SE464083B - Etylendiaminmonoamider av vissa heterocykliska karboxylsyror, foerfarande foer framstaellning av dessa och laekemedel - Google Patents

Etylendiaminmonoamider av vissa heterocykliska karboxylsyror, foerfarande foer framstaellning av dessa och laekemedel

Info

Publication number
SE464083B
SE464083B SE8504014A SE8504014A SE464083B SE 464083 B SE464083 B SE 464083B SE 8504014 A SE8504014 A SE 8504014A SE 8504014 A SE8504014 A SE 8504014A SE 464083 B SE464083 B SE 464083B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
hydrogen
aminoethyl
halogen
carboxamide
lower alkyl
Prior art date
Application number
SE8504014A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8504014L (sv
SE8504014D0 (sv
Inventor
R Imhof
E Kyburz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH4132/84A external-priority patent/CH661043A5/de
Priority claimed from CH2404/85A external-priority patent/CH664755A5/de
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SE8504014D0 publication Critical patent/SE8504014D0/sv
Publication of SE8504014L publication Critical patent/SE8504014L/sv
Publication of SE464083B publication Critical patent/SE464083B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

.464 083 2 . _ . . l 2 3 4 vari minst tva av substituenterna R , R , R och R be- tecknar väte och de bàda övriga oberoende av varandra be- tecknar vardera väte, halogen, nitro, amino, hydroxi, lägre alkoxi, lägre alkyl eller fenyloxi eller fenylmetyloxi i vilka i fenylgruppen en eller flera väteatomer eventuellt substituerats med halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, nitro eller hydroxi, R5, R6 och R7 betecknar oberoende av varand- ra vardera väte eller halogen, varvid dock minst en av dem 8, R9 och Rlo randra vardera väte, halogen eller lägre alkyl, varvid 9 och Rlü ll' RI2 betecknar oberoende av varandra vardera väte eller ll, Rl2 och Rl3 19 betecknar oberoende av va- 17 är annat än väte, R betecknar oberoende av va- minst en av R8, R Rl3 är annan än väte, R och halogen, varvid minst en av R är annan än 14, Rl5, Rl6' Rl8 och R randra vardera väte, halogen eller lägre alkyl, R eller halogen och RZÛ och Rzl oberoende av varandra vardera väte, R väte väte eller lägre alkyl, liksom farmaceutiskt användbara syraadditionssalter därav.
Dessa föreningar är generiskt redan kända från exempelvis den amerikanska patentskriften 4.034.106, dock befanns överraskan- de att de vid ringa toxicitet uppvisade intressanta och tera- peutiskt användbara farmakodynamiska egenskaper. I djurförsök kunde nämligen visas, att föreningarna med den ovanstående formeln I liksom deras farmaceutiskt användbara syraadditions- salter äger monoaminooxidas (MAO)-hämmande egenskaper.
Föremål för föreliggande uppfinning är föreningar med den all- männa formeln I liksom deras farmaceutiskt användbara syraad- ditionssalter som farmaceutiska substanser, läkemedel, inne- hållande en förening med den allmänna formeln I eller ett far- maceutiskt användbart syraadditionssalt därav, framställningen av sådana läkemedel och användningen av föreningar med den allmänna formeln I liksom deras farmaceutiskt användbara syra- additionssalter vid bekämpning respektive förebyggande av sjukdomar respektive vid förbättring av hälsan, särskilt vid bekämpning respektive förebyggande av depressiva tillstånd och parkinsonism. 464 083 3 De av den föreliggande formeln I omfattade föreningarna ïëd undantag av den i Acta Polon. Pharm. 39, 41 (1982) beskr 1a N-(2-aminoetyl)pyridin-2-karboxamiden, dvs. etylendiaminmono- amid-derivatet med den allmänna formeln R¿ \N/'\_/“H2 Ia H vari R' betecknar en av grupperna n 6 5 Rï /ï\ /RI. R\ %N\./R Ra /RB | i ü !\ /I'|\ RlO-«æ.-.\.
R4/ RM/ \ R7/ \N \\S// \ (ai) (b) J J (C) _, RI2 R11 R14 Ris \_ / O__/ S__/ I% \n 0/ \u 0/ 'ši \\ // \ Rl5/ šš // \ R]_7/ \\ // \ O N N (f) (dl \ (e) \ \ R19__á""\ \ /'\ och O/'=.>'\ \s/ \\N// (h (9) ) _ . . . 1' 2' 3' 4' vari minst tva av substituenterna R , R , R och R betecknar väte och de båda övriga betecknar oberoende av varandra vardera väte, halogen, nitro, amino, hydroxi, lägre aškoxi, lägre alkyl eller fenyloxi eller fenylmetyloxi, i vilka i fenylgruppen en eller flera väteatomer eventuellt substituerats med halogen, lägre I I alkyl, lägre alkoxi, nitro eller hydroxi, varvid Rl , R2 , I I R3 och R4 dock inte samtidigt betecknar väte, R5, R6 och R7 betecknar oberoende av varandra vardera väte eller halogen, varvid dock minst en av dem är annat än väte, R8, R9 och Rlo betecknar oberoende av varandra vardera väte, halogen eller lägre alkyl, varvid minst en av RS, R9 och Rlü Rll, Rl2 och Rl3 är annan än väte, betecknar oberoende 464 085 av varandra vardera väte eller halogen, varvid minst en av Rll, Rl2 och Rl3 14 15 Rl6' Rl8 är annan än väte, R , R , 9 betecknar oberoende av varandra vardera väte, halogen 17 20 och R2l oberoende av varandra vardera väte eller lägre alkyl, och Rl eller lägre alkyl, R väte eller halogen och R och deras syraadditionssalter är dessutom nya och som sådana likaså föremål för den föreliggande uppfinningen.
Föremål för föreliggande uppfinning är slutligen ett förfaran- de för framställning av föreningarna med den ovanstående formeln Ia och deras farmaceutiskt användbara syraadditions- salter.
Det i denna beskrivning använda uttrycket "lägre alkyl“ avser ogrenade och grenade kolvätegrupper med l-3 kolatomer, dvs. metyl, etyl, n-propyl och isopropyl. Uttrycket "lägre alkoxi“ avser lägre alkyletergrupper, i vilka uttrycket “lägre alkyl“ har ovanstående betydelse. Uttrycket "halogen" omfattar de fyra halogenerna fluor, klor, brom och jod. Uttrycket "substi- tuerad fenyl” i substituerad fenyloxi eller fenylmetyloxi gäller en fenylgrupp, i vilken en eller flera väteatomer substituerats med halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, nitro eller hydroxi. Uttrycket "avgående grupp" avser inom ramen för den föreliggande uppfinningen kända grupper, såsom halogen, företrädesvis klor eller brom, arylsulfonyloxi, som ungefär tosyloxi, alkylsulfonyloxi, som ungefär mesyloxi och liknande.
Uttrycket “farmaceutiskt användbara syraadditionssalter" om- fattar salter med oorganiska och organiska syror, såsom salt- syra, bromvätesyra, salpetersyra, svavelsyra, fosforsyra, citronsyra, myrsyra, maleinsyra, ättiksyra, bärnstenssyra, vinsyra, metansulfonsyra, p-toluolsulfonsyra och liknande.
Sådana salter kan med hänsyn till teknikens ståndpunkt och under beaktande av arten hos den förening som skall över- föras i ett salt utan vidare framställas av varje fackman. s 464 083 Föredragna föreningar enligt formel I är sådana, vari R betecknar grupperna (a), (f), (9) eller (h).
Särskilt föredrages sådana föreningar enligt formel I, vari minst tre av substituenterna Rl, R2, R3 och R4 betecknar väte och den fjärde substituenten betecknar väte, halogen, amino, hydroxi eller lägre alkoxi.
Särskilt föredrages även sådana föreningar enligt formel I, vari en av substituenterna Rlö och Rl7 resp. Rla och Rlg betecknar väte och den andra substituenten betecknar väte eller halogen.
Av det ovanstående framgår, att av föreningarna enligt formel I föredras särskilt de, vari R betecknar en av grupperna (a), (f), (g) och (h), minst tre av substituenterna Rl, R2, R3 och R4 betecknar väte och den fjärde substituenten betecknar väte, halogen, amino, hydroxi eller lägre alkoxi, en av substituen- terna Rlö och Rl7 resp. Rl8 och Rlg betecknar väte och den andra substituenten betecknar väte eller halogen.
Alldeles särskilt föredragna föreningar enligt formel I är: N-(2-aminoetyl)-4-metoxipyridin-2-karboxamid, N-(2-aminoetyl)tiazol-2-karboxamid, N-(2-aminoetyl)-4-brompyridin-2-karboxamid, N-(2-aminoetyl)-4-klorpyridin-2-karboxamid, N-(2-aminoetyl)-2-klortiazol-4-karboxamid, N-(2-aminoetyl)-5-metylisoxazol-3-karboxamid, N-(2-aminoetyl)-6-brompyridin-2-karboxamid, N-(2-aminoetyl)-6-klorpyridin-2-karboxamid, N-(2-aminoetyl)-5-bromtiazol-4-karboxamid, N-(2-aminoetyl)-3-aminopyridin-2-karboxamid, N-(2-aminoetyl)pyridin-2-karboxamid och N-(2-aminoetyl)-5-klorpyridin-2-karboxamid.
Föreningarna enligt formel Ia och deras farmaceutiskt använd- 464 D83 6 bara syraadditionssalter kan framställas enligt uppfinningen genom att man a) omsätter en förening med den allmänna formeln¿ R%@>0H Iï vari R' har ovanstående betydelse, i form av den fria syran eller i form av ett reaktivt funktio- nellt derivat därav med etylendiamin, eller b) omsätter en förening med den allmänna formeln /@\ °\. III R' ïšz å23 vari R' har ovanstående betydelse, R22 betecknar väte och R en avgående grupp, 23 med ammoniak, eller c) i en förening med den allmänna formeln g ' /R24 rv ø v \- H vari R' har ovannämnd betydelse och R24 betecknar en i en aminogrupp överförbar grupp, överför gruppen R24 i aminogruppen, eller d) i en förening med den allmänna formeln R4" 8 \_%N\_/ \N/'\_/NH2 1 Q H Ib RQU* \./ \Rlx| lzn R _ _ . . 2' 3" 4" vari minst tva av substituenterna R , R och R betecknar väte och den tredje betecknar väte, halogen, nitro, amino, hydroxi, lägre alkoxi, lägre alkyl eller eventuellt lll substítuerad fenyloxi och R betecknar fenylmetyloxi, avskiljer fenylmetylgruppen, och om önskvärt överför en 7 464 083 erhållen ärening i ett farmaceutiskt användbart syraaddi- tionssalt.
Som reaktiva funktionella derivat av syror med formel II kommer exempelvis halogenider, t.ex. klorider, symmetriska eller blandade anhydrider, estrar, t.ex. metylester, p-nitro- fenylester eller N-hydroxisuccinimidester, azider och amider, t.ex. imidazolid eller succinimid, i fråga.
Omsättningen av en syra med formel II eller ett reaktivt funktionellt derivat därav med etylendiamin enligt variant a) av det ovan angivna förfarandet, kan genomföras enligt vanliga metoder. Så kan man t.ex. omsätta en fri syra med formel II med etylfndiamin i närvaro av ett kondensationsmedel i ett inert lösningsmedel. Användes en karbodiimid, såsom dicyklo- hexylkarbodiimid, som kondensationsmedel, så genomföres omsättningen lämpligen i en alkankarbonsyreester, såsom etyl- acetat, en eter, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, ett klorerat kolväte, såsom metylenklorid eller kloroform, ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen eller xylen, aceto- nitril eller dimetylformamid vid en temperatur mellan omkring -20°C och rumstemperatur, företrädesvis vid omrking 0°C.
