ES2291465T3 - Procedimiento para preparar oxazolidinonas. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento novedoso para preparar un compuesto de la fórmula I o una sal de la misma, que comprende hacer reacccionar un N-aril-O-alquilcarbamato de la fórmula II o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula III o una sal del mismo, en presencia de una base de alcóxido de litio, en un sistema disolvente que comprende THF y acetonitrilo; en las que X e Y son independientemente H ó F; W1 es Cl, Br, ó -OS(O)2-R; W2 es -C(O)-R1; R es arilo o alquilo, el alquilo estando opcionalmente sustituido por uno o más F, Cl, Br ó I; R1 es CH3, opcionalmente sustituido por uno a tres átomos de flúor o cloro; R2 es cicloalquilo, fenilo, -CH2-fenilo, alquenilo C2-6, ó alquilo C1-12 opcionalmente sustituido por uno a tres de F, Br, Cl, -O-alquilo C1-6, y NR2aR2b.
Description
Procedimiento para preparar oxazolidinonas.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de una etapa para preparar
2-oxo-5-oxazolidinil-metilacetamidas
farmacológicamente activas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona son
una nueva clase sintética de antimicrobianos con actividad potente
contra un número de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo
bacterias aeróbicas gram positivas tales como estafilococos y
estreptococos de resistencia múltiple, organismos anaeróbicos, tales
como las especies bacteroides y clostridia, y los organismos
acidorresistentes tales como Mycobacterium tuberculosis y
Mycobacterium avium.
Los expertos en la técnica conocen bien diversas
2-oxo-5-oxazolidinil-metilacetamidas
como antibacterianos farmacológicamente útiles. Los expertos en la
técnica conocen bien diversos procedimientos para preparar estos
agentes terapéuticos útiles.
Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº
5.883.093 describe acetidina y pirrolidina feniloxazolidinonas como
agentes antibacterianos y su preparación.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.688.792
describe oxazina y tiazina feniloxazolidinonas como agentes
antibacterianos y su preparación.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.952.324
describe oxazina y tiazina feniloxazolidinonas bicíclicas como
agentes antibacterianos y su preparación.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.968.962
describe feniloxazolidinonas heterocíclicas con enlace
C-C como agentes antibacterianos y su
preparación.
Todas las preparaciones arriba referenciadas
requieren múltiples etapas para convertir
N-aril-O-alquilcarbamato
a
2-oxo-5-oxazolidinil-metilacetamida
farmacéuticamente activa. La presente invención es un procedimiento
de una etapa de
N-aril-O-alquilcarbamatos
a
2-oxo-5-oxazolidinil-metilacetamidas
farmacéuticamente activas. La presente invención evita el
aislamiento y purificación de intermediarios en cada etapa múltiple,
por lo tanto, proporciona la producción conveniente y rápida de
2-oxo-5-oxazolidinil-metilacetamidas
farmacéuticamente activas.
\vskip1.000000\baselineskip
Tetrahedron Letters, Vol. 37, Nº 44, páginas
7937 - 7940 describe la siguiente conversión en dos etapas de A a
D:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La Patente de Estados Unidos Nº 6.107.519
describe la siguiente reacción en dos etapas de A a F:
Los procedimientos arriba referenciados
requieren dos etapas de las estructuras A a D ó F. Están implicados
en el aislamiento de la estructura B, (S)
N-oxiranilmetilacetamida, que es una sustancia
química inestable y no se puede aislar a larga escala. Así pues,
existe una necesidad insatisfecha de desarrollar un procedimiento
de una etapa para la preparación de
2-oxo-5-oxazolidinil-metilacetamidas
farmacéuticamente activas.
El documento WO 01/98297, publicado el 27 de
diciembre de 2001, describe
N-({(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazoliden-5-il}metil)acetamida
como un agente antibacteriano y su preparación.
La presente invención está dirigida a un
procedimiento de "una etapa" para sintetizar
2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamidas.
