CS199458B1

CS199458B1 - Method of preparing r,s-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo-/2,1-b/thiazole

Info

Publication number: CS199458B1
Application number: CS451378A
Authority: CS
Inventors: Georgiev A Georgiev; Petrov Ch Daskalov; Georgiev V Michajlov; Vesselinova K Konstantinova
Original assignee: Georgiev A Georgiev; Petrov Ch Daskalov; Georgiev V Michajlov; Vesselinova K Konstantinova
Priority date: 1978-07-06
Filing date: 1978-07-06
Publication date: 1980-07-31

Description

Vynález se týká způsobu přípravy R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,1-φ thiazolu vzorce I, ^C6^H5The invention relates to a process for the preparation of R, S-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo (2,1-phthiazole of formula I, ^C 6 ^H 5)

S 1 \ 2S 1 \ 2

-—3 (I) rovněž označovaného jako tetramisol, a jeho farmaceuticky chodných solí s anorganickými a organickými kyselinami.-3 (I) also referred to as tetramisole, and pharmaceutically acceptable salts thereof with inorganic and organic acids.

Z literatury D. C. I. Thienpont a další, Nátuře, 209.1084-6. (1966), britský patent č. 1043 489, A. Η. M. Raeymaekers a další, J. Med. Chem., £, (4), 545 až 555 (1966), britský patent δ. 1 076 109, je známo, že tetramisol má cenné farmakologické vlastnosti a používá se ho jako silného anthelmintika se širokým spektrem účinnosti. Zájem o túto látku nedávno značně stoupl, když byly objeveny její imunoregulační vlastnosti a možnost aplikací při léčení neoplastických chorob (zveřejněná patentové přihláška NSR 2 340 632).Thienpont et al., Nature, 209, 1084-6. (1966), British Patent No. 1043,489, A. Η. M. Raeymaekers et al., J. Med. Chem., £, (4), 545-555 (1966), British Patent δ. No. 1,076,109, tetramisole is known to have valuable pharmacological properties and is used as a potent anthelmintic with a broad spectrum of activity. Recently, interest in this substance has increased considerably when its immunoregulatory properties and applications have been discovered in the treatment of neoplastic diseases (published patent application NSR 2,340,632).

Bylo rovněž popsáno, že R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo (2,1-b) thiazol a jeho farmakologicky účinné soli mají antidepresivní(DE-DOS 2 340 634) a antienergický^DE- DOS 2 340 633) účinek.It has also been reported that R, S-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo (2,1-b) thiazole and its pharmacologically active salts have antidepressant (DE-DOS 2,340,634) and antienergic. DOS 2 340 633) effect.

Je napsaná rada způsobů syntézy.tetramisolu. Při většině z nich se připravuje tetrahydroimídazothiazolový kruhový systém tak, že se vytvoří vazba mezi atomem uhlíku v poloze 6.a atomem dusíku v poloze 7 (vzorec I), t.j. vytvoří se C(6)-N(7)-vazba eliminací sloučeniny vzorce XY ve sloučeninách obecného vzorce II, ^C6^H5A number of methods for the synthesis of tetramisol are written. In most of these, a tetrahydroimidazothiazole ring system is prepared by forming a bond between the carbon atom at the 6-position and the nitrogen atom at the 7-position (Formula I), ie, forming a C (6) -N (7) -binding by eliminating the compound of formula XY in compounds of formula II, ^C 6 ^H 5

(II) kde(II) where

X představuje OH (britský patentX is OH (British patent

043 489, britský patent 1 109 149), -Cl, -Br (britský patent 1 076 109, britský patent 1 109 149),043,489, British Patent 1,109,149), -Cl, -Br (British Patent 1,076,109, British Patent 1,109,149),

-NHSOgCgH^CH^-p (francouzský patent 1 544 972), -NH₂, -NHCOR (DOS 2 236 -970) a-NHSOgCgH ^ CH ^ -p (French patent 1,544,972), -NH _2, -NHCOR (DOS 2 236 -970) and

X často představuje vodík (britský patent 1 109 149), ale rovněž může představovat RCO- (britský patent 1 043 .489) nebo alkylskupinu (DOS 2 236 970). .X is often hydrogen (British patent 1,109,149), but can also be RCO- (British patent 1,043,489) or alkyl (DOS 2,236,970). .

