CN101812033B - 布洛芬2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了布洛芬2-芳基吗啉乙酯或其盐，其具有如下化学结构式：
Description
技术领域
本发明涉及一类新的化合物及其制备方法和应用，具体是布洛芬2-芳基吗啉乙酯或其盐及其制备方法和应用。
背景技术
传统的非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)对COX-1和COX-2都有抑制作用，NSAIDS的有效治疗作用源于其对COX-2的抑制，而不良反应归于对COX-1的抑制。全球每天有3000万至4000万的患者在服用NSAIDS，每年由这类药物引发的不良反应或并发症高达20万例，其中病死率＞20％。在临床上出现NSAIDS的不良反应。
传统的非甾体抗炎药同时抑制环氧合酶-1(COX-1)和COX-2，有胃肠道副作用。布洛芬是常用的非甾体抗炎药，对COX-1和COX-2抑制的IC50分别是7.6和20μmol·L-1[Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.1999，96，7563]，与之相比，COX-2选择性抑制剂保留抗炎与镇痛疗效，但是避免或减小了对胃肠道的毒副作用。COX-2和COX-1结构的差异是设计COX-2选择性抑制剂的基础，COX-2催化活性腔的体积比COX-1大25％左右，且具有一个COX-1所没有的侧面口袋，这主要是由于一个关键氨基酸残基的不同造成的[Nature Review DrugDiscovery 2003，2，179]。郭长彬等描述了[化学学报，2005，63(09)：841-848]描述了利用Autodock程序模拟了布洛芬与COX-1和COX-2结合的构象，并和COX-2选择性抑制剂SC-558与COX-2晶体复合物的结构进行了对比，发现布洛芬缺乏占据COX-2侧面口袋的结构片段，所以对两个同功酶无选择性，在布洛芬苯环3位引入取代苯甲酰胺基的2-(3-取代苯甲酰胺基-4-异丁基苯基)丙酸，以占据COX-2的侧面口袋，增加对COX-2的结合作用，获得对COX-2选择性抑制剂。
Shanbhag等描述了布洛芬的胃肠道刺激主要是由于布洛芬分子上的羧基引起的，将布洛芬制成前体药物，提高患者的顺应性[J Pharmaceutical Sciences，1992，81(2)：149-154]。将布洛芬制备为丁香酚酯，丁香酚酯没有丁香酚的挥发性和刺激性，还能减小布洛芬的胃肠道刺激[沈阳药科大学学报，2006，23(2)，70～73；Eur J Pharmaceutical Sciences，2002，17(3)，121-130]。Bhat等描述了采用布洛芬与ROH进行酯化反应，合成了一系列的布洛芬衍生物，其中布洛芬的磺胺类衍生物显示了抗加拿大霉菌的活性[Joseph J.1989，61(4)：134-136]。
布洛芬易溶于乙醇、丙酮、氯仿或乙醚，在水溶液中几乎不溶。为了改善布洛芬水溶性、降低对肠胃粘膜的刺激性和提高生物利用度，雪伶等描述了L-精氨布洛芬和布洛芬的环糊精包合物[中国医药工业杂志，2002，33(2)：58-59]。赵一玫等描述了以布洛芬为先导化合物，分别将其与对羟基苯甲酸、水杨酸、对乙酰氨基酚和5-(2-羟基苯基)-10，15，20-三甲氧基苯基卟啉进行酯化得到4种衍生物，改造后的化合物具有一定的活性[中国药物化学杂志，2005，15(6)360-366]。Bragas等描述了天冬氨酸六肽具有亲骨性，随后又合成了连接天冬氨酸六肽的雌二醇，药理试验显示其具有明显的趋骨性，并可减少药物在其他器官分布造成的药物不良反应[New J Chemisty，2003，27：597-601]。为得到可能具有趋骨性的非甾体抗炎药，刘鹏等描述了保护的天冬氨酸六肽，并分别使用混合酸酐法和DCC法连接非甾体抗炎药物布洛芬，氢化脱去保护基，得到目标物L-天冬氨酸六肽-布洛芬[华西药学杂志2007，22(1)：049-050]。
非甾体抗炎药的糖衍生物是近年研究的一类新的前药，Borowiecka Joanna等描述了[Borowiecka Joanna；Stanczak Andrzej，Synthesis and QSAR data.Farmaco，2001，56(4)：257-262]合成了NAIDSs类药物的溴代糖衍生物；Rainer等描述了[Uhrig RK，PicardMA，Beyreuther K，et al.Carbohydrate Research，2000，325(1)：72-80]布洛芬全乙酰葡萄糖衍生物，初步药理学实验结果均表明，肠胃副作用显著降低，且抗炎活性增强。宋妮等描述了[药学学报2004，39(2)：105-109]通过糖环上的羟基、12位和22位氨基与布洛芬分子中的羧基进行酰化反应，将布洛芬分子和糖环部分偶联，得到3种不同稳定程度的前药。宋妮等描述了[青岛海洋大学学报，2002，32(6)：911-913]将布洛芬制为季铵盐衍生物，通过季铵盐基团与软骨组织中蛋白聚糖的亲和性提高对软骨组织的靶向性，减小对胃肠粘膜的损伤。
周金森等描述了[分析测试学报，2004，23(4)，18～21]两个布洛芬有机胺盐和布洛芬乙胺盐的晶体结构。向玲等描述了[华西药学杂志，2006，21(2)，178～179]以布洛芬为起始原料，与氯化亚砜反应制成酰氯后与2-吡啶甲醇缩合，制得布洛芬吡甲酯。
