HU197309B - Process for producing ethylene-diamine-monoamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing ethylene-diamine-monoamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU197309B
HU197309B HU853224A HU322485A HU197309B HU 197309 B HU197309 B HU 197309B HU 853224 A HU853224 A HU 853224A HU 322485 A HU322485 A HU 322485A HU 197309 B HU197309 B HU 197309B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
aminoethyl
formula
halogen
priority
Prior art date
Application number
HU853224A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38317A (en
Inventor
Rene Imhof
Emilio Kyburz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH4132/84A external-priority patent/CH661043A5/de
Priority claimed from CH2404/85A external-priority patent/CH664755A5/de
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT38317A publication Critical patent/HUT38317A/hu
Publication of HU197309B publication Critical patent/HU197309B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Találmányunk új etilén-diamin-monoamid-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű etilén-diamin-monoamidok és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik előállítására
- a képletben
R jelentése valamely (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol
R1, R2, R3 és R4 közül legalább kettő hidrogénatomot jelent és a másik kettő egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, nitro-, amino-, hidroxil-, kis szénatomszámü alkoxi vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy adóit esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-oxivagy fenil-metoxi-csoportot. képvisel;
R5 és R7 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R® és R® jelentése hidrogénatom;
R10 jelentése halogénatom vagy kis szénatomszámú' alkilcsoport;
R11 és R12 jelentése hidrogénatom;
R13 jelentése halogénatom;
R14 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport;
R15 jelentése hidrogénatom;
R16 és R17 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R18 jelentése hidrogénatom;
R19 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R20 jelentése hidrogénatom;
R21 jelentése kis szénatomszámü alkilcsoport.
A fenti vegyületek genetikusán ismertek
- pl. a 4 034 106 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek alacsony toxieitás mellett értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek állatkísérletekben monoaminooxidáz (MAO) gátló tulajdonságokat mutatnak.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E gyógyászati készítményeket betegségek kezelésére és megelőzésére, valamint az egészség javítására - különösen depressziv állapotok és parkinsoniznus kezelésére és megelőzésére
- alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képlet által meghatározott vegyületek az Acta Pólón. Pharm. 39, 41 (1982) közleményben leirt N-(2-amino-et.il)-piridin-2-karboxamid kivételével újak. Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (la) általános képletű új etilén-diamin-monoamid-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik előállítására
- a képletben
R’ jelentése valamely (a*), (b), (c), (d), (e), (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol
R1’, R2’, R3’ és R4’ közül legalább kettő hidrogénatomot jelent és a másik kettő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy nitro-, amino-, hidroxi]-, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot vagy adott esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-oxi- vagy fenil-metoxi-csoportot képvisel;
azzal a feltétellel, hogy R1’, R2’, R3’ és R4’ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
R5 és R7 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
Rs és R9 jelentése hidrogénatom;
R10 jelentése halogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R11 és R12 jelentése hidrogénatom;
R13 jelentése halogénatom;
R14 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport;
R15 jelentése hidrogénatom;
R16 és R17 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R18 jelentése hidrogénatom;
R19 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R20 jelentése hidrogénatom;
R21 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.
A leírásban használt .kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú 1-3 szénatomos szénhidrogéncsopoi— tokra vonatkozik (pl. metil-, etil-, n-propilvagy izopropilcsoport). A .kis szénatomszámú alkoxicsoport kifejezésen a fenti meghatározásnak megfelelő kis szénatomszámú alkilcsopo lokal tartalmazó kis szénatomszámú alkil— -éter-csoportok értendők. A .halogénatom kifejezés a fluor-, klói—, bróm- és jódatomot öleli fel. A .helyettesített fenil-oxi-csoport és .helyettesített fenil-metoxi-csoport helyettesített fenil-része egy vagy több halogén-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, nitro- és/vagy hidroxil-helyettesitőt hordozó fenilcsoport. A .kilépő csoport kifejezésen találmányunk keretein belül ismert kilépő csoportok (pl. halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom; aril-szulfonil-oxi-csoport, előnyösen tozil-oxi-csoport; vagy alkil-szulfonil-oxi-csoport, előnyösen meziloxi-csoport stb.) értendők.
A .gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók szervetlen vagy szerves savakkal (pl. sósavval, bróm-hidrogénsavval, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, illetve citromsavval, hangyasavval, maleinsavval, ecetsavval, borostyánkősavval, borkösavval, metán-szulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, stb.) képzett sók lehetnek. A savaddíciós sókat a technika állása alapján, és az adott sók illet— ve bázisok tulajdonságainak figyelembevételével, a szakember számára jól ismert szokásos módszerekkel állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az R helyén (a), (f), (g) vagy (h) általános képletű csoportot tartalmazó származékok.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I> általános képletű vegyületek, amelyekben R1, R2, R3 és R4 közül legalább három hidrogénatomot és a negyedik hidrogénatomot, halogénatomot, amino-, hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxiesoportot jelent.
Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R16 és R17 illetve R18 és R19 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidrogén- vagy halogénatomot jelent.
Fentiekből következően az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R jelentése (a), (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol R1, R2, R3 és R4 közül legalább három hidrogénatomot jelent és a negyedik hidrogénatomot, halogénatomot, amino-, hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxiesoportot képvisel; R16 és R17 illetve R18 és R19 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidrogén- vagy halogénatomot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyős képviselői az alábbi származékok:
N-(2-amino-etil)-4-metoxi-piridin-2-karboxamid;
N-(2-amino-etil)-tiazo-2-karboxamid; N-(2-amino-etil)-4-bróm-piridin-2-karboxamid; N- (2-amino-etil )-4-klór-pir idin-2- karboxamid; N- (2-amino-etil)-2-klór-tiazol-4-karboxamid; N-(2-amino-etil)-5-metil-izoxazol-3-karboxamid;
N-(2-amino-etil)-6-bróm-piridin-2-karboxamid;
N-(2-amino-etil)-6-klór-piridin-2-karboxamid;
N-{2-amino-etil)-5-bróm-tiazol-4-karboxamid;
N-(2-amino-etil)-3-amino-piridin-2-karboxamid;
N-(2-amino-etil)-piridin-2-karboxamid és N-(2-amino-etil)-5-klór-piridin-2-karboxamid.
A találámányunk tárgyát képező eljárás szerint az (la) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű karbonsavat (mely képletben R’ jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes funkcionális származékká etilén-diaminnal reagáltatjuk; vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R’ a fent megadott, R22 jelentése hidrogénatom és R23 jelentése kilépőcsoport) ammóniával reagáltatunk; vagy
c) valamely (IV) általános képletű vegyületben (mely képletben R’ jelentése a fent megadott és R24 jelentése 1-8 szénatomos alkanoil- vagy (1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport az R24 csoportot aniinocsoporttá alakítjuk;
majd kívánt esetben valamely, az a), b) vagy
c) eljárással előállított (Ib) általános képletű vegyületben - a képletben R2”, R3” és
R4” közül legalább kettő hidrogénatomot jelent és a harmadik hidrogénatomot, halogénatomot, nitro-, amino-, hidroxil-, kis szénatomszámú aikoxi- vagy kis szánatomszámú alkilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-oxi-csoportot képvisel és R1 jelentése fenil-metoxi-csoport - a fenil-metil-csoportot lehasitjuk;
és kívánt esetben egy kapott (la) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá alakítunk.
A (II) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékaiként pl. savhalogenidek (pl. savkloridok), szimmetrikus vagy vegyes anhidridek, észterek (pl. metil-, p-nitro-fenil- vagy N-hidroxi-szukcinimid-észterek), azidok és amidok (pl. imidazolidok vagy szukcinimidek) jöhetnek tekintetbe.
A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint valamely (II) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes funkcionális származékát etilén-diaminnal reagáltatjuk. Az eljárást önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre, igy pl. egy (II) általános képletű karbonsavat kondenzálószer jelenlétében inért oldószerben reagáltathatunk etilén-diaminnal. Amennyiben kondenzálószerként egy karbodiimidet (pl. diciklohexil-karbodiimidet) alkalmazunk, reakciókőzegként célszerűen alkánkarbonsav-észtereket (pl. etil-acetátot), étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt), klórozott szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot vagy kloroformot), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolot, toluolt vagy xilolt), acetonitrilt vagy dimetil-formamidot alkalmazhatunk és kb. -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük el a reakciót. Amennyiben kondenzálószerként foszfor-trikloridot alkalmazunk, előnyösen oldószeres (pl. piridines) közegben, kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Az a) eljárás másik változata szerint etilén-diamint a (II) általános képletű karbonsav fentiekben tárgyalt reakcióképes funkcionális származékával reagáltatunk. így pl. egy (II) általános képletű karbonsav halogenidjét (pl. kloridját) 0 °C körüli hőmérsékleten, inért szerves oldószerben (pl. dietil-éterben) reagáltathatjuk etilén-diaminnal.
A találmányunk szerinti b) eljárás során (III) általános képletű vegyületként pl. N-(2-halogén-etil)-karboxamidokat [mint pl. N-(2-klór-etil)-karboxamidokat], N-(2-metil-szul-37 fonil-etil)-karboxamidokat vagy N-(2-p-toluolszulfonil-etil)-karboxaraidokat stb. alkalmazhatunk.