Způsoby syntézy výchozích látek obecného vzorce II uvedené v různých patentech jsou v zásadě obdobné a liší se jen v jednotlivostech. Je možno shrnout, že se tyto látky obvykle připravují pětistupňovou syntézou, při které se používá takových reakěních činidel, jako je styren, etyrenoxid, fenacylbromid, ethanolamin, aziridin, natriumborohydrid, halogenid anorganických kyselin, thiomočoviná, deriváty thiokyanaté kyseliny aj.The processes for the synthesis of the starting materials of the general formula (II) mentioned in the various patents are essentially similar and differ only in particular. In summary, these compounds are generally prepared by a five-step synthesis using reagents such as styrene, ethylene oxide, phenacyl bromide, ethanolamine, aziridine, sodium borohydride, inorganic acid halide, thiourea, thiocyanic acid derivatives, and the like.

Podle druhého způsobu (popsaného v DOS č. 2 034 081 a francouzském patentu č. 2 224 472) ee shora'uvedený dvoukruhový heterocyklicl^ systém připravuje tak, že se vytvoří N(4)-C(5) vazba (viz vzorec I).According to the second method (described in DOS No. 2,034,081 and French Patent No. 2,224,472), the above two-ring heterocyclic system is prepared by forming an N (4) -C (5) bond (see Formula I) .

. Tyto způsoby nemají žádné výhody ve srovnání ss způsoby shora uvedenými, poněvadž komplikovanější mnohastupňová syntéza konečného produktu zahrnuje rovněž určité sloučeniny, které jsou obtížně dosažitelné. Vzhledem k těmto komplikacím a vzhledem k tomu, že při otevírání aziridinového kruhu ve sloučenině III (francouzský patent č. 2 224 472). These methods have no advantages compared to the methods mentioned above, since the more complicated multi-step synthesis of the final product also includes certain compounds that are difficult to achieve. In view of these complications, and whereas the opening of the aziridine ring in compound III (French Patent No. 2,224,472)

-3 ^C6^H5-3 ^C 6 ^H 5

(III) nedochází jen k rozštěpení N(7)-C(5) vazby, ale též k rozštěpení N(7)-C(6) vazby, má tento způsob syntézy nižší hodnotu.(III) not only the N (7) -C (5) bond is cleaved, but also the N (7) -C (6) bond is cleaved, this method of synthesis has a lower value.

Ve francouzském patentu δ. 2 237 900 je popsána varianta spojující tyto dvě shora uvedené skupiny metod, při které se působením l-fenyl-l,2-dibrommethanu na 2-amino-2-thiazolin současně vytvoří N(4>—C(5) a C(6)-N(7)vazby za vzniku tetréhydro-6-fenylimidazothiazolového kruhu. Tato metoda nemá žádná výhody oproti metodám shora uvedeným, poněvadž může vznikat též 5-fenylderivát uvedeného dvoukruhového heterocyklického systému, což snižuje Výtěžky konečného produktu* •Třetí metoda tvorby tetrahydroimidazothiazolového systému je popsána v britském patentu δ. 1 043 489. Druhý heterocyklus, t.j. thiazolidinová část molekuly, se získá současnou tvorbou S(l)-C(2) a C(3)-N(4) vazeb (viz vzorec I). Hlavní nevýhody tohoto postupu jsou: obtížné dostupnost klíčového 4-fenylimidazolidin-2-thionu, drahý lithiumamid jako kondenzační Činidlo a nebezpečná práce s ním a nízké výtěžky konečného produktu, zejména když se jako kondenzačního produktu použije uhličitanu sodného.In the French patent δ. No. 2,237,900 discloses a variant combining the above two groups of methods wherein N (4 > -C (5) and C (6) are simultaneously formed by treating 1-phenyl-1,2-dibromomethane with 2-amino-2-thiazoline). This method has no advantages over the above-mentioned methods, since the 5-phenyl derivative of the two-ring heterocyclic system may also be formed, thus reducing the yields of the final product * • Third method of forming the tetrahydroimidazothiazole system is described in British Patent No. 1,043,489. The second heterocycle, i.e., the thiazolidine moiety, is obtained by the simultaneous formation of S (1) -C (2) and C (3) -N (4) bonds (see Formula I). disadvantages of this process are: difficult availability of key 4-phenylimidazolidin-2-thione, expensive lithium amide as a condensation agent and hazardous handling thereof, and low yields of the end product, especially when the condensation product p sodium carbonate.