本发明基于非甾体抗炎药的构效关系对其羧基进行结构修饰，在吗啉环上引入芳基，首次设计合成布洛芬2-芳基吗啉乙酯(I)及其盐(II)。期待化合物I或II与二苯基取代吡唑环(三环)类塞来昔布(Celecoxib)有类似的生物活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一类布洛芬2-芳基吗啉乙酯或其盐。本发明的布洛芬2-芳基吗啉乙酯(I)及其盐(II)具有如下化学结构通式化合物。
其中，R选自：氢，C1～C4烷基；Ar选自：苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2，4-二氯-5-氟苯基，2-(三氟甲基)苯基，3-(三氟甲基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，3，5-二(三氟甲基)苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙基苯基，3-乙基苯基，4-乙基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，3-异丙氧基苯基，4-异丙氧基苯基，3-异戊氧基苯基，4-异戊氧基苯基，3-苄氧基苯基，4-苄氧基苯基，4-甲磺酰氨基苯基，4-氨磺酰苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，6-甲氧基-2-萘基，6-甲氧基-5-氯-2-萘基，6-甲氧基-5-溴-2-萘基。
所述的布洛芬2-芳基吗啉乙酯盐，式II中HY是HCl，HBr，H3PO4，H2SO4，CH3SO3H，p-CH3C6H4SO3H中的一种。
本发明的目的还在于提供所述布洛芬2-芳基吗啉乙酯的制备方法，其特征在于将布洛芬酰氯溶解于四氢呋喃中，搅拌下滴加相当于布洛芬酰氯1～2倍摩尔量的4-羟乙基-2-芳基吗啉四氢呋喃溶液，反应完毕，蒸馏回收四氢呋喃，经柱层析得布洛芬2-芳基吗啉乙酯。
本发明的目的还在于提供所述布洛芬酰氯制备方法，其特征在于布洛芬溶于溶剂中，加入相当于布洛芬用量1～4倍摩尔量的氯化剂，搅拌并滴加催化剂N，N-二甲基甲酰胺，回流5～8小时，减压蒸馏回收溶剂得固体，洗涤后即得布洛芬酰氯。
本发明的目的还在于提供所述布洛芬2-芳基吗啉乙酯盐的制备方法，其特征在于将布洛芬2-芳基吗啉乙酯溶于无水乙醚或乙醇，通入干燥HCl气体或与相应酸(HY)反应，得到布洛芬2-芳基吗啉乙酯盐。
本发明的目的还在于提供所述的溶剂为四氢呋喃、苯、甲苯或二氯甲烷；所述的氯化剂为二氯亚砜、苯甲酰氯、草酰氯中的一种。
本发明布洛芬2-芳基吗啉乙酯制备方法按如下化学反应式进行：
布洛芬2-芳基吗啉乙酯盐的制备方法按如下化学反应式进行：
HY＝HCl，HBr，H3PO4，H2SO4，CH3SO3H，p-CH3C6H4SO3H
所述的布洛芬2-芳基吗啉乙酯或其盐具有抑制环氧酶-2(COX-2)活性功能，可用于制备抗炎镇痛药物。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1、本发明布洛芬2-芳基吗啉乙酯及其盐是一类新化合物。
2、本发明基于非甾体抗炎药的构效关系对其羧基进行结构修饰，在吗啉环上引入芳基，首次设计合成布洛芬2-芳基吗啉乙酯(I)或其盐。化合物I或II有较好的生物活性。
3、将传统的非甾体抗炎药如布洛芬改造成为COX-2选择性抑制剂。利用Autodock程序模拟了布洛芬与COX-1和COX-2结合的构象，并和COX-2选择性抑制剂SC-558与COX-2晶体复合物的结构进行对比，发现布洛芬缺乏占据COX-2侧面口袋的结构片段，导致对两个同功酶无选择性，由此将布洛芬设计为布洛芬2-芳基吗啉乙酯，以期占据COX-2的侧面口袋，增加对COX-2的结合作用，获得对COX-2选择性抑制剂。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1布洛芬2-苯基吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
(1)2-(4-异丁基苯基)丙酰氯的制备
1.95mmol布洛芬、5mL苯、5.84mmol SOCl2，氮气环境下，升温回流5h，减压蒸馏回收苯，2×15mL苯洗涤萘普生酰氯，蒸干得黄色液体；直接用于下一步反应。
(2)布洛芬2-苯基吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5ml，搅拌滴加0.43g(3.90mmol)2-(6-甲氧基-5-氯-2-萘基)-4-羟乙基吗啉和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5ml，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用15ml二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷，经柱层析得布洛芬2-苯基吗啉乙酯。
将布洛芬2-苯基吗啉乙酯溶于无水乙醚，通入干燥HCl气体，得到布洛芬2-苯基吗啉乙酯盐酸盐0.28g。熔点154～156℃，收率33.1％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.81～0.91(m，6H，2×CH3)，1.48(dd，J＝2.8Hz，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.83(m，1H，CH)，2.22～2.28(m，2H，C4H7NO 5-H)，2.42(m，2H，CH2)，3.00～3.24(bm，4H，NCH2，C4H7NO 3-H)，3.70(m，1H，CH)，3.90(tt，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz，1H，C4H7NO 6-Ha)，4.12(bs，1H，C4H7NO 6-He)，4.53(bs，2H，OCH2)，4.94(br，1H，C4H7NO 2-H)，7.10～7.70(m，11H，C6H5，C10H6)。