A b) eljárást önmagában ismert módon végezhetjük el. A (III) általános képletű vegyületet kb. -40 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, kivánt esetben oldószer (pl. dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid stb.) jelenlétében reagáltatjuk ammóniával. A reakciót célszerűen oldószer jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőfokon hajthatjuk végre.
A találmányunk szerinti c) eljárás során a (IV) általános képletű vegyületben lévő R24 csoportot aminocsoporttá alakítjuk. Az eljárást önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Az adott módszert az R24 csoport jellegétől függően választjuk meg. Az aminocsoportok átalakítását célszerűen savas vagy bázikus hidrolízissel végezhetjük el. A savas hidrolízishez előnyösen ásványi savak oldatait (pl. sósavat, vizes hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat stb.) alkalmazhatunk és inért oldószeres közegben dolgozhatunk.
Reakcióközegként pl. alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt), étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt) alkalmazhatunk. A bázikus hidrolízist vizes alkálifém-hidroxid-oldatokkal (pl. vizes nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) játszathatjuk le. Oldás közvetítőként inért szerves oldószerket (pl. a savas hidrolízis kapcsán a fentiekben felsorolt oldószereket) adhatunk hozzá. A savas és bázikus hidrolízist egyaránt szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen a reakcióelegy forráspontján vagy kevéssel alatta dolgozhatunk.
Az R24 helyén lévő ftálimido-csoportot a savas vagy bázikus hidrolízis mellett kis szénatomszámú alkil-amin (pl. metil-amin vagy etil-amin) vizes oldatával történő aminolízissel is eltávolíthatjuk. Reakcióközegként szerves oldószereket (pl. kis szénatomszámú alkanolokat, mint pl. etanolt) alkalmazhatunk és előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A ftálimido-csoport aminocsoporttá történő átalakításának harmadik módja szerint a (IV) általános képletű vegyületet inért oldószerben (pl. etanol, etanol és kloroform elegye, tetrahidrofurán vagy vizes etanol) hidrazinnal reagáltatjuk. A reakciót kb. szobahőmérséklet és kb. 100 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen az oldószer forráspontján dolgozhatunk. A képződő terméket hig ásványi savval történő kirázással és a savas oldat meglúgositásával nyerjük ki.
A tercier butoxi-karbonil-amino-csoportot célszerűen trifluor-ecetsaval vagy hangyasawal, inért oldószer jelenlétében vagy anélkül, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten alakíthatjuk aminocsoporttá. A triklór-etoxi-karbonil-amino-csoportot cinkkel vagy kadmiummal savas körülmények között alakithatju aminocsoporttá. A savas körülményeket célszerűen oly módon biztosíthatjuk, hogy a reakciót ecetsavban, további inért oldószer (pl. alkoholok, mint pl. metanol) jelenlétében vagy anélkül végezzük el.
A benziloxi-karbonil-amino-csopotot önmagában ismert módon savas hidrolízissel - a fent ismertetett módon - vagy hidrogenolizissel alakíthatjuk aminocsoporttá. Az azidocsoportot ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel - pl. elemi hidrogénnel katalizátor (pl. palládium-szén, Raney-nikkel, platina-oxid stb.) - redukálhatjuk aminocsoporttá. A hexametilén-tetrammónium-csoport aminocsoporttá történő átalakítását önmagában ismert módon (pl. savas hidrolízissel) végezhetjük el.
A kivánt eseben a fenil-metil-csoportot önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le. így pl. az (Ib) általános képletű vegyületet palládium jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezhetjük vagy inért olószer jelenlétében vagy anélkül szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen kb. 50 °C-on - trifluor-ecetsawal hidrolizálhatjuk.
Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű karbonsavak illetve reakcióképes funkcionális származékaik ismertek vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő.
A b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek szintén ismertek vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő. igy pl. oly módon járhatunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes funkcionális származékát az a) eljárásnál megadott reakciókörülmények között etanol-aminnal reagáltatunk, majd a kapott N-(2-hidroxi-etil)-karboxamidot önmagában ismert módon (pl. halogénezöszerrel - mint pl. foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-oxi-kloriddal stb.; aril-szulfonil-halogeniddel, mint pl. tozil-kloriddal; vagy alkil-szulfonil-halogeniddel, mint pl. mezil-kloriddal történő kezeléssel) alakítjuk a kivánt (III) általános képletű vegyületté.
A c) eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű vegyületek ugyancsak ismertek vagy önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő, ismert vegyületek készítésével analóg módon. így pl. oly módon járhatunk el, hogy (II) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes funkcionális származékát az a) eljárásnál megadott reakciókörülmények között valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol R24 a fenti jelentésű). A? (V) éltalánoe képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon, állíthatók elő.
Más eljárás szerint az R24 helyén ftálimido-, azio- vagy hexametilén-tetrammónium5
-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk eló, hogy (III) általános képletű vegyületet ftálimid-káliummal, alkálifém-aziddal vagy hexametilén-tetraminnal reagáltatunk. A reakciót önmagéban ismert módon, a b) eljárásnál megadott reakciókörülmények között hajthatjuk végre.
Az (lb) általános képletű vegyületek az (la) általános képlet alá esnek és igy az e vegyületek előállítására megadott eljárásokkal 10 állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik mint mór említettük - monoaminooxidóz (MAO) gátló hatással rendelkeznek. Az (I) általános 15 képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat e hatásuk révén a gyógyászatban depresszív
I.
Teszt-vegyület ED50 LDso
N-(2-amino-etil)-4-bróm-piridin- -2-karboxamid-hidroklorid 4 1000-2000
N-(2-amino-etil)-4-klór-piridin- -2-karboxamid-hidroklorid 5 1250-2500
N-(2-amino-etil)-2-klór-tiazol-4- -karboxamid-hidroklorid 6 2500-5000
N- (2-amino-etil )-5-metil-izoxazol-3-karboxamid-hidroklorid 20 >4000
N-(2-amino-etil)-6-bróm-piridin- -2-karboxamid-hidroklorid 8 1000-2000
N- (2-amino-etil)-6-klór-piri din- 2- kar boxamid-hid roklorid 10 625-1250
N-(2-amino-etil)-5-bróm-tiazol-4- -karboxamid-hidroklorid 10 1250-2500
N-(2-amino-etil)-3-amino-piridin- -2-karboxamid-dihidroklorid 5 2500-5000
N-(2-amino-etil)-piridin-2- -karboxamid-dihidroklorid 1.7 >4000
N-(2-amino-etil)-5-klór-piridin- -2-karboxaraid-hidroklorid 0.16 1000-2000
Az (I) általános képletű vegyületeket és A légyzselatinkapszulék készítésénél ex-
savaddiciós sóikat a gyógyászatban a ható- cipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat,
anyagot és inért gyógyászati hordozóanyago- zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat
kát tartalmazó készítmények alakjában alkal- stb. alkalmazhatunk.
mázhatjuk. A készítményeket orális (pl. tab- gQ letta, bevonatos tabletta, drazsé, keményvagy légyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolásra alkalmas formában állíthatjuk elő. 55
A tabletta, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítése során az (I, általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját inért szervetlen vagy szerves excipiensekkel gQ dolgozzuk össze. E célra a tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítésénél pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk. cc állapotok és parkinzonizmus kezelésére alkalmazhatjuk.
A MAO-gátló hatást standard tesztekkel igazoljuk. A teszt-vegyületeket patkányoknak 5 orálisan adjuk be. Az állatokat két óra múlva leöljűk és az agyhomogenizátum MAO-gátló aktivitását a Biochem. Pharmaeol. 12, (1963). 1439-1441. közleményben leirt módon megmérjük; a fenti módszerhez képest azt az eltérést alkalmazzuk, hogy szubsztrátumként tiramin helyett fenil-etil-amint [2T0~5 mól/1] alkalmazunk.
Az I. táblázatban néhány (I) általános képletű vegyület toxieitását [LDso mg/kg p.o., egéren] és a fenti módszerrel meghatározott EDso értékét [jumól/kg p.o., patkányon] határozzuk meg.
táblázat
Áz oldatok és szirupok excipiensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak.
Az injekciós oldatok excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak.
A kúpok készítésénél excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldáskőzvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változásét előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat, antioxidánsokat stb.
-511 tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények ezenkívül más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő.
Az (1) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját tartalmazó gyógyászati készítményeket depressziv állapotok és parkinzonizmus kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és az adott eset körülményeitől függ. Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat orális adagolás mellett' általában napi kb. 10-100 mg-os dózisban adhatjuk be; ez a tartomány azonban csak tájékoztató jellegű és szükség esetén kisebb vagy nagyobb dózist is alkalmazhatunk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
24,6 g (0,2 mól) 2-piridin-karbonsav és
19,9 ml (0,21 mól) klór-hangyasav-etil-észter 250 ml metilén-kloriddal képzett szuszpenziójához 0 °C-os belső hőmérsékleten 42 ml (0,3 mól) trietil-amint csepegtetünk. Az adagolás befejezése után (1 óra) 0-5 °C-on
22,4 g (0,22 mól) monoacetil-etilén-diamin és 50 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 5 °C-on keverjük, majd 0 °C-on 37%-os sósavval pH 2 értékre állítjuk be. A reakcióelegyet szűrjük, a vizes savas fázist elválasztjuk és kétszer 200 ml metilén-kloriddal mossuk.
