CN103524486B - N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物及其药物组合物和合成方法与应用 - Google Patents

N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物及其药物组合物和合成方法与应用 Download PDF

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Abstract

通式（I）所示的N-喹啉基取代的β-内酰胺化合物，式中，R1、R2是相互独立的H或C1-12的直链或支链的烃基、芳基、烷氧基、酰氧基或氨基；R3是H或C1-25的直链或支链的烃基、芳基，或者与R1或R2形成取代或未取代的5～8元环，所述的5～8元环含或不含杂原子，所述的杂原子可以是N、O、S；R4、R5是相互独立的H或C1-12的直链或支链的烃基、芳基、烷氧基、酰氧基或氨基,硝基、磺酸基和卤素，所述的卤素是F、Cl、Br、I。本发明还提供这些化合物的合成方法，含有所述化合物的药物组合物，及所述化合物在β-内酰胺酶抑制剂的药物制备中的应用。

Description

N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物及其药物组合物和合成方法与应用
技术领域
本发明属于药物学领域，具体地，涉及一类N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物，其合成方法、含所述化合物的药物组合物以及其在制备药物中的应用。
背景技术
β-内酰胺（2-Azetidinone）是源自3-氨基丙酸的四元环内酰胺。此类化合物由Staudinger在1907年首次合成。1929年Fleming发现了青霉素（化合物1和2），抗菌活性极强，药理试验研究表明β-内酰胺结构是其药效基团，其作用机理是青霉素作为抗生素可以阻断细菌细胞壁的生物合成。β-内酰胺类化合物作为抗生素类药物有很多种，其中包括Cefepime，CefmatilenHydrochlotideHydrate，CefoselisSilfate，CS-834，DA-1131，ER-35786，ErtapenemSodium，FaropenemSodium，RitipenemAcoxil。例如CS-834（化合物3）是β-内酰胺类光谱抗生素，对革兰阳性菌、革兰阴性菌均有抑制作用，对β-内酰胺酶稳定，不易被水解，是一个酯型的前药。RitipenemAcoxil（化合物4）是上市的首例口服青霉烯类抗生素，体外无生物活性，通过酯水解后生成FCE22101产生抗菌活性。FCE22101具有光谱抗菌活性，对厌氧菌也有效。作为心血管系统药物的Ezetimibe（化合物5）是一个强效的、代谢稳定的胆固醇吸收抑制酶。它可以降低胆固醇的活性，作用于肠，选择性阻断肠对胆固醇的摄取和吸收，也减少极低密度脂蛋白(VLDL)及低密度脂蛋白(LDL)。化合物1－5的结构式如下：
随着青霉素类抗生素的大量使用，菌株发生变异，产生耐药性，这是长期以来人们急待解决的问题。人们希望通过合成更多种类不同的β-内酰胺化合物，找到具有更好的抗耐药性的抗生素。同时，很多药理学家通过研究找到了β-内酰胺化合物在其他方面的重要的药理活性。如最新研究表明，β-内酰胺化合物可以成为丝氨酸蛋白酶、胰胎酶E、巨细胞病毒、凝血酶、β-内酰胺酶、细胞转移抑制剂，同时可抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶。
作为一种重要的合成砌块，近年来β-内酰胺在氨基酸、生物碱、多肽及其他天然和非天然活性化合物的合成方面得到愈来愈广泛地应用。因此，发展高效的合成β-内酰胺的方法对寻找具有更好的抗耐药性的抗生素或其他重要药理活性的药物先导化合物具有重要的经济效益和学术价值。已报道的β-内酰胺化合物的合成方法很多，但许多方法存在这样或那样的缺陷，例如需要经过多步合成方法，使用的试剂昂贵，收率低，条件苛刻，使用有毒试剂等。迄今为止，利用过渡金属钯催化，对酰胺的β氢经行sp3C-H键活化，继而发生分子内C-N键形成的方式一步法合成β-内酰胺化合物的方法没有报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一系列具有β-内酰胺酶抑制活性的结构新颖的N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物，含其的药物组合物，及其它们的合成方法。该方法以Pd(II)为催化剂，醋酸银为氧化剂，对酰胺底物的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成，高区域选择性，高收率地合成β-内酰胺化合物。本发明同时还提供了该类化合物在制备药物中的应用，特别是在制备抑制β-内酰胺酶的药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物，所述化合物为如式(I)所示化合物，
式(I)中，
R1、R2是相互独立的H或C1-12的直链或支链的烃基、C6-12芳基、C1-12烷氧基、C1-12酰氧基或C1-12氨基；
R3是H或C1-25的直链或支链的烃基、C6-12芳基，或者与R1或R2形成取代或未取代的五～八元环，所述的五～八元环含或不含杂原子，所述杂原子是N、O、S；
R4、R5是相互独立的H或C1-12的直链或支链的烃基、C6-12芳基、C1-12烷氧基、C1-12酰氧基、C1-12氨基、硝基、磺酸基和/或卤素，所述的卤素是F、Cl、Br、I。
C2和C3位的绝对构型是R和/或S构型。
本发明所述新结构N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物包括但不限于，
1-(8-喹啉基)-4-苯基-氮杂环丁酮(1a)
1-(8-喹啉基)-4-(4-甲苯基)-氮杂环丁酮(2a)
1-(8-喹啉基)-4-(2-甲氧苯基)-氮杂环丁酮(3a)
1-(8-喹啉基)-4-(3-甲氧苯基)-氮杂环丁酮(4a)
1-(8-喹啉基)-4-(4-甲氧苯基)-氮杂环丁酮(5a)
1-(8-喹啉基)-4-(3,4-亚甲基二氧气苯基)-氮杂环丁酮(6a)
1-(8-喹啉基)-4-(3-氟苯基)-氮杂环丁酮(7a)
1-(8-喹啉基)-4-(4-氟苯基)-氮杂环丁酮(8a)
1-(8-喹啉基)-4-(2-氯苯基)-氮杂环丁酮(9a)
1-(8-喹啉基)-4-(4-氯苯基)-氮杂环丁酮(10a)
1-(8-喹啉基)-4-(4-溴苯基)-氮杂环丁酮(11a)
1-(8-喹啉基)-4-(4-溴苯基)-氮杂环丁酮(12a)
1-(8-喹啉基)-4-(3-硝基苯基)-氮杂环丁酮(13a)
1-(8-喹啉基)-4-(4-乙酰氧基苯基)-氮杂环丁酮(14a)
1-(8-喹啉基)-4-苄基-氮杂环丁酮(15a)
1-(8-喹啉基)-4-丙基-氮杂环丁酮(16a)
1-(8-喹啉基)-4-环己基甲基-氮杂环丁酮(17a)
1-(8-喹啉基)-4-环己基-氮杂环丁酮(18a)
1-(8-喹啉基)-4-环戊基-氮杂环丁酮(19a)
1-(8-喹啉基)-4-(8-溴基辛基)-氮杂环丁酮(20a)
(±)cis-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-酮(21a)
(±)cis-6-(8-喹啉基)-6-氮杂二环[3.2.0]庚烷-7-酮(22a)
(±)cis-8-(8-喹啉基)-8-氮杂二环[5.2.0]壬烷-9-酮(23a)
(±)cis-9-(8-喹啉基)-9-氮杂二环[6.2.0]奎烷-10-酮(24a)
(±)cis-4-甲基-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-酮(25a)
(±)cis-4-叔丁基-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-酮(26a)
(±)cis-1-甲基-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-酮(27a)
(±)endo-3-(8-喹啉基)-3-氮杂三环[4.2.1.02,5]壬烷-4-酮(28a)
(±)exo-3-(8-喹啉基)-3-氮杂三环[4.2.1.02,5]壬烷-4-酮(28b)
(±)exo-3-(8-喹啉基)-3-氮杂三环[4.2.1.02,5]辛-7-烯-4-酮(29a)
(±)cis-4-乙基-3-丙基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮；(30a)
(±)trans-4-乙基-3-丙基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮(30b)
(±)cis-4-甲基-3-苯基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮；(31a)
(±)trans-4-甲基-3-苯基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮(31b)
4,4'-(1,4-二丁烷)双(1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮)；(32a)
7-(4-羰基-1-（8-喹啉基）氮杂环丁基)-N-(8-喹啉基)庚酰胺(32b)
(Z)-4-(10-十九烯基)1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮(33a)
苄基((cis-8-羰基-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷基)甲基)氨基甲酸酯(34a)