Användes fosfortriklorid som kondensationsmedel så genomföres omsättningen lämpligen i ett lösningsmedel, såsom pyridín, vid en temperatur mellan omkring 0°C och reaktionsblandningens àterflödestemperatur. I en annan utförandeform av varianten a) omsättes etylendiamin med ett av de tidigare nämnda reaktiva funktionella derivaten av en syra med formel II. Så kan man t.ex. omsätta en halogenid, t.ex. kloriden, av en syra med formel II vid omkring 0°C med etylendiamin i närvaro av ett lösningsmedel såsom dietyleter.
Föreningarna enligt formel III är exempelvis N-(2-haloetyl)karboxamid, såsom N-(2-kloretyl)karboxamid, N-(2-metylsulfonyletyl)karboxamid eller N-(2-p-toluolsulfonyletyl)karboxamid och liknande. 464 083 8 Enligt variant b) kan man på i sig känt sätt omsätta en före- ning med formel III med ammoniak vid en temperatur mellan om- kring -40°C och 50°C, om önskvärt i närvaro av ett lösningsme- del såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid och liknande. Lämpligen arbetar man i närvaro av ett lösnings- medel vid ungefär rumstemperatur. Överföringen av gruppen R24 i amino enligt variant c) sker likaså på i sig känt sätt beroende på arten av gruppen R24. Är denna en amid, så sker överföringen lämpligen genom sur eller basisk hydrolys. För den sura hydrolysen använder man fördel- aktigast en lösning av en mineralsyra, såsom saltsyra, vatten-- lösning av bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra och liknande, i ett inert lösningsmedel, såsom en alkohol, t.ex. metanol eller etanol, en eter, t.ex. tetrahydrofuran eller díoxan. För den basiska hydrolysen kan användas vattenlösningar av alkali- metallhydroxider, såsom kali- eller natronlut. Inerta organis- ka lösningsmedel, som de som ovan nämnts för den sura hydroly- sen, kan tillsättas som lösningsförmedlare. Reaktionstempera- turen kan varieras för den sura och basiska hydrolysen i ett område från omkring rumstemperatur till återflödestemperatur, varvid man företrädesvis arbetar vid reaktionsblandningens koktemperatur eller något därunder. Är R24 ftalimido, så kan jämte den sura och basiska hydrolysen även en aminolys med en vattenlösning av en lägre alkylamin, såsom metylamin eller etylamin, genomföras. Som organiskt lösningsmedel kan man använda en lägre alkanol, såsom etanol. Denna reaktion genom- föres företrädesvis vid rumstemperatur. En tredje metod för överföring av ftalimido i amino består däri, att man omsätter föreningar med formel IV med hydrazin i ett inert lös- ningsmedel, sàsom etanol, en blandning av etanol och kloro- form, tetrahydrofuran eller vattenhaltig etanol. Reaktionstem- peraturen kan varieras i ett område från omkring rumstempera- tur till omkring l00°C, varvid man företrädesvis arbetar vid det valda lösningsmedlets koktemperatur. Den bildade produkten kan utskakas med utspädd mineralsyra och därefter erhållas 9 464 083 genom alkalisering av den sura lösningen. t-butoxikarbonyl- aminogruppen överföres lämpligen med trifluorättiksyra eller myrsyra i närvaro eller frånvaro av ett inert lösningsmedel vid ungefär rumstemperatur i aminogruppen, medan överföringen av trikloretoxikarbonylaminogruppen sker med zink eller kad- mium under sura betingelser. De sura betingelserna erhålles lämpligen genom att man genomför reaktionen i ättiksyra i när- varo eller frånvaro av ett inert tillsatslösningsmedel, såsom en alkohol, t.ex. metanol. Bensyloxikarbonylaminogruppen kan på känt sätt genom sur hydrolys som tidigare beskrivits eller hydrogenolytiskt överföras i aminogruppen. En azidogrupp kan enligt kända metoder, exempelvis med elementärt väte i närvaro av en katalysator, såsom palladium/kol, Raney-nickel, platina- oxid och liknande, reduceras till aminogrupp. En hexametylen- tetramoniumgrupp kan likaså efter kända metoder genom sur hydrolys överföras i aminogruppen.
Avskiljningen av fenylmetylgruppen enligt variant d) sker enligt i sig kända metoder, lämpligen genom hydrogenolys i närvaro av palladium vid rumstemperatur eller genom hydrolys med trifluorättiksyra i närvaro eller frånvaro av ett inert lösningsmedel vid en temperatur mellan ungefär rumstemperatur och l00°C, företrädesvis vid omkring 50°C.
De i variant a) som utgångsämnen använda föreningarna enligt formel II resp. deras reaktiva funktionella derivat är kända eller kan erhållas i analogi med framställningen av de kända föreningarna.
De i variant b) som utgångsämnen använda föreningarna enligt formel III är likaså kända eller analoga med kända föreningar och kan framställas på i sig känt sätt. Så kan man exempelvis omsätta en förening enligt formel II eller ett reaktivt funk- tionellt derivat därav under de för variant a) angivna reak- tionsbetingelserna med etanolamin och överföra den erhållna N-(2-hydroxietyl)karboxamiden på i sig känt sätt, t.ex. genom 464 083 io omsättning med ett halogeneringsmedel, såsom fosfortriklorid, fosfortribromid, fosforpentaklorid, fosforoxiklorid och lik- nande, en arylsulfonylhalogenid, såsom tosylklorid, eller en alkylsulfonylhalogenid, såsom mesylklorid, i den önskade föreningen med formel III.
De i variant c) som utgângsämnen använda föreningarna enligt formel IV är likaså kända eller analoga till kända före- ningar och kan framställas på i sig känt sätt. Så kan man exempelvis omsätta en förening med formel II eller ett reak- tivt funktionellt derivat därav enligt de för variant a) angivna reaktionsbetingelserna med en förening med den allmänna formeln 24 V HZN-CH2-CH2-R vari R24 har ovan angiven betydelse. Föreningarna enligt formel V är kända eller kan erhållas i analogi med framställ- ningen av de kända föreningarna.
Enligt ett alternativförfarande kan föreningarna enligt formel IV, vari R24 betecknar ftalimido, azido eller hexametylen- tetrammonium, även erhållas genom omsättning av en förening med formel III med ftalimidkalium, en alkalimetallazid eller hexametylentetramin. Omsättningen sker på i sig känt sätt under de för variant b) angivna reaktionsbetingelserna.
De i variant d) som utgàngsämnen använda föreningarna enligt formel Ib faller under formeln Ia och kan följaktligen erhål- las enligt de för framställning av dessa föreningar beskrivna metoderna.
Föreningarna enligt formel I och deras farmaceutiskt använd- bara syraadditionssalter har - som redan ovan nämnts - mono- aminooxidas (MAO)-hämmande aktivitet. På grund av denna akti- vitet kan föreningarna enligt formel I och deras farmaceutiskt 11 464 083 användbara syraadditionssalter användas för behandling av depressiva tillstånd och parkinsonism. _ Den MAO-hämmande aktiviteten hos föreningarna enligt uppfin- ningen kan bestämmas med användning av standardmetoder. De preparat som skulle prövas gavs per os till råttor. Två timmar därefter dödades djuren och den MAO-hämmande aktiviteten i hjärnans homogenat mättes enligt den i Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441 beskrivna metoden, dock med användning av 5 mol ' 1-1) i stället för tyramin som sub- fenetylamin (2-10- strat. Den så utrönta aktiviteten hos några föreningar enligt uppfinningen liksom deras toxicitet framgår av följande ED50- -värden (umol/kg, p.o. hos råtta) resp. LD50-värden (mg/kg, p.o., hos mus); Förening ED50 LD5Û N-(2-aminoetyl)-4-brompyridin- 2-karboxamid-hydroklorid 4 1000- 2000 N-(2-aminoetyl)-4-klorpyridin- 2-karboxamid-hydroklorid 5 1250- 2500 N-(2-aminoetyl)-2-klortiazol- 2-karboxamid-hydroklorid 6 2500- 5000 N-(2-aminoetyl)-5-metylisoxazol- 3-karboxamid-hydroklorid 20 > 4000 N-(2-aminoetyl)-6-brompyridin- 2-karboxamid-hydroklorid 8 1000- 2000 N-(2-aminoetyl)-6-klorpyridin- 2-karboxamid-hydrokloríd 10 625- 1250 N-(2-aminoetyl)-5-bromtiazol- 4-karboxamid-hydroklorid 10 1250- 2500 N-(2-aminoetyl)-3-aminopyridin- 2-karboxamid-dihydroklorid 5 2500- 5000 N-(2-aminoetyl)pyridin- 2-karboxamid-dihydroklorid 1,7 > 4000 N-(2-aminoetyl)~5-klorpyridin- 2-karboxamid-hydroklorid 0,16 1000- 2000 464 083 12 Föreningarna enligt formel I liksom deras farmaceutiska an- vändbara syraadditionssalter kan finna användning som läke- medel, t.ex. i form av farmaceutiska preparat. De farmaceu- tiska preparaten kan ges oralt, t.ex. i form av tabletter, överdragna tabletter, drageer, härd- och mjuk-gelatinkapslar, lösningar, emulsioner eller suspensioner. Men doseringen kan även ske rektalt, t.ex. i form av suppositorier, eller paren- teralt, t.ex. i form av injektionslösningar.
För framställning av tabletter, överdragna tabletter, drageer och hårdgelatinkapslar kan föreningarna enligt formel I och deras farmaceutiskt användbara syraadditionssalter blandas med farmaceutiskt inerta, oorganiska eller organiska konstituens.
Som sådana konstituens kan man t.ex. för tabletter, drageer och hârdgelatinkapslar använda laktos, majsstärkelse eller derivat därav, talk, stearinsyra eller deras salter etc.
För mjukgelatinkapslar lämpar sig som konstituens t.ex. vege- tabiliska oljor, vaxer, fetter, halvfasta och flytande polyo- ler etc.
För framställning av lösningar och siraper lämpar sig som kon- stituens t.ex. vatten, polyol, sackaros, invertsocker, glukos etc.
För injektionslösningar lämpar sig som konstituens t.ex. vatten, alkohol, polyol, glycerol, vegetabilisk olja etc.
För suppositiorier lämpar sig som konstituens t.ex. naturliga eller härdade oljor, vaxer, fetter, halvflytande eller flytan- de polyoler etc.
De farmaceutiska preparaten kan därjämte även innehålla kon- serveringsmedel, lösningsförmedlare, stabiliseringsmedel, vät- medel, emulgeringsmedel, sötningsmedel, färgämnen, aromatise- ringsmedel, salter för förändring av det osmotiska trycket, 13 464 083 buffertsubstanser, överdragningsmedel eller antioxidantia. De kan även innehålla andra terapeutiska värdefulla ämnen.
Enligt uppfinningen kan man använda föreningar med den all- männa formeln I liksom deras farmaceutiskt användbara syraad- ditionssalter vid bekämpning resp. förebyggande av depressiva tillstånd och parkinsonism. Doseringen kan variera inom vida gränser och anpassas naturligtvis i varje enskilt fall till de individuella förhållandena. I allmänhet torde vid oral dose- ring en dagsdos på omkring 10 till 100 mg av en förening med den allmänna formeln I vara lämplig, varvid dock den nyss angivna övre gränsen även kan överskridas, om detta skulle Visa sig vara lämpligt.