实施例2布洛芬2-(4-甲基苯基)吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5ml，搅拌滴加0.43g(3.90mmol)2-(6-甲氧基-5-氯-2-萘基)-4-羟乙基吗啉和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5ml，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用15ml二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷，经柱层析得布洛芬2-(4-甲基苯基)吗啉乙酯。
将布洛芬2-(4-甲基苯基)吗啉乙酯溶于无水乙醚，通入干燥HCl气体，得到布洛芬2-(4-甲基苯基)吗啉乙酯盐酸盐0.27g。，收率30.8％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.89(dd，J＝0.8Hz，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.83(m，1H，CH)，2.05～2.24(m，2H，C4H7NO 5-H)，2.34(s，3H，CH3)，2.43(dd，J＝2.0Hz，J＝6.8Hz，2H，CH2)，2.59～2.69(m，3H，NCH2，C4H7NO 3-Ha)，2.84～2.87(m，1H，C4H7NO 3-He)，3.67～3.75(m，2H，CH，C4H7NO 6-Ha)，3.90～3.94(m，1H，C4H7NO 6-He)，4.21～4.24(bm，2H，OCH2)，4.44～4.246(bm，1H，C4H7NO 2-H)，7.04～7.26(m，8H，C6H4，C6H4)。
实施例3布洛芬2-(4-乙基苯基)吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5ml，搅拌滴加0.46g(3.90mmol)2-(6-甲氧基-5-氯-2-萘基)-4-羟乙基吗啉和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5ml，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用15ml二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷，经柱层析得布洛芬2-(4-乙基苯基)吗啉乙酯。
将布洛芬2-(4-乙基苯基)吗啉乙酯溶于无水乙醚，通入干燥HCl气体，得到布洛芬2-(4-乙基苯基)吗啉乙酯盐酸盐0.31g。熔点134～136℃，收率35.1％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.89(dd，J＝0.8Hz，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，1.22(t，J＝8.0Hz，3H，CH3)，1.48(m，3H，CH3)，1.83(m，1H，CH)，2.22～2.28(m，2H，C4H7NO 5-H)，2.43(dd，J＝1.2Hz，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.60～2.69(m，5H，CH2，NCH2，C4H7NO 3-Ha)，2.87～2.90(m，1H，C4H7NO3-He)，3.68～3.75(m，2H，CH，C4H7NO 6-Ha)，3.91(bm，1H，C4H7NO 6-He)，4.23～4.26(bm，2H，OCH2)，4.48(bm，1H，C4H7NO 2-H)，7.03～7.26(m，8H，C6H4，C6H4)。
实施例4布洛芬2-(4-甲氧基苯基)吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5ml，搅拌滴加0.46g(3.90mmol)2-(6-甲氧基-5-氯-2-萘基)-4-羟乙基吗啉和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5ml，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用15ml二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷，经柱层析得布洛芬2-(4-甲氧基苯基)吗啉乙酯。
将布洛芬2-(4-甲氧基苯基)吗啉乙酯溶于无水乙醚，通入干燥HCl气体，得到布洛芬2-(4-甲氧基苯基)吗啉乙酯盐酸盐0.31g。，收率40.6％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.89(dd，J＝0.8Hz，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.83(m，1H，CH)，2.04～2.26(m，2H，C4H7NO 5-H)，2.43(d，J＝6.8Hz，2H，CH2)，2.57～2.68(m，3H，NCH2，C4H7NO 3-Ha)，2.81～2.84(m，1H，C4H7NO 3-He)，3.67～3.74(m，2H，CH，C4H7NO 6-Ha)，3.82(s，3H，OCH3)，3.89～3.92(m，1H，C4H7NO 6-He)，4.17～4.26(m，2H，OCH2)，4.41(bm，1H，C4H7NO 2-H)，6.85～7.26(m，8H，C6H4，C6H4)。
实施例5布洛芬2-(4-苄氧基苯基)吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5ml，搅拌滴加0.61g(3.90mmol)2-(6-甲氧基-5-氯-2-萘基)-4-羟乙基吗啉和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5ml，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用15ml二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷，经柱层析得布洛芬2-(4-苄氧基苯基)吗啉乙酯。
将布洛芬2-(4-苄氧基苯基)吗啉乙酯溶于无水乙醚，通入干燥HCl气体，得到布洛芬2-(4-苄氧基苯基)吗啉乙酯盐酸盐0.54g。熔点147～149℃，收率52.1％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.88～0.91(m，6H，2×CH3)，1.48(m，3H，CH3)，1.83(m，1H，CH)，2.42(d，2H，J＝7.6Hz，CH2)，2.23(m，1H，C4H7NO 5-Ha)，3.00～3.23(m，3H，NCH2，C4H7NO 3-Ha)，2.54(m，1H，C4H7NO 5-He)，3.37(m，1H，C4H7NO 3-He)，3.70(m，1H，CH)，3.86(m，1H，C4H7NO6-Ha)，4.20(m，1H，C4H7NO 6-He)，4.68(bs，2H，OCH2)，5.08(d，2H，PhCH2O)，5.10～5.13(m，1H，C4H7NO 2-H)，6.96～7.42(m，13H，2×C6H4，C6H5)，13.59(bs，1H，H+)。
实施例6布洛芬2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5ml，搅拌滴加0.57g(3.90mmol)2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-4-羟乙基吗啉和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5ml，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，用15ml二氯甲烷溶解残余物，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷，经柱层析得布洛芬2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉乙酯。
布洛芬2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉乙酯溶于无水乙醚，通入干燥HCl气体，得到布洛芬2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉乙酯盐酸盐0.64g。熔点175～188℃，收率63.5％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.88～0.93(m，6H，2×CH3)，1.48(dd J＝7.6Hz，J＝5.6Hz，3H，CH3)，1.83(m，1H，CH)，2.18～2.29(bs，1H，C4H7NO 5-H)，2.37～2.45(m，2H，CH2)，2.52～2.61(bs，1H，C4H7NO 5-H)，2.98～3.10(bm，1H，C4H7NO 3-Ha)，3.17～3.24(m，2H，NCH2)，3.57(d，1H，J＝9.2Hz，C4H7NO 3-He)，3.67～3.73(m，1H，CH)，3.85～3.97(m，1H，C4H7NO 6-Ha)，4.37～4.46(m，1H，C4H7NO 6-He)，4.70(t，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，5.47(t，1H，J＝7.2Hz，C4H7NO2-H)，6.92～7.49(m，6H，C6H4，C6H2)，14.05(bs，1H，H+)。
实施例7布洛芬2-[2-氯-4-(4-氯苯基)苯基]吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5ml，搅拌滴加0.71g(3.90mmol)2-[2-氯-4-(4-氯苯基)苯基]-4-羟乙基吗啉和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5ml，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用15ml二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷，经柱层析得布洛芬2-[2-氯-4-(4-氯苯基)苯基]吗啉乙酯。
