CN103333135B

CN103333135B - 苯噻菌胺的合成工艺

Info

Publication number: CN103333135B
Application number: CN201310303549.3A
Authority: CN
Inventors: 王晓娟; 周艳丽; 李高伟; 刘澜涛; 赵文献; 杜景桢; 王乐乐; 冯翠兰; 孟团结; 余太凤
Original assignee: Shangqiu Normal University
Current assignee: Shangqiu Normal University
Priority date: 2013-07-19
Filing date: 2013-07-19
Publication date: 2015-04-15
Anticipated expiration: 2033-07-19
Also published as: CN103333135A

Abstract

本发明公开了苯噻菌胺的合成新工艺，属农药化学领域。该方法以对氟环己酮为原料，经过碘催化、氧化环合生成2-氨基-6-氟苯并噻唑，后经水解、酸化制备2-氨基-5-氟苯硫酚；同时以D-丙氨酸为原料，与三光气反应生成( R )-4-甲基唑烷-2,5-二酮，该中间体与2-氨基-5-氟硫酚反应制备手性( R )-1-(6-氟-苯并噻唑-2-)乙胺；以L-缬氨酸为原料，与氯甲酸异丙酯反应制备 N -异丙氧羰基-L-缬氨酸，并同时进行羧基活化，最后与( R )-1-(6-氟-苯并噻唑-2-)乙胺一锅反应直接生成苯噻菌胺。该合成工艺路线短，总收率高，纯度大于95%。

Description

苯噻菌胺的合成工艺

技术领域

本发明涉及一种氨基酸氨基甲酸酯类杀菌剂——苯噻菌胺，具体涉及其合成新工艺，属农药化学领域。

背景技术

纵观世界农药市场，随着转基因作物的迅速发展，导致了近年化学农药连续下滑，但是农用杀菌剂却在当今低迷的农药市场稳步增长，这主要得益于新颖杀菌剂的问世。二十世纪七十年代前使用的杀菌剂基本上都是传统的保护性杀菌剂，大多数保护性杀菌剂表现为杀菌作用强，作用位点多，且不易引发病原菌产生抗药性，但是随着选择性强、高效的现代杀菌剂的开发和大规模应用，杀菌剂的抗性越来越严重，常导致植物病害防治失败，而且农用杀菌剂本身对人类活动和其他生物产生毒性，同时残留部分又污染环境。因此，随着环保观念的加强和可持续发展战略的实施，研发稳定性更高，杀菌活力更强，杀菌谱更广，毒副作用更小，更具实际应用价值的绿色农用杀菌剂成为未来发展的必然趋势。

据世界农化网（http://www.agropages.com）对将过专利保护期的农药进行统计：2004~2009年用于保护农作物的品种共有564个，其中杀菌剂品种有146个，全球销售额年均增长率超过10%的杀菌剂品种中有39个，其中苯噻菌胺的年均增长率为38.0%（销售收入约0.10亿美元），位居前10名。2013~2017年即将过专利保护期的农药品种中，除草剂有11个，杀虫剂8个，而杀菌剂12个之多（苯噻菌胺就位居其中）。由此可见，苯噻菌胺作为新型农化产品在世界农药市场中占有较大的权重。

苯噻菌胺是一种氨基酸氨基甲酸酯类新型杀菌剂，是一种具有广泛用途的绿色农用杀菌剂。氨基酸类农药是指含有氨基酸基本结构的化学产品，如N-亚甲基磷酸-甘氨酸类化合物等，这些农药的特点是对人畜没有急性毒性，能被微生物分解，不造成残留污染。分解后产生的氨基酸脂肪酸可以改善土壤的营养，可以改善农产品的品质。在杀菌剂方面，也因其对人类、环境安全，目前亦是世界农药公司研究的热点之一。

苯噻菌胺具有很强的预防、治疗、渗透活性，而且有很好的持效性和耐雨水冲刷性。田间试验中，苯噻菌胺以较低的剂量（每公顷25~75 g有效成分）能够有效地控制铃薯和番茄的晚疫病、葡萄和其他作物的霜霉痫。

