CH661043A5 - Ethylenediamine monoamide derivatives - Google Patents

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CH661043A5
CH661043A5 CH4132/84A CH413284A CH661043A5 CH 661043 A5 CH661043 A5 CH 661043A5 CH 4132/84 A CH4132/84 A CH 4132/84A CH 413284 A CH413284 A CH 413284A CH 661043 A5 CH661043 A5 CH 661043A5
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hydrogen
aminoethyl
carboxamide
compound
halogen
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CH4132/84A
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Rene Dr Imhof
Emilio Dr Kyburz
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Hoffmann La Roche
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Abstract

It has been found, surprisingly, that the ethylenediamine monoamides of the formula <IMAGE> in which R denotes an aromatic 5- or 6-membered heterocyclic radical as defined in Claim 1, as well as their pharmaceutically usable acid addition salts, possess, while being of low toxicity, interesting monoamino oxidase-inhibiting properties and can consequently be used for treating Parkinsonism and conditions which cause depression. With the exception of N-(2-aminoethyl)pyridine-2-carboxamide, all compounds of the formula I are still novel; they can be prepared by known methods.

Description

       

  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

  Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid sowie von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1     
 worin R' die gleiche Bedeutung hat wie R, wobei jedoch   Rl,    R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig   Wasserstoff bedeuten,    R22 Wasserstoff und R23 eine Abgangsgruppe bedeuten, mit Ammoniak umsetzt, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.



   10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I mit Ausnahme von Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid sowie von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2     
 worin R' die gleiche Bedeutung hat wie R, wobei jedoch   Rl,    R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und R24 einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, den Rest R24 in die Aminogruppe überführt, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.



   11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.3     
 worin mindestens zwei der Substituenten R2',   R3, und    R4' Wasserstoff bedeuten und der dritte Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy bedeutet, sowie von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon.



  dadurch gekennzeichnet. dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.4     
 worin R" Phenylmethyloxy bedeutet und R2',   R3'    und R4' obige Bedeutung haben, die Phenylmethylgruppe abspaltet, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.



   12. Arzneimittel enthaltend eine in einem der Ansprüche 1 und 4-7 definierte Verbindung oder N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid und ein therapeutisch inertes Excipiens.



   13. Antidepressivum oder Anti-Parkinsonmittel enthaltend eine in einem der Ansprüche 1 und   47    definierte Verbindung oder N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid und ein therapeutisch inertes Excipiens als Arzneimittel gemäss Anspruch 12.



   14. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1 und 47 definierten Verbindung oder von N-(2-Aminoäthyl)pyridin2-carboxamid zur Herstellung eines Antidepressivums oder Anti-Parkinsonmittels.



   Die vorliegende Erfindung betrifft Äthylendiaminmonoamid-Derivate. Im speziellen betrifft sie Äthylendiaminmonoamide der allgemeinen Formel
EMI2.5     
 worin R eine der Gruppen
EMI2.6     
  



  bedeutet, worin mindestens zwei der Substituenten   Rl,    R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylmethyloxy bedeuten, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, R8, R9 und   Rl     unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer von R8, R9 und   R'O    von Wasserstoff verschieden ist,   Ru 1,    R'2 und   R13    unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, wobei mindestens einer von   Ru 1,    R'2 und R'3 von Wasserstoff verschieden ist,   Rl4,    R'5,

   R16,   Rl8    und   R19    unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder   nieder-Aikyl,    R'7 Wasserstoff oder Halogen und R20 und R21 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.



   Diese Verbindungen sind generisch bereits aus beispielsweise der US Patentschrift 4 034 106 bekannt, doch wurde überraschenderweise gefunden, dass sie bei geringer Toxizität interessante und therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen. In Tierversuchen konnte nämlich gezeigt werden, dass die Verbindungen der obigen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze Monoaminooxidase (MAO) hemmende Eigenschaften besitzen.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze als pharmazeutische Wirkstoffe, Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon, die Herstellung solcher Arzneimittel und die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten bzw. bei der Verbesserung der Gesundheit, insbesondere bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus.



   Von den von der vorliegenden Formel I umfassten Verbindungen sind mit Ausnahme des in Acta Polon. Pharm.



  39, 41 (1982) beschriebenen N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2carboxamids, d.h. die Äthylendiaminomonoamid-Derivate der allgemeinen Formel
EMI3.1     
 worin R' eine der Gruppen
EMI3.2     
 bedeutet, worin mindestens zwei der Substituenten R", R2',   R3'    und R4' Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylmethyloxy bedeuten, wobei   Rl',    R2',   R3, und    R4' jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, R8, R9 und   RIO    unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder Alkyl bedeuten,

   wobei mindestens einer von   R6,    R9 und   R'O    von Wasserstoff verschieden ist,   Rll,    R'2 und R'3 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, wobei mindestens einer von R", R'2 und R'3 von Wasserstoff verschieden ist,   Rí4,    R15,   Rl6,      R'3 und    R'9 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl,   R'7    Wasserstoff oder Halogen und R20 und   R2í    unabhängig voneinander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, und ihre Säureadditionssalze noch neu und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

 

   Gegenstand vorliegender Erfindung ist schliesslich ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel Ia und ihren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen.



   Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck  nieder-Alkyl  bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen, d.h.



  Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl. Der Ausdruck  nieder-Alkoxy  bezieht sich auf niedere Alkyläthergruppen, in denen der Ausdruck  nieder-Alkyl  die obige Bedeutung besitzt. Der Ausdruck  Halogen    umfasst    die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck  substituiertes Phenyl  in substituiertes Phenyloxy oder Phenylmethyloxy betrifft einen Phenylrest, in welchem eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alk  oxy, Nitro oder Hydroxy substituiert sind. Der Ausdruck  Abgangsgruppe  bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung bekannte Gruppen, wie Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Arylsulfonyloxy, wie etwa Tosyloxy, Alkylsulfonyloxy, wie etwa Mesyloxy, und dergleichen.



   Der Ausdruck  pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze  umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden.



   Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R die Gruppe (a), (f), (g) oder (h) bedeutet.



   Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin mindestens drei der Substituenten R', R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten und der vierte Substituent Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxy oder nieder-Alkoxy bedeutet.



   Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel I, worin einer der Substituenten R'6 und R'7 bzw.



     Rl8    und R'9 Wasserstoff bedeutet und der andere Substituent Wasserstoff oder Halogen bedeutet.



   Aus dem obigen folgt, dass von den Verbindungen der Formel I diejenigen besonders bevorzugt sind, worin R eine der Gruppen (a), (f), (g) und (h) bedeutet, mindestens drei der Substituenten R', R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten und der vierte Substituent Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxy oder nieder-Alkoxy bedeutet, einer der Substituenten R'6 und R'7 bzw.   Rl8    und R'9 Wasserstoff bedeutet und der andere Substituent Wasserstoff oder Halogen bedeutet.



   Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
N-(2-Aminoäthyl)-4-methoxypridin-2-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)thiazol-2-carboxamid,   
N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorpyridin-2-carboxamid,   
N-(2-Aminoäthyl)-2-chlorthiazol-4-carboxamid,    N-(2-Aminoäthyl)-5-methylisoxazol-3-carboxamid,   
N-(2-Aminoäthyl)-6-brompyridin-2-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-6-chlorpyridin-2-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-5-bromthiazol-4-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyridin-2-carboxamid und
N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid.



   Die Verbindungen der Formel Ia und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze lassen sich erfindungsgemäss herstellen, indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.1     
 worin R' obige Bedeutung hat, in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon mit Äthylendiamin umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.2     
 worin R' obige Bedeutung hat, R22 Wasserstoff und R23 eine Abgangsgruppe bedeuten, mit Ammoniak umsetzt, oder c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.3     
 worin R' obige Bedeutung hat und R24 einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet den Rest R24 in die Aminogruppe überführt,

   oder d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.4     
 worin mindestens zwei der Substituenten R2',   R3'    und R4' Wasserstoff bedeuten und der dritte Wasserstoff Halogen.



  Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy bedeutet und   Rl'    Phenylmethyloxy bedeutet, die Phenylmethylgruppe abspaltet, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.



   Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Säuren der Formel II kommen beispielsweise Halogenide, z.B. Chloride.



  symmetrische oder gemischte Anhydride, Ester, z.B. Methylester, p-Nitrophenylester oder N-Hydroxysuccinimidester.



  Azide und Amide, z.B. Imidazolide oder Succinimide, in Betracht.



   Die Umsetzung einer Säure der Formel II oder eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates davon mit Äthylendiamin nach Variante a) des obigen Verfahrens, kann man nach üblichen Methoden durchführen. So kann man z.B. eine freie Säure der Formel II mit Äthylendiamin in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel umsetzen. Wird ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, als Kondensationsmittel verwendet, so wird die Umsetzung zweckmässig in einem Alkancarbonsäureester, wie Äthylacetat, einem   Ather,    wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol.

  Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen etwa  -20   "C    und der Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa   0      "C,    durchgeführt. Wird Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel verwendet, so wird die Umsetzung zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen etwa 0   0C    und der   Rückflusstemperatur    des Reaktionsgemisches durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform der Variante a) wird Äthylendiamin mit einem der weiter oben genannten reaktionsfähigen funktionellen Derivate einer Säure der Formel II umgesetzt. So kann man z.B. ein Halogenid, z.B. das Chlorid, einer Säure der Formel II bei etwa 0   "C    mit Äthylendiamin in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther, umsetzen.

 

   Die Verbindungen der Formel III sind beispielsweise N (2-Haloäthyl)carboxamide, wie N-(2-Chloräthyl)carboxamide, N-(2-Methylsulfonyläthyl)carboxamide oder N-(2-p-Toluolsulfonyläthyl)carboxamide und dergleichen.



   Gemäss Variante b) kann man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel III mit Ammoniak bei einer Temperatur zwischen etwa -40   zC    und 50   gC,    erwünschtenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd und dergleichen, umsetzen. Zweckmässigerweise arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur.



   Die Überführung des Restes R24 in Amino gemäss Va  riante c) erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise in Abhängigkeit von der Art des Restes R24. Ist dieser ein Amid, so erfolgt die Überführung zweckmässig durch saure oder basische Hydrolyse. Für die saure Hydrolyse verwendet man vorteilhafterweise eine Lösung einer Mineralsäure, wie Salzsäure, wässriger Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan. Für die basische Hydrolyse können wässrige Lösungen von Alkalimetallhydroxyden, wie Kali- oder Natronlauge, verwendet werden. Inerte organische Lösungsmittel, wie sie oben für die saure Hydrolyse genannt sind, können als Lösungsvermittler zugegeben werden.

  Die Reaktionstemperatur kann für die saure und basische Hydrolyse in einem Bereich von etwa Raum- bis   Rückflusstemperatur    variiert werden, wobei man vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder wenig darunter arbeitet. Ist R24 Phthalimido, so kann neben der sauren und basischen Hydrolyse auch eine Aminolyse mit einer wässrigen Lösung eines niederen Alkylamins, wie Methylamin oder Äthylamin, durchgeführt werden. Als organisches Lösungsmittel kann man ein niederes Alkanol, wie Äthanol, verwenden. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Eine dritte Methode zur Überführung von Phthalimido in Amino besteht darin, dass man Verbindungen der Formel IV mit Hydrazin in einem inerten Lösungsmittel, wie Athanol, einer Mischung aus Äthanol und Chloroform, Tetrahydrofuran oder wässrigem Äthanol umsetzt.

  Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 100   "C    variiert werden, wobei man vorzugsweise bei Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels arbeitet. Das entstandene Produkt kann mit verdünnter Mineralsäure ausgeschüttelt werden und anschliessend durch Basischstellen der sauren Lösung erhalten werden. Der t-Butoxycarbonylaminorest wird zweckmässig mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur in die Aminogruppe überführt, während die Überführung der Trichloräthoxycarbonylaminogruppe mit Zink oder Cadmium unter sauren Bedingungen erfolgt. Die sauren Bedingungen werden zweckmässig dadurch erreicht, dass man die Reaktion in Essigsäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. Methanol, durchführt.



  Der Benzyloxycarbonylaminorest kann in bekannter Weise durch saure Hydrolyse wie weiter oben beschrieben oder hydrogenolytisch in die Aminogruppe überführt werden. Eine Azidogruppe kann nach bekannten Methoden, beispielsweise mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/Kohle, Raney-Nickel, Platinoxid und dergleichen, zur Aminogruppe reduziert werden. Eine Hexamethylentetrammoniumgruppe kann nach ebenfalls bekannten Methoden durch saure Hydrolyse in die Aminogruppe überführt werden.



   Die Abspaltung der Phenylmethylgruppe gemäss Variante d) erfolgt nach an sich bekannten Methoden, zweckmässigerweise durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium bei Raumtemperatur oder durch Hydrolyse mit Trifluoressigsäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten
Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen etwa
Raumtemperatur und 100   "C,    vorzugsweise bei etwa 50   "C.   



   Die in Variante a) als Ausgangsstoffe verwendeten Ver bindungen der Formel II bzw. deren reaktionsfähige funk tionelle Derivate sind bekannt oder können in Analogie zur
Herstellung der bekannten Verbindungen erhalten werden.



   Die in Variante b) als Ausgangsstoffe verwendeten Ver bindungen der Formel III sind ebenfalls bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel II oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat hiervon unter den für Variante a) angegebenen Reaktionsbedingungen mit Äthanolamin umsetzen und das erhaltene N-(2-Hydroxyäthyl)carboxamid in an sich bekannter Weise z.B. durch Umsetzen mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und dergleichen, einem Arylsulfonylhalogenid, wie Tosylchlorid, oder einem Alkylsulfonylhalogenid, wie Mesylchlorid, in die erwünschte Verbindung der Formel III überführen.



   Die in Variante c) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel II oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat hiervon unter den für Variante a) angegebenen Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H2N-CH2-CH2-R24 V worin R24 obige Bedeutung hat, umsetzen. Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbindungen erhalten werden.



   Gemäss einem Alternativverfahren können die Verbindungen der Formel IV, worin R24 Phthalimido, Azido oder Hexamethylentetrammonium bedeutet, auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit Phthalimidkalium, einem Alkalimetallazid oder Hexamethylentetramin erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise unter den für die Variante b) angegebenen Reaktionsbedingungen.



   Die in Variante d) als Ausgangsstoffe verwendeten Ver bindungen der Formel Ib fallen unter die Formel   Ia    und können demnach nach den für die Herstellung dieser Verbin dungen beschriebenen Methoden erhalten werden.



   Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeu tisch verwendbare Säureadditionssalze haben - wie bereits oben erwähnt - Monoaminooxydase (MAO) hemmende Ak tivität. Auf Grund- dieser Aktivität können die Verbindun gen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare
Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zu ständen und Parkinsonismus verwendet werden.



   Die MAO hemmende Aktivität der erfindungsgemässen
Verbindungen kann unter Verwendung von Standardmetho den bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präpara te p.o. an Ratten verabreicht. Zwei Stunden danach wurden die Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivität in Ho mogenaten des Gehirns nach der in Biochem. Pharmacol. 12  (1963)1439-1441 beschriebenen Methode, jedoch unter Ver wendung von Phenäthylamin (2    10-5    Mol   11)    anstelle von Tyramin als Substrat, gemessen. 

  Die so ermittelte Aktivität einiger erfindungsgemässer Verbindungen sowie deren Toxizität wird aus den folgenden ED50-Werten   (mol/kg,    p.o. an der Ratte) bzw.   LDsO-Werten    (mg/kg, p.o. an der
Maus) ersichtlich:
Verbindung ED50 LD50
N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2 carboxamid-hydrochlorid 4 1000-2000
N-(2-Aminoäthly)-4-chlorpyridin-2 carboxamid-hydrochlorid 5 1250-2500
N-(2-Aminoäthyl)-2-chlorthiazol-4carboxamid-hydrochlorid 6 2500-5000 N-(2-Aminoäthyl)-5-methylisoxazol3-carboxamid-hydrochlorid 20  > 4000   Verbindung ED50   LDso      N-(2-Aminoäthyl)-6-brompyridin-2-    carboxamid-hydrochlorid 8 1000-2000 N-(2-Aminoäthyl)-6-chlorpyridin-2carboxamid-hydrochlorid 10 625-1250 N-(2-Aminoäthyl)-5-bromthiazol-4carboxamid-hydrochlorid 10   1250-2500   

    N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyridin-2carboxamid-dihydrochlorid 5   2500-5000      N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-    carboxamid-dihydrochlorid 1.7  > 4000
Die Verbindungen der Formel 1 sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z.B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.



   Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man z.B. für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln, Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden.



   Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien z.B. vegetabile   Ole,    Wachse, Fette, hablfeste und flüssige Polyole etc.



   Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipientien z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzukker, Glukose etc.



   Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien z.B.



  Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, vegetabile Öle etc.



   Für Suppositorien eignen sich als Excipientien z.B. natürliche oder gehärtete   Ole,    Wachse, Fette,   halbflüssige    oder flüssige Polyole etc.



   Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Erfindungsgemäss kann man Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus verwenden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 10 bis 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I angemessen sein, wobei aber die soeben angegebene obere Grenze auch überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte.



   Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, sie jedoch in keiner Weise einschränken. Alle Temperaturen sind in Celsius Graden angegeben.



   Beispiel I
Zu einer Suspension von 24,6 g (0,2 Mol) 2-Pyridincarbonsäure und 19,9 ml (0,21 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 250 ml Methylenchlorid, werden bei   0     Innentemperatur 42 ml (0,3 Mol) Triäthylamin getropft. Nach beendeter
Zugabe (1 Stunde), tropft man bei 0-5 eine Lösung von
22,4 g (0,22 Mol) Monoacetyläthylendiamin in 50 ml Me thylenchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird noch 30   Minu.   



  ten bei 5 gerührt und danach bei 0 mit 37%iger Salzsäure auf pH 2 gestellt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, die saure, wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit je 200 ml
Methylenchlorid gewaschen.



   Die wässrige Phase wird danach mit Natronlauge al kalisch gestellt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden über   Magnesi    umsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält N-(2-Acetamino äthyl)-2-pyridincarboxamid, Smp.   9699.   



   12,0 g (0,058 Mol) N-(2-Acetaminoäthyl)-2-pyridincarboxamid werden in 100 ml Alkohol und 116 ml 2N Salzsäure suspendiert und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, der feste Rückstand (13,4 g) mit Methanol aufgekocht, abgekühlt, abgenutscht und getrocknet. Man erhält N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid als weisse Kristalle, Smp. 262 (Zers.).



   Das Monoacetyläthylendiamin wurde nach J.   Hill    et al.



  JACS   61(1931),    822, hergestellt, Sdp.   124 127 /4    Pa.



   Beispiel2
6,0 g (35,7 mMol) 4-Nitro-2-pyridincarbonsäure werden in 300 ml abs. Tetrahydrofuran und 5,9 g (36,4 mMol)   I,1'-Carbonyldiimidazol    4 Stunden bei   60    Badtemperatur gerührt. Danach fügt man 6,0 g (36,1 mMol) t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat zu und erhitzt 4 Stunden zum Rückfluss.



  Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und danach zwischen Essigester und Wasser verteilt.



  Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(4-nitropyridin-2-carboxamido) -äthyl]carbamat als weisse Kristalle erhält, Smp.   130131   
In analoger Weise wie oben beschrieben werden erhalten:  - Ausgehend von 4,0 g (23,8 mMol) 5-Nitro-2-pyridincarbonsäure   t-Butyl-[2-(5-nitropyridin-2-carboxamido)    äthyl]carbamat, Smp.   141-142-.   



   - Ausgehend von 4,0 g (19,8 mMol) 4-Brom-2-pyridincarbonsäure t-Butyl-[2-(4-brompyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp.   134-.   



   - Ausgehend von 8,0 g (39,6 mMol) 5-Brom-2-pyridincarbonsäure t-Butyl-[2-(5-brompyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp.   118¯.   



   - Ausgehend von 16,0 g (79,2 mMol) 6-Brom-2-pyridincarbonsäure t-Butyl-[2-(6-brompyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp.   108-109 .   



   - Ausgehend von 10,0 g (63,5 mMol) 6-Chlor-2-pyridincarbonsäure   t-Butyl--[2-(6-chlorpyridin-2-carboxamido)    äthyl]carbamat, Smp.   114-115'.   

 

   - Ausgehend von 1,4 g (7,3 mMol) 4,6-Dichlor-2-pyridincarbonsäure t-Butyl-[2-(4,6-dichlorpyridin-2-carboxamido)- äthyl]carbamat, Smp.   126127     - Ausgehend von 5,9 g (22,3 mMol) eines Gemisches von 3-Chlor-5-benzyloxy-2-pyridincarbonsäure und 5-Chlor3-benzyloxy-2- pyridincarbonsäure und anschliessendem Chromatographieren des Rohgemisches an Kieselgel t-Butyl-[2-(3-chlor-5-benzyloxypyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp.   127-130C    und   t-Butyl-[2-(5-chlor-3-benzyloxypyridin-2-carboxamido)    äthyl]carbamat, Smp.   130-133'.   



   - Ausgehend von 1,6 g (6,7 mMol) 3-Methoxy-2-pyridincarbonsäure t-Butyl-[2-(3-methoxypridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp.   115".   



   - Ausgehend von 3,7 g (24,2 mMol) 4-Methoxy-2-pyri  dincarbonsäure t-Butyl-[2-(4-methoxypyridin-2-carboxami do) äthyl]carbamat, Smp.   106-107".   



   - Ausgehend von 28,2 g (206 mMol) 6-Methyl-2-pyri dincarbonsäure t-Butyl-[2-(6-methylpyridin-2-carboxamido)  äthyl]carbamat, Smp.   94-95 .   



   - Ausgehend von 6,8 g (60 mMol) Oxazol-4-carbonsäure t-Butyl-[2-(oxazol-4-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp.



      148-150 .   



   - Ausgehend von 9,8 g (75,9 mMol) Thiazol-4-carbon säure t-Butyl-[2-(thiazol-4-carboxamido)   äthyljcarbamat,   
Smp.   112-118 .   



   - Ausgehend von 6,55 g   (40    mMol) 2-Chlorthiazol-4 carbonsäure t-Butyl-[2-(2-chlorthiazol-4-carboxamido)  äthyl]carbamat, Smp.   127-129 .   



   - Ausgehend von 7,0 g (33,6 mMol) 5-Bromthiazol-4 carbonsäure t-Butyl-[2-(5-bromthiazol-4-carboxamido)  äthyl]carbamat, Smp.   108-111 .   



   - Ausgehend von 7,3 g (30 mMol) 5-Brom-2-chlorthia zol-4-carbonsäure t-Butyl-[2-(5-brom-2-chlorthiazol-4-carb oxamido) äthyl]carbamat, Smp.   142-144".   



   7,0 g (22,6 mMol) t-Butyl-[2-(4-nitropyridin-2-carbox amido) äthyl]carbamat werden mit 9 ml Methylenchlorid und 9   ml    Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gerührt.



   Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Chlorwasserstoff in Äthanol ins Hydrochlorid übergeführt, und dieses aus   Äthanol/Äther    umkristallisiert. Man erhält N-(2-Amino äthyl)- 4-nitropyridin-2-carboxamid-hydrochlorid als weisse Kristalle, Smp.   193-194".   



   Das im ersten Absatz als Ausgangsmaterial verwendete t Butyl-(2-aminoäthyl) carbamat wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 600 ml (8,98 Mol) Äthylendiamin in 3 1
Dioxan, 1,5 1 Wasser und 90 g Magnesiumoxid werden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Dazu tropft man innert 20 Minuten eine Lösung von 327 g Di-t-butyl-dicarbonat in
1,5 1 Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend über Dicalit abgenutscht und unter vermindertem Druck eingeengt. Der schmierige Rückstand wird fünfmal mit je 500 ml Äther zum
Rückfluss erhitzt und jedesmal abdekantiert, getrocknet und über Dicalit abgenutscht.

  Nach dem Einengen der ätherischen Lösung bleibt ein gelbes Öl als Rückstand, welches am Hochvakuum destilliert wird, wobei man   t-Butyl-(2-amino-    äthyl)carbamat als farbloses Öl erhält, Sdp.   84-86 /46,5    Pa.



   In analoger Weise wie oben beschrieben wurde ausgehend von 5,7 g (0,018 Mol)   t-Butyl-[2-(5-nitropyridin-2-carb-    oxamido) äthyl]carbamat, Smp.   141-142",    das N-(2-Amino äthyl)-5-nitropyridin- 2-carboxamid-hydrochlorid, Smp.



     249-250",    erhalten.



   Beispiel 3
10 g (49,5 mMol) 3-Brom-2-pyridincarbonsäure 80% (enthält 20% 5-Brom-2-pyridincarbonsäure) werden in 600 ml abs. Tetrahydrofuran und 8,1 g   (50    mMol) l,l'-Carbonyldiimidazol 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach gibt man 8,4 g (52,4 mMol) t-Butyl-(2-aminoäthyl) carbamat zu und erhitzt weitere 4 Stunden zum Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (9,7 g) wird mit Methylenchlorid und Gemischen von Methylenchlorid und Essigester (7:3 und 6:4) als Eluierungsmittel an Kieselgel chromatographiert. Die das erwünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und eingedampft, und der Rückstand wird aus Essigester/n-Hexan umkristallisiert.

  Man erhält t-Butyl-[2-(3-brompyridin
2-carboxamido) äthyl]-carbamat als weisse Kristalle, Smp.



      125-130 .   



   3,2 g (9,3 mMol) t-Butyl-[2-(3-brompyridin-2-carboxami do) äthyl]carbamat werden mit 3,5 ml Methylenchlorid und
3,5 ml Trifluoressigsäure 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt.



   Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck ein geengt, der Rückstand in Äthanol gelöst und mit der äqui molaren Menge äthanolischer Salzsäure versetzt. Das Hy drochlorid wird aus Methanol/Äther umkristallisiert, wobei   man    N-(2-Aminoäthyl)-3-brompyridin-3-carboxamid- hydrochlorid als weisse Kristalle erhält, Smp.   279".   



   Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Brom-2-pyridin carbonsäure 80% wurde durch Oxidation von 3-Brom-2methylpyridin gemäss R. Graf, J. Prakt. Chem., 133 (1932),
33, hergestellt, welches seinerseits nach J. Abblard. Bull. Soc.



   Chim. France (1972), 2466, hergestellt wurde.



   In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten:  - Ausgehend von 4,4 g (0,013 Mol) t-Butyl-[2-(4-brompyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp.   134",    das N (2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid,
Smp.   224-225 .   



   - Ausgehend von 9,2 g (0,027 Mol) t-Butyl-[2-(5-brompyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp.   118 ,    das N (2-Aminoäthyl)-5 -brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp.   220-221C.   



   - Ausgehend von 8,0 g (0,023 Mol) t-Butyl-[2-(6-brompyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp.   108-109",    das   N-(2-Aminoäthyl)-6-brompyridin-    2-carboxamid-hydrochlorid, Smp.   214-215;.   



   Beispiel 4
8,0 g (50,8 mMol) 4-Chlor-2-pyridincarbonsäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben mit t-Butyl (2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand (12,6 g) wird aus Essigester/n-Hexan umkristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(4-chlorpyridin-2carboxamido) äthyl]carbamat als beige Kristalle erhält, Smp.   120-123 .   



   10,6 g (35,4 mMol) t-Butyl-[2-(4-chlorpyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in Beispiel 3, Absatz 2, beschrieben mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt, welches aus Methanol/Äther umkristallisiert wird, wobei man N-(2-Aminoäthyl)- 4-chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid als beige Kristalle erhält, Smp.   228-229 .   



   Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-2-pyridincarbonsäure wurde nach E. Matsumura et al., Bull. Chem.



  Soc. Jap., 43 (1970), 3210, hergestellt.



   In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten:  - Ausgehend von 10,5 g (0,035 Mol) t-Butyl-[2-(6-chlorpyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp.   114-115 ,    das N-(2-Aminoäthyl)-6-chlorpyridin-2- carboxamid-hydrochlorid, Smp.   223-224".   

 

   - Ausgehend von 1,7 g (0,005 Mol) t-Butyl-[2-(4,6-dichlorpyridin- 2-carboxamido)   äthyl]carbamat,    Smp. 126   127 ,    das N-(2-Aminoäthyl)-   4,6-dichlorpyridin-2-carbox-    amid-hydrochlorid, Smp.   197-199 .   



   Beispiel 5
40,4 g (0,138 Mol) 3-Benzyloxy-2-pyridincarbonsäurehydrochlorid-sesquihydrat und 30,0 g (0,185 Mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol werden in 600 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei   70"    gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 29,7 g (0,185 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl) äthylendiamin in 100 ml Tetrahydrofuran und lässt weitere 2 Stunden bei   70"    rühren.



   Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in   Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand aus Chloroform/n-Hexan umkristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(3-benzyloxypyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat erhält, Smp.   145-147 .   



   Eine Lösung von 8,0 g (0,022 Mol) t-Butyl-[2-(3-benzyloxypyridin-2- carboxamido)äthyl]carbamat in 100   ml    Trifluoressigsäure wird 1/2 Stunde bei   20     gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äthanol erhält man   N-(2-Aminoäthyl)-3-benzyloxypyri-    din-2- carboxamid-dihydrochlorid, Smp.   139-142".   



   In analoger Weise wie oben beschrieben wurde ausgehend von 2,25 g (0,0055 Mol)   t-Butyl-2-(3-chlor-5-benzyl-    oxypyridin- 2-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp.   127-130 ,    das N-(2-Aminoäthyl)-3-chlor-5-benzyloxypyridin-2 -carboxamid-hydrochlorid erhalten, Smp.   223-225 .   



   Beispiel 6
8,0 g (37,2 mMol) 3-Phenoxy-2-pyridincarbonsäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben mit t-Butyl-(2-aminoäthyl) carbamat umgesetzt. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand (12 g) wird aus Äther umkristallisiert, wobei man   t-Butyl-[2-(3-phenoxypyridin-2-carb-    oxamido) äthyl]carbamat als weisse Kristalle erhält, Smp.



     97-98 .   



   8,7 g (24,3 mMol)   t-Butyl-[2-(3-phenoxypyridin-2-carb    oxamido) äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in Beispiel 3, Absatz 2, beschrieben mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid überführt, welches zweimal aus Äthanol/Äther umkristallisiert wird, wobei man N-(2-Aminoäthyl)- 3-phenoxypyridin-2-carboxamid-hydrochlorid als weisse Kristalle erhält, Smp.



     180-186 .   



   Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Phenoxy-2-pyridin-carbonsäure wurde durch Verseifung mit Kaliumhydroxyd in n-Butanol aus dem 3-Phenoxy-2-pyridincarbonitril hergestellt, welches seinerseits nach US Patent Nr. 4 212 980 erhalten wurde, Smp.   120-121     (aus Essigester/n-Hexan).



   Beispiel 7
4,0 g (0,024 Mol) 3-Äthoxy-2-pyridincarbonsäure und 4,1 g (0,025 Mol) 1, l'-Carbonyldiimidazol werden in 250 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden bei   70"    gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann   4,1    g (0,025 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)-äthylendiamin in 20 ml Tetrahydrofuran und lässt weitere 2 Stunden bei   70"    rühren.



   Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand an Kieselgel mit 2-5% Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert und aus Methylenchlorid/n-Hexan kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(3 äthoxypyridin-2-carboxamido) äthyl]-carbamat erhält, Smp.



     125-126 .   



   Eine Lösung von 5,1 g (0,016 Mol) t-Butyl-[2-(3-äthoxypyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat in 45 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei   0     gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Äthanol (6 N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Diäthyl äther erhält man N-(2-Aminoäthyl)- 3-äthoxypyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid, Smp.   188-190".   



   In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten:  - Ausgehend von 0,7 g (0,0024 Mol) t-Butyl-[2-(3-methoxypyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat. Smp.   1 1 5 ,    das N-(2-Aminoäthyl)-3-methoxypyridin-2- carboxamid-dihydrochlorid, Smp. 181-183  - Ausgehend von 5,3 g (0,018 Mol) t-Butyl-[2-(4-methoxypyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp. 106-107 das   N-(2-Aminoäthyl)-4-methoxypyridin-2-carboxamid-    dihydrochlorid, Smp.   209-211-.   



   Beispiel 8
4,4 g (0,025 Mol) 3-Methyl-2-pyridincarbonsäure und 4,4 g (0,027 Mol)   l,l'-Carbonyldiimidazol    werden in 300 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden bei   70c    gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 8,6 g (0,054 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)-äthylendiamin in 50 ml Tetrahydrofuran und lässt weitere 3 Stunden bei   70"    rühren.



   Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei man t-Butyl  [2-(3-methylpyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat erhält,
Smp.   81-82".   



   Eine Lösung von 5,0 g (0,018 Mol) t-Butyl-[2-(3-methylpyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat in 50 ml Trifluores sigsäure wird 1 Stunde bei   20     gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6 N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/ Diäthyläther erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3-methylpyridin2-carboxamid-hydrochlorid, Smp.   254256.   



   In analoger Weise wie oben beschrieben wurde ausgehend von 2,0 g (0,007 Mol) t-Butyl-[2-(6-methylpyridin-2carboxamido) äthyl]carbamat, Smp.   94 95',    das N-(2-Aminoäthyl)-6- methylpyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid erhalten, Smp.   218-222 .   



   Beispiel 9
10,0 g (54,9 mMol) 3-Methyl-4-nitro-2- pyridincarbonsäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben mit t-Butyl-(2-aminoäthyl) carbamat umgesetzt. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand (17,8 g) wird aus Essigester umkristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(3-methyl-4nitropyridin- 2-carboxamido) äthyl]carbamat als weisse Kristalle erhält, Smp.   133-1349.   



   14,6 g (45 mMol) t-Butyl-[2-(3-methyl-4-nitropyridin-2carboxamido) äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in Beispiel 2, Absatz 2, beschrieben mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid überführt, welches aus Methanol/Äther umkristallisiert wird, wobei man N-(2-Aminoäthyl)- 3-methyl-4-nitropyridin- 2-carboxamid-hydrochlorid als weisse Kristalle erhält, Smp.

 

     204-205".   



   Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methyl-4-nitro-2- pyridincarbonsäure wurde nach E. Matsumara et   al.   



  Bull. Chem. Soc. Jap. 43 (1970), 3210, hergestellt.



   Beispiel 10
9,2 g (53,6 mMol) 4-Chlor-3-methyl-2-pyridincarbonsäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben mit t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand (14,7 g) wird aus Essigester umkristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(4-chlor-3methylpyridin- 2-carboxamido) äthyl]carbamat als weisse Kristalle erhält, Smp.   134135     
12,5 g (39,8 mMol) t-Butyl-[2-(4-chlor-3-methylpyridin
2-carboxamido)   äthyl]carbamat    werden in analoger Weise wie in Beispiel 2, Absatz 2, beschrieben mit Trifluoressigsäu re umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid über führt, welches aus Äthanol/Äther umkristallisiert wird, wo bei man N-(2-Aminoäthyl)-4-chlor-3- methylpyridin-2-carb oxamid- hydrochlorid als weisse Kristalle erhält, Smp.



      180-181 .   



   Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-3-methyl-2- pyridincarbonsäure wurde nach E. Matsumura et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 43, (1970), 3210, hergestellt.



   Beispiel 11
5,5 g (0,040 Mol) 3-Aminopyridin-2-carbonsäure und 6,8 g (0,042 Mol)   1,1'-Carbonyldiimidazol    werden in 120 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei   70"    gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 6,75 g (0,042 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl) äthylendiamin in 10 ml Tetrahydrofuran und lässt weitere 2 Stunden bei   70"    rühren.



   Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand an Kieselgel mit Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält t-Butyl-[2-(3-aminopyridin2-carboxamido) äthyl)carbamat, Smp.   103-105 .   



   Eine Lösung von 2,8 g (0,010 Mol) t-Butyl-[2-(3-aminopyridin- 2-carboxamido)   äthylacarbamat    in 50 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei   0     gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6 N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3- aminopyridin-2-carboxamid- dihydrochlorid, Smp.   222-225 .   



   Beispiel   12   
4,9 g (0,014 Mol) N-(2-Aminoäthyl)-3-benzyloxypyridin- 2-carboxamid-dihydrochlorid werden in 70 ml eines    1:1-Gemisches    von   Äthanql    und Wasser mit 0,5 g Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) 1 Stunde bei   20     und Normaldruck hydriert. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab, engt das Filtrat am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen ein, worauf nach Zugabe von Diäthyläther N-(2-Aminoäthyl)-3-hydroxy- 2-pyridincarboxamid-dihydrochlorid auskristallisiert, Smp.   256-258".   



   Beispiel 13
Eine Lösung von 1,95 g (0,0048 Mol) t-Butyl-[2-(3-benzyloxy- 5-chlorpyridin-2-carboxamido)   äthylicarbamat,    Smp.   130-133 ,    in 30 ml Trifluoressigsäure wird 7 Stunden bei   50     gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6 N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man N-(2-Amino äthyl)- 3-hydroxy-5-chlorpyridin-2- carboxamid-hydrochlorid, Smp.   220-223".   



   Beispiel 14
Eine Lösung von 25,0 g (0,2 Mol) Pyrazincarbonsäure in 300 ml Methylenchlorid und 20,1 ml (0,21 Mol) Chlorameisensäureäthylester wird bei   0     innerhalb von einer 1/2 Stunde tropfenweise mit 31 ml (0,22 Mol) Triäthylamin versetzt.



  Nach einer   l/2    Stunde tropft man die erhaltene Lösung bei   0     zu 68 ml (1 Mol) Äthylendiamin in 200 ml Methylenchlorid und lässt 1 Stunde ohne externe Kühlung weiterrühren. Danach wird das ausgefallene Material abfiltriert, und das Filtrat am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man   N-(2-Aminoäthyl)-      pyrazin-2-    carboxamid-hydrochlorid erhält, Smp.   205-207".   



   Beispiel 15
2,1 g (0,013 Mol) 5-Chlorpyrazin-2-carbonsäure und 2,3 g (0,014 Mol)   1,1'-Carbonyldiimidazol    werden in 10 ml Tetrahydrofuran 3/4 Stunden bei   70"    gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 2,2 g (0,014 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)-äthylendiamin in 5 ml Tetrahydrofuran und lässt eine weitere Stunde bei   70"    rühren.



   Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt, in verdünnter Salzsäure (0,1 N) gelöst und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchloridextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man t-Butyl-[2-(5-chlorpyrazin-2-carboxamido) äthyl]carbamat erhält.



   Eine Lösung von 1,6 g (0,0053 Mol) t-Butyl-[2-(5-chlorpyrazin- 2-carboxamido) äthyljcarbamat in 6 ml Trifluoressigsäure wird 20 Minuten bei   20    gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6 N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/ Diäthyläther erhält man N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyrazin2-carboxamid- hydrochlorid, Smp.   225".   



   Beispiel 16
21,0 g (0,11 Mol) 5-Brom-2-furancarbonsäure werden in 650 ml Toluol und 40 ml (0,55 Mol) Thionylchlorid suspendiert und 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird danach eingeengt, wobei man als Rückstand 5-Brom-2-furancarbonsäurechlorid erhält.



   Zu einer auf   0     vorgekühlten Lösung von 11,0 g (0,108 Mol) Monoacetyläthylendiamin in 250 ml Methylenchlorid und 18 ml (0,129 Mol) Triäthylamin, tropft man innert 20 Minuten bei   0-8"    eine Lösung von 22,6 g (0,108 Mol) 5-Brom-2-furancarbonsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, abgenutscht und mit Methylenchlorid gewaschen. Man erhält N-(2-Acetaminoäthyl)- 5-brom-2-furancarboxamid als hellbeige Kristalle, Smp.   175-176 .   



   22,2 g (0,08 Mol) N-(2-Acetaminoäthyl)- 5-brom-2-furancarboxamid, 150 ml Äthanol und 160 ml 2 N Salzsäure werden 22 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt.



  Man erhält 21,4 g beige Kristalle, welche in einem Gemisch von 750 ml Äthanol und 100 ml Methanol zum Rückfluss erhitzt werden. Die Suspension wird danach mit äthanolischer Salzsäure auf pH 2 gestelltund filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca.

 

  300 ml eingeengt, wobei Kristallisation eintritt. Man kühlt auf   5     und nutscht das Kristallisat ab. Nach dem Trocknen erhält man 5-Brom-N-(2-aminoäthyl)- 2-furancarboxamidhydrochlorid als hellbeige Kristalle, Smp.   17F175 .   



   Beispiel 17
In analoger Weise wie in Beispiel 16 beschrieben erhält man aus 43 g (0,2 Mol) 5-Brom-2-thiophencarbonsäure weisse Kristalle, weiche in 500 ml Äthanol zum Rückfluss erhitzt und über Nacht bei   2"    gekühlt werden. Nach dem Abnutschen und Trocknen erhält man N-(2-Acetamino äthyl)- 5-brom-2-thiophencarboxamid als weisse Kristalle, Smp.   244-245 .     



   In analoger Weise wie in Beispiel 1, Absatz 3, beschrieben, wird N-(2-Acetaminoäthyl)-5- brom-2-thiophencarboxamid mit Salzsäure umgesetzt. Der Rückstand wird in Alkohol gelöst (pH 1), filtriert und unter vermindertem Druck auf ca. 300 ml eingeengt. Nach dem Kühlen auf   5     wird abgenutscht und getrocknet, wobei man nach Umkristallisieren aus Athanol 5-Brom-N- (2-aminoäthyl)- 2-thiophencarboxamid-hydrochlorid als weisse Kristalle erhält, Smp.



     221-222 .   



   Beispiel 18
10,0 g (70,3 mMol) 5-Methyl-2-thiophencarbonsäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben mit t Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Nach der Aufarbeitung erhält man als Rückstand ein gelbliches Öl (20,6 g), welches in Essigester gelöst und über 100 g Kieselgel filtriert wird. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingeengt.



  Der Rückstand (15,9 g Öl) wird aus Essigester/n-Hexan kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(5-methylthiophen-2-carboxamido) äthyl]carbamat als weisse Kristalle erhält, Smp.



     109-1 10' .   



   14,9 g (52,4 mMol)   t-Butyl-[2-(5-methylthiophenyl-2-    carboxamido)äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in Beispiel 2, Absatz 2, beschrieben, mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid überführt, welches aus Äthanol/Äther umkristallisiert wird, wobei man N-(2-Aminoäthyl)-5-methylthiophen- 2-carboxamid-hydrochlorid als leicht beige Kristalle erhält, Smp.



  161-162
Beispiel 19
3,1 g (0,024 Mol) 5-Methyloxazol-4-carbonsäure und 4,0 g (0,024 Mol)   i,l'-Carbonyldiimidazol    werden in 30 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei   70"    gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 3,9 g (0,024 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl) äthylendiamin in 15 ml Tetrahydrofuran und lässt eine weitere   1/2    Stunde bei   20"    rühren.



   Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand aus Chloroform/n-Hexan kristallisiert, wobei man t Butyl-[2-(5-methyloxazol-4- carboxamido) äthyl]carbamat erhält.



   Eine Lösung von 4,5 g (0,017 Mol) t-Butyl-[2-(5-methyloxazol-4-carboxamido) äthyl]carbamat in 20 ml Trifluoressigsäure wird 1/4 Stunde bei   20     gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man N-(2-Aminoäthyl)- 5-methyloxazol-4carboxamid-hydrochlorid, Smp.   225".   



   In analoger Weise wie oben beschrieben wurde ausgehend von 9,6 g (0,037 Mol) t-Butyl-[2-(oxazol-4-carboxamido)   äthyl]carbamat,    Smp.   148-150 ,    das   N-(2-Aminoäthyl)    oxazol-4- carboxamid-hydrochlorid erhalten, Smp.



     222-224".   



   Beispiel 20
9,8 g (0,076 Mol) Thiazol-2-carbonsäure und 12,3 g (0,076 Mol)   t,l'-Carbonyldiimidazol    werden in 35 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei   70"    gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 12,2 g (0,076 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl) äthylendiamin in 20 ml Tetrahydrofuran und lässt eine weitere 1/2 Stunde bei   70"    rühren.



   Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt. in Wasser aufgenommen und dreimal mit Essigester extrahiert.



  Die über Magnesiumsulfat getrockneten Essigesterextrakte werden vollständig eingedampft, wobei man t-Butyl-[2-(thiazol-2-carboxamido) äthyl]carbamat erhält.



   Eine Lösung von 16,5 g (0,060 Mol) t-Butyl-[2-(thiazol2-carboxamido) äthyl]carbamat in 50 ml Trifluoressigsäure wird 1/2 Stunde bei   20    gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man N-(2-Aminoäthyl)thiazol-2- carboxamid-hydrochlorid, Smp.   220-.   



   In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten:  - Ausgehend von 11,8 g (0,043 Mol) t-Butyl-[2-(thiazol4-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp. 112-118 , das N-(2 Aminoäthyl)thiazol-4- carboxamid-dihydrochlorid, Smp.



     2062090.   



   - Ausgehend von 9,15 g (0,030 Mol) t-Butyl-[2-(2-chlorthiazol-4- carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 127-129-, das N-(2-Aminoäthyl)-2-chlorthiazol-4- carboxamid-hydrochlorid, Smp.   158-160;.   



   - Ausgehend von 7,0 g (0,034 Mol) t-Butyl-[2-(5-bromthiazol-4-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp.   108-111,    das N-(2-Aminoäthyl)-5- bromthiazol-4-carboxamid- hydrochlorid, Smp.   281-283     - Ausgehend von 8,7 g (0,022 Mol) t-Butyl-[2-(5-brom2-chlorthiazol-4- carboxamido)äthyl ]carbamat, Smp.



     142- 144,    das N-(2-Aminoäthyl)-5-brom-2-chlorthiazol -4carboxamid-hydrochlorid, Smp.   222-225C.   



   Beispiel 21
1,4 g (0,011 Mol) 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure und 1,8 g (0,011 Mol)   l,1'-Carbonyldiimidazol    werden in 10 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei   70    gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 1,8 g (0,011 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl) äthylendiamin in 3,5 ml Tetrahydrofuran und lässt eine weitere Stunde bei   205    rühren.



   Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden vollständig eingedampft, und der Rückstand aus Chloroform/n-Hexan kristallisiert, wobei man t Butyl-[2-(5-methylisoxazol-3-carboxamido) äthyl]carbamat erhält.

 

   Eine Lösung von 2,6 g (0,010 Mol) t-Butyl-[2-(5-methyl   isoxazol-3- carboxamido)äthyl]carbamat    in 14 ml Trifluoressigsäure wird 1/2 Stunde bei   20"    gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther erhält man N-(2-Aminoäthyl)-5methylisoxazol-3-carboxamid- hydrochlorid, Smp.   208.   



   Beispiel A
Gelatinesteck-Kapsel à 5 mg Zusammensetzung
1. N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2- 5,75 mg*) carboxamid-hydrochlorid 2. Milchzucker pulv.   80,25    mg
3. Maisstärke 40.00 mg 4. Talk 3,60 mg
5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Milchzucker krist. 110,00 mg
Kapselfüllgewicht 240,00 mg     Herstellungsverfahren:   
1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt.



  Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln geeigneter Grösse (z.B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt.



   *) entspricht 5 mg Base
Beispiel B Tablette à 5 mg Zusammensetzung 1. N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2- 5,75 mg*) carboxamid- hydrochlorid 2. Milchzucker pulv. 104,25 mg 3. Maisstärke 45,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Maisstärke 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0,50 mg
Tablettengewicht 200,00 Verfahren:
1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngrösse zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5, 6 und 7 zugefügt und gemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Grösse mit einem Sollgewicht von 200 mg verpresst.



   *) entspricht 5 mg Base
Beispiel C Gelatinesteck-Kapseln à 10 mg Zusammensetzung: 1. N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorpyridin-4- 11,82 mg*) carboxamid-hydrochlorid 2. Milchzucker pulv.   74,18 mg    3. Maisstärke 40,00 mg 4. Talk 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Milchzucker krist. 110,00 mg
Kapselfüllgewicht 240,00 mg Herstellungsverfahren:
1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt. Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln geeigneter Grösse (z.B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt.

 

   *) entspricht 10 mg Base
Beispiel D Tablette à 10   mg    Zusammensetzung: 1. N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorpyridin-2- 11,82 mg*) carboxamid-hydrochlorid 2. Milchzucker pulv. 103,18 mg 3. Maisstärke   40,00 mg    4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Maisstärke 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0,50 mg
Tablettengewicht 200,00 mg Verfahren:
1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngrösse zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5, 6 und 7 zugefügt und gemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Grösse mit einem Sollgewicht von 200 mg verpresst.



   *) entspricht 10 mg Base 



  
 

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  Aminoethyl) pyridine-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that a compound of the general formula
EMI2. 1
 wherein R 'has the same meaning as R, except that Rl, R2, R3 and R4 are not simultaneously hydrogen, R22 is hydrogen and R23 is a leaving group, reacted with ammonia, and if desired, a compound obtained is converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 



   10th  A process for the preparation of compounds of the formula I defined in claim 1 with the exception of aminoethyl) pyridine-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that a compound of the general formula
EMI2. 2nd
 wherein R 'has the same meaning as R, except that Rl, R2, R3 and R4 do not simultaneously denote hydrogen and R24 denotes a radical which can be converted into an amino group, the radical R24 converts into the amino group and, if desired, a compound obtained into a pharmaceutical usable acid addition salt transferred. 



   11.  Process for the preparation of compounds of the general formula
EMI2. 3rd
 wherein at least two of the substituents R2 ', R3, and R4' are hydrogen and the third is hydrogen, halogen, nitro, amino, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl or optionally substituted phenyloxy, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 



  characterized.  that one in a compound of the general formula
EMI2. 4th
 wherein R "is phenylmethyloxy and R2 ', R3' and R4 'are as defined above, which cleaves the phenylmethyl group and, if desired, converts a compound obtained into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 



   12.  Medicaments containing a compound as defined in one of claims 1 and 4-7 or N- (2-aminoethyl) pyridine-2-carboxamide and a therapeutically inert excipient. 



   13.  Antidepressant or anti-Parkinson agent containing a compound defined in one of claims 1 and 47 or N- (2-aminoethyl) pyridine-2-carboxamide and a therapeutically inert excipient as a medicament according to claim 12. 



   14.  Use of a compound as defined in one of claims 1 and 47 or of N- (2-aminoethyl) pyridine2-carboxamide for the preparation of an antidepressant or anti-Parkinson agent. 



   The present invention relates to ethylenediamine monoamide derivatives.  In particular, it relates to ethylenediamine monoamides of the general formula
EMI2. 5
 where R is one of the groups
EMI2. 6
  



  means in which at least two of the substituents R 1, R 2, R 3 and R 4 are hydrogen and the other two are each independently hydrogen, halogen, nitro, amino, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl or optionally substituted phenyloxy or phenylmethyloxy, R 5, R6 and R7 each independently represent hydrogen or halogen, R8, R9 and R1 independently of one another each represent hydrogen, halogen or lower alkyl, at least one of R8, R9 and R'O being different from hydrogen, Ru 1, R'2 and R13 each independently represent hydrogen or halogen, at least one of Ru 1, R'2 and R'3 being different from hydrogen, Rl4, R'5,

   R16, Rl8 and R19 each independently represent hydrogen, halogen or lower alkyl, R'7 hydrogen or halogen and R20 and R21 each independently represent hydrogen or lower alkyl, and pharmaceutically usable acid addition salts thereof. 



   These compounds are already known generically from, for example, US Pat. No. 4,034,106, but it was surprisingly found that they have interesting and therapeutically useful pharmacodynamic properties with low toxicity.  Animal experiments have shown that the compounds of the above formula I and their pharmaceutically usable acid addition salts monoamine oxidase (MAO) have inhibitory properties. 



   The present invention relates to compounds of the general formula I and their pharmaceutically usable acid addition salts as active pharmaceutical ingredients, medicaments containing a compound of the general formula I or a pharmaceutically usable acid addition salt thereof, the preparation of such medicaments and the use of compounds of the general formula I and their pharmaceutically usable acid addition salts in the control or  Prevention of diseases or  in improving health, especially in combating or  Prevention of depressive conditions and Parkinsonism. 



   Of the compounds encompassed by the present Formula I, with the exception of those in Acta Polon.  Pharm. 



  39, 41 (1982) described N- (2-aminoethyl) pyridine-2carboxamids, i.e. H.  the ethylenediaminomonoamide derivatives of the general formula
EMI3. 1
 wherein R 'is one of the groups
EMI3. 2nd
 means in which at least two of the substituents R ", R2 ', R3' and R4 'signify hydrogen and the other two independently of one another are each hydrogen, halogen, nitro, amino, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl or optionally substituted phenyloxy or phenylmethyloxy mean, where Rl ', R2', R3, and R4 'do not simultaneously denote hydrogen, R5, R6 and R7 independently of one another each represent hydrogen or halogen, R8, R9 and RIO independently of one another each represent hydrogen, halogen or lower alkyl

   where at least one of R6, R9 and R'O is different from hydrogen, R11, R'2 and R'3 each independently represent hydrogen or halogen, at least one of R ", R'2 and R'3 being different from hydrogen is Rí4, R15, Rl6, R'3 and R'9 are each independently hydrogen, halogen or lower alkyl, R'7 is hydrogen or halogen and R20 and R2í are each independently hydrogen or lower alkyl, and their acid addition salts new and as such also the subject of the present invention. 

 

   The present invention finally relates to a process for the preparation of the compounds of the formula Ia above and their pharmaceutically usable acid addition salts. 



   The term lower alkyl used in this specification refers to straight-chain and branched hydrocarbon radicals with 1-3 carbon atoms, i.e. H. 



  Methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.  The term lower alkoxy refers to lower alkyl ether groups in which the term lower alkyl has the above meaning.  The term halogen includes the four halogens fluorine, chlorine, bromine and iodine.  The term substituted phenyl in substituted phenyloxy or phenylmethyloxy refers to a phenyl radical in which one or more of the hydrogen atoms are substituted by halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro or hydroxy.  The term leaving group in the context of the present invention means known groups such as halogen, preferably chlorine or bromine, arylsulfonyloxy such as tosyloxy, alkylsulfonyloxy such as mesyloxy and the like. 



   The term pharmaceutically acceptable acid addition salts includes salts with inorganic and organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, maleic acid, acetic acid, succinic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.  Such salts can be readily prepared by any person skilled in the art in view of the prior art and considering the nature of the compound to be salted. 



   Preferred compounds of the formula I are those in which R denotes the group (a), (f), (g) or (h). 



   Those compounds of the formula I in which at least three of the substituents R ', R2, R3 and R4 are hydrogen and the fourth substituent is hydrogen, halogen, amino, hydroxyl or lower alkoxy are particularly preferred. 



   Compounds of the formula I in which one of the substituents R'6 and R'7 or 



     Rl8 and R'9 is hydrogen and the other substituent is hydrogen or halogen. 



   It follows from the above that of the compounds of the formula I those are particularly preferred in which R denotes one of the groups (a), (f), (g) and (h), at least three of the substituents R ', R2, R3 and R4 is hydrogen and the fourth substituent is hydrogen, halogen, amino, hydroxy or lower alkoxy, one of the substituents R'6 and R'7 or    Rl8 and R'9 is hydrogen and the other substituent is hydrogen or halogen. 



   Very particularly preferred compounds of the formula I are:
N- (2-aminoethyl) -4-methoxypridine-2-carboxamide,
N- (2-aminoethyl) thiazole-2-carboxamide,
N- (2-aminoethyl) -4-bromopyridine-2-carboxamide,
N- (2-aminoethyl) -4-chloropyridine-2-carboxamide,
N- (2-aminoethyl) -2-chlorothiazole-4-carboxamide, N- (2-aminoethyl) -5-methylisoxazole-3-carboxamide,
N- (2-aminoethyl) -6-bromopyridine-2-carboxamide,
N- (2-aminoethyl) -6-chloropyridine-2-carboxamide,
N- (2-aminoethyl) -5-bromothiazole-4-carboxamide,
N- (2-aminoethyl) -3-aminopyridine-2-carboxamide and
N- (2-aminoethyl) pyridine-2-carboxamide. 



   The compounds of the formula Ia and their pharmaceutically usable acid addition salts can be prepared according to the invention by a) a compound of the general formula
EMI4. 1
 wherein R 'has the above meaning, in the form of the free acid or in the form of a reactive functional derivative thereof with ethylenediamine, or b) a compound of the general formula
EMI4. 2nd
 wherein R 'has the above meaning, R22 is hydrogen and R23 is a leaving group, reacted with ammonia, or c) in a compound of the general formula
EMI4. 3rd
 in which R 'has the above meaning and R24 means a radical which can be converted into an amino group, the radical R24 is converted into the amino group,

   or d) in a compound of the general formula
EMI4. 4th
 wherein at least two of the substituents R2 ', R3' and R4 'are hydrogen and the third hydrogen is halogen. 



  Nitro, amino, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl or optionally substituted phenyloxy and Rl 'is phenylmethyloxy which cleaves the phenylmethyl group and, if desired, converts a compound obtained into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 



   As reactive functional derivatives of the acids of formula II come, for example, halides, for. B.  Chlorides. 



  symmetrical or mixed anhydrides, esters, e.g. B.  Methyl ester, p-nitrophenyl ester or N-hydroxysuccinimide ester. 



  Azides and amides, e.g. B.  Imidazolides or succinimides. 



   The reaction of an acid of formula II or a reactive functional derivative thereof with ethylenediamine according to variant a) of the above process can be carried out by customary methods.  So you can z. B.  react a free acid of formula II with ethylenediamine in the presence of a condensing agent in an inert solvent.  If a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide is used as the condensing agent, the reaction is expediently carried out in an alkane carboxylic acid ester such as ethyl acetate, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene . 

  Acetonitrile or dimethylformamide, at a temperature between about -20 "C and room temperature, preferably at about 0" C.  If phosphorus trichloride is used as the condensing agent, the reaction is expediently carried out in a solvent, such as pyridine, at a temperature between about 0 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture.  In another embodiment of variant a), ethylenediamine is reacted with one of the reactive functional derivatives of an acid of the formula II mentioned above.  So you can z. B.  a halide, e.g. B.  react the chloride, an acid of the formula II at about 0 ° C. with ethylenediamine in the presence of a solvent such as diethyl ether. 

 

   The compounds of formula III are, for example, N (2-haloethyl) carboxamides, such as N- (2-chloroethyl) carboxamides, N- (2-methylsulfonylethyl) carboxamides or N- (2-p-toluenesulfonylethyl) carboxamides and the like. 



   According to variant b), a compound of the formula III can be reacted with ammonia in a manner known per se at a temperature between about -40 ° C. and 50 gC, if desired in the presence of a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and the like.  It is advantageous to work in the presence of a solvent at about room temperature. 



   The conversion of the residue R24 into amino according to variant c) is also carried out in a manner known per se, depending on the type of residue R24.  If this is an amide, the conversion is expediently carried out by acidic or basic hydrolysis.  For acidic hydrolysis, a solution of a mineral acid, such as hydrochloric acid, aqueous hydrogen bromide, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, is advantageously used in an inert solvent, such as an alcohol, e.g. B.  Methanol or ethanol, an ether, e.g. B.  Tetrahydrofuran or dioxane.  Aqueous solutions of alkali metal hydroxides, such as potassium or sodium hydroxide solution, can be used for the basic hydrolysis.  Inert organic solvents, as mentioned above for acid hydrolysis, can be added as solubilizers. 

  The reaction temperature for the acidic and basic hydrolysis can be varied in a range from about room temperature to the reflux temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture or slightly less.  If R24 is phthalimido, in addition to acidic and basic hydrolysis, aminolysis can also be carried out with an aqueous solution of a lower alkylamine, such as methylamine or ethylamine.  A lower alkanol such as ethanol can be used as the organic solvent.  This reaction is preferably carried out at room temperature.  A third method for converting phthalimido into amino consists in reacting compounds of the formula IV with hydrazine in an inert solvent, such as ethanol, a mixture of ethanol and chloroform, tetrahydrofuran or aqueous ethanol. 

  The reaction temperature can be varied in a range from about room temperature to about 100 ° C., preferably at the boiling point of the solvent selected.  The resulting product can be shaken out with dilute mineral acid and then obtained by basing the acidic solution.  The t-butoxycarbonylamino radical is expediently converted into the amino group with trifluoroacetic acid or formic acid in the presence or absence of an inert solvent at about room temperature, while the trichloroethoxycarbonylamino group is converted with zinc or cadmium under acidic conditions.  The acidic conditions are expediently achieved by reacting the reaction in acetic acid in the presence or absence of an additional inert solvent, such as an alcohol, e.g. B.  Methanol. 



  The benzyloxycarbonylamino radical can be converted in a known manner by acid hydrolysis as described above or by hydrogenolysis into the amino group.  An azido group can be reduced to the amino group by known methods, for example using elemental hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, Raney nickel, platinum oxide and the like.  A hexamethylene tetrammonium group can also be converted into the amino group by acid hydrolysis using known methods. 



   The phenylmethyl group according to variant d) is split off by methods known per se, expediently by hydrogenolysis in the presence of palladium at room temperature or by hydrolysis with trifluoroacetic acid in the presence or absence of an inert
Solvent at a temperature between about
Room temperature and 100 "C, preferably at about 50" C.    



   The compounds of formula II used as starting materials in variant a) or  their reactive functional derivatives are known or can be used in analogy to
Preparation of the known compounds can be obtained. 



   The compounds of formula III used as starting materials in variant b) are also known or analogs to known compounds and can be prepared in a manner known per se.  For example, a compound of formula II or a reactive functional derivative thereof can be reacted with ethanolamine under the reaction conditions given for variant a) and the N- (2-hydroxyethyl) carboxamide obtained in a manner known per se, for. B.  by reacting with a halogenating agent such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride and the like, an arylsulfonyl halide such as tosyl chloride or an alkylsulfonyl halide such as mesyl chloride to give the desired compound of formula III. 



   The compounds of formula IV used as starting materials in variant c) are also known or analogs to known compounds and can be prepared in a manner known per se.  For example, a compound of the formula II or a reactive functional derivative thereof can be reacted with a compound of the general formula H2N-CH2-CH2-R24 V in which R24 has the above meaning under the reaction conditions given for variant a).  The compounds of formula V are known or can be obtained analogously to the preparation of the known compounds. 



   According to an alternative process, the compounds of the formula IV in which R24 is phthalimido, azido or hexamethylenetetrammonium can also be obtained by reacting a compound of the formula III with phthalimide potassium, an alkali metal azide or hexamethylenetetramine.  The reaction is carried out in a manner known per se under the reaction conditions given for variant b). 



   The compounds of the formula Ib used as starting materials in variant d) fall under the formula Ia and can accordingly be obtained by the methods described for the preparation of these compounds. 



   The compounds of formula I and their pharmaceutically usable acid addition salts have - as already mentioned above - monoamino oxidase (MAO) inhibiting activity.  Because of this activity, the compounds of formula I and their pharmaceutically usable
Acid addition salts can be used to treat depressive conditions and Parkinsonism. 



   The MAO inhibitory activity of the inventive
Connections can be determined using standard methods.  The preparations to be tested p. O.  administered to rats.  The animals were sacrificed two hours later and the MAO inhibitory activity in brain homogenates after that in Biochem.  Pharmacol.  12 (1963) 1439-1441 described method, but using phenethylamine (2 10-5 mol 11) instead of tyramine as the substrate, measured.  

  The activity of some compounds according to the invention, as well as their toxicity, is determined from the following ED50 values (mol / kg, p. O.  on the rat) or    LDsO values (mg / kg, p. O.  at the
Mouse):
ED50 LD50 connection
N- (2-aminoethyl) -4-bromopyridine-2 carboxamide hydrochloride 4 1000-2000
N- (2-aminoethyl) -4-chloropyridine-2 carboxamide hydrochloride 5 1250-2500
N- (2-aminoethyl) -2-chlorothiazole-4carboxamide hydrochloride 6 2500-5000 N- (2-aminoethyl) -5-methylisoxazole3-carboxamide hydrochloride 20> 4000 compound ED50 LDso N- (2-aminoethyl) -6- bromopyridine-2-carboxamide hydrochloride 8 1000-2000 N- (2-aminoethyl) -6-chloropyridine-2carboxamide hydrochloride 10 625-1250 N- (2-aminoethyl) -5-bromothiazole-4carboxamide hydrochloride 10 1250-2500

    N- (2-aminoethyl) -3-aminopyridine-2carboxamide dihydrochloride 5 2500-5000 N- (2-aminoethyl) pyridine-2-carboxamide dihydrochloride 1. 7> 4000
The compounds of formula 1 and their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used as medicines, for. B.  in the form of pharmaceutical preparations.  The pharmaceutical preparations can be administered orally, e.g. B.  in the form of tablets, coated tablets, coated tablets, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions.  The administration can also be rectal, e.g. B.  in the form of suppositories, or parenterally, e.g. B.  in the form of injection solutions. 



   For the production of tablets, coated tablets, dragées and hard gelatin capsules, the compounds of formula I and their pharmaceutically usable acid addition salts can be processed with pharmaceutically inert, inorganic or organic excipients.  As such excipients one can e.g. B.  for tablets, coated tablets and hard gelatin capsules, lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts etc.  use. 



   For soft gelatin capsules are suitable as excipients such. B.  Vegetable oils, waxes, fats, non-stick and liquid polyols etc. 



   For the preparation of solutions and syrups are suitable as excipients such. B.  Water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose etc. 



   For injection solutions are suitable as excipients such. B. 



  Water, alcohols, polyols, glycerin, vegetable oils etc. 



   For suppositories are suitable as excipients such. B.  natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols etc. 



   The pharmaceutical preparations can also contain preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavoring agents, salts for changing the osmotic pressure, buffers, coating agents or antioxidants.  They can also contain other therapeutically valuable substances. 



   According to the invention, compounds of the general formula I and their pharmaceutically usable acid addition salts can be used in the control or  Use depression prevention and parkinsonism.  The dosage can vary within wide limits and is of course to be adapted to the individual circumstances in each individual case.  In general, a daily dose of about 10 to 100 mg of a compound of the general formula I should be appropriate for oral administration, but the upper limit just stated can also be exceeded if this should prove to be appropriate. 



   The following examples are intended to illustrate the present invention but not to limit it in any way.  All temperatures are given in degrees Celsius. 



   Example I
42 ml (0.3 mol) of triethylamine are added dropwise at 0 internal temperature to a suspension of 24.6 g (0.2 mol) of 2-pyridinecarboxylic acid and 19.9 ml (0.21 mol) of ethyl chloroformate in 250 ml of methylene chloride.  After finished
Addition (1 hour), drop a solution of at 0-5
22.4 g (0.22 mol) of monoacetylethylenediamine in 50 ml of methylene chloride.  The reaction mixture is still 30 minutes.    



  ten stirred at 5 and then at 0 with 37% hydrochloric acid to pH 2.  The reaction mixture is filtered, the acidic, aqueous phase is separated off and twice with 200 ml each
Washed methylene chloride. 



   The aqueous phase is then made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted several times with methylene chloride.  The methylene chloride extracts are dried over magnesium sulfate and concentrated.  The residue is recrystallized from ethyl acetate.  N- (2-Acetamino ethyl) -2-pyridinecarboxamide, mp.    9699.    



   12.0 g (0.058 mol) of N- (2-acetaminoethyl) -2-pyridinecarboxamide are suspended in 100 ml of alcohol and 116 ml of 2N hydrochloric acid and heated to reflux overnight.  The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure, the solid residue (13.4 g) boiled with methanol, cooled, suction filtered and dried.  N- (2-aminoethyl) pyridine-2-carboxamide dihydrochloride is obtained as white crystals, mp.  262 (dec. ). 



   The monoacetylethylenediamine was    Hill et al. 



  JACS 61 (1931), 822, manufactured, Sdp.    124 127/4 Pa. 



   Example2
6.0 g (35.7 mmol) of 4-nitro-2-pyridinecarboxylic acid are dissolved in 300 ml of abs.  Tetrahydrofuran and 5.9 g (36.4 mmol) I, 1'-carbonyldiimidazole stirred for 4 hours at 60 bath temperature.  Then 6.0 g (36.1 mmol) of t-butyl (2-aminoethyl) carbamate are added and the mixture is heated under reflux for 4 hours. 



  The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and then partitioned between ethyl acetate and water. 



  The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated.  The residue is crystallized from ethyl acetate, giving t-butyl- [2- (4-nitropyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate as white crystals, mp.    130131
The following are obtained in an analogous manner as described above: Starting from 4.0 g (23.8 mmol) of 5-nitro-2-pyridinecarboxylic acid, t-butyl- [2- (5-nitropyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, mp .    141-142-.    



   - Starting from 4.0 g (19.8 mmol) of 4-bromo-2-pyridinecarboxylic acid t-butyl- [2- (4-bromopyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    134-.    



   - Starting from 8.0 g (39.6 mmol) of 5-bromo-2-pyridinecarboxylic acid t-butyl- [2- (5-bromopyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    118¯.    



   - Starting from 16.0 g (79.2 mmol) of 6-bromo-2-pyridinecarboxylic acid t-butyl- [2- (6-bromopyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    108-109.    



   - Starting from 10.0 g (63.5 mmol) of 6-chloro-2-pyridinecarboxylic acid t-butyl - [2- (6-chloropyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    114-115 '.    

 

   - Starting from 1.4 g (7.3 mmol) of 4,6-dichloro-2-pyridinecarboxylic acid t-butyl- [2- (4,6-dichloropyridine-2-carboxamido) - ethyl] carbamate, mp.    126127 - Starting from 5.9 g (22.3 mmol) of a mixture of 3-chloro-5-benzyloxy-2-pyridinecarboxylic acid and 5-chloro-3-benzyloxy-2-pyridinecarboxylic acid and subsequent chromatography of the crude mixture on silica gel t-butyl- [ 2- (3-chloro-5-benzyloxypyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, m.p.    127-130C and t-butyl- [2- (5-chloro-3-benzyloxypyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, m.p.    130-133 '.    



   - Starting from 1.6 g (6.7 mmol) of 3-methoxy-2-pyridinecarboxylic acid t-butyl- [2- (3-methoxypridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    115 ".    



   - Starting from 3.7 g (24.2 mmol) of 4-methoxy-2-pyri dincarboxylic acid t-butyl- [2- (4-methoxypyridine-2-carboxami do) ethyl] carbamate, mp.    106-107 ".    



   - Starting from 28.2 g (206 mmol) of 6-methyl-2-pyridincarboxylic acid t-butyl- [2- (6-methylpyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    94-95.    



   - Starting from 6.8 g (60 mmol) of oxazole-4-carboxylic acid t-butyl- [2- (oxazole-4-carboxamido) ethyl] carbamate, mp. 



      148-150.    



   Starting from 9.8 g (75.9 mmol) of thiazole-4-carboxylic acid t-butyl- [2- (thiazole-4-carboxamido) ethyl carbamate,
M.p.    112-118.    



   - Starting from 6.55 g (40 mmol) of 2-chlorothiazole-4 carboxylic acid t-butyl- [2- (2-chlorothiazole-4-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    127-129.    



   - Starting from 7.0 g (33.6 mmol) of 5-bromothiazole-4 carboxylic acid t-butyl- [2- (5-bromothiazole-4-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    108-111.    



   - Starting from 7.3 g (30 mmol) of 5-bromo-2-chlorothiazole-4-carboxylic acid t-butyl- [2- (5-bromo-2-chlorothiazole-4-carb oxamido) ethyl] carbamate, mp.    142-144 ".    



   7.0 g (22.6 mmol) of t-butyl- [2- (4-nitropyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate are stirred with 9 ml of methylene chloride and 9 ml of trifluoroacetic acid at room temperature. 



   The reaction mixture is then reduced
Pressure reduced.  The residue is converted into the hydrochloride using hydrogen chloride in ethanol, and the latter is recrystallized from ethanol / ether.  N- (2-aminoethyl) - 4-nitropyridine-2-carboxamide hydrochloride is obtained as white crystals, mp.    193-194 ".    



   The butyl (2-aminoethyl) carbamate used as starting material in the first paragraph was prepared as follows:
A mixture of 600 ml (8.98 mol) ethylenediamine in 3 liters
Dioxane, 1.5 l of water and 90 g of magnesium oxide are stirred under argon at room temperature.  A solution of 327 g of di-t-butyl dicarbonate in is added dropwise within 20 minutes
1.5 1 dioxane.  The reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature, then suction filtered over dicalite and concentrated under reduced pressure.  The greasy residue is five times with 500 ml ether
Reflux heated and decanted each time, dried and suction filtered over dicalite. 

  After concentrating the ethereal solution, a yellow oil remains as a residue, which is distilled under high vacuum, giving t-butyl- (2-aminoethyl) carbamate as a colorless oil, bp.    84-86 / 46.5 Pa. 



   In an analogous manner as described above, starting from 5.7 g (0.018 mol) of t-butyl- [2- (5-nitropyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    141-142 ", the N- (2-aminoethyl) -5-nitropyridine-2-carboxamide hydrochloride, m.p. 



     249-250 ". 



   Example 3
10 g (49.5 mmol) of 3-bromo-2-pyridinecarboxylic acid 80% (contains 20% of 5-bromo-2-pyridinecarboxylic acid) in 600 ml of abs.  Tetrahydrofuran and 8.1 g (50 mmol) l, l'-carbonyldiimidazole heated to reflux for 2 hours.  Then 8.4 g (52.4 mmol) of t-butyl (2-aminoethyl) carbamate are added and the mixture is heated under reflux for a further 4 hours.  The reaction mixture is concentrated under reduced pressure.  The residue is partitioned between methylene chloride and water.  The combined organic phases are washed with water, dried and concentrated.  The residue (9.7 g) is chromatographed on silica gel with methylene chloride and mixtures of methylene chloride and ethyl acetate (7: 3 and 6: 4) as the eluent.  The fractions containing the desired product are collected and evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate / n-hexane. 

  T-Butyl- [2- (3-bromopyridine
2-carboxamido) ethyl] carbamate as white crystals, mp. 



      125-130.    



   3.2 g (9.3 mmol) of t-butyl- [2- (3-bromopyridine-2-carboxami do) ethyl] carbamate are mixed with 3.5 ml of methylene chloride and
3.5 ml of trifluoroacetic acid heated to reflux for 4 hours. 



   The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in ethanol and mixed with the equimolar amount of ethanolic hydrochloric acid.  The hydrochloride is recrystallized from methanol / ether, giving N- (2-aminoethyl) -3-bromopyridine-3-carboxamide hydrochloride as white crystals, mp.    279 ".    



   The 3-bromo-2-pyridine carboxylic acid 80% used as the starting material was obtained by oxidation of 3-bromo-2-methylpyridine according to R.  Graf, J.  Pract.  Chem. , 133 (1932),
33, produced, which in turn after J.  Abblard.  Bull  Soc. 



   Chim.  France (1972), 2466. 



   The following were obtained in an analogous manner as described above: Starting from 4.4 g (0.013 mol) of t-butyl- [2- (4-bromopyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    134 ", the N (2-aminoethyl) -4-bromopyridine-2-carboxamide hydrochloride,
M.p.    224-225.    



   - Starting from 9.2 g (0.027 mol) of t-butyl- [2- (5-bromopyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    118, the N (2-aminoethyl) -5-bromopyridine-2-carboxamide hydrochloride, m.p.    220-221C.    



   - Starting from 8.0 g (0.023 mol) of t-butyl- [2- (6-bromopyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    108-109 ", the N- (2-aminoethyl) -6-bromopyridine-2-carboxamide hydrochloride, m.p.    214-215 ;.    



   Example 4
8.0 g (50.8 mmol) of 4-chloro-2-pyridinecarboxylic acid are reacted with t-butyl (2-aminoethyl) carbamate in an analogous manner to that described in Example 3.  The residue obtained after working up (12.6 g) is recrystallized from ethyl acetate / n-hexane, giving t-butyl [2- (4-chloropyridine-2carboxamido) ethyl] carbamate as beige crystals, mp.    120-123.    



   10.6 g (35.4 mmol) of t-butyl- [2- (4-chloropyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate are reacted with trifluoroacetic acid in a manner analogous to that described in Example 3, paragraph 2.  The residue is converted into the hydrochloride, which is recrystallized from methanol / ether, giving N- (2-aminoethyl) - 4-chloropyridine-2-carboxamide hydrochloride as beige crystals, mp.    228-229.    



   The 4-chloro-2-pyridinecarboxylic acid used as the starting material was determined according to E.  Matsumura et al. , Bull  Chem. 



  Soc.  Yep , 43 (1970), 3210. 



   The following were obtained in an analogous manner as described above: Starting from 10.5 g (0.035 mol) of t-butyl [2- (6-chloropyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    114-115, the N- (2-aminoethyl) -6-chloropyridine-2-carboxamide hydrochloride, m.p.    223-224 ".    

 

   - Starting from 1.7 g (0.005 mol) of t-butyl- [2- (4,6-dichloropyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.  126 127, the N- (2-aminoethyl) - 4,6-dichloropyridine-2-carboxamide hydrochloride, m.p.    197-199.    



   Example 5
40.4 g (0.138 mol) of 3-benzyloxy-2-pyridinecarboxylic acid hydrochloride sesquihydrate and 30.0 g (0.185 mol) of 1,1'-carbonyldiimidazole are stirred in 600 ml of tetrahydrofuran at 70 "for 1 hour.  29.7 g (0.185 mol) of N- (t-butoxycarbonyl) ethylenediamine in 100 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise to this solution and the mixture is stirred at 70 "for a further 2 hours. 



   The reaction mixture is then cooled to room temperature and, on a rotary evaporator, reduced to approx.  1/4 of the volume concentrated, taken up in water and extracted three times with chloroform.  The chloroform extracts dried over magnesium sulfate are evaporated completely, and the residue is recrystallized from chloroform / n-hexane, giving t-butyl- [2- (3-benzyloxypyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    145-147.    



   A solution of 8.0 g (0.022 mol) of t-butyl- [2- (3-benzyloxypyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate in 100 ml of trifluoroacetic acid is stirred at 20 for 1/2 hour.  The mixture is then evaporated to dryness on a rotary evaporator, the residue is dissolved in ethanol and hydrogen chloride in methanol (6N) is added.  After recrystallization from methanol / ethanol, N- (2-aminoethyl) -3-benzyloxypyridine-2-carboxamide dihydrochloride, mp.    139-142 ".    



   In an analogous manner as described above, starting from 2.25 g (0.0055 mol) of t-butyl-2- (3-chloro-5-benzyloxypyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    127-130, the N- (2-aminoethyl) -3-chloro-5-benzyloxypyridine-2-carboxamide hydrochloride obtained, mp.    223-225.    



   Example 6
8.0 g (37.2 mmol) of 3-phenoxy-2-pyridinecarboxylic acid are reacted with t-butyl- (2-aminoethyl) carbamate in an analogous manner to that described in Example 3.  The residue obtained after working up (12 g) is recrystallized from ether, giving t-butyl- [2- (3-phenoxypyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate as white crystals, mp. 



     97-98.    



   8.7 g (24.3 mmol) of t-butyl- [2- (3-phenoxypyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate are reacted with trifluoroacetic acid in an analogous manner to that described in Example 3, paragraph 2.  The residue is converted into the hydrochloride, which is recrystallized twice from ethanol / ether, giving N- (2-aminoethyl) - 3-phenoxypyridine-2-carboxamide hydrochloride as white crystals, mp. 



     180-186.    



   The 3-phenoxy-2-pyridine-carboxylic acid used as the starting material was prepared by saponification with potassium hydroxide in n-butanol from the 3-phenoxy-2-pyridinecarbonitrile, which in turn was prepared according to US Pat. No.  4,212,980, m.p.    120-121 (from ethyl acetate / n-hexane). 



   Example 7
4.0 g (0.024 mol) of 3-ethoxy-2-pyridinecarboxylic acid and 4.1 g (0.025 mol) of 1, l'-carbonyldiimidazole are stirred in 250 ml of tetrahydrofuran at 70 "for 2 hours.  4.1 g (0.025 mol) of N- (t-butoxycarbonyl) ethylenediamine in 20 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise to this solution and the mixture is stirred at 70 "for a further 2 hours. 



   The reaction mixture is then cooled to room temperature and, on a rotary evaporator, reduced to approx.  1/4 of the volume concentrated, taken up in water and extracted three times with chloroform.  The chloroform extracts dried over magnesium sulfate are evaporated completely, and the residue is chromatographed on silica gel with 2-5% methanol in methylene chloride as the eluent and crystallized from methylene chloride / n-hexane, whereby t-butyl- [2- (3 ethoxypyridine-2-carboxamido ) ethyl] carbamate, mp. 



     125-126.    



   A solution of 5.1 g (0.016 mol) of t-butyl- [2- (3-ethoxypyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate in 45 ml of trifluoroacetic acid is stirred at 0 for 1 hour.  The mixture is then evaporated to dryness on a rotary evaporator, the residue is dissolved in ethanol and hydrogen chloride in ethanol (6 N) is added.  After recrystallization from ethanol / diethyl ether, N- (2-aminoethyl) - 3-ethoxypyridine-2-carboxamide dihydrochloride, mp.    188-190 ".    



   The following were obtained in an analogous manner as described above: Starting from 0.7 g (0.0024 mol) of t-butyl- [2- (3-methoxypyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate.  M.p.    1 1 5, the N- (2-aminoethyl) -3-methoxypyridine-2-carboxamide dihydrochloride, mp.  181-183 - Starting from 5.3 g (0.018 mol) of t-butyl- [2- (4-methoxypyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.  106-107 the N- (2-aminoethyl) -4-methoxypyridine-2-carboxamide dihydrochloride, m.p.    209-211-.    



   Example 8
4.4 g (0.025 mol) of 3-methyl-2-pyridinecarboxylic acid and 4.4 g (0.027 mol) of l, l'-carbonyldiimidazole are stirred in 300 ml of tetrahydrofuran at 70 ° C. for 3 hours.  8.6 g (0.054 mol) of N- (t-butoxycarbonyl) ethylenediamine in 50 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise to this solution, and the mixture is stirred at 70 "for a further 3 hours. 



   The reaction mixture is then cooled to room temperature and, on a rotary evaporator, reduced to approx.  1/4 of the volume concentrated, taken up in water and extracted three times with chloroform.  The chloroform extracts dried over magnesium sulfate are evaporated completely and the residue is crystallized from diisopropyl ether to give t-butyl [2- (3-methylpyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate,
M.p.    81-82 ".    



   A solution of 5.0 g (0.018 mol) of t-butyl- [2- (3-methylpyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate in 50 ml of trifluoroacetic acid is stirred at 20 for 1 hour.  The mixture is then evaporated to dryness on a rotary evaporator, the residue is dissolved in methanol and hydrogen chloride in methanol (6 N) is added.  After recrystallization from methanol / diethyl ether, N- (2-aminoethyl) -3-methylpyridine2-carboxamide hydrochloride, mp.    254256.    



   In an analogous manner as described above, starting from 2.0 g (0.007 mol) of t-butyl- [2- (6-methylpyridine-2carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    94 95 ', the N- (2-aminoethyl) -6-methylpyridine-2-carboxamide dihydrochloride obtained, mp.    218-222.    



   Example 9
10.0 g (54.9 mmol) of 3-methyl-4-nitro-2-pyridinecarboxylic acid are reacted with t-butyl (2-aminoethyl) carbamate in a manner analogous to that described in Example 2.  The residue obtained after working up (17.8 g) is recrystallized from ethyl acetate, giving t-butyl- [2- (3-methyl-4-nitropyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate as white crystals, mp.    133-1349.    



   14.6 g (45 mmol) of t-butyl- [2- (3-methyl-4-nitropyridine-2carboxamido) ethyl] carbamate are reacted with trifluoroacetic acid in an analogous manner to that described in Example 2, paragraph 2.  The residue is converted into the hydrochloride, which is recrystallized from methanol / ether, giving N- (2-aminoethyl) - 3-methyl-4-nitropyridine-2-carboxamide hydrochloride as white crystals, mp. 

 

     204-205 ".    



   The 3-methyl-4-nitro-2-pyridinecarboxylic acid used as starting material was determined according to E.  Matsumara et al.    



  Bull  Chem.  Soc.  Yep  43 (1970), 3210. 



   Example 10
9.2 g (53.6 mmol) of 4-chloro-3-methyl-2-pyridinecarboxylic acid are reacted with t-butyl (2-aminoethyl) carbamate in an analogous manner to that described in Example 2.  The residue obtained after working up (14.7 g) is recrystallized from ethyl acetate, giving t-butyl- [2- (4-chloro-3methylpyridine-2-carboxamido) ethyl] carbamate as white crystals, mp.    134135
12.5 g (39.8 mmol) of t-butyl- [2- (4-chloro-3-methylpyridine
2-carboxamido) ethyl] carbamate are reacted with trifluoroacetic acid in an analogous manner to that described in Example 2, paragraph 2.  The residue is converted into the hydrochloride, which is recrystallized from ethanol / ether, where N- (2-aminoethyl) -4-chloro-3-methylpyridine-2-carboxamide hydrochloride is obtained as white crystals, mp. 



      180-181.    



   The 4-chloro-3-methyl-2-pyridinecarboxylic acid used as starting material was determined according to E.  Matsumura et al. , Bull  Chem.  Soc.  Yep , 43, (1970), 3210. 



   Example 11
5.5 g (0.040 mol) of 3-aminopyridine-2-carboxylic acid and 6.8 g (0.042 mol) of 1,1'-carbonyldiimidazole are stirred in 120 ml of tetrahydrofuran at 70 "for 1 hour.  6.75 g (0.042 mol) of N- (t-butoxycarbonyl) ethylenediamine in 10 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise to this solution and the mixture is stirred at 70 "for a further 2 hours. 



   The reaction mixture is then cooled to room temperature and, on a rotary evaporator, reduced to approx.  1/4 of the volume concentrated, taken up in water and extracted three times with chloroform.  The chloroform extracts dried over magnesium sulfate are evaporated completely and the residue is chromatographed on silica gel using chloroform as the eluent.  This gives t-butyl- [2- (3-aminopyridine-2-carboxamido) ethyl) carbamate, mp.    103-105.    



   A solution of 2.8 g (0.010 mol) of t-butyl- [2- (3-aminopyridine-2-carboxamido) ethyl acylamate in 50 ml of trifluoroacetic acid is stirred at 0 for 1 hour.  The mixture is then evaporated to dryness on a rotary evaporator, the residue is dissolved in methanol and hydrogen chloride in methanol (6 N) is added.  After recrystallization from methanol / diethyl ether, N- (2-aminoethyl) -3- aminopyridine-2-carboxamide dihydrochloride, mp.    222-225.    



   Example 12
4.9 g (0.014 mol) of N- (2-aminoethyl) -3-benzyloxypyridine-2-carboxamide dihydrochloride are dissolved in 70 ml of a 1: 1 mixture of ethanol and water with 0.5 g of palladium on activated carbon (10% Pd) hydrogenated for 1 hour at 20 and normal pressure.  The catalyst is then filtered off, the filtrate is concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure to half the volume, whereupon N- (2-aminoethyl) -3-hydroxy-2-pyridinecarboxamide dihydrochloride crystallizes out after addition of diethyl ether, mp.    256-258 ".    



   Example 13
A solution of 1.95 g (0.0048 mol) of t-butyl- [2- (3-benzyloxy-5-chloropyridine-2-carboxamido) ethyl carbamate, mp.    130-133, in 30 ml of trifluoroacetic acid is stirred at 50 for 7 hours.  The mixture is then evaporated to dryness on a rotary evaporator, the residue is dissolved in methanol and hydrogen chloride in methanol (6 N) is added.  After recrystallization from methanol, N- (2-amino-ethyl) - 3-hydroxy-5-chloropyridine-2-carboxamide hydrochloride, mp.    220-223 ".    



   Example 14
A solution of 25.0 g (0.2 mol) of pyrazine carboxylic acid in 300 ml of methylene chloride and 20.1 ml (0.21 mol) of ethyl chloroformate is added dropwise at 0 in the course of 1/2 hour with 31 ml (0.22 mol) Triethylamine added. 



  After a 1/2 hour, the solution obtained is added dropwise at 0 to 68 ml (1 mol) of ethylenediamine in 200 ml of methylene chloride and stirring is continued for 1 hour without external cooling.  The precipitated material is then filtered off, and the filtrate is evaporated to dryness on a rotary evaporator under reduced pressure.  The residue is recrystallized twice from isopropanol, giving N- (2-aminoethyl) - pyrazine-2-carboxamide hydrochloride, mp.    205-207 ".    



   Example 15
2.1 g (0.013 mol) of 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid and 2.3 g (0.014 mol) of 1,1'-carbonyldiimidazole are stirred in 10 ml of tetrahydrofuran at 70 ″ for 3/4 hours.  2.2 g (0.014 mol) of N- (t-butoxycarbonyl) ethylenediamine in 5 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise to this solution and the mixture is stirred at 70 "for a further hour. 



   The reaction mixture is then cooled to room temperature and concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure, dissolved in dilute hydrochloric acid (0.1 N) and extracted three times with methylene chloride.  The methylene chloride extracts dried over magnesium sulfate are evaporated completely and the residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride as the eluent, giving t-butyl- [2- (5-chloropyrazine-2-carboxamido) ethyl] carbamate. 



   A solution of 1.6 g (0.0053 mol) of t-butyl- [2- (5-chloropyrazine-2-carboxamido) ethyl carbamate in 6 ml of trifluoroacetic acid is stirred at 20 for 20 minutes.  The mixture is then evaporated to dryness on a rotary evaporator, the residue is dissolved in methanol and hydrogen chloride in methanol (6 N) is added.  After recrystallization from methanol / diethyl ether, N- (2-aminoethyl) -5-chloropyrazin2-carboxamide hydrochloride, mp.    225 ".    



   Example 16
21.0 g (0.11 mol) of 5-bromo-2-furan carboxylic acid are suspended in 650 ml of toluene and 40 ml (0.55 mol) of thionyl chloride and heated to reflux for 2 hours.  The reaction solution is then concentrated to give 5-bromo-2-furan carboxylic acid chloride as the residue. 



   To a solution of 11.0 g (0.108 mol) of monoacetylethylenediamine pre-cooled to 0 in 250 ml of methylene chloride and 18 ml (0.129 mol) of triethylamine, a solution of 22.6 g (0.108 mol) is added dropwise at 0-8 "within 20 minutes. 5-bromo-2-furan carboxylic acid chloride in 100 ml methylene chloride.  The reaction mixture is stirred at room temperature overnight, suction filtered and washed with methylene chloride.  This gives N- (2-acetaminoethyl) - 5-bromo-2-furancarboxamide as light beige crystals, mp.    175-176.    



   22.2 g (0.08 mol) of N- (2-acetaminoethyl) - 5-bromo-2-furancarboxamide, 150 ml of ethanol and 160 ml of 2N hydrochloric acid are heated to reflux for 22 hours.  The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure. 



  21.4 g of beige crystals are obtained, which are heated to reflux in a mixture of 750 ml of ethanol and 100 ml of methanol.  The suspension is then adjusted to pH 2 with ethanolic hydrochloric acid and filtered.  The filtrate is reduced to a volume of approx. 

 

  300 ml concentrated, whereby crystallization occurs.  The mixture is cooled to 5 and the crystals are filtered off with suction.  After drying, 5-bromo-N- (2-aminoethyl) - 2-furancarboxamide hydrochloride is obtained as light beige crystals, mp.    17F175.    



   Example 17
In a manner analogous to that described in Example 16, white crystals are obtained from 43 g (0.2 mol) of 5-bromo-2-thiophenecarboxylic acid, which are refluxed in 500 ml of ethanol and cooled at 2 "overnight.  After suction filtering and drying, N- (2-acetamino-ethyl) - 5-bromo-2-thiophenecarboxamide is obtained as white crystals, mp.    244-245.      



   In an analogous manner to that described in Example 1, paragraph 3, N- (2-acetaminoethyl) -5-bromo-2-thiophenecarboxamide is reacted with hydrochloric acid.  The residue is dissolved in alcohol (pH 1), filtered and reduced to approx.  300 ml concentrated.  After cooling to 5, the product is filtered off with suction and dried, and 5-bromo-N- (2-aminoethyl) -2-thiophenecarboxamide hydrochloride is obtained as white crystals after recrystallization from ethanol, mp. 



     221-222.    



   Example 18
10.0 g (70.3 mmol) of 5-methyl-2-thiophenecarboxylic acid are reacted in an analogous manner as described in Example 2 with t-butyl- (2-aminoethyl) carbamate.  After working up, a yellowish oil (20.6 g) is obtained as a residue, which is dissolved in ethyl acetate and filtered through 100 g of silica gel.  The pure fractions are combined and concentrated. 



  The residue (15.9 g of oil) is crystallized from ethyl acetate / n-hexane, giving t-butyl [2- (5-methylthiophene-2-carboxamido) ethyl] carbamate as white crystals, mp. 



     109-1 10 '.    



   14.9 g (52.4 mmol) of t-butyl- [2- (5-methylthiophenyl-2-carboxamido) ethyl] carbamate are reacted with trifluoroacetic acid in an analogous manner to that described in Example 2, paragraph 2.  The residue is converted into the hydrochloride, which is recrystallized from ethanol / ether, giving N- (2-aminoethyl) -5-methylthiophene-2-carboxamide hydrochloride as slightly beige crystals, mp. 



  161-162
Example 19
3.1 g (0.024 mol) of 5-methyloxazole-4-carboxylic acid and 4.0 g (0.024 mol) of i, l'-carbonyldiimidazole are stirred in 30 ml of tetrahydrofuran at 70 "for 1 hour.  3.9 g (0.024 mol) of N- (t-butoxycarbonyl) ethylenediamine in 15 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise to this solution and the mixture is stirred at 20 "for a further 1/2 hour. 



   The reaction mixture is then cooled to room temperature and, on a rotary evaporator, reduced to approx.  1/4 of the volume concentrated, taken up in water and extracted three times with chloroform.  The chloroform extracts dried over magnesium sulfate are evaporated completely and the residue is crystallized from chloroform / n-hexane to give t butyl [2- (5-methyloxazole-4-carboxamido) ethyl] carbamate. 



   A solution of 4.5 g (0.017 mol) of t-butyl- [2- (5-methyloxazole-4-carboxamido) ethyl] carbamate in 20 ml of trifluoroacetic acid is stirred at 20 for 1/4 hour.  The mixture is then evaporated to dryness on a rotary evaporator, the residue is taken up in methanol and hydrogen chloride in methanol (6N) is added.  After recrystallization from methanol, N- (2-aminoethyl) - 5-methyloxazole-4carboxamide hydrochloride, mp.    225 ".    



   In an analogous manner as described above, starting from 9.6 g (0.037 mol) of t-butyl- [2- (oxazole-4-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    148-150, the N- (2-aminoethyl) oxazole-4-carboxamide hydrochloride obtained, mp. 



     222-224 ".    



   Example 20
9.8 g (0.076 mol) of thiazole-2-carboxylic acid and 12.3 g (0.076 mol) of t, l'-carbonyldiimidazole are stirred in 35 ml of tetrahydrofuran at 70 "for 1 hour.  12.2 g (0.076 mol) of N- (t-butoxycarbonyl) ethylenediamine in 20 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise to this solution and the mixture is stirred at 70 "for a further 1/2 hour. 



   The reaction mixture is then cooled to room temperature and, on a rotary evaporator, reduced to approx.  1/4 of the volume is concentrated.  taken up in water and extracted three times with ethyl acetate. 



  The ethyl acetate extracts dried over magnesium sulfate are completely evaporated to give t-butyl- [2- (thiazole-2-carboxamido) ethyl] carbamate. 



   A solution of 16.5 g (0.060 mol) of t-butyl- [2- (thiazol2-carboxamido) ethyl] carbamate in 50 ml of trifluoroacetic acid is stirred at 20 for 1/2 hour.  The mixture is then evaporated to dryness on a rotary evaporator, the residue is taken up in methanol and hydrogen chloride in methanol (6N) is added.  After recrystallization from methanol, N- (2-aminoethyl) thiazole-2-carboxamide hydrochloride, mp.    220-.    



   The following were obtained in an analogous manner to that described above: Starting from 11.8 g (0.043 mol) of t-butyl- [2- (thiazol4-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.  112-118, the N- (2 aminoethyl) thiazole-4-carboxamide dihydrochloride, m.p. 



     2062090.    



   - Starting from 9.15 g (0.030 mol) of t-butyl- [2- (2-chlorothiazole-4-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.  127-129-, the N- (2-aminoethyl) -2-chlorothiazole-4-carboxamide hydrochloride, m.p.    158-160 ;.    



   - Starting from 7.0 g (0.034 mol) of t-butyl- [2- (5-bromothiazole-4-carboxamido) ethyl] carbamate, mp.    108-111, the N- (2-aminoethyl) -5-bromothiazole-4-carboxamide hydrochloride, m.p.    281-283 - starting from 8.7 g (0.022 mol) of t-butyl- [2- (5-bromo2-chlorothiazole-4-carboxamido) ethyl] carbamate, mp. 



     142-144, the N- (2-aminoethyl) -5-bromo-2-chlorothiazole -4carboxamide hydrochloride, m.p.    222-225C.    



   Example 21
1.4 g (0.011 mol) of 5-methylisoxazole-3-carboxylic acid and 1.8 g (0.011 mol) of l, 1'-carbonyldiimidazole are stirred in 10 ml of tetrahydrofuran at 70 for 1 hour.  1.8 g (0.011 mol) of N- (t-butoxycarbonyl) ethylenediamine in 3.5 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise to this solution and the mixture is stirred at 205 for a further hour. 



   The reaction mixture is then cooled to room temperature and, on a rotary evaporator, reduced to approx.  1/4 of the volume concentrated, taken up in water and extracted three times with chloroform.  The chloroform extracts dried over magnesium sulfate are evaporated completely and the residue is crystallized from chloroform / n-hexane, giving t butyl- [2- (5-methylisoxazole-3-carboxamido) ethyl] carbamate. 

 

   A solution of 2.6 g (0.010 mol) of t-butyl- [2- (5-methylisoxazole-3-carboxamido) ethyl] carbamate in 14 ml of trifluoroacetic acid is stirred at 20 "for 1/2 hour.  The mixture is then evaporated to dryness on a rotary evaporator, the residue is taken up in methanol and hydrogen chloride in methanol (6N) is added.  After recrystallization from methanol / diethyl ether, N- (2-aminoethyl) -5methylisoxazole-3-carboxamide hydrochloride, mp.    208.    



   Example A
Gelatin capsule 5 mg composition
1.  N- (2-aminoethyl) -4-bromopyridine-2- 5.75 mg *) carboxamide hydrochloride 2.  Milk sugar powder.    80.25 mg
3rd  Corn starch 40. 00 mg 4.  Talc 3.60 mg
5.  Magnesium stearate 0.40 mg 6.  Milk sugar krist.  110.00 mg
Capsule filling weight 240.00 mg Manufacturing process:
1-5 are mixed and sieved through a sieve with a mesh size of 0.5 mm.  Then 6 is added and mixed. 



  This ready-to-fill mixture is packed in suitable sized gelatin capsules (e.g. B.  No.  2) filled with a single filling weight of 240 mg. 



   *) corresponds to 5 mg base
Example B tablet of 5 mg composition 1.  N- (2-aminoethyl) -4-bromopyridine-2- 5.75 mg *) carboxamide hydrochloride 2.  Milk sugar powder.  104.25 mg 3.  Corn starch 45.00 mg 4.  Polyvinylpyrrolidone K 30 15.00 mg 5.  Corn starch 25.00 mg 6.  Talc 4.50 mg 7.  Magnesium stearate 0.50 mg
Tablet weight 200.00 Procedure:
1-3 are mixed and sieved through a sieve with a mesh size of 0.5 mm.  This powder mixture is moistened with an alcoholic solution of 4 and kneaded.  The moist mass is granulated, dried and prepared for a suitable grain size.  5, 6 and 7 are successively added to the dried granules and mixed.  The ready-to-press mixture is compressed into tablets of a suitable size with a nominal weight of 200 mg. 



   *) corresponds to 5 mg base
Example C 10 mg gelatin capsule capsules Composition: 1.  N- (2-aminoethyl) -4-chloropyridine-4- 11.82 mg *) carboxamide hydrochloride 2.  Milk sugar powder.    74.18 mg 3.  Corn starch 40.00 mg 4.  Talc 3.60 mg 5.  Magnesium stearate 0.40 mg 6.  Milk sugar krist.  110.00 mg
Capsule filling weight 240.00 mg Manufacturing process:
1-5 are mixed and sieved through a sieve with a mesh size of 0.5 mm.  Then 6 is added and mixed.  This ready-to-fill mixture is packed in suitable sized gelatin capsules (e.g. B.  No.  2) filled with a single filling weight of 240 mg. 

 

   *) corresponds to 10 mg base
Example D 10 mg tablet Composition: 1.  N- (2-aminoethyl) -4-chloropyridine-2- 11.82 mg *) carboxamide hydrochloride 2.  Milk sugar powder.  103.18 mg 3.  Corn starch 40.00 mg 4.  Polyvinylpyrrolidone K 30 15.00 mg 5.  Corn starch 25.00 mg 6.  Talc 4.50 mg 7.  Magnesium stearate 0.50 mg
Tablet weight 200.00 mg Procedure:
1-3 are mixed and sieved through a sieve with a mesh size of 0.5 mm.  This powder mixture is moistened with an alcoholic solution of 4 and kneaded.  The moist mass is granulated, dried and prepared for a suitable grain size.  5, 6 and 7 are successively added to the dried granules and mixed.  The ready-to-press mixture is compressed into tablets of a suitable size with a nominal weight of 200 mg. 



   *) corresponds to 10 mg base

Claims (14)

PATENTANSPRÜCHE 1. Äthylendiaminmonoamid-Derivate der allgemeinen Formel EMI1.1 worin R eine der Gruppen EMI1. PATENT CLAIMS 1. Ethylenediamine monoamide derivatives of the general formula EMI1.1  where R is one of the groups EMI1. 2 bedeutet, worin mindestens zwei der Substituenten R', R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylmethyloxy bedeuten, R5, R6 und R7 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, Rp, R9 und R'O unabhängig vonein ander je Wasserstoff Halogen oder nieder-Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer von R8, R9 und R'O von Wasserstoff verschieden ist, R' , R'2 und R'3 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, 2nd  means in which at least two of the substituents R ', R2, R3 and R4 are hydrogen and the other two are each independently hydrogen, halogen, nitro, amino, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl or optionally substituted phenyloxy or phenylmethyloxy, R5 , R6 and R7 each independently represent hydrogen or halogen, Rp, R9 and R'O independently of one another each represent hydrogen halogen or lower alkyl, at least one of R8, R9 and R'O being different from hydrogen, R ', R'2 and R'3 each independently represent hydrogen or halogen, wobei mindestens einer von R' 1, R'2 und Rl3 von Wasserstoff verschieden ist, R'4, R'5, RK6, Rl8 und R'9 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl, R'7 Wasserstoff oder Halogen und R20 und R21 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, mit Ausnahme von N-(2 Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon, 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 sowie N-(2-Amino äthyi)-pyridin-2-carboxamid als therapeutische Wirkstoffe.  where at least one of R '1, R'2 and Rl3 is different from hydrogen, R'4, R'5, RK6, Rl8 and R'9 each independently of one another hydrogen, halogen or lower alkyl, R'7 hydrogen or halogen and R20 and R21 each independently represent hydrogen or lower alkyl, with the exception of N- (2 aminoethyl) pyridine-2-carboxamide, and also pharmaceutically usable acid addition salts thereof, 2. Compounds according to claim 1 and N- (2-amino ethyi) pyridine-2-carboxamide as therapeutic agents. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 2 als Antidepressiva oder Anti-Parkinsonmittel.  3. Compounds according to claim 2 as antidepressants or anti-Parkinson agents. 4. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, worin R die Gruppe (a), (f), (g) oder (h) bedeutet, worin mindestens drei der Substituenten R', R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten und der vierte Substituent Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxy oder nieder-Alkoxy bedeutet oder worin einer der Substituenten R16 und R'7 bzw. Rl8 und R19 Wasserstoff bedeutet und der andere Substituent Wasserstoff oder Halogen bedeutet.  4. Compounds according to any one of claims 1-3, wherein R is the group (a), (f), (g) or (h), wherein at least three of the substituents R ', R2, R3 and R4 are hydrogen and the fourth Is hydrogen, halogen, amino, hydroxy or lower alkoxy or where one of the substituents R16 and R'7 or R18 and R19 is hydrogen and the other substituent is hydrogen or halogen. 5. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, worin R die Gruppe (a) bedeutet, worin entweder Rl Amino und R2, R3 und R4 je Wasserstoff oder R2 Chlor, Brom oder Methoxy und Rl, R3 und R4 je Wasserstoff oder R4 Chlor oder Brom und R', R2 und R3 je Wasserstoff bedeuten.  5. Compounds according to any one of claims 1-3, wherein R represents group (a), wherein either Rl amino and R2, R3 and R4 each hydrogen or R2 chlorine, bromine or methoxy and Rl, R3 and R4 each hydrogen or R4 chlorine or bromine and R ', R2 and R3 each represent hydrogen. 6. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, worin R die Gruppe (f) bedeutet, worin R16 und R'7 entweder je Wasserstoff oder R'6 Brom und R'7 Wasserstoff oder R'6 Wasserstoff und R'7 Chlor bedeuten.  6. Compounds according to any one of claims 1-3, wherein R represents group (f), wherein R16 and R'7 are each hydrogen or R'6 bromine and R'7 hydrogen or R'6 hydrogen and R'7 chlorine . 7. N-(2-Aminoäthyl)-5-methylisoxazol-3-carboxamid als Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-3.  7. N- (2-aminoethyl) -5-methylisoxazole-3-carboxamide as a compound according to one of claims 1-3. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I mit Ausnahme von N-(2 Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid sowie von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.3 worin R' die gleiche Bedeutung hat wie R, wobei jedoch Rl, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon mit Äthylendiamin umsetzt, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.  8. A process for the preparation of compounds of formula I defined in claim 1 with the exception of N- (2 aminoethyl) pyridine-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that a compound of the general formula EMI1.3    wherein R 'has the same meaning as R, but Rl, R2, R3 and R4 do not simultaneously denote hydrogen, in the form of the free acid or in the form of a reactive functional derivative thereof with ethylenediamine, and if desired, a compound obtained in a pharmaceutical usable acid addition salt transferred. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I mit Ausnahme von N-(2 Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid sowie von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.1 worin R' die gleiche Bedeutung hat wie R, wobei jedoch Rl, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, R22 Wasserstoff und R23 eine Abgangsgruppe bedeuten, mit Ammoniak umsetzt, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.  9. A process for the preparation of compounds of the formula I defined in claim 1 with the exception of N- (2 aminoethyl) pyridine-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that a compound of the general formula EMI2.1  wherein R 'has the same meaning as R, except that Rl, R2, R3 and R4 are not simultaneously hydrogen, R22 is hydrogen and R23 is a leaving group, reacted with ammonia, and if desired, a compound obtained is converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I mit Ausnahme von Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid sowie von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.2 worin R' die gleiche Bedeutung hat wie R, wobei jedoch Rl, R2, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und R24 einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, den Rest R24 in die Aminogruppe überführt, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.  10. A process for the preparation of compounds of the formula I defined in claim 1 with the exception of aminoethyl) pyridine-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that in a compound of the general formula EMI2.2  wherein R 'has the same meaning as R, except that Rl, R2, R3 and R4 do not simultaneously denote hydrogen and R24 denotes a radical which can be converted into an amino group, the radical R24 converts into the amino group and, if desired, a compound obtained into a pharmaceutical usable acid addition salt transferred. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI2.3 worin mindestens zwei der Substituenten R2', R3, und R4' Wasserstoff bedeuten und der dritte Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy bedeutet, sowie von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon.  11. Process for the preparation of compounds of the general formula EMI2.3  wherein at least two of the substituents R2 ', R3, and R4' are hydrogen and the third is hydrogen, halogen, nitro, amino, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl or optionally substituted phenyloxy, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. dadurch gekennzeichnet. dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.4 worin R" Phenylmethyloxy bedeutet und R2', R3' und R4' obige Bedeutung haben, die Phenylmethylgruppe abspaltet, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt. characterized. that one in a compound of the general formula EMI2.4  wherein R "is phenylmethyloxy and R2 ', R3' and R4 'are as defined above, which cleaves the phenylmethyl group and, if desired, converts a compound obtained into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.   12. Arzneimittel enthaltend eine in einem der Ansprüche 1 und 4-7 definierte Verbindung oder N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid und ein therapeutisch inertes Excipiens.  12. Medicament containing a compound defined in one of claims 1 and 4-7 or N- (2-aminoethyl) pyridine-2-carboxamide and a therapeutically inert excipient. 13. Antidepressivum oder Anti-Parkinsonmittel enthaltend eine in einem der Ansprüche 1 und 47 definierte Verbindung oder N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid und ein therapeutisch inertes Excipiens als Arzneimittel gemäss Anspruch 12.  13. An antidepressant or anti-Parkinson agent containing a compound as defined in one of claims 1 and 47 or N- (2-aminoethyl) pyridine-2-carboxamide and a therapeutically inert excipient as a medicament according to claim 12. 14. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1 und 47 definierten Verbindung oder von N-(2-Aminoäthyl)pyridin2-carboxamid zur Herstellung eines Antidepressivums oder Anti-Parkinsonmittels.  14. Use of a compound defined in one of claims 1 and 47 or of N- (2-aminoethyl) pyridine2-carboxamide for the preparation of an antidepressant or anti-Parkinson agent. Die vorliegende Erfindung betrifft Äthylendiaminmonoamid-Derivate. Im speziellen betrifft sie Äthylendiaminmonoamide der allgemeinen Formel EMI2.5 worin R eine der Gruppen EMI2.6 **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.  The present invention relates to ethylenediamine monoamide derivatives. In particular, it relates to ethylenediamine monoamides of the general formula EMI2.5  where R is one of the groups EMI2.6   ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
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