CN101544643A - 1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物的合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类具有药物活性的1，2，3－三唑并1，3－二氮杂环类化合物的合成新方法。本发明所提供的1，2，3－三唑并1，3－二氮杂环类化合物，结构如式I，在式I中，n＝1，2或3；Z为O原子、S原子或NR′；R′为氢原子、甲基、硝基、氰基、胺基、C1－8烷基、C1－8烷胺基、C1－8烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、环烷基、芳烷基、氧杂烷基、氧杂酰基、硫杂烷基、硫杂酰基；R为烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基。这里，n＝1，2或3；Z为优选为O原子、S原子或NH；R优选为甲基、苯基、对甲苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基。本发明用取代卤苯、叠氮化物、和杂环烯酮缩胺或其衍生物通过一锅法高产率地生成具有药物活性的式I结构的1，2，3－三唑并1，3－二氮杂环类化合物。该发明的合成工艺简单，条件温和，产率高。该发明实现了一锅法平行高效合成杂环化合物库，而且真正实现了分子多样性。且具有产率高，路线简单、条件温和等特点。
Description
技术领域
本发明涉及具有药物活性的1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物的合成新方法。
背景技术
1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物具有抗肿瘤(俞初一、原学宁、赵梅欣、黄志镗中国发明专利：公开号CN101153041)、细菌、真菌等突出的生物活性，且具有广谱性，高效性，长效性。1，2，3-三唑并杂环类化合物的研究是目前药物研究领域的热点之一，其原因在于：在具有生理活性的天然及合成杀菌剂中，有相当数量的化合物中均具有1，2，3-三唑并杂环骨架结构。
而该类化合物的已知合成方法需使用有毒、难闻的原料(如对甲苯磺酰氯)，同时需要多步反应(需首先由对甲苯磺酰氯制备对甲苯磺酰基叠氮)才能完成合成。显然传统合成方法已不能满足高通量筛选及药研究与开发的要求，所以建立一种高效、简洁、平行合成该类化合物的方法就显得尤为重要。而多组分反应(一锅法)具有独特的合成效率，可以实现快速大量地合成母核结构相同的结构多样和复杂的化合物，建立相应的化合物库。其在原子经济性、环境友好性、步骤的简化、资源的有效利用等方面比传统合成方法具有优势。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有药物活性的1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物的合成新方法即多组分反应(一锅法)。
本发明所提供的1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物，结构如式I所示，
其中，n＝1，2或3；Z为O原子、S原子或NR’；R’为氢原子、甲基、硝基、氰基、胺基、C1-8烷基、C1-8烷胺基、C1-8烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、环烷基、芳烷基、氧杂烷基、氧杂酰基、硫杂烷基、硫杂酰基；R为烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基。
这里，n＝1，2或3；Z为优选为O原子、S原子或NH；R优选为甲基、苯基、对甲苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基。
本发明1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物的合成新方法如下：
将式II结构的化合物与式III结构的叠氮化物在非质子性溶剂中反应，待原料(式II)基本消失，再加入式IV结构的化合物反应，得到所述式I结构的1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物。
其中反应的溶剂为：DMF、DMSO、乙腈、DME、DMA、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚等非质子性溶剂。
本发明利用简单易得的原料(式II)出发通过多组分反应(一锅法)得到具有药物活性的目标化合物(式I)。该发明的合成工艺简单，条件温和，产率高。该发明实现了一锅法平行高效合成杂环化合物库，而且真正实现了分子多样性。且具有产率高，路线简单、条件温和等特点。
附图说明
图1为化合物I-B的的核磁共振氢谱图；
图2为化合物I-B的的核磁共振碳谱图；
图3为化合物I-J的的核磁共振氢谱图；
图4为化合物I-J的的核磁共振碳谱图。
具体实施方式：
合成本发明的1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物方法如下：
用式II结构的化合物与式III叠氮化物在非质子性溶剂中，室温下反应，TCL检测化合物(式II)反应完毕后，继续加入式IV结构的杂环烯酮缩胺或其衍生物反应，TCL检测化合物(式IV)反应完毕后，经柱层析即得到式I结构的1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物。
具体反应式如下：
在式II中，X为氯原子，氟原子；R为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、酯基、羰基；R’为氰基、硝基、酯基、羰基；R1为氢、氟、氯、溴、碘、烷基；R2为氢、氟、氯、溴、碘、烷基；R3氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、酯基、羰基。
在式III中，叠氮化物包括叠氮化钠、叠氮化钡、三甲基叠氮硅等。