A vizes fázist nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal többször extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályositjuk. A kapott N-(2-acetil-araino-etil)-2-piridin-karboxaraid 96-99 °C-on olvad.
12,0 g (0,058 mól) N-(2-acetil-amino-etil)-2-piridin-karboxamidot 100 ml alkoholban és 116 ml 2 n sósavban szuszpendálunk és a reakcióelegyet egy éjjelen ót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a szilárd maradékot (13,4 g) metanolban felfózzük, lehűtjük, szűrjük és szárítjuk. Fehér kristályok alakjóbn 9,3 g N-(2-amino-etil)-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot kapunk, op.: 262 °C (bomlás).
A monoacetil-etilén-diamint Hill J. és tsai módszerével [J. Am. Chem. Soc. 61, 822 (1939)] állítjuk elő; fp.: 124-127 °C /4 Pa.
2. példa
6,0 g (35,7 millimól) 4-nitro-2-piridin-karbonsav, 300 ml vízmentes tetrahidrofurán és 5,9 g (36,4 millimól) Ι,Γ-karbonil-diimidazol elegyét 4 órán át 60 °C-os fürdőhőmérsékleten keverjük. Ezután 6,0 g (36,1 milli-. mól) tere ier- butil- (2-amino-etil)- kar bamótot adunk hozzá és 4 órán ót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. Fehér, 130131 °C-on olvadó kristályok alakjában tercier-butil-[2-(4-nirto-piridin-2-karboxamido)-etilj-karbamótot kapunk.
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
4,0 g (23,8 millimól) 5-nitro-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier-butil-[2-(5-nitro-piridin-2-kar boxamido)-etil]-kar barnától (op.: 141-142 °C);
4,0 g (19,8 millimól) 4-bróm-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier-butil-[2-(4-bróm-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 134 °C);
8,0 g (39,6 millimól) 5-bróm-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier-butil-[2-(5-bróm-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 118 °C);
16,0 g (79,2 millimól) 6-bróm-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier-butil-[2-(6-bróm-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 108-109 °C);
10,0 g (63,5 millimól) 6-klór-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2-6- klór-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 114-115 °C);
1,4 g (7,3 millimól) 4,6-diklór-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2-(4,6-diklór-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 126-127 °C);
5,9 g (22,3 millimól) 3-klór-5-benziloxi-2-piridin-karbonsav és 5-klór-3-benziloxi-2-piridin-karbonsav elegyéből kiindulva, majd a kapott nyerstermék-elegy kromatografálása utón tercier butil-[2-(3-klór-5-benziloxi-2-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 127130 °C) és tercier butil-[2-(5-klór-3-benziloxi-2-karboxamido)-etil]-karbaraótot (op.: 130133 °C);
1.6 g (6,7 millimól) 3-metoxi-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2-(3-metoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamótot (op.: 115 °C);
3.7 g (24,2 millimól) 4-metoxi-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2-(4-metoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 106-107 °C);
-613
28,2 g (206 millimól) 6-metil-2-piridin-karbonsavból kiindulva tercier butil [2—(6— -metil-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 94-95 °C);
6.8 g (60 millimól) oxazol-4-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2-(oxazol-4-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 148-150 °C);
9.8 g tiazol-4-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2-(tiazol-4-karboxamido)-etil]~ -karbamátot (op.: 112-118 °C);
6,55 g 2-klór-tiazol-4-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2-(2-klór-tiazol-4-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 127-129 °C);
7,0 g (33,6 millimól) 5-bróm-tiazol-4-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2-(5-bróm-tiazol-4-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 108-111 °C);
7,3 g (30 millimól) 5-bróm-2-klór-tiazol-4-karbonsavból kiindulva tercier butil-[2-(5-bróm-2-klör-tiazol-4-karboxamido)-etil]-karbamátot (op.: 142-144 °C);
állítunk eló.
7,0 g (22,6 millimól) tercier-butil-[2-(4-nitro-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát, ml metilén-klorid és 9 ml trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot hidrogén-kloriddal etanolban kezelve hidrokloriddá alakítjuk. Etanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 193194 °C-on fehér kristályok alakjában 5,4 g N-(2-amino-etil)-4-nitro-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk.
Az első bekezdés szerint kiindulási anyagként felhasznált tercier butil-(2-amino-etil)-karbamátot a következőképpen állítjuk elő:
600 ml (8,98 mól) etil-diamin, 3 liter dioxán, 1,5 liter víz és 90 g magnézium-oxid elegyét argon-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyehez 20 perc alatt 327 g di(tercier-butil)-dikarbonát 1,5 liter dioxánnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán ét keverjük, dicaliton átszűrjük és vákuumban bepároljuk. A ragadós maradékot 500-500 ml éterrel öt Ízben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett felforraljuk, minden esetben dekantáljuk, szárítjuk és dicaliton átszűrjük. Az éteres oldat bepárlása után visszamaradó sárga olajat magasvákuumban ledesztilláijuk. Színtelen olaj alakjában tercier-butil-(2-amino-etil)-karbamátot kapunk, fp.: 84-86 °C/46,5 Pa.
A fenti eljárással analóg módon 5,7 g (0,018 mól) tercier-butil-[2-(5-nitro-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 141—
142 °C) kiindulva 3,3 g N-(2-amino-etiI)-5-nitro-piridin-2-karboxamid-hid rokloridot (op.: 249-250 °C) állítunk elő.
3. példa g (49,5 millimól) 3-bróm-2-piridin-karbonsav (80%-os; 20% 5-bróm-2-piridin-karbonsavat tartalmaz), 600 ml vízmentes tetrahidrofurán és 8,1 g (50 millimól) 1,1'-karbonil-diimidazol elegyét 2 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 8,4 g (52,4 millimól) tercier-butil-(2-amino-etil)-karbamátot adunk hozzá és további 4 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. Az egyesített szerves fázisokat vizzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (9,7 g) kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal, valamint metilén-klorid és etil-acetát 7:3 és 6:4 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositjuk. Fehér, 125-130 °C-on olvadó kristályok alakjában te rcier b util—[ 2- (3-bróm-pi ridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk.
3.2 g (9,3 millimól) tercier-butil-[2-(3-bróni-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát,
3,5 ml metilén-klorid és 3,5 ml trifluor-ecetsav elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etanolban oldjuk és ekvimoláris mennyiségű etanolos sósavval elegyítjük. A hidrokloridot metanol-éter elegyből átkristályositjuk. Fehér, 279 °C-on olvadó kristályok alakjában 2,5 g N- (2-amino-etil)- 3-bróm-piridin-kar boxamid-hidrokloridot kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-bróm-2-piridin-karbonsavat (80%-os) 3-bróm-2-metil-piridin oxidációjával (Gráf R.: J. Prakt. Chem. 133, (1932), 33] állítjuk elő. A 3-bróm-2-metil-piridin előállítását Abblard J. irta le [Bull. Soc. Chim. Francé (1972), 2466].
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
4,4 g (0,013 mól) tercier-butil-[2-(4-bróm-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 134 °C) kiindulva 3,3 g N-(2-amino-etil)-4-bróm-piridin-2-karboxamid-hidroklorídot (op.: 224-225 °C);
9.2 g (0,027 mól) tercier-butil-[2-(5-bróm-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 118 °C) kiindulva 7,1 g N-(2-amino-etil)-5-bróm-piridih-2-karboxamid-hidrokloridot (op.: 220-221 °C);
8,0 g (0,023 mól) tercier-butil-[2-(6-bróm-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 109-109 °C) kiindulva 6,2 g N-(2-715
-amino-etil)-6-bróm-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot (op.: 214-215 °C) állítunk elő.
4. példa
8,0 g (50,8 millimól) 4-klór-2-piridin-karbonsavat a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon tercier-butil-(2-amino-etil)-karbamáttal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után nyert maradékot (12,6 g) etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositjuk. Drapp színű, 120-123 “C-on olvadó 'kristályok alakjában tercier-butil-[2-(4-klór-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk.
10.6 g (35,4 millimól) tercier-butil-[2-(4-klór-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot a 3. példa második bekezdédében ismertetett eljárással analóg módon trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A maradékot hidrokloriddá alakitjuk. Drapp színű, 228-229 °C-on olvadó kristályok alakjában 7,7 g N-(2-amino-etil)-4-klór-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-2-piridin-karbonavat Matsumura E. és tsai módszerével [Bull. Chem. Soc. Jap. 43, 3210 (1970)] állítjuk elő.
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
10,5 g (0,035 mól) tercier-butil-[2-(6-klórTj>iridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 114-115 °C) kiindulva 8,0 g N-(2-amino-etil)-6-klór-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot (op.: 223-224 °C);
1,7 g (0,005 mól) tercier-butil-[2-(4,6-diklór-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 126-127 °C) kiindulva 1,0 g N- (2-amino-etil)-4,6-diklór-piridin-2-karboxaraid-hidrokloridot (op.: 197-199 °C);
1.6 g (5,34 millimól) tercier-butil-[2-(5-klór-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 104-105 °C) kiindulva 0,6 g N-(2-amino-etil)-5-klór-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot (op.: 193-195 °C) állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált 5-klór-piridin-karbonsavat Oehlke J. és tsai [Pharmazie 38 (9), 591 (1983)] és Gráf R.: [J. Prakt. Chemie 133, 31 (1932)] módszerével állítjuk elő.
