographie sur colonne (éluant CHZC12/MeOH 9:1) pour donner 1,39 g du composé attendu sous forme d'une huile jaune-pâle (rdt 52%).
HN~ 3 C11H13N3 6~4 ~~ ~3' CN M= 187,27 g/mol s. / 4' 5' RMN 1H base (CDC13) 8 (ppm) : 7,38 - 7,28 (m, 1H, ArH); 7,17 - 7,04 (m, 3H, ArH);
3,24 - 3,12 (m, 4H, CH2~3~, CH2~5~); 3,09 - 2,97 (m, 4H, CHz~2~, CH2~6)) 2-[4-(3-benzonitrile)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 119 5 La réaction entre 2,37 g (8,25 mmol) de 2-bromoéthyle N-(2-éthoxyphényl)carbamate, 1,4 ml (8,25 mmol, 1 éq) de DIEA et 1,4 g (7,42 mmol, 0,9 éq) de 1-(3-benzonitrile)phénylpipérazine et quelques cristaux de Iü dans 15 ml de DMF
conduit, après traitement (lavage du milieu repris dans AcOEt par une solution saturée en NaCI), à
une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/éther de pétrole 10 8:2) pour donner un mélange purifié à nouveau par chromatographie sur colonne (éluant CHZCIz puis CHzCIz/MeOH 9:1). Le produit est une huile incolore qui est conservée sous sa forme chlorhydrate. On obtient 320 mg d'une poudre blanche (rdt 10%).
OEt H Z C22H26N4~3~HCl N~O~N~3.
I M = 430,94 g/mol / s p s,~ N ~.. \ 3.. CN
5 5' HCI s"
5"
RMN 1H base (CDC13) 8 (ppm) : 8,10 (dd, J° = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1 H, CH~6~); 7,41 - 7,22;
7,18 - 6,76 (m, 8H, NH, ArH); 4,36 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2); 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, 15 OCH2); 3,33 - 3,19 (m, 4H, CH2~3y, CH2~5>~); 2,78 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N);
2,77 - 2,64 (m, 4H, CH2~2.~, CH2~6y); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).
RMN 13C (CD30D) 8 (ppm) : 154,6 (C02); 151,4 (C1"); 150,9 (C2); 131,5 (C5»);
128,2 (C1); 125,4 (C4~.); 125,3 (1C, C2»- C6»); 125,1 (1C, C2»- C6~~); 122,1 (C4);
121,6 (C6); 120,3 (C5); 119,9 (CN); 114,2 (C3»); 112,8 (C3); 65,4 LHzO); 59,6 (ÇHZO); 57,0 LHzN); 53,2 20 (2C, Cz~, C6~); 46,8 (2C, C3~, C5~); 15,1 (ÇH3).
Analyse élémentaire : Calc.(1H20) Exp.
C 58,85 58,79 H 6,51 6,53 N 12,47 12,12 1-(3-nitrophényl)pipérazine Dans SO ml de DMSO sont dissous 28,4 g (0,33 mol, S,5 éq) de pipérazine. On ajoute alors 6,4 ml (60 mmol) de 2-fluoronitrobenzène. Le mélange est chauffé à
100°C pendant 60h.
Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel sur 530 ml d'eau. Le précipité formé
est filtré et le filtrat est extrait par EtzO. Après séchage (MgS04) et concentration sous vide le brut est purifié par chromatographie sur colonne (éluant CHzCl2/MeOH 9:1) pour donner 8,04 g du composé attendu sous forme d'une huile orange qui cristallise à
température S ambiante (rdt 65%).
z HN~3 C H N O
s~4 1. ~ s~ N02 M = 207,26 g/mol g~ / 4' 5' RMN ~H (CDC13) 8 (ppm) : 7,70 (t, Jm = 2 Hz, 1H, CH~Zy); 7,64 (ddd, J°
= 8 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,6 Hz, 1 H, CH~4y); 7,36 (t, J° = 8 Hz, 1 H, CH~S.~), 7,17 (ddd, J° = 8 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,6 Hz, 1 H, CH~6.~); 3,30 - 3,18 (m, 4H, CH2~3~, CHZ~S~); 3,09 -2,97 (m, 4H, CH2~2~, CH2~6)O
2-[4-(3-nitrophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 120 La réaction entre 0,47 g (1,62 mmol) de 2-bromoéthyle N-(2-éthoxyphényl)carbamate 28, 282 p,1 (1,62 mmol, 1 éq) de DIEA et 0,42 g (1,46 mmol, 0,9 éq) de 1-(3-nitro)phénylpipérazine et quelques cristaux de Iü dans 5 ml de DMF conduit, après traitement, à une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2) pour donner un mélange purifié à nouveau par chromatographie sur colonne (éluant CH2C12 puis CH2C12/MeOH 9:1 ). Le produit est une huile orange qui est conservée sous sa forme chlorhydrate. On obtient 384 mg d'un solide orangé (rdt 58%).
OEt H
3 z~~ N O~N z~ 3, C21Hz6NaOs.HC1 M = 450,93 g/mol 2"
6.~4' 1.. \ 3.. N~2 HCI s.. / 4..
5°
RMN 1H base (CDC13) 8 (ppm) : 8,10 (dd, J° = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1H, CH~6~); 7,70 (t, Jm = 2 Hz, 1H, CH~Zy); 7,64 (ddd, J° = 8,2 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,8 Hz, 1H, CH~4..~); 7,36 (t, J° _ 8,2 Hz, 1 H, CH~S~~~), 7.30 (s1, 1 H, NH); 7,17 (ddd, J° = 8,2 Hz, Jm =
2 Hz, Jm = 0,8 Hz, 1 H, CH~6..~); 7,03 - 6,80 (m, 3H, CH~3~, CH~4~, CH~S~); 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, OCHZ); 4,09 (q, J =
7 Hz, 2H, OCHZ); 3,56 - 3,26 (m, 4H, CH2~3>~, CHz~S>~); 2,77 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 2,75 2,64 (m, 4H, CH2~2.~, CH2~6y); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).
RMN'3C base (CDC13) 8 (ppm) : 153,2 (C02); 151,7 (C1»); 149,2 (C3~~); 146,8 (C2); 129,5 (C5~~); 127,5 (C1); 122,7 (2C, C4, C4»); 120,9 (C6); 118,2 (C5); 113,5 (C6»);
110,8 (C3);
109,5 (C2"); 64,0 LCH20); 61,9 (-CH20); 56,9 LHZN); 52,9 (2C, C2,, C6,); 48,2 (2C, C3,, Cs,); 14,8 ~H3).
Analyse élémentaire : Calc.(3/4H2 Exp.
C 54,30 54,31 H 6,18 6,30 N 12,06 11,81 2-[4-(3-aminophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 121 On dissout dans 40 ml de méthanol 1,08 g (2,60 mmol) de dérivé nitro. On ajoute alors une pointe de spatule de Nickel de Raney, place sous atmosphère d'hydrogène et laisse agiter à
température ambiante. On suit l'évolution de la réaction par CCM (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2). Au bout de 30 mn on observe une décoloration du milieu réactionnel. Le mélange est alors filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite. Le brut est repris dans de l'éther, extrait avec une solution aqueuse d'HCl 1M. La phase aqueuse extraite est ensuite ajustée à pH basique par ajout de K2C03 puis extraite par AcOEt. Après séchage (Na2S04) et évaporation de la phase organique on obtient 0,8 g d'un solide jaune pur (rdt 80%).
OEt C21H28N4~3 N O~N
M = 384,53 g/mol / s O s.~N ~.. \3.. NHz 5 5' s" / 4..
5"
RMN 1 H (CDC13) S (ppm) : 8,09 (dd, J° = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1 H, CH~6~);
7,31 (s1, 1 H, NH);
7,10 - 6,79 (m, 4H, CH~3~, CH~4~, CH~s~, ArH); 6,39 - 6,17 (m, 3H, ArH); 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2); 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,59 (s1, 2H, NH2); 3,25 - 3,14 (m, 4H, CH2~3,~, CH2~sy); 2,76 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 2,70 - 2,60 (m, 4H, CH2~2,~, CH2~6,~);
1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).
RMN 13C (CDCl3) 8 (ppm) : 153,4 (C02); 152,5 (C1"); 147,3 (C3"); 146,9 (C2);
129,9 (Cs"); 127,7 (C1); 122,7 (C4); 120,9 (C6); 118,3 (Cs); 110,9 (C3); 107,0 (C4..); 106,9 (C6");
102,9 (C2"); 64,0 (ÇH20); 62,0 LH20); 57,0 (ÇH2N); 53,4 (2C, C2,, C6,); 48,8 (2C, C3,, Cs,); 14,8 LH3).
Analyse élémentaire : Calc.(1/4H2 Exp.
C 64,84 64,93 H 7,38 7,37 N 14,40 14,23 2-{4-[3-(acétylamino)phényl]pipérazino}éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 122 A un mélange de 77 mg (0,2 mmol) de dérivé 2-[4-(3-aminophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate et 44,6 ~1 (0,32 mmol, 1,6 éq) de TEA dans 5 ml de THF
on ajoute 71 ~1 (0,3 mmol, 1,5 éq) de chlorure d'acétyle. On laisse agiter à
température ambiante pendant une vingtaine d'heures. On ajoute alors Hz0 et extrait la phase aqueuse par CHZC12. Après séchage (NaZS04) et concentration sous vide on obtient un solide blanc qui est purifié par chromatographie sur colonne (éluant CH2C12/iPrOH 9:1) pour donner 36 mg du produit attendu sous forme d'un huile brune (rdt 43%).
OEt H y.
N O~ N 3~ C23H30N4~4 H M = 426,51 g/mol / s O s,~N ~~~ ~3.. N CH3 Q~ O
5"
RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 8,08 (dd, J° = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1H, CH~6~);
7,41 (s1, 1H, NH);
7,31 (s1, 1H, NH); 7,16 (t, J = 8,2 Hz, 1H, ArH); 7,04 - 6,79 (m, SH, ArH);
6,72 - 6,59 (m, 1H, ArH); 4,34 (t, J = 6 Hz, 2H, OCHZ); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,30 -3,10 (m, 4H, CHz~3.~, CH2~5>~); 2,75 (t, J = 6 Hz, 2H, CHzN); 2,70 - 2,59 (m, 4H, CH2~2y, CH2~6y); 2,13 (s, 3H, CH3); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).
RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) : 162,8 (CO); 153,3 (C02); 151,8 (C1~~); 146,9 (C2);
138,8 (C3~~); 129,3 (C5»); 127,5 (C,); 122,7 (C4); 120,8 (C6); 118,2 (C5); 111,7 (2C, C4.., C6~~);
110,8 (C3); 107,5 (C2»); 64,0 (ÇH20); 61,9 (ÇH20); 56,9 LH2N); 53,2 (2C, C2~, C6~); 48,6 (2C, C3>, C5~); 24,5 (ÇH3); 14,8 LH3).
HPLC:t=l,Slmn MS : 427,55 (MH+) Pureté HPLC : 100%
2-{4-[3-(méthylsulfonylamino)phényl]pipérazino}éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate _123 A un mélange de 77 mg (0,2 mmol) de dérivé 2-[4-(3-aminophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate et 56 ~l (0,4 mmol, 2 éq) de TEA dans 5 ml de THF on ajoute 31 p1 (0,4 mmol, 2 éq) de chlorure de mésyle. On laisse agiter à température ambiante pendant une vingtaine d'heures. On concentre alors sous pression réduite, ajoute HZO et extrait la phase aqueuse par CHZC12. Après séchage (NazS04) et concentration de la phase organique on obtient une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/ éther de pétrole 8:2) pour donner 61 mg du produit attendu sous forme d'un huile brune (rdt 66%).
OEt N O~N 2~ 3~ CzzH3oNasOs H M = 462,63 g/mol s O s,~N ,,. 2.. 3.. N~ ~O
Sw 6.. / 4.. O
5"
RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 8,08 (dd, J° = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1H, CH~6~);
7,31 (s1, 1H, NH);
7,20 (t, J = 8,2 Hz, 1H, ArH); 7,06 - 6,58 (m, 6H, ArH); 6,50 (s1, 1H, NH);
4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, OCHZ); 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCHz); 3,34 - 3,17 (m, 4H, CHz~3~~, CHZ~S.~); 2,99 (s, 3H, CH3); 2,78 (t, 2H CHZN); 2,70 - 2,60 (m, 4H, CHz~z>~, CHZ~6~~); 1,45 (t, J
= 7 Hz, 2H, CH3).
RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) : 156,8 (C02); 152,3 (Cl); 146,9 (C2); 137,8 (C3»);
130,1 (C5»); 127,6 (C~); 122,7 (C4); 120,9 (C6); 118,3 (C5); 112,8 (1C, C4.. - C6»);
111,3 (1C, C4.. -C6~~); 110,9 (C3); 107,8 (C2~~); 64,1 LH20); 62,0 LH20); 57,0 (-CHZN); 53,2 (2C, C2~, C6~);
48,5 (2C, C3~, C5~); 39,1 (ÇH3); 14,7 ~H3).
HPLC : t = 1,55 mn MS : 463,49 (MH+) Pureté HPLC : 93%
2-[4-(3-{ [(éthylamino)carbonyl] amino}phényl)pipérazino] éthyl N-(Z-éthoxyphényl)carbamate 124 On dilue dans 5 ml de CHZCl2 120 ~1 (1,5 mmol, 3 éq) d'éthylisocyanate. On ajoute alors 192 mg de 2-[4-(3-aminophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate dissous dans 5 ml de CH2C12 et on laisse évoluer à reflux 18h00 puis à température ambiante environ 60h. Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite, repris dans 4 ml de CH2C12 et mis en réaction avec de la résine méthylisocyanate (0,5 mmol, 1 éq) pendant 24h à TA. Après filtration de la résine, le filtrat est évaporé pour donner une huile jaune qui cristallise à température ambiante. On obtient 149 mg du composé
attendu pur (rdt 65%).
OEt 3 2 \ 1 N O~ N 2~ 3~ C24H33N5~4 H H M = 455,62 g/mol a / s O s.~N ~.. \3.. N N~
5 5' s" / 4.. O
5"
RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 8,07 (dd, J° = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1H, CH~6~);
7,48 (s1, 1H, NH);
7,36 (s1, 1 H, NH); 7,30 - 6,42 (m, 7H, ArH); 5,60 (t, J = 5,3 Hz, 1 H, NH);
4,33 (t, J = 6 Hz, 2H, OCHZ); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, OCHZ); 3,33 - 3,06 (m, 6H, CH2~3y, CH2~Sy, CH2);
2,75 (t, 2H, J = 6Hz CHZN); 2,70 - 2,54 (m, 4H, CHZ~Z.~, CHz~6.~); 1,44 (t, J
= 7 Hz, 2H, CH3); 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH3).
RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) : 156,6 (CO); 153,3 (C02); 151,6 (C1~~); 147,0 (C2);
140,3 (C3~~); 129,3 (Cs~~); 127,4 (C1); 122,9 (C4); 120,8 (C6); 118,3 (Cs); 110,9 (2C, C4~~, C6»);
5 110,0 (C3); 107,2 (C2.~); 64,0 (ÇH20); 61,7 ~H20); 56,8 (ÇH2N); 53,1 (2C, CZ>, C6'); 48,4 (2C, C3', Cs~); 34,7 LCH2); 15,3 (ÇH3); 14,7 ~H3).
IR (KBr, cm 1) : disparition de la bande CO à 1730 cm' Analyse élémentaire : I Calc. Exp.
N 2,24 2,21 Exemple 10 : 2-éthoxyaniline greffée sur support solide La réaction entre 1,2 g (1,4 mmol) de tert-butyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate (~1,2 mmol/g) greffé sur support solide 9 et 0,87 g (5,66 mmol, 4 éq) de B-chlorocatécholborane en solution dans 0,2 M dans du CH2C12 anhydre selon le mode opératoire décrit précédemment conduit, après filtration et lavage à 1 g d'une poudre brune (rdt 95%).
IR (cm') : disparition de la bande CO à 1729 cm 1 Analyse élémentaire : Calc. Exp.
N 1,88 1,78 Exemple 11 : Coupure du tert-butyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate greffé sur support solide On fait réagir 0,35 g de tert-butyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate (théoriquement ~2mmo1/g) condensé sur support solide 8 avec 0,5 ml (7 mmol, 10 éq) d'une solution 20%
de TFA/CH2C12 à température ambiante pendant 1 h00. La résine est alors filtrée sur fritté
et rincée avec du CH2C12 et du MeOH. Le filtrat est ensuite concentré sous vide, repris dans du CH2C12, lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHC03. Après séchage sur MgS04 et évaporation du solvant on obtient 31,1 mg de 2-méthoxyaniline caractérisée par RMN ~H et comparée au produit commercial (rdt 36%). Un contrôle IR de la résine a montré que la coupure n'était pas totale (présence d'une bande carbonyle à
1729 cm'). La résine a alors été remise en réaction avec 10 équivalents d'une solution 20%
de TFA/CHZCIz pendant 15h00 à température ambiante. Après un traitement identique, on a obtenu 13,8 mg de 2-méthoxyaniline pure (rdt global 52%).
Exemple 12 : 2-bromoéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate (12) Dans un bicol de 50 ml placé sous atmosphère d'argon on solubilise l, 5 g (7 mmol, 1,4 éq) de (Boc)ZO dans 5 ml de CH2C12 anhydre. On ajoute alors 61 mg (0,5 mol, 10% éq) de DMAP dissous dans S ml de CHzCIz anhydre puis 0,56 ml (5 mmol) de 2-méthoxyaniline goutte à goutte. On laisse agiter 20 mn à température ambiante avant d'additionner 0,5 ml (7 mmol, 1,4 éq) de 2-bromoéthanol dilué dans 5 ml de CHZCl2 anhydre. On laisse évoluer 30 mn à température ambiante puis environ 20h00 au reflux du dichlorométhane.
Le milieu est ensuite refroidi puis concentré sous vide. Le solide rose-foncé obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CHzCIz) pour donner 1,33 g d'une huile incolore (rdt 95%).
OMe N O
CloH,2BrN03 ~ Br O M = 274,12 g/mol RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H, CH~6~); 7,32 (s1, 1H, NH);
7,02 - 6,84 (m, 3H, CH~3~, CH~4~, CH~S~); 4,47 (t, J = 6 Hz, 2H, CH20); 3,86 (s, 3H, OCH3); 3,57 (t, J =
6 Hz, 2H, CH2Br).
RMN 13C (CDCl3) 8 (ppm) : 152,6 (CO); 147,6 (C2); 127,2 (C1); 123 (C4); 121 (C6); 118,2 (C5); 110 (C3); 64,4 (ÇH20); 55,6 (OÇH3); 29,1 LÇHZBr).
CPG (tR, mn, 70°C, 20°C/mn) : 6,92.
Analyse lmentaire : Calc.
Exp.
C 43,82 43,71 H 4,41 4,52 N 5,11 5,02 2-bromoéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate ( 12 ) La réaction entre 0,15 g 00,17 mmol) de résine 2-méthoxyaniline 10 01,11 mmol/g), 0,25 g (1,2 mmol, 7 éq) de (Boc)ZO, 0,1 g (0,9 mmol, 5 éq) de DMAP, et 85 ~1 (1,2 mmol, 7 éq) de 2-bromoéthanol dans 6 à 8 ml de CH2C12 à température ambiante pendant 16h00 selon le mode opératoire décrit à l'exemple 12, conduit, après filtration et lavage de la résine, à
une poudre orangée. Le clivage de la résine s'effectue dans 2 ml de TFA
pendant 2h00 à
température ambiante. Après filtration et lavage de la résine avec du CHZC12 et du MeOH, le filtrat est concentré sous vide. On obtient 27,3 mg d'une huile brune (rdt brut 66%). La composition du mélange brut est analysée par CPG. On obtient, entre autres, les différents produits suivants : 2-méthoxyphénylaniline (15%), isocyanate intermédiaire (7%), 2-chloroéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate (5,2%) et 2-bromoéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate 12 (59,4%).
CPG/MS (tR, mn, 90°C, 30 s, 10°C/mn, 220 °C ; IE 70 eV) :
5,62 (2-méthoxyaniline, M =
123), 6,07 (isocyanate, M = 149), 14,00 (2-chloroéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate, M = 229) et 15,24 12 .
Exemple 13: Préparation d'une librairie de carbamates de formule (n dans laquelle Rl = OEt , Y= (CH2)m, m=2 ou 3, G=J=CH, n=1 Une masse moyenne de 90 mg de résine 2-éthoxyaniline 11 (~1,8 mmol/g) est pesée dans 48 réacteurs en polypropylène qui sont placés sur le bloc de réaction fixé sur un agitateur orbitalaire Innova 2100 commercialisé chez Fisher.
Première étape : formation des carbamates greffés sur résine On distribue dans chacun des réacteurs 4 ml d'une solution préparée à partir de 14,85 g (0,28 mol/1, 7 éq) de (Boc)20 et 5,94 g (0,20 mol/1, 5 éq) de DMAP dissous dans 240 ml de CHzCl2. Le bloc réactionnel est alors agité pendant 30 mn. On rajoute enfin dans les 24 premiers réacteurs (matrice 1 à 24) 2 ml d'une solution de 3,32 ml (0,56 mol/1, 7 éq) de 2-bromoéthanol dilués dans 70 ml de CH2C12, et dans les 24 derniers (matrice 25 à 48) 2 ml d'une solution de3,55 ml (0,56 mmol/1, 7 éq) de 3-bromopropanol dilués dans 70 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors remis sous agitation pendant 16h00 à
température ambiante. On filtre les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CHZCIZ (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à
l'air libre.
Deuxième étape : réaction de N-alkylation On distribue dans chacun des réacteurs 1,5 ml d'une solution de pipérazine correspondante (1,6 mmol, 10 éq) préparée préalablement par dissolution de la quantité à
peser dans 3,3 ml de CHZCIz. Un léger excès de chaque solution est préparé. La liste des pipérazines utilisées ainsi que la quantité mise en réaction est donnée dans le tableau suivant Structure PM Quantit (g) i 162,240,578 y 192,260,685 y CNl 192,260,685 n ' 192,260,685 i CN, 196,680,700 N
196,680,700 ' 196,680,700 i 176,260,628 176,260,628 W
' 176,260,628 i 180,230,642 J
F
180,230,642 ' 230 0 , , CN) 163,220,581 N
' /
163,220,581 ~i 176,260,628 164,210,585 164,210,585 n ~N 164,210, 585 /
164,210, 585 ' 198 0 , , 198,660,708 ~
"' 190,290,678 178,240,635 On ajoute ensuite 125 ~1 (4,5 éq) de DIEA dans chaque réacteur et laisse agiter pendant 40h00 à température ambiante. On filtre alors les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CH2C12 (4 ml/réacteur à
chaque fois).
On laisse la résine sécher à l'air libre.
Coupure S La coupure s'effectue dans 2 ml de TFA/réacteur à température ambiante pendant 2h00.
On filtre, rince les résines avec 2x 2m1 de CH2C12, concentre les filtrats sous vide.
Extraction en milieu basique Les 48 mélanges sont individuellement repris dans 8 ml d'un mélange CH2C12/H20 1:1 dans des cartouches Whatman de 12 ml munies d'un filtre en PTFE. La phase organique est filtrée (= phase organique A), la phase aqueuse est lavée avec 4 ml de CHZCIz. On ajuste alors le pH de la phase aqueuse à pH basique par addition d'une solution aqueuse saturée en Na2C03. La phase aqueuse est ensuite extraite avec du CH2C12 ( 1 x 4m1 puis 1 x 2m1). Les 48 filtrats (= 48 phases organiques B) sont concentrés sous vide.
Purification sur résine échangeuse de cations La résine échangeuse de cations utilisée est une résine BCX conditionnée par Bodhan (Mettler-Toledo) sous forme de cartouches SPE de 1g. La résine est tout d'abord lavée avec 2x 3 ml de MeOH (conditionnement). Le mélange brut, dissous dans 1 ml de MeOH
et ajusté à pH = 9 avec une solution aqueuse 1 M de NaOH, est ensuite déposé
sur la petite colonne de résine (chargement). La colonne est alors lavée avec 2x 3 ml de MeOH
(lavage). Le dérivé pipérazinique est enfin décroché par élution avec 3 ml d'une solution NH40H/MeOH 2 M (élution). Ce dernier filtrat est concentré sous vide.
Les composés de formule (I) obtenus sont décrits et caractérisés de la manière suivante 2-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 14 OEt H
\ N~O~N~ OMe C22H29N3~4 IN \ M = 399,49 g/mol Quantité : 2,2 mg (rdt 3%) HPLC : t = 2,45 mn MS : 400,68 (MH+) pureté HPLC : 85%
2-(4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 15 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
OEt H
~II C22H29N3~4 N O O N~ OMe \ M = 399,49 g/mol Quantité : 6,8 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,64 mn MS : 400,51 (MH+) pureté HPLC : 94%
2-[4-(4-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 16 OEt H
\ N~O~N~ C22H29N304 O ~N
M = 399,49 g/mol OMe Quantité : 3,4 mg (rdt 5%) HPLC : t = 2,39 mn MS : 400,68 (MH+) pureté HPLC : 86%
2-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 17 OEt H
\ N~O~N~ CI C
o ~ N \ M = 403,91 g/mol i Quantité : 1,7 mg (rdt 2%) HPLC : t = 2,64 mn MS : 404,63 (MH+) pureté HPLC : 77%
2-[4-(3-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 18 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
OEt H
~ C21 H26C1N3O3 / o ~N ~ c~ M = 403,91 g/mol Quantité : 8,5 mg (rdt 13%) HPLC : t = 2,85 mn MS : 404,46 (MH+) pureté HPLC : 96%
2-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 19 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit finalement au composé attendu.
OEt H
~ C21H26C1T13O3 r o ~ N ~ M = 403,91 g/mol ci Quantité : 7,3 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 2,85 mn MS : 404,47 (MH+) pureté HPLC : 85%
2-[4-(2-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 20 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit finalement au composé attendu.
OEt H
N"O
~N CH3 C22H29N3~3 ~Io'( ~N ~ M = 383,49 g/mol Quantité : 7,1 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 2,83 mn MS : 384,51 (MH+) pureté HPLC : 74%
2-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 21 OEt H
~ N C22H29N303 N IOI O ~ CH _ \ 3 M - 383,49 g/mol I~
Quantité : 3,8 mg (rdt 6%) HPLC : t = 2,73 mn 5 MS : 384,59 (MH+) pureté HPLC : 93%
2-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 22 OEt H
I \ N~O~N~ C22H29N303 o ~N \ M = 383,49 g/mol I
Quantité : 3,2 mg (rdt 5%) 10 HPLC : t = 2,76 mn MS : 384,60 (MH+) pureté HPLC : 56%
2-[4-(2-fluorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 23 1 S Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit finalement au composé attendu.
OEt H
I \ N~O~N~ F C21H26FN3~3 / o ~N \ M = 387,46 g/mol I~
Quantité : 10,2 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2,63 mn MS : 388,49 (MH+) 20 pureté HPLC : 93%
2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 24 OEt H
~II C20H26N4~3 N O O N~ N -/ ~ M - 370,46 g/mol Quantité : 7,6 mg (rdt 12%) HPLC : t = 1,81 mn MS : 371,56 (MH+) pureté HPLC : 55%
2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 25 OEt H
N~O~
N C 19H25N5~3 / oo ~ N N~ N M = 371,44 g/mol Quantité : 4,3 mg (rdt 7%) HPLC : t = 1,83 mn MS : 372,55 (MH+) pureté HPLC : 27%
2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 26 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEdéther de pétrole 8:2 puis 1 S AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
OEt H
N~O~N~ C19H25N5~3 / ooI ~IIN N\ M = 371,44 g/mol N /
~J
Quantité : 10,1 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2,26 mn MS : 372,49 (MH+) pureté HPLC : 94%
2-[4-(6-chloro-3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 27 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
OEt H
O~ N C 19H24C1NSO3 o ~N N~ N M = 405,89 g/mol ci Quantité : 6,8 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,27 mn MS : 406,47 (MH+) pureté HPLC : 89%
2-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 28 OEt H
o~N~ CZOHz~Ns03 o ~N N~ N M = 385,47 g/mol Quantité : 7 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 2,13 mn MS : 386,58 (MH+) pureté HPLC : 61 3-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 29 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Me0 /
OEt N ~ ~ C23H31N3~4 o ~ M = 413,52 g/mol ~J
o Quantité : 14,7 mg (rdt 22%) HPLC : t = 2,57 mn MS : 414,55 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 30 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
OMe / ~ C23H31N3~4 M = 413,52 g/mol OEt N
N O~N J
/ O
Quantité : 11,5 mg (rdt 17%) HPLC : t = 2,62 mn MS : 414,55 (MH+) pureté HPLC : 98%
3-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 31 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
ci /
OEt N
N O~N J M = 417,94 g/mol / o Quantité : 14,1 mg (rdt 20%) HPLC : t = 2,79 mn MS : 418,50 (MH+) pureté HPLC : 94%
3-[4-(3-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 32 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEdéther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
ci / I CzzH2aC1N303 oEt ~N ~ M = 417,94 g/mol N O~ N J
/ O
Quantité : 13,3 mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,83 mn MS : 418,51 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 33 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
/ ci OEt ~ N
N O~N J M = 417,94 g/mol / o Quantité : 10 mg (rdt 14%) HPLC : t = 2,87 mn MS : 418,50 (MH+) pureté HPLC : 94%
3-[4-(2-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 34 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
OEt N ~ ~ C23H31N3~3 o ~ M = 397,52 g/mol ~J
/ o Quantité : 7,2 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 2,87 mn MS : 398,55 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 35 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis 5 AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
/ ~ C23H31N3~3 oEt ~ N ~ M = 397,52 g/mol N O~ N J
O
Quantité : 10,7 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2,80 mn MS : 398,55 (MH+) pureté HPLC : 95%
3-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 36 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEtléther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
OEt N ~ ~ C23H31N3~3 o ~ M = 397,52 g/mol / o Quantité : 8,7 mg (rdt 13%) HPLC : t = 2,77 mn MS : 398,56 (MH+) pureté HPLC : 90%
3-[4-(2-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate _37 F /
OEt N ~ ~ C22H28FN3~3 o ~ M = 401,49 g/mol ~J
/ o Quantité : 1 mg (rdt 1 %) HPLC : t = 2,71 mn MS : 402,57 (MH+) pureté HPLC : 44%
3-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 38 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
F
OEt N ~ ( C22HzaFN34s o ~ M = 401,49 g/mol r o Quantité : 11,9 mg (rdt 18%) HPLC : t = 2,66 mn MS : 402,53 (MH+) pureté HPLC : 82%
3-{4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipérazino}propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate OEt N \ ~ CF C23H28F3N303 o ~ M = 451,49 g/mol / o Quantité : 50,5 mg (rdt 69%) HPLC : t = 2,87 mn MS : 452,52 (MH+) pureté HPLC : 85%
3-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 40 N~
C2tH28N403 OEt ~ N
N O~N J M = 384,48 g/mol / o Quantité : 6 mg (rdt 9%) HPLC : t = 1,98 mn MS : 385,56 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 41 ~ ~N
OEt N ~ I CztHzaNa~3 o ~ M = 384,48 g/mol w ~
r o Quantité : 8,7 mg (rdt 14%) HPLC : t = 1,90 mn MS : 385,56 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate _42 ~N
N
OEt N ~ ~ CZOHz~NsOs o ~ M = 385,47 g/mol / o Quantité : 6,1 mg (rdt 9%) HPLC : t = 1,94 mn 1 S MS : 386,56 (MH+) pureté HPLC : 96%
3-[4-(4-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 43 N~N
OEt N CZOH2~Ns03 o ~ M = 385,47 g/mol / o Quantité : 8,5 mg (rdt 13%) HPLC : t = 1,86 mn MS : 386,55 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 44 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
i C20H27N5~3 OEt ~ N N
N O~N J M = 385,47 g/mol o Quantité : 16,9 mg (rdt 27%) HPLC : t = 2,27 mn MS : 386,52 (MH+) pureté HPLC : 97%
3-[4-(2-pyrazinyl)pipérazino] propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 45 N~ C H NO
OEt N 20 27 5 3 tw o ~ M = 385,47 g/mol ~J
o Quantité : 2,3 mg (rdt 3%) HPLC : t = 2,19 mn MS : 386,55 (MH+) pureté HPLC : 79%
3-[4-(6-chloro-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 46 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEdéther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
NON CI
OEt N ~ ~ C20H26C1NSO3 o ~ M = 419,91 g/mol o Quantité : 10,7 mg (rdt 15%) HPLC : t = 2,32 mn MS : 420,50 (MH+) pureté HPLC : 100%
S
3-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 47 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEdéther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH40H 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
OEt N \ ~ CH C24H33N3~3 o ~ 3 M = 411,55 g/mol / o Quantité : 7,5 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 3,02 mn MS : 412,58 (MH+) pureté HPLC : 85%
3-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 48 OEt ~N ~ ~ C21H29N503 N o t'v M = 399,50 g/mol / o Quantité : 7,7 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 1,88 mn MS : 400,58 (MH+) pureté HPLC : 100%
Exemple 14 : Préparation d'une librairie de carbamates de formule (>) dans laquelle Rl = OMe , Y= (CH2)m, m=2 ou 3, G=J=CH, n=1 Une masse moyenne de 90 mg de résine 2-méthoxyaniline 10 (~1,3 mmol/g) est pesée dans 44 réacteurs en polypropylène qui sont placés sur le bloc de réaction fixé sur l'agitateur orbitalaire.
5 Première étape : formation des carbamates On distribue dans chacun des réacteurs 4 ml d'une solution préparée à partir de 9,82 g (0,20 mol/1, 7 éq) de (Boc)20 et 3,93 g (0,14 mol/1, S éq) de DMAP dissous dans 220 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors agité pendant 30 mn. On rajoute enfin dans les 22 premiers réacteurs 2 ml d'une solution~de 4,8 ml (82 mmol/1, 14 éq) de 2-bromoéthanol 10 dilués dans 70 ml de CH2C12, et dans les 22 derniers 2 ml d'une solution de 5,2 ml (82 mmol/1, 14 éq) de 3-bromopropanol dilués dans 70 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors remis à agiter pendant 28h00 à température ambiante. L'agitation est ensuite stoppée.
On filtre les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants DMF, MeOH, CH2Clz (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à
l'air libre.
Deuxième étape : réaction de N-alkylation On distribue dans chacun des réacteurs 1,2 ml d'une solution de pipérazine correspondante (1,2 mmol, 10 éq) préparée préalablement. La liste et la quantité mise en réaction pour les pipérazines utilisée est donnée dans le tableau suivant Structure PM Quantit (sr) i 162,240,417 i "" 192,260,494 CN1 192,260,494 ' 192,260,494 y 196,680,506 196,680,506 J
a i 0 , , y 176,260,453 176,260,453 W
, , y 180,230,463 J
F
, , F FI ~
' 230 0 , , 163,220,420 i 163,220,420 n 176,260,453 164,210,422 n 164,210,422 164,210,422 CNR
' 198,660,51 1 198,660,51 1 y ~
"' 190,290,489 On ajoute ensuite 75 ~1 (3,5 éq) de DIEA dans chaque puits et laisse agiter pendant 40h00 à température ambiante. On filtre alors les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CH2C12 (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à l'air libre.
Coupure La coupure s'effectue dans 2 ml de TFA / réacteur à température ambiante pendant 2h00.
On filtre, rince les résines avec 2x 2m1 de CH2C12, concentre les filtrats.
Chaque filtrat est alors repris dans 1 ml de MeOH, le pH est ajusté à 9 avec une solution aqueuse 1 M de NaOH. Les mélanges sont alors purifiés sur résine échangeuse de cations selon le protocole décrit précédemment. Les 44 filtrats récupérés dans des tubes préalablement tarés sont concentrés sous vide (Génévac) et analysés en HPLC/MS avant d'être pesés.
2-(4-phénylpipérazino)éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 49 OMe H
N~~~N~ C2oH2sN303 O ~N
M = 355,44 g/mol Quantité : 4,4 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,41 mn MS : 356,46 (MH+) pureté HPLC : 85%
2-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate _50 OMe H
N~O~N~ OMe C21H27N3~4 / IoI ~ IN \ M = 385,47 g/mol Quantité : 3,5 mg (rdt 7%) HPLC : t = 2,44 mn MS : 386,49 (MH+) pureté HPLC : 99%
2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate _51 OMe H
N~O~N~ C21H27N304 / o ~N \ OMe M = 385,47 g/mol Quantité : 2,8 mg (rdt 6%) HPLC : t = 2,46 mn MS : 386,49 (MH+) pureté HPLC : 92%
2-[4-(4-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate _52 OMe H
~ N C21H27N304 N~O
/ ~ \ M - 385,47 g/mol OMe Quantité : 7,9 mg (rdt 17%) HPLC : t = 2,39 mn MS : 386,49 (MH+) pureté HPLC : 88%
2-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 53 OMe H
I \ N~O\~N~ CI C2oH24C1N303 o ~N \ M = 389,89 g/mol I~
Quantité : 5,6 mg (rdt 12%) HPLC : t = 2,62 mn MS : 390,44 (MH+) pureté HPLC : 97%
2-[4-(3-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 54 OMe H
I \ N~O\~
N C20H24C1~13~3 ooI ~N \ cl M = 389,89 g/mol I~
Quantité : 3,1 mg (rdt 6%) HPLC : t = 2,70 mn MS : 390,44 (MH+) pureté HPLC : 91 2-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 55 OMe H
\ N"O N
C20H24C1~ò3~3 \ M - 389,89 g/mol I~
cl Quantité : 6,4 mg (rdt 14%) HPLC : t = 2,69 mn MS : 390,44 (MH+) pureté HPLC : 78%
2-[4-(2-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 56 OMe H
N~O~N~ CH3 C21H27N3~3 ~IOI( ~,IN
M = 369,47 g/mol Quantité : 8,4 mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,61 mn MS : 370,49 (MH+) pureté HPLC : 84%
2-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 57 OMe H
N"O N~ CH
C21 H27N3~3 M = 369,47 g/mol Quantité : 4,1 mg (rdt 9%) HPLC : t = 2,59 mn MS : 370,50 (MH+) 10 pureté HPLC : 93%
2-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate _58 OMe H
N~O~
N C21H27N3~3 ooI ~ N ~ M = 369,47 g/mol Quantité : 4,8 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 2,61 mn 15 MS : 370,50 (MH+) pureté HPLC : 88%
2-[4-(2-fluorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 59 OMe H
\ N~O~N~ F C20H24FN3~3 o ~N \ M = 373,43 g/mol Quantité : 4,8 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 2,50 mn MS : 374,48 (MH+) pureté HPLC : 96%
S
2-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 60 OMe H
IV~O
/ ooI ~N \ M = 373,43 g/mol F
Quantité : 1,6 mg (rdt 3%) HPLC : t = 2,52 mn MS : 374,48 (MH+) pureté HPLC : 79%
2-{4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipérazino}éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate OMe H
N~O ~ CF
N C20H24F3N3~3 M = 423,44 g/mol Quantité : 4,2 mg (rdt 8%) HPLC : t = 2,83 mn MS : 424,50 (MH+) pureté HPLC : 91 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 62 OMe H
~II c 19H24N4~3 N O O N~ N -/ ~ M - 356,43 g/mol Quantité : 5,3 mg (rdt 12%) HPLC : t = 2,03 mn MS : 357,48 (MH+) pureté HPLC : 80%
2-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 63 OMe H
N ~ O~ N ~ C 19H24N4~3 / 0 ~N
M = 356,43 g/mol N
Quantité : 1,8 mg (rdt 4%) HPLC : t = 2,08 mn MS : 357,48 (MH+) pureté HPLC : 83%
2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate _64 OMe H
N~O~
N C18H23N5~3 / ooI ~N N~ N M = 357,42 g/mol Quantité : 2,9 mg (rdt 7%) HPLC : t = 1,97 mn 1 S MS : 358,48 (MH+) pureté HPLC : 87%
2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 65 OMe H
N II O N
~ C18H23N5~3 / o ~N N\ M = 357,42 g/mol N /
~J
Quantité : 4,3 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,09 mn MS : 358,48 (MH+) pureté HPLC : 99%
2-[4-(2-pyrazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 66 OMe H
~ C 1 aH23Ns~3 / o ~N N\ M = 357,42 g/mol N
Quantité : 4,5 mg (rdt 10%) HPLC : t = 1,99 mn MS : 358,48 (MH+) pureté HPLC : 97%
2-{4-[3-(6-chloro)pyridazinyl]pipérazino}éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 67 OMe H
N ~ o~ N ~ C 1 sH22C1N503 / o ~N N~ N M = 391,86 g/mol ci Quantité : 5,1 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 2,11 mn MS : 392,46 (MH+) pureté HPLC : 80%
2-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazino]éthyl N-(Z-méthoxyphényl)carbamate 68 OMe H
N~O~N~ CH3 C22H29N3~3 / IoI ~N \ M = 383,49 g/mol Quantité : 4,8 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,8 mn MS : 384,54 (MH+) pureté HPLC : 93%
3-(4-phénylpipérazino)propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 69 OMe N \ ~ C21H27N303 o ~ M = 369,47 g/mol \
/ o Quantité : 14,1 mg (rdt 32%) HPLC : t = 2,39 mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 98%
3-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 70 Me0 /
\ ~ C22H29N304 OMe ~ N
\ N O~ N J M = 369,47 g/mol / o Quantité : 15,3 mg (rdt 32%) HPLC : t = 2,42 mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 98%
3-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 71 OMe C22H29N3~4 M = 369,47 g/mol OMe N
N O~N J
O
Quantité : 8,9mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,48 mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 89%
3-[4-(4-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate _72 OMe OMe N
N O~N J M = 369,47 g/mol / o Quantité : 15,2 mg (rdt 32%) HPLC : t = 2,31 mn MS : 370,52 (MH+) 10 pureté HPLC : 98%
3-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 73 OMe N ~ I CziHz6C1N303 rw o ~ oi M = 403,91 g/mol / o Quantité : 14,5 mg (rdt 30%) HPLC : t = 2,59 mn 1 S MS : 404,51 (MH+) pureté HPLC : 98%
3-[4-(3-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 74 OMe N \ ~ CI C21H26C1N3O3 M = 403,91 g/mol \ N O~N J
O
Quantité : 13,1 mg (rdt 27%) HPLC : t = 2,63 mn MS : 404,50 (MH+) pureté HPLC : 97%
3-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 75 cl \ ~ C21H26c1N3O3 OMe N
N O~ N J M = 403,91 g/mol o Quantité : 10 mg (rdt 21 %) HPLC : t = 2,61 mn MS : 404,50 (MH+) pureté HPLC : 96%
3-[4-(2-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 76 OMe N \ ~ C22~"129N3~3 o ~ cH M = 383,49 g/mol \ 3 Quantité : 8,8 mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,70 mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC : 79%
3-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 77 OMe N \ ~ CH C22H29N3~3 N O~N J M = 383,49 g/mol / o Quantité : 9,9 mg (rdt 22%) HPLC : t = 2,59 mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC : 97%
3-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 78 \ ~ C22H29N3~3 OMe ~ N
\ N O~N J M = 383,49 g/mol / o Quantité : 13,8 mg (rdt 30%) HPLC : t = 2,58 mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC : 91 3-[4-(2-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 79 \ ~ C21H26FN3~3 oMe N o ~N F M = 387,46 g/mol \
/ o Quantité : 6,3 mg (rdt 14%) HPLC : t = 2,55 mn MS : 388,52 (MH+) pureté HPLC : 70%
3-[4-(4-tluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 80 F
OMe N \ ~ C21H26FN3~3 M = 387,46 g/mol \ N O~N J
/ O
Quantité : 10,1 mg (rdt 22%) HPLC : t =2,50 mn MS : 388,53 (MH+) pureté HPLC : 92%
3-{4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipérazino}propylN-(2-méthoxyphényl)carbamate OMe N \ ~ CF C22H26F3N303 o ~ M = 437,47 g/mol r o Quantité : 10,9 mg (rdt 21 %) HPLC : t = 2,84 mn MS : 438,55 (MH+) pureté HPLC : 90%
3-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 82 N~
\ ~ C22H26N4~3 oMe N o ~N M = 370,46 g/mol \
/ o Quantité : 9,5 mg (rdt 22%) HPLC : t = 2,03 mn MS : 371,53 (MH+) pureté HPLC : 89%
3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino)propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 83 / ~N
OMe N ~ I C22H26N403 M = 370,46 g/mol N O~N J
Quantité : 4,4 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,11 mn MS : 371,52 (MH+) pureté HPLC : 76%
3-[2-(4-benzylpipérazino)]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 84 OMe r N
N O~ IN J ~ / C22H29N3~3 M = 383,49 g/mol Quantité : 7,3 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2,61 mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate _85 ~N
N
Ci9HzsNs~3 OMe N
N O~N J M = 371,44 g/mol / o Quantité : 4,3 mg (rdt 9%) HPLC : t = 2,07 mn MS : 372,51 (MH+) pureté HPLC : 88%
3-[4-(Z-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 86 N~
~ C H NO
OMe N"N 19 25 5 3 o ~ M = 371,44 g/mol ~J
o Quantité : 3,9 mg (rdt 9%) HPLC : t = 2,13 mn MS : 372,52 (MH+) pureté HPLC : 93%
3-[4-(2-pyrazinyl)pipérazino] propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 87 N
OMe N IIN C19H25N5~3 o ~ M = 371,44 g/mol ~J
o Quantité : 4,7 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,05 mn MS : 372,52 (MH+) 10 pureté HPLC : 96%
3-[4-(6-chloro-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate _88 NON CI
C 19H2aC1N5O3 OMe ~ N
N O~N J M = 371,44 g/mol o Quantité : 8,7 mg (rdt 18%) HPLC : t = 2,15 mn 15 MS : 406,50 (MH+) pureté HPLC : 95%
3-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 89 OMe N \ ~ CFi C23H31N3~3 N O~N J M = 397,52 g/mol o Quantité : 6 mg (rdt 13%) HPLC : t = 2,85 mn MS : 398,58 (MH+) pureté HPLC : 92%
Exemple 15 : 2-(4-phénylpipérazino)éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 90 Selon le mode opératoire décrit à l' exemple 16, la réaction entre 0,8 g (2,8 mmol) de 2-bromoéthyle N-(2-éthoxyphényl)carbamate, 1 ml (5,6 mmol, 2 éq) de DIEA et 0,5 ml (3,1 mmol, 1,1 éq) de 1-phénylpipérazine dans 7 ml d'acétonitrile anhydre conduit, après traitement, à une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2) pour donner 0,47 g d'une huile incolore qui est conservée sous sa forme chlorhydrate. On obtient 485 mg d'une poudre blanche (rdt 39%).
OEt 2' CZ~ H2~N303.2HC1 M = 406,02 g/mol 5 5.
F = 150-154°C
RMN 1H base (CDCl3) 8 (ppm) : 8,10 (dd, J° = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1H, CH~6~); 7,34 - 7,22 (m, 3H, CH~3~, CH~4~, CH~S~); 7,01 - 6,82 (m, 6H, NH, ArH); 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, CH20);
4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, OCHz); 3,25 - 3,20 (m, 4H, CH2~3~~, CH2~5.~); 2,78 -2,67 (m, 6H, CHZN, CH2~Zy, CH2~6>~); 1,43 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).
Analyse lmentaire : Calc.(0,3H2 Exp.
C 56,25 56,28 H 6,66 6,66 N 9,37 9,14 Exemple 16 : Résultats biologiques Les composés de l'invention ont été évalués par la mesure de leur constante d'affinité Ki réalisées par déplacement d'un radio-ligand [3H] -GR113808 sur des cellules gliales de rat exprimant de manière stable, l'isoforme humaine h5-HT4e.
Les cellules gliales à confluence sont lavées 2 fois au PBS et centrifugées S
min à 300g. Le S culot est utilisé immédiatement et les cellules sont suspendues dans 10 volumes d'HEPES
(50 mM, pH 7.4, 4°C) puis homogénéisées avec un téflon et centrifugées 20min à 40000g.
Le culot est suspendu à nouveau dans 15 volumes d'HEPES. Les expériences de déplacement sont effectuées dans SOOpI de tampon (HEPES SOmM) contenant 20p1 de radio-ligand [3H] -GR113808 à une concentration de 0.2 nM por l'isoforme h5-HT4e ou à
une concentration égale à la moitié du Kd du radio-ligand pour les autres isoformes exprimées dans les cellules COS, 20p1 de ligand compétiteur à 7 concentrations variables et SOpI de préparation membranaires (100-200~g de protéines déterminé par dosage selon la méthode de Bradford). La liaison est effectuée à 25°C pendant 30 min et la réaction est arrêtée par filtration rapide sous vide (Brandel Harvester) sur filtres Whatman GF/B
préincubés dans une solution de PEI 0.1 % afin de réduire la liaison non spécifique.
La radioactivité liée aux membranes est retenue par le filtre qui est découpé
puis lavé avec un tampon froid (SOmM Tris-HCI, pH 7.4) et incubé une nuit dans 4 ml de liquide à
scintillation .La radioactivité est mesurée à l'aide d'un compteur à
scintillation liquide Beckmman LS 6500C). Les données de liaison sont obtenues par régression linéaire assistée par ordinateur (Graph Prism Program, Graph Pad Software. Inc ; San Diego, CA) Les résultats du tableau suivant sont donnés à titre d'exemple Compos Ki (nlVn 21 20.2 24 4.5 40 9.9 42 3.6 43 10.4 44 11.8 48 3.9 51 12.7 62 9.3 64 10.6 65 10.4 Compos Ki (nM) Exemple 17: Préparation d'une bibliothèque de molécules dérivées de la 2-éthoxyaniline A 300 p1 d'une solution 0,2 M de 2-bromoéthyle N-(2-éthoxyphényl)carbamate (0,06 mmol, 2 éq) dissous dans la DMF on ajoute 5 p1 de TEA (0,033 mmol, 1,1 éq) puis 500 p1 de pipérazine (0,03 mmol, 1 éq) en solution dans la DMF. Aprés 18h à
température ambiante et évaporation des solvants, les mélanges son repris dans 1 ml de CH2C12 et traités par de la résine isocyanate (Argonaut, 1,51 mmol/g, 0,09 mmol, 3 éq) durant 18h.
Les mélanges sont alors purifiés sur résine échangeuse de cations selon le protocole décrit précédemment. Les composés désirés sont finalement obtenus après élimination des solvants.
Les composés des exemples 91 à 118 ont été obtenus selon le mode opératoire ci dessus Dans ce tableau, « Qté » signifie quantité et « tps rét. » signifie temps de rétention.
n° Structure pM Qté Pureté tps rét.
(mg) aJo (min) m Ion \ ~ Ov/'N
91 ~' ~ ~ , \ 415,56 2 90 1,87 416,1 M+1 \ N
92 I' ~ ~ ~ 384,48 1,g 95 1,4 385,09 M+1 H O
93 ' ' ~ ~~ ~, ~ 395,46 2,1 69 1,67 396,1 M+1 N i \ N O
94 I' ~ ~ I ~ 445,56 1,3 73 2,05 446,25 M+1 I\
I \ Nu fN
95 ' a~~a 532,43 1,9 92 1,83 532,17 M+1 \I
n Structure pM Qt Puret tps rt. m Ion (mg) % (min) ' ~~~
96 ' 404,90 2 94 1,83 405,1 M+1 , , ~
\ H O
97 ' - ~ ~ ~ ~ 385,46 3,1 100 1, 57 386,1 M+
~H 1 H
98 ' % H~ ~ ,H~ 385,46 2,2 93 1,69 386,1 M+1 H O
99 ' = ~ ~~ ~ ~ ~H 385,46 1,5 81 1,64 386,1 M+1 ~
~~~
100 ' 453,56 2 85 1 91 454 1 M+1 ~~
1o n° Structure pM Qté Pureté tps rét.
(mg) % (min) m Ion I \ N 1( ~N ~ F
\ F
101 ' - 552,57 2,6 87 1,99 553,1 M+1 b H
102 ' - ~ ~~ I \ H~ 425,49 1,1 100 1,52 426,1 M+1 H
H N
103 ' % N~ ~'~ ,~ I 394,47 2,1 93 1,76 395,1 M+1 ~H O ~
104 I ~ ~ ~ IN~ 438,45 2~g 83 1,87 439,2 M+1 n° Structure pM Qté Pureté tps rét. m Ion (mg) % (min) I \ N ~ \~N
105 ~ F ~ , 438,45 2,4 97 1,8 439,2 M+1 \ " ~ ~N
106 I' ~ ~ , ~ F 438,45 2,4 86 1,88 439,2 M+1 F
$7 n° Structure pM Qté Pureté tps rét.
(mg) % (min) m Ion O~
107 ~ ' ~ ~ ~ , 472,89 2 3 94 1 95 473 1 M+1 a f f f \ H OfH F F
108 ~ ' ~ ~ ~ ~ 488,51 2 7 83 1 91 489 1 M+ 1 y __ f , N O
109 ' - ~ ~~ ~ , 438,50 2,6 88 1,69 439,1 M+1 a~
H
110 ' - N~ ~ , ~ 396,45 2 91 1,65 397,1 M+1 H-~~
\ N a~
111 ~ ' ~ ~ ; ~ 427,53 2 5 81 1 59 428 1 M+1 f f f 1o Ss n° Structure pM Qté Pureté tps rét. m Ion (mg) % (min) N
112 ' - ~ ~~ ~ ~\N 408,5 2,7 82 1,74 409,2 M+1 \ " ~ \~N
113 I ' ~ ~ ' I 481 5 2 4 91 1 87 482 1 M+ 1 \, \ , , > >
N
I ~ ~~N
114 ' , a 535,5 2,5 89 2,01 536,2 M+1 F
I \ Nu ~N~ F F
115 ~ oII ~' I \ 502 5 3 80 1 97 503 2 M+ 1 > > , I \ N~ fN~ N.
116 ~ dl ~' I N,' 534,5 2,5 82 2,11 535,3 M+1 F
n Structure pM Qt Puret tps m Ion (mg) % rt.
(min) I \ N ~ \/~N ~ O
~1 YO.
' ~' 117 ~~ 499,5 1,7 68 1,65 500,1 M+1 , ~~z \ N O
~
~ ~
N
118 ' 415 1 9 82 1 73 416 1 M+1 I 4 > > , , o- >
d~
1o Carbamates dérivés de la 2-éthoxyaniline 3-pipérazinobenzonitrile Dans 3 ml de DMSO sont dissous 6,7 g (77,66 mmol, S,5 éq) de pipérazine. On ajoute alors 1,5 ml (14,12 mmol) de 3-fluorobenzonitrile. Le mélange est chauffé à
100°C
pendant 60h. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur 126 ml d'eau. Le précipité formé est filtré et le filtrat est extrait par Et20. Après séchage (MgS04) et concentration sous vide le brut est purifié par chromatographie sur colonne (éluant CHZC12/MeOH 9:1) pour donner 1,39 g du composé attendu sous forme d'une huile jaune-pâle (rdt 52%).
HN~ 3 C11H13N3 6~4 ~~ ~3' CN M= 187,27 g/mol s. / 4' 5' RMN 1H base (CDC13) 8 (ppm) : 7,38 - 7,28 (m, 1H, ArH); 7,17 - 7,04 (m, 3H, ArH);
3,24 - 3,12 (m, 4H, CH2~3~, CH2~5~); 3,09 - 2,97 (m, 4H, CHz~2~, CH2~6)) 2-[4-(3-benzonitrile)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 119 5 La réaction entre 2,37 g (8,25 mmol) de 2-bromoéthyle N-(2-éthoxyphényl)carbamate, 1,4 ml (8,25 mmol, 1 éq) de DIEA et 1,4 g (7,42 mmol, 0,9 éq) de 1-(3-benzonitrile)phénylpipérazine et quelques cristaux de Iü dans 15 ml de DMF
conduit, après traitement (lavage du milieu repris dans AcOEt par une solution saturée en NaCI), à
une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/éther de pétrole 10 8:2) pour donner un mélange purifié à nouveau par chromatographie sur colonne (éluant CHZCIz puis CHzCIz/MeOH 9:1). Le produit est une huile incolore qui est conservée sous sa forme chlorhydrate. On obtient 320 mg d'une poudre blanche (rdt 10%).
OEt H Z C22H26N4~3~HCl N~O~N~3.
I M = 430,94 g/mol / s p s,~ N ~.. \ 3.. CN
5 5' HCI s"
5"
RMN 1H base (CDC13) 8 (ppm) : 8,10 (dd, J° = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1 H, CH~6~); 7,41 - 7,22;
7,18 - 6,76 (m, 8H, NH, ArH); 4,36 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2); 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, 15 OCH2); 3,33 - 3,19 (m, 4H, CH2~3y, CH2~5>~); 2,78 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N);
2,77 - 2,64 (m, 4H, CH2~2.~, CH2~6y); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).
RMN 13C (CD30D) 8 (ppm) : 154,6 (C02); 151,4 (C1"); 150,9 (C2); 131,5 (C5»);
128,2 (C1); 125,4 (C4~.); 125,3 (1C, C2»- C6»); 125,1 (1C, C2»- C6~~); 122,1 (C4);
121,6 (C6); 120,3 (C5); 119,9 (CN); 114,2 (C3»); 112,8 (C3); 65,4 LHzO); 59,6 (ÇHZO); 57,0 LHzN); 53,2 20 (2C, Cz~, C6~); 46,8 (2C, C3~, C5~); 15,1 (ÇH3).
Analyse élémentaire : Calc.(1H20) Exp.
C 58,85 58,79 H 6,51 6,53 N 12,47 12,12 1-(3-nitrophényl)pipérazine Dans SO ml de DMSO sont dissous 28,4 g (0,33 mol, S,5 éq) de pipérazine. On ajoute alors 6,4 ml (60 mmol) de 2-fluoronitrobenzène. Le mélange est chauffé à
100°C pendant 60h.
Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel sur 530 ml d'eau. Le précipité formé
est filtré et le filtrat est extrait par EtzO. Après séchage (MgS04) et concentration sous vide le brut est purifié par chromatographie sur colonne (éluant CHzCl2/MeOH 9:1) pour donner 8,04 g du composé attendu sous forme d'une huile orange qui cristallise à
température S ambiante (rdt 65%).
z HN~3 C H N O
s~4 1. ~ s~ N02 M = 207,26 g/mol g~ / 4' 5' RMN ~H (CDC13) 8 (ppm) : 7,70 (t, Jm = 2 Hz, 1H, CH~Zy); 7,64 (ddd, J°
= 8 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,6 Hz, 1 H, CH~4y); 7,36 (t, J° = 8 Hz, 1 H, CH~S.~), 7,17 (ddd, J° = 8 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,6 Hz, 1 H, CH~6.~); 3,30 - 3,18 (m, 4H, CH2~3~, CHZ~S~); 3,09 -2,97 (m, 4H, CH2~2~, CH2~6)O
2-[4-(3-nitrophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 120 La réaction entre 0,47 g (1,62 mmol) de 2-bromoéthyle N-(2-éthoxyphényl)carbamate 28, 282 p,1 (1,62 mmol, 1 éq) de DIEA et 0,42 g (1,46 mmol, 0,9 éq) de 1-(3-nitro)phénylpipérazine et quelques cristaux de Iü dans 5 ml de DMF conduit, après traitement, à une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2) pour donner un mélange purifié à nouveau par chromatographie sur colonne (éluant CH2C12 puis CH2C12/MeOH 9:1 ). Le produit est une huile orange qui est conservée sous sa forme chlorhydrate. On obtient 384 mg d'un solide orangé (rdt 58%).
OEt H
3 z~~ N O~N z~ 3, C21Hz6NaOs.HC1 M = 450,93 g/mol 2"
6.~4' 1.. \ 3.. N~2 HCI s.. / 4..
5°
RMN 1H base (CDC13) 8 (ppm) : 8,10 (dd, J° = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1H, CH~6~); 7,70 (t, Jm = 2 Hz, 1H, CH~Zy); 7,64 (ddd, J° = 8,2 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,8 Hz, 1H, CH~4..~); 7,36 (t, J° _ 8,2 Hz, 1 H, CH~S~~~), 7.30 (s1, 1 H, NH); 7,17 (ddd, J° = 8,2 Hz, Jm =
2 Hz, Jm = 0,8 Hz, 1 H, CH~6..~); 7,03 - 6,80 (m, 3H, CH~3~, CH~4~, CH~S~); 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, OCHZ); 4,09 (q, J =
7 Hz, 2H, OCHZ); 3,56 - 3,26 (m, 4H, CH2~3>~, CHz~S>~); 2,77 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 2,75 2,64 (m, 4H, CH2~2.~, CH2~6y); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).
RMN'3C base (CDC13) 8 (ppm) : 153,2 (C02); 151,7 (C1»); 149,2 (C3~~); 146,8 (C2); 129,5 (C5~~); 127,5 (C1); 122,7 (2C, C4, C4»); 120,9 (C6); 118,2 (C5); 113,5 (C6»);
110,8 (C3);
109,5 (C2"); 64,0 LCH20); 61,9 (-CH20); 56,9 LHZN); 52,9 (2C, C2,, C6,); 48,2 (2C, C3,, Cs,); 14,8 ~H3).
Analyse élémentaire : Calc.(3/4H2 Exp.
C 54,30 54,31 H 6,18 6,30 N 12,06 11,81 2-[4-(3-aminophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 121 On dissout dans 40 ml de méthanol 1,08 g (2,60 mmol) de dérivé nitro. On ajoute alors une pointe de spatule de Nickel de Raney, place sous atmosphère d'hydrogène et laisse agiter à
température ambiante. On suit l'évolution de la réaction par CCM (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2). Au bout de 30 mn on observe une décoloration du milieu réactionnel. Le mélange est alors filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite. Le brut est repris dans de l'éther, extrait avec une solution aqueuse d'HCl 1M. La phase aqueuse extraite est ensuite ajustée à pH basique par ajout de K2C03 puis extraite par AcOEt. Après séchage (Na2S04) et évaporation de la phase organique on obtient 0,8 g d'un solide jaune pur (rdt 80%).
OEt C21H28N4~3 N O~N
M = 384,53 g/mol / s O s.~N ~.. \3.. NHz 5 5' s" / 4..
5"
RMN 1 H (CDC13) S (ppm) : 8,09 (dd, J° = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1 H, CH~6~);
7,31 (s1, 1 H, NH);
7,10 - 6,79 (m, 4H, CH~3~, CH~4~, CH~s~, ArH); 6,39 - 6,17 (m, 3H, ArH); 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2); 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,59 (s1, 2H, NH2); 3,25 - 3,14 (m, 4H, CH2~3,~, CH2~sy); 2,76 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 2,70 - 2,60 (m, 4H, CH2~2,~, CH2~6,~);
1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).
RMN 13C (CDCl3) 8 (ppm) : 153,4 (C02); 152,5 (C1"); 147,3 (C3"); 146,9 (C2);
129,9 (Cs"); 127,7 (C1); 122,7 (C4); 120,9 (C6); 118,3 (Cs); 110,9 (C3); 107,0 (C4..); 106,9 (C6");
102,9 (C2"); 64,0 (ÇH20); 62,0 LH20); 57,0 (ÇH2N); 53,4 (2C, C2,, C6,); 48,8 (2C, C3,, Cs,); 14,8 LH3).
Analyse élémentaire : Calc.(1/4H2 Exp.
C 64,84 64,93 H 7,38 7,37 N 14,40 14,23 2-{4-[3-(acétylamino)phényl]pipérazino}éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 122 A un mélange de 77 mg (0,2 mmol) de dérivé 2-[4-(3-aminophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate et 44,6 ~1 (0,32 mmol, 1,6 éq) de TEA dans 5 ml de THF
on ajoute 71 ~1 (0,3 mmol, 1,5 éq) de chlorure d'acétyle. On laisse agiter à
température ambiante pendant une vingtaine d'heures. On ajoute alors Hz0 et extrait la phase aqueuse par CHZC12. Après séchage (NaZS04) et concentration sous vide on obtient un solide blanc qui est purifié par chromatographie sur colonne (éluant CH2C12/iPrOH 9:1) pour donner 36 mg du produit attendu sous forme d'un huile brune (rdt 43%).
OEt H y.
N O~ N 3~ C23H30N4~4 H M = 426,51 g/mol / s O s,~N ~~~ ~3.. N CH3 Q~ O
5"
RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 8,08 (dd, J° = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1H, CH~6~);
7,41 (s1, 1H, NH);
7,31 (s1, 1H, NH); 7,16 (t, J = 8,2 Hz, 1H, ArH); 7,04 - 6,79 (m, SH, ArH);
6,72 - 6,59 (m, 1H, ArH); 4,34 (t, J = 6 Hz, 2H, OCHZ); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,30 -3,10 (m, 4H, CHz~3.~, CH2~5>~); 2,75 (t, J = 6 Hz, 2H, CHzN); 2,70 - 2,59 (m, 4H, CH2~2y, CH2~6y); 2,13 (s, 3H, CH3); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).
RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) : 162,8 (CO); 153,3 (C02); 151,8 (C1~~); 146,9 (C2);
138,8 (C3~~); 129,3 (C5»); 127,5 (C,); 122,7 (C4); 120,8 (C6); 118,2 (C5); 111,7 (2C, C4.., C6~~);
110,8 (C3); 107,5 (C2»); 64,0 (ÇH20); 61,9 (ÇH20); 56,9 LH2N); 53,2 (2C, C2~, C6~); 48,6 (2C, C3>, C5~); 24,5 (ÇH3); 14,8 LH3).
HPLC:t=l,Slmn MS : 427,55 (MH+) Pureté HPLC : 100%
2-{4-[3-(méthylsulfonylamino)phényl]pipérazino}éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate _123 A un mélange de 77 mg (0,2 mmol) de dérivé 2-[4-(3-aminophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate et 56 ~l (0,4 mmol, 2 éq) de TEA dans 5 ml de THF on ajoute 31 p1 (0,4 mmol, 2 éq) de chlorure de mésyle. On laisse agiter à température ambiante pendant une vingtaine d'heures. On concentre alors sous pression réduite, ajoute HZO et extrait la phase aqueuse par CHZC12. Après séchage (NazS04) et concentration de la phase organique on obtient une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/ éther de pétrole 8:2) pour donner 61 mg du produit attendu sous forme d'un huile brune (rdt 66%).
OEt N O~N 2~ 3~ CzzH3oNasOs H M = 462,63 g/mol s O s,~N ,,. 2.. 3.. N~ ~O
Sw 6.. / 4.. O
5"
RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 8,08 (dd, J° = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1H, CH~6~);
7,31 (s1, 1H, NH);
7,20 (t, J = 8,2 Hz, 1H, ArH); 7,06 - 6,58 (m, 6H, ArH); 6,50 (s1, 1H, NH);
4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, OCHZ); 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCHz); 3,34 - 3,17 (m, 4H, CHz~3~~, CHZ~S.~); 2,99 (s, 3H, CH3); 2,78 (t, 2H CHZN); 2,70 - 2,60 (m, 4H, CHz~z>~, CHZ~6~~); 1,45 (t, J
= 7 Hz, 2H, CH3).
RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) : 156,8 (C02); 152,3 (Cl); 146,9 (C2); 137,8 (C3»);
130,1 (C5»); 127,6 (C~); 122,7 (C4); 120,9 (C6); 118,3 (C5); 112,8 (1C, C4.. - C6»);
111,3 (1C, C4.. -C6~~); 110,9 (C3); 107,8 (C2~~); 64,1 LH20); 62,0 LH20); 57,0 (-CHZN); 53,2 (2C, C2~, C6~);
48,5 (2C, C3~, C5~); 39,1 (ÇH3); 14,7 ~H3).
HPLC : t = 1,55 mn MS : 463,49 (MH+) Pureté HPLC : 93%
2-[4-(3-{ [(éthylamino)carbonyl] amino}phényl)pipérazino] éthyl N-(Z-éthoxyphényl)carbamate 124 On dilue dans 5 ml de CHZCl2 120 ~1 (1,5 mmol, 3 éq) d'éthylisocyanate. On ajoute alors 192 mg de 2-[4-(3-aminophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate dissous dans 5 ml de CH2C12 et on laisse évoluer à reflux 18h00 puis à température ambiante environ 60h. Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite, repris dans 4 ml de CH2C12 et mis en réaction avec de la résine méthylisocyanate (0,5 mmol, 1 éq) pendant 24h à TA. Après filtration de la résine, le filtrat est évaporé pour donner une huile jaune qui cristallise à température ambiante. On obtient 149 mg du composé
attendu pur (rdt 65%).
OEt 3 2 \ 1 N O~ N 2~ 3~ C24H33N5~4 H H M = 455,62 g/mol a / s O s.~N ~.. \3.. N N~
5 5' s" / 4.. O
5"
RMN 1H (CDC13) 8 (ppm) : 8,07 (dd, J° = 6 Hz, Jm = 3 Hz, 1H, CH~6~);
7,48 (s1, 1H, NH);
7,36 (s1, 1 H, NH); 7,30 - 6,42 (m, 7H, ArH); 5,60 (t, J = 5,3 Hz, 1 H, NH);
4,33 (t, J = 6 Hz, 2H, OCHZ); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, OCHZ); 3,33 - 3,06 (m, 6H, CH2~3y, CH2~Sy, CH2);
2,75 (t, 2H, J = 6Hz CHZN); 2,70 - 2,54 (m, 4H, CHZ~Z.~, CHz~6.~); 1,44 (t, J
= 7 Hz, 2H, CH3); 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH3).
RMN 13C (CDC13) 8 (ppm) : 156,6 (CO); 153,3 (C02); 151,6 (C1~~); 147,0 (C2);
140,3 (C3~~); 129,3 (Cs~~); 127,4 (C1); 122,9 (C4); 120,8 (C6); 118,3 (Cs); 110,9 (2C, C4~~, C6»);
5 110,0 (C3); 107,2 (C2.~); 64,0 (ÇH20); 61,7 ~H20); 56,8 (ÇH2N); 53,1 (2C, CZ>, C6'); 48,4 (2C, C3', Cs~); 34,7 LCH2); 15,3 (ÇH3); 14,7 ~H3).
Claims (18)
1. Composé de formule générale (I) dans laquelle:
- R1 représente un groupement alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur, - R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, - R3 représente un groupement aryle ou un hétérocycle, choisi parmi phényl, naphtyl, thiényl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pirazinyl, ce groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi halogèno, alkoxy, cyano, hydroxy, nitro, alkyl, halogénoalkyl, alkylthio, -NHR8, -NHCOR8, -NHSO2R8, -NHCONR8R9 - Y représente une liaison ou une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, de 2 à 5 atomes de carbone, - J représente un groupement C-R7 ou l'atome d'azote, - G représente un groupement C-R5 ou l'atome d'azote, - R4, R5, R6 et R7 pris individuellement représentent l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, alkylsulfoxide, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy, carboxyalkyle, alkylamino ou dialkylamino, - R8 et R9 représentent l'atome d'hydrogène, un groupement aryle ou un groupement alkyle inférieur, - ou, lorsque G ou J ne sont pas l'atome d'azote, les groupements OR1 et R7 et/ou les groupements R6 et R7 et/ou les groupements R6 et R5 et/ou les groupements R5 et R4 peuvent former, pris ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non choisi parmi le benzofurane, dihydrobenzofurane, benzodioxane, dihydrobenzopyrane, et benzodioxole, - n est 1 ou 2, lesdits groupes alkyle, alkylène, aryle, arylalkyle, hétérocycle et carboxyalkyle, ainsi que le cycle, pouvant être substitués ou non, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle:
- Y représente un radical 1-(méthoxyméthyl)éthyl ou 2-hydroxypropyl, R3 représente un groupe phényl ou 2-methoxyphényl, lorsque R1 représente un groupement alkyle inférieur, R2, R4 et R6 représentent un atome d'hydrogène, G et J représentent un groupement CH et n est égal à 1, ainsi que ses sels.
- R1 représente un groupement alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur, - R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, - R3 représente un groupement aryle ou un hétérocycle, choisi parmi phényl, naphtyl, thiényl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pirazinyl, ce groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi halogèno, alkoxy, cyano, hydroxy, nitro, alkyl, halogénoalkyl, alkylthio, -NHR8, -NHCOR8, -NHSO2R8, -NHCONR8R9 - Y représente une liaison ou une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, de 2 à 5 atomes de carbone, - J représente un groupement C-R7 ou l'atome d'azote, - G représente un groupement C-R5 ou l'atome d'azote, - R4, R5, R6 et R7 pris individuellement représentent l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, alkylsulfoxide, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy, carboxyalkyle, alkylamino ou dialkylamino, - R8 et R9 représentent l'atome d'hydrogène, un groupement aryle ou un groupement alkyle inférieur, - ou, lorsque G ou J ne sont pas l'atome d'azote, les groupements OR1 et R7 et/ou les groupements R6 et R7 et/ou les groupements R6 et R5 et/ou les groupements R5 et R4 peuvent former, pris ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non choisi parmi le benzofurane, dihydrobenzofurane, benzodioxane, dihydrobenzopyrane, et benzodioxole, - n est 1 ou 2, lesdits groupes alkyle, alkylène, aryle, arylalkyle, hétérocycle et carboxyalkyle, ainsi que le cycle, pouvant être substitués ou non, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle:
- Y représente un radical 1-(méthoxyméthyl)éthyl ou 2-hydroxypropyl, R3 représente un groupe phényl ou 2-methoxyphényl, lorsque R1 représente un groupement alkyle inférieur, R2, R4 et R6 représentent un atome d'hydrogène, G et J représentent un groupement CH et n est égal à 1, ainsi que ses sels.
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle R1 représente un groupement méthyle ou éthyle.
3. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 et 2, dans laquelle R3 représente un hétérocycle à 6 atomes, choisi parmi pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pirazinyl, ce groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi halogèno, alkoxy, cyano, hydroxy, nitro, alkyl, halogénoalkyl, alkylthio, -NHR8, -NHCOR8, -NHSO2R8, -NHCONR8R9.
4. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 2, dans laquelle R3 représente un groupement phényle éventuellement substitué.
5. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle R1 représente un groupement méthyle ou éthyle et R3 représente un groupement phényle éventuellement substitué.
6. Composé choisi parmi:
2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 2-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(4-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 2-(4-phénylpipérazino)éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate ainsi que leurs sels.
2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 2-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(4-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 2-(4-phénylpipérazino)éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate ainsi que leurs sels.
7. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à
6.
6.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles le récepteur 5-HT4 est impliqué.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, pour le traitement ou la prophylaxie de troubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques ou d'affections génito-urinaires.
10. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en oeuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal.
11. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement thérapeutique ou préventif de troubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques ou d'affections génito-urinaires.
12. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, de préférence le système (Boc)2O/DMAP, et on récupère le produit obtenu.
en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, de préférence le système (Boc)2O/DMAP, et on récupère le produit obtenu.
13. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un produit de formule (XIV) avec un produit de formule (XII):
dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, Y, E, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1 et K est un groupe espaceur, en présence de DIEA, et en ce que l'on libère le produit obtenu par clivage chimique.
en ce que l'on fait réagir un produit de formule (XIV) avec un produit de formule (XII):
dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, Y, E, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1 et K est un groupe espaceur, en présence de DIEA, et en ce que l'on libère le produit obtenu par clivage chimique.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le groupe espaceur K répond à
la formule (XV) ci-dessous:
la formule (XV) ci-dessous:
15. Procédé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation du composé de formule (XIV) selon le schéma réactionnel présenté
sur la figure 5.
sur la figure 5.
16. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1, dans un système CXCl2/pyridine, et on récupère le produit obtenu.
en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1, dans un système CXCl2/pyridine, et on récupère le produit obtenu.
17. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVI) et un produit de formule (XVII), dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1, et on récupère le produit obtenu.
en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVI) et un produit de formule (XVII), dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1, et on récupère le produit obtenu.
18. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVIII) dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1, et on récupère le produit obtenu.
en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVIII) dans lesquelles les groupes R1, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1, et on récupère le produit obtenu.
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