将布洛芬2-[2-氯-4-(4-氯苯基)苯基]吗啉乙酯溶于无水乙醚，通入干燥HCl气体，得到布洛芬2-[2-氯-4-(4-氯苯基)苯基]吗啉乙酯盐酸盐0.52g。熔点159～161℃，收率48.6％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.88～0.92(m，6H，2×CH3)，1.49(dd，J＝5.6Hz，J＝3.6Hz，3H，CH3)，1.83(，1H，CH)，2.15～2.29(bs，1H，C4H7NO 5-H)，2.42(dd，J＝17.6Hz，J＝5.6Hz，2H，CH2)，2.50～2.59(bs，1H，C4H7NO 5-H)，3.01～3.28(bm，3H，C4H7NO 3-H，NCH2)，3.53～3.67(m，1H，C4H7NO 3-He)，3.68～3.73(m，1H，CH)，3.70(dd，J＝28.8Hz，J＝9.6Hz，1H，C4H7NO 6-Ha)，4.40(dd，J＝13.6Hz，J＝4.0Hz，1H，C4H7NO 6-He)，4.61～4.76(bm，2H，OCH2)，5.48(d，1H，J＝8Hz，C4H7NO 2-H)，6.91～7.37(m，11H，C6H4，C6H3，C6H4)，13.91(bs，1H，H+)。
实施例8 布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5ml，搅拌滴加0.56g(3.90mmol)2-(6-甲氧基-2-萘基)-4-羟乙基吗啉和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5ml，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用15ml二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷，经柱层析得布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉乙酯。
将布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉乙酯溶于无水乙醚，通入干燥HCl气体，得到布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉乙酯盐酸盐0.42g。熔点168～170℃，收率45.0％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.84～0.90(m，6H，2×CH3)，1.47(m，3H，CH3)，1.71～1.80(m，1H，CH)，2.31～2.38(m，2H，CH2)，2.44(bs，1H，C4H7NO 5-Ha)，2.62(bs，1H，C4H7NO 5-He)，3.16～3.19(bm，1H，C4H7NO 3-Ha)，3.19～3.25(m，2H，NCH2)，3.43～3.55(dd，1H，J＝0.8Hz，J＝4.0Hz，C4H7NO 3-He)，3.66～3.71(br，1H，CH)，3.97～3.99(m，1H，C4H7NO 6-Ha)，3.93(s，1H，OCH3)，4.38～4.41(m，1H，C4H7NO 6-He)，4.3～4.74(m，2H，OCH2)，5.32(t，1H，J＝7.2Hz，C4H7NO 2-H)，6.84～7.78(m，10H，C6H4，C10H6)。
实施例9布洛芬2-(6-甲氧基-5-氯-2-萘基)吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5ml，搅拌滴加0.63g(3.90mmol)2-(6-甲氧基-5-氯-2-萘基)-4-羟乙基吗啉和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5ml，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用15ml二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷，经柱层析得布洛芬2-(6-甲氧基-5-氯-2-萘基)吗啉乙酯盐酸盐。
将布洛芬2-(6-甲氧基-5-氯-2-萘基)吗啉乙酯盐酸盐溶于无水乙醚，通入干燥HCl气体，得到布洛芬2-(6-甲氧基-5-氯-2-萘基)吗啉乙酯盐酸盐0.50g。熔点119～122℃，收率47.1％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.77～0.86(m，6H，2×CH3)，1.33～1.38(d，J＝7.6Hz，3H，CH3)，1.80(m，1H，CH)，2.09～2.22(m，2H，CH2)，3.20～3.25(bm，3H，NCH2，C4H7NO5-Ha)，3.57～3.64(m，2H，C4H7NO 5-He，CH)，3.74～3.83(m，2H，C4H7NO 6-H)，4.01(s，1H，OCH3)，4.05～4.12(m，2H，OCH2)，4.20～4.24(m，1H，C4H7NO 3-He)，4.64(bs，1H，C4H7NO 3-Ha)，5.07(m，1H，C4H7NO 2-H)，6.84～8.13(m，9H，C6H4，C10H5)，11.56(bs，1H，H+)。
实施例10布洛芬2-(6-甲氧基-5-溴-2-萘基)吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5ml，搅拌滴加0.56g(3.90mmol)2-(6-甲氧基-5-氯-2-萘基)-4-羟乙基吗啉和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5ml，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用15ml二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷，经柱层析得布洛芬2-(6-甲氧基-5-溴-2-萘基)吗啉乙酯。
将布洛芬2-(6-甲氧基-5-溴-2-萘基)吗啉乙酯溶于无水乙醚，通入干燥HCl气体，得到布洛芬2-(6-甲氧基-5-溴-2-萘基)吗啉乙酯盐酸盐0.46g。熔点165～167℃，收率52.8％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.84～0.90(m，6H，2×CH3)，1.47(d，J＝7.6Hz，3H，CH3)，1.75(m，1H，CH)，2.28～2.38(m，2H，CH2)，2.62(bs，1H，C4H7NO 5-H)，3.08～3.25(bm，3H，NCH2，C4H7NO 5-H)，3.45～3.55(br，1H，C4H7NO 3-He)，3.93～4.01(m，1H，C4H7NO 6-Ha)，4.05(s，1H，OCH3)，4.40(m，1H，C4H7NO 6-He)，4.70(m，2H，OCH2)，5.37(br，1H，C4H7NO 2-H)，6.82～8.26(m，9H，C6H4，C10H5)，13.63(bs，1H，H+)。
实施例11布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉乙酯硫酸盐的制备
将布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉乙酯溶于乙醇，加入硫酸，搅拌反应，经后处理得到布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉硫酸盐。
实施例12布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉乙酯磷酸盐的制备
将布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉乙酯溶于乙醇，加入磷酸，搅拌反应，经后处理得到布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉磷酸盐。
实施例13布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉乙酯对甲苯磺酸盐的制备
将布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉乙酯溶于乙醇，加入对甲苯磺酸，搅拌反应，经后处理得到布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉对甲苯磺酸盐。
实施例14布洛芬2-(4-异丙氧基苯基)吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
盐酸2-异丙氧基苯基-4-羟乙基吗啉1.18g(3.90mmol)用10％NaOH溶液调pH＝10～11，二氯甲烷3×10mL萃取，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得到2-苯基-4-羟乙基吗啉溶解于四氢呋喃10m l中，惰性气体环境下，缓慢滴加布洛芬酰氯四氢呋喃溶液里，1.5h加毕，室温反应24h。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷得粗产物，经柱层析得布洛芬2-异丙氧基苯基吗啉乙酯。
布洛芬2-异丙氧基苯基吗啉乙酯溶于无水乙醚，通入干燥HCl气体，得到布洛芬2-异丙氧基苯基吗啉乙酯盐酸盐。收率33.9％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.89(dd，J＝0.8Hz，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，1.32(d，J＝6.4Hz，6H，2×CH3)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.82(m，1H，CH)，2.10～2.28(m，2H，C4H7NO 5-H)，2.43(d，J＝6.8Hz，2H，CH2)，2.68～2.72(m，3H，NH2，C4H7NO 3-Ha)，3.12(m，1H，C4H7NO 5-He)，3.42～3.54(bm，2H，C4H7NO 3-H)，3.68～3.87(m，3H，C4H7NO 6-H，CH)，4.19～4.24(m，2H，OCH2)，4.38～4.42(m，1H，C4H7NO 2-H)，4.54(m，J＝6.4Hz，1H，CH)，6.80～7.26(m，8H，C6H4，C6H4)。
实施例15布洛芬2-(2-氟苯基)-3-甲基吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
