CN104710324A - 一种合成拉科酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成拉科酰胺（(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺）的方法，该方法以D-胱氨酸烷基酯为原料，工艺过程避免了剧毒化学原料硫酸二甲酯以及其它具有潜在基因毒性的甲基化试剂的使用，操作简单、环保，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及药物拉科酰胺的制备方法和应用。
背景技术
癫痫（epilepsy）是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。癫痫的治疗目前仍以药物治疗为主，拉科酰胺(1acosamide)通过一种新的方式调节钠离子通道，其作用模式被认为是减少钠通道的活动过度，此调节神经细胞的活动可控制癫痫的发作。临床前研究显示，拉科酰胺结合于虚脱反应调节蛋白-2(CRMP-2)，是唯一已上市与CRMP-2相互作用的抗癫痫药，其独特的作用机制为神经病理性疼痛的治疗提供了一种新的思路。
拉科酰胺的化学名为(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，结构式如式（1）所示，由德国Schwarz BioSciences公司研发，分别于2008年由欧盟、德国与英国和美国FDA批准上市，商品名为Vimpat，临床上用于治疗癫痫和神经性疼痛。
目前用于制备拉科酰胺的合成方法一般以D-丝氨酸为起始原料。
Daeock Choi等人（J.Med.Chem.,1996,39,1907-1916）以D-丝氨酸为原料，甲醇溶液中通HCl气体制得D-丝氨酸甲酯盐酸盐，与苄胺缩合酰胺化，然后与醋酸酐反应乙酰化，乙醇重结晶后，在氧化银催化作用下，O-甲基化得到拉科酰胺。
Daeock Choi等人（J.Med.Chem.,1996,39,1907-1916；US005773475）又对上述合成方法进行了改进，得到另一条更有效的合成路线：D-丝氨酸与乙酸酐在醋酸中反应生成酰胺，然后采用混合酸酐法，在N-甲基吗啉存在下，经氯甲酸异丁酯活化，与苄胺缩合生成苄酰胺，然后在氧化银的催化作用下，与碘甲烷反应O-甲基化得到终产物拉科酰胺，总产率30%。
专利US6048899中提供了两条合成路线，路线一：用氯甲酸苄酯对D-丝氨酸进行氨基保护，然后氧化银和碘甲烷O-甲基化，在碱性条件下酯水解得到(R)-2-苄氧羰基-氨基-3-甲氧基丙酸，再采用混合酸酐法与苄胺缩合酰胺化，然后钯碳催化加氢去Cbz保护，在吡啶存在下，经4-二甲氨基吡啶（DMAP）催化乙酰化得到目标产物拉科酰胺，总收率约46％。
路线二：D-丝氨酸先进行氨基保护，然后苄胺缩合，羟基O-甲基化，去氨基保护，再氨基乙酰化得到终产物科拉酰胺，总收率约52％。
专利EP2067765中D-丝氨酸先与三苯甲基氯反应得到N-三苯甲基-D-丝氨酸中间体，然后在氢氧化钠和咪唑存在下，与碘甲烷反应O-甲基化，再采用混合酸酐法与苄胺缩合得到中间体1；或者先与苄胺缩合再甲基化得到中间体1，去氨基保护，然后中间体1乙酰化得到拉科酰胺，
马银玲等（中国医药工业杂志,2009,40(9):641-643）以D-丝氨酸为原料，经Boc保护、O-甲基化、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)作用下，经苄胺酰胺化得到(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺，再经脱Boc保护和乙酰化反应制得拉科酰胺，总收率约60％。
专利CN1989102和US7884134以N-Boc-D-丝氨酸为原料，在相转移催化剂溴化四丁基铵作用下，与硫酸二甲酯反应甲基化定量得到(R)-2-叔丁氧羰基-氨基-3-甲氧基丙酸，或者在正丁基锂存在下，N-Boc-95D-丝氨酸与硫酸二甲酯反应甲基化得到(R)-2-叔丁氧羰基-氨基-3-甲氧基丙酸，然后以氯甲酸异丁基酯为活化剂与苄胺缩合酰胺化，不经分离提纯直接用36%的盐酸去氨基保护，再与乙酸酐反应乙酰化得到拉科酰胺，总收率在70%左右。