目前已见文献报道的苯噻菌胺的合成方法涉及如下：(a) Pejchalb, V.; Štěpánková, Š.; Drabina, P. J. Heterocyclic Chem., 48 (2011) 57-62.(b) Shibata, M.; Sugiyama, K.; Yonekura, N.; Sakai, J.; Kojima, Y.; Hayashi, S. US 5789428. (c)Umezu, K.; Taniguchi, S.; Ogawa, M.; Hiyoshi, H. US 6197969. (d)Isozumi, K. US 6576765. (e) Hijikata, C. US 6608207. 通常采用N-异丙氧羰基-L-缬氨酸与(R)-1-(6-氟-苯并噻唑)乙胺的对甲基苯磺酸盐酸盐反应得到目标产物苯噻菌胺。其中涉及到一类重要中间体的合成：即手性单元(R)-1-(6-氟-苯并噻唑)乙胺（化合物4）的合成。现有文献方法通常是以对氟苯胺为原料，经加成、溴代、环合生成2-氨基-6-氟苯并噻唑（化合物1），经水解、酸化制得2-氨基-5-氟苯硫酚（化合物2）的金属盐（M= Zn, K, Mg, Ca,Ni, Cu等），然后(R)-4-甲基唑烷-2,5-二酮（化合物3）在酸性条件下环合制得(R)-1-(6-氟-苯并噻唑)乙胺或其对甲基苯磺酸盐酸盐，这种方法需在氮气保护，低温下进行反应较长时间，而且产生含有重金属离子的废水，难以处理，不利于环保。

另外，文献中关于合成(R)-4-甲基唑烷-2,5-二酮（化合物3）的经典方法是通过丙氨酸和光气或双光气反应制备，此方法对水的要求很高且由于光气剧毒，工艺不易操作控制。

目前，为满足市场需求，急需对苯噻菌胺合成工艺进行改进。

发明内容

本发明目的在于提供一种成本低廉、操作简单、收率较高并且适用于苯噻菌胺工业化生产的合成新工艺。

为实现本发明目的，本发明技术方案如下：

（1）以对氟环己酮为原料，加入硫脲经过碘催化、氧化环合生成2-氨基-6-氟苯并噻唑（化合物1）；然后经水解、酸化制备2-氨基-5-氟苯硫酚（化合物2）。

（2）在冰浴、氮气保护条件下，二氧六环和四氢呋喃为混合溶剂，以D-丙氨酸为原料，与三光气反应生成(R)-4-甲基唑烷-2,5-二酮（化合物3）。

（3）2-氨基-5-氟苯硫酚（化合物2）与(R)-4-甲基唑烷-2,5-二酮（化合物3）反应制备出手性中间体(R)-1-(6-氟-苯并噻唑-2-)乙胺（化合物4）。

（4）以L-缬氨酸为原料，与氯甲酸异丙酯反应制备N-异丙氧羰基-L-缬氨酸（化合物5），并同时进行羧基活化，最后与(R)-1-(6-氟-苯并噻唑-2-)乙胺一锅反应生成苯噻菌胺（化合物6）。

合成路线如下：

优选如下合成步骤：（1）以二甲亚砜为反应溶剂，加入对氟环己酮、硫脲、碘、对甲基苯磺酸，在氧气存在下反应温度控制在70~80 ℃制备2-氨基-6-氟苯并噻唑；然后在氢氧化钾水溶液中回流至无氨气放出，酸化至pH=5~6后得2-氨基-5-氟苯硫酚；（2）在冰浴、氮气保护条件下，以二氧六环和四氢呋喃为混合溶剂，D-丙氨酸与三光气反应，得到(R)-4-甲基唑烷-2,5-二酮；（3）2-氨基-5-氟苯硫酚与(R)-4-甲基唑烷-2,5-二酮室温反应得到手性中间体(R)-1-(6-氟-苯并噻唑-2-)乙胺；（4）以水为溶剂，加入L-缬氨酸、氯甲酸异丙酯、氢氧化钠，于10 ~ 15 ℃反应制备N-异丙氧羰基-L-缬氨酸，并在三乙胺做缚酸剂下，再次使用氯甲酸异丙酯同时进行羧基活化，最后与(R)-1-(6-氟-苯并噻唑-2-)乙胺一锅反应生成苯噻菌胺。