5. példa
40,4 g (0,138 mól) 3-benziloxi-2-piridin-karbonsav-hidroklorid-szeszkvihidrát, 30,0 g (0,185 mól) l,l’-karbonil-diimidazol és 600 ml tetrahidrofurán elegyét egy órán át 70 °C-on keverjük. Az oldathoz 29,7 g (0,185 mól) N-(tercier-butoxikarbonil)-etilén-diamin és 100 ml tetrahidrofurán oldatét adjuk és a reakcióelegyet további 2 órán át 70 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és forgöbepárlón vákuumban térfogatának kb. egymegyedére bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, teljesen bepároljuk és a maradékot kloroform és n-hexán elegyéből átkristályosltjuk. A kapott tercier butil-[2-(3-benziloxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamét 145-147 °C-on olvad.
8,0 g (0,022 mól) tercier-butil-[2-(3-benziloxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát és 100 ml trifluor-ecetsav-oldatát 20 °C-on félórán át keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etanolban oldjuk és 4 n metanolos hidrogén-kloriddal elegyítjük. Metanol-etanol elegyből történő átkristályosítás után 139-142 “C-on olvadó N-(2-amino-etil)-3-benziloxi-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 5,7 g.
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2,25 g (0,0055 mól) tercier-butil-[2-(3-klór-5-benziloxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 127-130 °C) kiindulva
1,6 g N-(2-amino-etil)-3-klór-5-benziloxi-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot (op.: 223-225 °C);
2,0 g (0,0049 mól) tercier-butil-{2-[3-(4-klór-benziloxi)-piridin-2-karboxamido]-etil}-karbamátból kiindulva 1,5 g N-(2-amino-etil)-3-(4-klór-benziloxi)-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot (op.: 152-154 °C);
3,8 g (0,0099 mól) tercier-butil-{2-[3-(4-metil-benziloxi)-piridin-2-karboxamido]-etil}-karbamátból (op.: 139-141 °C) kiindulva 3,15 g N-(2-amino-etil)-3-(4-metil-benziloxi)-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot (op.: 227-228 °C);
5,0 g (0,012 mól) tercier-butil-[2-(3-benziloxi-6-metil-piridin-2-karboxamido)~ -etil]-karbamátból (op.: 145-150 °C) kiindulva
1,5 g N-(2-amino-etil)-3-benziloxi-6-metil-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot (op.: 174-175 °C) állítunk elő.
6. példa
8,0 g (37,2 millimól). 3-fenoxi-2-piridin-karbonsavat a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon tercier-butil-(2-amino-etil)-karbamáttal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott maradékot (12 g) éterből átkristályositjuk. Fehér, 97-98 °C-on olvadó kristályok alakjában tercier -butil-[ 2- (3-fenoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk.
8,7 g (24,3 millimól) tercier-butil-[2-(3-fenoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamá~ tót a 3. példa második bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A maradékot hidrokloriddá 9
-817 alakítjuk és a kapott sót etanol-éter elegyből kétszer átkristályositjuk. Fehér, 180-186 °C-on olvadó kristályok alakjában 5,3 g N-(2-amino-etil)-3-fenoxi-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-fenoxl-2-piridin-karbonavat 3-fenoxi-2-piridin-karbonitrilből n-butanolban kálium-hidroxiddal végzett elszappanositással állítjuk elő. Utóbbi nitril-vegyületet a 4 212 980 sz. US szabadalmi leírásban foglaltak szerint állítjuk elő, op.: 120-121 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből).
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
5,0 g (20 millimól) 3-(2-klór-fenoxi)-piridin-2-karbonsavból kiindulva tercier-butil-{2-[3-(2-klór-fenoxi)-piridin-2-karboxamido)-etil)-karbamáton (op.: 86-87 °C) keresztül
4,2 g N-(2-amino-etil)-3-(2-klór-fenoxi)-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot (1,3 mól, 117-123 °C-on olvadó fehér kristályok);
5,0 g (20 millimól) 3-(3-klór-fenoxi)-piridin-2-karbonsavból kiindulva tercier-butil-{2-[3-(2-klór-fenoxi)-piridin-2-karboxamido]-etil}-karbamáton (op.: 86-87 °C) keresztül
3,6 g N-(2-amino-etil)-3-(3-klór-fenoxi)-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot (fehér kristályok, op.: 160-161 °C, alkoholból);
5,0 g (20 millimól) 3-(4-klór-fenoxi)-piridin-2-karbonsavból kiindulva tercier-butil-{2-[3-(4-klór-fenoxi)-piridin-2-karboxamido]-etilj-karbamáton (op.: 120-122 °C) keresztül
3,9 g, N-(2-amino-etil)-3-(4-klör-fenoxi)-piridin-2-kaboxamid-hidrokloridot (1,8 mól, fehér kristályok, op.: 226-229 °C, alkoholból);
5,0 g (20,4 millimól) 3-(3-metoxi-fenoxi)-piridin-2-karbonsavból kiindulva tercier-butil-{2-[3-metoxi-fenoxi)-piridin-2-karboxaraido]-etil)-karbamáton (op.: 81-82 °C) keresztül 3,8 g N-(2-amino-etil)-3-(3-metoxi-fenoxi)-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot (fehér kristályok, op.: 142-143 °C, alkohol és éter elegyéből) állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált helyettesitett 3-fenoxi-2-piridin-karbonsavakat a megfelelő 3-helyettesitett 3-fenoxi-2-piridin-karbonitrilekből n-butanolban kálium-hidroxiddal végzett elszappanositással állíthatjuk elő. A karbonitrilek előállítása a 4 212 980 sz. US szabadalmi leírásban foglaltak szerint történhet. Az alábbi kiindulási anyagokat állítjuk elő:
3- (2-klór-f enoxi)-piridin-2-karbonsav, op.: 122-123 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből);
3-(3-klór-fenoxi)-piridin-2-karbonsav, op.: 126-127 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből);
3-(4-klór-fenoxi)-piridin-2-karbonsav, op.: 136-137 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből);
3-(3-metoxi-fenoxi)-piridin-2-karbonsav, op.: 126 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből).
7. példa
4,0 g (0,024 mól) 3-etoxi-2-piridin-karbonsav, 4,1 g (0,025 mól) Ι,Ι’-karbonil-diimidazol és 250 ml tetrahidrofurán oldatát 2 órán át 70 °C-on keverjük. Az oldathoz 4,1 g (0,025 mól) N-(tercier-butoxikarbonil)-etilén- diamin és 20 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet további 2 órán át 70 °C-on keverjük, szobahőmérsékletre hütjük és vákuumban forgóbepárlón térfogatának kb. egynegyedére bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és kloroformmal háromszor extraháljuk, a kloroformos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és teljesen bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 2-5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk és metilén-klorid/n-hexán elegyből kristályosítjuk. A kapott tercier-butil-[2-(3-etoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát 125-126 °C-on olvad.
5,1 g (0,016 mól) tercier-butil-[2-(3-etoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát és 45 ml trifluor-ecetsav oldatát egy órán át 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és 6 n etanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá. A kapott N-(2-amino-etil)-3-etoxi-piridin-2-karboxamid-dihidroklorid etanol és dietil-éter elegyéből történő átkristályosítás után 188-190 °C-on olvad. Kitermelés: 3,2 g.
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
0,7 g (0,0024 mól) tercier-butil-[2-(3-metoxi-piridin-2-karboxanndo)-etil]-karbamátból (op.: 115 °C) 0,5 g N-(2-amino-etil)-3-metoxi-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot (op.: 181-183 °C);
5,3 g (0,018 mól) tercier-butil-[2-(4-metoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 106-107 °C) 1,8 g N-(2-amino-etil)-4-metoxi-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot (op.: 209-211 °C);
1,7 g (11,1 millimól) 6-metoxi-2-piridinkarbonsavból kiindulva tercier-butil-[2-(6metoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]karbamáton (op.. 104-105 °C) keresztül 1,8 g N-(2-amino-etil)-6-metoxi-piridin-2karboxamid-hidrokloridot (fehér kristályok, op.: 124-125 °C, alkoholból) állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált 6metoxi-2-piridin-karbonsavat Brówn E.V. és Shamhu M.B. módszerével (J. Org. Chem. 36, (14), 2002 (1971)] állítjuk elő, op.: 129130 °C.
-919
8. példa
4,4 g (0,025 mól) 3-metil-2-piridin-karbonsav, 4,4 g (0,027 mól) l.l’-karbonil-diimidazol és 300 ml tetrahidrofurán oldatát egy órán át 70 °C-on keverjük. Az oldathoz 8,6 g (0,054 mól) N-(tercier-butoxikarbonil)-etilén-diamin 50 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 3 órán át 70 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban forgóbepárlón térfogatának kb. egynegyedére bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és teljesen bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A kapott tercier-butil-[2-(3-metil-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát 81-82 °C-on olvad.
5,0 g (0,018 mól) tercier-butil-[2-(3-metil-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát és 50 ml trifluor-ecetsav oldatát egy órán át 20 °C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón szárazra pároljuk, a maradékot metanolban oldjuk és 6 n metanolos sósavat adunk hozzá. Metanol és dietil-éter elegyéből történő átkristályosítás után 2,9 g 254-256 °C-on olvadó N-(2-amino-etil)-3-metil-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk.