在式IV中，n＝1，2或3；Z为O原子、S原子或NR”；R”为氢原子、甲基、硝基、氰基、胺基、烷基、烷胺基、烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、环烷基、芳烷基；R为烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基。
在式I中，n＝1，2或3；Z为O原子、S原子或NR’；R’为氢原子、甲基、硝基、氰基、胺基、C1-8烷基、C1-8烷胺基、C1-8烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、环烷基、芳烷基、氧杂烷基、氧杂酰基、硫杂烷基、硫杂酰基；R为烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基。
反应中，对于1摩尔的式II化合物，叠氮化物(式III)用量为1～2摩尔，式IV化合物用量为1摩尔。
反应所用溶剂为非质子性溶剂，使用溶剂可按需选择，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜、乙腈、1，4-二氧六环等；溶剂用量不做明确规定，一般是一份式II化合物用1-10份溶剂；温度不作具体规定，常为室温(15～30℃)；反应时间：不作具体规定，常为5～12小时；收率不作具体规定，常为85％左右。
所合成的1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物结构通式为：
本发明从易得原料(式II)出发，通过一锅法合成一系列1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物。在整个合成过程中，具有原料易得、合成路线简洁、操作简便、产率高等优点。
下面结合具体实施方案对本发明进行详述。
实施例1：4-乙酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢咪唑(I-A)的合成：在25毫升圆底烧瓶中依次加入干燥DMF 10毫升，2，4，5，6-四氯-1，3-间苯二甲腈0.53克(2毫摩尔)，叠氮化钠0.26克(4毫摩尔)，磁力搅拌器搅拌1小时，TLC检测2，4，5，6-1，3-间苯二甲腈反应完全。再向该反应瓶中加入0.25克(2毫摩尔)2-乙酰基亚甲基四氢咪唑，继续搅拌10小时后，TLC检测2-乙酰基亚甲基四氢咪唑反应完全，停止反应，用20毫升水洗涤后用乙酸乙酯萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥后，减压除去乙酸乙酯，用丙酮溶解拌硅胶、干法上柱，用洗脱剂(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)洗脱得白色晶体，产率85-89％，熔点211.6-213.1℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝2.41(s，3H，CH3)，4.21(m，2H，NCH2)，4.41(m，2H，NCH2)，7.27(br，1H，NH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝26.2，44.6，52.8，126.0，152.9，190.3。
实施例2：4-乙酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢咪唑(I-A)的合成：在25毫升圆底烧瓶中依次加入干燥DMF 10毫升，5-氯-2，4，6-三氟-1，3-间苯二甲腈0.43克(2毫摩尔)，叠氮化钠0.26克(4毫摩尔)，磁力搅拌器搅拌1小时，TLC检测2，4，5，6-1，3-间苯二甲腈反应完全。再向该反应瓶中加入0.25克(2毫摩尔)2-乙酰基亚甲基四氢咪唑，继续搅拌10小时后，TLC检测2-乙酰基亚甲基四氢咪唑反应完全，停止反应，用20毫升水洗涤后用乙酸乙酯萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥后，减压除去乙酸乙酯，用丙酮溶解拌硅胶、干法上柱，用洗脱剂(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)洗脱得白色晶体，产率80％。
实施例3：4-乙酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢咪唑(I-A)的合成：在25毫升圆底烧瓶中依次加入干燥DMF 10毫升，2，4，5，6-四氟-1，3-间苯二甲腈0.40克(2毫摩尔)，叠氮化钠0.26克(4毫摩尔)，磁力搅拌器搅拌1小时，TLC检测2，4，5，6-1，3-间苯二甲腈反应完全。再向该反应瓶中加入0.25克(2毫摩尔)2-乙酰基亚甲基四氢咪唑，继续搅拌10小时后，TLC检测2-乙酰基亚甲基四氢咪唑反应完全，停止反应，用20毫升水洗涤后用乙酸乙酯萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥后，减压除去乙酸乙酯，用丙酮溶解拌硅胶、干法上柱，用洗脱剂(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)洗脱得白色晶体，产率87％。
实施例4：4-对甲氧基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢咪唑(I-B)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例1中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-B)。产率84％，熔点168.9-169.4℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝3.86(s，3H，CH3O)，4.24-4.27(m，2H，NCH2)，4.44-4.48(m，2H，NCH2)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H，PhH)，7.34(br，1H，NH)，8.42(d，J＝8.8Hz，2H，PhH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝44.6，52.9，55.8，113.9，126.0，129.9，132.3，155.7，163.0，182.0。