Ani modifikace této metody nemají žádné výhody (francouzské patenty 2 258 379 a 2 258 380). Pri těchto modifikacích se získává tetrahydroimidazothiazolový kruhový systém cyklizací v poloze C(3)“N(4) (viz vzorec I).Nor do modifications of this method have any advantages (French patents 2,258,379 and 2,258,380). In these modifications, the tetrahydroimidazothiazole ring system is obtained by cyclization at the C (3) -N (4) position (see Formula I).

Ke třetí syntetické metodě přípravy tetrahydroimidazothiazolového systému náleží též způsob popsaný v patentu USA č. 3 726 894. Při tomto způsobu se heterocyklus získává tak, že se vytvoří S(l)-C(2)-vazba (viz vzorec I). Jediným důvodem proč byl tento způsob vyvinut je, aby se zužitkoval R-(+)-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)-thiazol, který je védlejším produktem, získaným při štěpení tetramisolové racemické směsi. Autoři provádějí toto^- štěpení tak, že převádějí fyziologicky neúčinnýR-(+)-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)-thiazol na racemický R,S-l-(2-hýdřozyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thion vzorce VI pomocí mnohastupňové syntézy, která je složitá a technologicky obtížně proveditelná. Působením thionylchloridu se R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thion vzorce VI znovu cyklizuje za vzniku tetramisolové racemické směsi. Tento postup poskytuje nízké výtěžky, asi 40 % teorie.A third synthetic method for preparing the tetrahydroimidazothiazole system also includes the method described in U.S. Patent No. 3,726,894. In this method, the heterocycle is obtained by forming a S (1) -C (2) -binding (see Formula I). The only reason why this method was developed is to utilize R - (+) - 2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo (2,1b) -thiazole, which is a more by-product of the cleavage of the tetramisole racemic mixture . Authors conduct this ^- cleaved to convert physiologically neúčinnýR - (+) - 2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo (2-b) -thiazole to racemic R, SL (2-hýdřozyethyl) -4- phenylimidazolidin-2-thione of the formula VI by means of a multi-step synthesis which is complex and difficult to perform technologically. By treatment with thionyl chloride, the R, S1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidine-2-thione of formula VI is cyclized again to form the tetramisole racemic mixture. This procedure gives low yields, about 40% of theory.

Jak již bylo uvedeno, podle US patentu 3 726 894 je R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thion vzorce VI klíčivým meziproduktem pro získání R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)-thiazolu vzorce I. Jediný způi sob získání-Sloučeniny vzorce VI je způsob uvedený v citovaném patentu. Tento způsob je však, jak již bylo uvedeno, prakticky neproveditelný průmyslově.As already mentioned, according to U.S. Pat. No. 3,726,894, R, S1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidin-2-thione of formula VI is a germinate intermediate to obtain R, S-2,3,5,6-tetrahydro-6. -phenylimidazo (2,1b) -thiazole of formula I. The only way to obtain a compound of formula VI is the process disclosed in the cited patent. However, this method is, as already mentioned, practically impracticable in industrial terms.