本发明同时提供一种式（I）N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物的合成方法。所述方法是以Pd(II)为催化剂对酰胺底物的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成，高区域选择性，高收率地合成β-内酰胺化合物。所述方法可以以光学纯的酰胺为起始物得到光学纯的β-内酰胺化合物，起始物构型完全保持。
本发明所述方法是一种高区域选择性的合成N-喹啉基取代的β-内酰胺化合物的新方法，其反应式如下：
式(I)和式(II)中，
R1、R2是相互独立的H或C1-12的直链或支链的烃基、C6-12芳基、C1-12烷氧基、C1-12酰氧基或C1-12氨基；
R3是H或C1-25的直链或支链的烃基、C6-12芳基，或者与R1或R2形成取代或未取代的五～八元环，所述的五～八元环含或不含杂原子，所述杂原子是N、O、S；
R4、R5是相互独立的H或C1-12的直链或支链的烃基、C6-12芳基、C1-12烷氧基、C1-12酰氧基、C1-12氨基、硝基、磺酸基和/或卤素，所述的卤素是F、Cl、Br、I。
本发明的方法可以在高压釜内，或使用封管反应器，或在微波合成仪器中进行，其步骤是将酰胺化合物（II）与Pd(II)催化剂、银盐氧化剂如AgOAc在有机溶剂如五氟碘苯中混合搅拌均匀，在合适的温度如-78～200℃和合适的时间如0.10～72h内反应得到式（I）所示的N-喹啉基取代的β-内酰胺化合物。
本发明方法可以采用光学纯的酰胺作为合成起始物以获得到光学纯的β-内酰胺化合物，合成起始物的构型可以完全保持在反应产物中。
本发明方法的实施方案中，酰胺类合成起始物、银盐氧化剂(如醋酸银)、Pd(II)催化剂、有机溶剂(如五氟碘苯)和碱的用量摩尔比为1:(0.1～10):(0.0001～10):(0.1～100):(0～100)。优选的实施方案中，所述用量摩尔比为1:(1.2):(0.10):(6):(0)。
本发明方法中，所用催化剂Pd(II)可以为醋酸钯[Pd(OAc)2]，二氯化钯（PdCl2），二氯二苯腈钯（PdCl2(PhCN)2），二氯二(三苯基膦基)钯（PdCl2(PPh3)2）、二氯二乙腈钯（PdCl2(CH3CN)2）；
本发明方法中，反应所用的银盐氧化剂包括醋酸银、碳酸银、氟化银、二氟化银、氧化银、三氟醋酸银、四氟硼酸银、六氟锑酸银、六氟磷酸银，其用量优选为0.1～10当量。
本发明方法中，所述反应可以不用碱，或所用的碱是氮原子上含有孤电子对的有机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、联吡啶、N,O-二-(三甲基硅基)乙酰胺等。本发明方法中，所述反应也可以使用1、2价金属盐等无机碱，例如，1或2价金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、醋酸盐或氢化物。如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钙、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、醋酸钠、醋酸钾等；
本发明方法中，反应溶剂可以是常用有机溶剂如正己烷、环己烷、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N－二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、丙酮、乙醚、五氟碘苯等；反应温度为-78～200℃；反应时间为0.10～72小时。
本发明以Pd(II)为催化剂，银盐氧化剂如醋酸银为氧化剂，对酰胺底物(I)的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成，高区域选择性，高收率地合成β-内酰胺化合物。采用光学纯的酰胺为反应起始物时，采用本发明方法可以得到光学纯的β-内酰胺化合物，所得产物中，反应起始物的构型完全保持不变。
本发明所述方法，其操作简单，是一种方便有效的方法。与现有的合成β-内酯化合物的方法相比，克服了传统方法的弊端，具有以下特点：(1)原料方便易得，操作简单，不需要使用无水无氧操作，后处理方便。(2)反应收率较高。(3)反应设备简单，易于工业化生产。(4)路线短，收率高，具有很高的原子经济性，产生的废弃物少，对环境良好。
采用常规药理学方法检测，根据本发明方法合成的化合物可具有β-内酰胺酶抑制活性，例如化合物2a、16a、22a、26a、27a、34a、35a等，在实验剂量下均具有显著的β-内酰胺酶抑制活性，因此，这些化合物可用做抗菌增效剂，即在联用β-内酰胺类抗菌药时，可以通过抑制β-内酰胺酶的活性，增强抗菌药的抗菌效价。由于结构特征方面的差异，这些结构新颖的化合物有利于克服致病菌对已上市药物的耐药性。
为此，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有有效抑制β-内酰胺酶剂量的本发明化合物以及药学上可接受的药用辅料。
本发明所述药物组合物优选为口服制剂，特别优选的是口服固体制剂，如片剂、胶囊剂等，所述药学上可接受的药用辅料可以包括本领域技术人员熟知的赋形剂、湿润剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等。
由于本发明所述新结构的β-内酰胺类化合物具有显著的β-内酰胺酶抑制活性，因此，本发明还提供所述化合物在抑制β-内酰胺酶的药物制备中的用途。
附图说明
图1为N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物通式；
图2为N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物的合成方法流程图，以式(II)化合物为起始物，在Pd(II)催化剂及银盐氧化剂存在下，在含碱或不含碱的有机溶剂中反应生成式(I)所示N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物；
图3为1a对β-内酰胺酶抑制活性的UV检测图，其中，
(1)A:底物溶液；B:底物与β-内酰胺酶的混合溶液；C:底物与β-内酰胺酶的混合溶液在37℃下孵育30min;D:底物与β-内酰胺酶的混合溶液在37℃下孵育60min；E:底物与β-内酰胺酶的混合溶液在37℃下孵育90min；F:β-内酰胺酶的混合溶液。
(2)A:底物与1a的混合溶液；B:底物、1a与β-内酰胺酶的混合溶液；C:底物、1a与β-内酰胺酶的混合溶液在37℃下孵育30min；D:底物、1a与β-内酰胺酶的混合溶液在37℃下孵育60min；E:底物、1a与β-内酰胺酶的混合溶液在37℃下孵育90min；F:1a溶液；G:β-内酰胺酶溶液。
具体实施方式
以下具体实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，并不限制本发明的权利保护范围。
实施例1
(1)1-(8-喹啉基)-4-苯基-氮杂环丁酮的制备(1a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入1(27.6mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到25.5mg化合物1a，产率93％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.31(d,J=6.3Hz,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.61–7.47(m,2H),7.41(d,J=7.0Hz,2H),7.38–7.11(m,4H),6.27(s,1H),3.73(dd,J=15.0and5.2Hz,1H),3.11(d,J=14.7Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.8,148.7,140.5,135.9,133.2,128.9,128.5,127.7,126.5,126.2,124.4,122.0,121.3,58.7,47.8;HRMS(EI)CalcdforC18H14N2O[M+]:274.1106,Found274.1113;IR(KBr)V(cm-1):1744,1638,1503,1344,756.
实施例2
(2)1-(8-喹啉基)-4-(4-甲苯基)-氮杂环丁酮的制备(2a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入2(29.0mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到23.0mg化合物2a，产率80％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(dd,J=4.1and1.7Hz,1H),8.27(dd,J=6.9and1.9Hz,1H),8.00(dd,J=8.3and1.6Hz,1H),7.54–7.44(m,2H),7.35–7.22(m,3H),7.02(d,J=8.0Hz,2H),6.23(dd,J=5.5and2.5Hz,1H),3.70(dd,J=15.1and5.6Hz,1H),3.09(dd,J=15.1and2.6Hz,1H),2.21(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.9,148.7,140.7,137.5,137.3,136.0,133.2,129.2,128.9,126.6,126.2,124.5,122.3,121.3,58.5,47.7,21.1;HRMS(EI)CalcdforC19H16N2O[M+]:288.1263,Found288.1281;IR(KBr)V(cm-1):1739,1610,1503,1342,788.