De följande exemplen skall belysa den föreliggande uppfin- ningen, som de dock pà intet vis inskränker. Alla temperaturer är angivna i Celsius-grader.
Exempel l Till en suspension av 24,6 g (0,2 mol) 2-pyridinkarbonsyra och 19,9 ml (0,2l mol) klormyrsyraetylester i 250 ml metylenklorid droppades vid 0° innertemperatur 42 ml (0,3 mol) trietylamin.
Efter avslutad tillsats (l timme), tillsätter man droppvis vid 0-5° en lösning av 22,4 g (0,22 mol) monoacetyletylendiamin i 50 ml metylenklorid. Reaktionblandningen omröres ytterligare 30 minuter vid 5° och justeras därefter vid 0° med 37-procen- tig saltsyra till pH 2. Reaktionsblandningen filtreras, den sura vattenhaltiga fasen frånskiljes och tvättas två gånger med vardera 200 ml metylenklorid.
Den vattenhaltiga fasen alkaliseras sedan med natronlut och extraheras upprepade gånger med metylenklorid. Metylenklorid- extrakten torkas över magnesiumsulfat och indunstas. Återsto- den omkristalliseras ur ättikester. Man erhåller N-(2-acet- aminoetyl)-2-pyridinkarboxamid, smp. 96-99°. 464 083 l4 12,0 g (0,058 mol) N-(2-acetaminoetyl)-2-pyridinkarboxamid uppslammas i 100 ml alkohol och 116 ml 2N saltsyra och upp- värmes över natten till àterflödstemperatur. Därefter induns- tas reaktionsblandningen under reducerat tryck, den fasta återstoden (l3,4 g) uppkokas med metanol, avkyles, avsuges och torkas. Man erhåller N-(2-aminoetyl)pyridin-2-karboxamid-di- hydroklorid som vita kristaller, smp. 262° (sönderdelning).
Monoacetyletylendiamin framställdes enligt J. Hill et al. JACS 61 (1939), 822, kokpunkt 124-l27°/4 Pa.
Exempel 2 6,0 g (35,7 mmol) 4-nitro-2-pyridinkarbonsyra omröres i 300 ml abs. tetrahydrofuran och 5,9 g (36,4 mmol) l,l'-karbonyl- diimidazol 4 timmar vid 60° badtemperatur. Därefter tillsätter man 6,0 g (36,l mmol) t-butyl-(2-aminoetyl)karbamat och upp- hettar 4 timmar till àterflödestemperatur. Reaktionsblandning- en indunstas under reducerat tryck och fördelas därefter mellan ättikester och vatten. De förenade organiska faserna torkas över magnesiumsulfat och indunstas. Återstoden kristal- liseras ur ättikester, varvid man erhåller t-butyl-/2-(4-nit- ropyridin-2-karboxamido)-etyl/karbamat som vita kristaller, smp. 130-l3l°.
På analogt sätt som ovan beskrivits erhålles: - Utgående från 4,0 g (23,8 mmol) 5-nitro-2-pyridinkarbonsyra t-butyl-/2-(5-nitropyridin-2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 141-l42°.
- Utgående från 4,0 g (l9,8 mmol) 4-brom-2-pyridinkarbonsyra t-butyl-/2-(4-brompyridin-2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. l34°.
- Utgående från 8,0 g (39,6 mmol) 5-brom-2-pyridinkarbonsyra t-butyl-/2-(5-brompyridin-2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. ll8°. , - Utgående från 16,0 g (79,2 mmol) 6-brom-2-pyridinkarbonsyra 464 083 15 t-butyl-/2-(6-brompyridin-2-karboxamido)ety1/karbamat, smp. 108-l09°.
Utgående från 10,0 g (63,5 mmol) 6-klor-2-pyridinkarbonsyra t-butyl-/2-(6~k1orpyridin~2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 114-ll5°.
Utgående från 1,4 g (7,3 mmol) 4,6-diklor-2-pyrídinkarbon- syra t-butyl-/2-(4,6-diklorpyridin-2-karboxamido)etyl- /karbamat, smp. 126-127% Utgående från 5,9 g (22,3 mmol) av en blandning av 3-klør- -5-bensyloxi-2-pyridinkarbonsyra och 5-klor-3-bensyloxi-2- -pyridinkarbonysra och därefter kromatografering av råbland- ningen pà kiselgel t-butyl-/2-(3-klor-5-bensyloxi-2-karbox- amido)etyl/karbamat, smp. 127-l30° ochn t-butyl-/2-(5-klor-3-bensyloxi-2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 130-l33°.
Utgående från 1,6 g (6,7 mmol) 3-metoxi-2-pyridinkarbonsyra t-butyl-/2-(3-metoxipyridin-2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. ll5°.
Utgående från 3,7 g (24,2 mmol) 4-metoxi-2-pyridinkarbonsyra t-butyl-/2-(4-metoxipyrídin-2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 106-l07°.
Utgående från 28,2 g (206 mmol) 6-metyl-2-pyridinkarbonsyra t-butyl-/2-(6-metylpyridin-2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 94-95°.
Utgående från 6,8 g (60 mmol) oxazol-4-karbonsyra t-butyl- -/2-(oxazøl-4-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 148-l50°.
Utgående från 9,8 g (75,9 mmol) tiazol-4-karbonsyra t-butyl- -/2-(tiazol-4-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 112-ll8°.
Utgående från 6,55 g (40 mmol) 2-klortiazol-4-karbonsyra t-butyl-/2-(2-klortiazol-4-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 127-l29°.
Utgående från 7,0 g (33,6 mmol) 5-bromt azol-4-karbonsyra t-butyl-/2-(5-bromtiazol-4-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 108-lll°.
Utgående fràn 7,3 g (30 mmol) 5-brom-3-klartiazol-4-karbon- syra t-butyl-/2-(5-brom-2-klortiazol-4-karboxamído)etyl/- 464 083 16 karbamat, smp. 142-l44°. 7,0 g (22,6 mmol) t-butyl-/2-(4-nitropyridin-2-karboxamido)- etyl/karbamat omröres med 9 ml metylenklorid och 9 ml tri- fluorättiksyra vid rumstemperatur. Därefter indunstas reak- tionsblandningen under reducerat tryck. Återstoden överföres med klorväte i etanol till hydroklorid, och denna omkristalli- seras ur etanol/eter. Man erhåller N-(2-aminoetyl)-4-nitro- pyridin-2-karboxamid-hydroklorid som vita kristaller, smp. 193-l94°.
Det i första stycket som utgàngsmaterial använda t-butyl-(2- -aminoetyl)karbamatet framställdes enligt följande: En blandning av 600 ml (8,98 mol)etylendiamin i 3 l dioxan, 1,5 l vatten och 90 g magnesiumoxid omröres under argon vid rumstemperatur. Därtill droppar man inom 20 minuter en lösning av 327 g di-t-butyl-dikarbonat i 1,5 1 dioxan. Reaktionsbland- ningen omröres under 16 timmar vid rumstemperatur, avsuges därefter över Dicalit och indunstas under reducerat tryck. Den oljiga återstoden uppvärmes fem gånger med 500 ml eter åt gången till återflöde och avdekanteras varje gång, torkas och avsuges över Dicalit. Efter avdunstningen av eterlösningen fås som återstod en gul olja, som destilleras i högvakuum, varvid man får t-butyl-(2-aminoetyl)karbamat som färglös olja, kok- punkt 84-86°/46,5 Pa.
På analogt sätt som ovan beskrivits erhölls utgående från 5,7 g (0,0l8 mol) t-butyl-/2-(5-nitropyridin-2-karboxamido)etyl/- karbamat, smp. l4l-l42°, N-(2-aminoetyl)-5-nitropyridin-2-karboxamid-hydroklorid, smp. 249-250°.
Exempel 3 10 g (49,5 mmol) 3-brom-2-pyridinkarbonsyra 80% (innehåller 20% 5-brom-2-pyridinkarbonsyra) uppvärmes i 600 ml abs. tetra- 17 464 085 hydrofuran och 8,1 g (50 mmol) 1,2"-karbonyldiimidazol 2 tim- mar till àterflöde. Därefter tillsatter man 8,4 g (52,4 mmol) t-butyl-(2-aminoetyl)karbamat och uppvärmer ytterligare 4 tim- mar till àterflöde. Reaktionsblandningen indunstas under redu- cerat tryck. Återstoden fördelas mellan metylenklorid och vatten. De förenade organiska faserna tvättas med vatten, torkas och indunstas, Återstoden (9,7 g) kromatograferas med_ metylenklorid och blandningar av metylenklorid och ättikester (7;3 och 6:4) som elueringsmedel på kiselgel. Fraktionerna som innehåller den önskade produkten samlas och indunstas, och återstoden omkristalliseras ur ättikester/n-hexan. Man erhål- ler t-butyl-/2-(3-brompyridin-2-karboxamido)etyl/karbamat som vita kristaller, smp. 125-l30°. 3,2 g (9,3 mmol) t-butyl-/2-(3-brompyridin-2-karboxamido)- etyl/karbamat uppvärmes med 3,5 ml metylenklorid och 3,5 ml trifluorättiksyra 4 timmar till àterflöde. Reaktionsblandning- en indunstas under reducerat tryck, återstoden löses i etanol och försättes med den ekvimolara mängden etanolisk saltsyra.
Hydrokloriden omkristalliseras ur metanol/eter, varvid man erhåller N-(2-aminoetyl)-3-brompyridin-2-karboxamid-hydro- klorid som vita kristaller, smp. 279°.
Den som utgångsmaterial använda 3-brom-2-pyridinkarbonsyran 80% framställdes genom oxidation av 3-brom-2-metylpyridin enligt R. Graf. J. Prakt. Chem., 133 (1933), 33, vilken å sin sida framställdes enligt J. Abblard, Bull. Soc. Chim.
Frankrike (1972), 2466.
På analogt sätt som ovan beskrivits erhölls: - Utgående från 4,4 g (0,0l3 mol) t-butyl-/2-(4-brompyridin-2- -karboxamido)etyl/karbamat, smp. l34°, N-(2-aminoetyl)-4-brompyridin-2-karboxamid-hydroklorid, smp. 224-225°.
- Utgående från 9,2 g (0,027 mol) t-butyl-/2-(5-brompyridin-2- 464 083 is -karboxamido)etyl/karbamat, smp. ll8°, N-(2-aminoetyl)-5-brompyridin-2-karboxamid-hydroklorid, smp. 220-22l°.
- Utgående från 8,0 g (0,023 mol) t-butyl-/2-(6-brompyridin-2- -karboxamido)etyl/karbamat, smp. l08-l09°, N-(2-aminoetyl)~6-brompyridin-2-karboxamid-hydroklorid, smp. 214-2l5°. ' Exemgel 4 8,0 g (50,8 mmol) 4-klor-2-pyridinkarbonsyra omsättes på ana- logt sätt som i exempel 3 beskrivits med t-butyl-(2-amino- etyl)karbamat. Den efter upparbetníng erhållna återstoden (l2,6 g) omkristalliseras ur ättikester/n-hexan, varvid man erhåller t-butyl-/2-(4-klorpyridin-2-karboxamido)etyl/karbamat som beiga kristaller, smp. 120-l23°. 10,6 g (35,4 mmol) t-butyl-/2-(4-klorpyridin-2-karboxamido)- etyl/karbamat omsättes på analogt sätt som beskrivits i exempel 3, stycke 2, med trifluorättiksyra. Återstoden över- föres i hydrokloriden som omkristalliseras ur metanol/eter, varvid man erhåller N-(2-aminoetyl)-4-klorpyridin-2-karbox- amid-hydroklorid som beiga kristaller, smp. 228-229°.