A fenti eljárással analóg módon 2,0 g (0,007 mól) tercier-butil-[2-(6-metil-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 94-95 °C) kiindulva 1,6 g N-(2-amino-etil)-6-metil-piridin-2-karboxamid-dihidroklorÍdot állítunk elő, op.: 218-222 °C.
9. példa
10,0 g (54,9 millimól) 3-metil-4-nitro-2-piridin-karbonsavat és tercier-butil-(2-amino-etil)-karbamátot a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után nyert maradékot (17,8 g) etil-acetátból átkristályositjuk. Fehér, 133-134 °C-on olvadó kristályok alakjában tercier-butil-[2-(3-metil-4-nitro-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk.
14,6 g (45 millimól) tercier-butil-[2-(3-metil-4-nitro-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot a 2. példa második bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A maradékot hidrokloriddá alakítjuk. Metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 204-205 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában 10,0 g N-(2-amino-etil)-3-metil-4-nitro-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-metil-4-nitro-2-piridin-karbonsavat Matsumara és tsai módszerével [Bull. Chem. Soc. Japan, 43, 3210 (1970)] állítjuk elő.
10. példa
9,2 g (53,6 millimól) 4-klór-3-metil-2-piridin-karbonsavat a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon tercier-butil-(2-amino-etil)-karbamáttal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott maradékot (14,7 g) etil-acetátból átkristályositjuk. Fehér, 134-135 °C-on olvadó kristályok alakjában tercier-butil-[2-(4-klór-3-metil-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk.
12,5 g (39,8 millimól) tercier-butil-[2-(4-klór-3-metil-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot a 2. példa második bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott maradékot hidrokloriddá alakítjuk. Etanol-éter elegyből történő átkristályositás után fehér, 180-181 °C-on olvadó kristályok alakjában 8,3 g N-(2-amino-et.il)-4-klór-3-metil-piridin-2-karboxamid-h.drokloridot kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-3-metil-2-piridin-karbonsavat Matsumura és tsai módszerével [Bull. Chem. Soc. Jap. 43, 3210 (1971)] állítjuk elő.
A fenti eljárással analóg módon 3,3 g (17,59 millimól) 4-klór-5-metoxi-2-piridin-karbonsavból tercier-butil-[2-(4-klór-5-metoxi-piridin-2-karboxamido)-etil]-kar bamáton (világossárga kristályok, op.: 132-133 °C, etil-acetát és n-hexán elegyéből) keresztül 4,7 g N-í2-amino-etil)-4-klór-5-metoxi-piridin-2-karboxamid-hidrokloridot állítunk elő, metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 256-257 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-5-metoxi-2-piridin-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:
Kojiksavat [5-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-4H-piran-4-on] Campbell és tsai módszerével [J. Org. Chem. Soc. 15, 221 (1950)] 2-(hidroxi-metil)-5-metoxi-4H-piran-4-onná metilezünk, majd a kapott terméket Armit J.W. és Nolan T.J. módszerével [J. Chem. Soc. 3023 (1S31)] 2-(hidroxi-metil)-5-metoxi-4-piridonná alakítjuk. A kapott terméket Heyns K. és Vogelsang G. módszerével [Bér. 87. 13 (1954)] salétromsavval 5-metoxi-piridon-(4)-karbonsav-(2)-vá oxidáljuk, ezt a terméket tionil-kloriddal melegítjük, majd elszappanositjuk. Narancsszínű, 209 °C-on olvadó kristályok alakjában 4-klór-5-metoxi-2-piridin-karbonsavat kapunk.
11. példa
5,5 g (0,040 mól) 3-amino-piridin-2-karbonsav, 6,8 g (0,042 mól) l,l’-karbonil-diimidazol és 120 ml tetrahidrofurán oldatát egy
-1021 órán át 70 °C-on keverjük. Az oldathoz
6,75 g (0,042 mól) N-(tercier-butoxikarbonil)-etilén-diamin 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet további két órán ét 70 “C-on keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük és forgóbepárlón vákuumban térfogatának kb. egynegyedére bepároljuk. A maradékot vizben felvesszük, kloroformmal háromszor extraháljuk, az egyesített kloroformos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és tejesen bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott tercier- butil-[ 2- (3-amino-piridin-2-karboxamido)-etit]-karbamát 103-105 “C-on olvad.
2,8 g (0,010 mól) tercier-butil-[2-(3-amino-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát és 50 ml trifuor-ecetsav oldatát egy órán át 0 “C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón szárazra pároljuk, a maradékot metanolban oldjuk és 6 n metanolos sósavval elegyítjük. Metanol és dietil-éterböl történő átkristályosítás után 2,2 g 222-225 “C-on olvadó N-(2-amino-etil)-3-amino-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot kapunk.
12. példa
4,9 g (0,014 mól) N-(2-amino-etil)-3-benziloxi-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot 70 ml 1:1 arányú etanol-víz elegyben 0,5 g aktivszénre felvitt palládium-katalizátor (palládium-tartalom 10%) jelenlétében egy órán át 20 “C-on normálnyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet forgóbepárlón vákuumban térfogatának felére bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk. A kiváló kristályos N-(2-amino-etil)-3-hidroxi-2-piridin-karboxamid-dihidroklorid 256-258 “C-on olvad. Kitermelés: 2,75 g.
A fenti eljárással analóg módon 0,6 g (0,0016 mól) N-(2-amino-etil)-3-benziloxi-6-metil-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridból (op.: 174-175 °C, 5. példa 0,4 g N-(2-amino-etil)-3-hidroxi-6-metil-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot állítunk elő, op.: 237-243 “C.
13. példa
1,95 g (0,0048 mól) tercier-butil-[2-{3-benziloxi-5-klór-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát (op.: 130-133 “C) és 30 ml trifluor-ecetsav oldatát 7 órán át 50 “C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón szárazra pároljuk és a maradékot metanolban oldva 6 n metanolos sósavval elegyítjük. A kapott N-(2-amino-etil)-3-hidroxi-5-klór-piridin-2-karboxamid-hidroklorid metanolos átkristályosítás után 220-223 “C-on olvad. Kitermelés: 0,5 g.
14. példa
25,0 g (0,2 mól) pirazil-karbonsav, 300 ml metilén-klorid és 20,1 ml (0,21 mól) klór-hangyasav-etil-észter oldatához 0 °C-on félóra alatt 31 ml (0,22 mól) trietil-amint csepegtetünk. A kapott oldatot félóra elteltével 0 “C-on 68 ml (1 mól) etilén-diamin és 200 ml metilén-klorid oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át külső hűtés nélkül keverjük, majd a kiváló anyagot leszűrjük és a szűrletet forgóbepárlón vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból kétszer átkristályositjuk. A kapott N-(2-amino-etil )-pirazin-2-karboxamid-hidroklorid 205-207 “C-on olvad. Kitermelés: 2,1 g.
15. példa
2,1 g (0,013 mól) 5-klór-pirazin-2-karbonsavat és 2,3 g (0,014 mól) l,l’-karbonil-diimidazolt 10 ml tetrahidrofuránban 45 percen át 70 “C-on keverünk. Az oldathoz 2,2 g (0,014 mól) N-( tercier-butoxikarbonil)-etilén-diamin és 5 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük és további egy órán át 70 “C-on keverjük.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és forgóbepárlón vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,1 n hig sósavban oldjuk és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, teljesen bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Ily módon tercier-butil-[2-(5-klór-pirazin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk.
1,6 g (0,0053 mól) tercier-butil-[2-(5-klór-pirazin-2-karboxamido)-etil]-kar barnát és 6 ml trifluor-ecetsav oldatát 20 percen át 20 “C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón vákuumban szárazra pároljuk,. a maradékot metanolban oldjuk és 6 n metanolos sósavval elegyítjük. Metanol és dietil-éter elegyéből történő átkristályosítás után 0,5 g 225 “C-on olvadó N-(2-amino-etil)-5-klór-pirazin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk.
16. példa
21,0 g (0,11 mól) S-bróm-2-furán-karbonsavat 650 ml toluolban és 40 ml (0,55 mól) tionil-kloridban szuszpendálunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradék 5-bróm-2-furán-karbonsav-kloridból áll.
11,0 g (0,108 mól) monoacetil-etilén-diamin 250 ml metilén-kloriddal és 18 ml (0,129 mól) trietil-aminnal képzett, 0 “C-ra
-1123 hűtött oldatéhoz 22,6 g (0,108 mól) 5-bróm-2-furán-karbonsav-klorid és 100 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, szűrjük és metilén-kloriddal mossuk. Világosdrapp, 175-176 “C-on olvadó kristályok alakjában N-(2-acetil-amino-etil)-5-bróm-2-furán-karboxamidot-kapunk.
22,2 g (0,08 mól) N-(2-acetil-amino-etil)-5-bróm-2-furán-karboxamid, 150 ml etanol és 160 ml 2 n sósav elegyét 22 órán át viszszafolyatő hütő alkalmazása' mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk.