明方永等（CN101591300）以N-Boc-D-丝氨酸为原料，在氢化钠作用下，与碘甲烷发生甲基化反应得到N-Boc-O-甲基-D-丝氨酸，也可以使用N-Cbz-D-丝氨酸，然后去氨基保护得到氨基酸盐酸盐，三乙胺处理后与乙酰氯反应乙酰化，不经分离直接在缩合试剂N,N-羰基二咪唑（CDI）作用下，与苄胺缩合得到拉科酰胺粗品，然后乙酸乙酯/乙腈=1:1重结晶得到纯品拉科酰胺。
意大利的意优克特公司（CN102822140）以D-丝氨酸为原料，先与苄胺缩合酰胺化，再乙酰化得到去甲基拉科酰胺，以对甲苯磺酸甲酯甲基化得到拉科酰胺粗品，脱去乙酰基后再用S-扁桃酸拆分纯化，最后乙酰化得到拉科酰胺。
综上所述，目前所有关于拉科酰胺的合成方法皆涉及丝氨酸的羟基的甲基化反应步骤，上述文献中所述的现有方法一般采用适合的碱（如三乙胺、氢氧化钠/钾或丁基锂等），在其作用下，与甲基化试剂反应完成甲基化反应。所涉及的甲基化试剂中最常使用的是硫酸二甲酯，也有采用卤代甲烷，如碘甲烷，甚至如上述文献所述有采用磺酸甲酯衍生物，如对甲苯磺酸甲酯。上述各种甲基化试剂在现有已知关于拉科酰胺的制备方法中是无法避免的，尽管这些方法的合成收率较高，但在环境保护方面存在重大弊端。
众所周知，甲基化试剂无一例外都具有较高的毒性和强烈的致癌性，如硫酸二甲酯属高毒类化工原料，其作用与芥子气相似，急性毒性类似光气，比氯气大15倍，人接触500mg/m3（97ppm）10分钟即致死。对眼、上呼吸道有强烈刺激作用，并且对皮肤有强腐蚀作用。其它的甲基化试剂的毒性尽管略小于硫酸二甲酯，但由于能将人体中的遗传物质DNA甲基化，造成变异，可致使机体发生癌变，因此都是目前已知公认的强致癌物质。这种剧毒性和致癌性不仅对环境造成了巨大污染，并且也对工业生产中的操作工人造成巨大的危害。
药品的工业化生产中使用甲基化试剂还存在另一种潜在的对人类健康的危害，这种危害近年来越来越引起如FDA、EMEA、CFDA等药监部门的重视。研究表明甲基化试剂在一系列以DNA为主要研究对象的体内/体外试验中，发现它们对DNA具有潜在的破坏性，称之为基因毒性。不同于前面描述的一定摄入量导致的急性毒性，基因毒性指任何摄入量水平对DNA都有潜在的破坏性，这种破坏可能导致肿瘤的产生。近年来世界各国如EMEA、CHMP和FDA都开始在原料药生产中严格限制以甲基化试剂的使用（GUIDELINE ON THE LIMITS OFGENOTOXIC IMPURITIES（EMEA/CHMP/QWP/251344/2006）），并称为TTC杂质，强制要求将可能的原料药中的甲基化试剂摄入控制在每天1.5μg以内，以此保证由此带来的致癌风险不会高于1×10-5的概率。
因此，有必要开发一种避免使用甲基化试剂的制备拉科酰胺的方法，包括硫酸酯如硫酸二甲酯、卤代烷烃如碘甲烷、磺酸/苯磺酸/对甲苯磺酸烷基酯等。本发明即提供了一种不涉及上述烷基化试剂的方法，该方法对比现有拉科酰胺的合成方法，在环保以及带入可能的致癌杂质方面具有明显的优势。
发明内容
本发明提供一种制备式（1）所示的拉科酰胺的方法，该方法包括以下步骤：
步骤一：式（2）所示的D-胱氨酸二烷基酯或其无机酸盐和氯气反应制备得到式（3）所示的β-氯-D-丙氨酸烷基酯；
步骤二：将式（3）所示的β-氯-D-丙氨酸烷基酯乙酰化，得到式（4）所示的N-乙酰基-β-氯-D-丙氨酸烷基酯；
步骤三：式（4）所示的N-乙酰基-β-氯-D-丙氨酸烷基酯与合适的反应试剂反应制备得到式（5）所示的N-乙酰基-β-甲氧基-D-丙氨酸烷基酯；
步骤四：式（5）所示的N-乙酰基-β-甲氧基-D-丙氨酸烷基酯与苄胺反应制备得到拉科酰胺；
其中，式（2）、式（3）、式（4）、式（5）中所述的R为烷基，优选为C1-C4烷基，更优选为甲基或乙基；
优选地，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸，优选为盐酸。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的方法，其中步骤一中所述的D-胱氨酸二烷基酯无机酸盐为式（2-1）所示的D-胱氨酸二烷基酯二盐酸盐，
其中，R为低级烷基，优选为C1-C4烷基，更优选为甲基或乙基。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的方法，其中步骤一使用的反应溶剂为卤代烷溶剂（如氯仿、二氯甲烷等）、醚类溶剂（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等）、烃类溶剂（如石油醚、正己烷、正庚烷等）或酯类溶剂（如乙酸乙酯、乙酸异丙基酯等），优选的反应溶剂为氯仿、甲基叔丁基醚或石油醚，更优选的反应溶剂为氯仿；
优选地，步骤一的反应温度为0－100℃，优选的反应温度为0－5℃。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的方法中，其中步骤二使用的乙酰化试剂为乙酸酐、草酰氯或乙酰氯，优选为乙酸酐；
优选地，步骤二的反应温度为0－100℃，
更优选地，在0－5℃滴加酰化试剂，在15-25℃继续反应至完全。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的方法中，其中步骤三使用的反应试剂为甲醇钠。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的方法中，其中步骤三使用的反应溶剂为低级醇（如甲醇、乙醇、异丙醇）、醚类溶剂（如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等），优选采用甲醇作为反应溶剂；
优选地，步骤三的反应温度为0－100℃，
更优选的反应温度为15-30℃。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的方法中，其中步骤四使用的反应溶剂为低级醇（如甲醇、乙醇、异丙醇等）。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的方法中，当采用D-胱氨酸二甲酯二盐酸盐为起始原料时，步骤四使用的溶剂为甲醇。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的方法中，当采用D-胱氨酸二乙酯二盐酸盐为起始原料时，步骤四使用的溶剂为乙醇。
在一个优选的实施方案中，本发明所述的方法中，其中步骤四的反应温度为0－100℃，优选采用所使用溶剂沸点作为反应温度。
本发明中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，具有1－12个碳原子，优选具有1－10，1－8，1－6，1－4或1－3个碳原子。“烷基”的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基，庚基，辛基等。
发明详述
本发明提供的制备拉科酰胺的方法，反应流程如下所示：
该方法以D-胱氨酸二烷基酯二盐酸盐（2a，b）为起始原料，具体过程如下：
步骤一：D-胱氨酸二烷基酯二盐酸盐（2）和氯气反应制备得到β-氯-D-丙氨酸烷基酯（3）；
步骤二：β-氯-D-丙氨酸烷基酯（3）经醋酸酐乙酰化得到N-乙酰基-β-氯-D-丙氨酸烷基酯（4）；
步骤三、N-乙酰基-β-氯-D-丙氨酸烷基酯（4）与甲醇钠反应制备得到N-乙酰基-β-甲氧基-D-丙氨酸烷基酯（5）；
步骤四、N-乙酰基-β-甲氧基-D-丙氨酸烷基酯（5）与苄胺反应制备得到拉科酰胺；
上述本发明方法中，作为起始原料的D-胱氨酸二烷基酯二盐酸盐（2），指的是D-胱氨酸的低级烷基酯的无机酸盐，其中，低级烷基酯指的是D-胱氨酸与1-4个碳的醇形成的酯，优选甲酯或乙酯；无机酸盐所指是D-胱氨酸二烷基酯与一般常用无机酸形成的盐，如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等，优先选择其盐酸盐，即起始原料优先D-胱氨酸二甲酯二盐酸盐（2a）和D-胱氨酸二乙酯二盐酸盐（2b），2a和2b所代表的化合物可以采用一般共知的方法从D-胱氨酸制备获得，并且也作为化工原料可以从市场购买获得。
本发明方法的步骤一，采用D-胱氨酸二甲酯二盐酸盐（2a）或D-胱氨酸二乙酯二盐酸盐（2b）与氯气反应分别生成得到β-氯-D-丙氨酸甲酯（3a）或β-氯-D-丙氨酸乙酯（3b）。该反应的溶剂对于反应本身并不重要，可以采用一般的卤代烷溶剂（如氯仿、二氯甲烷等）、醚类溶剂（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等）、烃类溶剂（如石油醚、正己烷、正庚烷等）、酯类溶剂（如乙酸乙酯、乙酸异丙基酯等）；优选反应溶剂为氯仿、甲基叔丁基醚、石油醚。
本发明方法的步骤一的反应温度并不关键，一般在0－100℃范围，优选0－5℃范围，可以通过观察反应液中是否存在悬浮未反应的原料判断反应的终点。
本发明方法的步骤二，使用步骤一制备所得的β-氯-D-丙氨酸甲酯（3a）或β-氯-D-丙氨酸乙酯（3b）进行酰化，分别得到N-乙酰基-β-氯-D-丙氨酸甲酯（4a）或N-乙酰基-β-氯-D-丙氨酸乙酯（4b）。所述酰化反应的酰化试剂并不重要，一般选自众所共知的酰化试剂如乙酸酐、草酰氯和乙酰氯等，优选乙酸酐。步骤二的反应温度也并不关键，一般在0－100℃范围，优选0－5℃范围滴加酰化试剂，随后在优选温度范围15-25℃继续反应至完全，反应过程可通过薄层色谱（TLC）判断其终点。
本发明方法的步骤三，使用N-乙酰基-β-氯-D-丙氨酸甲酯（4a）或N-乙酰基-β-氯-D-丙氨酸乙酯（4b）与甲醇钠反应得到N-乙酰基-β-甲氧基-D-丙氨酸甲酯（5a）或N-乙酰基-β-甲氧基-D-丙氨酸乙酯（5b）。该反应的溶剂对于反应本身并不重要，可以采用一般低级醇（如甲醇、乙醇、异丙醇等）、醚类溶剂（乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等），优选采用甲醇。步骤三的反应温度也并不关键，一般在0－100℃范围，优选15－30℃范围反应至完全，通过TLC判断反应的终点。反应所得粗品无须分离可直接用于后续反应。
本发明方法的步骤四，使用N-乙酰基-β-甲氧基-D-丙氨酸甲酯（5a）或N-乙酰基-β-甲氧基-D-丙氨酸乙酯（5b）与苄胺反应制备皆可得到拉科酰胺。该反应的溶剂对于反应本身并不重要，可以采用一般低级醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等，考虑到作为溶剂的醇有可能和5a或5b发生酯交换反应，不必要的引入可能的杂质，因此，N-乙酰基-β-甲氧基-D-丙氨酸甲酯（5a）的反应优选甲醇作为反应溶剂，N-乙酰基-β-甲氧基-D-丙氨酸甲酯（5b）的反应优选乙醇作为反应溶剂。步骤四的反应温度并不关键，一般在0－100℃范围，优选采用所使用溶剂沸点作为反应温度。
我们对以上步骤所得产品进行了详细的结构表征，包括使用了熔点测定、核磁共振氢谱和碳谱、质谱，以及旋光测定以确定光学纯度，试验结果见实施例7，结果证明产品的化学结构与目标化合物拉科酰胺完全一致，并且旋光测定表明亦与已知上市的拉科酰胺一致，说明本发明方法的合成过程中未发生手性中心的消旋，因此，综合考虑收率、质量尤其是环保等因素的情况下，本发明所述方法是一种具有工业化价值的生产拉科酰胺的实用方法。
本发明提供的制备拉科酰胺的制备方法以D-胱氨酸烷基酯为原料，避免了剧毒化学原料硫酸二甲酯以及其它具有潜在基因毒性的甲基化试剂的使用，操作简单，环保，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1β-氯-D-丙氨酸甲酯（3a）
将50克D-胱氨酸二甲酯二盐酸盐（2a）悬浮于350毫升氯仿中，降温至0-5℃搅拌通氯气反应，约0.5小时后反应液中悬浮固体完全溶解。反应液在0℃继续搅拌反应约48h，将反应液加热至20-30℃，加入600毫升乙醚，空气鼓泡驱赶尽残留的氯气，滤出沉淀物，用乙醚洗涤，晾干后得到31.0克β-氯-D-丙氨酸甲酯（3a），收率77%，熔点165-167℃。
实施例2β-氯-D-丙氨酸乙酯（3b）
将40克D-胱氨酸二乙酯二盐酸盐（2b）悬浮于300毫升氯仿中，降温至0-5℃搅拌通氯气反应，约0.5小时后反应液中悬浮固体完全溶解。反应液在0℃继续搅拌反应约48h，然后将反应液加热至20-30℃，加入500毫升乙醚，空气鼓泡驱赶尽残留的氯气，滤出沉淀物，用乙醚洗涤4次，蒸干溶剂后得到26.6克油状物β-氯-D-丙氨酸乙酯（3b），ESI-MS,m/z:152.04[M+H]+，收率81%。
实施例3N-乙酰基-β-氯-D-丙氨酸甲酯（4a）
将30克β-氯-D-丙氨酸甲酯（3a）悬浮于400毫升乙醚中，降温至0-5℃，缓慢滴加乙酸酐20毫升，40分钟内加完，升温至15-25℃，搅拌1-2小时，结晶，滤出沉淀物，晾干后得到N-乙酰-β-氯-D-丙氨酸甲酯（4a）33.3克，收率85%，测得熔点100-102℃，[α]D=+12.7°（23℃,C=1.0mol/L,DMF）。
实施例4N-乙酰-β-氯-D-丙氨酸乙酯（4b）
将25克β-氯-D-丙氨酸乙酯（3b）悬浮于300毫升乙醚中，降温至0-5℃，缓慢滴加乙酸酐15毫升，30分钟内加完，升温至15-25℃，搅拌1-2小时，结晶，滤出沉淀物，晾干后得到N-乙酰-β-氯-D-丙氨酸乙酯（4b）31.8克，收率83%。乙醚中重结晶，测得熔点93-95℃，[α]D=+14.3°（23℃,C=1.0mol/L,DMF）。
实施例5N-乙酰-β-甲氧基-D-丙氨酸甲酯（5a）
将30gN-乙酰-β-氯-D-丙氨酸甲酯（4a）悬浮于200毫升甲醇中，加入9.9克甲醇钠（约0.184摩尔，摩尔比1.1倍），搅拌2-3小时，加适量0.5N盐酸中和至pH7-8。加入400毫升乙醚结晶，滤除沉淀物，用乙醚洗涤3次，蒸干滤液得到固体，即N-乙酰-β-甲氧基-D-丙氨酸甲酯（5a）直接用于后续反应。
实施例6N-乙酰-β-甲氧基-D-丙氨酸乙酯（5b）
40gN-乙酰-β-氯-D-丙氨酸乙酯（4b）悬浮于300毫升甲醇中，加入12.3克甲醇钠（约0.227摩尔），搅拌2-3小时，加入25毫升1N盐酸中和至pH7-8，加600毫升乙醚结晶，滤出沉淀物，用乙醚洗涤3次，蒸干滤液得到固体，即N-乙酰-β-甲氧基-D-丙氨酸乙酯（5b）可直接用于后续反应。
实施例7拉科酰胺（1）
将实施例5中所得的N-乙酰基-β-甲氧基-D-丙氨酸甲酯（5a）悬浮于300毫升甲醇中，加入54.6毫升苄胺（约0.669摩尔）。将反应液加热至回流，搅拌约18小时。减压蒸馏去除溶剂，过滤除去不溶于水的盐，在真空下除去未反应的苄胺。残余反应液加入100毫升水，用200毫升氯仿萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤除去干燥剂，减压蒸除滤液中的溶剂后，向残余溶液加入150毫升乙醚，搅拌1-2小时，最终得到白色固体，即拉科酰胺（1）32.6克，收率为78%（以5a计），测得熔点140-142℃，[α]25 D=16.3°(c=1mol/L,MeOH),1HNMR(400MHz,CDCl3),δ:2.02(s,3H,CH3),3.37(s,3H,OCH3),3.44(dd,J=7.6,9.0Hz,1H,CHH′OCH3),3.79(dd,J=3.9,9.0Hz,1H,CHH′OCH3),4.46(d,J=5.9Hz,2H,NHCH2),4.51-4.55(m,1H,CH),6.42-6.43(brd,J=5.0Hz,1H,NH),6.74(brs,1H,NH),7.24-7.31(m,5H,PhH);13CNMR(75MHz,CDCl3),δ:23.4[CH3C(O)],43.7(NHCH2Ph),52.6(CH),59.3(OCH3),71.9(CH2OCH3),127.6,127.7,138.1(C6H5),170.2,170.5[CHC(O)NH,CH3C(O)NH];ESI-MS,m/z:251.2103[M+H]+,268.3014[M+NH4]+,273.1056[M+Na]+.Elementalanal.(%)calcd.for C13H18N2O3:C64.20,H7.20,N11.20;found:C64.23,H7.26,N11.18。
实施例8拉科酰胺（1）
将实施例6中所得的N-乙酰基-β-甲氧基-D-丙氨酸乙酯（5b）悬浮于400毫升乙醇中，加入89.1毫升苄胺（约0.827摩尔）。将反应液加热至回流，搅拌18小时。减压蒸馏去除溶剂，过滤除去不溶于水的盐，在高真空度下除去未反应的苄胺。残余反应液加入150毫升水，用250毫升氯仿萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥1小时。过滤除去干燥剂，减压蒸除滤液中的溶剂后，向残余溶液加入250毫升乙醚，搅拌1-2小时，最终得到白色固体，即拉科酰胺（1）41.4克，收率为80%，测得熔点139-142℃，[α]23 D＝+16.4°(c=1mol/L,MeOH)，1HNMR，13CNMR，ESI-MS,Elemental anal.结果与实施例7相同。
Claims (10)
1.一种制备式（1）所示的拉科酰胺的方法，该方法包括以下步骤：
步骤一：式（2）所示的D-胱氨酸二烷基酯或其无机酸盐和氯气反应制备得到式（3）所示的β-氯-D-丙氨酸烷基酯；
步骤二：将式（3）所示的β-氯-D-丙氨酸烷基酯乙酰化，得到式（4）所示的N-乙酰基-β-氯-D-丙氨酸烷基酯；
步骤三：式（4）所示的N-乙酰基-β-氯-D-丙氨酸烷基酯与合适的反应试剂反应制备得到式（5）所示的N-乙酰基-β-甲氧基-D-丙氨酸烷基酯；
步骤四：式（5）所示的N-乙酰基-β-甲氧基-D-丙氨酸烷基酯与苄胺反应制备得到拉科酰胺；
其中，式（2）、式（3）、式（4）、式（5）中所述的R为烷基，优选为C1-C4烷基，更优选为甲基或乙基；
优选地，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸，优选为盐酸。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤一中所述的D-胱氨酸二烷基酯无机酸盐为式（2-1）所示的D-胱氨酸二烷基酯二盐酸盐，
其中，R为低级烷基，优选为C1-C4烷基，更优选为甲基或乙基。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤一使用的反应溶剂为卤代烷溶剂（如氯仿、二氯甲烷等）、醚类溶剂（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等）、烃类溶剂（如石油醚、正己烷、正庚烷等）或酯类溶剂（如乙酸乙酯、乙酸异丙基酯等），优选的反应溶剂为氯仿、甲基叔丁基醚或石油醚，更优选的反应溶剂为氯仿；
优选地，步骤一的反应温度为0－100℃，优选的反应温度为0－5℃。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤二使用的乙酰化试剂为乙酸酐、草酰氯或乙酰氯，优选为乙酸酐；
优选地，步骤二的反应温度为0－100℃，
更优选地，在0－5℃滴加酰化试剂，在15-25℃继续反应至完全。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中步骤三使用的反应试剂为甲醇钠。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中步骤三使用的反应溶剂为低级醇（如甲醇、乙醇、异丙醇）、醚类溶剂（如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等），优选采用甲醇作为反应溶剂；
优选地，步骤三的反应温度为0－100℃，
更优选的反应温度为15-30℃。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中步骤四使用的反应溶剂为低级醇（如甲醇、乙醇、异丙醇等）。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，当采用D-胱氨酸二甲酯二盐酸盐为起始原料时，步骤四使用的溶剂为甲醇。
9.根据权利要求1-7任一项的方法，当采用D-胱氨酸二乙酯二盐酸盐为起始原料时，步骤四使用的溶剂为乙醇。
10.权利要求7-9任一项的方法，其中步骤四的反应温度为0－100℃，优选采用所使用溶剂沸点作为反应温度。
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