Den som utgàngsmaterial använda 4-klor-2-pyridinkarbonsyran framställdes enligt E. Matsumura et al, Bull. Chem. Soc. Jap., 43 (1970), 3210.
På analogt sätt som ovan beskrivits erhölls: - Utgående från l0,5 g ( 0,035 mol) t-butyl-/2-(6-klorpyridin- -2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. ll4-ll5°C, N-(2-aminoetyl)-6-klorpyridin-2-karboxamid-hydroklorid, smp. 223-224°. ' - Utgående från l,7 g (0,005 mol) t-butyl-/2-(4,6-diklorpyri- din-2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. l26-l27°, N-(2-aminoetyl)-4,6-diklorpyridin-2-karboxamid-hydroklorid, 464 085 19 smp. 197-l99°.
- Utgående från 1,6 g (5,34 mmol) t-butyl-/2-(5-klorpyridin-2- -karboxamido)ety1/karbamat, smp. 104-l05°, N-(2-aminoetyl)-5-klorpyridin-2-karboxamid-hydroklorid, smp. l93-l95°.
Den som utgángsmaterial använda 5-klor-2-pyridinkarbonsyran framställdes enligt J. Oehlke et al., Pharmazie 38 (9) (1983), 591 och R. Graf, J. prakt. Chemie 133 (1932), 31.
Exempel 5 40,4 g (0,l38 mol) 3-bensyloxi-2-pyridinkarbonsyra-hydro- klorid-seskvihydrat och 30,0 g (0,l85 mol) l,l'-karbonyldi- imidazol omröres i 600 ml tetrahydrofuran 1 timme vid 70°.
Till denna lösning droppar man sedan 29,7 g (0,l85 mol) N-(t-butoxikarbonyl)etylendiamin i 100 ml tetrahydrofuran och omröres ytterligare 2 timmar vid 70°.
Därefter kyles reaktionsblandningen till rumstemperatur och indunstas i rotationsförånganaunder reducerat tryck till cirka l/4 av volymen, tas upp i vatten och extraheras tre gånger med kloroform. Det över magnesiumsulfat torkade kloroformextraktet indunstas fullständigt, och återstoden omkristalliseras ur kloroform/n-hexan, varvid man erhåller t-butyl-/2-(3-bensy - oxipyridin-2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 145-l47°.
En lösning av 8,0 g (0,022 mol) t-butyl-/2-(3-bensyloxipyri- din-2-karboxamido)etyl/karbamat i 100 ml trifluorättiksyra omröres l/2 timme vid 20°. Därefter indunstas i rotationsför- àngare till torrhet, återstoden löses i etanol och försättes med klorväte i metanol (6 N). Efter omkristallisering ur metanol/etanol erhåller man N-(2-aminoetyl)-3-bensyloxi- pyridin-2-karboxamid-dihydroklorid, smp. 139-l42°.
På analogt sätt som ovan beskrivits erhölls: 464 083 20 - Utgående från 2,25 g (0,0055 mol) t-butyl-/2-(3-klor-5- -bensyloxipyridin-2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 127-l3Û°, N-(2-aminoetyl)-3-klor-5-bensyloxipyridin-2-karboxamid-hydro- klorid, smp. 223-225°.
- Utgående från 2,0 g (0,0049 mol) t-butyl-/2-(3-(4-klor- bensyloxi)pyridin-2-karboxamido)etyl/karbamat, N-(2-amínoetyl)-3-(4-klorbensyloxi)pyridin-2-karboXamid-di- hydroklorid, smp. 152-l54°.
- Utgående fràn 3,8 g (0,0099 mol) t-butyl-/2-(3-(4-metyl- bensyloxi)pyridin-2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 139-l4l° N-(2-aminoetyl)-3-(4-metylbensyloxi)pyridin-2-karboxamid-di- hydroklorid, smp. 227-228°.
- Utgående från 5,0 g (0,0l2 mol) t-butyl+/2-(3-bensyloxi-6- -metylpyridin-2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 145-l50° N-(2-aminoetyl)-3-bensyloxi-6-metylpyridin-2-karboxamid-di- hydroklorid, smp. 174-l75°.
Exemgel 6 8,0 g (37,2 mmol) 3-fenoxi-2-pyridinkarbonsyra omsättes på analogt sätt som beskrivits i exempel 3 med t-butyl-(2-amino- etyl)karbamat. Den efter upparbetningen erhållna återstoden (12 g) omkristalliseras ur eter, varvid man erhåller t-butyl- -/2-(3-fenoxipyridin-2-karboxamido)etyl/karbamat som vita kristaller, smp. 97-98°. 8,7 g (24,3 mmol) t-butyl-/2-(3-fenoxipyridin-2-karbox- amido)etyl/karbamat omsättes på analogt sätt som beskrivits i exempel 3, stycke 2, med trifluorättiksyra. Återstoden över- föres i hydrokloriden, som två gånger omkristalliseras ur etanol/eter, varvid man erhåller N-(2-aminoetyl)-3-fenoxi- pyridin-2-karboxamid-hydroklorid som vita kristaller, smp. 180-l86°.
Den som utgàngsmaterial använda 3-fenoxi-2-pyridinkarbonsyran framställdes genom förtvålning med kaliumhydroxid i n-butanol 464 085 21 ur 3-fenoxi-2-pyridinkarbonitril, vilken à sin sida erhölls enligt US patent nr. 4.212.980, smp. 120-l2l° (ur ättikes- ter/n-hexan).
På analogt sätt som ovan beskrivits erhölls: Utgående från 5,0 g (20 mmol) 3-(2-klorfenoxi)PY§idin-2- -karbonsyra t-butyl-/2-(3-(2-klorfenoxi)pyridin-2-karbox- amido)etyl/karbamatet, smp. 86-87°, vilket å sin sida omsättes till N-(2-aminoetyl)-3-(2-klorfenoxi)pyridin-2- -karboxamid-hydroklorid (1,3 mol), vita kristaller, smp. ll7-l23°.
Utgående från 5,0 g (20 mmol) 3-(3-klorfenoxi)PYridin- -2-karbonsyra t-butyl-/2-(3-(3-klorfenoxi)pyridin-2- -karboxamido)ety1/karbamatet, smp. 86-87°, vilket à sin sida omsättes till N-(2-aminoetyl)-3-(3-klorfenoxi)pyridin-2- -karboxamid-hydroklorid, vita kristaller (alkohol), smp. 160-l6l°.
Utgående från 5,0 g (20 mmol) 3-(4-klorfenoxi)pyridin-2-kar- bonsyra t-butyl-/2-(3-(4-klorfenoxi)-pyridin-2-karboxamido)- etyl/karbamatet, smp. 120-l22°, vilket å sin sida omsättes till N-(2-aminoetyl)-3-(4-klorfenoxi)pyridin-2-karboxamid- -hydroklorid (1,8 mol), vita kristaller (alkohol), smp. 226-229°.
Utgående från 5,0 g (20,4 mmol) 3-(3-metoxifenoxi)-pyridin- -2-karbonsyra t-butyl-/2-(3-(3-metoxifenoxi)pyridin-2- -karboxamido)etyl/karbamatet, smp. 81-82°, vilket å sin sida omsättes till N-(2-aminoetyl-3-(3-metoxifenoxi)pyridin-2- -karboxamid-hydroklorid, vita kristaller (alkohol/eter), smp. 142-l43°.
De som utgångsmaterial använda substituerade 3-fenoxi-2-py- ridinkarbonsyrorna framställdes genom förtvâlning med kalium- hydroxid i n-butanol ur de motsvarande substituerade 3-fenoxi- -2-pyridinkarbonitrilerna, vilka å sin sida kunna erhållas enligt US patent nr. 4.212.980: 3-(2-klorferoxí)pyridin-2-karbonsyra, smp. 122-l23° 464 083 22 (ättikester/n-hexan); _ - 3-(3-klorfenoxi)pyridin-2-karbonsyra, smp. 126-l27° (ättikester/n-hexan); - 3-(4-klorfenoxi)pyridin-2-karbonsyra, smp. 136-l37° (ättikester/n-hexan) och - 3-(3-metoxifenoxi)pyridin-2-karbonsyra, smp. l26° (ättikester/n-hexan).
Exempel 7 4,0 g (0,024 mol) 3-etoxi-2-pyridinkarbonsyra och 4,l g (0,025 mol) 1,1'-karbonyldiimidazol omröres i 250 ml tetrahydrofuran i 2 timmar vid 70°. TilI'denna lösning droppar man sedan 4,l g (0,025 mol) N-(t-butoxikarbonyl)-etylendiamin i 20 ml tetra- hydrofuran och rör om ytterligare 2 timmar vid 70°.
Därefter avkyles reaktionsblandningen till rumstemperatur och indunstas i rotationsföràngare under reducerat tryck till cir- ka l/4 av volymen, tas upp i vatten och extraheras tre gånger med kloroform. De över magnesiumsulfat torkade kloroformext- rakten indunstas fullständigt, och återstoden kromatograferas pà kiselgel med 2-5%'metanol i metylenklorid som elue- ringsmedel och kristalliseras ur metylenklorid/n-hexan, varvid man erhåller t-butyl-/2-(3-etoxipyridin-2-karboxamido)etyl/- karbamat, smp. 125-l26°.
En lösning av 5,1 g (Û,0l6 mol) t-butyl-/2-(3-etoxipyridin-2- -karboxamido)etyl/karbamat i 45 ml trifluorättiksyra omröres l timme vid 0°. Därefter indunstas i rotationsföràngare till torrhet, återstoden löses i etanol och försättes med klorväte i etanol (6N). Efter omkristallisering ur etanol/dietyleter erhåller man N-(2-aminoetyl)-3-etoxipyridin-2-karboxamid- -dihydroklorid, smp. l88-l90°.
På analogt sätt som ovan beskrivits erhölls: - Utgående från 0,7 g (0,0024 mol) t-butyl-/2-(3-metoxipyri- din-2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. ll5°, N-(2-aminoetyl)- 23 464 oss -3-metoxipyridin-2-karboxamid-dihydrokloriden, smp. l8l-l83°.
- Utgående från 5,3 9 (0,0l8 mol) t-butyl-/2-(4-metoxipyri- din-2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 106-l07°, N-(2-amino- etyl)-4-metoxipyridin-2-karboxamid-dihydroklorid, smp. 209-2ll°.
- Utgående från 1,7 g (ll,l mmol) 6-metoxi-2-pyridinkarbonsyra t-butyl-/2-(6-metoxipyridin-2-karboxamido)etyl/karbamatet, smp. 104-l05°, vilket å sin sida omsättes till N-(2-amino- etyl)-6-metoxipyridin-2-karboxamid-hydroklorid, vita kris- taller (alkohol/eter), smp. 124-l25°.
Den som utgångsmaterial använda 6-metoxi-2-pyridinkarbonsyran framställdes enligt E.V. Brown och M.B. Shamhu, J. Org. Chem., 36 (l4)(l97l), 2002, smp. 129-l30°.