21,4 g drapp kristályt nyerünk, amelyet 750 ml· etanol és 100 ml metanol elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A szuszpenziót etanolos sósavval pH 2 értékre savanyítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban kb. 300 ml-re bepároljuk; ekkor kristályosodás indul meg. Az elegyet 5 “C-ra hűtjük, a kristályokat szűrjük és szárítjuk. Világosdrapp, 174-175 “C-on olvadó kristályok alakjában 16,2 g 5-bróm-N-(2-amino-etil)-2-furán-karboxamid-hidrokloridot kapunk.
17. példa g (0,2 mól) 5-bróm-2-tiofén-karbonsavból a 16. példában ismertetett eljárással analóg módon fehér kristályokat kapunk, amelyeket 500 ml etanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk és egy éjjelen át 2 °C-on hütünk. A kristályokat szűrjük és szárítjuk. Fehér, 244-245 “C-on olvadó kristályok alakjában N-(2-acetil-amino-etil)-5-bróm-2-tiofén-karboxamidot kapunk.
A kapott N-(2-acetil-amino-etil)-5-bróm-2-tiofén-karboxamidot (56 g) az 1. példa harmadik bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon sósavval reagáltatjuk. A maradékot alkoholban oldjuk (pH 1), szűrjük és vákuumban kb. 300 ml-re bepároljuk. A maradékot 5 “C-ra hűtjük, szűrjük és szárítjuk. Etanolos átkristályosítás után fehér, 221-222 °C-on olvadó kristályok alakjában
30,5 g 6-bróm-N-(2-amino-etil)-2-tiofén-karboxamid-hidrokloridot kapunk.
18. példa
10,0 g (70,3 millimól) 5-raetil-2-tiofén-karbonsavat a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon tercier-butil-(2-amino-etil)-karbamáttal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott sárgás olajat (20,6 g) etil-acetátban oldjuk és 100 g kovasavgélen átszűrjük. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot (15,9 g, olaj) etil-acetát és n-hexán elegyébői kristályosítjuk. Fehér, 109-110 °C-on olvadó kristályok alakjában tercier butil-[2-(5-metil-tiofén-2-karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk.
14,9 g (52,4 millimól) tercier-butil-[2-(5-metil-tiofén-2-karboxamido)-etil]-karbamátot a 2. példa második bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon trifluor-eceteavval reagáltatunk. A maradékot hidrokloriddé alakítjuk és a sót etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. Enyhén drapp, 161-162 “C-on olvadó kristályok alakjában 10,7 g N-(2-amino-etil)-5-metil-tiofén-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk.
19. példa
3,1 g (0,024 mól) 5-metil-oxazol-4-karbonsav és 4,0 g (0,024 mól) l,l’-karbonil-diimidazol 30 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatát egy órán át 70 “C-on keverjük. Az oldathoz 3,9 g (0,024 mól) N-(tercier-butoxikarbonil)-etilén-diamin 15 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet további félórán át 20 “C-on keverjük.
A reakcióelegyet forgóbepárlón térfogatának kb. egynegyedére bepároljuk. A maradékot vizben felvesszük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és teljesen bepároljuk. A maradék kloroform és n-hexán elegyébői történő atkristályositása u té n tercier- b util- [ 2- (5- metil-oxazol-4-karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk.
4,5 g (0,017 mól) tercier-butil-[2-(5-metil-oxazol-4-karboxamido)-etil]-karbamát és 20 ml trifuor-ecetsav oldatát negyedórán át 20 “C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón szárazra pároljuk, a maradékot metanolban felvesszük és 6 n metanolos sósav-; val elegyítünk. Metanolos átkristályosítás után 2,0 g 225 “C-on olvadó N-(2-amino-etil)-5-roetil-oxazol~4-karboxamid-hidrokloridot kapunk.
A fenti eljárással analóg módon 9,6 g (0,037 mól) tercier-butil-[2-(oxazol-4-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 148-150 “C) kiindulva 6,5 g N-(2-araino-etil)-oxazol-4-karboxamid-hidrokloridot (op.: 222-224 °C) állítunk elő.
20. példa
9,8 g (0,076 mól) tiazol-2-karbonsav,
12,3 g (0,076 mól) l,l’-karbonil-diimidazol és 35 ml tetrahidrofurán elegyét egy órán át 70 °C-on keverjük. Az oldathoz 12,2 g (0,076 mól) N-(tercier-butoxikarbonil)-etilén-diamin és 20 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet további félórán át 70 “C-on keverjük.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és forgóbepárlón vákuumban térfogatának kb. egynegyedére bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos extrak13
-1225 tumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék tercier-butil-[2-(tiazol-2- karboxamido)-etil ]- karbamátból áll.
16,5 g (0,060 mól) tercier-butil-[2-tiazol-2-karboxamido)-etil]-karbamát és 50 ml trifluor-ecetsav oldatát félórán át 20 °C-on keverjük, majd forgóbepárlón szárazra pároljuk. A maradékot metanolban felvesszük és 6 n metanolos sósavval elegyítjük. Metanolos átkristályosítás után 9,1 g 220 °C-on olvadó N-(2-amino-etil)-tiazol-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk.
A fent ismertetett eljárással analóg módon
11,8 g (0,043 mól) tercier-butil-[2-tiazol-4-karboxamido)-etil]-karbamát (op.: 112—
-118 °C) kiindulva 6,7 g N-(2-amino-etil)-tiazol-4-karboxamid-dihidrokloridot (op.: 206-209 °C);
9,15 g (0,030 mól) tercier-butil-[2-(2-klór-tiazol-4-karboxamido)-etil)-karbamátból (op.: 127-129 °C) kiindulva 7,1 g N-(2-amino-etil)-2-klór-tiazol-4-karboxamid-hidrokloridot (op.: 158-160 °C);
7,0 g (0,034 mól) tercier-butil-[2-(S-bróm-tiazol-4-karboxamido)-etil]-karbamátból (op.: 108-111 °C) kiindulva 7,8 g N-(2-amino-etil)-5-bróm-tiazol-4-karboxamid-hidrokloridot (op.: 281-283 °C);
8,7 g (0,022 mól) trcier-butil-[2-(5-bróm-2-klór-tiazol-4-karboxamido)-etil]-karbarnáiból (op.: 142-144 °C) kiindulva 6,3 g N-(2-amino-etil)-5-bróm-2-klór-tiazol-4-karboxamid-hidrokloridot (op.: 222-225 °C) állitunk elő.
21. példa
1,4 g (0,011 mól) 5-metil-izoxazol-3-karbonsav, 1,8 g (0,011 mól) l,l’-karbonil-diimidazol és 10 ml tetrahidrofurán oldatát egy órán át 70 °C-on keverjük. Az oldathoz 1,8 g (0,011 mól) N-(tercier-butoxikarbonil)-etilén-diamin és 3,5 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük és további egy órán át 20 °C-on keverjük.
A reakcióelegyet forgóbepárlón vákuumban térfogatának kb. egynegyedére bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformmos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és teljesen bepároljuk. A maradékot kloroform és n-hexán elegyéből kristályosítva tercier-butil-[2-(5-metil-izoxazol-3-karboxamido)-etil)-karbamétot kapunk.
2,6 g (0,010 mól) tercier-butil-f 2-(5-metil-izoxazol-3-karboxamido)-etil]-karbamát és 14 ml trifuor-ecetsav oldatát félórán át 20 °C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón szárazra pároljuk. A maradékot metanolban felvesszük és 6 n metanolos sósavval elegyítjük. Metanol és dietil-éter elegyéből történő átkristályosítás utér 208 °C-on olvadó N-(2-amino-etil)-5-metii-izoxazol-3-karboxamido-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 1,4 g.
22. példa
10,0 g (81,23 mól) piridin-2-karboneava£ 150 ml toluolban szuszpendálunk és 17,7 g (244 millimól) tionil-klorid és 3 csepp dimetil-formamid elegyének hozzáadása után 2 órán ét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, toluolban hígítjuk és ismét szárazra pároljuk. A sötétzöld kristályok alakjában kapott pikolinsav-kloridot a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
15,4 ml (254 millimól) etanol-amint 30 ml dimetil-formamidban argon-atmoszférában előre bemérünk és 0-5 °C-ra hűtünk. Ezután 0-10 °C-on 11,3 g (63,48 millimól) pikolinsav-klorid és 100 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd kovasavgélen kromatografáljuk és előbb metilén-kloriddal, majd 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában N-(2-hidroxi-etil)-piridin-2-karboxamidot kapunk.
3,0 g (18,0 millimól) N-(2-hidroxi-etil)-piridin-2-karboxamidot, 20 ml metilén-kloridot és 2,5 ml (17,9 millimól) trietil-amint gömblombikba előre bemérünk és 0-5 °C-ra hütünk. Ezután erős hűtés közben 0-5 °C-on
1,4 ml (18 millimól) metánszulfonil-klorid és 30 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán ét 0-5 °C-on keverjük, majd 0-5 °C-on 30 ml (0,44 mól) tömény (25%-os) ammóniához csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen ét szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, 2 n sósavval extraháljuk és vízzel mossuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, tömény (28%-os) nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárga olajat további tisztítás céljából kovasavgélen kromatografáljuk és előbb etil-acetáttal, majd etil-acetát/alkohol eleggyel, végül alkohollal eluáljuk. A kapott N-( 2-amino-etil )-piridin-2-karboxamid (0,2 g) vékonyréteg-kromatográfiás meghatározása szerint az 1. példában előállított vegyülettel azonos.