与现有的技术相比，本发明优点及创新点在于：本发明从农药原药制备工艺研究开始，针对关键合成环节的技术问题，开发了一种路线短，有机溶剂用量少，环境污染小，时间物力消耗少等高效的工业化生产路线。本发明步骤（1）中，首次通过碘催化对氟环己酮和硫脲氧化环合法合成2-氨基-6-氟苯并噻唑（化合物1），回避了用有毒试剂溴素进行环合、加成生成2-氨基-6-氟苯并噻唑的不足。本发明步骤（2）得到的(R)-4-甲基唑烷-2,5-二酮的收率达70%，提高了中间体制备的收率，同时克服了现有技术的弊端。本发明步骤（3）采用2-氨基-5-氟苯硫酚与(R)-4-甲基唑烷-2,5-二酮在酸性条件下环合制备，规避了氮气保护和低温下反应时间长问题，降低了重金属离子废水的产生。本发明步骤（5）反应制备出的N-异丙氧羰基-L-缬氨酸在进行羧基活化后直接与(R)-1-(6-氟-苯并噻唑-2-)乙胺生成苯噻菌胺，首次以一锅反应方法制备苯噻菌胺，提高了反应收率（85%）。

具体实施方式

以下实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。

为了对本发明进行更好的说明，特举实施例如下。

实施例

（ 1 ）2-氨基-6-氟苯并噻唑（化合物1）的合成

在20 L的三口烧瓶中加入9 L的二甲亚砜，机械搅拌下加入1 kg （8.62 mol）对氟环己酮，0.66 kg（8.62 mol）硫脲，0.66 kg（2.6 mol）碘和7.4 kg（43 mol）的对甲基苯磺酸，然后鼓入空气，加热控制反应温度在70 ℃左右，反应过夜，体系呈棕红色或浅黄色。反应完毕后，加入水终止反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得白色固体约1.36 kg，产率94%。熔点178~180 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.44 (s, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 6.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.3, 162.1, 129.4, 126.5, 126.1, 120.7, 118.4.

（ 2 ）2-氨基-5-氟苯硫酚（化合物2）的合成

在10 L的三口烧瓶中先加入的3 L水，再加入3.62 kg的氢氧化钾（质量百分比50%氢氧化钾水溶液），然后加入1.36 kg的2-氨基-6-氟苯并噻唑， 130 ℃左右加热回流至无氨气放出。反应结束后，降至室温，过滤，滤液用甲苯萃取。将水层（硫酚的钾盐溶液）倒入大烧杯中，加入2 L冰水和1 L二氯甲烷，剧烈搅拌下，缓慢加入冰乙酸调节pH=5左右。调节完毕，有机层用水洗涤萃取，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，得固体约1 kg，产率86%。测熔点95~97 ℃，粗品可用乙醇重结晶。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ6.5~7.3 (m, 3H), 4.1 (s, 2H)。

（ 3 ）(R)-4-甲基唑烷-2,5-二酮（化合物3）的合成

在冰浴、氮气保护条件下，在20 L的三口烧瓶中，加入7 L的1,4-二氧六环溶剂，然后加入1 kg（11.22 mol）D-丙氨酸，机械搅拌至全部溶解，体系呈白色浑浊状态。将体系降温至0 ℃以下，用恒压滴液漏斗滴入三光气1 kg（约D-丙氨酸的3倍量）的四氢呋喃溶液，滴加过程保持体系温度在0 ℃以下。随着三光气的加入，体系浑浊程度加重，并有CO₂气体放出。滴加完毕，60 ℃左右搅拌反应过夜，随着反应的进行，体系逐渐有白色固体产品生成。反应完毕后，直接向反应体系中加入6 L石油醚和4 L四氯化碳，搅拌，有白色颗粒状固体生成，封闭体系后0 ℃静置过夜，然后过滤，滤饼用石油醚洗涤，得白色固体(R)-4-甲基唑烷-2,5-二酮约0.91 kg，收率70%。熔点88~90 ℃; IR (KBr, cm^-1) ν: 1858, 1771; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ4.47 (q, 1H), 1.33 (d, 3H).

（ 4 ）(R)-1-(6-氟-苯并噻唑-2-)乙胺（化合物4）的合成

将1 kg（7 mol）的2-氨基-5-氟苯硫酚加入10 L的三口烧瓶中，再加入6.5 L的四氢呋喃，再加入1 L的36%的盐酸，降温至0 ℃。之后再加入886 g （7.7 mol）(R)-4-甲基唑烷-2,5-二酮，20 ℃条件下反应过夜，原料完全消失，反应完毕后加入7 L水，用二氯甲烷萃取除杂至有机相基本无色，水层用饱和氢氧化钠溶液调节pH=10，再用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得液体约0.80 kg，产率61%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.6 (d, 3H), 1.9 (s, 2H), 4.5 (q, 1H), 7.2~7.9 (m, 3H); MS-EI (m/z): 196 (M⁺), 181 (56), 154 (100), 127 (11), 44(26).

（ 5 ） N-异丙氧羰基缬氨酸（化合物5）的合成

将1 kg氢氧化钠（质量百分比含量不低于82%）溶于5.8 L水中，并加入到10 L的三口烧瓶中，冷却至室温再加入1 kg（8.5 mol）L-缬氨酸搅拌至溶解；降温至-10℃，滴入1.23 kg（10 mol）氯甲酸异丙酯，滴加时保持温度在0 ℃以下，滴加完毕，10~15 ℃反应至结束。用二氯甲烷萃取，水层用36%的盐酸调节pH=2，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得无色油状液体1.6 kg，收率95%。

（ 6 ）苯噻菌胺（化合物6）的合成

将1 kg的N-异丙氧羰基缬氨酸溶于5 L甲苯中，加入505 g的三乙胺，降温至-10 ℃，滴入0.6 kg（5.5 mol）氯甲酸异丙酯，滴加时保持温度在0 ℃，滴加完毕后，室温反应结束后，加入0.8 kg的(R)-1-(6-氟-苯并噻唑-2-)乙胺的甲苯溶液，体系呈棕色，很快有固体生成；TLC薄层跟踪监测至反应完全结束，加入热水，70~80 ℃加热搅拌，甲苯层固体溶解，分去水层，甲苯层反复用热水洗涤，分去水层之后，加入二氯甲烷，将混合物降温至-10~0 ℃，静置，产品结晶析出，抽滤，滤饼用石油醚和二氯甲烷洗涤，得约1.5 kg白色固体即为苯噻菌胺产品，收率85%，经气相检测纯度>95%。熔点165~167 ℃; 比旋光度[α]_D ²⁰= + 34.7 (c 1.0, in CH₃OH); IR (KBr, cm^-1) ν: 3279, 3064, 2976, 2931, 2871, 1692, 1644, 1538, 1456, 1379, 1249, 1035, 824, 699; ¹H NMR (400 MHz，CDCl₃): δ7.88 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.46 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96~4.72 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.19 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 172.6, 171.1, 161.1, 159.1, 156.4, 149.4, 136.0, 123.9, 114.9, 107.7, 68.7, 60.2, 47.7, 30.9, 22.1, 21.2, 19.3, 17.9; HRMS (ESI) m/z: calcd for C₁₈H₂₄FN₃O₃S 381.15, found: 382.1621 [M+H]⁺, 404.1414 [M+Na]⁺.。

Claims

1.苯噻菌胺的合成工艺，其特征在于，通过合成步骤实现：

（ 1 ）2-氨基-6-氟苯并噻唑的合成

在20 L的三口烧瓶中加入9 L的二甲亚砜，机械搅拌下加入1 kg 即8.62 mol对氟环己酮，0.66 kg即8.62 mol硫脲，0.66 kg即2.6 mol碘和7.4 kg即43 mol的对甲基苯磺酸，然后鼓入空气，加热控制反应温度在70 ℃左右，反应过夜，体系呈棕红色或浅黄色；反应完毕后，加入水终止反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得白色固体约1.36 kg，产率94%；熔点178~180 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.44 (s, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 6.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.3, 162.1, 129.4, 126.5, 126.1, 120.7, 118.4；

（ 2 ）2-氨基-5-氟苯硫酚的合成

在10 L的三口烧瓶中先加入的3 L水，再加入3.62 kg质量百分比50%氢氧化钾水溶液，然后加入1.36 kg的2-氨基-6-氟苯并噻唑，130 ℃左右加热回流至无氨气放出；反应结束后，降至室温，过滤，滤液用甲苯萃取；将水层即硫酚的钾盐溶液倒入大烧杯中，加入2 L冰水和1 L二氯甲烷，剧烈搅拌下，缓慢加入冰乙酸调节pH=5左右；调节完毕，有机层用水洗涤萃取，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，得固体约1 kg，产率86%；测熔点95~97 ℃，粗品可用乙醇重结晶；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ6.5~7.3 (m, 3H), 4.1 (s, 2H)；

（ 3 ）(R)-4-甲基唑烷-2,5-二酮的合成

在冰浴、氮气保护条件下，在20 L的三口烧瓶中，加入7 L的1,4-二氧六环溶剂，然后加入1 kg即11.22 mol D-丙氨酸，机械搅拌至全部溶解，体系呈白色浑浊状态；将体系降温至0 ℃以下，用恒压滴液漏斗滴入三光气1 kg的四氢呋喃溶液，约D-丙氨酸的3倍量，滴加过程保持体系温度在0 ℃以下；随着三光气的加入，体系浑浊程度加重，并有CO₂气体放出；滴加完毕，60 ℃左右搅拌反应过夜，随着反应的进行，体系逐渐有白色固体产品生成；反应完毕后，直接向反应体系中加入6 L石油醚和4 L四氯化碳，搅拌，有白色颗粒状固体生成，封闭体系后0 ℃静置过夜，然后过滤，滤饼用石油醚洗涤，得白色固体(R)-4-甲基唑烷-2,5-二酮约0.91 kg，收率70%；熔点88~90 ℃; IR (KBr, cm^-1) ν: 1858, 1771; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ4.47 (q, 1H), 1.33 (d, 3H)；

（ 4 ）(R)-1-(6-氟-苯并噻唑-2-)乙胺的合成

将1 kg即7 mol的2-氨基-5-氟苯硫酚加入10 L的三口烧瓶中，再加入6.5 L的四氢呋喃，再加入1 L的36%的盐酸，降温至0 ℃；之后再加入886 g 即7.7 mol (R)-4-甲基唑烷-2,5-二酮，20 ℃条件下反应过夜，原料完全消失，反应完毕后加入7 L水，用二氯甲烷萃取除杂至有机相基本无色，水层用饱和氢氧化钠溶液调节pH=10，再用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得液体约0.80 kg，产率61%；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.6 (d, 3H), 1.9 (s, 2H), 4.5 (q, 1H), 7.2~7.9 (m, 3H); MS-EI (m/z): 196 (M⁺), 181 (56), 154 (100), 127 (11), 44(26)；

（ 5 ） N-异丙氧羰基缬氨酸的合成

将1 kg质量百分比含量不低于82%的氢氧化钠溶于5.8 L水中，并加入到10 L的三口烧瓶中，冷却至室温再加入1 kg即8.5 mol L-缬氨酸搅拌至溶解；降温至-10℃，滴入1.23 kg即10 mol氯甲酸异丙酯，滴加时保持温度在0 ℃以下，滴加完毕，10~15 ℃反应至结束；用二氯甲烷萃取，水层用36%的盐酸调节pH=2，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得无色油状液体1.6 kg，收率95%；

（ 6 ）苯噻菌胺的合成

将1 kg的N-异丙氧羰基缬氨酸溶于5 L甲苯中，加入505 g的三乙胺，降温至-10 ℃，滴入0.6 kg即5.5 mol氯甲酸异丙酯，滴加时保持温度在0 ℃，滴加完毕后，室温反应结束后，加入0.8 kg的(R)-1-(6-氟-苯并噻唑-2-)乙胺的甲苯溶液，体系呈棕色，很快有固体生成；TLC薄层跟踪监测至反应完全结束，加入热水，70~80 ℃加热搅拌，甲苯层固体溶解，分去水层，甲苯层反复用热水洗涤，分去水层之后，加入二氯甲烷，将混合物降温至-10~0 ℃，静置，产品结晶析出，抽滤，滤饼用石油醚和二氯甲烷洗涤，得约1.5 kg白色固体即为苯噻菌胺产品，收率85%，经气相检测纯度>95%；熔点165~167 ℃; 比旋光度[α]_D ²⁰= + 34.7 (c 1.0, in CH₃OH); IR (KBr, cm^-1) ν: 3279, 3064, 2976, 2931, 2871, 1692, 1644, 1538, 1456, 1379, 1249, 1035, 824, 699; ¹H NMR (400 MHz，CDCl₃): δ7.88 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.46 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96~4.72 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.19 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 172.6, 171.1, 161.1, 159.1, 156.4, 149.4, 136.0, 123.9, 114.9, 107.7, 68.7, 60.2, 47.7, 30.9, 22.1, 21.2, 19.3, 17.9; HRMS (ESI) m/z: calcd for C₁₈H₂₄FN₃O₃S 381.15, found: 382.1621 [M+H]⁺, 404.1414 [M+Na]⁺。