Exempel 8 4,4 g (0,025 mol) 3-metyl-2-pyridinkarbonsyra och 4,4 9 (0,027 mol) 1,1'-karbonyldiimidazol omröres i 300 ml tetrahydrofuran 3 timmar vid 70°. Till denna lösning droppar man sedan 8,6 g (0,054 mol) N-(t-butoxikarbonyl)-etylendiamín i 50 ml tetrahydrofuran och rör om ytterligare 3 timmar vid 70°.
Därefter avkyles reaktionsblandningen till rumstemperatur och indunstas i rotationsförångare under reducerat tryck till cirka 1/4 av volymen, tas upp i vatten och extraheras tre gånger med kloroform. Det över magnesiumsulfat torkade kloro- formextraktet indunstas fullständigt och återstoden kristalli- seras ur diisopropyleter, varvid man erhåller t-butyl-fi!-(3- -metylpyridin-2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 81-82°.
En lösning av 5,0 g (0,0l8 mol) t-butyl-/2-(3-metylpyridin- -2-karboxamido)etyl/karbamat i 50 ml trifluorättiksyra omröres i 1 timme vid 20°. Därefter indunstas i rotationsförångare till torrhet, återstoden löses i metanol och försättes med klorväte i metanol (6N). Efter omkristallisering ur meta- 464 083 M nol/dietyleter erhåller man N-(2-aminoetyl)-3-metylpyridin-2- -karboxamid-hydroklorid, smp. 254-256°.
På analogt sätt som ovan beskrivits erhölls utgående från 2,0 g (0,0Û7 mol) t-butyl-/2-(6-metylpyridin-2-karboxamido)etyl/- karbamat, smp. 94-95°, N-(2-aminoetyl)-6-metylpyridin-2-karb- oxamid-dihydrokloriden, smp. 218-222°.
Exempel 9 10,0 g (54,9 mmol) 3-metyl-4-nitro-2-pyridinkarbonsyra omsat- tes pà analogt sätt som beskrivits i exempel 2 med t-butyl-(2- -aminoetyl)karbamat. Den efter upparbetning erhållna återsto- den (l7,8 g) omkristalliseras ur ättikester, varvid man erhål- ler t-butyl-/2-(3-metyl-4-nitropyridín-2+karboxamido)etyl/- karbamat som vita kristaller, smp. 133-l34°. 14,6 g (45 mmol) t-butyl-/2-(3-metyl-4-nitropyridin-2-karbox- amido)etyl/karbamat omsättes pà analogt sätt som beskrivits i exempel 2, stycke 2, med trifluorättiksyra. Återstoden över- föres i hydrokloriden, som omkristalliseras ur metanol/eter, varvid man erhåller N-(2-amínoetyl)-3-metyl-4-nitropyridin-2- -karboxamid-hydroklorid som vita kristaller, smp. 204-205°.
Den som utgångsmaterial använda 3-metyl-4-nitro-2-pyridin- karbonsyran framställdes enligt E. Matsumara et al., Bull.
Exempel l0 9,2 g (53,6 mmol) 4-klor-3-metyl-2-pyridinkarbonsyra omsattes på analogt sätt som beskrivits i exempel 2 med t-butyl-(2- -amínoetyl)karbamat. Den efter upparbetning erhållna åter- stoden (l4,7 g) omkristalliseras ur ättikester, varvid man erhåller t-butyl-/2-(4-klor-3-metylpyridin-2-karboxamido)- etyl/karbamat som vita kristaller, smp. 134-l35°. 12,5 g (39,8 mmol) t-butyl-/2-(4-klor-3-metylpyridin-2- ß! 25 464 oss -karboxamido)etyl/karbamat omsättes pà analogt sätt som be- skrivits i exempel 2, stycke 2, med trifluorättiksyra. Åter- stoden överföres i hydrokloriden, som omkristalliseras ur etanol/eter, varvid man erhàller N-(2-aminoetyl)4-klor-3-me- tyl-pyridin-2-karboxamid-hydroklorid som vita kristaller, smp. 180-l81°.
Den som utgångsmaterial använda 4-klor-3-metyl-2-pyridinkar- bonsyra framställdes enligt E. Matsumura et al., Bull. Chem.
Soc. Jap., 43 (1970), 3210.
På analogt sätt erhöll man ur 3,3 g (l7,59 mmol) 4-klor-5- -metoxi-2-pyridinkarbonsyra t-butyl-/2-(4-klor-5-metoxipyri- din-2-karboxamido)etyl/karbamatet som ljusgula kristaller (ättikester/n-hexan), smp. 132-133°, som för sin del omsattes till N-(2-aminoetyl)-4-klor-5-metoxipyridin-2-karboxamid- -hydroklorid, vita kristaller (metanol/eter), smp. 256-257°.
Den som utgångsmaterial använda 4-klor-5-metoxi-2-pyridin- karbonsyran framställdes enligt följande: - koji-syra (5-hydroxi-2-hydroximetyl-4H-pyran-4-on) metyleras enligt K.N. Campbell et al., J. Org.Chem., 15 (1950), 221, till 2-hydroximetyl-5-metoxi-4H-pyran-4-on, omsättes däref- ter enligt J.W. Armit och T.J. Nolan, J.Chem.Soc. (1931), 3023, till 2-hydroximetyl-5-metoxi-4-pyridon. Denna oxideras enligt K.Heyns och G. Vogelsang, Ber., 87 (1954), 13, med salpetersyra till 5-metoxi-p_ridon-(4)-karbonsyra-(2) och kokas därpå med tionylklorid och förtválas därefter. Man erhåller 4-klor-5-metoxi-2-pyridinkarbonsyra som oranga kristaller, smp. 209°.
Exempel ll 5,5 g (0,040 mol) 3-aminopyridin-2-karbonsyra och 6,8 g (0,042 mol) 1,1'-karbonyldiimidazol omröres i 120 ml tetrahydrofuran 1 timme vid 70°. Till denna lösning droppar man sedan 6,75 g (0,042 mol) N-(t-butoxikarbonyl)etylendiamin i 10 ml tetra- 464 083 26 hydrofuran och omrör ytterligare 2 timmar vid 7U°.
Därefter kyles reaktionsblandningen till rumstemperatur och indunstas i rotationsföràngare under reducerat tryck till cirka l/4 av volymen, tas upp i vatten och extraheras tre gånger med kloroform. De över magnesiumsulfat torkade kloro- formextrakten indunstas fullständigt, och återstoden kroma- tograferas på kiselgel med kloroform som elueringsmedel. Man erhåller t-butyl-/2-(3-aminopyridin-2-karboxamido)etyl/- karbamat, smp. 103-l05°.
En lösning av 2,8 g (0,0lO mol) t-butyl-/2-(3-aminopyridin-2- -karboxamido)etyl/karbamat i 50 ml trifluorättiksyra omröres l timme vid Û°. Därefter indunstas i rotationsföràngare till torrhet, återstoden löses i metanol och försättes med klorväte i metanol (6N). Efter omkristallisering ur metanol/dietyleter erhåller man N-(2-aminoetyl)-3-aminopyridin-2-karboxamid- -dihydroklorid, smp. 222-225°.
Exempel 12 4,9 g (0,0l4 mol) N-(2-aminoetyl)-3-bensyloxipyridin-2-karb- oxamid-dihydroklorid hydreras i 70 ml av en l=l-blandning av etanol och vatten med 0,5 g palladium pà aktivt kol (l0% Pd) l timme vid 20° och normaltryck. Därefter frànfiltrerar man ka- talysatorn, indunstar filtratet i rotationsföràngare under reducerat tryck till halva volymen, varpå N-(2-aminoetyl)-3- -hydroxi-2-påyridinkarboxamid-dihydroklorid utkristalliseras efter tillsats av dietyleter, smp. 256-258°.
Pà analogt sätt erhåller man utgående fràn 0,6 g (0,00l6 mol) N-(2-aminoetyl)-3-bensflxndfö-metylpyridin-2-karboxamid-di- hydroklorid, smp. 174-l75°, (exempel 5), N-(2-aminoetyl)-3- -hydroxi-6-metylpyridin-2-karboxamid-dihydrokloriden, smp. 237-243°. 27 464 083 Exempel 13 En lösning av 1,95 g (0,0048 mol) t~butyl-/2-(3-bensyloxi-5- -klorpyridin-2-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 130-l33°, i 30 ml trifluorättiksyra omröres 7 timmar vid 50°. Därefter in- dunstas i rotationsföràngare till torrhet, återstoden löses i metanol och försättes med klorväte i metanol (6N). Efter om- kristallisering ur metanol erhåller man N-(2-aminoetyl)-3- -hydroxi-5-klorpyridin-2-karboxamid-hydroklorid, smp. 220-223°.
Exempel l4 En lösning av 25,0,g (0,2 mol) pyrazinkarbonsyra i 300 ml metylenklorid och 20,1 ml (0,2l mol) klormyrsyreetylester försättes vid 0° inom l/2 timme droppvis med 31 ml (0,22 mol) trietylamin. Efter l/2 timme droppar man den erhållna lös- ningen vid 0° till 68 ml (l mol) etylendiamin i 200 ml metylenklorid och rör om ytt ligare l timme utan extern kylning. Därefter frànfiltreras det utfallna materialet, och filtratet indunstas i rotationsföràngare under reducerat tryck till torrhet. Återstoden omkristalliseras två gånger ur isopropanol, varvid man erhåller N-(2-aminoetyl)pyrazin-2- -karboxamid-hydroklorid, smp. 205-207°.
Exempel 15 2,1 g (0,0l3 mol) 5-klorpyrazin-2-karbonsyra och 2,3 g (0,0l4 mol) l,l'-karbonyldiimidazol omröres~ i 10 ml tetrahydrofuran 3/4 timme vid 70°. Till denna lösning droppar man sedan 2,2 g (0,0l4 mol) N-(t-butoxikarbonyl)-etylendiamin i 5 ml tetra- hydrofuran och rör om ytterligare en timme vid 70°.
Därefter kyles reaktionsblandningen till rumstemperatur och indunstas i rotationsförångare under reducerat tryck, löses i utspädd saltsyra (0,lN) och extraheras tre gånger med metylen- klorid. De över magnesiumsulfat torkade metylenkloridextrakten indunstas fullständigt, och återstoden kromatograferas på kiselgel med metylenklorid som elueringsmedel, varvid man 464 085 za erhåller t-butyl-/2-(5-klorpyrazin-2-karboxamido)etyl/- karbamat.
En lösning av l,6 g (0,0053 mol) t-butyl-/2-(5-klorpyrazin-2- -karboxamido)etyl/karbamat i 6 ml trifluorättiksyra omröres 20 minuter vid 20°. Därefter indunstas i rotationsförângare till torrhet, återstoden löses i metanol och försättes med klorväte i metanol (6N). Efter omkristallisering ur metanol/dietyleter erhåller man N-(2-aminoetyl)-5-klorpyrazin-2-karboxamid-hydro- klorid, smp. 225°.
Exempel l6 21,0 g (0,ll mol) 5-brom-2-furankarbonsyra uppslammas i 650 ml toluen och 40 ml (0,55 mol) tionylklorid och upphettas 2 timmar till återflöde. Reaktionslösningen indunstas därefter, varvid man som återstod erhåller 5-brom-2-furankarbonsyreklorid.