实施例3
(3)1-(8-喹啉基)-4-(2-甲氧苯基)-氮杂环丁酮的制备(3a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入3(30.6mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.6mg,0.007mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=12:1)纯化，得到23.0mg化合物3a，产率82％。solid;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.73(d,J=2.7Hz,1H),8.29(dd,J=7.0and1.5Hz,1H),8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.58–7.45(m,2H),7.30–7.25(m,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),7.15–7.07(m,1H),6.80(d,J=8.2Hz,1H),6.71(t,J=7.5Hz,1H),6.42(dd,J=5.7and2.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.67(dd,J=14.9and5.8Hz,1H),3.13(dd,J=14.9and2.6Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.4,157.1,148.6,140.8,135.9,133.9,128.9,128.5,128.3,127.4,126.6,124.1,121.7,121.2,120.3,110.4,55.5,55.4,46.1;HRMS(EI)CalcdforC19H16N2O2[M+]:304.1212,Found304.1211;IR(KBr)V(cm-1):1742,1597,1501,1346,784.
实施例4
(4)1-(8-喹啉基)-4-(3-甲氧苯基)-氮杂环丁酮的制备(4a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入4(30.6mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=12:1)纯化，得到25.8mg化合物4a，产率85％。solid;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(dd,J=4.1and1.7Hz,1H),8.28(dd,J=7.3and1.5Hz,1H),8.01(dd,J=8.3and1.4Hz,1H),7.55-7.46(m,2H),7.29(dd,J=8.3and4.2Hz,1H),7.13(t,J=7.9Hz,1H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),6.94(t,J=1.9Hz,1H),6.69(dd,J=8.0and2.2Hz,1H),6.23(dd,J=5.6and2.6Hz,1H),3.73–3.65(m,4H),3.09(dd,J=15.1and2.6Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.7,159.6,148.8,142.3,140.9,135.8,133.3,129.6,128.9,126.5,124.5,122.0,121.3,118.4,112.9,111.8,58.6,55.1,47.7;HRMS(EI)CalcdforC19H16N2O2[M+]:304.1212,Found304.1207;IR(KBr)V(cm-1):1751,1599,1503,1467,784.
实施例5
(5)1-(8-喹啉基)-4-(4-甲氧苯基)-氮杂环丁酮的制备(5a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入5(30.6mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(2.2mg,0.01mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=12:1)纯化，得到25.9mg化合物5a，产率85％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J=2.6Hz,1H),8.25(d,J=7.1Hz,1H),8.01(d,J=8.2Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),7.37–7.26(m,3H),6.74(d,J=8.6Hz,2H),6.20(dd,J=5.3and2.3Hz,1H),3.77–3.57(m,4H),3.09(dd,J=15.1and2.4Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.9,159.1,148.8,140.9,135.8,133.2,132.3,128.9,127.6,126.5,124.5,122.2,121.3,113.8,58.2,55.1,47.7;HRMS(EI)CalcdforC19H16N2O2[M+]:304.1212,Found304.1205;IR(KBr)V(cm-1):1743,1611,1504,1342,826;CrystalDataforcompound(5a):C19H16N2O2,M=304.34,monoclinic,a=13.6518(17),b=9.8120(12),c=12.3174(15),α=90.00°,β=112.549(2)°,γ=90.00°,V=1523.8(3) 3,T=100(2)K,spacegroupP21/c,Z=4,μ(MoKα)=0.087mm-1,15669reflectionsmeasured,4312independentreflections(Rint=0.0292).ThefinalR1valueswere0.0429(I>2σ(I)).ThefinalwR(F2)valueswere0.1075(I>2σ(I)).ThefinalR1valueswere0.0545(alldata).ThefinalwR(F2)valueswere0.1158(alldata).ThegoodnessoffitonF2was1.032.
实施例6
(6)1-(8-喹啉基)-4-(3,4-亚甲基二氧气苯基)-氮杂环丁酮的制备(6a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入6(32.0mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)纯化，得到22.7mg化合物6a，产率71％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(dd,J=4.1and1.7Hz,1H),8.25(dd,J=7.3and1.5Hz,1H),8.03(dd,J=8.3and1.6Hz,1H),7.62–7.39(m,2H),7.31(dd,J=8.3and4.2Hz,1H),6.96–6.80(m,2H),6.71–6.54(m,1H),6.17(dd,J=5.5and2.5Hz,1H),5.84(dd,J=9.5and1.3Hz,2H),3.68(dd,J=15.2and5.6Hz,1H),3.06(dd,J=15.2and2.6Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.7,148.8,147.8,147.1,140.9,135.8,134.2,133.1,128.9,126.5,124.5,122.2,121.3,120.0,108.2,106.3,101.0,58.5,47.7;HRMS(EI)CalcdforC19H14N2O3[M+]:318.1004,Found318.1000;IR(KBr)V(cm-1):1734,1502,1388,1343,809.
实施例7
(7)1-(8-喹啉基)-4-(3-氟苯基)-氮杂环丁酮的制备(7a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入7(29.4mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到25.7mg化合物7a，产率88％。solid;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.76–8.65(m,1H),8.33(d,J=7.2Hz,1H),8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.58–7.46(m,2H),7.29(dd,J=8.2and4.1Hz,1H),7.21–7.13(m,2H),7.09(d,J=9.1Hz,1H),6.88–6.79(m,1H),6.33–6.16(m,1H),3.71(dd,J=15.2and5.6Hz,1H),3.07(dd,J=15.2and2.4Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.4,164.0,161.6,148.7,143.5,140.5,135.8,133.1,130.2,130.1,128.9,126.5,124.4,121.7,121.60,121.57,121.3,114.7,114.5,113.2,113.0,58.2,47.7;HRMS(EI)CalcdforC18H13N2OF[M+]:292.1008,Found292.1012;IR(KBr)V(cm-1):1737,1590,1504,1340,784.;CrystalDataforcompound(7a):C18H13FN2O,M=292.30,monoclinic,a=7.8685(7),b=16.8026(14),c=10.9944(9),α=90.00°,β=106.8430(10)°,γ=90.00°,V=1391.2(2) 3,T=100(2)K,spacegroupP21/c,Z=4,μ(MoKα)=0.097mm-1,14512reflectionsmeasured,3922independentreflections(Rint=0.0244).ThefinalR1valueswere0.0598(I>2σ(I)).ThefinalwR(F2)valueswere0.1732(I>2σ(I)).ThefinalR1valueswere0.0724(alldata).ThefinalwR(F2)valueswere0.1859(alldata).ThegoodnessoffitonF2was1.069.
实施例8
(8)1-(8-喹啉基)-4-(4-氟苯基)-氮杂环丁酮的制备(8a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入8(29.4mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到26.3mg化合物8a，产率90％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(dd,J=3.9and1.4Hz,1H),8.29(dd,J=7.2and1.5Hz,1H),8.03(dd,J=8.3and1.3Hz,1H),7.59–7.45(m,2H),7.39–7.35(m,2H),7.31(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),6.90(t,J=8.7Hz,2H),6.24(dd,J=5.4and2.4Hz,1H),3.71(dd,J=15.2and5.6Hz,1H),3.07(dd,J=15.2and2.5Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.6,163.4,160.9,148.7,140.5,136.3,135.9,133.0,128.9,127.9,127.8,126.6,124.5,121.9,121.3,115.5,115.3,58.1,47.8;HRMS(EI)CalcdforC18H13N2OF[M+]:292.1012,Found292.1010;IR(KBr)V(cm-1):1742,1600,1506,1344,819.
实施例9
(9)1-(8-喹啉基)-4-(2-氯苯基)-氮杂环丁酮的制备(9a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入9(31.1mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到29.7mg化合物9a，产率96％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.70–8.47(m,1H),8.35(dd,J=6.0and2.8Hz,1H),7.97(d,J=8.3Hz,1H),7.52–7.41(m,2H),7.29–7.15(m,3H),7.06–6.98(m,1H),6.95(t,J=7.4Hz,1H),6.60(dd,J=5.5and2.6Hz,1H),3.70(dd,J=15.2and5.7Hz,1H),2.96(dd,J=15.2and2.7Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.4,148.6,140.0,138.7,135.9,133.4,132.3,129.6,128.8,128.4,127.0,126.7,126.0,124.0,121.3,120.9,56.1,47.0;HRMS(EI)CalcdforC18H13N2OCl[M+]:308.0716,Found308.0708;IR(KBr)V(cm-1):1744,1504,1473,1337,758.
实施例10
(10)1-(8-喹啉基)-4-(4-氯苯基)-氮杂环丁酮的制备(10a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入10(31.1mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到28.1mg化合物10a，产率91％。solid;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.70(dd,J=4.1and1.7Hz,1H),8.32(dd,J=7.2and1.6Hz,1H),7.99(dd,J=8.3and1.6Hz,1H),7.53–7.44(m,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.27(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),7.16(d,J=8.5Hz,2H),6.23(dd,J=5.6and2.6Hz,1H),3.69(dd,J=15.2and5.7Hz,1H),3.04(dd,J=15.2and2.6Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.4,148.7,140.4,139.2,135.9,133.3,133.1,128.9,128.7,127.5,126.5,124.4,121.6,121.3,58.1,47.7;HRMS(EI)CalcdforC18H13N2OCl[M+]:308.0716,Found308.0721;R(KBr)V(cm-1):1744,1502,1471,1339,787.
实施例11
(11)1-(8-喹啉基)-4-(4-溴苯基)-氮杂环丁酮的制备(11a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入11(35.5mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到32.9mg化合物11a，产率94％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(dd,J=4.0and1.5Hz,1H),8.34(dd,J=6.9and1.8Hz,1H),8.01(dd,J=8.3and1.4Hz,1H),7.62–7.41(m,3H),7.39–7.18(m,3H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),6.23(dd,J=5.4and2.4Hz,1H),3.70(dd,J=15.2and5.7Hz,1H),3.07(dd,J=15.2and2.5Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.3,148.7,143.3,140.5,135.8,133.0,130.8,130.1,129.4,128.9,126.6,124.6,124.4,122.5,121.6,121.3,58.1,47.8;HRMS(EI)CalcdforC18H13N2OBr[M+]:352.0211,Found352.0221;IR(KBr)V(cm-1):1744,1594,1502,1399,785.
实施例12
(12)1-(8-喹啉基)-4-(4-溴苯基)-氮杂环丁酮的制备(12a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入12(35.5mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到32.5mg化合物12a，产率92％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(dd,J=4.0and1.5Hz,1H),8.31(dd,J=7.2and1.2Hz,1H),8.04(dd,J=8.2and1.2Hz,1H),7.58–7.45(m,2H),7.38–7.21(m,5H),6.22(dd,J=5.5and2.5Hz,1H),3.71(dd,J=15.2and5.6Hz,1H),3.06(dd,J=15.2and2.6Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.4,148.6,140.2,139.7,136.2,132.9,131.7,128.9,127.9,126.6,124.5,121.8,121.5,121.4,58.1,47.7;HRMS(EI)CalcdforC18H13N2OBr[M+]:352.0211,Found352.0207;IR(KBr)V(cm-1):1746,1593,1503,1398,811.
实施例13
(13)1-(8-喹啉基)-4-(3-硝基苯基)-氮杂环丁酮的制备(13a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入13(32.1mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到30.1mg化合物13a，产率94％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(dd,J=4.0and1.5Hz,1H),8.41(dd,J=6.8and1.9Hz,1H),8.37–8.26(m,1H),8.08–7.97(m,2H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.59–7.48(m,2H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),7.30(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),6.39(dd,J=5.6and2.5Hz,1H),3.78(dd,J=15.3and5.7Hz,1H),3.12(dd,J=15.3and2.6Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ165.8,148.6,148.3,143.3,139.9,136.0,132.8,131.9,129.6,128.9,126.7,124.4,122.7,121.7,121.4,121.3,58.0,47.8;HRMS(EI)CalcdforC18H13N3O3[M+]:319.0957,Found319.0955;IR(KBr)V(cm-1):1740,1529,1503,1343,735.
实施例14
(14)1-(8-喹啉基)-4-(4-乙酰氧基苯基)-氮杂环丁酮的制备(14a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入14(32.1mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到28.6mg化合物14a，产率86％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(dd,J=3.8and1.3Hz,1H),8.28(dd,J=7.1and0.9Hz,1H),8.03(dd,J=8.2and1.2Hz,1H),7.58–7.45(m,2H),7.44(d,J=8.6Hz,2H),7.30(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),6.27(dd,J=5.4and2.5Hz,1H),3.70(dd,J=15.1and5.6Hz,1H),3.09(dd,J=15.2and2.5Hz,1H),2.22(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,166.6,150.0,148.7,140.7,138.1,135.9,133.1,129.0,127.3,126.5,124.5,122.0,121.6,121.3,58.1,47.8,21.1;HRMS(EI)CalcdforC20H16N2O3[M+]:332.1161,Found332.1170;IR(KBr)V(cm-1):1740,1598,1505,1472,822.
实施例15
(15)1-(8-喹啉基)-4-苄基-氮杂环丁酮的制备(15a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入15(29.0mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到24.1mg化合物15a，产率84％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(dd,J=4.0and1.6Hz,1H),8.33(dd,J=7.4and1.1Hz,1H),8.15(dd,J=8.3and1.5Hz,1H),7.69–7.50(m,2H),7.44(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),7.35–7.25(m,2H),7.25–7.09(m,3H),5.55–5.31(m,1H),3.41(dd,J=13.3and3.4Hz,1H),3.24(dd,J=15.1and5.2Hz,1H),2.91(dd,J=15.1and2.5Hz,1H),2.76(dd,J=13.3and9.3Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.3,149.0,140.4,137.2,136.1,133.6,129.2,129.0,128.5,126.8,126.6,123.9,121.4,121.3,57.1,42.8,40.1;HRMS(EI)CalcdforC19H16N2O[M+]:288.1263,Found288.1270;IR(KBr)V(cm-1):1743,1594,1503,1473,789.
实施例16
(16)1-(8-喹啉基)-4-丙基-氮杂环丁酮的制备(16a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入16(24.2mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到19.2mg化合物16a，产率80％。oil;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.84(d,J=2.7Hz,1H),8.21(d,J=7.4Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.66–7.43(m,2H),7.38(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),5.21–5.03(m,1H),3.31(dd,J=15.0and5.3Hz,1H),2.80(dd,J=15.0and2.3Hz,1H),1.96–1.85(m,1H),1.54–1.40(m,1H),1.40–1.25(m,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.7,148.9,140.7,136.1,133.6,129.0,126.7,124.1,121.9,121.3,56.2,43.1,35.8,18.4,14.0;HRMS(EI)CalcdforC15H16N2O[M+]:240.1263,Found240.1261;IR(KBr)V(cm-1):1741,1594,1503,1474,790.
实施例17
(17)1-(8-喹啉基)-4-环己基甲基-氮杂环丁酮的制备(17a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入17(29.6mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到26.9mg化合物17a，产率91％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(dd,J=4.0and1.6Hz,1H),8.24(dd,J=7.4and1.2Hz,1H),8.11(dd,J=8.3and1.5Hz,1H),7.62–7.45(m,2H),7.39(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),5.34–5.09(m,1H),3.34(dd,J=14.9and5.2Hz,1H),2.79(dd,J=15.0and2.4Hz,1H),1.97–1.47(m,6H),1.42–1.27(m,2H),1.27–1.03(m,3H),1.03–0.78(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.8,148.9,140.7,136.0,133.5,128.9,126.7,123.9,121.7,121.3,55.2,44.1,41.3,35.3,33.8,33.0,26.4,26.2,26.1;HRMS(EI)CalcdforC19H22N2O[M+]:294.1732,Found294.1737;IR(KBr)V(cm-1):2921,2848,1741,1503,1474,789.
实施例18
(18)1-(8-喹啉基)-4-环己基-氮杂环丁酮的制备(18a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入18(28.2mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到23.2mg化合物18a，产率83％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(dd,J=4.0and1.5Hz,1H),8.24–7.92(m,2H),7.66–7.46(m,2H),7.40(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),5.20–4.87(m,1H),3.19(dd,J=15.0and5.5Hz,1H),2.91(dd,J=15.0and2.4Hz,1H),1.89–1.45(m,6H),1.20–0.67(m,5H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.0,149.1,141.7,136.0,134.1,129.0,126.6,124.6,122.8,121.4,60.3,40.0,39.5,29.2,26.3,26.2,26.0,25.6;HRMS(EI)CalcdforC18H20N2O[M+]:280.1576,Found280.1580;IR(KBr)V(cm-1):2925,2851,1746,1502,1474,795.
实施例19
(19)1-(8-喹啉基)-4-环戊基-氮杂环丁酮的制备(19a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入19(26.8mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到21.5mg化合物19a，产率81％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),8.14(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),8.07(dd,J=7.4,1.1Hz,1H),7.72–7.57(m,1H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,4.1Hz,1H),5.35–5.05(m,1H),3.28(dd,J=15.0,5.4Hz,1H),2.83(dd,J=15.0,2.4Hz,1H),2.42–2.17(m,1H),1.68–1.21(m,6H),1.21–0.97(m,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.0,149.2,141.8,136.1,133.7,129.0,126.6,124.8,123.3,121.4,59.0,42.4,40.4,29.3,26.5,25.8,25.2;HRMS(EI)CalcdforC17H18N2O[M+]:266.1419,Found266.1422;IR(KBr)V(cm-1):2950,2863,1742,1609,1500,791.
实施例20
(20)1-(8-喹啉基)-4-(8-溴基辛基)-氮杂环丁酮的制备(20a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入20(39.1mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到36.6mg化合物20a，产率94％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(dd,J=4.1,1.7Hz,1H),8.16(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),8.06(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.51(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.43(t,J=7.8Hz,1H),7.33(dd,J=8.3,4.1Hz,1H),5.22–4.84(m,1H),3.42(t,J=6.7Hz,2H),3.25(dd,J=15.0,5.3Hz,1H),2.74(dd,J=15.0,2.5Hz,1H),1.93–1.81(m,1H),1.70–1.58(m,2H),1.48–1.35(m,1H),1.34–1.06(m,10H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.7,148.9,140.6,136.2,133.6,129.0,126.7,124.1,121.8,121.3,56.3,45.1,43.0,33.5,32.5,29.2,28.6,26.7,24.9;HRMS(EI)CalcdforC20H25N2OBr[M+]:388.1150,Found388.1161;IR(KBr)V(cm-1):2928,2854,1743,1610,1503,790.
实施例21
(21)(±)cis-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-酮的制备(21a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入21(25.4mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到23.4mg化合物21a，产率93％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(dd,J=4.1and1.6Hz,1H),8.40(dd,J=7.3and1.4Hz,1H),8.12(dd,J=8.3and1.6Hz,1H),7.68–7.47(m,2H),7.39(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),5.42–5.25(m,1H),3.57–3.50(m,1H),2.16–1.96(m,1H),1.96–1.75(m,3H),1.75–1.67(m,1H),1.62–1.52(m,1H),1.50–1.35(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.9,148.8,140.5,136.0,134.2,129.0,126.8,123.6,121.2,121.1,55.7,47.7,24.7,19.8,19.0,17.2;HRMS(EI)CalcdforC16H16N2O[M+]:252.1263,Found252.1262;IR(KBr)V(cm-1):2945,2868,1734,1564,1501,788.
实施例22
(22)(±)cis-6-(8-喹啉基)-6-氮杂二环[3.2.0]庚烷-7-酮的制备(22a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入22(24.0mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到22.2mg化合物22a，产率93％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J=2.6Hz,1H),8.33(d,J=6.8Hz,1H),8.18(d,J=7.7Hz,1H),7.72–7.32(m,3H),5.62–5.40(m,1H),3.78–3.62(m,1H),2.27–2.15(m,1H),2.08–1.87(m,1H),1.85–1.74(m,1H),1.74–1.36(m,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,148.4,139.6,137.0,133.2,129.2,127.0,123.9,121.34,121.27,63.2,55.0,29.3,26.7,22.8;HRMS(EI)CalcdforC15H14N2O[M+]:238.1106,Found238.1111;IR(KBr)V(cm-1):2956,2864,1739,1503,789.
实施例23
(23)(±)cis-8-(8-喹啉基)-8-氮杂二环[5.2.0]壬烷-9-酮的制备(23a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入23(26.8mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到23.5mg化合物23a，产率88％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.95–8.80(m,1H),8.26(d,J=7.2Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.68–7.45(m,2H),7.43(dd,J=8.2and4.1Hz,1H),5.47–5.16(m,1H),3.72–3.50(m,1H),2.25–1.72(m,5H),1.72–1.09(m,5H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,148.9,140.6,136.2,133.7,129.0,126.8,123.9,122.0,121.2,61.5,54.3,31.5,30.3,28.0,25.5,24.9;HRMS(EI)CalcdforC17H18N2O[M+]:266.1419,Found266.1419;IR(KBr)V(cm-1):2923,2851,1738,1503,789.
实施例24
(24)(±)cis-9-(8-喹啉基)-9-氮杂二环[6.2.0]奎烷-10-酮的制备(24a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入24(28.2mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到23.2mg化合物24a，产率83％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(dd,J=4.0and1.4Hz,1H),8.27–8.07(m,2H),7.65–7.45(m,2H),7.40(dd,J=8.2and4.1Hz,1H),5.25–5.10(m,1H),3.45–3.25(m,1H),2.25–2.08(m,1H),2.06–1.74(m,2H),1.71–1.38(m,6H),1.39–1.23(m,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.0,148.9,140.7,136.3,133.0,129.0,126.8,124.1,122.6,121.3,62.3,53.7,29.0,27.4,26.8,26.1,25.8,22.0;HRMS(EI)CalcdforC18H20N2O[M+]:280.1576,Found280.1566;IR(KBr)V(cm-1):2924,2852,1741,1503,789.
实施例25
(25)(±)cis-4-甲基-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-酮的制备(25a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入25(26.8mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到26.1mg化合物25a，产率98％。solid;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.84(dd,J=4.1and1.6Hz,1H),8.31(dd,J=7.5and1.2Hz,1H),8.12(dd,J=8.3and1.4Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),7.39(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),5.42–5.27(m,1H),3.57–3.40(m,1H),2.07–1.98(m,1H),1.97–1.83(m,3H),1.75–1.59(m,1H),1.42–1.34(m,1H),1.20–1.07(m,1H),0.78(d,J=6.7Hz,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.1,148.8,140.5,136.1,133.8,129.0,126.8,123.8,121.5,121.2,56.2,46.4,33.6,28.5,23.1,22.8,19.0;HRMS(EI)CalcdforC17H18N2O[M+]:266.1419,Found266.1424;IR(KBr)V(cm-1):2947,2866,1740,1503,790.
实施例26
(26)(±)cis-4-叔丁基-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-酮的制备(26a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入26(31.0mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(2.2mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到22.5mg化合物26a，产率73％。solid;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.94–8.74(m,1H),8.33(d,J=7.5Hz,1H),8.13(dd,J=8.3and1.1Hz,1H),7.66–7.46(m,2H),7.40(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),5.47–5.30(m,1H),3.61–3.36(m,1H),2.22–1.91(m,2H),1.85–1.69(m,2H),1.58–1.38(m,1H),1.38–1.19(m,2H),0.63(s,9H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ172.6,150.3,142.0,137.7,135.6,130.4,128.3,125.4,123.1,122.7,58.1,48.8,39.0,34.3,28.2,27.2,22.9,21.4;HRMS(EI)CalcdforC20H24N2O[M+]:308.1889,Found308.1884;R(KBr)V(cm-1):2956,2867,1740,1568,1503,790.
实施例27
(27)(±)cis-1-甲基-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-酮的制备(27a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入27(26.8mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到22.5mg化合物27a，产率85％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,J=2.5Hz,1H),8.38(dd,J=7.3and1.3Hz,1H),8.14(d,J=8.2Hz,1H),7.66–7.50(m,2H),7.40(dd,J=8.2and4.1Hz,1H),4.99(t,J=3.4Hz,1H),2.01-1.75(m,3H),1.75–1.53(m,3H),1.44(s,3H),1.43–1.32(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.5,148.7,140.2,136.3,134.1,129.1,126.9,123.6,121.3,121.2,63.8,53.2,27.7,23.4,21.1,18.2,15.8;HRMS(EI)CalcdforC17H18N2O[M+]:266.1419,Found266.1416;IR(KBr)V(cm-1):2940,2867,1738,1569,1503,790.
实施例28
(28)(±)endo-3-(8-喹啉基)-3-氮杂三环[4.2.1.02,5]壬烷-4-酮(28a)；
操作如下：在10ml的反应管中依次加入endo-28(26.6mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到23.0mg化合物28a，产率87%.化合物28a：solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J=2.4Hz,1H),8.57(t,J=4.5Hz,1H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=4.3Hz,2H),7.38(dd,J=8.2and4.0Hz,1H),5.25(t,J=5.3Hz,1H),3.68–3.46(m,1H),2.83(s,1H),2.55(t,J=4.2Hz,1H),1.92–1.51(m,4H),1.51–1.29(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,148.2,139.4,136.0,135.7,128.9,126.8,122.5,121.1,118.2,64.6,59.7,42.3,40.9,37.5,26.0,23.7;HRMS(EI)CalcdforC17H16N2O[M+]:264.1263,Found264.1266;IR(KBr)V(cm-1):2962,2873,1737,1567,1503,790.
实施例29
(29)(±)exo-3-(8-喹啉基)-3-氮杂三环[4.2.1.02,5]壬烷-4-酮的制备(28b):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入exo-28(26.6mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到21.6mg化合物28b，产率82%.
化合物28b：solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(dd,J=4.0and1.6Hz,1H),8.45(dd,J=7.4and1.3Hz,1H),8.14(dd,J=8.2and1.4Hz,1H),7.58–7.47(m,2H),7.42(dd,J=8.2and4.2Hz,1H),4.92(d,J=3.6Hz,1H),3.17(d,J=3.8Hz,1H),2.70–2.50(m,2H),1.76–1.53(m,3H),1.28–1.16(m,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.1,148.5,136.4,133.9,129.0,126.9,124.2,123.5,121.2,120.3,62.3,57.6,38.4,36.0,31.3,27.2,24.8;HRMS(EI)CalcdforC17H16N2O[M+]:264.1263,Found264.1267;IR(KBr)V(cm-1):2952,2868,1727,1642,1504,790.
实施例30
(30)(±)exo-3-(8-喹啉基)-3-氮杂三环[4.2.1.02,5]辛-7-烯-4-酮的制备(29a):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入29(26.4mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到12.7mg化合物29a，产率48％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(dd,J=4.0and1.5Hz,1H),8.46(dd,J=7.3and1.3Hz,1H),8.15(dd,J=8.2and1.2Hz,1H),7.60–7.48(m,2H),7.43(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),6.54–6.11(m,2H),5.00(d,J=3.8Hz,1H),3.41–2.74(m,3H),1.76–1.51(m,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.7,148.5,138.8,136.9,136.2,133.8,129.1,127.0,123.5,121.3,120.16,120.15,62.1,56.9,44.3,41.3,40.9;HRMS(EI)CalcdforC17H14N2O[M+]:262.1106,Found262.1097;IR(KBr)V(cm-1):2975,2855,1739,1503,825.
实施例31
(31)(±)cis-4-乙基-3-丙基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮(30a)；(±)trans-4-乙基-3-丙基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮的制备(30b):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入30(27.0mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到7.8mg化合物30a，产率29%和13.1mg化合物30b，产率51%。化合物30a：solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(dd,J=4.0and1.6Hz,1H),8.23–7.92(m,2H),7.63–7.39(m,2H),7.34(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),5.15–4.84(m,1H),3.63–3.42(m,1H),1.85–1.41(m,6H),0.95(t,J=7.1Hz,3H),0.78(t,J=7.5Hz,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,148.8,141.0,136.4,133.4,129.0,126.8,124.3,123.0,121.3,61.4,52.5,27.0,22.6,21.6,14.3,10.7;HRMS(EI)CalcdforC17H20N2O[M+]:268.1576,Found268.1569;IR(KBr)V(cm-1):2946,2866,1728,1502,795.化合物30b：solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(dd,J=3.9and1.4Hz,1H),8.20(dd,J=7.4and1.0Hz,1H),8.04(dd,J=8.2and1.2Hz,1H),7.59–7.39(m,2H),7.32(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),4.82–4.62(m,1H),3.02–2.81(m,1H),2.04–1.79(m,2H),1.79–1.63(m,1H),1.63–1.37(m,3H),0.93(t,J=7.3Hz,3H),0.85(t,J=7.4Hz,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,148.8,140.5,136.1,133.7,129.0,126.7,123.8,121.7,121.2,64.4,55.5,31.3,26.2,20.9,14.1,9.3;HRMS(EI)CalcdforC17H20N2O[M+]:268.1576,Found268.1581;IR(KBr)V(cm-1):2961,2873,1742,1503,790.
实施例32
(32)(±)cis-4-甲基-3-苯基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮(31a)；(±)trans-4-甲基-3-苯基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮的制备(31b):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入31(29.0mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到5.2mg化合物31a，产率18%和17.7mg化合物31b，产率61%。化合物31a：solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J=3.7Hz,1H),8.43(d,J=7.4Hz,1H),8.17(d,J=8.2Hz,1H),7.69–7.52(m,2H),7.50–7.28(m,6H),5.69–5.49(m,1H),4.91(d,J=6.0Hz,1H),1.03(d,J=6.3Hz,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,148.9,140.4,136.4,134.0,133.2,129.04,129.00,128.5,127.3,126.8,124.3,122.4,121.3,58.5,57.9,16.3;RMS(EI)CalcdforC19H16N2O[M+]:288.1263,Found288.1257;R(KBr)V(cm-1):2924,2855,1737,1503,788.化合物31b：solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(dd,J=4.0and1.6Hz,1H),8.38(dd,J=7.4and1.0Hz,1H),8.14(dd,J=8.3and1.4Hz,1H),7.66–7.52(m,2H),7.51–7.25(m,6H),5.49–5.10(m,1H),4.16(d,J=2.3Hz,1H),1.58(d,J=6.0Hz,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.1,149.0,140.7,136.1,135.8,133.2,129.0,128.8,127.6,127.4,126.7,124.2,122.0,121.3,62.9,62.1,19.8;HRMS(EI)CalcdforC19H16N2O[M+]:288.1263,Found288.1264;IR(KBr)V(cm-1):2923,2860,1742,1503,790.
实施例33
(33)4,4'-(1,4-二丁烷)双(1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮)(32a)；7-(4-羰基-1-（8-喹啉基）氮杂环丁基)-N-(8-喹啉基)庚酰胺的制备(32b):
操作如下：在10ml的反应管中依次加入32(45.5mg,0.10mmol),Pd(OAc)2(2.2mg,0.005mmol),AgOAc(40mg,0.12mmol)和C6F5I(226mg,1.10mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)纯化，得到38.8mg化合物32a，产率86%和3.4mg化合物32b，产率8%。化合物32a：solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.81–8.70(m,2H),8.30–8.02(m,4H),7.56–7.43(m,4H),7.40–7.30(m,2H),5.22–4.87(m,2H),3.39–3.03(m,2H),2.80–2.68(m,2H),1.99–1.80(m,2H),1.53–1.38(m,2H),1.38–1.17(m,4H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.5,148.9,140.7,136.1,133.5,128.9,126.67,126.65,124.1,121.79,121.75,121.3,56.12,56.06,43.0,33.4,33.2,24.8,24.7;HRMS(EI)CalcdforC28H26N4O2[M+]:450.2056,Found450.2065;IR(KBr)V(cm-1):2929,2854,1740,1593,1150,789.化合物32b：solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),9.00–8.64(m,3H),8.37–7.95(m,3H),7.63–7.42(m,5H),7.38(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),5.22–5.00(m,1H),3.32(dd,J=15.0and5.3Hz,1H),2.81(dd,J=15.0and2.3Hz,1H),2.52(t,J=7.4Hz,2H),2.04–1.87(m,1H),1.85–1.65(m,2H),1.56–1.15(m,7H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.8,166.7,149.0,147.9,140.7,136.7,136.0,134.3,133.6,129.0,128.0,127.5,126.7,124.0,121.7,121.5,121.4,121.3,111.68,111.66,56.3,43.0,38.0,33.5,29.1,29.0,25.4,24.9;HRMS(EI)CalcdforC28H28N4O2[M+]:452.2212,Found452.2221;IR(KBr)V(cm-1):2926,2853,1740,1685,1525,1153.
实施例34
(34)(Z)-4-(10-十九烯基)1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮的制备(33a)
操作如下：在10ml的反应管中依次加入33(46.5mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到37.8mg化合物33a，产率82％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(dd,J=4.0and1.6Hz,1H),8.23(dd,J=7.4and1.0Hz,1H),8.14(dd,J=8.3and1.4Hz,1H),7.66–7.48(m,2H),7.41(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),5.45–5.24(m,2H),5.24–4.98(m,1H),3.32(dd,J=15.0and5.3Hz,1H),2.81(dd,J=15.0and2.4Hz,1H),2.14–1.83(m,5H),1.56–1.04(m,27H),0.87(t,J=6.6Hz,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.8,148.8,140.6,136.3,133.5,129.9,129.8,129.0,126.8,124.1,121.9,121.3,56.4,43.0,33.5,32.6,31.9,29.73,29.72,29.49,29.47,29.43,29.40,29.32,29.29,29.24,27.17,27.16,25.0,22.7,14.1;HRMS(EI)CalcdforC31H46N2O[M+]:462.3610,Found462.3598;IR(KBr)V(cm-1):2925,2854,1746,1594,1474,789.
实施例35
(35)苄基((cis-8-羰基-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷基)甲基)氨基甲酸酯的制备(34a)
操作如下：在10ml的反应管中依次加入34(41.8mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(1.1mg,0.005mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(163mg,0.55mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=8:1)纯化，得到31.1mg化合物34a，产率75％。solid;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(dd,J=4.1and1.7Hz,1H),8.31(d,J=7.3Hz,1H),8.12(dd,J=8.2and1.2Hz,1H),7.62–7.44(m,2H),7.39(dd,J=8.3and4.1Hz,1H),7.35–7.20(m,5H),5.47–5.29(m,1H),5.00(s,2H),4.84–4.66(m,1H),3.60–3.41(m,1H),3.11–2.83(m,2H),2.25–1.96(m,2H),1.96–1.63(m,3H),1.63–1.36(m,1H),1.36–1.11(m,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.3,156.4,148.9,140.4,136.3,136.1,133.7,129.0,128.4,128.01,127.96,126.7,123.9,121.29,121.26,66.5,55.5,47.3,46.7,28.7,28.5,23.3,18.8;HRMS(EI)CalcdforC25H25N3O3[M+]:415.1896,Found415.1894;IR(KBr)V(cm-1):2930,2867,1733,1529,1503,790.
实施例36
(36)化合物35a的制备：
操作如下：在10ml的反应管中依次加入35(40.5mg,0.1mmol),Pd(OAc)2(2.2mg,0.01mmol),AgOAc(20mg,0.12mmol)和C6F5I(200mg,0.68mmol),在室温下搅拌均匀后置于微波反应器内加热至160℃反应1.5小时,直接柱层析(石油醚:乙酸乙酯=15:1)纯化，得到34.8mg化合物35a，产率86％。oil;1HNMR(400MHz,C5D5N)δ8.90(dd,J=4.1and1.8Hz1H),8.58(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),8.47(d,J=8.5Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,2H),7.43–7.27(m,4H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),5.66(t,J=4.9Hz,1H),5.54(s,1H),5.43–5.32(m,2H),4.23–4.08(m,1H),3.90(s,3H),3.61–3.49(m,1H),2.19(dd,J=14.2,6.3Hz,1H),1.94–1.81(m,1H);13CNMR(100MHz,C5D5N)δ165.6,154.9,153.4,142.4,138.2,131.5,129.3,128.7,128.6,127.8,122.9,122.0,121.4,105.6,69.8,67.8,64.2,56.6,45.4,29.2.
本发明的方法以Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag2CO3为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物的β位的sp3C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成。所述方法可以高区域选择性、高收率地合成β-内酰胺类化合物。利用此方法由光学纯的酰胺可以得到光学纯的β-内酰胺化合物,底物构型完全保持。该化合物作为一种重要的分子砌块，其本身可能具有一定的生物活性，也可用作合成子进一步合成一些含有β-内酰胺结构的药物分子或药物先导化合物，通过水解由此类β-内酰胺化合物可以方便地得到β-氨基酸，可用于新型多肽的合成。这种合成方法的特点是原料简单易得，价格低廉，实验操作简单，不需要使用无水无氧操作，后处理方便，产物易于分离。路线短，收率高，具有很高的原子经济性，产生的废弃物少，对环境良好。
实施例37
β-内酰胺酶抑制活性检测
(1)材料
样品：2a、13a、16a、22a、26a、27a、34a、35a
仪器：UV2450紫外分光光度计，日本岛津公司(日本)；VORTEX-6旋涡混匀器，海门市其林贝尔仪器制造有限公司(中国)；电子天平，METTLERTOLEDOXS105；pH计，METTLERTOLEDO(美国)；移液枪，eppendorfresearchplus(美国)；HH-4恒温水浴锅，金坛市富华仪器公司(中国)。
试剂：DMSO，sigma产品；头孢拉定，广东一力集团制药有限公司(中国)；β-内酰胺酶，规格：1mg/瓶，aladdin产品；NaH2PO4·2H2O、Na2HPO4·12H2O等均为天津市大茂化学试剂厂分析纯产品。
(2)实验方法
样品溶液配制：检测样品均用DMSO溶解为0.02M，在检测体系中DMSO含量为0.5%，样品终浓度为25μM。
UV检测波长扫描用pH7.0，0.05MPBS配制终浓度为10-4M的头孢拉定(底物)，用紫外分光光度计对加β-内酰胺酶前后的底物及其酶解产物溶液进行全波长UV扫描，在扫描过程中确定吸收度下降幅度最大且稳定的波长为底物的最适测定波长[1]。通过实验检测确定底物的最适测定波长为261.5nm。
活性检测：在10-4M的底物溶液中加入β-内酰胺酶和待测样品，使β-内酰胺酶的终浓度为0.0125mg/ml，待测样品的终浓度为25μM，加入酶和待测样品后立即在261.5nm处测定吸光度值为OD0min，然后在37oC水浴孵育30min和60min并同时测定OD30min和OD60min；并以10-5M的底物溶液中加入β-内酰胺酶和等量的溶解待测样品的DMSO作为对照。以ΔOD0-30min和ΔOD0-60min值的变化反应待测样品对β-内酰胺酶作用的影响[2，3]，同时计算抑制率（以负值表示，见表1）。
抑制率=(样品ΔOD–对照ΔOD)/对照ΔOD×100%
(3)实验结果
样品对β-内酰胺酶的抑制活性检测结果如下表所示(另见图3)。实验结果显示，在本试验研究剂量下，受试化合物具有显著的β-内酰胺酶抑制活性。
表1本发明化合物对β-内酰胺酶的抑制活性检测结果
表2本发明化合物对β-内酰胺酶的抑制活性检测结果
实施例38
34a片剂制备
材料：34a，按照实施例35所述方法制备。
制法：称取34a30g，溶解于适量乙醇中，加入170gPVPK29/32，混合均匀，使充分溶解；旋转蒸发使乙醇挥发，冷却，干燥，固化，粉碎固化物，与60克乳糖、30克预胶化淀粉、10克羧甲基淀粉钠混合，过80目筛2遍，混合均匀，以1%低取代羟丙基纤维素乙醇溶液(浓度50%)为粘合剂制软材，过40目筛制粒，60℃干燥，过30目筛整粒，加入1.5克滑石粉混合均匀，压片，制得34a片剂100片。
实施例39
片剂制备：
