CN100471839C - 2-吡啶基乙基苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明为一种通式(I)的化合物。一种制备该化合物的方法。一种包含通式(I)的化合物的杀真菌组合物。一种通过施用通式(I)的化合物或包含该化合物的组合物来治疗植物的方法。

Description

2-吡啶基乙基苯甲酰胺衍生物
本发明涉及新型的N-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰胺衍生物及其制备方法，以及它们用作杀真菌剂，特别是以真菌组合物的形式，以及用这些化合物或它们的组合物来控制植物中的植物病原真菌的方法。
国际专利申请WO01/11965揭示了一大类杀真菌化合物。该专利中没有具体揭示N-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰胺衍生物。
在农用化学品中，人们对于使用比本领域技术人员已经知道的化合物更有活性、从而可以减少化合物的用量同时又保持相当功效的农药化合物一直很感兴趣。
本发明人现在已找到新的一类比一般已知的化合物显示更强杀真菌活性的化合物。
因此，本发明涉及通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰胺衍生物：
Figure C200480038096D00051
其中：
-n是1、2或3；
-p是1、2、3或4；
-Ra是具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基；
-各取代基X独立地选自氢原子、卤素原子、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
-R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、氨基、硫烷基(sulfanyl)、甲酰基、甲酰氧基、甲酰氨基、羧基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、(肟基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基硫烷基、C2-C6-烯氧基、具有1到5个卤素原子的C2-C6-卤代烯氧基、C3-C6-炔氧基、具有1到5个卤素原子的C3-C6-卤代炔氧基、C3-C6-环烷基、具有1到5个卤素原子的C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷基氨基甲酰基、二-C1-C6-烷基氨基甲酰基、N-C1-C6-烷氧基氨基甲酰基、C1-C6-烷氧基氨基甲酰基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷氧基氨基甲酰基、C1-C6-烷氧基羰基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基羰氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基羰氧基、C1-C6-烷基羰基氨基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基羰基氨基、C1-C6-烷基氨基羰氧基、二-C1-C6-烷基氨基羰氧基、C1-C6-烷氧基羰氧基、C1-C6-烷基次磺酰基(sulphenyl)、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基次磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基(sulphinyl)、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基(sulphonyl)、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基磺酰基、苄基、苄氧基、苄基硫烷基、苄基亚磺酰基、苄基磺酰基(sulfonyl)、苄氨基、苯氧基、苯基硫烷基、苯基亚磺酰基(sulfinyl)、苯基磺酰基、苯氨基、苯基羰基氨基、2，6二氯苯基-羰基氨基或苯基；或者R1和R2一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
-R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、氨基、硫烷基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、(肟基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基硫烷基、C2-C6-烯氧基、具有1到5个卤素原子的C2-C6-卤代烯氧基、C3-C6-炔氧基、具有1到5个卤素原子的C3-C6-卤代炔氧基、C3-C6-环烷基、具有1到5个卤素原子的C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基羰基、N-C1-C6-烷氧基氨基甲酰基、C1-C6-烷氧基氨基甲酰基、N-C1-C6-烷基-C1-C6-烷氧基氨基甲酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基羰氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基羰氧基、C1-C6-烷基羰基氨基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基羰基氨基、C1-C6-烷基氨基羰氧基、二-C1-C6-烷基氨基羰氧基、C1-C6-烷氧基羰氧基、C1-C6-烷基次磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基次磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基磺酰基、苄基、苄氧基、苄基硫烷基、苄基亚磺酰基、苄基磺酰基、苄氨基、苯氧基、苯基硫烷基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯氨基、苯基羰基氨基、2，6二氯苯基-羰基氨基或苯基；
前提是，当四个取代基R1、R2、R3和R4中的三个是氢原子时，则第四个取代基不是氢原子；
-R5选自氢原子、氰基、甲酰基、羟基、C1-C6-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷氧基、具有1到5个卤素原子的C3-C6-卤代环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-氰基烷基、C1-C6-氨基烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C7-环烷基、具有1到5个卤素原子的C3-C7-卤代环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-苄氧基羰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺酰基或具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基磺酰基；
-Y相同或不同，是氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、氨基、硫烷基、五氟-λ6-硫烷基、甲酰基、甲酰氧基、甲酰氨基、羧基、C1-C8-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基、C1-C8-烷氧基-C2-C8-烯基、C1-C8-烷基硫烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基硫烷基、C1-C8-烷氧基羰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基羰基、C1-C8-烷基羰氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰氧基、C1-C8-烷基次磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基次磺酰基、C1-C8-烷基亚磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基磺酰基或C1-C8-烷基磺酰胺；和
-Rb是卤素原子、硝基、氰基、氨基、硫烷基、五氟-λ6-硫烷基、甲酰基、甲酰氧基、甲酰氨基、羧基、C1-C6-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基-C2-C6-烯基、C1-C6-烷基硫烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基硫烷基、C1-C6-烷氧基羰基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基羰氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基羰氧基、C1-C6-烷基次磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基次磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基磺酰基或C1-C6-烷基磺酰胺；
以及所述化合物的盐、N-氧化物(N-oxydes)、金属络合物、准金属络合物和光学活性异构体。
在本发明中：
-卤素指氟、溴、氯或碘；
-杂原子指N、O或S；
-羧基指-C(＝O)OH；
-羰基指-C(＝O)-；
-氨基甲酰基指-C(＝O)NH2；
-N-羟基氨基甲酰基指-C(＝O)NHOH；
-烷基、烯基和炔基以及含有这些术语的部分可以是直链或支链的。
在本发明中，还应理解在二取代的氨基和二取代的氨基甲酰基中，两个取代基可与氮原子一起形成包含有它们的具有3到7个原子的饱和杂环。
依据本发明，2-吡啶基在每个位置都可以被(X)n和Ra取代，其中X、Ra和n如上所限定。较佳地，本发明涉及通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰胺衍生物，其中可以单独选择下列不同特征或选择它们的组合：
-关于n，n是1或2。更佳地，n是1。
-关于X，X优选为卤素原子。更佳地，X是氯；
-关于Ra，Ra优选为-CF3；
-关于2-吡啶基被取代的位置，2-吡啶基在3-和/或5-位被取代。更佳地，2-吡啶基在3-位被X、在5-位被Ra取代。
更佳地，2-吡啶基在3-位被-Cl、在5-位被-CF3取代。
依据本发明，苯基在邻位上被Rb取代，并且可在任何其它位置上被(Y)p取代，其中Y和p如上所限定。较佳地，本发明涉及通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰胺衍生物，其中可以单独选择下列不同特征或选择它们的组合：
-关于Rb，Rb是卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基；
-关于p，p是1。
-关于Y，Y是氢原子、卤素原子或C1-C6-烷基。更佳地，Y是氢原子。依据本发明，通式(I)的化合物中“乙基酰胺(ethylamide)部分”的两个碳原子和一个氮原子可以分别被R1和R2、R3和R4、和R5取代，R1、R2、R3和R4中的至少一个取代基不是氢。较佳地，本发明还涉及通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲酰胺衍生物，其中可以单独选择下列不同特征或选择它们的组合：
-关于R1和R2，R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基次磺酰基(sulfenyl)、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基或苯基。更佳地，R1和R2各自独立地选自卤素原子、C1-C6-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷基羰基氨基。
-关于R3和R4，R3和R4可各自独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基羰基氨基或苯基。更佳地，R3和R4可各自独立地选自卤素原子、C1-C6-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基或苯基。
-关于R5，R5可以选自氢原子或C3-C7-环烷基。
本发明还涉及一种制备通式(I)的化合物的方法。因此，依据本发明的另一个方面，提供一种制备如上所定义的通式(I)的化合物的方法，该方法包括使通式(II)的2-吡啶衍生物或它的一种盐与通式(III)的羧酸衍生物在催化剂存在下反应，如果L2是羟基，在缩合剂存在下反应，其中：
Figure C200480038096D00101
式中，X、n、Ra、R1、R2、R3、R4和R5如上所定义；
Figure C200480038096D00102
式中：
-Y、p和Rb如上所定义；
-L2是离去基团，选自卤素原子、羟基、-OR6、-OCOR6，R6为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基、五氟苯基或通式为
Figure C200480038096D00103
的基团。
依据本发明的方法在催化剂存在下进行。合适的催化剂可选自4-二甲基-氨基吡啶、1-羟基-苯并三唑或二甲基甲酰胺。
若L2是羟基，则依据本发明的方法在缩合剂存在下进行。合适的缩合剂可选自酰卤形成剂(former)，诸如光气、三溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、氧化三氯化磷或亚硫酰氯；酸酐形成剂，诸如氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯或甲硫酰氯；碳二亚胺，诸如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，或其它常规的缩合剂，诸如五氧化二磷、多磷酸、N，N′-羰基-二咪唑、2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、三苯基膦/四氯甲烷、水合氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓或溴-三吡咯烷基(pyrrolidino)-磷鎓-六氟磷酸盐。
当R5是氢原子时，上述制备通式(I)的化合物的方法可任选通过依据如下反应方案的另一个步骤来完成：
Figure C200480038096D00111
其中：-R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、X、Y、n和p如上所定义；
-L5是离去基团，选自卤素原子、4-甲基苯基硫酰氧基或甲基硫酰氧基；
其包括通式(Id)的化合物与通式(XXII)的化合物反应，得到通式(I)的化合物。
根据R1、R2、R3、R4或R5的定义，通式(II)的胺衍生物可通过不同的方法来制备。这种方法的一个例子(A)可以是当
-Ra、R2、X、n如上所定义；
-R1是氢原子或C1-C6烷基；
-R3、R4、R5是氢原子时，
通式(II)的胺衍生物可通过包括以下步骤的方法制备：
-依据反应方案A-1的第一步：
方案A-1
Figure C200480038096D00121
其中：-Ra、R2、X和n如上所定义；
-R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
-U是离去基团，选自卤素、C1-C6烷基磺酸酯基或C1-C6卤代烷基磺酸酯基；
其包括：用通式(IV)的吡啶衍生物在碱存在下、在温度为0℃至200℃的条件下对通式(V)的氰基乙酸酯衍生物进行芳基化处理，生成通式(VI)的2-(吡啶基)氰基乙酸酯衍生物；
-依据反应方案2的第二步：
方案A-2
Figure C200480038096D00122
其中：-Ra、R2、X、n如上所定义；
-R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
其包括：在相同或不同的反应罐中，通式(VI)的化合物进行碱水解、酸水解或卤化物置换，在40℃至回流的温度下加热，生成通式(VIIa)的2-吡啶基乙腈衍生物；
-依据反应方案A-3的第三步：
方案A-3
Figure C200480038096D00131
其中：-Ra、R2、X、n如上所定义；
-R1是C1-C6烷基；
-W是卤素原子、C1-C6烷基磺酸酯基、C1-C6卤代烷基磺酸酯基或4-甲基-苯基磺酸酯基，
其包括：通式(VIIa)的化合物用通式(XVII)的试剂进行烷基化反应，生成通式(VIIb)的化合物；
-依据反应方案A-4的第四步：
方案A-4
Figure C200480038096D00132
其中：-Ra、R2、X、n如上所定义；
-R1是氢原子或C1-C6烷基；
-L1是离去基团，选自-OR6基团或-OCOR6基团，其中R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
-PG表示保护基团，其可以是-COOR6基团或-COR6基团，其中R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
其包括：在催化剂和通式(VIII)的化合物存在下，在温度为0℃至150℃，压力为1巴至100巴的条件下，通式(VIIa)或(VIIb)的化合物通过氢化反应还原或用氢化物供体还原，生成通式(IX)的化合物；
-依据反应方案A-5的第五步：
方案A-5
Figure C200480038096D00141
其中：-Ra、R2、X、n如上所定义；
-R1是氢原子或C1-C6烷基；
-PG表示保护基团，其可以是-COOR6基团或-COR6基团，其
中R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
其包括：通式(IX)的化合物在酸性或碱性介质中进行去保护反应，生成通式(II)的胺衍生物或它的一种盐；
第一步(步骤A-1)在碱存在下进行。较佳地，碱选自无机碱或有机碱。合适的此类碱的例子为，例如，碱土金属或碱金属的氢化物、氢氧化物、氨化物(amide)、醇盐、碳酸盐或碳酸氢盐、乙酸盐或叔胺。
依据本发明的第一步(步骤A-1)在0℃至200℃的温度下进行。较佳地，第一步(步骤A-1)在0℃至120℃的温度下进行，更佳地，在0℃至80℃的温度下进行。
依据本发明的第一步(步骤A-1)可以在溶剂存在下进行。较佳地，溶剂选自水、有机溶剂或两者的混合物。合适的有机溶剂例如脂族、脂环族或芳族溶剂。
依据本发明的第一步(步骤A-1)也可以在催化剂存在下进行。较佳地，催化剂选自钯盐或钯络合物。更佳地，催化剂选自钯络合物。合适的钯络合物催化剂例如可以通过分别向反应混合物中加入钯盐和络合配体而直接在反应混合物中生成。合适的配体可为，例如，大体积的膦或胂配体，诸如(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦及其相应的对映异构体或两者的混合物；(R)-(-)-1[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦及其相应的对映异构体或两者的混合物；(R)-(-)-1[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦及其相应的对映异构体或两者的混合物；或(R)-(-)-1[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦及其相应的对映异构体或两者的混合物。
依据本发明的第四步(步骤A-4)在氢化物供体存在下进行。较佳地，氢化物供体选自金属氢化物或准金属(metallloid)氢化物，诸如LiAlH4，NaBH4，KBH4，B2H6。
依据本发明的第四步(步骤A-4)在催化剂存在下进行。较佳地，催化剂选自Co(II)-氯化物、Ni(II)-氯化物、氨或它的一种盐、钯/碳、阮内(Raney)镍、阮内钴或铂。
依据本发明的第四步(步骤A-4)在0℃至150℃的温度下进行。较佳地，温度为10℃至120℃。更佳地，温度为10℃至80℃。
依据本发明的第四步(步骤A-4)在1巴至100巴的压力下进行。优选压力为1巴至50巴。
依据本发明的第四步(步骤A-4)可在有机溶剂、水或它们的混合物存在下进行。较佳地，溶剂选自醚、醇、羧酸或它们与水的混合物或纯水。
这种方法的第二个例子(B)可以是当
-Ra、R1、R2、X、n如上所定义；
-R3、R4、R5是氢原子时，
通式(II)的胺衍生物可通过包括以下步骤的方法制备：
-依据反应方案B-1的第一步：
方案B-1
Figure C200480038096D00151
其中：-Ra、R1、R2、X和n如上所定义；
-U是离去基团，选自卤素原子、C1-C6烷基磺酸酯基或C1-C6卤代烷基磺酸酯基；
其包括：在碱存在下、在100℃至200℃的温度下，用通式(IV)的吡啶衍生物对通式(Vb)的化合物进行芳基化处理，生成通式(VIIb)的2-吡啶基乙腈衍生物；
-依据反应方案B-2的第二步：
方案B-2
Figure C200480038096D00161
其中：-Ra、R1、R2、X和n如上所定义；
-L1是离去基团，选自-OR8基团或-OCOR8基团，其中R8是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
-PG表示保护基团，其可以是-COOR8基团或-COR8基团，其中R8是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
其包括：在通式(VIII)的化合物存在下，通式(VIIa)或(VIIb)的化合物通过氢化反应还原或用氢化物供体还原，生成通式(IX)的化合物；
-依据反应方案B-3的第三步：
方案B-3
Figure C200480038096D00162
其中：-Ra、R1、R2、X和n如上所定义；
-PG表示保护基团，其可以是-COOR8基团或-COR8基团，其中
R8是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
其包括：在酸性或碱性介质中，通式(IX)的化合物进行去保护反应生成通式(II)的胺衍生物或它的一种盐。
第一步(步骤B-1)在-100℃至200℃的温度下进行。较佳地，第一步(步骤A-1)在-80℃至120℃的温度下进行，更佳地，在-80℃至80℃的温度下进行。
依据本发明的第一步(步骤B-1)在碱存在下进行。较佳地，碱选自无机碱或有机碱。合适的此类碱的例子为，例如，碱土金属或碱金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、碳酸盐或碳酸氢盐、乙酸盐或叔胺。
依据本发明的第一步(步骤B-1)可以在溶剂存在下进行。较佳地，溶剂选自水、有机溶剂或两者的混合物。合适的有机溶剂例如脂族、脂环族或芳族溶剂。
依据本发明的第一步(步骤B-1)也可以在催化剂存在下进行。较佳地，催化剂选自钯盐或钯络合物。更佳地，催化剂选自钯络合物。合适的钯络合物催化剂可以通过例如分别向反应混合物中加入钯盐和络合配体而直接在反应混合物中生成。合适的配体可为，例如，大体积的膦或胂配体，诸如(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环已基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦及其相应的对映异构体或两者的混合物；(R)-(-)-1[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二苯基膦及其相应的对映异构体或两者的混合物；(R)-(-)-1[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦及其相应的对映异构体或两者的混合物；或(R)-(-)-1[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦及其相应的对映异构体或两者的混合物。
优选进行步骤B-2的条件与优选进行上述方法A中的步骤A-4的条件相同。
优选进行步骤B-3的条件与优选进行上述方法A中的步骤A-5的条件相同。
这种方法的第三个例子(C)可以是当
-Ra、R2、X、n如上所定义；
-R1是甲酰氨基、C1-C8-烷基羰基氨基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰基氨基、苯基羰基氨基或2，6-二氯苯基羰基氨基；
-R3、R4、R5是氢原子时，
通式(II)的胺衍生物可通过包括以下步骤的方法制备：
-依据反应方案C-1的第一步：
方案C-1
Figure C200480038096D00181
其中：-Ra、R2、X、n如上所定义；
-U是离去基团，选自卤素原子、C1-C6烷基磺酸酯基或C1-C6卤代烷基磺酸酯基；
其包括：在碱存在下、在100℃至200℃的温度下，用通式(IV)的吡啶衍生物对通式(Vc)的化合物进行芳基化处理，生成通式(VIIc)的2-吡啶基乙腈衍生物；
-依据反应方案C-2的第二步：
方案C-2
Figure C200480038096D00182
其中，Ra、R2、X、n如上所定义；
其包括：通式(VIIc)的化合物通过酸水解进行去保护反应，生成通式(VIId)的化合物或它的一种盐；
-依据反应方案C-3的第三步：
方案C-3
Figure C200480038096D00183
其中：-Ra、R2、X、n如上所定义；
-R9是氢原子、C1-C6烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基、苯基或2，6二氯苯基；
其包括：通式(VIId)的化合物与通式(X)的酰氯之间发生偶联反应，生成通式(VIIe)的化合物；
-依据反应方案C-4的第四步：
方案C-4
Figure C200480038096D00191
其中：-Ra、R2、X、n如上所定义；
-R9是氢原子、C1-C6烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基、苯基或2，6二氯苯基；
-L1是离去基团，选自-OR8基团或OCOR8基团，其中R8是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
-PG表示保护基团，其可以是-COOR8基团或-COR8基团，其中R8是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
其包括：在通式(VIII)的化合物存在下，通式(VIIe)的化合物通过氢化反应还原或用氢化物供体还原，生成通式(IXb)的化合物；
-依据方案C-5的第五步
方案C-5
Figure C200480038096D00192
其中：-Ra、R2、X、n如上所定义；
-R9是氢原子、C1-C6烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基、苯基或2，6二氯苯基；
-L1是离去基团，选自-OR8基团或OCOR8基团，其中R8是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
-PG表示保护基团，其可以是-COOR8基团或-COR8基团，其中R8是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
其包括：在酸性或碱性介质存在下，通式(IXb)的化合物进行去保护反应，生成通式(II)的胺衍生物或它的一种盐。
这种方法的第四个例子(D)可以是当
-Ra、Rb、R1、X、Y、n和p如上所定义；
-R2是氢原子；
-R3是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基或苯基；
-R5是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基时，
通式(II)的胺衍生物可通过包括以下步骤的方法制备：
-依据反应方案D-1的第一步：
方案D-1
Figure C200480038096D00201
其中：-Ra、R1、X和n如上所定义；
-R3是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基或苯基：
-R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
-U是离去基团，选自卤素、C1-C6烷基磺酸酯基或C1-C6卤代烷基磺酸酯基；
其包括：在碱存在下、在100℃至200℃的温度下用通式(IV)的吡啶衍生物对通式(XI)的酮乙酸酯衍生物进行芳基化处理，生成通式(XII)的2-(吡啶基)酮乙酸酯衍生物；
-依据反应方案D-2的第二步：
方案D-2
Figure C200480038096D00211
其中：-Ra、R1、X、n如上所定义；
-R2是氢原子；
-R3是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基或苯基：
-R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
其包括：通式(XII)的化合物在相同或不同的反应罐中进行碱水解、酸水解或卤化物置换，在40℃至回流的温度下加热，生成通式(XIII)的2-吡啶基酮衍生物；
-依据反应方案D-3的第三步：
方案D-3
Figure C200480038096D00212
其中：-Ra、R1、X和n如上所定义；
-R2是氢原子；
-R3是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基或苯基：
-R5是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基；
其包括：通式(XIII)的化合物与通式为R5-NH2的胺反应，生成通式(XIV)的亚胺衍生物；
-依据方案D-4的第四步：
方案D-4
Figure C200480038096D00221
其中：-Ra、R1、X和n如上所定义；
-R2是氢原子；
-R3是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基或苯基：
-R5是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基；
其包括：在相同或不同的反应罐中，通式(XIV)的亚胺衍生物通过氢化反应还原或用氢化物供体还原，生成通式(II)的胺衍生物或它的一种盐。
这种方法的第五个例子(E)可以是当
-Ra、Rb、R1、R2、X、Y、n和p如上所定义；
-R3是氢原子；
-R4是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、苯基；
-R5是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基时，
通式(II)的胺衍生物可通过包括以下步骤的方法制备：
-依据反应方案E-1的第一步：
方案E-1
Figure C200480038096D00222
其中：-Ra、R1、R2、X和n如上所定义；
-R4是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基或苯基：
-R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
-U是离去基团，选自卤素、C1-C6烷基磺酸酯基或C1-C6卤代烷基磺酸酯基；
其包括：在碱存在下、在0℃至200℃的温度下用通式(IV)的吡啶衍生物对通式(XIV)的酮衍生物进行芳基化处理，生成通式(XIIIb)的2-(吡啶基)酮衍生物；
-依据反应方案E-2的第二步：
方案E-2
Figure C200480038096D00231
其中：-Ra、R1、R2、X和n如上所定义；
-R4是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基或苯基：
-R5是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基；
其包括：通式(XIIIb)的化合物与通式为R5-NH2的胺反应，生成通式(XIVb)的亚胺衍生物；
-依据方案E-3的第三步：
方案E-3
其中：-Ra、R1、R2、X和n如上所定义；
-R3是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基或苯基：
-R4是氢原子；
-R5是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基；
其包括：在相同或不同的反应罐中，通式(XIVb)的亚胺衍生物通过氢化反应还原或用氢化物供体还原，生成通式(II)的胺衍生物或它的一种盐。
这种方法的第六个例子(F)可以是当
-Ra、R2、X、n如上所定义；
-R1是氰基、羟基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基硫烷基、C2-C6-烯氧基、具有1到5个卤素原子的C2-C6-卤代烯氧基、C3-C6-炔氧基、具有1到5个卤素原子的C3-C6-卤代炔氧基、苄氧基、苄基硫烷基、苄氨基、苯氧基、苯基硫烷基、苯氨基或苯基硫烷基(sulphanyl)、C1-C6-烷基羰氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基羰氧基；
-R3和R4是氢原子时，
通式(II)的胺衍生物可通过包括以下步骤的方法制备：
-依据反应方案F-1的第一步：
方案F-1
Figure C200480038096D00241
其中：-Ra、R2、X和n如上所定义；
-R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
-U是离去基团，选自卤素、C1-C6烷基磺酸酯基或C1-C6卤代烷基磺酸酯基；
其包括：用通式(IV)的吡啶衍生物在碱存在下、在0℃至200℃的温度下对通式(V)的氰基乙酸酯衍生物进行芳基化处理，生成通式(VI)的2-(吡啶基)氰基乙酸酯衍生物；
-依据反应方案F-2的第二步：
方案F-2
Figure C200480038096D00251
其中：-Ra、R2、X、n如上所定义；
-R1是氢原子；
-R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
其包括：通式(VI)的化合物在相同或不同的反应罐中进行碱水解、酸水解或卤化物置换，在40℃至回流的温度下加热，生成通式(VIIa)的2-吡啶基乙腈衍生物；
-依据反应方案F-3的第三步：
方案F-3
Figure C200480038096D00252
其中：-Ra、R2、X、n如上所定义；
-W是卤素原子；
其包括：通式(VIIa)的化合物被卤化，生成通式(VIIf)的化合物；
-依据反应方案F-4的第四步：
方案F-4
Figure C200480038096D00261
其中：-Ra、R2、X、n如上所定义；
-W是卤素原子；
-R1是氰基、羟基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基硫烷基、C2-C6-烯氧基、具有1到5个卤素原子的C2-C6-卤代烯氧基、C3-C6-炔氧基、具有1到5个卤素原子的C3-C6-卤代炔氧基、苄氧基、苄基硫烷基、苄氨基、苯氧基、苯基硫烷基、苯氨基或苯基硫烷基、C1-C6-烷基羰氧基、或具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基羰氧基；
其包括：在碱存在下、在-78℃至150℃的温度下，通式(VIIf)的化合物在通式(XV)的化合物存在下进行亲核取代反应，生成通式(VIIb)的化合物；
-依据反应方案F-5的第五步：
方案F-5
其中：-Ra、R2、X、n如上所定义；
-R1是氰基、羟基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基硫烷基、C2-C6-烯氧基、具有1到5个卤素原子的C2-C6-卤代烯氧基、C3-C6-炔氧基、具有1到5个卤素原子的C3-C6-卤代炔氧基、苄氧基、苄基硫烷基、苄氨基、苯氧基、苯基硫烷基、苯氨基或苯基硫烷基、C1-C6-烷基羰氧基或具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基羰氧基；
-L1是离去基团，选自-OR8基团或-OCOR8基团，其中R8是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
-PG表示保护基团，其可以是-COOR8基团或-COR8基团，其中R8是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
其包括：在催化剂和通式(VIII)的化合物存在下，在温度为0℃至150℃且压力为1巴至100巴的条件下，通式(VIIb)的化合物通过氢化反应还原或用氢化物供体还原，生成通式(IX)的化合物；
-依据反应方案F-6的第六步：
方案F-6
Figure C200480038096D00271
其中：-Ra、R2、X、n如上所定义；
-R1是氰基、羟基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷氧基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基硫烷基、C2-C6-烯氧基、具有1到5个卤素原子的C2-C6-卤代烯氧基、C3-C6-炔氧基、具有1到5个卤素原子的C3-C6-卤代炔氧基、苄氧基、苄基硫烷基、苄氨基、苯氧基、苯基硫烷基、苯氨基或苯基硫烷基、C1-C6-烷基羰氧基或具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基羰氧基；
-PG表示保护基团，其可以是-COOR8基团或-COR8基团，其中R8是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基或五氟苯基；
其包括：通式(IX)的化合物在酸性或碱性介质中进行去保护反应，生成通式(II)的胺衍生物或它的一种盐。
这种方法的第七个例子(G)可以是当
-Ra、X、n如上所定义；
-R1是羟基；
-R3、R2和R4是氢原子时，
通式(II)的胺衍生物可通过包括以下步骤的方法制备：
-依据反应方案G-1的第一步：
方案G-1
Figure C200480038096D00281
其中：-Ra、X和n如上所定义；
-Z是卤素原子；
其包括：在通式(XVI)的吡啶衍生物中加入通式(XVII)的甲基镁卤化物，生成通式(XVIII)的化合物；
-依据反应方案G-2的第二步：
方案G-2
Figure C200480038096D00282
其中：-Ra、X和n如上所定义；
-Z是卤素原子；
其包括：通过使用卤化剂使通式(XVIII)的化合物卤化为通式(XIX)的化合物，所述卤化剂例如氯、溴、次氯酸根离子、次溴酸根离子、三氯化物离子(trichloride ion)、三溴化物离子(tribromide ion)、N-氯酰亚胺、N-氯酰胺、N-氯胺、N-溴酰亚胺、N-溴酰胺或N-溴胺；
-依据反应方案G-3的第三步：
方案G-3
Figure C200480038096D00291
其中：-Ra、X和n如上所定义；
-Z是卤素原子；
其包括：用邻苯二甲酰亚胺(phtalimide)盐对通式(XIX)的化合物进行亲核取代反应，生成通式(XX)的化合物；
-依据反应方案G-4的第四步：
方案G-4
Figure C200480038096D00292
其中：-Ra、X和n如上所定义；
其包括：通式(XX)的化合物用氢化物供体进行还原，生成通式(XXI)的化合物；
-依据反应方案G-5的第五步：
方案G-5
Figure C200480038096D00301
其中：-Ra、X和n如上所定义；
其包括：通式(XXI)的化合物通过与水合肼或肼盐反应而去保护，生成通式(II)的胺衍生物或它的一种盐；
本发明的化合物可依据上述方法来制备。然而应该理解，本领域技术人员基于其所掌握的常识和可获得的出版物，可以根据所需合成的各化合物的特殊性对本发明方法进行调整。
本发明还涉及含有有效量的通式(I)的活性物质的杀真菌组合物。这样，依据本发明，提供一种杀真菌组合物，该组合物包含有效量的上述通式(I)的化合物作为活性组分和农业上可接受的担体、载体或填充物。
在本发明的说明书中，术语“担体”表示天然或合成的、有机或无机材料，它与活性物质组合，使活性材料更容易施用，特别是施用到植物部分上。因此，此担体通常是惰性的，并且应该是农业上可接受的。担体可为固体或液体。合适的担体的例子包括粘土、天然或合成的硅酸盐、硅石、树脂、蜡、固体肥料、水、醇—特别是丁醇、有机溶剂、矿物油和植物油以及它们的衍生物。也可以使用此类担体的混合物。
组合物也可以包括其它的组分。具体地，组合物还可包括表面活性剂。表面活性剂可为离子或非离子型乳化剂、分散剂或润湿剂或此类表面活性剂的混合物。例如，聚丙烯酸盐、木质素磺酸盐、苯酚磺酸盐或萘磺酸盐、环氧乙烷与脂肪醇或脂肪酸或脂肪胺的缩聚物、取代的苯酚(特别是烷基苯酚或芳基苯酚)、磺基琥珀酸酯的盐、牛磺酸衍生物(特别是烷基牛磺酸酯)、聚氧乙基化醇或苯酚的磷酸酯、多元醇的脂肪酸酯，和含有硫酸、磺酸和磷酸官能团的上述化合物的衍生物。当活性物质和/或惰性担体是不溶于水，并且当施用的媒介剂是水时，存在至少一种表面活性剂通常是至关重要的。较佳地，表面活性剂的含量以组合物的重量为基准计在5重量％至40重量％之间。
任选地，附加的组分也可包括，例如，保护性胶体、胶粘剂、增稠剂、触变剂、渗透剂、稳定剂(stabilisers)、螯合剂。更一般地，活性物质可用常用的配方技术与任何固体或液体添加剂相结合。
一般来说，本发明的组合物可含有0.05重量％至99重量％的活性物质，较佳的为10重量％至70重量％。
本发明的组合物可以各种形式使用，诸如气雾剂、胶囊悬浮剂、冷雾剂、可撒粉剂、乳化油、水包油乳剂、油包水乳剂、包囊粒剂、细粒剂、种子处理用悬浮剂、压缩气体(减压)制剂、气体发生剂、颗粒剂、热雾剂、大粒剂、微粒剂、油可分散性粉剂、油可混溶性悬浮剂、油剂、糊剂、棒剂、干种子处理用粉剂、农药包覆的种子、可溶性液剂、可溶性粉剂、种子处理用溶液、悬浮剂(可流动的浓缩物)、超低量(ulv)液体、超低量(ulv)悬浮剂、水可分散粒剂或片剂、种子处理用水溶性粉剂、和可润湿性粉剂。
这些组合物不仅包括易于通过合适的设备如喷雾或撒粉设备施用到待处理的植物或种子上的组合物，还包括在施用到农作物之前必需稀释的浓缩商品组合物。
本发明的组合物还可与一种或多种杀虫剂、杀真菌剂、杀细菌剂、引诱杀螨剂或信息素或其它有生物活性的化合物混合。这样得到的混合物具广谱的活性。与其它杀真菌剂的混合物尤其有利。
本发明的杀真菌组合物可用来治疗或预防控制农作物的植物病原真菌。因此，依据本发明的其它方面，提供一种治疗或预防控制农作物植物病原真菌的方法，该方法的特征在于将前文所述的杀真菌组合物施用到种子、植物和/或植物的果实或植物所生长或将要生长的土壤中。
用来抵抗农作物的植物病原真菌的组合物包括有效且非植物毒性量的通式(I)的活性物质。
“有效且非毒性量”的表达方式指本发明的组合物量足以控制或破坏存在于或易于出现在农作物上的真菌，而该剂量并不会使所述农作物产生任何感觉得到的植物的毒性症状。取决于要控制的真菌、农作物的类型、气候条件和包括在本发明的杀真菌组合物中的化合物，可在相当广的范围内改变组合物的使用量。
使用量可通过系统田间试验来确定，这在本领域技术人员的能力范围内。
本发明的处理方法用于处理繁殖材料如块茎或根茎，以及种子、幼苗或挑选的苗和植物或挑选的植物，该处理方法对于处理根也是有用的。本发明的处理方法对于处理植物的地上部分如有关植物的干、茎或梗、叶子、花和果实也是有用的。
在可用本发明的方法保护的植物中，有棉花；亚麻；葡萄藤；果实作物，诸如蔷薇科(Rosaceae sp.)(例如，仁果类水果，诸如苹果和梨，还有核果，诸如杏、杏仁和桃子)、茶蔗子科(Ribesioidae sp.)、胡桃科(Juglandaceaesp.)、桦木科(Betulaceae sp.)、漆树科(Anacardiaceae sp.)、壳斗科(Fagaceaesp.)、桑科(Moraceae sp.)、木犀科(Oleaceae sp.)、猕猴桃科(Actinidaceaesp.)、樟科(Lauraceae sp.)、芭蕉科(Musaceae sp.)(例如香蕉树和大蕉(plantins))、茜草科(Rubiaceae sp.)、山茶科(Theaceae sp.)、梧桐科(Sterculiceae sp.)、芸香科(Rutaceae sp.)(例如柠檬、橙子和葡萄柚)；豆科作物，诸如茄科(Solanaceae sp.)(例如，西红柿)、百合科(Liliaceae sp.)、紫菀科(Asteraceae sp.)(例如莴苣)、伞形科(Umbelliferae sp.)、十字花科(Cruciferae sp.)、藜科(Chenopodiaceae sp.)、葫芦科(Cucurbitaceae sp.)、蝶形花科(Papilionaceae sp.)(例如豌豆)、蔷薇科(Rosaceae sp.)(例如草莓)；大作物，诸如禾本科(Graminae sp.)(例如玉米、谷物如小麦、稻、大麦和黑小麦)、紫菀科(Asteraceae sp.)(例如向日葵)、十字花科(Cruciferae sp.)(例如油菜)、蝶形花科(Papilionaceae sp.)(例如大豆)、茄科(Solanaceae sp.)(例如马铃薯)、藜科(Chenopodiaceae sp.)(例如甜菜根)；园艺作物和森林作物；以及遗传修饰过的这些作物的同系物。
在这些植物和用本发明方法保护的这些植物的可能疾病中，包括：
-小麦，控制下列种子疾病：镰孢菌病(fusaria)(雪腐微座孢(Microdochiumnivale)和粉红镰孢(Fusarium roseuum))、黑腥穗病(stinking smut)(小麦网腥黑粉菌(Tilletia caries)、小麦矮腥黑粉菌(Tilletia controversa)或印度腥黑粉菌(Tilletiaindica))、壳针孢病(septoria disease)(颖枯壳针孢(Septoria nodorum))和散黑穗病(loose smut)；
-小麦，控制植物地上部分的下列疾病：谷物轮纹病(cerealeyespot)(Tapesia yallundae，Tapesia acuiformis)、全蚀病(take-all)(禾顶囊壳(Gaeumannomyces graminis))、基枯萎病(foot blight)(黄色镰孢(F.culmorum)、禾本科镰孢(F.graminearum))，黑斑点病(black speck)(禾谷丝核菌)(Rhizoctoniacerealis)，白粉病(powdery mildew)(禾白粉菌小麦专化型)(Erysiphe graminis formaspecie tritici)、锈病(rust)(条形柄锈菌(Puccinia striiformis)和隐匿柄锈菌(Pucciniarecondita))和壳针孢病(小麦壳针孢(Septoria tritici)和颖枯壳针孢)；
-小麦和大麦，控制细菌和病毒疾病，例如大麦黄色花叶病(barley yellowmosaic)；
-大麦，控制下列种子疾病：网状斑点病(net blotch)(麦类核腔菌(Pyrenophora graminea)、圆核腔菌(Pyrenophora teres)和禾旋孢腔菌(Cochliobolus sativus))，散黑穗病(裸黑粉菌(Ustilago nuda))和镰孢菌病(雪腐微座孢和粉红镰孢)；
-大麦，控制植物地上部分的下列疾病：谷类轮纹病(Tapesiayallundae)、网状斑点病(圆核腔菌和禾旋孢腔菌)、白粉病(禾白粉菌大麦专化型)(Erysiphe graminis forma specie hordei)、萎叶锈病(dwarf leaf rust)(大麦柄锈菌(Puccinia hordei))和叶斑病(leaf blotch)(黑麦喙孢(Rhynchosporium secalis))；
-马铃薯，控制块茎病(tuber diseases)(特别是茄长蠕孢(Helminthosporium solani)、晚香玉茎点霉(Phoma tuberosa)、立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)、茄病镰孢(Fusarium solani))、霉病(mildew)(致病疫霉(Phytopthora infestans))和某些病毒(病毒Y)；
-马铃薯，控制下列叶子疾病：早枯病(early bright)(茄链格孢(Alternariasolani))、致病疫霉(Phytophthora infestans)；
-棉花，控制从种子长大的幼小植物的下列疾病：猝倒病(damping-off)和颈腐病(collar rot)(立枯丝核菌、尖镰孢(Fusarium oxysporum))和黑根腐病(blackroot rot)(根串珠霉(Thielaviops isbasicola))；
-蛋白质生成作物，例如豌豆，控制下列种子疾病：炭疽病(anthracnose)(豌豆壳二孢(Ascochyta pisi)、豌豆球腔菌(Mycosphaerellapinodes))、镰孢菌病(尖镰孢)、灰霉病(灰葡萄孢(Botrytis cinerea)和霉病(豌豆霜霉(Peronospora pisi))；
-含油作物，例如油菜，控制下列种子疾病：黑胫茎点霉(Phomalingam)、芸苔链格孢(Alternaria brassicae)和核盘菌(Sclerotiniasclerotiorum)；
-玉米，控制种子疾病：(根霉属(Rhizopus sp.)、青霉菌属(Penicillium sp.)、木霉属(Trichoderma sp.)、曲霉属(Aspergillus sp.)和藤仓赤霉(Gibberellafujikuroi))；
-亚麻，控制种子疾病：亚麻生链格孢(Alternaria linicola)；
-森林树木，控制猝倒病(尖镰孢、立枯丝核菌)；
-稻，控制地上部分的下列疾病：稻瘟病(blast disease)(灰巨座壳(Magnaporthe grisea))、具缘纹鞘斑点病(bordered sheath spot)(立枯丝核菌)；
-豆科作物，控制从种子长大的幼小植物的下列疾病：猝倒病和颈腐病(尖镰孢、粉红镰孢、立枯丝核菌、腐霉属(Pythium sp.))；
-豆科作物，控制地上部分的下列疾病：灰霉(葡萄孢属(Botrytissp.))，粉末霉病(特别是二孢白粉菌(Erysiphe cichoracearum)、苍耳单丝壳(Sphaerotheca fuliginea)和鞑靼肉丝白粉菌(Leveillula taurica))、镰孢菌(尖镰孢、粉红镰孢)，叶斑病(分孢属(Cladosporium sp.))，链格胞叶斑病(alternaria leaf spot)(链格孢属(Alternaria sp.))，炭疽病(刺盘孢属(Colletotrichum sp.))、壳针孢叶斑病(septoria leaf spot)(壳针孢属(Septoriasp.))、黑斑点病(立枯丝核菌)，霉病(例如莴苣盘梗霉(Bremia lactucae)、霜霉属(Peronospora sp.)、假霜霉属(Pseudoperonospora sp.)、疫霉菌属(Phytophthora sp.))；
-果树，控制地上部分的下列疾病：丛梗孢病(monilia disease)(仁果丛梗孢(Monilia fructigenae)，核果丛梗孢(M.laxa))、痂病(scab)(苹果黑星菌(Venturia inaequalis))、白粉病(白叉丝单囊壳(Podosphaera leucotricha))；
-藤本植物，控制植物疾病：特别是灰霉病(灰葡萄孢)、白粉病(葡萄钓丝壳(Uncinula necator))、葡萄球座菌(Guignardia bidwelli)和霉病(葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola))；
-甜菜根，控制地上部分的下列疾病：尾孢凋萎病(cercospora blight)(甜菜生尾孢(Cercospora beticola))、甜菜生白粉(Erysiphe beticola)、甜菜生柱隔孢(Ramularia beticola)。
本发明的杀真菌组合物也可以用来抵抗易于生长在木材上或内部的真菌疾病。术语“木材”指所有种类的木材，和所有用于建筑的此类木材的加工材料，例如实木、高密度木材、层压木材和胶合板。本发明的处理木材的方法主要包括：与本发明的一种或多种化合物或本发明的组合物接触；这包括例如直接施涂、喷涂、浸涂、注入或任何其它合适的方式。
一般用于本发明的处理方法中的活性材料的剂量对于叶处理中施用通常并有利的为10至800g/ha，较优的为50至300g/ha。在种子处理的情况中，施用的活性物质的剂量通常并有利的为2克/100千克种子至200克/100千克种子，较优的为3克/100千克种子至150克/100千克种子。应清楚地理解上述指定的剂量只是本发明的示例。本领域一般技术人员知道如何依据待处理的作物的性质来调节施用的剂量。
本发明的杀真菌组合物也可以用于使用本发明的化合物或本发明的农用化学组合物来处理遗传修饰的生物体。遗传修饰的植物是其基因组被稳定地整合入编码感兴趣蛋白的异源基因的植物。“编码感兴趣蛋白的异源基因”主要是指给予转化植物新的农学性质的基因，或指改善转化植物的农学性质的基因。
本发明的组合物也可以用于制备对于治疗或预防人和动物真菌疾病有用的组合物，这些疾病例如真菌病、皮肤病、发藓菌病和念珠菌病或由曲霉如烟曲霉引起的疾病。
本发明的方面将参考下表中的化合物和实施例进行说明。下表A至V中列举了本发明的真菌化合物的非限制性实施例。在以下实施例中，质谱中所观察到的M+1(或M-1)分别指正或负1a.m.u.(原子质量单位)的分子离子峰。
Figure C200480038096D00371
Figure C200480038096D00381
Figure C200480038096D00391
Figure C200480038096D00401
Figure C200480038096D00411
Figure C200480038096D00421
Figure C200480038096D00431
制备通式(I)的化合物的方法的实施例
实施例1：N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丁基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺 (化合物39)的制备
100毫克2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-丁胺(0.0004摩尔)、58微升2-(三氟甲基)苯甲酸(0.0004摩尔)、0.109克水合氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓(0.0004摩尔)在2毫升乙醇中、在室温下搅拌过夜。
将反应混合物浓缩至干燥，并在二氧化硅上纯化，生成64毫克N-(1-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}丙基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(57％)。
质谱：[M+1]＝425。
实施例2：N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-羟基乙基}-2-(三氟甲基)苯 甲酰胺(化合物45)的制备
向50毫克(0.21毫摩尔)2-氨基-1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙醇在3毫升乙腈中的溶液中成功加入0.044毫升(0.21毫摩尔)2-三氟甲基苯甲酰氯和37毫克(0.21毫摩尔)碳酸钾。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物倾倒入碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取该水相。
用盐水洗涤该有机相，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到纯N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-羟基乙基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺：43毫克(43％)。
质谱：[M+1]＝413。
实施例3：N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-甲基丙基}-2-(二氟甲基)苯 甲酰胺(化合物46)的制备
104毫克铵(0.00036摩尔)、40微升三乙胺、62毫克2-二氟甲基苯甲酸、0.13克水合氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓(0.00054摩尔)在2毫升乙醇中、在室温下搅拌过夜。
将反应混合物浓缩至干燥，并在二氧化硅上纯化，生成74毫克N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-甲基丙基}-2-(二氟甲基)苯甲酰胺(52％)。
质谱：[M+1]＝407。
实施例4：N-(1-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}丙基)-2-(三氟甲基)苯 甲酰胺(化合物47)的制备
100毫克1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-丁胺(0.0004摩尔)、58微升2-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.0004摩尔)、55微升三乙胺(0.0004摩尔)在2毫升二氯甲烷、在室温下搅拌过夜。
将反应混合物浓缩至干燥，并在二氧化硅上纯化，生成96毫克N-(1-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}丙基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(78％)。
质谱：[M+1]＝425。
实施例5：N-{2-(乙酰氨基)-2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-2-(三氟 甲基)苯甲酰胺(化合物48)的制备
108毫克N-{2-氨基-1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}乙酰胺三氟乙酸酯(0.0003摩尔)、76毫克2-(三氟甲基)苯甲酸(0.0003摩尔)、83毫克水合氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓(0.0003摩尔)和41微升三乙胺(0.0003摩尔)在3毫升乙醇中、在室温下搅拌过夜。
将反应混合物浓缩至干燥，并在二氧化硅上纯化，生成23.5毫克N-(1-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}丙基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。
质谱：[M+1]＝473。
实施例6：N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-苯基乙基}-2-(三氟甲基)苯 甲酰胺(化合物49)的制备
79毫克2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-苯基乙胺(0.0003摩尔)、57毫克2-(三氟甲基)苯甲酸(0.0003摩尔)、83毫克水合氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓(0.0003摩尔)在3毫升乙醇中、在室温下搅拌过夜。
将反应混合物浓缩至干燥，并在二氧化硅上纯化，生成45毫克N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-苯基乙基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。
质谱：[M+1]＝454。
起始原料的制备方法的实施例(通式II的中间体)：
实施例7：2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-苯基乙胺的制备
制备2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-苯基乙酮(ethanone)
在室温下向60％2.6克(0.065摩尔)氢化钠的二甲氧基乙烷悬浮液中加入3.4毫升(0.029摩尔)苯乙酮。45分钟后，加入5.55毫升(0.038摩尔)2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶。25分钟后，将反应混合物倾倒入100毫升1N的盐酸中，用100毫升乙酸乙酯萃取两次。
用100毫升水洗涤有机相，并用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到15克粗物质，该粗物质用庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂在二氧化硅柱上进行纯化，生成5.74克所需产物2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-苯基乙酮(74％).
RMN1Hδ(ppm)8，73；(1H，s)；7，95(1H，s)；7，45(2H，m)；7，42(2H，m)；4，75(2H，s)。
制备2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-苯基乙胺
将5.6克(0.0187摩尔)2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-苯基乙酮稀释在50毫升甲醇中。然后依次加入50克分子筛3
Figure C200480038096D0050145751QIETU
、14.4克(0.187摩尔)乙酸铵和2.45克(0.037摩尔)氰基硼氢化钠。用乙酸(1毫升)将pH调节到5-6。在室温下反应4天后，过滤介质，加入1M氢氧化钠水溶液，直到pH＝12为止。加入150毫升乙酸乙酯，分离后，用150毫升乙酸乙酯萃取水相两次。
用100毫升盐水、100毫升水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，生成1.3克所需产物2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-苯基乙胺(23％)。
质谱：[M+1]＝301。
实施例8：盐酸2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-丁胺的制备
制备[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基](氰基)乙酸甲酯
在氩气下，使分散在油(2.91摩尔，1.8当量)的116克60％氢化钠悬浮在3升DMF中。将该悬浮液在冰-水浴中冷却。在搅拌下，滴加入160克(1.616摩尔，1.0当量)氰基乙酸甲酯的DMF(200毫升)溶液。温度升高到50℃，释放出氢气。一旦起泡结束，在搅拌下加入350克(1.616摩尔，1.0当量)2，3-二氯-5-(三氟甲基)-吡啶。将该混合物在室温下搅拌过夜。滴加50毫升甲醇，以猝灭反应。将反应混合物倾倒入5升水中，用浓盐酸将pH调节到3-4。
过滤出所形成的黄色沉淀，用水和戊烷彻底进行洗涤，回收到414克[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基](氰基)乙酸甲酯。
质谱：[M+1]＝279。
制备[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙腈
将314克(1.13摩尔，1当量)[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基](氰基)乙酸甲酯和22克(0.38摩尔，0.33当量)氯化钠溶解在44毫升水和1.1升DMSO的混合物中。对反应混合物进行搅拌，并加热到160℃。释放出气体，一旦起泡结束，在搅拌下使反应回到室温。加入1升水和0.5升二氯甲烷。分离后，用0.5升DCM萃取水相两次。
用0.5升水萃取有机相两次，并用硫酸镁干燥。浓缩后，将粗产物稀释在100毫升DCM中，在二氧化硅床上用EtOAc/庚烷(20/80)洗脱。将滤液浓缩，得到227克[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙腈(91％)。
质谱：[M+1]＝223。
制备2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丁腈
在-5℃下，将199克(0.9摩尔)[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙腈溶解在3升THF中。将106克(0.945摩尔)叔丁酸钾在0.6升THF中的溶液缓慢加入到该反应介质中。2小时后，将147克(0.945摩尔)碘乙烷滴加到该反应混合物中，然后在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入3升水和2升乙酸乙酯，分离后，用500毫升乙酸乙酯萃取水相两次。
用4升盐水、1升水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，浓缩，生成223克所需产物2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丁腈(100％)。
RMN 1Hδ(ppm)8，7(1H，d，J＝1，5Hz)；7，91(1H，d，J＝1，5Hz)；4，37(1H，dd，J＝6，57Hz-7，83Hz)；2，00(2H，m)；1，06(3H，t，J＝7.33Hz)。
制备2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丁基氨基甲酸叔丁酯
将189克2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丁腈(0.758摩尔)、331克(1.51摩尔)碳酸叔丁酯、198克(0.834摩尔)六水合氯化镍(II)在2升甲醇中、在室温下搅拌。分批加入200.6克(5.31摩尔)硼氢化钠。搅拌3小时后，在Supercel上过滤该混合物，加入2升乙酸乙酯，然后加入1.5升碳酸氢钠水溶液。
在分离后，用1升碳酸氢钠水溶液洗涤有机相三次，用硫酸镁干燥，浓缩，得到375克粗物质，该粗物质在二氧化硅上纯化，生成147克所需产物2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丁基氨基甲酸叔丁酯(50，5％)。
RMN 1Hδ(ppm)8，88(1H，d，J＝1，5Hz)；8，04(1H，d，J＝1，5Hz)；5，04(1H，b)；3，78(1H，m)；3，67(2H，m)；1，88(2H，m)；1，34(9H，s)；1，01(3H，t，J＝7.33Hz)。
制备盐酸2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-丁胺
将146克2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丁基氨基甲酸叔丁酯(0.414摩尔)溶解在2升二氯甲烷中。滴加入190毫升三氟乙酸。将该混合物在室温下搅拌12小时，浓缩到干燥，再稀释在300毫升2M的盐酸中。
2小时后，将反应混合物浓缩到干燥，得到104克所需产物盐酸2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-丁胺(87％)。
熔点＝139-142℃。
实施例9：1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-丁胺的制备
制备甲基2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-酮戊酸甲酯
使4.45克85％的氢氧化钾悬浮在40毫升DMF中，然后加入4.37克3-酮戊酸甲酯(0.036摩尔)。将该反应混合物加热到50℃，加入6毫升2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶。将该反应混合物在50℃搅拌4小时，用150毫升NaH2PO4水溶液(1M)猝灭反应，用150毫升乙酸乙酯萃取三次。
用150毫升盐水、150毫升水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，浓缩，得到8.8克粗物质，该粗物质在二氧化硅上纯化，生成2.09克所需产物2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-酮戊酸甲酯(24％)。
质谱：[M+1]＝310。
制备1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-丁酮
将2.08克2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-酮戊酸甲酯(0.00677摩尔)和0.12克氯化钠溶解在水(0.25毫升)和二甲亚砜(sulfoxyde)(20毫升)的混合物中。将反应介质在130℃搅拌8小时。冷却后，向该反应混合物中加入100毫升水，用150毫升乙酸乙酯萃取该反应混合物两次。
用100毫升水洗涤有机相两次，用硫酸镁干燥，并浓缩。在二氧化硅上纯化后，生成0.67克所需产物1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-丁酮(39％)。
质谱：[M+1]＝253。
制备1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-丁胺
将0.64克1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-丁酮(0.0025摩尔)稀释在5毫升甲醇中。然后依次加入7.0克分子筛3
Figure C200480038096D0050145751QIETU
、1.90克(0.025摩尔)乙酸铵和0.39克(0.0052摩尔)氰基硼氢化钠。将该反应介质在室温下搅拌过夜。在过滤后，用1M的氢氧化钠水溶液将pH调节到9。将反应混合物浓缩至干燥。加入30毫升乙酸乙酯。用1M的氢氧化钠水溶液、盐水和水洗涤有机相；用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干燥。将粗物质溶解在15毫升1M的盐酸中，用15毫升乙酸乙酯进行萃取。
然后用1M的氢氧化钠水溶液碱化水相，用15毫升乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干燥，得到0.21克所需产物1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-丁胺(32％)。
质谱：[M+1]＝253。
实施例10：N-{2-氨基-1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}乙酰胺三氟乙 酸酯的制备
制备[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基][(二苯基亚甲基)氨基]乙腈
在-10℃下，向60％的氢化钠(4.0克，0.1摩尔)的二甲基甲酰胺(50毫升)悬浮液中滴加N-(二苯基亚甲基)氨基乙腈(11.1克，0.05摩尔)的二甲基甲酰胺(60毫升)溶液。搅拌1小时后，向该反应混合物中加入7毫升2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(0.052摩尔)。使该反应混合物达到室温，并搅拌3小时，用二乙醚(500毫升)和10％氯化铵(500毫升)水溶液的混合物猝灭。分离后，有机相用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。
在二氧化硅上纯化粗物质，得到17.8克[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基][(二苯基亚甲基)氨基]乙腈(90％)。
熔点＝105-108℃。
制备盐酸氨基[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙腈
将15.0克[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基][(二苯基亚甲基)氨基]乙腈(0.037摩尔)在室温下、在二氯甲烷(15毫升)和10％盐酸(15毫升)的混合物中搅拌3小时。分离相，用15毫升10％的盐酸洗涤有机相。
将水相浓缩至干燥，得到粉红色固体，用二乙醚洗涤该固体，并过滤，干燥，得到8.10克所需产物盐酸氨基[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙腈(79％)。
熔点＝258-260℃.
制备N-[[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基](氰基)甲基]乙酰胺
将0.67克盐酸氨基[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙腈(0.00245摩尔)溶解在15毫升二氯甲烷中，加入0.68毫升三乙胺。10分钟后，在室温下加入0.18毫升乙酰氯(0.00245摩尔)，将该混合物搅拌过夜，用20毫升水猝灭反应。
分离后，用20毫升水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并过滤、浓缩至干燥，生成0.75克粗物质，该粗物质在二氧化硅上纯化，生成0.54克所需产物
N-[[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基](氰基)甲基]乙酰胺(80％)。
质谱：[M+1]＝278。
制备2-(乙酰氨基)-2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基氨基甲酸叔丁酯
5.00克N-[[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基](氰基)甲基]乙酰胺(0.018摩尔)、7.86克(0.036摩尔)碳酸叔丁酯、4.28克(0.018摩尔)六水合氯化镍(II)在25毫升甲醇中、在室温下搅拌。分批加入3.40克(0.09摩尔)硼氢化钠。将该反应混合物搅拌过夜。加入200毫升乙酸乙酯，然后加入50毫升水。分离后，用50毫升乙酸乙酯萃取水相两次。
用硫酸镁干燥有机相，浓缩，生成4.01克粗物质，在二氧化硅上纯化该粗物质，生成1.35克所需产物2-(乙酰氨基)-2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基氨基甲酸叔丁酯(19％)。
质谱：[M+1]＝382。
制备N-{2-氨基-1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}乙酰胺三氟乙酸酯
将1.30克2-(乙酰氨基)-2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基氨基甲酸叔丁酯(0.034摩尔)稀释在二氯甲烷(2.5毫升)和三氟乙酸(2.5毫升)的混合物中。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩到干燥，生成1.34克所需产物N-{2-氨基-1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}乙酰胺三氟乙酸酯(99％)。
质谱：[M+1-HCl]＝282。
实施例11：2-氨基-1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙醇的制备
制备1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酮
向225毫升干燥甲苯中加入210毫升(0.29摩尔)1.4M的溴化甲基镁的甲苯/四氢呋喃(75:25)溶液。使该溶液冷却到-5℃，在0℃于2小时内缓慢加入30克(0.145摩尔)3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶腈。在加料后，将黑色溶液在室温下继续搅拌5小时。用350毫升1N的盐酸中和该反应混合物，并在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯(3×200毫升)再萃取水相，用水(300毫升)洗涤，并用镁干燥。将溶剂在减压下蒸发，得到33.2克棕色油状的粗产物。
该粗产物通过用快速层析法在硅胶上进行纯化(洗脱剂：9:1的庚烷/乙酸乙酯)，得到1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酮：13.1克(40％)，呈黄色油状。
质谱：[M+1]＝224。
制备2-溴-1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酮
在室温下，向16.6克(0.074摩尔)1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酮在150毫升干燥四氢呋喃中的溶液中分批加入27.8克(0.074摩尔)三溴化苯基三甲基铵。将该溶液在室温下搅拌3小时。通过过滤除去所形成的固体，母液在真空下浓缩。所得橙色油(32.7克)通过用快速层析在硅胶上进行纯化(洗脱剂：3:1的庚烷/二氯甲烷)，得到2-溴-1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酮：10.4克(46％)，呈黄色油状。
质谱：[M-1]＝302。
制备2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-氧代乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)- 二酮
向1克(3.3毫摩尔)2-溴-1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酮的2-丁酮(10毫升)溶液中连续加入50毫克(0.33毫摩尔)碘化钾和1.23克(6.6毫摩尔)邻苯二甲酰亚胺钾。将该反应混合物在86℃搅拌2小时。将该反应混合物倾倒入100毫升水中，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取水相，用水洗涤有机相，并用硫酸镁干燥。
在减压下蒸发溶剂，将所得固体在二氯甲烷中磨碎，得到2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-氧代乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：0.35克(29％)，为米色固体；熔点＝162℃。
质谱：[M+1]＝369。
制备2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-羟基乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)- 二酮
在0℃，向36毫克(0.95毫摩尔)硼氢化钠在5毫升甲醇中的悬浮液中加入700毫克(1.9毫摩尔)2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-氧代乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。通过加入1N的盐酸使pH达到7，在减压下除去甲醇。用二氯甲烷(2×50毫升)再萃取残余物，用盐水洗涤有机相，并用硫酸镁进行干燥。蒸发溶剂，得到0.55克黄色固态的粗产物。
该粗产物通过快速层析在硅胶上进行纯化(洗脱剂：8:2的庚烷/乙酸乙酯)，得到2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-羟基乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：0.3克(42％)，为奶油色固体。
质谱：[M+1]＝371。
制备2-氨基-1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙醇
向150毫克(0.4毫摩尔)2-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-羟基乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在3毫升乙醇中的悬浮液中加入0.02毫升(0.4毫摩尔)的一水合肼。
将该反应混合物在回流下加热4小时。冷却后，过滤出白色固体，母液在真空下进行浓缩，得到2-氨基-1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙醇：50毫克(52％)，为黄色固体。
质谱：[M+1]＝241。
通式(I)的化合物的生物活性的实施例
实施例A：芸苔链格孢(Alternaria brassicae)(十字花科植物叶斑病)的体内测 试
测试用的活性组分通过在100克/升的浓缩的悬浮型制剂中进行陶器匀浆来制备。然后用水稀释此悬浮液，得到所需的活性材料的浓缩物。
将萝卜植物(Pernot品种)放置在起始杯中，播种到50/50泥炭土-火山灰(peat soil-pozzolana)基材中，并在18-20℃生长，在子叶阶段，通过喷射上述的含水悬浮液来处理该植物。
用不含有活性材料的水溶液处理植物，作为对照。
24小时后，通过向它们喷射芸苔链格孢孢子(40000孢子/立方厘米)而使植物受到污染。该孢子是从12-13天龄的培养物中收集的。
被污染的萝卜植物在约18℃、在潮湿气氛下培养6-7天。
分级在污染6-7天后进行，与对照植物比较。
在这些条件下，使用330ppm剂量的下列化合物可以观察到好的(至少50％)或完全地保护：3，4，7，8，9，10，11，12，13，15，19，21，23，25，32，33，35，36，37，38，42，43，47，57，58，59，62，63，64，66和67。
实施例B：禾白粉菌小麦专化型(Erysiphe graminis f.sp.Tritici)(小麦白粉 病)的体内测试
测试用的活性组分通过在100克/升的浓缩的悬浮型制剂中进行陶器匀浆来制备。然后用水稀释此悬浮液，得到所需的活性材料的浓缩物。
将小麦植物(Audace品种)放置在起始杯中，播种到50/50泥炭土-火山灰基材中，并在12℃生长，在1-叶阶段(10厘米高)，通过喷射上述的含水悬浮液来处理该植物。
用不含有活性材料的水溶液处理植物，作为对照。
24小时后，通过向它们撒禾白粉菌小麦专化型孢子而使植物受到污染，撒粉通过使用疾病植物来进行。
分级在污染7-14天后进行，与对照植物比较。
在这些条件下，使用330ppm剂量的下列化合物可以观察到好的(至少50％)或完全地保护：32，33，38，40和43。
实施例C：圆核腔菌(Pvrenophorateres)(大麦网斑病)的体内测试
测试用的活性组分通过在100克/升的浓缩的悬浮型制剂中进行陶器匀浆来制备。然后用水稀释此悬浮液，得到所需的活性材料的浓缩物。
将大麦植物(Express品种)放置在起始杯中，播种到50/50泥炭土-火山灰基材中，并在12℃生长，在1-叶阶段(10厘米高)，通过喷射上述的含水悬浮液来处理该植物。用不含有活性材料的水溶液处理植物，作为对照。
24小时后，通过向它们喷射圆核腔菌孢子(12000孢子/毫升)的含水悬浮液而使植物受到污染。孢子是从12天龄的培养物中收集的。被污染的大麦植物在约20℃和100％相对湿度下培养24小时，然后再在80％相对湿度下培养12天。
分级在污染12天后进行，与对照植物比较。
在这些条件下，使用330ppm剂量的下列化合物可以观察到好的(至少50％)或完全地保护：7，8，9，10，13，30，32，33，37，38，39，40，41，43，44，47，57，58，59，61，62，63，64，65，66和67。
实施例D：灰葡萄孢(Botrytis cinerea)(小黄瓜灰霉病)的体内测试
测试用的活性组分通过在100克/升的浓缩的悬浮型制剂中进行陶器匀浆来制备。然后用水稀释此悬浮液，得到所需的活性材料的浓缩物。
将小黄瓜植物(Petit Vert de Paris vatiety品种)放置在起始杯中，播种到50/50泥炭土-火山灰基材中，并在18-20℃生长，在子叶Z11阶段，通过喷射上述的含水悬浮液来处理该植物。用不含有活性材料的水溶液处理植物，作为对照。
24小时后，通过在叶子的上部表面上沉积灰葡萄孢子(150000孢子/毫升)的含水悬浮液的液滴来使植物受到污染。所收集的孢子是从15天龄的培养物中收集的，并悬浮在由下列物质所组成的营养液中：
-20克/升明胶
-50克/升蔗糖
-2克/升NH4NO3
-1克/升KH2PO4。
被污染的小黄瓜植物在15-11℃(日/夜)的室温和80％的相对湿度下放置5/7天。
分级在污染5/7天后进行，与对照植物比较。在这些条件下，使用330ppm剂量的下列化合物可以观察到好的(至少50％)或完全地保护：38和57。
实施例E：芸苔霜霉(Peronospora brassicae)(甘蓝霜霉病)的体内测试
测试用的活性组分通过在100克/升的浓缩的悬浮型制剂中进行陶器匀浆来制备。然后用水稀释此悬浮液，得到所需的活性材料的浓缩物。
将甘蓝植物(Eminerce品种)放置在起始杯中，播种到50/50泥炭土-火山灰(peat soil-pozzolana)基材中，并在18-20℃生长，在子叶阶段，通过喷射上述的含水悬浮液来处理该植物。
用不含有活性材料的水溶液处理植物，作为对照。
24小时后，通过向它们喷射芸苔霜霉孢子(50000孢子/立方厘米)而使植物受到污染。该孢子从受感染的植物中收集。
被污染的甘蓝植物在约20℃、在潮湿气氛下培养5天。
分级在污染5天后进行，与对照植物比较。
在这些条件下，使用330ppm剂量的下列化合物可以观察到好的(至少50％)或完全地保护：31、41、52和53。
专利申请WO 01/11965所揭示的N-{1-甲基氨基甲酰基-2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-4-苯基苯甲酰胺(见表D中的化合物316)在剂量为330ppm时对于芸苔链格孢表现出较差的效用，对于灰葡萄孢没有效用；专利申请WO 01/11965中还揭示的N-{1-乙基氨基甲酰基-2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-3-硝基苯甲酰胺(见表D中的化合物317)在剂量为330ppm时对于芸苔链格孢表现出较差的效用，对于灰葡萄孢没有效用；专利申请WO 01/11965中还揭示的N-{1-乙基氨基甲酰基-2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-苯甲酰胺和N-{1-甲基氨基甲酰基-2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-苯甲酰胺(见表D中的化合物304和314)在剂量为330ppm时对于灰葡萄孢是没有效用的；专利申请WO 01/11965中还揭示的N-{1-乙基氨基甲酰基-2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-4-氯苯甲酰胺、N-{1-乙基氨基甲酰基-2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-2-溴苯甲酰胺和N-{1-甲基氨基甲酰基-2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-4-甲氧基苯甲酰胺(见表D中的化合物306、310和315)在剂量为330ppm时对于灰葡萄孢是没有效用的。

Claims (17)

1.一种通式(I)的化合物：
Figure C200480038096C00021
其中：
-n是3；
-p是4；
-Ra是具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基；
-各取代基X独立地选自氢原子、卤素原子；
-R1和R2各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、甲酰氧基、甲酰氨基、氨基甲酰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、苯基羰基氨基、2，6二氯苯基-羰基氨基或苯基；或者R1和R2一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
-R3和R4各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基、或苯基；
前提是，当四个取代基R1、R2、R3和R4中的三个是氢原子时，则第四个取代基不是氢原子；
-R5选自氢原子、C3-C7-环烷基；
-Y是相同的或不相同的，是氢原子、卤素原子、羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基；和
-Rb是卤素原子、氨基、C1-C6-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是卤素原子。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，X是氯。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Ra是-CF3。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，2-吡啶基在3-和/或5-位被取代。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，2-吡啶基在3-位被X取代，在5-位被Ra取代。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，2-吡啶基在3-位被-Cl取代，在5-位被-CF3取代。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Rb是卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基。
9.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Y是氢原子、卤素原子或C1-C6-烷基。
10.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1和R2各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、或苯基。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，R1和R2各自独立地选自C1-C6-烷基。
12.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R3和R4各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基、或苯基。
13.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，R3和R4各自独立地选自C1-C6-烷基、具有1到5个卤素原子的C1-C6-卤代烷基或苯基。
14.一种制备如权利要求1至13中任一项所述的通式(I)的化合物的方法，其包括使通式(II)的2-吡啶衍生物或它的一种盐与通式(III)的羧酸衍生物在催化剂存在下反应，且如果L2是羟基，还在缩合剂存在下反应，其中：
Figure C200480038096C00031
式中，X、n、Ra、R1、R2、R3、R4和R5如以上权利要求中任一项所定义：
Figure C200480038096C00041
式中：
-Y、p和Rb如以上权利要求中任一项所定义；
-L2是离去基团，选自卤素原子、羟基、-OR6、-OCOR6，R6为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基、五氟苯基或通式为
Figure C200480038096C00042
的基团。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，R5是氢原子，所述方法通过依据以下反应方案的另一步骤来完成：
Figure C200480038096C00043
其中：-R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、X、Y、n和p如权利要求1至15中任一项所定义；
-L5是离去基团，选自卤素原子、4-甲基苯基硫酰氧基或甲基硫酰氧基；
其包括通式(Id)的化合物与通式(XXII)的化合物反应，得到通式(I)的化合物。
16.一种杀真菌组合物，其包含有效量的如权利要求1至13中任一项所述的化合物和农业上可接受的担体。
17.一种预防性或治疗性抵抗农作物中植物病原真菌的方法，其特征在于，将有效且非植物毒性量的如权利要求16所述的组合物施用到植物种子或植物叶子和/或植物果实或植物所生长的或将要生长的土壤中。
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