Je též třeba zdůraznit, že R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thion podle US. patentu 3 726 894 nelze získat jinak než tím, že se předem syntetizuje tetramisol některým jiným známým způsobem. Citovaný patent, využívající R-(+)-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,1-b)thiazolu, tedy nepředstavuje žádné vyřešení problému tvorby tetrahydroimidazothiazolové struktury.It should also be noted that R, S-1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidin-2-thione according to US. No. 3,726,894 cannot be obtained except by pre-synthesizing tetramisol by some other known method. Thus, the cited patent, using R - (+) - 2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo (2,1-b) thiazole, presents no solution to the problem of formation of the tetrahydroimidazothiazole structure.

Jiné metody získávání tetramisolu, ktoré více nebo méně obsahují prvky obsažené ve shora uvedených metodách, jsou popsány ve francouzských patentech č. 2 183 313, 2 258 379, 2 258 380, 2 259 092, 2 259 823, 2 264 017,Other methods for obtaining tetramisole that more or less comprise the elements contained in the above methods are described in French Patent Nos. 2,183,313, 2,258,379, 2,258,380, 2,259,092, 2,259,823, 2,264,017,

264 018, 2 271 211, 2 271 212, 2 271 213, DE-DOS 2 264 911 a 2 326 308.264,018, 2,271,211, 2,271,212, 2,271,213, DE-DOS 2,264,911 and 2,326,308.

Úkolem vynálezu je vyvinout nový způsob syntézy tetramisolu, který by bylo možno snadno technologicky zvládnout a který by še hodil pro průmyslové využití, za použití dosažitelnějších surovin, zejména Ř,S- -(2-hydroxyethylaminomethyl) benzylaminu vzorce IV, který lze získat ze základních produktů organické syntézy.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a novel process for the synthesis of tetramisol which is easy to process and suitable for industrial use, using more accessible raw materials, in particular R, S- (2-hydroxyethylaminomethyl) benzylamine of formula IV. organic synthesis products.

Podle vynálezu se R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fénylimidazo(2,l-b)thiazol vzorce I připravuje tak, že še na R,S-¢( - (2-hydroxyethylaminomethyl) benzylámin vzorce IVAccording to the invention, R, S-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo (2,1-b) thiazole of formula I is prepared by reacting R, S--(- (2-hydroxyethylaminomethyl) benzylamine of formula IV)

C_gH₅ - CH - CH₂ - NH - CH₂ - CH₂ - OH (IV) nh₂ působí sloučeninou obecného vzorce V,C _g H ₅ - CH - CH ₂ - NH - CH ₂ - CH ₂ - OH (IV) nh ₂ acts with a compound of formula V,

s kdewith where

Rj a Rg jsou stejné a představují atomy chloru neboR 1 and R 8 are the same and represent chlorine atoms or

R^ představuje nižší alkoxyskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku aR 1 is lower alkoxy and 1 to 4 carbon atoms and

R₂ představuje skupinu -SM, kde M představuje sodík nebo draslík, za vzniku R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu vzorce VI.R ₂ represents a group -SM, wherein M represents sodium or potassium, into R, SL (2-hydroxyethyl) -4-phenyl-imidazolidine-2-thione of formula VI.

^C6^H5 [Η ^C 6 ^H 5

Ň - CH_n ch₂ OH (VI)- - CH _n ch ₂ OH (VI)

Název sloučeniny vzorce IV je vytvořen podle názvoslovních principů uplatňovaných v Chemical Abstracts. Stejnou sloučeninu lze rovněž označovat jako R,S-2~(2-hydroxyethylamino)-1-fenylethylamin.The name of the compound of formula IV is formed according to the nomenclature principles applied in Chemical Abstracts. The same compound can also be referred to as R, S-2- (2-hydroxyethylamino) -1-phenylethylamine.

Reakcia R,S- cC -(2-hydroxyethylaminomethyl) benzylaminú vzorce IV s thiofosgenem se provádí v bezvodém prostředí, zatímco reakce s alkylxanthogenany alkalických kovů by měla být prováděna ve vodném nebo vodhě organickém prostředí. Cyklodehydratací sloučeniny vzorce VI různými dehydratačními činidly, jako je kyselina polyfosforeČná nebo její estery, kysličník fosforečný, koncentrovaná kyselina sírová, chlorovodíková nebo jejich směsi, za zvýšené teploty, se získá R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)thiazol vzorce I.The reaction of R, S-cC - (2-hydroxyethylaminomethyl) benzylamines of formula IV with thiophosgene is carried out in an anhydrous medium, while the reaction with alkali metal alkyl xanthates should be carried out in an aqueous or aqueous organic medium. Cyclodehydration of the compound of Formula VI with various dehydrating agents such as polyphosphoric acid or esters thereof, phosphorous pentoxide, concentrated sulfuric acid, hydrochloric acid or mixtures thereof at elevated temperature affords R, S-2,3,5,6-tetrahydro-6- phenylimidazo (2,1b) thiazole of formula I.

Podle jedné z přednostních variant způsobu podle vynálezu se tétramisol získává reakcí R,S- oí-(2-hydroxyethylaminomethyl) benzilaminu vzorce IV s alkylxanthogenany alkalických kovů a následujícím zahříváním R,S-l-(2-hydroxyethyl}-4-fenylimidazolidin-2-thionu vzorce VI v prostředí kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se novou a jednodušší metodou přímo získá fyziologicky aplikovatelná sůl R,S-2,3,5,6-tetrahydro)-6-fenylimidazo(2,1-b)thiazolhydrochlorid (tetramiaolhydrochlorid). Způsobem podle vynálezu se jednoduše a ekonomicky výhodně syntetizuje klíčový intermediérní produkt R,S-l-(2-hydroxyethyl) -4-fenylimidazólidin-2-thion vzorce VI, který má nesrovnatetně vyšší kvalitu než produkt získaný způsobem podle shora uvedeného US patentu č.According to a preferred variant of the process according to the invention, tetramisole is obtained by reacting R, S- (2-hydroxyethylaminomethyl) benzilamine of formula IV with alkali metal alkylxanthogenates followed by heating R, S1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidine-2-thione In this way, a physiologically applicable salt of R, S-2,3,5,6-tetrahydro) -6-phenylimidazo (2,1-b) thiazole hydrochloride (tetramiaol hydrochloride) is directly obtained by a new and simpler method. The key intermediate, R, S-1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidin-2-thione intermediate of formula VI, which is of incomparably higher quality than the product obtained according to the above-mentioned U.S. Pat.

726 894. Tak například teplota tání sloučeniny vzorce VI, vyrobené podle vynálezu, je o 10 °C vyšší než teplota tání produktu podle citovaného patentu USA. Tato podstatná výhoda vysvětluje též vysoké výtěžky tetramisolu a jeho vysokou kvalitu. Z uvedených důvodů není nutné používat speciálních způsobů čištění konečného produktu.For example, the melting point of the compound of formula VI produced according to the invention is 10 ° C higher than the melting point of the product of the cited US patent. This substantial advantage also explains the high yields of tetramisole and its high quality. For these reasons, it is not necessary to use special methods of cleaning the final product.

Rovněž stupeň převádění R,S-l-(2-hydroxyetfayl)-4-fenylimidazolidin-2-thio nu vzorce VI na tétramisol podle vynálezu je novou účinnou metodou.Also, the step of converting R, S-1- (2-hydroxyethylphenyl) -4-phenylimidazolidin-2-thiene of the formula VI to the tetramisole of the present invention is a new effective method.

Způsob podle vynálezu představuje integrální, ekonomicky výhodný způsob syntézy R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-feny.limidazo(2,1-b)thiazolu vzorce I.The process of the invention is an integral, economically advantageous process for the synthesis of R, S-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyllimidazo (2,1-b) thiazole of formula I.

Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení vynálezu..The following examples serve to illustrate the invention in more detail.

P r í k 1 a d 1Example 1

R,S-l-(2-hydroxyethyl) -4-fenylimidazolidin-2-thion vzorce VI (cyklizace ethylxanthogenanem draselným) g (0,02 mol) R,S- oč-(2-hydroxyethylaminomethyl) benzylaminu se rozpustí ve 40 ml vody. K roztoku, který se míchá při teplotě místnosti, se přidá po kapkách 16 g (0,04 mol) ethylxanthogenanu draselného, rozpuštěného ve 40 ml vody. Reakční směs se nejprve 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí na 20 °C a extrahuje třemi 100 ml dávkami methylenchloridu.R, S-1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidin-2-thione of formula VI (cyclization with potassium ethylxanthogenate) g (0.02 mol) of R, S- [1- (2-hydroxyethylaminomethyl) benzylamine] is dissolved in 40 ml of water. 16 g (0.04 mol) of potassium ethylxanthogenate dissolved in 40 ml of water are added dropwise to the solution which is stirred at room temperature. The reaction mixture was first refluxed for 3 hours, then cooled to 20 ° C and extracted with three 100 ml portions of methylene chloride.

Po úplném oddestilování methylenchloridu se získá 4,1 g R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu o teplotě tání 91 až 93 °C. Výtěžek je 37 % teorie. Stejných výsledků se dosáhne za použití methyl- nebo n-butylxanthogenahů.After complete distillation of methylene chloride, 4.1 g of R, S-1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidin-2-thione, m.p. 91 DEG-93 DEG C., is obtained. Yield: 37%. The same results are obtained using methyl or n-butylxanthogenahs.

Příklad 2Example 2

R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thion vzorce VI (cyklizace pomocí thiofosgenu)R, S-1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidin-2-thione of formula VI (thiophosgene cyclization)

K 17,8 g (0,02 mol)imidazolového roztoku ve 140 ml methylenchloridu sé za mícháni přikape 50 ml 15% benzenového roztoku thiofosgenu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se vyloučený imidazolhydrochlorid odfiltruje. Filtrát se ochladl na 0 °C a přikape k roztoku 9 g (0,02 mol) R,S- 0Í-(2-hydroxyethylaminomethyl) benzylaminu v 90 ml methylenchloridu. Směs se 4 hod,iny míchá při 25 °C a pak ae rozpouštědlo oddestiluje. K suchému zbytku se přidá tetrachlormethan a zbylý nerozpuštěný imidazol se odfiltruje. Filtrát se promyje 20 ml 10% vodného roztoku chlorovodíku a pak vodou do pH 6. Tetráchlormethanový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a pak se zcela oddestiluje rozpouštědlo. Získá se 9,8 g surového R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu.To 17.8 g (0.02 mol) of the imidazole solution in 140 ml of methylene chloride was added dropwise with stirring 50 ml of a 15% benzene solution of thiophosgene. After stirring at room temperature for 1 hour, the precipitated imidazole hydrochloride is filtered off. The filtrate was cooled to 0 ° C and added dropwise to a solution of 9 g (0.02 mol) of R, S-O- (2-hydroxyethylaminomethyl) benzylamine in 90 ml of methylene chloride. The mixture was stirred at 25 ° C for 4 hours and then the solvent was distilled off. Carbon tetrachloride was added to the dry residue and the remaining undissolved imidazole was filtered off. The filtrate is washed with 20 ml of 10% aqueous hydrogen chloride solution and then with water to pH 6. The carbon tetrachloride extract is dried over anhydrous sodium sulphate and then the solvent is distilled off completely. 9.8 g of crude R, S-1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidin-2-thione are obtained.

Surový produkt se přeskrystaluje z methylenchloridu a izoluje se čistší R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thion i teplotě tání 91 až 93 °C. Výtěžek je 88 % teorie.The crude product is recrystallized from methylene chloride and the purified R, S-1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidin-2-thione is isolated at a melting point of 91-93 ° C. Yield: 88%.

Příklad 3Example 3

R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)thiazolhydrochlorid vzorce I (cyklodehydratace kyselinou chlorovodíkovou)R, S-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo (2,1-b) thiazole hydrochloride of formula I (cyclodehydration with hydrochloric acid)

-11,2 g (0,05 mol) R,S-l-(2-hydroj^y ethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu se za míchání rozpustí ve 100 ml kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se vaří tři hodiny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se úplně oddestiluje za sníženého tlaku, získaný surový produkt se. suspenduje ve 40 ml isopropylalkoholu a odfiltruje. Získá,se 11,6 g R,8-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,1-b)thiazol hydrochloridu o teplotě tání 256 až 258 °C. Výtěžek je kvantitativní.-11.2 g (0.05 mol) of R, S1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidin-2-thione are dissolved in 100 ml of hydrochloric acid with stirring and the reaction mixture is refluxed for three hours . The solvent was distilled off completely under reduced pressure, and the obtained crude product was collected by filtration. is suspended in 40 ml of isopropyl alcohol and filtered. There was obtained 11.6 g of R, 8-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo (2,1-b) thiazole hydrochloride, m.p. 256-258 ° C. The yield is quantitative.

PřikládáHe attaches

R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,1-b) thiazol vzorce I (cyklodehydratace kyselinou polyfosforečnou)R, S-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo (2,1-b) thiazole of formula I (polyphosphoric acid cyclodehydration)

8,9 g (0,04 mol) ná prášek jemně rozemletého R,B-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu se přidá ke 200 ml kyseliny polyfosforečné. Reakční směs se 6 hodin zahřívá na 150 °C a pak se vlije do směsi 600 g drceného ledu a 200 ml vody. Kyselá směs se zalkalizuje 45% vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 11,5 a alkalický roztok se extrahuje třemi 200 ml dávkami methylenehloridu. Po oddestilování rozpouštědla se získají 2 g R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,1-b)thiazolu. Teplota tání produktu překrystalováného z oyklohexánu je 90 až 92 °C; Výtěžek je 24 % teorie.8.9 g (0.04 mol) of finely divided R, B-1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidin-2-thione powder are added to 200 ml of polyphosphoric acid. The reaction mixture was heated at 150 ° C for 6 hours and then poured into a mixture of 600 g of crushed ice and 200 ml of water. The acid mixture was basified with 45% aqueous sodium hydroxide solution to pH 11.5 and the alkaline solution was extracted with three 200 ml portions of methylene chloride. After distilling off the solvent, 2 g of R, S-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo (2,1-b) thiazole are obtained. The melting point of the product recrystallized from cyclohexane is 90-92 ° C; Yield: 24%.

Příklad 5Example 5

R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)thiazol vzorce I (cyklodehydratáce kysličníkem fosforečným)R, S-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo (2,1-b) thiazole of formula I (phosphorous oxide cyclodehydration)

22,2 g (0,10 mol) R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenylimidazolidin-2-thionu se rozpustí ve 250 ml mesitylenu a přidá se 28,5 g (0,20 mol) kysličníku fosforečného. Suspenze se 1 hodinu míchá při 110 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 100 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva sé oddělí od vodného alkalického roztoku. Organický roztok se promyje dvěma 100 ml dávkami vody, aby se pH nastavilo na 5 a vysuší bezvodým síranem sodným. Mesitylen se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 12 g R,S-2, 3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)thiazolu. Teplota tání produktu překryštelovaného z oyklohexánu je 90 až 92 °C. Výtěžek je 58,5 % teorie.22.2 g (0.10 mol) of R, S-1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidin-2-thione are dissolved in 250 ml of mesitylene and 28.5 g (0.20 mol) of phosphorus pentoxide are added. The suspension was stirred at 110 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, 100 mL of 30% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the organic layer was separated from the aqueous alkaline solution. The organic solution was washed with two 100 ml portions of water to adjust the pH to 5 and dried over anhydrous sodium sulfate. The mesitylene was evaporated under reduced pressure. 12 g of R, S-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo (2,1-b) thiazole are obtained. The melting point of the product recrystallized from cyclohexane is 90-92 ° C. The yield was 58.5% of theory.

Příklad '6Example '6

R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo(2,l-b)thiazolhydrochlorid vzorce I (cyklodehydratace kyselinou sírovou)R, S-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo (2,1-b) thiazole hydrochloride of formula I (cyclodehydration with sulfuric acid)

K 196 g (2 mol) kyseliny sírové ochlazené na -5 °C se po částech přidá 22,2 g (0,10 mol) R,S-l-(2-hydroxyethyl)-4-fenýlimidazolidin-2-thionu. Získaná reakční směs se míchá 10 hodin při teplotě míetnosti a pak se zalkalizuje 30% vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 11,5. Alkalická směs se extrahuje třemi 100 ml dávkami methylenohloridu. líethylenchloridové extrakty se promyjí vodou, pH extraktu ae upraví na 5 a pak se extrakt vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddeatiluje za atmosférického tlaku a surový produktTo 196 g (2 mol) of sulfuric acid cooled to -5 ° C was added portionwise 22.2 g (0.10 mol) of R, S-1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidine-2-thione. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 10 hours and then basified with 30% aqueous sodium hydroxide solution to pH 11.5. The alkaline mixture was extracted with three 100 ml portions of methylene chloride. The methylene chloride extracts were washed with water, the pH of the extract was adjusted to 5, and then the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off at atmospheric pressure and the crude product

-8-.-8-.

se rozpustí v acetonu a vysráží 20% roztokem chlorovodíku v isopropylalkóholu. Získá se R,S-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimiďazo(2,1-b)thiazol hydrochlorid o teplotě tání 254 až 256 °C.Dissolve in acetone and precipitate with a 20% solution of hydrogen chloride in isopropyl alcohol. There was obtained R, S-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo [2,1-b] thiazole hydrochloride, m.p. 254 DEG-256 DEG.

Claims

Process for the preparation of R, S-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo (2,1-b) thiazole of the formula I (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof with inorganic and organic acids, characterized in that R, S-oc- (2-hydroxyethylaminomethyl) benzylamine of formula IV

CGH ₅ - CH - _CH2 - NH - _CH2 - _CH2 - OH (IV) NH ₂ is reacted with a compound of formula V,

C (V)

II

S kde

R 2 and R ₂ are the same and represent chlorine atoms or

R ^ is lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms and

R ₂ represents a group -SM where U represents sodium or potassium, to provide R, S-1- (2-hydroxyethyl) -4-phenyl-imidazolidine-2-thione of formula VI

- 9 which is cyclodehydrated to give R, S-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo (2,1-b) thiazole of formula I.

2. A process according to claim 1, wherein R, S- (2-hydroxyethylaminomethyl) benzylamine is reacted with an alkali metal ethylxanthogenate.

3. A process according to claim 1 wherein R, S- d - (2-hydroxyethylaminomethyl) benzylamine is reacted with an alkali metal methylxanthogenate.

4. A process according to claim 1, wherein R, S-oC- (2-hydroxyethylaminomethyl) benzylamine is reacted with an alkali metal butylxanthogenate.

5. A process according to any one of Claims 1 to 4 wherein the reaction with the alkali metal alkyl xanthogenate is carried out in a boiling flavor or in an aqueous alcoholic medium. '.

6. The process of claim 1 wherein R, S- (2-hydroxyethylaminomethyl) benzylamine is reacted with thiophosgene.

7. The process of claim 1 wherein the cyclodehydration of R, S-1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidin-2-thione to tetramisole is carried out under boiling in hydrochloric acid and the tetramisole hydrochloride is directly recovered.

8. The process of claim 1 wherein the cyclodehydration of R, S-1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidin-2-thione is carried out in a medium of polyphosphoric acid or its esters with heating to form tetramisole.

9. The process of claim 1 wherein the cyclodehydration of R, S-1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidin-2-thione is carried out in an inert organic solvent with heating in the presence of phosphorus pentoxide to give tetramisole.

10. The process of claim 1, wherein the cyclodehydration of R, S-1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidin-2-thione is carried out in concentrated sulfuric acid to give the title compound.

11. The process of claim 1 wherein the cyclodehydration of R, S1- (2-hydroxyethyl) -4-phenylimidazolidin-2-thione is carried out in a mixture of the above cyclodehydrating agents such as a mixture of polyphosphoric acid and phosphorus pentoxide, a concentrated mixture. sulfuric acid and hydrochloric acid; and a mixture of concentrated sulfuric acid and phosphorus pentoxide.