材料：1-(8-喹啉基)-4-苯基-氮杂环丁酮(1a)、1-(8-喹啉基)-4-(4-甲苯基)-氮杂环丁酮(2a)、1-(8-喹啉基)-4-(2-甲氧苯基)-氮杂环丁酮(3a)、1-(8-喹啉基)-4-(3-甲氧苯基)-氮杂环丁酮(4a)、1-(8-喹啉基)-4-(4-甲氧苯基)-氮杂环丁酮(5a)、1-(8-喹啉基)-4-(3,4-亚甲基二氧气苯基)-氮杂环丁酮(6a)、1-(8-喹啉基)-4-(3-氟苯基)-氮杂环丁酮(7a)、1-(8-喹啉基)-4-(4-氟苯基)-氮杂环丁酮(8a)、1-(8-喹啉基)-4-(2-氯苯基)-氮杂环丁酮(9a)、1-(8-喹啉基)-4-(4-氯苯基)-氮杂环丁酮(10a)、1-(8-喹啉基)-4-(4-溴苯基)-氮杂环丁酮(11a)、1-(8-喹啉基)-4-(4-溴苯基)-氮杂环丁酮(12a)、1-(8-喹啉基)-4-(3-硝基苯基)-氮杂环丁酮(13a)、1-(8-喹啉基)-4-(4-乙酰氧基苯基)-氮杂环丁酮(14a)、1-(8-喹啉基)-4-苄基-氮杂环丁酮(15a)、1-(8-喹啉基)-4-丙基-氮杂环丁酮(16a)、1-(8-喹啉基)-4-环己基甲基-氮杂环丁酮(17a)、1-(8-喹啉基)-4-环己基-氮杂环丁酮(18a)、1-(8-喹啉基)-4-环戊基-氮杂环丁酮(19a)、1-(8-喹啉基)-4-(8-溴基辛基)-氮杂环丁酮(20a)、(±)cis-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-酮(21a)、(±)cis-6-(8-喹啉基)-6-氮杂二环[3.2.0]庚烷-7-酮(22a)、(±)cis-8-(8-喹啉基)-8-氮杂二环[5.2.0]壬烷-9-酮(23a)、(±)cis-9-(8-喹啉基)-9-氮杂二环[6.2.0]奎烷-10-酮(24a)、(±)cis-4-甲基-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-酮(25a)、(±)cis-4-叔丁基-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-酮(26a)、(±)cis-1-甲基-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-酮(27a)、(±)endo-3-(8-喹啉基)-3-氮杂三环[4.2.1.02,5]壬烷-4-酮(28a)、(±)exo-3-(8-喹啉基)-3-氮杂三环[4.2.1.02,5]壬烷-4-酮(28b)、(±)exo-3-(8-喹啉基)-3-氮杂三环[4.2.1.02,5]辛-7-烯-4-酮(29a)、(±)cis-4-乙基-3-丙基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮(30a)、(±)trans-4-乙基-3-丙基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮(30b)、(±)cis-4-甲基-3-苯基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮(31a)、(±)trans-4-甲基-3-苯基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮(31b)、4,4'-(1,4-二丁烷)双(1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮)(32a)、7-(4-羰基-1-（8-喹啉基）氮杂环丁基)-N-(8-喹啉基)庚酰胺(32b)、(Z)-4-(10-十九烯基)1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮(33a)或苄基((cis-8-羰基-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷基)甲基)氨基甲酸酯(34a)34a，上述化合物按照实施例1-36所述方法制备。
制法：分别称取上述化合物各30g，各溶解于适量乙醇中，加入170gPVPK29/32，混合均匀，使充分溶解；旋转蒸发使乙醇挥发，冷却，干燥，固化，粉碎固化物，与60克乳糖、30克预胶化淀粉、10克羧甲基淀粉钠混合，过80目筛2遍，混合均匀，以1%低取代羟丙基纤维素乙醇溶液(浓度50%)为粘合剂制软材，过40目筛制粒，60℃干燥，过30目筛整粒，加入1.5克滑石粉混合均匀，压片，分别制得上述各种化合物为活性成分的片剂各100片。

Claims (10)

1.如下所述的N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物：1-(8-喹啉基)-4-苯基-氮杂环丁酮(1a)、1-(8-喹啉基)-4-(4-甲苯基)-氮杂环丁酮(2a)、1-(8-喹啉基)-4-(2-甲氧苯基)-氮杂环丁酮(3a)、1-(8-喹啉基)-4-(3-甲氧苯基)-氮杂环丁酮(4a)、1-(8-喹啉基)-4-(4-甲氧苯基)-氮杂环丁酮(5a)、1-(8-喹啉基)-4-(3,4-亚甲基二氧气苯基)-氮杂环丁酮(6a)、1-(8-喹啉基)-4-(3-氟苯基)-氮杂环丁酮(7a)、1-(8-喹啉基)-4-(4-氟苯基)-氮杂环丁酮(8a)、1-(8-喹啉基)-4-(2-氯苯基)-氮杂环丁酮(9a)、1-(8-喹啉基)-4-(4-氯苯基)-氮杂环丁酮(10a)、1-(8-喹啉基)-4-(4-溴苯基)-氮杂环丁酮(11a)、1-(8-喹啉基)-4-(4-溴苯基)-氮杂环丁酮(12a)、1-(8-喹啉基)-4-(3-硝基苯基)-氮杂环丁酮(13a)、1-(8-喹啉基)-4-(4-乙酰氧基苯基)-氮杂环丁酮(14a)、1-(8-喹啉基)-4-苄基-氮杂环丁酮(15a)、1-(8-喹啉基)-4-丙基-氮杂环丁酮(16a)、1-(8-喹啉基)-4-环己基甲基-氮杂环丁酮(17a)、1-(8-喹啉基)-4-环己基-氮杂环丁酮(18a)、1-(8-喹啉基)-4-环戊基-氮杂环丁酮(19a)、1-(8-喹啉基)-4-(8-溴基辛基)-氮杂环丁酮(20a)、(±)cis-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-酮(21a)、(±)cis-6-(8-喹啉基)-6-氮杂二环[3.2.0]庚烷-7-酮(22a)、(±)cis-8-(8-喹啉基)-8-氮杂二环[5.2.0]壬烷-9-酮(23a)、(±)cis-9-(8-喹啉基)-9-氮杂二环[6.2.0]奎烷-10-酮(24a)、(±)cis-4-甲基-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-酮(25a)、(±)cis-4-叔丁基-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-酮(26a)、(±)cis-1-甲基-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-酮(27a)、(±)endo-3-(8-喹啉基)-3-氮杂三环[4.2.1.02,5]壬烷-4-酮(28a)、(±)exo-3-(8-喹啉基)-3-氮杂三环[4.2.1.02,5]壬烷-4-酮(28b)、(±)exo-3-(8-喹啉基)-3-氮杂三环[4.2.1.02,5]辛-7-烯-4-酮(29a)、(±)cis-4-乙基-3-丙基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮(30a)、(±)trans-4-乙基-3-丙基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮(30b)、(±)cis-4-甲基-3-苯基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮(31a)、(±)trans-4-甲基-3-苯基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮(31b)、4,4'-(1,4-二丁烷)双(1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮)(32a)、7-(4-羰基-1-(8-喹啉基)氮杂环丁基)-N-(8-喹啉基)庚酰胺(32b)、(Z)-4-(10-十九烯基)1-(8-喹啉基)氮杂环丁酮(33a)、苄基((cis-8-羰基-7-(8-喹啉基)-7-氮杂二环[4.2.0]辛烷基)甲基)氨基甲酸酯(34a)。
2.权利要求1所述的N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物的合成方法，以式(II)化合物为起始物，在Pd(II)催化剂及银盐氧化剂存在下，在含碱或不含碱的有机溶剂中反应生成式(I)所示N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物，
式(I)和式(II)中，
R1、R2、R3、R4、R5表示为权利要求1所述化合物相应位置的取代基团，
所述反应中，将式(II)酰胺化合物与Pd(II)催化剂、银盐氧化剂在含碱或不含碱的有机溶剂中混合搅拌均匀，在-78℃～200℃的温度和0.10h～72h的时间内反应得到式(I)所示的N-喹啉基取代的β-内酰胺化合物。
3.按照权利要求2所述的N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物的合成方法，其特征在于所述的式(II)酰胺化合物、银盐氧化剂、Pd(II)催化剂、有机溶剂和碱的摩尔比为1:(0.1～10):(0.0001～10):(0.1～100):(0～100)。
4.按照权利要求2所述的N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物的合成方法，其特征在于所述的Pd(II)催化剂是醋酸钯(Pd(OAc)2)，二氯化钯(PdCl2)，二氯二苯腈钯(PdCl2(PhCN)2)，二氯二(三苯基膦基)钯(PdCl2(PPh3)2)、二氯二乙腈钯(PdCl2(CH3CN)2)。
5.按照权利要求2所述的N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物的合成方法，其特征在于所述的银盐氧化剂为醋酸银、碳酸银、氟化银、二氟化银、氧化银、三氟醋酸银、四氟硼酸银、六氟锑酸银、六氟磷酸银或其混合物，且所述银盐氧化剂用量为0.1～10个当量。
6.按照权利要求2所述的N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物的合成方法,其特征在于所述的碱是氮原子上含有孤电子对的有机碱。
7.按照权利要求2所述的N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物的合成方法，其特征在于所述的碱为一或二价金属盐。
8.按照权利要求2所述的N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂是正己烷、环己烷、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N－二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、五氟碘苯、丙酮或乙醚。
9.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物和药学上可接受的载体。
10.权利要求1所述的N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物在制备抑制β-内酰胺酶的药物中的应用。
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