Till en till 0° förut kyld lösning av ll,0 g (0,l08 mol) monoacetyletylendiamin i 250 ml metylenklorid och 18 ml (0,l29 mol) trietylamin droppar man inom 20 minuter vid 0-8° en lösning av 22,6 g (0,l08 mol) 5-brom-2-furankarbonsyreklorid i 100 ml metylenklorid. Reaktionsblandningen omröres över natten vid rumstemperatur, avsuges och tvättas med metylenklorid. Man erhåller N-(2-acetaminoetyl)-5-brom-2-furankarboxamid som ljusbeiga kristaller, smp. 175-l76°. 22,2 g (0,08 mol) N-(2-acetaminoetyl)-5-brom-2-furankarb- oxamid, 150 ml etanol och 160 ml 2 N saltsyra upphettas 22 timmar till àterflöde. Därefter indunstas reaktionsblandningen under reducerat tryck. Man erhåller 21,4 g beiga kristaller, vilka upphettas i en blandning av 750 ml etanol och 100 ml metanol till àterflöde. Suspensionen inställes därefter med etanolisk saltsyra till pH 2 och filtreras. Filtratet indunstas under reducerat tryck till en volym av cirka 300 ml, varvid kristallisation inträder. Man kyler till 5° och suger 29 464 083 av kristallisatet. Efter torkning erhåller man 5-brom-N-(2- _; [noe 'l)-2-furankarboxamid-hydroklorid som ljusbeiga k -staller, smp. 174-l75°.
Exemgel l7 På analogt sätt som beskrivits i exempel 16 erhåller man ur 43 9 (0,2 mol) 5-brom-2-tiofenkarbonsyra vita kristaller, vilka upphettas i 500 ml etanol till återflöde och kyles över natten vid 2°. Efter avsugning och torkning erhåller man N-(2-acet- aminoetyl)-5-brom-2-tiofenkarboxamid som vita kristaller, smp. 244-245°.
På analogt sätt som beskrivits i exempel l, stycke 3, omsättes N-(2-acetaminoetyl)-5-brom-2-tiofenkarboxamid med saltsyra. Återstoden löses i alkohol (pH l), filtreras och indunstas under reducerat tryck till cirka 300 ml. Efter kylning till 5° avsuges och torkas, varvid man efter omkristallisation ur etanol erhåller 5-brom-N-(2-aminoetyl)-2-tiofenkarboxamid- -hydroklorid som vita kristaller, smp. 221-222°.
Exemgel l8 10,0 9 (70,3 mmol) 5-metyl-2-tiofenkarbonsyra omsättes pà analogt sätt som beskrivits i exempel 2 med t-butyl-(2-amino- etyl)karbamat. Efter upparbetning erhåller man som återstod en gulaktig olja (20,6 g), som löses i ättikester och filtreras över 100 g kiselgel. De rena fraktionerna sammanslàs och in- dunstas. Återstoden (l5,9 g olja) kristalliseras ur ättikester/n-hexan, varvid man erhåller t-butyl-/2-(5-metyltiofen-2-karboxamido)ety1/karbamat som vita kristaller, smp. 109-ll0°. 14,9 g (52,4 mmol) t-butyl-/2-(5-metyltiofen-2-karboxamido)- etyl/karbamat omsättes på analogt sätt som beskrivits i exempel 2, stycke 2, med trifluorättiksyra. Återstoden överföres i hydrokloriden, som omkristalliseras ur etanol/- eter, varvid man erhåller N-(2-aminoetyl)-5-mety1tiofen-2- 4e4 oss 3” -karboxamid-hydroklorid som lätt beiga kristaller, smp. l6l-l62°.
Exempel l9 3,l g (0,024 mol) 5-metyloxazo1-4-karbonsyra och 4,0 9 (Û,024 mol) l,l'-karbonyldiimidazol omröres i 30 ml tetrahydrofuran l timme vid 70°. Till denna lösning droppar man 3,9 g (0,024 mol) N-(t-butoxikarbonyl)etylendiamin i 15 ml tetrahydrofuran och rör om under ytterligare l/2 timme vid 20°.
Därefter avkyles reaktionsblandningen till rumstemperatur och indunstas i rotationsföràngare under reducerat tryck till cir- ka l/4 av volymen, tas upp i vatten och extraheras tre gånger med kloroform. De över magnesiumsulfat torkade kloroformext- rakten indunstas fullständigt, och återstoden kristalliseras ur kloroform/n-hexan, varvid man erhåller t-butyl-/2-(5-metyl- oxazol-4-karboxamido)etyl/karbamat.
En lösning av 4,5 g (0,0l7 mol) t-butyl-/2-(5-metyloxazol-4- -karboxamido)etyl/karbamat i 20 ml trifluorättiksyra omröres l/4 timme vid 20°. Därefter indunstas i rotationsföràngare till torrhet, återstoden tas upp i metanol och försättes med klorväte i metanol (6N). Efter omkristallisering ur metanol erhåller man N-(2-aminoetyl)-5-metyloxazol-4-karboxamid- -hydroklorid, smp. 225°.
På analogt sätt som ovan beskrivits erhölls utgående från 9,6 9 (0,037 mol) t-butyl-/2-(oxazol-4-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 148-l50°, N-(2-aminoetyl)oxazo1-4-karboxamíd-hydroklorid, smp. 222-224°.
Exempel 20 9,8 9 (0,076 mol) tiazol-2-karbonsyra och 12,3 g (0,076 mol) l,l'-karbonyldiimidazol omröres i 35 ml tetrahydrofuran l timme vid 70°. Till denna lösning droppar man sedan 12,2 g (0,076 mol) N-(t-butoxikarbonylIetylendiamin i 20 ml tetra- 31 464 oss hydrofuran och rör om under ytterligare l/2 timme vid 70°.
Därefter avkyles reaktionsblandningen till rumstemperatur och indunstas i rotationsföràngare under reducerat tryck till cirka 1/4 av volymen, tas upp i vatten och extraheras tre gånger med ättikester. De över magnesiumsulfat torkade ättik- esterextrakten indunstas fullständigt, varvid man erhåller t-butyl-/2-(tiazol-2-karboxamido)etyl/karbamat.
En lösning av 16,5 g (0,060 mol) t-butyl-/2-(tiazol-2-karbox- amido)etyl/karbamat i 50 ml trifluorättiksyra omröres l/2 timme vid 20°. Därefter indunstas till torrhet i rotat onsför- ångare, återstoden tas upp i metanol och försättes med klor- väte i metanol (6N). Efter omkristallisering ur metanol er- håller man N-(2-aminoetyl)tiazol-2-karboxamid-hydroklorid, smp. 220°.
Pâ analogt sätt som ovan beskrivits erhölls: - Utgående från ll,8 g (0,043 mol) t-butyl-/2-(tiazol-4-karb- oxamido)etyl/karbamat, smp. ll2-ll8°, N-(2-aminoetyl)tiazol-4-karboxamid-dihydroklorid, smp. 206-209°.
- Utgående från 9,15 g (0,030 mol) t-butyl-/2-(2-klortiazol-4- -karboxamido)etyl/karbamat, smp. 127-l29°, N-(2-aminoetyl)-2-klortiazol-4-karboxamid-hydroklorid, smp. 158-l60°.
- Utgående från 7,0 g (0,034 mol) t-butyl-/2-(5-bromtiazol 4-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 108-lll°, N-(2-aminoetyl)-5-bromtiazol-4-karboxamid-hydroklorid, smp. 281-283°.
- Utgående fràn 8,7 g (0,022 mol) t-butyl-/2-(5-brom-2-klor- tiazol-4-karboxamido)etyl/karbamat, smp. 142-l44°, N-(2-aminoetyl)-5-brom-2-klortiazol-4-karboxamid-hydroklorid, 464 085 32 smp. 222-225°.
Exempel 21 1,4 g (0,0ll mol) 5-metylisoxazol-3-karbonsyra och 1,8 g (0,0ll mol) l,l'-karbonyldiimidazol omröres i l0 ml tetrahyd- rofuran l timme vid 70°. Till denna lösning droppar man sedan 1,8 g (0,0ll mol) N-(t-butoxikarbonyl)etylendiamin i 3,5 ml tetrahydrofuran och rör om ytterligare l timme vid 20°.
Därefter avkyles reaktionsblandningen till rumstemperatur och indunstas i rotationsföràngare under reducerat tryck till cir- ka l/4 av volymen, tas upp i vatten och extraheras tre gånger med kloroform. De över magnesiumsulfat torkade kloroformext- rakten indunstas fullständigt, och återstoden kristalliseras ur kloroform/n-hexan, varvid man erhåller t-butyl-/2-(5-metyl- isoxazol-3-karboxamido)etyl/karbamat.
En lösning av 2,6 g (0,0l0 mol) t-butyl-/2-(5-metylisoxazol-3- -karboxamido)etyl/karbamat i l4 ml trifluorättiksyra omröres 1/2 timme vid 20°. Därefter indunstas i rotationsföràngare till torrhet, återstoden tas upp i metanol och försättes med klorväte i metanol (6N). Efter omkristallisering ur metanol/- dietyleter erhåller man N-(2-aminoetyl)-5-metylisoxazol-3- -karboxamid-hydroklorid, smp. 208°.
Exempel 22 10,0 g (8l,23 mmol) pyridin-2-karbonsyra uppslammas i 150 ml toluen och upphettas med l7,7 ml (244 mmol) tionylklorid och 3 droppar dimetylformamid under 2 timmar till återflöde. Där- efter indunstas under reducerat tryck till torrhet, sedan spädes med toluen och indunstas ännu en gång till torrhet. Man erhåller pikolinsyrakloriden som mörkgröna kristaller, som direkt kan insättas i nästa steg. 15,4 ml (254 mmol) etanolamin försättes med 30 ml dimetylform- amid under argon och avkyles till 0-5°. Därtill droppar man 33 464 oss vid 0-l0° en lösning av 11,3 g (63,48 mmol) pikolinsyraklorid i l00 ml dimetylf. wamid och rör om över natten vid rumstem- peratur. Dimetylf namiden avdestílleras under reducerat tryck. Återstoden löses i metylenklorid och frånfiltreras från de olösliga delarna, och kromatograferas sedan pà kiselgel; elueringsmedel; metylenklorid, sedan metylenklorid/metanol (9:l). Man erhåller N-(2-hydroxietyl)pyridin-2-karboxamid som gul olja. 3,0 g (l8,0 mmol) N-(2-hydroxietyl)pyridin-2-karboxamid för- sättes med 20 ml metylenklorid och 2,5 ml (l7,9 mmol) trietyl- amin i en rundkolv och avkyles till 0-5°. Därtill droppar man under god kylning vid 0-5° en lösning av 1,4 ml (18 mmol) metansulfoklorid i 30 ml metylenklorid. Reaktionsblandningen omröres ytterligare 2 timmar vid 0-5° och tillsättes sedan droppvis till 30 ml (0,44 mol) ammoniak konc. (25%) vid 0-5°.
Man rör om reaktionsblandningen över natten vid rumstemperatur och indunstar sedan under reducerat tryck. Återstoden löses i metylenklorid, extraheras med 2N saltsyra och tvättas med vatten. De vattenhaltiga extrakten slås samman, alkaliseras med natronlut konc. (28%) och extraheras tre gånger med mety- lenklorid. De organiska extrakten torkas över magnesiumsulfat, filtreras och indunstas. Man erhåller en gul olja, som för ytterligare rening-kromatograferas på kiselgel. Som eluerings- medel användes först ättikester, sedan en ättikester/alkohol- -blandning och slutligen alkohol. Man erhåller N-(2-amino- etyl)pyridin-2-karboxamid, vilken enligt tunnskiktskromato- grafi är identisk med den i exempel l beskrivna föreningen. 464 083 34 Exempel A Gelatinskjutkapslar ä 5 mg Sammansättning 1. N-(2-aminoetyl)-4-brompyridin- 2-karboxamid-hydroklorid 5,75 mg* 2. Mjölksocker pulv. 80,25 mg 3. Majsstärkelse 40,00 mg 4. Talk 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Mjölksocker krist. 110,00 mg Kapselnettovikt 240,00 mg Framställningsförfarande: 1-5 blandas och siktas genom en sikt med 0,5 mm maskvidd.
Sedan tillsättes 6 och blandas. Den avfyllningsfärdiga blandningen dispenseras i gelatinskjutkapslar av lämpligt storlek (t.ex. nr. 2) med en nettovikt på 240 mg vardera. * motsvarar 5 mg bas Exemgel B Tabletter ä 5 mg, Sammansättning l. N-(2-aminoetyl)-4-brompyridin- 2-karboxamid-hydroklorid 5,75 mg* 2. Mjölksocker pulv. 104,25 mg 3. Majsstärkelse 45,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Majsstärkelse 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0,50 mg Tablettvikt 200,00 mg Förfarande: l-3 blandas och siktas genom en sikt med 0,5 mm maskvidd.
Denna pulverblandning fuktas med en alkohollösning av 4 och 'dl 35 464 oss knådas. tfn fuktiga massan granuleras, torkas och beredes till en lämpl;; kornstorlek. Till de; torkade granulatet sättes efter varandra 5, 6 och 7 och blandas. Den komprimeringsfärdi- ga blandningen komprimeras till tabletter av lämplig storlek med en beräknad vikt på 200 mg. * motsvarar 5 mg bas Exemgel C Gelatinskjutkapslar à 10 mg Sammansättning: l. N-(2-aminoetyl)~4-klorpyridin- 2-karboxamid-hydroklorid ll,82 mg* 2. Mjölksocker pulv. 74,18 mg 3. Majsstärkelse 40,00 mg 4. Talk 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Mjölksocker krist. ll0,00 mg Kapselnettovikt 240,00 mg Framställningsförfarande: l-5 blandas och siktas genom en sikt med 0,5 ml maskvidd. Se- dan tillsättes 6 och blandas. Denna avfyllningsfärdiga bland- ning dispenseras i gelatinskjutkapslar av lämplig storlek (t.ex. nr. 2) med en nettovikt på 240 mg vardera. * motsvarar 10 mg bas 36 464 083 Exemgel D Tabletter ä l0 mg Sammansättning: l. N-(2-aminoetyl)-4-klorpyridin- V 2-karboxamid-hydroklorid 11,82 mg* : 2. Mjölksocker pulv. 103,18 mg 3. Majsstärkelse 40,00 mg i 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Majsstärkelse 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0,50 mg Tablettvikt 200,00 mg Förfarande: l-3 blandas och siktas genom en sikt med 0,5 mm maskvidd.
Denna pulverblandning fuktas med en alkohollösning av 4 och knàdas. Den fuktiga massan granuleras, torkas och beredes till en lämplig kornstorlek. Till det torkade granulatet sättes efter varandra 5, 6 och 7 och blandas. Den komprimeringsfärdi- ga blandningen komprimeras till tabletter av lämplig storlek med en beräknad vikt på 200 mg. * motsvarar l0 mg bas Exemgel E Om man arbetar enligt det i exemplen A-D beskrivna förfaran- det, kan tabletter och kapslar framställas av de följande, likasà föredragna föreningarna: N-(2-aminoetyl)-2-klortiazol-4-karboxamidhydroklorid, N-(2-aminoetyl)-3-aminopyridin-2-karboxamiddihydroklorid, N-(2-aminoetyl)pyridin-2-karboxamid-dihydroklorid och N-(2-aminoetyl)-5-klorpyridin-2-karboxamid-hydroklorid.

Claims (18)

464 083 37 PATENTKRAV
1. Etylendiaminmonoamidderivat med den allmänna formeln 3 NH “ 2 R/ \N/ \_/ H k ä n n e t e c k n a d e av att R betecknar en av grupperna Br 6 5 R\_%'\_/Rl R\_áN\_/R R9 /Rs 1 u s n \___ R4/'\N/'\ Rv/ \N/ \ - R10__/ \_ » / \ (5) , (b) I \\S/ (c) I 12 11 R\._./R O /Rl4 /Rls Rl3"< É \ '< \' -/s_.\. \O/ RI5/ \§N// \ RL7/ \§_// \ d ( > , (e) , (f) Rå?_N Rål_ /Rzo Rl9__% \_ 0/°"\_ / \ / \ \\5/ och \\N%/ (9) (h) 1, R2, R3 och R4 betecknar väte och de båda övriga oberoende av varandra betecknar var- vari minst två av substituenterna R dera väte, halogen, nitro, amino, hydroxi, lägre-alkoxi, lägre-alkyl eller fenyloxi eller fenylmetyloxi i vilka i fenylgruppen en eller flera väteatomer eventuellt substitue- rats med halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, nitro eller hydroxi, R5, R6 och R7 betecknar oberoende av varandra vardera väte eller halogen varvid dock minst en av dem är annat än väte, R8, R9 och Rlo betecknar oberoende av varandra vardera väte, halogen eller lägre-alkyl, varvid minst en av R8, R9 och 464 083 38 Rlo är annan än väte, Rll, Rlz och Rl3 betecknar oberoende av r . _ ll varandra vardera vate eller halogen, varvid minst en av R , Rlz och Rl3 är annan än väte, RI4, Rls, RIG, Ris och Rlg oberoende av varandra betecknar vardera väte, halogen eller lägre-alkyl, Rl7 20 och Rzl betecknar väte eller halogen och R oberoende av varandra vardera väte eller lägre-alkyl, liksom farmaceutiskt användbara syraadditionssalter därav för användning som terapeutiska verksamma ämnen.
2. Föreningar enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a d e av att R betecknar grupperna (a), (f), (9) eller (h).
3. Föreningar enligt patentkrav 2, k ä n n e t e c k n a d e av att R betecknar gruppen (a) och minst tre av substituenter- na Rl, R2, R3 och R4 betecknar väte och den fjärde substituen- ten väte, halogen, amino, hydroxi eller lägre-alkoxi.
4. Föreningar enligt patenkrav 2, k ä n n e t e c k n a d e av att R betecknar gruppen (f) eller (9) och en av substituen- 16 17 18 19 terna R och R resp. R och R betecknar väte och den andra substituenten väte eller halogen.
5. Förening enligt patentkrav 3, k ä n n e t e c k n a d av att den är N-(2-aminoetyl)Pyridin-2-karboxamid.
6. Föreningar enligt något av patentkraven l-5, k ä n n e - t e c k n a d e av att de användes som antidepressivum eller antiparkinson-medel.
7. Etylendiaminmonoamidderivat med den allmänna formeln ä - NH R; \N/ \_/ 2 Ia H k ä n n e t e c k n a d e av att R' betecknar en av grupperna _ 39 20 ' 5 ' 6 R5 9 Rå_%°\_/RL R\ï/N\ñ/ R\_ /RB I H . . io / "\ I ° ' / \ / \ R -o n R4/ \N/ \ R7 \N , \\_// \ - (b) S (a) _, .v (C) , 12 ii 14 R 16 \___/R O_ /R S__/R R13__% \_ _/ \_ _/ ,§_ \\O// \ Rl5/ §§N// \ R17/ \§_// \ (d) (e) (f) \ \ x Ria Ršl Rzo '_ 0-0/ i Rl9__% N\_ Q/ ' \_ \\ // \ och \ á \ s \Nf (9) (h) . . . . l' 2' 3' 4' vari minst tva av substituenterna R , R , R och R be- tecknar väte och de båda övriga oberoende av varandra beteck- nar vardera väte, halogen, nitro, amino, hydroxi, lägre-alk- oxi, lägre-alkyl eller fenyloxi eller fenylmetyloxi i vilka i fenylgruppen en eller flera väteatomer eventuellt substituerats med halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, nitro eller hydroxi, varvid Rl', Rzl, R3' och R4' dock inte samti- digt betecknar väte, R5, R6 och R7 oberoende av varandra be- tecknar vardera väte eller halogen varvid dock minst en av dem 9 10 är annat än väte, R8, R och R oberoende av varandra betecknar vardera väte, halogen eller lägre-alkyl, varvid minst någon av R8, R9 och Rlo är annan än väte, Rll, Rlz Rl3 oberoende av varandra betecknar vardera väte eller ll, Rlz och RI3 är annan än och halogen, varvid minst någon av R väte, Rl4, Rls, Rl6, Rl8 och Rlg oberoende av varandra beteck- nar vardera väte, halogen eller lägre-alkyl, Rl7 betecknar väte eller halogen och R20 och Rzl oberoende av varandra vardera väte eller lägre-alkyl, liksom farmaceutiskt användbara syraadditionssalter därav. 464 083 40
8. Föreningar enligt patentkrav 7, k ä n n e t e c k n a d e av att R' betecknar gruppen (a'), (f), (9) eller (h).
9. Föreningar enligt patentkrav 8, k ä n n e t e c k n a d e av att R' betecknar gruppen (a') och tre av substituenterna I I I I Rl , R2 , R3 och R4 betecknar väte och den fjärde substi- tuenten halogen, amino, hydroxi eller lägre-alkoxi.
10. Föreningar enligt patentkrav 8, k ä n n e t e c k n a d e av att R' betecknar gruppen (f) eller (g) och en av substi- l6 17 18 19 tuenterna R och R resp. R och R betecknar väte och den andra substituenten väte,eller halogen.
11. ll. Förening enligt patentkrav 7, k ä n n e t e c k n a d av att den är N-(2-aminoetyl)-4-metoxipyridín-2-karboxamid, N-(2-aminoetyl)tiazo1-2-karboxamid, N-(2-aminoetyl)-4-brompyridin-2-karboxamid, N-(2-aminoetyl)-4-klorpyridin-2-karboxamid, N-(2-aminoetyl)-2-klortíazol-4-karboxamid, N-(2-aminoetyl)-5-metylisoxazol-3-karboxamid, N-(2-aminoetyl)-6-brompyridin-2-karboxamid, N-(2-aminoetyl)-6-klorpyridín-2-karboxamid, N-(2-aminoetyl)-5-bromtiazol-4-karboxamid eller N-(2-aminoetyl)-3-aminopyridin-2-karboxamid.
12. Förening enligt patentkrav 8, k ä n n e t e c k n a d av att den är N-(2-aminoetyl)-5-klorpyridin-2-karboxamid.
13. Föreningar enligt något av patentkraven 7-12 liksom farmaceutiskt användbara syraadditionssalter därav, k ä n - n e t e c k n a d e av att de användes som terapeutiskt verksamma ämnen.
14. Föreningar enligt något av patentkraven 7-12 liksom farmaceutiskt användbara syraadditionssalter därav, k ä n - n e t e c k n a d e av att de användes som antidepressivum 464 085 41 eller anti-parkinson-medel.
15. Förfarande för framställning av en förening med formel I enligt patentkrav l eller ett farmaceutiskt användbart syra- additionssalt därav, k ä n n e t e c k n a t av att man a) omsätter en förening med den allmänna formeln geon II R4 vari R' har den i patentkrav 7 angivna betydelsen, i form av den fria syran eller i form av ett reaktivt funktionellt deri- vat härav med etylendiamin, eller b) omsätter en förening med den allmänna formeln 3 4 \ '\_ I R ïgz å23 II vari R' har den i patentkrav 7 angivna betydelsen, R22 beteck- 23 nar väte och R en avgående grupp, med ammoniak, eller c) i en förening med den allmänna formeln E _ R24 / \ / \ / ïv RI lå 0 vari R' har den i patentkrav 7 angivna betydelsen och R24 betecknar en i en aminogrupp överförbar grupp, överför gruppen R24 i aminogruppen, eller d) i en förening med den allmänna formeln R4II E . \_áN\_/ \N/ \_/NH2 _! . H Ib RBU/ \./ \Rlu lzll R vari minst tvâ av substituenterna R2", R3" och R4“ betecknar väte och den tredje betecknar väte, halogen, nitro, amino, hydroxi, lägre-alkoxi, lägre-alkyl eller fenyloxi varvid i 464 oss n fenylgruppen en eller flera väteatomer eventuellt substitue- rats med halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, nitro eller hydroxi och Rln betecknar fenylmetyloxi, avspaltar fenyl- metylgruppen, och om önskvärt överför en erhállen förening i ett farmaceutiskt användbart syraadditionssalt.
16. Läkemedel k ä n n e t e c k n a t av att det innehåller en förening med formel I enligt patentkrav l eller ett farma- ceutiskt användbart salt därav och ett terapeutiskt inert excipiens.
17. l7. Läkemedel enligt patentkravet 16, k ä n n e t e c k n a t av att det är ett antidepressivum eller ett anti-parkinson- -medel.
18. Användning av en förening med formel I enligt patentkrav l för framställning av ett antidepressivum eller ett anti- -parkinson-medel.
SE8504014A 1984-08-29 1985-08-28 Etylendiaminmonoamider av vissa heterocykliska karboxylsyror, foerfarande foer framstaellning av dessa och laekemedel SE464083B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH4132/84A CH661043A5 (en) 1984-08-29 1984-08-29 Ethylenediamine monoamide derivatives
CH2404/85A CH664755A5 (de) 1985-06-05 1985-06-05 Aethylendiaminmonoamid-derivat.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8504014D0 SE8504014D0 (sv) 1985-08-28
SE8504014L SE8504014L (sv) 1986-03-01
SE464083B true SE464083B (sv) 1991-03-04

Family

ID=25690366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8504014A SE464083B (sv) 1984-08-29 1985-08-28 Etylendiaminmonoamider av vissa heterocykliska karboxylsyror, foerfarande foer framstaellning av dessa och laekemedel

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4764522A (sv)
JP (2) JPH0764817B2 (sv)
KR (1) KR920007269B1 (sv)
AR (1) AR244209A1 (sv)
AT (1) AT391694B (sv)
AU (1) AU582381B2 (sv)
BE (1) BE903110A (sv)
BG (1) BG60401B1 (sv)
CA (1) CA1261335A (sv)
DE (1) DE3530046C2 (sv)
DK (1) DK162888C (sv)
ES (2) ES8705372A1 (sv)
FI (1) FI83511C (sv)
FR (1) FR2569694B1 (sv)
GB (1) GB2163746B (sv)
GR (1) GR852071B (sv)
HU (1) HU197309B (sv)
IE (1) IE58788B1 (sv)
IL (1) IL76176A (sv)
IT (1) IT1190385B (sv)
LU (1) LU86049A1 (sv)
MC (1) MC1696A1 (sv)
NL (1) NL193583C (sv)
NO (1) NO169711C (sv)
NZ (1) NZ213193A (sv)
PH (1) PH22813A (sv)
PT (1) PT81041B (sv)
SE (1) SE464083B (sv)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0352581A3 (de) * 1988-07-28 1990-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Aethylendiaminmonoamid-Derivate
US5204482A (en) * 1988-07-28 1993-04-20 Hoffman-Laroche Inc. Compounds for treating and preventing cognitive diseases and depression and methods of making same
CA2245055C (en) * 1989-02-28 2003-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Amidation of pyridines
EP0451790A1 (de) * 1990-04-12 1991-10-16 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-disubstituierte 2-Isoxazoline und Isoxazole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
JPH04295470A (ja) * 1991-03-22 1992-10-20 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd モノアミンオキシダーゼ−ｂ酵素阻害活性を有する１，２，４−オキサジアゾール誘導体及びその製造法
UA39849C2 (uk) * 1991-03-26 2001-07-16 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ N-АЦИЛ-<font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ, ПРОСТІ АБО СКЛАДНІ ЕФІРИ, АМІДИ АБО ЇХ ГІДРАТИ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНІ РЕЧОВИНИ
US5545658A (en) * 1991-03-26 1996-08-13 Hoffman-La Roche Inc. Amino acid derivatives
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
ES2414706T3 (es) * 2001-12-06 2013-07-22 Fibrogen, Inc. Métodos para aumentar la eritropoyetina endógena
US6667327B2 (en) * 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
DE602004017206D1 (de) * 2003-10-23 2008-11-27 Hoffmann La Roche Benzazepin-derivate als mao-b-hemmer
US8138209B2 (en) * 2005-07-13 2012-03-20 Jenrin Discovery, Inc. Substituted picolinamides as MAO-B inhibitors useful for treating obesity
WO2008010794A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Renaissance Medicine, Llc Pharmaceutical preparations of crystalline lazabemide
WO2008010796A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Renaissance Medicine, Llc Process for preparing pyridine-2-carboxamides and intermediates therefor
FR2904317A1 (fr) * 2006-07-27 2008-02-01 Inst Nat Sante Rech Med Analogues d'halogenobenzamides marques a titre de radiopharmaceutiques
EP2085390A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors
WO2011028740A1 (en) * 2009-09-03 2011-03-10 Glaxo Group Limited ENaC BLOCKERS
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
WO2019028150A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Akebia Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR USE IN METHODS OF TREATING HEMOGLOBINOPATHIES

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB451304A (en) * 1934-07-07 1936-08-04 Karl Merck Process for the manufacture of new derivatives of pyrazinemonocarboxylic acid
DE1217385B (de) * 1962-11-09 1966-05-26 J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von neuen Picolinsäurederivafen
NL6707566A (sv) * 1966-08-17 1968-02-19
US4041032A (en) * 1974-01-16 1977-08-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazine derivatives
GB1521471A (en) * 1974-06-05 1978-08-16 Randall & Son Ltd J Token-deposit locks
GB1509300A (en) * 1975-12-05 1978-05-04 Ici Ltd Ethanolamine derivatives
DE3239573A1 (de) * 1981-10-28 1983-05-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Substituierte picolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
IE54220B1 (en) * 1981-12-23 1989-07-19 Ici Plc Phenol esters
CH653670A5 (de) * 1983-03-03 1986-01-15 Hoffmann La Roche Benzamid-derivate.

Also Published As

Publication number Publication date
IL76176A0 (en) 1985-12-31
PT81041A (en) 1985-09-01
MC1696A1 (fr) 1986-07-18
DK162888B (da) 1991-12-23
NO169711C (no) 1992-07-29
ES8705372A1 (es) 1987-05-01
IE852118L (en) 1986-02-28
HU197309B (en) 1989-03-28
DE3530046A1 (de) 1986-03-13
GB8521358D0 (en) 1985-10-02
NO853390L (no) 1986-03-03
US4764522A (en) 1988-08-16
GB2163746B (en) 1988-06-22
AT391694B (de) 1990-11-12
GB2163746A (en) 1986-03-05
AR244209A1 (es) 1993-10-29
ES546482A0 (es) 1987-05-01
AU4663685A (en) 1986-03-06
CA1261335A (en) 1989-09-26
NO169711B (no) 1992-04-21
IT1190385B (it) 1988-02-16
NL8502374A (nl) 1986-03-17
JPH0764817B2 (ja) 1995-07-12
PH22813A (en) 1988-12-27
BG96645A (bg) 1993-12-24
ES552399A0 (es) 1987-11-01
FI83511C (sv) 1991-07-25
KR920007269B1 (ko) 1992-08-29
IT8521865A0 (it) 1985-08-05
PT81041B (pt) 1988-01-22
GR852071B (sv) 1985-12-24
LU86049A1 (de) 1986-09-11
BE903110A (fr) 1986-02-24
HUT38317A (en) 1986-05-28
DK162888C (da) 1992-05-11
FI83511B (fi) 1991-04-15
AU582381B2 (en) 1989-03-23
NZ213193A (en) 1989-10-27
KR870002078A (ko) 1987-03-30
FR2569694B1 (fr) 1991-05-03
IE58788B1 (en) 1993-11-17
JPH07300417A (ja) 1995-11-14
IL76176A (en) 1989-02-28
FR2569694A1 (fr) 1986-03-07
JPH0825879B2 (ja) 1996-03-13
FI853140L (fi) 1986-03-01
JPS6160657A (ja) 1986-03-28
SE8504014L (sv) 1986-03-01
FI853140A0 (fi) 1985-08-15
ES8800158A1 (es) 1987-11-01
DK391485A (da) 1986-03-01
NL193583B (nl) 1999-11-01
BG60401B1 (en) 1995-02-28
NL193583C (nl) 2000-03-02
DE3530046C2 (de) 1997-12-04
ATA251585A (de) 1990-05-15
SE8504014D0 (sv) 1985-08-28
DK391485D0 (da) 1985-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE464083B (sv) Etylendiaminmonoamider av vissa heterocykliska karboxylsyror, foerfarande foer framstaellning av dessa och laekemedel
JP5376956B2 (ja) デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療
US10752617B2 (en) Indazole sulfonamide derivatives as inverse agonists of retinoid-related orphan receptor gamma (ROR gamma (T))
AU707751B2 (en) Substituted 2,4-imidazolidinedione compounds as pharmaceutical active ingredients
DE60029235T2 (de) Fab-i-hemmer
TWI313266B (en) Thiazoline derivatives and pharmaceutical composition containing the same
AU627203B2 (en) Ethylenediamine monoamide derivatives
JP2011063620A (ja) ピペリジンおよびピペラジン誘導体
WO2005073165A1 (ja) アミド誘導体及びその製造方法ならびにその殺虫剤としての使用方法
KR20010021538A (ko) 트리아졸 화합물 및 도파민-ｄ₃-리간드로서의 그의 용도
WO2010075290A1 (en) Unsaturated heterocyclic inhibitors of necroptosis
JPWO2003033493A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
FR2967674A1 (fr) Derives d&#39;heteroarylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
SE466309B (sv) 1-pyrimidinyloxi-3-hetarylalkylamino-2-propanoler, farmaceutisk komposition och framstaellning daerav
NO180678B (no) N-substituerte heterocykliske forbindelser og farmasöytisk preparat
US5204482A (en) Compounds for treating and preventing cognitive diseases and depression and methods of making same
US6627647B1 (en) Substituted 1-(4-aminophenyl)imidazoles and their use as anti-inflammatory agents
HUT52038A (en) Process for producing alpha-cyano-beta-oxo-propion-amides
GB2264115A (en) 1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinyl derivatives as paf antagonists
SE466447B (sv) N-aminoetylbensamidderivat samt farmaceutiska preparat daerav
CZ303407B6 (cs) Amidy (R)-enantiomeru 2-arylpropionových kyselin, zpusob jejich výroby a farmaceutický prostredek s jejich obsahem
SE460419B (sv) Substituerade 1-pyridyloxi-3-indolylalkylamino-2-propanoler, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
DE60318459T2 (de) Neue verbindungen
NO328933B1 (no) Peptid-deformylaseinhibitorer
JPH01104068A (ja) １，３―ジチオール―２―イリデン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8504014-5

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed