FR2569694A1 - Derives d'ethylenediaminemonoamide, composition pharmaceutique les contenant et utilisation de ces composes a titre d'antidepresseur ou d'antiparkinsonien - Google Patents

Abstract

IL A ETE CONSTATE DE FACON SURPRENANTE QUE LES ETHYLENEDIAMINEMONOAMIDES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN RESTE HETEROCYCLIQUE AROMATIQUE PENTA- OU HEXAGONAL TEL QU'IL EST DEFINI DANS LA REVENDICATION 1, AINSI QUE LEURS SELS D'ADDITION AVEC DES ACIDES PHARMACEUTIQUEMENT UTILISABLES, PRESENTENT, A FAIBLE TOXICITE, D'INTERESSANTES PROPRIETES INHIBITRICES DE LA MONOAMINOOXYDASE ET PEUVENT PAR CONSEQUENT ETRE UTILISES POUR LE TRAITEMENT D'ETATS DEPRESSIFS ET DE LA MALADIE DE PARKINSON. A L'EXCEPTION DU N-(2-AMINOETHYL)PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE, TOUS LES COMPOSES DE FORMULEI SONT ENCORE NOUVEAUX; ILS PEUVENT ETRE PREPARES SELON DES PROCEDES CONNUS.

Description

La présente invention concerne des dérivés d'éthy-

lènediaminemonoamide. Elle concerne plus particulièrement des éthylènediaminemonoamides de formule générale

R/ \N/ \ /N2 I

R NH

H dans laquelle R représente un des groupes

2 R6 N R 5 R9

PLI R Ri7N; (a) (b) S R101 Rl R14 R1R16 _%4R1/'%NN/ '\1/Ce/

R7/ RN/' 7

2 515 Rl_4 N.t et* \-Ij(b) S (a) t ic (g{) (h) i R12dans lesquels au moins deux des substituants R R R/R et R4 représentent l'hydrogène et les deux autres représentent

chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halo-

gène, un nitro, un amin, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un alkyle inférieur ou-un phényloxy ou unphénylméthyloxy éventuellement substitué", R,R et R représentent.caun n dépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un halogène, 09 les un(d)s (e)

R18 R21 /R20

-R\ R19./-l.-'' R, e r\ /\s etent chacun, autres, l'hydrogène, un halogène ou un alkyle inférieur, l'un (g> (h) dans lesquels au moins deux des substituants R1, R2 R3 et R4 representent l'hydrogène et les deux autres représentent

chacun, indépendamment l'un de l' autre, l'hydrogène, un halo-

gène, un nitro, un amino, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un alkyle inférieur ouxun phényloxy ou. un phénylméthyloxy

éventue!Iement substitué,, R5R et R7 représentent chacun, in-

dépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un halogène, RR9et R1 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un alkyle inférieur, l'un

8 9 10

au moins des R, R et R étant différent de l'hydrogène, il 12 13 R1, R2 et R représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un halogène, l'un au moins des il 12 13 -14 15 Rl, R12 et R3 étant différent de l'hydrogène, R, R5

16 18 19

R R, R et R représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un alkyle inférieur,

R17 représente l'hydrogène ou un halogène et R20 et R21 re-

présentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydro-

gène ou un alkyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition

avec des acides pharmaceutiquement utilisables.

Ces composés sont génériquement déjà connus, par exemple par le brevet US 4.034.106; cependant, on a constaté de façon surprenante qu'ils présentent, à toxicité faible, des

propriétés pharmacodynamiques intéressantes et thérapeutique-

ment exploitables. Des essais sur animaux ont en effet montré que les composés répondant à la formule I ci-dessus ainsi que

leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement uti-

lisables possèdent des propriétés inhibitrices de la mono-

aminooxydase (MAO).

La présente invention a pour objet des composés de formule générale I ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables en tant que principes actifs pharmaceutiques, médicaments contenant un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables, la préparation de tels médicaments et l'utilisation des composés de formule générale

I ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides pharma-

ceutiquement utilisables pour la lutte ou la prévention de

maladies, respectivement pour l'amélioration de la santé, no-

tamment pour la lutte, respectivement la prévention d'états

dépressifs et de la maladie de Parkinson.

Les composés englobés par la présente formule I, à l'exception du N-(2aminoéthyl)pyridine-2-carboxamide décrit

dans Acta Polon. Pharm. 39, 41 (1982), autrement dit les dé-

rivés d'éthylènediaminemonoamide de formule générale /'\ Ia H dans laquelle A' représente un des groupes R3 Ri R6 /N R5 R9\ R8 T i! T. R4 \N \R/N ((b) \S/ (a),) (a)c R12 R/l R14 R16

13,# È / S-'*

R5 R _f /.\k

\// \% R15

R17/ //\

(d) Se) (.)

R18 21 20

*\1 /R2

Rli9. et (g) (h)

1.2' 3'

dans lesquels au moins deux des substituants R1, R2, R3

et R4 représentent l'hydrogène et les deux autres représen-

tent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un nitro, un amino, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un alkyle inférieur et un phényloxy ou un phénylméthyloxy éventuellement substitué, R, R2, R3 et R ne représentant

6 7

toutefois pas simultanément un hydrogène, R, R et R repré-

sentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydro-

8 9 10

gène ou un halogène, R8 R et R1 représentent chacun, indé-

pendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un

-8 9 10

alkyle inférieur, l'un au moins des R R et R étant diffé-

rent de l'hydrogène, R, R12 et R13 représentent chacun, in-

dépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un halogène, il 12 13 ifrn elhdo

l'un au moins des R1, R12 et R13 étantdifférent de l'hydro-

14 15 16 18 19

gène, R4 R, R 1 R et R9 représentent chacun, indépen-

damment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un alkyle inférieur, R17 représente l'hydrogène ou un halogène et R20 et R21 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un alkyle inférieur, et leurs sels

d'addition avec des acides sont encore nouveaux et font égale-

ment, en tant que tels, l'objet de la présente invention.

Enfin, l'objet de la présente invention est un pro-

cédé pour la préparation des composés de formule Ia ci-dessus

et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutique-

ment utilisables.

L'expression "alkyle inférieur" employé dans cette

description se rapporte à des restes hycroQcarbonz aàcha nes'fdrbite

et ramifiée avec 1 à 3 atomes de carbone, à savoir un méthyle,

un éthyle, un n-propyle et un isopropyle. L'expression "alco-

xy inférieur" se rapporte à des groupes alkyl éthers infé-

rieurs dans lesquels l'expression "alkyle inférieur" a la si-

gnification précédente. L'expression "halogène" recouvre les quatre halogènes fluor, chlore, brome et iode. L'expression

"phényle substitué" dans phényloxy ou phénylméthyloxy substi-

tué se rapporte à un reste phényle dans lequel un ou plusieurs des atomes d'hydrogène sont substitués par un halogène, un

alkyle inférieur, un alcoxy inférieur, un nitro ou un hydroxy.

L'expression "groupe sortant" désigne dans le cadre de la présente invention des groupes connus, tels qu'un halogène, de préférence le chlore ou le brome, un arylsulfonyloxy, tel que le tosyloxy, un alkylsulfonyloxy, tel que le mésyloxy et

similaires.

L'expression "sels d'addition avec des acides plar-

maceutiquement utilisables" recouvre des sels avec des acides inorganiques et organiques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide formique, l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide

tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfo-

nique et similaires. En égard à l'état de la technique et compte tenu de la nature du composé devant être transformé en un sel, ces sels peuvent être préparés sans difficulté

par toute personne compétente.

Les composés préférés de formule I sont ceux dans

lesquels R représente le groupe (a), (f), (g) ou (h).

Des composés de formule I dans laquelle au moins

1 2 3 4

trois des substituants R, R, R et R représentent l'hydro-

gène et le quatrième substituant représente l'hydrogène, un halogène, un amino, un hydroxy ou un alcoxy inférieur, sont

particulièrement préférés.

Les composés de formule I dans laquelle un des subs-

R16 17 18 19

tituants R et R, respectivement R et R représente l'hydrogène et l'autre substituant représente l'hydrogène ou

un halogène, sont également particulièrement préférés.

Il ressort de ce qui précède que parmi les composés de formule I, on préfère en particulier ceux dans lesquels R représente un des groupes (a), (f), (g) et (h), trois au moins des substituants R1, R, R et R représentent l'hydrogène et le quatrième substituant représente l'hydrogène, un halogène,

un amino, un hydroxy ou un alcoxy inférieur, un des substi-

16 17 18 19

tuants R et R, respectivement R et R représente l'hy-

drogène et l'autre substituant représente l'hydrogène ou un halogène.

Les composés de formule I tout particulièrement pré-

férés sont les: -

N-(2-aminoéthyl)-4-méthoxypyridine-2-carboxamide, N-(2-aminoéthyl)thiazol2-carboxamide, N-(2-aminoéthyl)-4-bromopyridine-2-carboxamide, N-(2aminoéthyl)-4-chloropyridine-2-carboxamide, N-(2-aminoéthyl)-2chlorothiazol-4-carboxamide, N-(2-aminoéthyl)-5-méthylisoxazol-3carboxamide, N-(2-aminoéthyl)-6-bromopyridine-2-carboxamide, N-(2aminoéthyl)-6-chloropyridine-2-carboxamide, N-( 2-aminoéthyl)-5bromothiazol-4-carboxamide, N-(2-aminoéthyl)-3-aminopyridine-2carboxamide, N-(2-aminoéthyl)pyridine-2-carboxamide, et N-(2-aminoéthyl)5-chloropyridine-2-carboxamide. Conformément à l'invention, on peut preparer les composés de formule Ia et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables a)en faisant réagir un composé de formule générale

O

g'

C-OH II

R' dans laquelle R' a la signification précédente, sous forme d'acide libre

ou d'un de ses dérivés fonctionnels réactifs, avec de l'éthy-

lènediamine, ou b) en faisant réagir un composé de formule générale

R<ê III

dans laquelle R' a la signification précédente, R22 représente l'hydrogène et R23 un groupe sortant, avec de l'ammoniac, ou c) en transformant en le groupe amino le reste R24 dans un composé de formule générale /R24

- N/ \*/ IV

H

dans laquelle R' a la signification précédente et R2 repré-

sente un reste convertible en un groupe amino, ou d) en scindant le groupe phénylméthyle dans un composé de formule générale R4 IN g * NH \N 2I *H lb R3 f./Rl" R281

2" 3" 4"

dans laquelle au moins deux des substituants R, R et R représentent l'hydrogène, le troisième représente l'hydrogène,

un halogène, un nitro, un amino, un hydroxy, un alcoxy infé-

rieur, un alkyle inférieur ou un phényloxy éventuellement

substitué et R représente un phénylméthyloxy et en trans-

formant, le cas échéant, le composé obtenu en un sel d'addi-

tion avec des acides pharmaceutiquement utilisables.

Comme dérivés fonctionnels réactifs des acides de

formule II, entrent par exemple en ligne de compte des halo-

génures, par exemple les chlorures, des anhydrides symétriques

ou mixtes, des esters, par exemple l'ester méthylique, l'es-

ter de p-nitrophényle ou l'ester de N-hydroxysuccinimide, des azides et des amides, par exemple des imidazolides ou des succinimides. La réaction d'un acide de formule II ou d'un de ses dérivés fonctionnels réactifs avec de l'éthylènediamine selon la variante a) du procédé ci-dessus, peut être effectuée selon des méthodes classiques. C'est ainsi par exemple que l'on peut faire réagir un acide libre de formule II avec de 1'éthylènediamine en présence d'un agent de condensation dans un solvant inerte. En utilisant comme agent de condensation

un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide, il con-

vient d'effectuer la réaction dans un ester d'acide alcane-

carboxylique comme l'acétate d'éthyle, dans un éther comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, dans un hydrocarbure chloré comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, dans un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène ou le xylène, dans l'acétonitrile ou le diméthylformamide, à

une température entre environ -20 C et la température am-

biante, de préférence aux alentours de 0 C. Lorsqu'on utilise du trichlorure de phosphore comme agent de condensation, il

y a lieu de conduire la réaction dans un solvant comme la py-

ridine, à une température entre environ 0 C et la température

de reflux du mélange réactionnel. Dans une autre forme d'exé-

cution dela variante a), de l'éthylènediamine est mise à réagir avec un des dérivés fonctionnels réactifs d'un acide de formule II cités plus haut. C'est ainsi par exemple que l'on peut faire réagir un halogénure, par exemple le chlorure, d'un acide de formule II avec de l'éthylènediamine à environ

O C en présence d'un solvant comme l'éther diéthylique.

Les composés de formule III sont par exemple des N-

(2-haloéthyl)carboxamidEs, tels que les N-(2-chloréthyl)carbo-

xamides, les N-(2-méthylsulfonyléthyl)carboxamides ou les N-

(2-p-toluènesulfonyléthyl)carboxamides et similaires.

Selon la variante b), on peut faire réagir, de façon connue en soi, un composé de formule III avec de l'ammoniac à une température entre environ -40 C et 50 C, le cas échéant, en

présence d'un solvant comme le diméthylformamide, le diméthyl-

acétamide, le diméthylsulfoxyde et similaires. Il est préfé-

rable d'opérer en présence d'un solvant aux alentours de la

température ambiante.

La conversion du reste R24 en amino selon la variante c) a lieu également de façon connue en soi en fonction de

la nature du reste R24. Si celui-ci est un amide, la conver-

sion s'opère avantageusement par hydrolyse acide ou basique.

Pour l'hydrolyse acide, on utilisera avantageusement une solu-

tion d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique aqueux, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et similaires, dans un solvant inerte tel qu'un alcool, par exemple le méthanol ou l'éthanol, un éther, par exemple le

tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Des solutions aqueuses d'hy-

droxydes de métaux alcalins telles que de la lessive de po-

tasse ou de soude peuvent être employées pour l'hydrolyse basique. Les solvants organiques inertes, tels qu'ils sont cités plus haut à propos de l'hydrolyse acide, peuvent être

ajoutés comme solubilisants. On peut faire varier la tempéra-

ture de réaction pour les hydrolyses acide et basique dans

un intervalle s'étendant de la température ambiante à la tem-

pérature de reflux, auquel cas on travaillera de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel ou un peu au-dessous. Lorsque R24 est un phtalimido, on peut également

effectuer, outre les hydrolyses acide et basique, une amino-

lyse avec une solution aqueuse d'une alkylamine inférieure comme la méthylamine ou l'éthylamine. Comme solvant organique,

on peut employer un alcanol inférieur tel que l'éthanol.

Cette réaction est de préférence conduite à la température

ambiante. Une troisième méthode pour la conversion du phtali-

mido en amino consiste à faire réagir des composés de for-

mule IV avec de l'hydrazine dans un solvant inerte tel que l'éthanol, dans un mélange d'éthanol et de chloroforme, dans

du tétrahydrofuranne ou de l'éthanol aqueux. On peut faire va-

rier la température de réaction dans un intervalle s'étendant de la température ambiante à environ 100 C, auquel cas on opérera de préférence à la température d'ébullition du solvant choisi. Le produit résultant peut être extrait avec de l'acide minéral dilué et être ensuite récupéré par basification de la solution acide. Le reste t-butoxycarbonylamino est converti

de façon appropriée en le groupe amino avec de l'acide tri-

fluoroacétique ou de l'acide formique en présence ou en l'ab-

sence d'un solvant inerte aux alentours de la température am-

biante, alors que la conversion du groupe trichloréthoxycar-

bonylamino s'opère avec du zinc ou du cadmium dans des condi-

tions acides. On réalise les conditions acides en effectuant

la réaction dans de l'acide acétique en présence ou en l'ab-

sence d'un solvant inerte additionnel tel qu'un alcool, par exemple le méthanol. Le reste benzyloxycarbonylamino peut être

converti de façon connue en soi en le groupe amino par hydro-

lyse acide comme décrit plus haut ou par hydrogénolyse. Un groupe azido peut être réduit en un groupe amino selon des méthodes connues, par exemple avec de l'hydrogène élémentaire en présence d'un catalyseur comme le palladium/charbon, le nickel Raney, l'oxyde de platine et similaires. Le groupe hexaméthylènetétrammonium peut également être converti en le

groupe amino selon des méthodes connues par hydrolyse acide.

La scission du groupe phénylméthyle selon la va-

riante d) a lieu selon des méthodes connues en soi, de pré-

férence par hydrogénolyse en présence de palladium à la tem-

pérature ambiante ou par hydrolyse avec de l'acide trifluoro-

acétique en présence ou en l'absence d'un solvant inerte, à

une température comprise entre approximativement la tempéra-

ture ambiante et 100 C, de préférence à environ 50 C.

Les composés de formule II utilisés comme substances de départ dans la variante a) ou leurs dérivés fonctionnels réactifs sont connus ou peuvent être obtenus par analogie

avec la préparation des composés connus.

Les composés de formule III utilisés comme substances de départ dans la variante b) sont également connus ou sont

analogues aux composés connus et peuvent être préparés de fa-

çon connue en soi. C'est ainsi par exemple que l'on peut faire

réagir un composé de formule II ou un de ses dérivés fonction-

nels réactifs avec de l'éthanolamine dans les conditions réac-

tionnelles indiquées à propos de la variante a) et transformer le N-(2hydroxyéthyl)carboxamide obtenu, de façon connue en soi, en le composé de formule III recherché, par exemple par réaction avec un agent d'halogénation comme le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore et similaires, avec un halogénure d'arylsulfonyle comme le chlorure de tosyle ou un

halogénure d'alkylsulfonyle comme le chlorure de mésyle.

Les composés de formule IV utilisés comme substances de départ dans la variante c) sont également connus ou sont analogues à des composés connus et peuvent être préparés de façon connue en soi. C'est ainsi par exemple que l'on peut faire réagir un composé de formule II ou un de ses dérivés

fonctionnels réactifs dans les conditions réactionnelles in-

diquées à propos de la variante a), avec un composé de formule générale

H2N-CH2-CH2-R24 V

2 2 2

dans laquelle R24 a la signification précédente. Les composés de formule V sont connus ou peuvent être obtenus par analogie

à la préparation des composés connus.

Selon un procédé alternatif, les composés de for-

mule IV dans laquelle R24 représente un phtalimido, un azido

ou de l'hexaméthylènetétrammonium, peuvent également être ob-

tenus par réaction d'un composé de formule III avec du phtali-

mide de potassium, un azide de métal alcalin ou de l'hexamé-

thylènetétramine. La réaction a lieu de façon connue en soi dans les conditions réactionnelles indiquées à propos de la

variante b).

Les composés de formule Ib utilisés comme substances

de départ dans la variante d) entrent dans le cadre de la for-

mule Ia et peuvent par conséquent être obtenus selon les mé-

thodes décrites à propos de la préparation de ces composés.

Les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables présentent, comme déjà indiqué précédemment, une activité inhibitrice de la monoaminooxydase (MAO). En raison de cette activité, les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables peuvent être utilisés pour le

traitement d'états dépressifs et de la maladie de Parkinson.

L'activité inhibitrice de MAO des composés conformes

à l'invention peut être déterminée à l'aide de méthodes nor-

malisées. C'est ainsi que les préparations à examiner ont été administrées à des rats par voie orale. Deux heures apres, les animaux ont été sacrifiés et l'activité inhibitrice de MAO a été mesurée dans des homogénéisats du cerveau selon la méthode décrite dans Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441, toutefois avec emploi de phénéthylamine (2.10 5Mol. l -1) à la

place de tyramine. L'tactivité de quelques composés selon l'in-

vention ainsi déterminée ainsi que leur toxicité se dégagent

des valeurs DE50 suivantes (gmole/kg, p.o. sur le rat), res-

pectivement des valeurs DL50 (mg/kg, p.o. sur la souris).

Composé DE50 DL50

5. 50

Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl) 1-4-bromopyridine-2-carboxamide 4 10002000 lChlorhydrate de N-(2-aminoéthyl) l-4-chloropyridine-2-carboxamide 5 1250- 2500 Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl) -2-chlorothiazol-4carboxamide 6 2500- 5000 Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl) -5méthylisoxazol-3-carboxamide 20 >4000 Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl -6bromopyridine-2-carboxamide 8 1000- 2000 Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl) -6-chloropyridine-2-carboxamide 10 625- 1250 Chlorhydrate de N-(2aminoéthyl -5-bromothiazol-4-carboxamide 10 1250- 2500

Dichlorhydrate de N-(2-amino-

éthyl)-3-aminopyridine-2-carbo-

xamide 5 2500- 5000

Dichlorhydrate de N-(2-amino-

éthyl)pyridine-2-carboxamide 1,7 >4000

Chlorhydrate de N-(2-amino-

éthyl)-5-chloropyridine-2-car-

boxamide 0,16 1000- 2000

Les composés de formule I ainsi que leurs sels d'ad-

dition avec des acides pharmaceutiquement utilisables peuvent trouver une application comme médicaments par exemple sous

forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations phar-

maceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de

dragées, de capsules en gélatine molles et dures, de solu-

tions, d'émulsions ou de suspensions. L'administration peut également s'opérer par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoires ou par voie parentérale, par exemple sous

forme de solutions à injecter.

Pour la confection de comprimés, de comprimés enro-

bés, de dragées et de capsules en gélatine dures, les compo-

* sés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables peuvent être traités à l'aide d'excipients organiques ou inorganiques pharmaceutiquement inertes. Comme excipients de ce type, on peut utiliser par exemple pour des comprimés, des dragées et des capsules en

gélatine dures, du lactose, de l'amidon de mais ou ses dé-

rivés, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels, etc. Pour des capsules en gélatine molles, conviennent comme excipients, par exemple des huiles végétales, des cires, des graisses, des polyols semi-solides et fluides, etc.

Pour la préparation de solutions et de sirops con-

viennent comme excipients, par exemple l'eau, des polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.

Pour des solutions à injecter conviennent comme ex-

cipients par exemple l'eau, des alcools, des polyols, la gly-

cérine, des huiles végétales, etc. Pour les suppositoires conviennent comme excipients, par exemple des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses, des polyols semi-fluides ou fluides, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre

contenir des conservateurs, des solubilisants, des stabili-

sants, des agents mouillants, des émulsifiants, des édulco-

rants, des colorants, des aromatisants, des sels pour la modi-

fication de la pression osmotique, des tampons, des enrobages ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir encore

d'autres substances thérapeutiquement intéressantes.

Conformément à l'invention, on peut utiliser les composés de formule générale I ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables pour la lutte

ou la prévention d'états dépressifs et de la maladie de Par-

kinson. Le dosage peut varier dans de larges limites et devra

naturellement être adapté dans chaque cas aux données indivi-

duelles. D'une manière générale, une dose journalière d'envi-

ron 10 à 100 mg d'un composé de formule générale I devra être appropriée pour l'administration orale, la limite supérieure

qui vient d'être indiquée pouvant être dépassée si cela de-

vait se révéler souhaitable.

Les exemples suivants sont destinés à illustrer la présente invention sans la limiter en aucune façon. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius.

Exemple 1

42 ml (0,3 mole) de triéthylamine sont ajoutés

goutte à goutte, à une température intérieure de O, à une sus-

pension de 24,6 g (0,2 mole) d'acide 2-pyridinecarboxylique et de 19,9 ml (0,21 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 250 ml de chlorure de méthylène. L'addition une fois terminée (1 heure), on introduit goutte à goutte à 0-5 une solution de 22,4 g (0,22 mole) de monoacétyléthylènediamine dans 50 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité pendant encore 30 minutes à 5 et amené ensuite à pH 2 à 0 avec de l'acide chlorhydrique à 37%. Le mélange réactionnel est filtré, la phase aqueuse acide est séparée et lavée deux

fois avec chaque fois 200 ml de chlorure de méthylène.

La phase aqueuse est ensuite alcalinisée avec de

la lessive de soude et extraite plusieurs fois avec du chlo-

rure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur sulfate de magnésium et concentrés. Le résidu est

recristallisé dans de l'acétate d'éthyle. On obtient le N-

(2-acétaminoéthyl)-2-pyridinecarboxamide, pt.F 96-99 .

12,0 g (0,058 mole) de N-(2-acétaminoéthyl)-2-pyri-

dinecarboxamide sont mis en suspension dans 100 ml d'alcool

et 116 ml d'acide chlorhydrique 2N et chauffés au reflux pen-

dant une nuit. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, le résidu solide (13,4 g) est mis à bouillir avec du méthanol, est refroidi, essoré et séché. On

recueille du dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)pyridine-2-

carboxamide sous forme de cristaux blancs, pt.F 262 (déc.).

La monoacétyléthylènediamine a été préparée selon

J. Hill et coll. JACS 61 (1939), 822, pt.E 124-127 /4 Pa.

Exemple 2

6,0 g (35,7 mmoles) d'acide 4-nitro-2-pyridinecar-

boxylique dans 300 ml de tétrahydrofuranne absolu et 5,9 g (36,4 mmoles) de l,l'-carbonyldiimidazole sont agités pendant 4 heures à une température de bain de 60 . On ajoute ensuite 6,0 g (36,1 mmoles) de (2aminoéthyl)carbamate de t-butyle et chauffe au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et partagé ensuite entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. Les phases organiques réunies

sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le rési-

du est cristallisé dans de l'acétate d'éthyle, à la suite de quoi on obtient du [2-(4-nitropyridine-2-carboxamido)-éthyl]

carbamate de t-butyle sous forme de cristaux blancs, pt.

F 130-131 .

On obtient selon la manière décrite plus haut: - du [2-(5-nitropyridine-2carboxamido)éthyl]-carbamate de t-butyle, pt.F 141-142 , en partant de 4,0 g (23,8 mmoles) d'acide 5-nitro-2-pyridinecarboxylique, - du E[2-(4bromopyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 134*, en partant de 4,0 g (19,8 mmoles) d'acide 4-bromo-2-pyridinecarboxylique, du E[2-(5-bromopyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de

t-butyle, pt.F 118 , en partant de 8,0 g (39,6 mmoles) -

d'acide 5-bromo-2-pyridinecarboxylique, - du [2-(6-bromopyridine-2carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 108-109 , en partant de 16, 0 g (79,2 mmoles) d'acide 6-bromo-2-pyridinecarboxylique, - du [2-(6chloropyridine-2-carboxamido)-éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 114-115 , en partant de 10,0 g (63,5 mmoles)

d'acide 6-chloro-2-pyridinecarboxyiique, -

- du [2-(4,6-dichloropyridine-2-carboxamido)-éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 126-127 , en partant de 1,4 g (7,3 mmoles) d'acide 4,6-dichloro-2pyridinecarboxylique, - du [2-(3-chloro-5-benzyloxy-2-carboxamido)éthyl] carbamate

de t-butyle, pt.F 127-130O et du [2-(5-chloro-3-benzyloxy-

-2-carboxamido)éthyltcarbamate de t-butyle, pt.F 130-133 ,

en partant de 5,9 g (22,3 mmoles) d'un mélange d'acide 3-

chloro-5-benzyloxy-2-pyridinecarboxylique et d'acide 5-chlo-

ro-3-benzyloxy-2-pyridinecarboxylique et en chromatogra-

phiant ensuite le mélange brut sur du gel de silice, - du [2-(3méthoxypyridine-2-carboxamido)-éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 115 , en partant de 1,6 g (6,7 mmoles) d'acide 3-méthoxy-2-pyridinecarboxylique, du [2-(4-méthoxypyridine-2-carboxamido)-éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 106-107 , en partant de 3,7 g (24,2 mmoles) d'acide 4-méthoxy-2pyridinecarboxylique, - du [2-(6-méthylpyridine-2-carboxamido)-éthyl] carbamate de t-butyle, pt.F 94-95 , en partant de 28,2 g (Z06 mmoles) d'acide 6-méthyl-2-pyridinecarboxylique, - du [2-(oxazol-4-carboxamido) éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 148-150 , en partant de 6,8 g (60 mmoles) d'acide oxazol-4-carboxylique, - du [2-(thiazol-4-carboxamido) éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 112-118 , en partant de 9,8 g (75,9 mmoles) d'acide thiazol-4-carboxylique, - du [2-(2-chlorothiazol-4carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 127-129 , en partant de 6, 55 g (40 mmoles) d'acide 2-chlorothiazol-4-carboxylique,

- du [2-(5-bromothiazol-4-carboxamido)éthyl]carbamate de t-

butyle, pt.F 108-111 , en partant de 7,0 g (33,6 mmoles) d'acide 5bromothiazol-4-carboxylique,

- du [2-(5-bromo-2-chlorothiazol-4-carboxamido)éthyl]carba-

mate de t-butyle, pt.F 142-144 , en partant de 7,3 g

(30 mmoles) d'acide 5-bromo-2-chlorothiazol-4-carboxylique.

7,0 g(22,6 mmoles) de [2-(4-nitropyridine-2-carbo-

xamido)éthyl]carbamate de t-butyle sont agités à la tempéra-

ture ambiante avec 9 ml de chlorure de méthylène et 9 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite. Le résidu est transformé en chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol

et celui-ci est recristallisé dans le mélange éthanol/éther.

On recueille du chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-4-nitropy-

ridine-2-carboxamide sous forme de cristaux blancs, pt.

Fo 193-194 .

Le (2-aminoéthyl)carbamate de t-butyle utilisé comme substance de départ dans le premier paragraphe a été préparé comme suit: Un mélange de 600 ml (8,98 moles) d'éthylènediamine dans 3 i de dioxanne, de 1,5 1 d'eau et de 90 g d'oxyde de

magnésium sont agités sous argon à la température ambiante.

A ce mélange, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 20 mi-

nutes une solution de 327 g de dicarbonate de di-t-butyle

dans 1,5 1 de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pen-

dant 16 heures à la température ambiante, ensuite essoré sur de la Dicalite et concentré sous pression réduite. Le résidu résineux est chauffé cinq fois au reflux avec chaque fois 500 ml d'éther et est chaque fois séparé par décantation. Après concentration de la solution éthérée, il reste un résidu d'huile

jaune qui est distillé sous un vide poussé, après quoi on ob-

tient du (2-aminoéthyl)carbamate de t-butyle sous forme d'huile

incolore. Pt.E 84-86 /46,5 Pa.

De manière analogue à ce qui précède, on a obtenu

le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-5-nitropyridine-2-carbo-

xamide, pt.F 249-250 , en partant de 5,7 g (0,018 mole) de [2-(5nitropyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle,

pt.F 141-142 .

Exemple 3

g (49,5 mmoles) d'acide 3-bromo-2-pyridinecarbo-

xylique à 80% (renfermant 20% d'acide 5-bromo-2-pyridinecar-

boxylique) sont chauffés au reflux pendant 2 heures dans 600 ml

de tétrahydrofuranne absolu et 8,1 g (50 mmoles) de l,l'1-car-

bonyldiimidazole. On ajoute ensuite 8,4 g (52,4 mmoles) de

(2-aminoéthyl)carbamate de t-butyle et chauffe au reflux pen-

dant 4 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est con-

centré sous pression réduite. Le résidu est partagé entre du chlorure de méthylène et de l'eau. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées et concentrées. Le résidu (9,7 g)

est chromatographié sur gel de silice avec du chlorure de mé-

thylène et des mélanges de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (7:3 et 6:4) comme éluants. Les fractions contenant

le produit recherché sont collectées et concentrées par évapo-

ration, après quoi le résidu est recristallisé à partir d'acé-

tate d'éthyle/n-hexane. On obtient du [2-(3-bromopyridine-2-

carboxamido)éthyl]-carbamate de t-butyle sous forme de cristaux

blancs, pt.F 125-130 .

3,2 g (9,3 mmoles) de [2-(3-bromopyridin-2-carboxa-

mido)éthyl]carbamate de t-butyle sont chauffés au reflux pen-

dant 4 heures avec 3,5 ml de chlorure de méthylène et 3,5 ml

d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est con-

centré sous pression réduite, le résidu est dissous dans de l'éthanol et additionné de la quantité équimolaire d'acide chlorhydrique éthanolique. Le chlorhydrate est recristallisé à partir de méthanol/éther, à la suite de quoi on obtient

du chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-bromopyridine-2-carbo-

xamide sous forme de cristaux blancs, pt. F 279 .

L'acide 3-bromo-2-pyridinecarboxylique à 80% utilisé comme substance de départ a été préparé par oxydation

de la 3-bromo-2-méthylpyridine selon R. Graf, J. Prakt.Chem.

133 (1932), 33, laquelle a été préparée de son côté selon J.

Abblard, Bull. Soc. Chim. France (1972), 2466.

On obtient selon la manière décrite plus haut:

- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-4-bromopyridine-2-car-

boxamide, pt.F 224-2250, à partir de 4,4 g (0,013 mole) de [2-(4bromopyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt. F 134 ,

- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-5-bromopyridine-2-car-

boxamide, pt.F 220-221 , à partir de 9,2 g (0,027 mole) de [2-(5bromopyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 1180,

- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-6-bromopyridine-2-car-

boxamide, pt.F 214-215 , à partir de 8,0 g (0,023 mole) de [2-(6bromopyridine-2-carboxamido)éthyl)carbamate de

t-butyle, pt.F 108-109 .

Exemple 4

8,0 g (50,8 mmoles) d'acide 4-chloro-2-pyridine-

carboxylique sont mis à réagir comme décrit dans l'exemple 3

avec du (2-aminoéthyl)carbamate de t-butyle. Le résidu obte-

nu après traitement (12,6 g) est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle/n-hexane, à la suite de quoi on obtient du [2-(4-chloropyridine2-carboxamido)éthyl]carbamate de

t-butyle sous forme de cristaux beiges, pt.F 120-123 .

,6 g (35,4 mmoles) de [2-(4-chloropyridine-2-carbo-

xamido)éthyl]carbamate de t-butyle sont mis à réagir avec de l'acide trifluoroacétique selon la manière décrite dans

l'exemple 3, paragraphe 2. Le résidu est transformé en chlo-

rhydrate qui est recristallisé à partir de méthanol/éther, à

la suite de quoi on obtient le chlorhydrate de N-(2-amino-

éthyl)-4-chloropyridine-2-carboxamide sous forme de cristaux

beiges, pt.F 228-229 .

L'acide 4-chloro-2-pyridinecarboxylique employé comme substance de départ a été préparé selon E. Matsumura

et coll., Bull. Chem. Soc. Jap., 43 (1970), 3210.

On a obtenu selon la manière décrite plus haut:

- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl>-6-chloropyridine-2-

carboxamide,pt.Fo 223-224 , à partir de 10,5 g (0,035 mole) de [2-(6chloropyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 114-115 ,

- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-4,6-dichloropyridine-

2-carboxamide, pt.F 197-199 , à partir de 1,7 g (0,005 mole) de [2-(4,6dichloropyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 126127 ,

- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-5-chloropyridine-2-

carboxamide, pt.F' 193-195 , à partir de 1,6 g (5,34 mmoles) de [2-(5chloropyridine-2-carboxamido)éthyle]carbamate de

t-butyle, pt.F 104-105 .

L'acide 5-chloro-2-pyridinecarboxylique utilisé comme substance de départ a été préparé selon J. Oehlke et

coil., Pharmazie 38 (9) (1983), 591 et R. Graf, J. prakt.

Chemie 133 (1932), 31.

Exemple 5

40,4 g (0,138 mole) de chlorhydrate d'acide 3-ben-

zyloxy-2-pyridinecarboxylique sesquihydraté et 30,0 g (0,185 mole) de l, l'-carbonyldiimidazole sont agités pendant

1 heure à 70 dans 600 ml de tétrahydrofuranne. A cette so-

lution, on ajoute ensuite goutte à goutte 29,7 g (0,185 mole)

de N-(t-butoxycarbonyl)éthylènediamine dans 100 ml de tétra-

hydrofuranne et poursuit l'agitation pendant 2 heures supplé-

mentaires à 700.

Aussitôt après, le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et concentré sous pression réduite dans un évaporateur rotatif jusqu'à environ 1/4 du volume, repris par de l'eau et extrait trois fois avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques séchés sur sulfate

de magnésium sont entièrement évaporés et le résidu est re-

cristallisé à partir de chloroforme/n-hexane, à la suite de quoi on obtient du [2-(3-benzyloxypyridine-2-carboxamido)

éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 145-147 .

Une solution de 8,0 g (0,022 mole) de [2-(3-benzylo-

xypyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle dans ml d'acide trifluoroacétique est agité pendant 1/2 heure à 20 . On évapore ensuite à sec dans un évaporateur rotatif, le résidu est dissous dans de l'éthanol et additionné d'acide chlorhydrique dans du méthanol (6 N). Après recristallisation à partir de méthanol/éthanol, on obtient du dichlorhydrate de

N-(2-aminoéthyl)-3-benzyloxypyridine-2-carboxamide, pt.F 139-

142 . On obtient selon la manière décrite plus haut:

- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-chloro-5-benzyloxy-

pyridine-2-carboxamide, pt.F 223-225 , à partir de 2,25 g

(0,0055 mole) de [2-(3-chloro-5-benzyloxypyridine-2-carbo-

xamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 127-130 , - le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-(4-chlorobenzyloxy) pyridine-2-carboxamide, pt.F 152-154 , à partir de 2,0 g

(0,0049 mole) de [2-(3-((4-chlorobenzyloxy))pyridine-2-

carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, - le dichlorhydrate de N-(2aminoéthyl)-3-(4-méthylbenzyloxy) pyridine-2-carboxamide, pt.F 227-228 , à partir de 3,8 g

(0,0099 mole) de [2-(3-((4-méthylbenzyloxy))pyridine-2-

carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F" 139-1410,

- le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-benzyloxy-6-méthyl-

pyridine-2-carboxamide, pt.F 174-175 , à partir de 5,0 g

(0,012 mole) de [2-(3-benzyloxy-6-méthylpyridine-2-carboxa-

mido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 145-150 .

Exemple 6

8,0 g (37,2 mmoles) d'acide 3-phénoxy-2-pyridine-

carboxylique sont mis à réagir avec du (2-aminoéthyl)carba-

mate de t-butyle selon la manière décrite dans l'exemple 3.

Le résidu obtenu après traitement (12 g) est recristallisé

dans de l'éther, à la suite de quoi on obtient du [2-(3-phé-

noxypyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle sous

forme de cristaux blancs, pt.F 97-98 .

8,7 g (24,3 mmoles) de [2-(3-phénoxypyridine-2-car-

boxamido)éthyl]carbamate de t-butyle sont mis à réagir avec de l'acide trifluoroacétique selon la manière décrite dans

l'exemple 3, paragraphe 2. Le résidu est transformé en chlo-

rhydrate qui est recristallisé deux fois à partir d'éthanol/

éther, à la suite de quoi on obtient le chlorhydrate de N-

(2-aminoéthyl)-3-phénoxypyridine-2-carboxamide sous forme de

cristaux blancs, pt.F 180-186 .

L'acide 3-phénoxy-2-pyridinecarboxylique utilisé comme substance de départ a été préparé par saponification avec de l'hydroxyde de potassium dans du n-butanol à partir du 3-phénoxy-2-pyridinecarbonitrile qui, de son côté, a été obtenu selon le brevet US 4.212.980, pt.F 120-121 (à partir

d'acétate d'éthyle/n-hexane).

On a obtenu selon la manière décrite plus haut: - à partir de 5,0 g (20 mmoles) d'acide 3-(2-chlorophénoxy) pyridine-2-carboxylique, le [2-(3-(2chlorophénoxy)pyridine 2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 86-87 ,

qui, de son côté, est transformé en chlorhydrate de N-(2-

aminoéthyl)-3-(2-chlorophénoxy)pyridine-2-carboxamide (1,3 moles), pt.F 117-123 , - à partir de 5,0 g (20 mmoles) d'acide 3-(3-chlorophénoxy) pyridine-2-carboxylique, le [2-(3-(3-chlorophénoxy)pyridine -2carboxamido)éthyljcarbamate de t-butyle, pt.F 86-87 ,

qui, de son côté, est transformé en chlorhydrate de N-(2-

aminoéthyl)-3-(3-chlorophénoxy)pyridine-2-carboxamide, cris-

taux blancs (alcool), pt.F 160-161 .

- à partir de 5,0 g (20 mmoles) d'acide 3-(4-chlorophénoxy)

pyridine-2-carboxylique, le [2-(3-(4-chlorophénoxy)-pyridine-

2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 120-122 ,

qui, de son côté, est transformé en chlorhydrate de N-(2-

aminoéthyl)-3-(4-chlorophénoxy)pyridine-2-carboxamide, (1,8 moles), cristaux blancs (alcool), pt.F 226-229 ,

- à partir de 5,0 g (20,4 mmoles) d'acide 3-(3-méthoxyphénoxy)-

pyridine-2-carboxylique, le [2-(3-(3-méthoxyphénoxy)pyridine -2carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 81-82 ,

qui, de son côté, est transformé en chlorhydrate de N-(2-

aminoéthyl)-3-(3-méthoxyphénoxy)pyridine-2-carboxamide, cris-

taux blancs (alcool/éther), pt.F 142-143 .

Les acides 3-phénoxy-2-pyridinecarboxyliques substi-

tués utilisés comme substances de départ ont été préparés par saponification avec de l'hydroxyde de potassium dans du n-butanol à partir des 3-phénoxy-2-pyridinecarbonitriles

substitués en conséquence qui, de leur côté, peuvent être ob-

tenus selon le brevet US 4.212.980:

- l'acide 3-(2-chlorophénoxy)pyridine-2-carboxylique, pt.

F 122-123 (acétate d'éthyle/n-hexane);

- l'acide 3-(3-chlorophénoxy)pyridine-2-carboxylique, pt.

F 126-127 (acétate d'éthyle/n-hexane); - l'acide 3-(4-chlorophénoxy) pyridine-2-carboxylique, pt.F 136-137 (acétate d'éthyle/n-hexane), et l'acide 3-(3-méthoxyphénoxy)pyridine-2-carboxylique,

pt.F 126 (acétate d'éthyle/n-hexane).

Exemple 7

4,0 g (0,024 mole) d'acide 3-éthoxy-2-pyridine-

carboxylique et 4,1 g (0,025 mole) de l,l'-carbonyldiimidazole

sont agités pendant 2 heures à 70 dans 250 ml de tétrahydro-

furanne. A cette solution, on ajoute ensuite goutte à goutte 4,1 g (0,025 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)éthylènediamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne et poursuit l'agitation pendant

encore 2 heures à 70 .

Aussitôt après, le mélange réactionnel est refroidi

jusqu'à la température ambiante et concentré sous pression ré-

duite dans un évaporateur rotatif jusqu'à environ 1/4 du volume,

est repris par de l'eau et extrait trois fois avec du chlo-

roforme. Les extraits chloroformiques séchés sur sulfate de magnésium sont soumis à une évaporation totale et le résidu est chromatographié avec 2 à 5% de méthanol dans du chlorure de méthylène comme éluant et cristallisé à partir de chlorure

de méthylène/n-hexane, moyennant quoi on obtient du [2-(3-

éthoxypyridine-2-carboxamido)éthyl]-carbamate de t-butyle,

pt.F 125-126 .

Une solution de 5,1 g (0,016 mole) de [2-(3-éthoxy-

pyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle dans 45 ml

d'acide trifluoroacétique est agitée pendant 1 heure à 0 .

On évapore ensuite à sec dans un évaporateur rotatif, dissout le résidu et ajoute de l'acide chlorhydrique dans de l'éthanol

(6 N). Après recristallisation à partir d'éthanol/éther diéthy-

lique, on obtient du dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-

éthoxypyridine-2-carboxamide, pt.F 188-190 .

On a obtenu selon la manière décrite plus haut:

- le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-méthoxypyridine-

2-carboxamide, pt.F0 181-183 , à partir de 0,7 g (0,0024 mole) de [2-(3méthoxypyridine-2-carboxamido)éthyllcarbamate de t-butyle, pt.F 115 ,

- le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-4-méthoxypyridine-2-

carboxamide, pt.F 209-2110, à partir de 5,3 g (0,018 mole) de [2-(4méthoxypyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 106-107 , - le [2-(6-méthoxypyridine-2-carboxamido)éthylicarbamate de t-butyle, pt. F 104-105 , qui, à son tour, est transformé

en chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-6-méthoxypyridine-2-

carboxamide, cristaux blancs (alcool/éther), pt.F 124-125 ,

à partir de 1,7 g (11,1 moles) d'acide 6-méthoxy-2-pyridine-

carboxylique. L'acide 6-méthoxy-2-pyridinecarboxylique utilisé comme substance de départ a été préparé selon E.V. Brown et

M.B. Shamhu, J. Org. Chem., 36 (14) (1971), 2002, pt.F 129-130 .

*Exemple 8

4,4 g (0,0025 mole d'acide 3-méthyl-2-pyridinecar-

boxylique et 4,4 g (0,027 mole) de l,l'-carbonyldiimidazole

sont agités pendant 3 heures à 70 dans 300 ml de tétrahy-

drofuranne. A cette solution, on ajoute ensuite goutte à goutte 8,6 g (0, 054 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)éthylènediamine dans ml de tétrahydrofuranne et poursuit l'agitation pendant 3 heures encore à 70 . Aussitôt après, le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et concentré sous pression réduite dans un évaporateur rotatif jusqu'à environ 1/4 du volume, est repris par de l'eau et extrait trois fois avec

du chloroforme. Les extraits chloroformiques séchés sur sul-

fate de magnésium sont soumis à une évaporation totale et le résidu est cristallisé dans de l'éther diisopropylique,

moyennant quoi on obtient du [2-(3-méthylpyridine-2-carbo-

xamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 81-82 .

Une solution de 5,0 g (0,018 mole) de [2-(3-méthyl-

pyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle dans 50 ml

d'acide trifluoroacétique est agitée pendant 1 heure à 20 .

On évapore ensuite à sec dans un évaporateur rotatif, dis-

sout le résidu dans du méthanol et additionne d'acide chlo-

rhydrique dans le méthanol (6 N). Après recristallisation

à partir de méthanol/éther diéthylique, on obtient du chlo-

rhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-méthylpyridine-2-carboxamide,

pt.F' 254-256 .

En partant de 2,0 g (0,007 mole) de [2-(6-méthylpy-

ridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F 94-95 ,

on obtient selon la manière décrite précédemment le dichlo-

rhydrate de N-(2-aminoéthyl)-6-méthylpyridine-2-carboxamide,

pt.F' 218-222'.

Exemple 9

10,0 g (54,9 mmoles) d'acide 3-méthyl-4-nitro-2-

pyridinecarboxylique sont mis à réagir avec du (2-aminoéthyl)

carbamate de t-butyle selon la manière décrite dans l'exemple 2.

Le résidu obtenu après traitement (17,8 g) est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle, à la suite de quoi on obtient le [2-(3-méthyl-4nitropyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate

de t-butyle sous forme de cristaux blancs, pt.F" 133-134 .

14,6 g (45 mmoles) de [2-(3-méthyl-4-nitropyridine-

2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle sont mis à réagir avec de l'acide trifluoroacétique selon la manière décrite dans l'exemple 2, paragraphe 2. Le résidu est transformé en chlorhydrate qui est recristallisé à partir de méthanol/éther,

à la suite de quoi on obtient le chlorhydrate de N-(2-amino-

éthyl)-3-méthyl-4-nitropyridine-2-carboxamide sous forme de

cristaux blancs, pt.F 204-205 .

L'acide 3-méthyl-4-nitro-2-pyridinecarboxylique uti-

lisé comme substance de départ a été préparé selon E. Matsumara

et coll., Bull. Chem. Soc. Jap., 43 (1970), 3210.

Exemple 10

9,2 g (53,6 mmoles) d'acide 4-chloro-3-méthyl-2-py-

ridinecarboxylique sont mis à réagir avec du (2-aminoéthyl) carbamate de t-butyle selon la manière décrite dans l'exemple 2. Le résidu (14,7 g) obtenu après traitement est recristallisé

dans de l'acétate d'éthyle, moyennant quoi on obtient le [2-

(4-chloro-3-méthylpyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de

t-butyle sous forme de cristaux blancs, pt.F 134-135 .

12,5 g (39,8 mmoles) de [2-(4-chloro-3-méthylpyridine-

2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle sont mis à réagir avec de l'acide trifluoroacétique selon la manière décrite dans l'exemple 2, paragraphe 2. Le résidu est transformé en chlorhydrate qui est recristallisé dans de l'éthanol/éther,

moyennant quoi on obtient le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-

4-chloro-3-méthylpyridine-2-carboxamide sous forme de cris-

taux blancs, pt.F 180-181 .

L'acide 4-chloro-3-méthyl-2-pyridinecarboxylique utilisé comme substance de départ a été préparé selon E.

Matsumura et coll., Bull. Chem. Soc. Jap., 43, (1970), 3210.

De manière analogue, on obtient à partir de 3,3 g

(17,59 mmoles) d'acide 4-chloro-5-méthoxy-2-pyridinecarboxy-

lique le [2-(4-chloro-5-méthoxypyridine-2-carboxamido)éthyl] carbamate de t-butyle sous forme de cristaux jaune clair (acétate d'éthyle/n-hexane), pt.F 132-133 , qui, de son côté,

est transformé en chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-4-chloro-5-

méthoxypyridine-2-carboxamide, cristaux blancs (méthanol/éther),

pt.F 256-257 .

L'acide 4-chloro-5-méthoxy-2-pyridinecarboxylique utilisé comme matière de départ a été préparé comme suit:

- de l'acide kojique (5-hydroxy-2-hydroxyméthyl-4H-pyrann-

4-one) est méthylé en 2-hydroxyméthyl-5-méthoxy-4H-pyrann- 4-one selon K. N. Campbell et coll., J. Org. Chem., 15

(1950), 221, puis transformé en 2-hydroxyméthyl-5-méthoxy-

4-pyridone selon J.W. Armit et T.J. Nolan, J. Chem. Soc.

(1931), 3023. Celle-ci est oxydée en acide 5-méthoxy-py-

ridone-(4)-carboxylique(2) avec de l'acide nitrique selon K. Heyns et G. Vogelsang, Ber., 87 (1954), 13, puis mise à bouillir avec du chlorure de thionyle et consécutivement

saponifiée. On obtient l'acide 4-chloro-5-méthoxy-2-pyri-

dinecarboxylique sous forme de cristaux orangés, pt.F* 209 .

Exemple 11 ,5 g (0,040 mole) d'acide 3-aminopyridine-2-car- boxylique et 6,8 g (0,042 mole) de l,1'-carbonyldiimidazole

sont agités pendant 1 heure à 70 C dans 120 ml de tétrahy-

drofuranne. A cette solution, on ajoute ensuite goutte à

goutte 6,75 g (0,042 mole)de N-(t-butoxycarbonyl)éthylène-

diamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on poursuit l'agi-

tation pendant 2 heures à 70 .

Aussitôt après, le mélange réactionnel est refroi-

di jusqu'à la température ambiante et concentré sous pres-

sion réduite dans un évaporateur rotatif jusqu'à 1/4 environ de son volume, est repris par de l'eau et extrait trois

fois avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques sé-

chés sur sulfate de magnésium sont soumis à une évaporation totale et le résidu est chromatographié sur gel de silice

avec du chloroforme comme éluant. On obtient du [2-(3-amino-

pyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.F

103-105 .

Une solution de 2,8 g (0,010 mole) de [2-(3-amino-

pyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle est agitée

pendant 1 heure à 0 dans 50 ml d'acide trifluoroacétique.

On concentre ensuite à sec dans un évaporateur rotatif, dis-

sout le résidu dans du méthanol et ajoute de l'acide chlorhy-

drique dans du méthanol (6 N). Après recristallisation à

partir de méthanol/éther diéthylique, on obtient le dichlo-

rhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-aminopyridine-2-carboxamide,

pt.F 222-225 .

Exemple 12

4,9 g (0,014 mole) de dichlorhydrate de N-(2-amino-

éthyl)-3-benzyloxypyridine-2-carboxamide sont hydrogénés pen-

dant 1 heure à 20 et à la pression normale dans 70 ml d'un mélange 1:1 d'éthanol et d'eau avec 0,5 g de palladium sur charbon actif (10% de Pd). On sépare ensuite le catalyseur par filtration et concentre le filtrat sous pression réduite dans un évaporateur rotatif jusqu'à la moitié de son volume,

à la suite de quoi le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-

hydroxy-2-pyridinecarboxamide cristallise après addition

d'éther diéthylique, pt.F 256-258 .

On obtient de manière analogue, à partir de 0,6 g

(0,016 mole) de dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-benzy-

loxy-6-méthylpyridine-2-carboxamide, pt.F 174-175 , (exemple ), le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-hydroxy-6-méthyl-

pyridine-2-carboxamide, pt.F 237-243 .

Exemple 13

Une solution de 1,95 g (0,0048 mole) de [2-(3-benzy-

loxy-5-chloropyridine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-

butyle, pt.F 130-133, dans 30 ml d'acide trifluoroacétique est agitée pendant 7 heures à 50 . On évapore ensuite à sec

dans un évaporateur rotatif, dissout le résidu dans du mé-

thanol et ajoute de l'acide chlorhydrique dans du méthanol (6 N). Après recristallisation dans du méthanol, on obtient

le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-hydroxy-5-chloropy-

ridine-2-carboxamide, pt.F 220-223 .

Exemple 14

Une solution de 25,0 g (0,2 mole) d'acide pyrazine-

carboxylique dans 300 ml de chlorure de méthylène et 20,1 ml (0,21 mole) de chloroformiate d'éthyle est additionnée goutte à goutte à 0 et en l'espace de1/2 heure de 31 ml (0,22 mole)

de triéthylamine. Après 1/2 heure, on ajoute la solution ré-

Z569694

sultante, goutte à goutte et à 0 , à 68 ml (1 mole) d'éthy-

lènediamine dans 200 ml de chlorure de méthylène et poursuit

l'agitation pendant 1 heure sans refroidissement extérieur.

Le produit précipité est ensuite séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. Le résidu est recristallisé deux fois dans

de l'isopropanol, à la suite de quoi on obtient le chlorhy-

drate de N-(2-aminoéthyl)pyrazine-2-carboxamide, pt.F* 205-

207 . Exemple 15

2,1 g (0,013 mole) d'acide 5-chloropyrazine-2-car-

boxylique et 2,3 g (0,014 mole) de l,l'-carbonyldiimidazole

sont agités pendant 3/4 h à 70 dans 10 ml de tétrahydrofu-

ranne. A cette solution, on ajoute ensuite goutte à goutte 2,2 g (0,014 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)-éthylènediamine

dans 5 ml de tétrahydrofuranne et poursuit l'agitation pen-

dant 1 heure encore à 70 .

Aussitôt après, le mélange réactionnel est refroi- di à la température ambiante, concentré sous pression réduite

dans un évaporateur rotatif, dissous dans de l'acide chlorhy-

drique dilué (0,1 N) et extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène séchés

sur sulfate de magnésium sont soumis à une évaporation to-

tale et le résidu est chromatographié sur gel de silice avec

du chlorure de méthylène comme éluant, moyennant quoi on ob-

tient le [2-(5-chloropyrazine-2-carboxamido)éthyl]carbamate

de t-butyle.

Une solution de 1,6 g (0,0053 mole) de [2-5-chloro-

pyrazine-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle dans 6 ml d'acide trifluoroacétique est agitée pendant 20 minutes à . On évapore ensuite à sec dans un évaporateur rotatif,

dissout le résidu dans du méthanol et ajoute de l'acide chlorhy-

drique dans du méthanol (6 N). Après recristallisation dans du méthanol/éther diéthylique, on obtient le chlorhydrate

de N-(2-aminoéthyl)-5-chloropyrazine-2-carboxamide, pt.F 225 .

Exemple 16

21,0 g (0,11 mole) d'acide 5-bromo-2-furannecarboxy-

lique sont mis en suspension dans 650 ml de toluène et 40 ml

(0,55 mole) de chlorure de thionyle et chauffés au reflux pen-

dant 2 heures. La solution réactionnelle est ensuite concentrée,

à la suite de quoi on obtient le chlorure d'acide 5-bromo-2-

furannecarboxylique comme résidu.

A une solution de 11,0 g (0,108 mole) de monoacétyl-

éthylènediamine dans 250 mi de chlorure de méthylène et de 18 ml (0,129 mole) de triéthylamine préalablement refroidie à 0 , on ajoute goutte à goutte en l'espace de 20 minutes

entre 0 et 8 une solution de 22,6 g (0,108 mole) de chlorure d'aci-

de 5-bromo-2-furannecarboxylique dans 100 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à la température ambiante, essoré et lavé avec du chlorure de

méthylène. On obtient du N-(2-acétaminoéthyl)-5-bromo-2-fu-

rannecarboxamide sous forme de cristaux beige clair, pt.

Fo 175-1760.

22,2 g (0,08 mole) de N-(2-acétaminoéthyl)-5-bromo-

2-furannecarboxamide, 150 ml d'éthanol et 160 ml d'acide chlo-

rhydrique 2N sont chauffés au reflux pendant 22 heures. Le mé-

lange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite.

On recueille 21,4 g de cristaux beiges qui sont chauffés au

reflux dans un mélange de 750 ml d'éthanol et de 100 ml de mé-

thanol. La suspension est ensuite ajustée à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et est filtrée. Le filtrat

est concentré sous pression réduite jusqu'à un volume d'envi-

ron 300 ml, à la suite de quoi il se produit une cristallisa-

tion. On refroidit à 5 et essore le produit de cristallisa-

tion. Après séchage, on obtient du chlorhydrate de 5-bromo-N-

(2-aminoéthyl)-2-furannecarboxamide sous forme de cristaux

beige clair, pt.F 174-175 .

Exemple 17

Selon la manière décrite dans l'exemple 16, on obtient

à partir de 43 g (0,2 mole d'acide 5-bromo-2-thiophènecarboxy-

lique des cristaux blancs qui sont chauffés au reflux dans

500 ml d'éthanol et refroidis pendant une nuit à 2 . Après esso-

rage et séchage, on obtient le N-(2-acétaminoéthyl)-5-bromo-

2-thiophènecarboxamide sous forme de cristaux blancs, pt.

Fo 244-245 .

On fait réagir du N-(2-acétaminoéthyl)-5-bromo-2-

thiophènecarboxamide avec de l'acide chlorhydrique selon la manière décrite dans l'exemple 1, paragraphe 3. Le résidu est

dissous dans de l'alcool (pH 1), filtré et concentré sous pres-

sion réduite jusqu'à environ 300 ml. Après refroidissement à , on essore et sèche, moyennant quoi on obtient, après re-

cristallisation dans de l'éthanol, le chlorhydrate de 5-bro-

mo-N-(2-aminoéthyl)-2-thiophènecarboxamide sous forme de cris-

taux blancs, pt.F 221-222 .

Exemple 18

,0 g (70,3 mmoles) d'acide 5-méthyl-2-thiophènecarbo-

xylique sont mis à réagir avec du (2-aminoéthyl)carbamate de t-butyle selon la manière décrite dans l'exemple 2. Après traitement, on obtient comme résidu une huile jaunâtre (20,6 g) qui est dissoute dans de l'acétate d'éthyle et filtrée sur g de gel de silice. Les fractions pures sont réunies et concentrées. Le résidu (15,9 g d'huile) est cristallisé dans de l'acétate d'éthyle/n-hexane, à la suite de quoi on obtient

du [2-(5-méthylthiophène-2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-

butyle sous forme de cristaux blancs, pt.F 109-110 .

14,9 g (52,4 mmoles) de 2-(5-méthylthiophényl-2-car-

boxamido)éthyl]carbamate de t-butyle sont mis à réagir avec de l'acide trifluoroacétique selon la manière décrite dans

l'exemple 2, paragraphe 2. Le résidu est converti en chlorhy-

drate qui est recristallisé dans de l'éthanol/éther, à la

suite de quoi on obtient le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-

5-méthylthiophène-2-carboxamide sous forme de cristaux lé-

gèrement beiges, pt.F 161-162 .

Exemple 19

3,1 g (0,024 mole) d'acide 5-méthyloxazol-4-carboxy-

lique et 4,0 g (0,024 mole) de l,l'-carbonyldiimidazole sont

agités pendant 1 heure à 70 dans 30 ml de tétrahydrofuranne.

A cette solution, on ajoute ensuite goutte à goutte 3,9 g (0,024 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)éthylènediamine dans ml de tétrahydrofuranne et poursuit l'agitation pendant

1/2 heure supplémentaire à 20 .

Aussitôt après, le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et concentré sous pression réduite dans un évaporateur rotatif jusqu'à environ 1/4 de son volume, est repris par de l'eau et extrait trois fois avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques séchés sur sulfate de magnésium sont soumis à une évaporation totale et le résidu est cristallisé dans du chloroforme/n- hexane, à la suite de quoi on obtient du [2-(5-méthyloxazol-4-carboxamido)

éthyl]carbamate de t-butyle.

Une solution de 4,5 g (0,017 mole) de [2-(5-méthyl-

oxazol-4-carboxamido)éthyljcarbamate de t-butyle est agitée

pendant 1/4 heure à 20 dans 20 ml d'acide trifluoroacétique.

On évapore ensuite à sec dans un évaporateur rotatif, reprend le résidu par du méthanol et ajoute de l'acide chlorhydrique

dans du méthanol (6N). Après recristallisation dans du métha-

nol, on obtient le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-5-méthyl-

oxazol-4-carboxamide, pt.F 225 .

En partant de 9,6 g (0,037 mole) de [2-(oxazol-4-car-

boxamido)-éthyl3carbamate de t-butyle, pt.F 148-150 , on ob-

tient le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)oxazol-4-carboxamide,

pt.F 222-224 , selon la manière décrite plus haut.

Exemple 20

9,8 g (0,076 mole) d'acide thiazol-2-carboxylique et 12,3 g (0,076 mole) de lil'-carbonyldiimidazole sont agités pendant 1 heure à 70 dans 35 ml de tétrahydrofuranne. A cette solution, on ajoute ensuite goutte à goutte 12,2 g (0,076 mole)

de N-(t-butoxycarbonyl)éthylènediamine dans 20 ml de tétrahy-

drofuranne et poursuit l'agitation pendant 1/2 heure supplé-

mentaire à 70 Aussitôt après, le mélange réactionnel est refroidi

jusqu'à la température ambiante et concentré sous pression ré-

duite dans un évaporateur rotatif jusqu'à environ 1/4 de son volume, est repris par de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle séchés sur sulfate de magnésium sont soumis à une évaporation totale, moyennant quoi on obtient le [2-(thiazol-2carboxamido)éthyl)

carbamate de t-butyle.

Une solution de 16,5 g (0,060 mole) de [2-(thiazol-

2-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle dans 50 ml d'acide trifluoroacétique est agitée pendant 1/2 heure à 20 . On éva-

pore ensuite à sec dans un évaporateur rotatif, reprend le ré-

sidu dans du méthanol et ajoute de l'acide chlorhydrique dans du méthanol (6N). Après recristallisation dans du méthanol,

on obtient le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)thiazol-2-car-

boxamide, pt.F" 2200.

On a obtenu selon la manière décrite précédemment: - le dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)thiazol-4-carboxamide,

pt.F 206-209 , à partir de 11,8 g (0,043 mole) de [2-

(thiazol-4-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle, pt.

F 112-118 ;

- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-2-chlorothiazol-4-car-

boxamide, pt.F 158-160 , à partir de 9,15 g (0,030 mole)

de [2-(2-chlorothiazol-4-carboxamido)éthyl]carbamate de t-

butyle, pt.F 127-129

- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-5-bromothiazol-4-carbo-

xamide, pt.F 281-283 , à partir de 7,0 g (0,034 mole) de

[2-(5-bromothiazol-4-carboxamido)éthyl]carbamate de t-bu-

tyle, pt.F 108-111 ;

- le chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-5-bromo-2-chlorothiazol-

4-carboxamide, pt.F" 222-225 , à partir de 8,7 g (0,022 mole) de [2-(5bromo-2-chlorthiazol-4-carboxamido)éthyl]carbamate

de t-butyle, pt.F 142-144 .

Exemple 21

1,4 g (0,011 mole) d'acide 5-méthylisoxazol-3-carboxy-

lique et 1,8 g (0,011 mole) de l,l'-carbonyldiimidazole sont

agités pendant 1 heure à 70 dans 10 ml de tétrahydrofuranne.

A cette solution, on ajoute ensuite goutte à goutte 1,8 g (0,011 mole) de N-(t-butoxycarbonyl)éthylènediamine dans 3,5 ml de tétrahydrofuranne et poursuit l'agitation pendant encore

1 heure à 20 .

* Aussitôt après, le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, concentré sous pression réduite dans

un évaporateur rotatif jusqu'à 1/4 environ de son volume, re-

pris par de l'eau et extrait trois fois avec du chloroforme.

Les extraits chloroformiques séchés sur sulfate de magnésium sont entièrement évaporés et le résidu est cristallisé dans du chloroforme/nhexane, moyennant quoi on obtient le [2-(5-

méthylisoxazol-3-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle.

Une solution de 2,6 g (0,010 mole) de [2-(5-méthyl-

isoxazol-3-carboxamido)éthyl]carbamate de t-butyle dans 14 ml

d'acide trifluoroacétique est agitée pendant 1/2 heure à 20 .

On évapore ensuite à sec dans un évaporateur rotatif, reprend le résidu dans du méthanol et ajoute de l'acide chlorhydrique

dans du méthanol (6N). Après recristallisation dans du métha-

nol/éther diéthylique, on obtient le chlorhydrate de N-(2-ami-

noéthyl)-5-méthylisoxazol-3-carboxamide, pt.F 208 .

Exemple 22 ,0 g (81,23 mmoles) d'acide pyridine-2-carboxylique sont mis en suspension dans 150 ml de toluène et chauffés au reflux pendant 2 heures avec 17,7 ml (244 mmoles) de chlorure

de thionyle et 3 gouttes de diméthylformamide. On évapore en-

suite à sec sous pression réduite, dilue avec du toluène et

évapore à nouveau à sec. On obtient le chlorure d'acide picoli-

nique sous forme de cristaux vert foncé qui sont directement

mis en oeuvre dans l'étape suivante.

,4 ml (254 mmoles) d'éthanolamine sont chargés sous

argon avec 30 ml de diméthylformamide et refroidis à 0-5 .

On ajoute goutte à goutte, à 0-10 , une solution de 11,3 g (63,48 mmoles) de chlorure d'acide picolinique dans 100 ml de diméthylformamide et agite pendant une nuit à la température

ambiante. Le diméthylformamide est distillé sous pression ré-

duite. Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène,

séparé par filtration des fractions insolubles, puis chroma-

tographié sur gel de silice; éluant: chlorure de méthylène, puis chlorure de méthylène/méthanol (9:1). On obtient le N-(2-hydroxyéthyl)pyridine-2carboxamide sous forme d'une

huile jaune.

3,0 g (18,0 mmoles) de N-(2-hydroxyéthyl)pyridine-

2-carboxamide sont chargés dans un ballon à fond rond avec ml de chlorure de méthylène et 2,5 ml (17,9 mmoles) de triéthylamine et refroidis à 0-5 . On ajoute goutte à goutte, avec un bon refroidissement à 0-5 , une solution de 1,4 ml

(18 mmoles) de sulfochlorure de méthane dans 30 ml de chlo-

rure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité pendant encore 2 heures à 0-5 et ensuite ajouté goutte à goutte, à 0-5 , à 30 ml (0,44 mole) d'ammoniaque conc. (à 25%). On

agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la tempéra-

ture ambiante et concentre ensuite sous pression réduite.

Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène, extrait avec de l'acide chlorhydrique 2N et lavé à l'eau. Les extraits

aqueux sont réunis, basifiés avec de la lessive de soude conc.

(à 28%) et extraits trois fois avec du chlorure de méthylène.

Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés par évaporation. On obtient une huile jaune qui est chromatographiée sur gel de silice en vue d'une purification supplémentaire. Comme éluant, on utilise tout d'abord de l'acétate d'éthyle, puis un mélange d'acétate

d'éthyle/alcool et enfin de l'alcool. On obtient le N-(2-amino-

éthyl)pyridine-2-carboxamide qui, d'après la chromatographie

sur couche mince, est identique au composé décrit dans l'ex-

emple 1.

Exemple A

Gélule en gélatine à 5 mg Composition

1. Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-

4-bromopyridine-2-carboxamide 5,75 mg 2. Lactose en poudre 80,25 mg 3. Amidon de mais 40,00 mg 4. Talc 3,60 mg 5. Stéarate de magnésium 0,40 mg 6. Lactose crist. 110,00 mg Poids de remplissage de la capsule 240,00 mg Procédé de préparation: On mélange 1 à 5 et tamise à travers un tamis avec

une ouverture de 0,5 mm. On ajoute ensuite 6 et on mélange.

Ce mélange prêt au conditionnement est introduit dans des gé-

lules en gélatine de dimension appropriée. (par ex. n 2) avec

an poids de remplissage unitaire de 240 mg.

*) correspond à 5 mg de base

Exemple B

Comprimé à 5 mg Composition

1. Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-

4-bromopyridine-2-carboxamide 5,75 mg 2. Lactose en poudre 104,25 mg 3. Amidon de mais 45,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidone K 30 15,00 mg 5. Amidon de mais 25,00 mg 6. Talc 4,50 mg 7. Stéarate de magnésium 0,50 mg Poids du comprimé 200,00 mg Procédé On mélange 1 à 3 et tamise à travers un tamis avec une ouverture de 0,5 mm. Ce mélange pulvérulent est humecté avec une solution alcoolique de 4 et malaxé. La masse humide

est granulée, séchée et amenée à une grosseur de grain appro-

priée. Aux granules séchés, on ajoute successivement 5, 6 et 7 et on mélange. Le mélange prêt au pressage est aggloméré en des comprimés de dimension appropriée avec un poids brut de mg. *) correspond à 5 mg de base

Exemple C

Gélule en gélatine à 10 mg Composition

1. Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-

4-chloropyridine-4-carboxamide 11,82 mg 2. Lactose en poudre 74,18 mg 3. Amidon de mais 40,00 mg 4. Talc 3,60 mg 5. Stéarate de magnésium 0,40 mg 6. Lactose crist. 110,00 mg Poids de remplissage de la capsule 240,00 mg Procédé de préparation On mélange à à 5 et tamise à travers un tamis avec

une ouverture de maille de 0,5 mm. On ajoute ensuite 6 et mé-

lange. Ce mélange prêt au conditionnement est introduit dans des gélules en gélatine de dimension appropriée (par ex. n 2)

avec un poids de remplissage unitaire de 240 mg.

*) correspond à 10 mg de base Exemple D Comprimé à 10 mg Composition

1. Chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-

4-chloropyridine-2-carboxamide 11,82 mg 2. Lactose en poudre 103,18 mg 3. Amidon de mais 40,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidone K 30 15,00 mg 5. Amidon de mais 25,00 mg 6. Talc 4,50 mg 7. Stéarate de magnésium 0,50 mg Poids du comprimé 200,00 mg Procédé On mélange 1 à 3 et tamise à travers un tamis avec une ouverture de maille de 0,5 mm. Ce mélange pulvérulent est humecté avec une solution alcoolique de 4 et malaxé. La masse humide est granulée, séchée et amenée à une grosseur de grain appropriée. Aux granules séchés, on ajoute successivement , 6 et 7 et on mélange. Le mélange prêt à l'agglomération est pressé en des comprimés de dimension appropriée avec

un poids brut de 200 mg.

*) correspond à 10 mg de base

Exemple E

En opérant selon les procédés décrits dans les ex-

emples A à D, on peut préparer des comprimés et des capsules à partir des composés suivants également préférés:

chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-2-chlorothiaziol-

4-carboxamide,

dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-3-aminopyridine-

2-carboxamide,

dichlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)pyridine-2-carbo-

xamide et

chlorhydrate de N-(2-aminoéthyl)-5-chloropyridine-

2-carboxamide.

Claims (29)

Revendications

1. Dérivés d'éthylènediaminemonoamide de formule générale

\/* /NH2

R/ N

H dans laquelle R représente un des groupes R3 t Rl6 N R5 R

R3 //'\/ R 1 \

R4/*\\NR./ \.M/ \ /R.

R4/'N/ 17.

e \N R7/' (d) (e)b) R18 R2 1 R20o 2 5 Rl_; \ et 0;v a12 /al l / R 14 R26

R1_/---. /0--../-\

13/ \*R1/ N/

((d)) (e)% ( f) % dans lesquels au moins deux des substituantsR20 R et R4 représentent l'hydrogène et les deux autres représentent

chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halo-

gène, un nitro, un amino, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un

alkyle inférieur ou un phényloxy ou un phénylméthyloxy éven-

'et 0" "

'\S / 6 N

(g) (h) dans lesquelnts au moins deux des substituants R, R, R etindé R4 représentent l'hydrogène et les deux autres représentent

chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halo-

gène, un nitro, un amino, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un

alkyle inférieur ou un phényloxy ou un phénylméthyloxy éven-

tuellement s usiu,, R R et R7 représentent chacun, indé-

pendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un halogène, R8 R et R10 représentent chacunindépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un alkyle inférieur, l'un au moins des R8, R9 et R10 tant diffrent de l'hydrogne, au moins des R R et R étant différent de l'hydrogène, il 12 13 R, R et R13 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un halogène, l'un au moins des il 12 13 14 15 R, R2 et R13 étant différent de l'hydrogène, R, R15,

16 18 19

R16 R18 et R19 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un alkyle inférieur,

R représente l'hydrogène ou un halogène et R20 et R21 re-

présentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydro-

gène ou un alkyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables, en vue de

l'utilisation en tant que principes actifs thérapeutiques.

2. Composés selon la revendication 1, dans

lesquels R représente le groupe (a), (f), (g) ou (h).

3. Composés selon la revendication 2, dans -

lesquels R représente le groupe (a), au moins trois des

1 2 3 4

substituants R, R, R et R représentent l'hydrogène et le quatrième substituant représente l'hydrogène, un halogène,

un amino, un hydroxy ou un alcoxy inférieur.

4. Composés selon la revendication 2, dans -

lesquels R représente le groupe (f) ou (g), un des suzsti-

RIb 17 18 19 tuants R et R, respectivement R et R représente l'hydrogène et l'autre substituant représente l'hydrogène ou

un halogène.

5. Le N-(2-aminoéthyl)pyridine-2-carboxamide en

tant que composé selon la revendication 3.

6. Composés selon l'une des revendications I à 5

en vue de l'utilisation comme antidépresseursou antiparkin-

soniens.

7. Dérivés d'éthylènediaminemonoamide de formule gé-

nérale NRN \2 Ia

\N/\./NH2

N dans laquelle R' représente un des groupes

2' 519 R9

R3' D,Rr R.N\./R5 \ /RS (a)'5R R7/ (b)

(W) ( (C)

R12 /R 1 R14 R16

\XO//)\ 'n \N // \ R7Nf 2(d)%(b) ( (d) (e)\(f

R'8 R21 R20

\=/ R'9 et 0 s (g) (h) dans lesquels au moins deux des substituants R1, R2, R3 et R4 représentent l'hydrogène et les deux autres représentent

chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halo-

gène, un nitro, un amino, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un

alkyle inférieur et un phényloxy ou un phénylméthyloxy éven-

substtué, R2' 3' et tuellement substitué, R, R, R et R ne représentant

6 7

toutefois pas simultanément un hydrogène, R5, R et R repré-

sentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydro-

8 9 10

gène ou un halogène, R8 R et R1 représentent chacun, indé-

pendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un alkyle inférieur, l'un au moins des R8 R9 et R10 tant un lklenfrierl'u a monsdesR R et R etant il 12 13

différent de l'hydrogène, R1, R12 et R13 représentent cha-

cun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un il 12 13 halogène, l'un au moins des R1, R12 et R13 étant différent

14 15 16 18 19

de l'hydrogène, R 14 R15, R16 R18 et R9 représentent, cha-

cun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halo-

gène ou un alkyle inférieur, R17 représente l'hydrogène ou un halogène et R20 et R21 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un alkyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement utilisables. 8. Composés selon la revendication 7, dans lesquels

R' représente le groupe (a'), (f), (g) ou (h).

9. Composés selon la revendication 8, dans lesquels Ji 2' R' représente le groupe (a'), trois des substituants R,R2,

R3 et R4 représentent l'hydrogène et le quatrième substi-

tuant représente un halogène, un amino, un hydroxy ou un al-

coxy inférieur.

10. Composés selon la revendication 8, dans lesquels R' représente le groupe (f) ou (g), un des substituants R16

17 18 19

et R, respectivement R et R9 représente l'hydrogène et

l'autre substituant représente l'hydrogène ou un halogène.

11. Le N-(2-aminoéthyl)-4-méthoxypyridine-2-carbo-

xamide.

12. Le N-(2-aminoéthyl)thiazol-2-carboxamide.

13. Le N-(2-aminoéthyl)-4-bromopyridine-2-carboxa-

mide.

14. Le N-(2-aminoéthyl)-4-chloropyridine-2-carboxa-

mide.

15. Le N-(2-aminoéthyl)-2-chlorothiazol-4-carboxa-

mide.

16. Le N-(2-aminoéthyl)-5-méthylisoxazol-3-carbo-

xamide.

17. Le N-(2-aminoéthyl)-6-bromopyridine-2-carboxa-

mide.

18. Le N-(2-aminoéthyl)-6-chloropyridine-2-carbo-

xamide.

19. Le N-(2-aminoéthyl)-5-bromothiazol-4-carboxa-

mide.

20. Le N-(2-aminoéthyl)-3-aminopyridine-2-carboxa-

mide.

21. Le N-(2-aminoéthyl)-5-chloropyridine-2-carbo-

xamide.

22. Composés selon l'une des revendications 7 à

21 ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceu-

tiquement utilisables pour utilisation en tant que principes

actifs thérapeutiques.

23. Composés selon l'une des revendications 7 à

21 ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceu-

tiquement utilisables pour utilisation en tant qu'antidépres-

seurs ou antiparkinsoniens.

24. Procédé pour la préparation de composés répon-

dant à la formule Ia définie dans la revendication 7 ainsi

que de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutique-

ment utilisables, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule générale O

"

C-OH II

Ré

dans laquelle R' a la signification donnée dans la revendica-

tion 7, sous forme d'acide libre ou d'un de ses dérivés fonc-

tionnels réactifs, avec de l'éthylènediamine, ou b) on fait réagir un composé de formule générale R'- N /l\ I k22 k23 dans laquelle R' a la signification donnée dans la revendication 7, R22 représente l'hydrogène et R23 un groupe sortant, avec de i'ammoniac, ou c) on transforme en le groupe amino le reste R24 dans un composé de formule générale g

R\N/ IV

H dans laquelle R' a la signification donnée dans la revendication 7 et R24 représente un reste convertible en un groupe amino, ou d) on scinde le groupe phénylméthyle dans un composé de formule générale

N. NH2

N H lb R3 ' Ais/'R1"

2 3" 4

dans laquelle au moins deux des substituants R, R et R représentent l'hydrogène, le troisième représente l'hydrogène,

un halogène, un nitro, un amino, un hydroxy, un alcoxy infé-

rieur, un alkyle inférieur ou un phényloxy éventuellement subs-

titué et R représente un phénylméthyloxy et on transforme, le cas échéant, le composé obtenu en un sel d'addition avec

des acides pharmaceutiquement utilisable.

25. Produit pharmaceutique contenant un composé dé-

fini dans une des revendications 1 à 5 et 7 à 21 et un exci-

pient thérapeutiquement inerte.

26. Antidépresseur ou antiparkinsonien contenant un

composé défini dans une des revendications 1 à 5 et 7 à 21 et

un excipient thérapeutiquement inerte.

27. Utilisation d'un composé défini dans une des re-

vendications 1 à 5 et 7 à 21 en vue de la préparation d'un médi-

cament pour la lutte, respectivement pour la prévention de maladies.

28. Utilisation d'un composé défini dans une des re-

vendications 1 à 5 et 7 à 21 en vue de la préparation d'un médi-

cament pour la lutte, respectivement pour la prévention d'états

dépressifs et de la maladie de Parkinson.

29. Utilisation d'un composé défini dans une des re-

vendications 1 à 5 et 7 à 21 pour la préparation d'un antidé-

presseur ou d'un antiparkinsonien.