该化合物的核磁共振氢谱如图1所示；
该化合物的核磁共振碳谱如图2所示。
实施例5：4-对甲氧基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢咪唑(I-B)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例2中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-B)，产率89％。
实施例6：4-对甲氧基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢咪唑(I-B)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例3中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-B)，产率90％。
实施例7：4-对甲基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢咪唑(I-C)的合成：用2-对甲基苯甲酰基亚甲基四氢咪唑代替实施例1中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-C)，产率79％，熔点214.7-216.2℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝2.39(s，3H，CH3)，4.26(t，J＝8，3，2H，NCH2)，4.46(t，J＝8.25，2H，NCH2)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H，PhH)，7.40(br，1H，NH)，8.27(d，J＝8.8Hz，2H，PhH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝21.5，44.6，52.9，125.9，129.2，130.1，134.7，143.0，155.8，183.1。
实施例8：4-对甲基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢咪唑(I-C)的合成：用2-对甲基苯甲酰基亚甲基四氢咪唑代替实施例2中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-C)，产率84％。
实施例9：4-对甲基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢咪唑(I-C)的合成：用2-对甲基苯甲酰基亚甲基四氢咪唑代替实施例3中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-C)，产率86％。
实施例10：4-苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢咪唑(I-D)的合成：用2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例1中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-D)。产率81％，熔点：196.8-197.1℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝4.26-4.29(m，2H，NCH2)，4.44-4.47(m，2H，NCH2)，7.46-7.61(m，4H，PhH，NH)，7.52-8.35(d，J＝7.8Hz，2H，PhH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝44.7，53.0，125.9，128.6，130.0，132.6，137.4，155.8，183.7。
实施例11：4-苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢咪唑(I-D)的合成：用2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例2中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-D)，产率87％。
实施例12：4-苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢咪唑(I-D)的合成：用2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例3中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-D)。产率86％。
实施例13：4-对氯苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢咪唑(I-E)的合成：用2-对氯苯甲酰基亚甲基四氢咪唑代替实施例1中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-E)，产率83％，熔点205.7-206.7℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝4.26-4.29(m，2H，NCH2)，4.45-4.49(m，2H，NCH2)，7.55(br，1H，NH)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H，PhH)，8.37(d，J＝8.4Hz，2H，PhH).
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝44.2，52.5，125.2，128.4，131.4，135.5，137.2，155.4，181.6。
实施例14：4-对氯苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢咪唑(I-E)的合成：用2-对氯苯甲酰基亚甲基四氢咪唑代替实施例2中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-E)，产率89％。
实施例15：4-对氯苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢咪唑(I-E)的合成：用2-对氯苯甲酰基亚甲基四氢咪唑代替实施例3中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-E)，产率86％。
实施例16：4-对甲氧基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并六氢嘧啶(I-F)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例1中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-F)，产率83％，熔点168.9-169.4℃。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝20.2，38.6，43.2，55.8，113.9，128.1，130.4，132.1，145.9，162.8，182.5。
实施例17：4-对甲氧基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并六氢嘧啶(I-F)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例2中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-F)，产率90％。
实施例18：4-对甲氧基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并六氢嘧啶(I-F)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例3中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-F)，产率92％。
实施例19：4-对甲基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并六氢嘧啶(I-G)的合成：用2-对甲基苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例1中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-G)，产率79％。157.2-158.1℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝，2.03-2.06(m，2H，CH2)，2.39(s，3H，CH3)，3.38-3.40(m，2H，NCH2)，4.30-4.32(m，2H，NCH2)，7.57(br，1H，NH)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H，PhH)，8.30(d，J＝8.1Hz，2H，PhH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝20.2，21.4，38.6，43.2，128.1，129.1，130.0，142.6，146.0，183.5。
实施例20：4-对甲基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并六氢嘧啶(I-G)的合成::用2-对甲基苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例2中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-G)，产率86％。
实施例21：4-对甲基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并六氢嘧啶(I-G)的合成::用2-对甲基苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例3中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-G)，产率85％。
实施例22：4-苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并六氢嘧啶(I-H)的合成：用2-苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例1中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-H)。产率79％，熔点159.5-160.1℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝2.02-2.08(m，2H，CH2)，3.39-3.42(m，2H，NCH2)，4.29-4.31(m，2H，NCH2)，7.52-7.61(m，4H，PhH，NH)，8.35-8.37(m，2H，PhH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝20.2，38.6，43.2，128.1，132.3，137.9，146.1，184.0。
实施例23：4-苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并六氢嘧啶(I-H)的合成：用2-苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例2中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-H)。产率87％。
实施例24：4-苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并六氢嘧啶(I-H)的合成：用2-苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例3中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-H)。产率85％。
实施例25：4-对氯苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并六氢嘧啶(I-I)的合成：用2-对氯苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例1中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-I)，产率75％。熔点170.7-171.2℃。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝20.1，38.6，43.2，127.9，128.7，131.7，136.4，137.3，146.1，182.2。
实施例26：4-对氯苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并六氢嘧啶(I-I)的合成：用2-对氯苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例2中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-I)，产率84％。
实施例27：4-对氯苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并六氢嘧啶(I-I)的合成：用2-对氯苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例3中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-I)，产率87％。
实施例28：4-对甲氧基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢噁唑(I-J)的合成：2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基四氢噁唑代替实施例1中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-J)，产率87％，熔点148.5-149.0℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝3.85(s，3H，CH3O)，4.64-4.68(m，2H，NCH2)，5.52-5.55(m，2H，OCH2)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H，PhH)，8.29(d，J＝8.7Hz，2H，PhH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝44.6，55.8，82.6，114.0，123.2，129.6，132.4，160.8，163.4，182.0。
该化合物的核磁共振氢谱如图3所示；
该化合物的核磁共振碳谱如图4所示。
实施例29：4-对甲氧基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢噁唑(I-J)的合成：2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基四氢噁唑代替实施例2中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-J)，产率89％。
实施例30：4-对甲氧基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢噁唑(I-J)的合成：2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基四氢噁唑代替实施例3中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-J)，产率87％。
高分辨质谱C12H11N3NaO3[(M+Na)+]，理论值268.0693；实测值，268.0697。
实施例31：4-对甲基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢噁唑(I-K)的合成：用2-对甲基苯甲酰基亚甲基四氢噁唑代替实施例1中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-K)，产率80％，熔点141.8-143.5℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.94(s，3H，CH3)，4.19-4.22(m，2H，NCH2)，5.06-5.09(m，2H，OCH2)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H，PhH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝21.1，44.2，82.3，122.6，128.9，129.7，133.9，143.2，160.4，182.8。
高分辨质谱C12H11N3NaO2[(M+Na)+]，理论值252.0743；实测值，252.0748。
实施例32：4-对甲基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢噁唑(I-K)的合成：用2-对甲基苯甲酰基亚甲基四氢噁唑代替实施例2中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-K)，产率85％。
实施例33：4-对甲基苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢噁唑(I-K)的合成：用2-对甲基苯甲酰基亚甲基四氢噁唑代替实施例3中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-K)，产率84％。
实施例34：4-苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢噁唑(I-L)的合成：2-苯甲酰基亚甲基四氢噁唑代替实施例1中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-L)，产率85％，熔点135.1-136.9℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝4.65-4.68(m，2H，NCH2)，5.53-5.56(m，2H，OCH2)，7.49-7.67(m，3H，PhH)，8.20-8.28(m，2H，PhH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝44.6，82.9，123.0，128.7，129.9，133.2，137.0，161.0，183.7。
高分辨质谱C11H9N3NaO2[(M+Na)+]，理论值238.0587；实测值，235.0590。
实施例35：4-苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢噁唑(I-L)的合成：2-苯甲酰基亚甲基四氢噁唑代替实施例2中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-L)，产率87％。
实施例36：4-苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢噁唑(I-L)的合成：2-苯甲酰基亚甲基四氢噁唑代替实施例3中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-L)，产率85％。
实施例37：4-对氯苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢噁唑(I-M)的合成：用2-对氯甲酰基亚甲基四氢噁唑代替实施例1中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-M)，产率80％，熔点145.2-146.8℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝4.66-4.69(m，2H，NCH2)，5.53-5.57(m，2H，OCH2)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H，PhH)，8.26(d，J＝8.3Hz，2H，PhH)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝44.6，55.8，82.6，114.0，123.2，129.6，132.4，160.8，163.4，182.0。
实施例38：4-对氯苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢噁唑(I-M)的合成：用2-对氯甲酰基亚甲基四氢噁唑代替实施例2中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-M)，产率83％。
实施例39：4-对氯苯甲酰基-1，2，3-三唑[1，5e]并四氢噁唑(I-M)的合成：用2-对氯甲酰基亚甲基四氢噁唑代替实施例3中的2-乙酰基亚甲基四氢咪唑进行反应可以得到化合物(I-M)，产率84％。
Claims (6)
1、一类具有药物活性的1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物的合成新方法，其特征在于结构式如下所示：
其中，n＝1，2或3；Z为O原子、S原子或NR’；R’为氢原子、甲基、硝基、氰基、胺基、C1-8烷基、C1-8烷胺基、C1-8烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、环烷基、芳烷基、氧杂烷基、氧杂酰基、硫杂烷基、硫杂酰基；R为烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基。
这里，n＝1，2或3；Z为优选为O原子、S原子或NH；R优选为甲基、苯基、对甲苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物为
3、权利要求1所述的式I化合物的合成方法，其特征在于用叠氮化物、取代卤苯和杂环烯酮缩胺或其衍生物通过一锅法合成1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物(I)
(式II) (式III) (式Iv)
在式II中，当X为氯原子，氟原子；R为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、酯基、羰基；R’为氰基、硝基、酯基、羰基；R1为氢、氟、氯、溴、碘、烷基；R2为氢、氟、氯、溴、碘、烷基；R3氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、酯基、羰基。
在式III中，叠氮化物包括叠氮化钠、叠氮化钡、三甲基叠氮硅等。
在式IV中，n＝1，2或3；Z为O原子、S原子或NR”；R”为氢原子、甲基、硝基、氰基、胺基、烷基、烷胺基、烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、环烷基、芳烷基；R为烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基。
4、根椐权利要求3所述的合成方法，其特征在于式I化合物的合成路线为：
(式II) (式III) (式I)
5、根据权利要求3或4所述的合成方法，叠氮化物、多取代卤苯和杂环烯酮缩胺或其衍生物通过一锅法合成式I结构的1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物。
6、根椐权利要求3或4所述的合成方法，其特征在于反应的溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、1，4-二氧六环等非质子性溶剂。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107474047A (zh) * | 2017-08-29 | 2017-12-15 | 浙江工业大学 | 1,2,4‑三唑并杂环类化合物的合成方法 |
| CN112174939A (zh) * | 2020-11-03 | 2021-01-05 | 中国人民大学 | 由2,2,2-三氟乙基酮合成5-胺基取代的1h-1,2,3-三唑的方法 |
-
2008
- 2008-12-16 CN CN200810233713A patent/CN101544643A/zh active Pending
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