-1327
23. példa
25. példa mg-os zselatinkapszulák készítése
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 5 mg-os zselatinkapszulák készítése
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség Komponens Mennyiség
1. N-(2-amino-etil)-4- 1. N-(2-amino-etil)-4-
-bróm-piridin-2-kax— -klór-piridin-4-kar-
boxaraid-hidroklorid 5,75 mg lö boxamid-hidroklorid 11,82 mg M
2. Tejcukor, pulv. 80,25 mg 2. Tejcukor pulv. 74,18 mg
3. Kukoricakeményitő 40,00 mg 3. Kukoricakeményitő 40,00 mg
4. Talkum 3,60 mg 4. Talkum 3,60 mg
5. Magnézium-sztearát 0,40 mg 5. Magnézium-sztearát 0,40 mg
6. Tejcukor kristályos 110,00 mg 15 6. Tejcukor kristályos 110,00 mg
Kapszula töltősúly: 240,00 mg Kapszulatöltősyly: 240,00 mg
M = 10 mg bázisnak felel meg.
*/ = 5 mg bázisnak felel meg.
Az 1-5. sz. komponenst összekeverjük
Az 1-5. sz. komponenst összekeverjük 20 és 0,5 mm lyuktávolságú szitán átszitáljuk. A
és 0,5 mm lyuktávolságú szitán átszitáljuk. A 6. sz. komponenst hozzáadjuk és összekever-
6. sz. komponenst hozzáadjuk és összekever- jük. A letöltésre kész keveréket megfelelő
jük. A letöltésre kész keveréket megfelelő nagyságra (pl. 2. sz.) zselatinkapszulákba
nagyságú (pl. 2. sz.) zselatinkapszulákba töltjük és 240 mg-os kapszulatöltősúllyal le-
töltjük, a kapszulák töltősúlya 240 mg. 25 töltjük.
24. példa 26. példa
5 mg-os tabletták készítése 30 10 mg-os tabletták készítése
Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség Komponens Mennyiség
1. N-(2-amino-etil)-4- 35 1. N-(2-amino-etil)-4-
-bróm-piridin-2-kar- -klór-piridin-2-kar-
boxamid-hidroklorid 5,75 mg M boxamid-hidroklorid 11,82 mg M
2. Tejcukor pulv. 104,25 mg 2. Tejcukor pulv. 103,18 mg
3. Kukoricakeményitő 45,00 mg 3. Kukoricakeményitő 40,00 mg
4. Poli(vinil- 40 4. Poli(vinil-
-pirrolidon) K 30 15,00 mg -pirrolidon) K 30 15,00 mg
5. Kukoricakeményitő 25,00 mg 5. Kukoricakeményitő 25,00 mg
6. Talkum 4,50 mg 6. Talkum 4,50 mg
7. Magnézium-sztearát 0,50 mg 7. Magnézium-sztearát 0,50 mg
Tabletta összsúlya: 200,00 mg 45 Tabletta összsúlya: 200,00 mg
*/ = 5 mg bázisnak felel meg M - 10 mg bázisnak felel meg.
Az 1-3. sz. komponenst összekeverjük Az 1-3. sz. komponenst összekeverjük
és 0,5 mm lyuktávolságú szitán átszitáljuk. A 50 és 0,5 mm lyuktávolságú szitán átszitáljuk. A
kapott porkeveréket a 4. sz. komponens al- kapott porkeveréket a 4. sz. komponens al-
koholos oldatával megnedvesitjük és össze- koholos oldatával megnedvesitjük és össze-
gyúrjuk. A nedves masszát granuláljuk, szá- gyúrjuk. A nedves masszát granuláljuk, szá-
rltjuk és megfelelő szemcsenagyságra őröl- ritjuk és megfelelő szemcsenagyságra őröl-
jük. A szárított granulátumhoz az 5., 6. és 7. 55 jük. A szárított granulátumhoz az 5., 6. és 7.
sz. komponenst egymásután hozzáadjuk és sz. komponenst egymás után hozzáadjuk és
összekeverjük. A préselésre kész keveréket összekeverjük. A préselésre kész keveréket
200 mg összsúlyú tablettákká préseljük. 200 mg összsúlyú tablettákká préseljük.
-1429
27, példa
A 23-26. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a tabletták és kapszulák készítésénél hatóanyagként egy alábbi vegyületet alkalmazunk:
N-(2-amino-etil)-2-klór-tiazol-4-karboxamid-hidroklorid;
N-(2-amino-etil)-3-amino-piridin-2-karboxamid-dihidroklorid;
N-(2-amino-etil )-piridin-2-karboxamid-dihidroklorid;
N-(2-amino-etil )-5-klór-piridin-2-karboxamid-hidroTdorid;

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (la) általános képletű etilén-diamin-monoamid-származékok - a képletben
    R’ jelentése valamely (a’), (b), (c), (d), (e), (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol
    R1’, R2’, R3’ és R4’ közül legalább kettő hidrogénatomot jelent és a másik kettő egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy nitro-, amino-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot vagy adott esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszá•mú alkoxicsoporttal helyettesített feniloxi- vagy fenil-metoxi-csoportot képvisel;
    azzal a feltétellel, hogy R1’, R2’, R3’ és R4’ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
    R5 és R7 jelentése hidrogénatom;
    R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R8 és R® jelentése hidrogénatom;
    R10 jelentése halogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    R11 és R12 jelentése hidrogénatom;
    R13 jelentése halogénatom;
    R14 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport;
    R15 jelentése hidrogénatom;
    R16 és R17 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R18 jelentése hidrogénatom;
    R19 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R20 jelentése hidrogénatom;
    R21 jelentése kis szénatomszámü alkilcsoport és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű karbonsavat - a képletben R’ jelentése a fent megadott - vagy reakcióképes funkcionális származékká etilén-diaminnal reagáltatjuk; vagy
    b) valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben R’ jelentése a fent megadott, R22 jelentése hidrogénatom és
    R23 jelentése kilépő csoport - ammóniával reagáltatunk; vagy c, valamely (IV) általános képletű vegyületben - a képletben R’ jelentése a fent megadott és R24 jelentése 1-8 szénatomos alkanoil- vagy (1-8 szénatomos alkoxi )-karbonil-csoport - az R24 csoportot aminocsoporttá alakítjuk;
    majd kivan esetben valamely az a), b) vagy
    c) eljárással előállított (lb) általános képletű vegyületben - a képletben R2”, R3” és
    R4” közül legalább kettő hidrogénatomot jelent és a harmadik hidrogénatomot, halogénatomot, nitro-, amino-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámü alkoxicsoporttal helyettesített fenil-oxi-csoportot képvisel és R1” jelentése fenil-metoxi-csoport a fenil-metil-csoportot lehasítjuk;
    és kívánt esetben egy kapott (la) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá alakítunk.
    (Elsőbbség: 1984. augusztus 29.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R’ helyén (a’), (f), (g) vagy (h) általános képletű csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1984. augusztus 29.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás R’ helyén (a’) általános képletű csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1’, R2’, R3’ és R4’ közül három hidrogénatomot és a negyedik halogénatomot vagy amino-, hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1984. augusztus 29.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás R’ helyén (f) vagy (g) általános képletű csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R16 és R17 illetve R18 és R19 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidrogén- vagy halogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1984. augusztus 29.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2-amino-etil)-4-metoxi-piridin-2-karboxaraid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984. augusztus 29.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2-amino-etil)-tiazol-2-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1984. augusztus 29.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2-amino-etil)-4-bróm-piridin-2-karboxamid είδ-1531
    197309.
    állítására, azzal jelleroe^vej hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1984. augusztus 29.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2-amino-etil)-4-klór-piridin-2-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1984. augusztus 29.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2-amino-etil)-2-klór-tiazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1984. augusztus 29.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2-amino-etil)-5-metil-izoxazol-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulás^anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984. augusztus 29.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2-amino-etil)-6-bróm-piridin-2-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984. augusztus 29.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2-amino-etil)-6-klór-piridin-2-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984. augusztus 29.)
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2-amino-etil)-5-bróm-tiazol-4-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984. augusztus 29.)
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2-amino-etil)-3-amino-piridin-2-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984, augusztus 29.)
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2-amino-etil)-5-klór-piridin-2-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1985. június 5.)
  16. 16. Eljárás gyógyászati készítmények különösen antidepresszív vagy parkinsonellenes hatású készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű etilén-diamin-monoamid-származékot
    - a képletben
    R jelentése valamely (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol
    R1, R2, R3 és R4 közül legalább kettő hidrogénatomot jelent és a másik kettő egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, nitro-, amino-, hidroxil-, kis
    5 szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-oxi•10 vagy fenil-metoxi-csoportot képvisel;
    R5 és R’ jelentése hidrogénatom;
    R8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R8 és R9 jelentése hidrogénatom;
    R10 jelentése halogénatom vagy kis szén15 atomszámú alkilcsoport;
    Ru és R12 jelentése hidrogénatom;
    R13 jelentése halogénatom;
    RH jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport;
    20 R15 jelentése hidrogénatom;
    R16 és R17 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R18 jelentése hidrogénatom;
    R19 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    25 R20 jelentése hidrogénatom;
    R21 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inért szilárd vagy folyékony gyógyászati
    30 hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyászatilag alkalmas formára hozzuk.
    (Elsőbbség: 1984. augusztus 29.)
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely,
    35 az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (la) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1984. augusztus 29.)
    40 18. Eljárás antidepresszív vagy Parkinson-ellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított N-(2-amino-etil)-piridin-2-karboxamidot vagy gyógyászatilag alkalmas
    45 savaddíciós sóját megfelelő inért szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyászatilag alkalmas formára hozzuk.
HU853224A 1984-08-29 1985-08-26 Process for producing ethylene-diamine-monoamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU197309B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH4132/84A CH661043A5 (en) 1984-08-29 1984-08-29 Ethylenediamine monoamide derivatives
CH2404/85A CH664755A5 (de) 1985-06-05 1985-06-05 Aethylendiaminmonoamid-derivat.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38317A HUT38317A (en) 1986-05-28
HU197309B true HU197309B (en) 1989-03-28

Family

ID=25690366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853224A HU197309B (en) 1984-08-29 1985-08-26 Process for producing ethylene-diamine-monoamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4764522A (hu)
JP (2) JPH0764817B2 (hu)
KR (1) KR920007269B1 (hu)
AR (1) AR244209A1 (hu)
AT (1) AT391694B (hu)
AU (1) AU582381B2 (hu)
BE (1) BE903110A (hu)
BG (1) BG60401B1 (hu)
CA (1) CA1261335A (hu)
DE (1) DE3530046C2 (hu)
DK (1) DK162888C (hu)
ES (2) ES8705372A1 (hu)
FI (1) FI83511C (hu)
FR (1) FR2569694B1 (hu)
GB (1) GB2163746B (hu)
GR (1) GR852071B (hu)
HU (1) HU197309B (hu)
IE (1) IE58788B1 (hu)
IL (1) IL76176A (hu)
IT (1) IT1190385B (hu)
LU (1) LU86049A1 (hu)
MC (1) MC1696A1 (hu)
NL (1) NL193583C (hu)
NO (1) NO169711C (hu)
NZ (1) NZ213193A (hu)
PH (1) PH22813A (hu)
PT (1) PT81041B (hu)
SE (1) SE464083B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0352581A3 (de) * 1988-07-28 1990-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Aethylendiaminmonoamid-Derivate
US5204482A (en) * 1988-07-28 1993-04-20 Hoffman-Laroche Inc. Compounds for treating and preventing cognitive diseases and depression and methods of making same
CA2245055C (en) * 1989-02-28 2003-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Amidation of pyridines
EP0451790A1 (de) * 1990-04-12 1991-10-16 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-disubstituierte 2-Isoxazoline und Isoxazole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
JPH04295470A (ja) * 1991-03-22 1992-10-20 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd モノアミンオキシダーゼ−ｂ酵素阻害活性を有する１，２，４−オキサジアゾール誘導体及びその製造法
UA39849C2 (uk) * 1991-03-26 2001-07-16 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ N-АЦИЛ-<font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ, ПРОСТІ АБО СКЛАДНІ ЕФІРИ, АМІДИ АБО ЇХ ГІДРАТИ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНІ РЕЧОВИНИ
US5545658A (en) * 1991-03-26 1996-08-13 Hoffman-La Roche Inc. Amino acid derivatives
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
ES2414706T3 (es) * 2001-12-06 2013-07-22 Fibrogen, Inc. Métodos para aumentar la eritropoyetina endógena
US6667327B2 (en) * 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
DE602004017206D1 (de) * 2003-10-23 2008-11-27 Hoffmann La Roche Benzazepin-derivate als mao-b-hemmer
US8138209B2 (en) * 2005-07-13 2012-03-20 Jenrin Discovery, Inc. Substituted picolinamides as MAO-B inhibitors useful for treating obesity
WO2008010794A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Renaissance Medicine, Llc Pharmaceutical preparations of crystalline lazabemide
WO2008010796A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Renaissance Medicine, Llc Process for preparing pyridine-2-carboxamides and intermediates therefor
FR2904317A1 (fr) * 2006-07-27 2008-02-01 Inst Nat Sante Rech Med Analogues d'halogenobenzamides marques a titre de radiopharmaceutiques
EP2085390A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors
WO2011028740A1 (en) * 2009-09-03 2011-03-10 Glaxo Group Limited ENaC BLOCKERS
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
WO2019028150A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Akebia Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR USE IN METHODS OF TREATING HEMOGLOBINOPATHIES

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB451304A (en) * 1934-07-07 1936-08-04 Karl Merck Process for the manufacture of new derivatives of pyrazinemonocarboxylic acid
DE1217385B (de) * 1962-11-09 1966-05-26 J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von neuen Picolinsäurederivafen
NL6707566A (hu) * 1966-08-17 1968-02-19
US4041032A (en) * 1974-01-16 1977-08-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazine derivatives
GB1521471A (en) * 1974-06-05 1978-08-16 Randall & Son Ltd J Token-deposit locks
GB1509300A (en) * 1975-12-05 1978-05-04 Ici Ltd Ethanolamine derivatives
DE3239573A1 (de) * 1981-10-28 1983-05-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Substituierte picolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
IE54220B1 (en) * 1981-12-23 1989-07-19 Ici Plc Phenol esters
CH653670A5 (de) * 1983-03-03 1986-01-15 Hoffmann La Roche Benzamid-derivate.

Also Published As

Publication number Publication date
IL76176A0 (en) 1985-12-31
PT81041A (en) 1985-09-01
MC1696A1 (fr) 1986-07-18
DK162888B (da) 1991-12-23
NO169711C (no) 1992-07-29
ES8705372A1 (es) 1987-05-01
IE852118L (en) 1986-02-28
DE3530046A1 (de) 1986-03-13
GB8521358D0 (en) 1985-10-02
SE464083B (sv) 1991-03-04
NO853390L (no) 1986-03-03
US4764522A (en) 1988-08-16
GB2163746B (en) 1988-06-22
AT391694B (de) 1990-11-12
GB2163746A (en) 1986-03-05
AR244209A1 (es) 1993-10-29
ES546482A0 (es) 1987-05-01
AU4663685A (en) 1986-03-06
CA1261335A (en) 1989-09-26
NO169711B (no) 1992-04-21
IT1190385B (it) 1988-02-16
NL8502374A (nl) 1986-03-17
JPH0764817B2 (ja) 1995-07-12
PH22813A (en) 1988-12-27
BG96645A (bg) 1993-12-24
ES552399A0 (es) 1987-11-01
FI83511C (fi) 1991-07-25
KR920007269B1 (ko) 1992-08-29
IT8521865A0 (it) 1985-08-05
PT81041B (pt) 1988-01-22
GR852071B (hu) 1985-12-24
LU86049A1 (de) 1986-09-11
BE903110A (fr) 1986-02-24
HUT38317A (en) 1986-05-28
DK162888C (da) 1992-05-11
FI83511B (fi) 1991-04-15
AU582381B2 (en) 1989-03-23
NZ213193A (en) 1989-10-27
KR870002078A (ko) 1987-03-30
FR2569694B1 (fr) 1991-05-03
IE58788B1 (en) 1993-11-17
JPH07300417A (ja) 1995-11-14
IL76176A (en) 1989-02-28
FR2569694A1 (fr) 1986-03-07
JPH0825879B2 (ja) 1996-03-13
FI853140L (fi) 1986-03-01
JPS6160657A (ja) 1986-03-28
SE8504014L (sv) 1986-03-01
FI853140A0 (fi) 1985-08-15
ES8800158A1 (es) 1987-11-01
DK391485A (da) 1986-03-01
NL193583B (nl) 1999-11-01
BG60401B1 (en) 1995-02-28
NL193583C (nl) 2000-03-02
DE3530046C2 (de) 1997-12-04
ATA251585A (de) 1990-05-15
SE8504014D0 (sv) 1985-08-28
DK391485D0 (da) 1985-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU197309B (en) Process for producing ethylene-diamine-monoamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4861891A (en) Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
MX2012006391A (es) Agentes de induccion de apoptosis para el tratamiento del cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes.
CA2195850A1 (en) Substituted indoles
JP4137378B2 (ja) アリールアルカノイルピリダジン
EP0769007A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
JP2001525399A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性作動薬
TW200403211A (en) Peptide deformylase inhibitors
US5204482A (en) Compounds for treating and preventing cognitive diseases and depression and methods of making same
US5326879A (en) Indole derivatives
US20060229341A1 (en) Peptide deformylase inhibitors
US20070155810A1 (en) Peptide Deformylase Inhibitors
US5681843A (en) Parabanic acid derivatives
CA2200722A1 (fr) Ethers aromatiques derives d&#39;indoles comme &#34;5ht1-like&#34; ligands
SE466447B (sv) N-aminoetylbensamidderivat samt farmaceutiska preparat daerav
SE460419B (sv) Substituerade 1-pyridyloxi-3-indolylalkylamino-2-propanoler, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
JPH01157955A (ja) 新規複素環誘導体およびその製造法
EP1515956A1 (en) Peptide deformylase inhibitors
WO1999030711A1 (fr) Medicaments augmentant les cellules nkt
CH661043A5 (en) Ethylenediamine monoamide derivatives
CH664755A5 (de) Aethylendiaminmonoamid-derivat.
CS212310B2 (cs) Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee