CS199458B1 - ZPŮSOB PŘÍPRAVY R ,S-2,3,5,6-TETRAHYDR0-6-FENYLIMIDAZ0- (2 ,1-b) THIAZOLU - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,1-φ thiazolu vzorce I, ^C6^H5

S 1 \ 2

-—3 (I) rovněž označovaného jako tetramisol, a jeho farmaceuticky chodných solí s anorganickými a organickými kyselinami.

Z literatury D. C. I. Thienpont a další, Nátuře, 209.1084-6. (1966), britský patent č. 1043 489, A. Η. M. Raeymaekers a další, J. Med. Chem., £, (4), 545 až 555 (1966), britský patent δ. 1 076 109, je známo, že tetramisol má cenné farmakologické vlastnosti a používá se ho jako silného anthelmintika se širokým spektrem účinnosti. Zájem o túto látku nedávno značně stoupl, když byly objeveny její imunoregulační vlastnosti a možnost aplikací při léčení neoplastických chorob (zveřejněná patentové přihláška NSR 2 340 632).

Bylo rovněž popsáno, že R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo (2,1-b) thiazol a jeho farmakologicky účinné soli mají antidepresivní(DE-DOS 2 340 634) a antienergický^DE- DOS 2 340 633) účinek.

Je napsaná rada způsobů syntézy.tetramisolu. Při většině z nich se připravuje tetrahydroimídazothiazolový kruhový systém tak, že se vytvoří vazba mezi atomem uhlíku v poloze 6.a atomem dusíku v poloze 7 (vzorec I), t.j. vytvoří se C(6)-N(7)-vazba eliminací sloučeniny vzorce XY ve sloučeninách obecného vzorce II, ^C6^H5

(II) kde

X představuje OH (britský patent

043 489, britský patent 1 109 149), -Cl, -Br (britský patent 1 076 109, britský patent 1 109 149),

-NHSOgCgH^CH^-p (francouzský patent 1 544 972), -NH₂, -NHCOR (DOS 2 236 -970) a

X často představuje vodík (britský patent 1 109 149), ale rovněž může představovat RCO- (britský patent 1 043 .489) nebo alkylskupinu (DOS 2 236 970). .

Způsoby syntézy výchozích látek obecného vzorce II uvedené v různých patentech jsou v zásadě obdobné a liší se jen v jednotlivostech. Je možno shrnout, že se tyto látky obvykle připravují pětistupňovou syntézou, při které se používá takových reakěních činidel, jako je styren, etyrenoxid, fenacylbromid, ethanolamin, aziridin, natriumborohydrid, halogenid anorganických kyselin, thiomočoviná, deriváty thiokyanaté kyseliny aj.

Podle druhého způsobu (popsaného v DOS č. 2 034 081 a francouzském patentu č. 2 224 472) ee shora'uvedený dvoukruhový heterocyklicl^ systém připravuje tak, že se vytvoří N(4)-C(5) vazba (viz vzorec I).

. Tyto způsoby nemají žádné výhody ve srovnání ss způsoby shora uvedenými, poněvadž komplikovanější mnohastupňová syntéza konečného produktu zahrnuje rovněž určité sloučeniny, které jsou obtížně dosažitelné. Vzhledem k těmto komplikacím a vzhledem k tomu, že při otevírání aziridinového kruhu ve sloučenině III (francouzský patent č. 2 224 472)

-3 ^C6^H5

(III) nedochází jen k rozštěpení N(7)-C(5) vazby, ale též k rozštěpení N(7)-C(6) vazby, má tento způsob syntézy nižší hodnotu.

Ve francouzském patentu δ. 2 237 900 je popsána varianta spojující tyto dvě shora uvedené skupiny metod, při které se působením l-fenyl-l,2-dibrommethanu na 2-amino-2-thiazolin současně vytvoří N(4>—C(5) a C(6)-N(7)vazby za vzniku tetréhydro-6-fenylimidazothiazolového kruhu. Tato metoda nemá žádná výhody oproti metodám shora uvedeným, poněvadž může vznikat též 5-fenylderivát uvedeného dvoukruhového heterocyklického systému, což snižuje Výtěžky konečného produktu* •Třetí metoda tvorby tetrahydroimidazothiazolového systému je popsána v britském patentu δ. 1 043 489. Druhý heterocyklus, t.j. thiazolidinová část molekuly, se získá současnou tvorbou S(l)-C(2) a C(3)-N(4) vazeb (viz vzorec I). Hlavní nevýhody tohoto postupu jsou: obtížné dostupnost klíčového 4-fenylimidazolidin-2-thionu, drahý lithiumamid jako kondenzační Činidlo a nebezpečná práce s ním a nízké výtěžky konečného produktu, zejména když se jako kondenzačního produktu použije uhličitanu sodného.

Ani modifikace této metody nemají žádné výhody (francouzské patenty 2 258 379 a 2 258 380). Pri těchto modifikacích se získává tetrahydroimidazothiazolový kruhový systém cyklizací v poloze C(3)“N(4) (viz vzorec I).

Ke třetí syntetické metodě přípravy tetrahydroimidazothiazolového systému náleží též způsob popsaný v patentu USA č. 3 726 894. Při tomto způsobu se heterocyklus získává tak, že se vytvoří S(l)-C(2)-vazba (viz vzorec I). Jediným důvodem proč byl tento způsob vyvinut je, aby se zužitkoval R-(+)-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)-thiazol, který je védlejším produktem, získaným při štěpení tetramisolové racemické směsi. Autoři provádějí toto^- štěpení tak, že převádějí fyziologicky neúčinnýR-(+)-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)-thiazol na racemický R,S-l-(2-hýdřozyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thion vzorce VI pomocí mnohastupňové syntézy, která je složitá a technologicky obtížně proveditelná. Působením thionylchloridu se R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thion vzorce VI znovu cyklizuje za vzniku tetramisolové racemické směsi. Tento postup poskytuje nízké výtěžky, asi 40 % teorie.

Jak již bylo uvedeno, podle US patentu 3 726 894 je R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thion vzorce VI klíčivým meziproduktem pro získání R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)-thiazolu vzorce I. Jediný způi sob získání-Sloučeniny vzorce VI je způsob uvedený v citovaném patentu. Tento způsob je však, jak již bylo uvedeno, prakticky neproveditelný průmyslově.

Je též třeba zdůraznit, že R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thion podle US. patentu 3 726 894 nelze získat jinak než tím, že se předem syntetizuje tetramisol některým jiným známým způsobem. Citovaný patent, využívající R-(+)-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,1-b)thiazolu, tedy nepředstavuje žádné vyřešení problému tvorby tetrahydroimidazothiazolové struktury.

Jiné metody získávání tetramisolu, ktoré více nebo méně obsahují prvky obsažené ve shora uvedených metodách, jsou popsány ve francouzských patentech č. 2 183 313, 2 258 379, 2 258 380, 2 259 092, 2 259 823, 2 264 017,

264 018, 2 271 211, 2 271 212, 2 271 213, DE-DOS 2 264 911 a 2 326 308.

Úkolem vynálezu je vyvinout nový způsob syntézy tetramisolu, který by bylo možno snadno technologicky zvládnout a který by še hodil pro průmyslové využití, za použití dosažitelnějších surovin, zejména Ř,S- -(2-hydroxyethylaminomethyl) benzylaminu vzorce IV, který lze získat ze základních produktů organické syntézy.

Podle vynálezu se R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fénylimidazo(2,l-b)thiazol vzorce I připravuje tak, že še na R,S-¢( - (2-hydroxyethylaminomethyl) benzylámin vzorce IV

C_gH₅ - CH - CH₂ - NH - CH₂ - CH₂ - OH (IV) nh₂ působí sloučeninou obecného vzorce V,

s kde

Rj a Rg jsou stejné a představují atomy chloru nebo

R^ představuje nižší alkoxyskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku a

R₂ představuje skupinu -SM, kde M představuje sodík nebo draslík, za vzniku R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu vzorce VI.

^C6^H5 [Η

Ň - CH_n ch₂ OH (VI)

Název sloučeniny vzorce IV je vytvořen podle názvoslovních principů uplatňovaných v Chemical Abstracts. Stejnou sloučeninu lze rovněž označovat jako R,S-2~(2-hydroxyethylamino)-1-fenylethylamin.

Reakcia R,S- cC -(2-hydroxyethylaminomethyl) benzylaminú vzorce IV s thiofosgenem se provádí v bezvodém prostředí, zatímco reakce s alkylxanthogenany alkalických kovů by měla být prováděna ve vodném nebo vodhě organickém prostředí. Cyklodehydratací sloučeniny vzorce VI různými dehydratačními činidly, jako je kyselina polyfosforeČná nebo její estery, kysličník fosforečný, koncentrovaná kyselina sírová, chlorovodíková nebo jejich směsi, za zvýšené teploty, se získá R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)thiazol vzorce I.

Podle jedné z přednostních variant způsobu podle vynálezu se tétramisol získává reakcí R,S- oí-(2-hydroxyethylaminomethyl) benzilaminu vzorce IV s alkylxanthogenany alkalických kovů a následujícím zahříváním R,S-l-(2-hydroxyethyl}-4-fenylimidazolidin-2-thionu vzorce VI v prostředí kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se novou a jednodušší metodou přímo získá fyziologicky aplikovatelná sůl R,S-2,3,5,6-tetrahydro)-6-fenylimidazo(2,1-b)thiazolhydrochlorid (tetramiaolhydrochlorid). Způsobem podle vynálezu se jednoduše a ekonomicky výhodně syntetizuje klíčový intermediérní produkt R,S-l-(2-hydroxyethyl) -4-fenylimidazólidin-2-thion vzorce VI, který má nesrovnatetně vyšší kvalitu než produkt získaný způsobem podle shora uvedeného US patentu č.

726 894. Tak například teplota tání sloučeniny vzorce VI, vyrobené podle vynálezu, je o 10 °C vyšší než teplota tání produktu podle citovaného patentu USA. Tato podstatná výhoda vysvětluje též vysoké výtěžky tetramisolu a jeho vysokou kvalitu. Z uvedených důvodů není nutné používat speciálních způsobů čištění konečného produktu.

Rovněž stupeň převádění R,S-l-(2-hydroxyetfayl)-4-fenylimidazolidin-2-thio nu vzorce VI na tétramisol podle vynálezu je novou účinnou metodou.

Způsob podle vynálezu představuje integrální, ekonomicky výhodný způsob syntézy R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-feny.limidazo(2,1-b)thiazolu vzorce I.

Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení vynálezu..

P r í k 1 a d 1

R,S-l-(2-hydroxyethyl) -4-fenylimidazolidin-2-thion vzorce VI (cyklizace ethylxanthogenanem draselným) g (0,02 mol) R,S- oč-(2-hydroxyethylaminomethyl) benzylaminu se rozpustí ve 40 ml vody. K roztoku, který se míchá při teplotě místnosti, se přidá po kapkách 16 g (0,04 mol) ethylxanthogenanu draselného, rozpuštěného ve 40 ml vody. Reakční směs se nejprve 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí na 20 °C a extrahuje třemi 100 ml dávkami methylenchloridu.

Po úplném oddestilování methylenchloridu se získá 4,1 g R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu o teplotě tání 91 až 93 °C. Výtěžek je 37 % teorie. Stejných výsledků se dosáhne za použití methyl- nebo n-butylxanthogenahů.

Příklad 2

R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thion vzorce VI (cyklizace pomocí thiofosgenu)

K 17,8 g (0,02 mol)imidazolového roztoku ve 140 ml methylenchloridu sé za mícháni přikape 50 ml 15% benzenového roztoku thiofosgenu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se vyloučený imidazolhydrochlorid odfiltruje. Filtrát se ochladl na 0 °C a přikape k roztoku 9 g (0,02 mol) R,S- 0Í-(2-hydroxyethylaminomethyl) benzylaminu v 90 ml methylenchloridu. Směs se 4 hod,iny míchá při 25 °C a pak ae rozpouštědlo oddestiluje. K suchému zbytku se přidá tetrachlormethan a zbylý nerozpuštěný imidazol se odfiltruje. Filtrát se promyje 20 ml 10% vodného roztoku chlorovodíku a pak vodou do pH 6. Tetráchlormethanový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a pak se zcela oddestiluje rozpouštědlo. Získá se 9,8 g surového R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu.

Surový produkt se přeskrystaluje z methylenchloridu a izoluje se čistší R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thion i teplotě tání 91 až 93 °C. Výtěžek je 88 % teorie.

Příklad 3

R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)thiazolhydrochlorid vzorce I (cyklodehydratace kyselinou chlorovodíkovou)

-11,2 g (0,05 mol) R,S-l-(2-hydroj^y ethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu se za míchání rozpustí ve 100 ml kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se vaří tři hodiny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se úplně oddestiluje za sníženého tlaku, získaný surový produkt se. suspenduje ve 40 ml isopropylalkoholu a odfiltruje. Získá,se 11,6 g R,8-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,1-b)thiazol hydrochloridu o teplotě tání 256 až 258 °C. Výtěžek je kvantitativní.

Přikládá

R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,1-b) thiazol vzorce I (cyklodehydratace kyselinou polyfosforečnou)

8,9 g (0,04 mol) ná prášek jemně rozemletého R,B-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu se přidá ke 200 ml kyseliny polyfosforečné. Reakční směs se 6 hodin zahřívá na 150 °C a pak se vlije do směsi 600 g drceného ledu a 200 ml vody. Kyselá směs se zalkalizuje 45% vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 11,5 a alkalický roztok se extrahuje třemi 200 ml dávkami methylenehloridu. Po oddestilování rozpouštědla se získají 2 g R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,1-b)thiazolu. Teplota tání produktu překrystalováného z oyklohexánu je 90 až 92 °C; Výtěžek je 24 % teorie.

Příklad 5

R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)thiazol vzorce I (cyklodehydratáce kysličníkem fosforečným)

22,2 g (0,10 mol) R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu se rozpustí ve 250 ml mesitylenu a přidá se 28,5 g (0,20 mol) kysličníku fosforečného. Suspenze se 1 hodinu míchá při 110 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 100 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sé oddělí od vodného alkalického roztoku. Organický roztok se promyje dvěma 100 ml dávkami vody, aby se pH nastavilo na 5 a vysuší bezvodým síranem sodným. Mesitylen se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 12 g R,S-2, 3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)thiazolu. Teplota tání produktu překryštelovaného z oyklohexánu je 90 až 92 °C. Výtěžek je 58,5 % teorie.

Příklad '6

R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)thiazolhydrochlorid vzorce I (cyklodehydratace kyselinou sírovou)

K 196 g (2 mol) kyseliny sírové ochlazené na -5 °C se po částech přidá 22,2 g (0,10 mol) R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenýlimidazolidin-2-thionu. Získaná reakční směs se míchá 10 hodin při teplotě míetnosti a pak se zalkalizuje 30% vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 11,5. Alkalická směs se extrahuje třemi 100 ml dávkami methylenohloridu. líethylenchloridové extrakty se promyjí vodou, pH extraktu ae upraví na 5 a pak se extrakt vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddeatiluje za atmosférického tlaku a surový produkt

-8-.

se rozpustí v acetonu a vysráží 20% roztokem chlorovodíku v isopropylalkóholu. Získá se R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimiďazo(2,1-b)thiazol hydrochlorid o teplotě tání 254 až 256 °C.

Claims (11)

1. Způsob přípravy R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,1-b)thiazolu vzorce I (I) a jeho farmaceuticky vhodných solí s anorganickými a organickými kyselinami, vyznačený tím, že se R,S- oč-(2-hydroxyethylaminomethyl) benzylamin vzorce IV

CgH₅ - CH - CH₂ - NH - CH₂ - CH₂ - OH (IV) nh₂ nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V,

C (V)

II

S kde

R^ a R₂ jsou stejné a představují atomy chloru nebo

R^ představuje nižší alkoxyskupinu β 1 až 4 atomy uhlíku a

R₂ představuje skupinu -SM, kde U představuje sodík nebo draslík, za vzniku R,S-1-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu vzorce VI,

- 9 který ae cyklodehydratuje za vznik R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo (2,1-b)thiazolu vzorce I.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se R,S- <£ -(2-hydroxyethylaminomethyl) benzylamin nechá reagovat s ethylxanthogenanem alkalického kovu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se R, S- d. -(2-hydroxyethylaminomethyl) benzylamin nechá reagovat s methylxanthogenanem alkalického kovu.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se R,S- oC -(2-hydroxyethylaminomethyl) benzylamin nechá reagovat s butylxanthogenanem alkalického kovu.

5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se reakce s alkylxanthogenanem alkalického kovu provádí ve vroucí vůdě nebo ve vodně alkoholickém prostředí. ' .

6. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že R,S- -{2-hydroxyethylaminomethyl) benzylamin nechá reagovat s thiofosgenem.

7. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že cyklodehydratace R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu na tetramisol provádí za varu v prostředí kyseliny chlorovodíkové a přímo se izoluje tetramisol hydrochlorid..

8. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se cyklodehydratace R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu provádí v prostředí kyseliny polyfosforečné nebo jejích esterů za zahřívání, za vzniku tétramisolu.

9. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že ae cyklodehydratace R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu provádí v prostředí inertních organických rozpouštědel za zahřívání v přítomnosti kysličníku fosforečného, za vzniku tétramisolu.

10. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se cyklodehydratace R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu provádí v prostředí koncentrované kyseliny sírové, za vzniku tétramisolu.

11. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se cyklodehydratace R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazoliďin-2-thionu provádí v prostředí směsí shora uvedených cyklodehydratačních činidel, jako je směs kyseliny polyfosforečné a kysličníku fosforečného, směs koncentrované kyseliny sírové a chlorovodíkové a směs,koncentrované kyseliny sírové a kysličníku fosforečného.