2-(2-氟苯基)-3-甲基-4-羟乙基吗啉1.08g(3.90mmol)用10％NaOH溶液调pH＝10～11，二氯甲烷3×10mL萃取，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得到2-苯基-4-羟乙基吗啉溶解于四氢呋喃10m l中，惰性气体环境下，缓慢滴加布洛芬酰氯四氢呋喃溶液里，1.5h加毕，室温反应24h。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷得粗产物，经柱层析得布洛芬2-(2-氟苯基)-3-甲基吗啉乙酯。
布洛芬2-(2-氟苯基)-3-甲基吗啉乙酯溶于无水乙醚，通入干燥HCl气体，得到布洛芬2-(2-氟苯基)-3-甲基吗啉乙酯盐酸盐，收率41.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：0.87～0.89(m，6H，2×CH3)，1.49(m，3H，CH3)，1.91(m，1H，CH)，2.42～2.44(m，2H，CH2)，2.56～2.60(m，2H，C4H7NO 5-H)，2.70～2.75(m，2H，NCH2)，3.00～3.19(m，2H，C4H7NO 3-H)，3.68～3.71(m，1H，CH)，3.82～3.94(m，2H，C4H7NO 6-H)，4.20～4.22(m，2H，OCH2)，4.43～4.46(m，1H，C4H7NO 2-H)，6.96～7.26(m，8H，C6H4，C6H4)。
实施例16布洛芬2-(3-氯苯基)-3-甲基吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
盐酸2-(3-氯苯基)-3-甲基-4-羟乙基吗啉1.06g(3.90mmol)用10％NaOH溶液调pH＝10～11，二氯甲烷3×10mL萃取，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得到2-苯基-4-羟乙基吗啉溶解于四氢呋喃10ml中，惰性气体环境下，缓慢滴加布洛芬酰氯四氢呋喃溶液里，1.5h加毕，室温反应24h。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷得粗产物，经柱层析得布洛芬2-(3-氯苯基)吗啉乙酯；布洛芬2-(3-氯苯基)吗啉乙酯溶于无水乙醚，通入干燥的HCl气体，得到布洛芬2-(3-氯苯基)吗啉乙酯盐酸盐。
实施例17布洛芬2-(4-苄氧基苯基)-3-甲基吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
盐酸2-(4-苄氧基苯基)-3-甲基-4-羟乙基吗啉1.42g(3.90mmol)用10％NaOH溶液调pH＝10～11，二氯甲烷3×10mL萃取，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得到2-苯基-4-羟乙基吗啉溶解于四氢呋喃10ml中，惰性气体环境下，滴加布洛芬酰氯四氢呋喃溶液里，加毕，室温反应24h。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷得粗产物，经柱层析得布洛芬2-(2-(4-苄氧基苯基)-3-甲基)吗啉乙酯。
布洛芬2-(2-(4-苄氧基苯基)-3-甲基)吗啉乙酯溶于无水乙醚，通入干燥的HCl气体，得到布洛芬2-(2-(4-苄氧基苯基)-3-甲基)吗啉乙酯盐酸盐，收率33.6％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：0.76(m，CH3)，0.88～0.90(m，6H，2×CH3)，1.49(m，3H，CH3)，1.82(m，1H，CH)，2.42(m，2H，CH2)，2.52～2.61(m，2H，NH2)，2.72(m，1H，C4H6NO 5-Ha)，3.01(m，1H，C4H6NO5-He)，3.65～3.72(m，3H，OCH2，CH)，3.81(m，1H，C4H6NO 3-H)，3.95(m，1H，C4H6NO2-H)，4.12～4.31(m，2H，C4H6NO 6-H)，5.06(d，2H，PhCH2O)，6.92～7.41(m，13H，2×C4H4，C6H5)。
实施例18布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-甲基吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
盐酸2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-甲基-4-羟乙基吗啉1.32g(3.90mmol)用10％NaOH溶液调pH＝10～11，二氯甲烷3×10mL萃取，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得到2-苯基-4-羟乙基吗啉溶解于四氢呋喃10ml中，惰性气体环境下，缓慢滴加布洛芬酰氯四氢呋喃溶液里，1.5h加毕，室温反应24h。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷得粗产物，经柱层析得布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-甲基吗啉乙酯。
布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-甲基吗啉乙酯溶于无水乙醚，通入干燥的HCl气体，得到布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-甲基吗啉乙酯盐酸盐，收率40.2％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：0.72(dd，J＝6.0Hz，J＝8.8Hz，3H，CH3)，0.84～0.87(m，6H，2×CH3)，1.47(d，J＝7.6Hz，3H，CH3)，1.79(m，1H，CH)，2.36～2.42(m，2H，CH2)，2.54～2.62(m，2H，NCH2)，2.68～2.72(m，1H，C4H6NO 5-Ha)，2.91～3.02(m，1H，C4H6NO 5-He)，3.65～3.75(m，2H，CH，C4H6NO 3-H)，3.81(s，5H，CH2O，OCH3)，4.14(m，1H，C4H6NO 6-Ha)，4.21(m，1H，C4H6NO 6-He)，7.03～7.68(m，10H，C6H4，C10H6)
实施例19布洛芬2-芳基吗啉乙酯及其盐酸盐对人环氧酶-2(COX-2)抑制活性
本发明优选化合物布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-甲基吗啉乙酯盐酸盐；布洛芬2-(6-甲氧基-5-氯-2-萘基)吗啉乙酯盐酸盐；布洛芬2-(6-甲氧基-5-溴-2-萘基)吗啉乙酯盐酸盐和布洛芬2-(4-苄氧基苯基)吗啉乙酯盐酸盐的环加氧酶-1(COX-1)和人环氧酶-2(COX-2)模型活性抑制试验如下：
1)实验目的：环加氧酶通过代谢花生四烯酸(AA)生成前列腺素和氧自由基(ROS)。环加氧酶(COX-2)，是炎症发生发展的关键因子之一。而环加氧酶-1(COX-1)则主要调节生理功能。COX-2选择性抑制剂在抗炎的同时，避免干扰生理功能，是抗炎治疗的很好的靶点，筛选它的抑制剂具有明显的应用情景。
2)测试原理：COX-2代谢花生四烯酸，生成前列腺素和ROS。测量ROS荧光或PGE2生成，以确定酶活性。
3)COX-1和COX-2活性检测
A.小鼠腹腔巨噬细胞的获得与培养
C57BL/6J小鼠腹腔注射巯基乙醇酸钠培养基(提前1个月以上配制，灭菌后室温避光保存)1ml/只。注射后4天将小鼠断头处死，放尽血液，于75％乙醇中浸泡1～2min。腹腔注射D-Hanks生理缓冲液6～8ml，充分按摩后缓缓吸出腹腔中液体，再重复冲洗腹腔1次，合并腹腔洗液。1000r/min离心5min，倾去上清。加入1～2ml Tris-NH4Cl溶液，轻轻摇动待破红细胞后立即用等体积的D-Hanks生理缓冲液稀释1000r/min离心5min，倾去上清，再以D-Hanks生理缓冲液洗涤2次，细胞用RPMI 1640培养基重悬。用台盼蓝拒斥法测定细胞活性，Giemsa染色法检查所得细胞中巨噬细胞百分率大于95％。
B.COX-1活性检测
将腹腔巨噬细胞按1×109cells/L浓度接种于48孔板中。37℃，5％CO2贴壁培养2h。倾去培养基，用D-Hanks生理缓冲液冲洗2次，除去未贴壁细胞，每孔加入含有5％NCS的RPMI1640培养基按下列分组进行处理：①DMSO阴性对照组(control)；②A23187组(终浓度1μmol.L-1)；③A23187+I和II组(5μmol.L-1)；④A23187+Celecoxib组(1μmol.L-1)。每组3复孔，并重复3次独立实验。将上述接种于48孔板中的小鼠腹腔巨噬细胞与药物或溶剂37℃，5％CO2温孵1h，再加入A23187终浓度为1μmol.L-1，37℃，5％CO2温孵1h，收集上清，用125I标记的6-keto-PGF1α放免试剂盒测定细胞培养上清液中6-keto-PGF1α含量。按试剂盒提供方法制作标准曲线，根据待测样品测定值从标准曲线中计算出相应浓度。
C.COX-2活性检测
将腹腔巨噬细胞按1×109cells/L浓度接种于48孔板中。37℃，5％CO2贴壁培养2h。倾去培养基，用D-Hanks生理缓冲液冲洗2次，除去未贴壁细胞，每孔加入含有5％NCS的RPMI1640培养基按下列分组进行处理：①DMSO阴性对照组(control)；②LPS组(终浓度1mg/L)；③LPS+I和II组(10μmol.L-1)；④LPS+celecoxib组(1μmol.L-1)。将上述接种于48孔板中的小鼠腹腔巨噬细胞与药物或溶剂37℃，5％CO2温孵1h，再加入LPS终浓度为1mg/L，37℃，5％CO2温孵9h，收集上清，用3H标记的PGE2放免试剂盒测定细胞培养上清液中PGE2的含量。
4)试验结果
A.腹腔巨噬细胞抑制率的计算：
根据公式
抑制率(％)＝(Cs-Ct)/(Cs-Cc)×100％
计算化合物对COX-2和COX-1活性的抑制作用。其中Cs、Ct和Cc分别表示LPS或A23187组、待测化合物组和对照组细胞培养上清中PGE2或6-keto-PGF1α的浓度。
B.IC50值计算
试样浓度对数值与抑制率线性回归，利用软件计算试样对腹腔巨噬细胞半数抑制浓度IC50值。优选化合物布洛芬2-芳基吗啉乙酯及其盐对于COX-2和COX-1的IC50列入表1。
表1本发明Y优选化合物对COX-2酶和COX-1酶的IC50
测试结果显示，本发明的化合物I或II具有良好的人环氧酶-2(COX-2)抑制活性，可用于制备消炎镇痛药物，无毒副作用。
Claims (2)
1.布洛芬2-芳基吗啉乙酯选自下列化合物或其盐酸盐：
2.权利要求1所述的布洛芬2-芳基吗啉乙酯或其盐酸盐作为制备抗炎镇痛药物的应用。
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