Específicamente, la presente invención proporciona un procedimiento
novedoso para preparar una (S)-feniloxazolidinona de
la fórmula I.
o una sal de la misma, que
comprende hacer reaccionar un
N-aril-O-alquilcarbamato
de la fórmula
II
o una sal del mismo, con un
compuesto de la fórmula
III
o una sal del mismo, en presencia
de una base de alcóxido de litio, en un sistema disolvente que
comprende THF y acetonitrilo; en el que X e Y son
independientemente H ó
F;
W1 es Cl, Br, ó
-OS(O)_{2}-R;
W2 es -C(O)-R_{1};
R es arilo o alquilo, el alquilo estando
opcionalmente sustituido por uno o más F, Cl, Br ó I;
R^{1} es CH_{3}, opcionalmente sustituido
por uno a tres átomos de flúor o cloro;
R^{2} es cicloalquilo, fenilo,
-CH_{2}-fenilo, alquenilo
C_{2-6}, ó alquilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido por uno a tres de F, Br, Cl,
-O-alquilo C_{1-6}, y
NR^{2a}R^{2b};
Cada R^{2a} y R^{2B} es independientemente H
ó alquilo C_{1-4}
Q es estructura i, ii, iii, iv, ó v:
ó Q y X tomados juntos son
dihidropirrolidina, opcionalmente sustituida por
R^{5};
Z^{1} es
CH_{2}(CH_{2})_{p},
CH(OH)(CH_{2})_{p}, ó C(O);
Z^{2} es S, SO, SO_{2}, O, ó
N(R^{6});
Z^{3} es S, SO, SO_{2} ó O;
R^{3} es H ó CH_{3};
R^{4} es
- a)
- H,
- b)
- HO,
- c)
- alquilo C_{1-3},
- d)
- alcoxi C_{1-4},
- e)
- R^{7}OCH_{2}=C(O)NH-,
- f)
- R^{8}OC(O)NH-,
- g)
- alquilo C_{1-3} -OC(O)-,
- h)
- HOCH_{2}-,
- i)
- CH_{3}ONH,
- j)
- CH_{3}C(O)-,
- k)
- CH_{3}C(O)CH_{2-},
- l)
- CH_{3}C(OCH_{2}CH_{2}O)-, ó
- m)
- CH_{3}C(OCH_{2}CH_{2}O)CH_{2}-;
R^{3} y R^{4} tomados juntos con el átomo de
carbono al que se están uniendo forman C(O), ó
C(=NR^{9});
R^{5} es
- a)
- CH_{3}C(O)-,
- b)
- HC(O)-,
- c)
- Cl_{2}CHC(O)-_{-},
- d)
- HOCH_{2}C(O)-,
- e)
- CH_{3}SO_{2}-,
- f)
- F_{2}CHC(O)-,
- g)
- H_{3}CC(O)OCH_{2}C(O)-,
- h)
- HC(O)OCH_{2}C(O)-,
- i)
- R^{10}C(O)OCH_{2}C(O)-,
- j)
- H_{3}CCHCH_{2}OCH_{2}C(O)-, ó
- k)
- bencilOCH_{2}C(O)-;
R^{6} es
- a)
- H,
- b)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN, o halo,
- c)
- -(CH_{2})_{h}-arilo
- d)
- -COR^{11}
- e)
- -COOR^{12}
- f)
- -CO-(CH_{2})_{h}-COR^{11},
- g)
- -SO_{2}-alquilo C_{1-6},
- h)
- -SO_{2}-(CH_{2})_{h}-arilo, ó
- i)
- -(CO)-Het;
R^{7} es H, CH_{3}, bencilo, ó
CH_{3}C(O)-;
R^{8} es alquilo (C_{1-3}),
arilo, o bencilo;
R^{9} es
- a)
- HO-
- b)
- CH_{3}O-
- c)
- H_{2}N-
- d)
- CH_{3}OC(O)O-
- e)
- CH_{3}C(O)OCH_{2}C(O)O-
- f)
- aril-CH_{2}OCH_{2}C(O)O-,
- g)
- HO(CH_{2})_{2}O-
- h)
- CH_{3}OCH_{2}O(CH_{2})_{2}O-, ó
- i)
- CH_{3}OCH_{2}O-;
R^{10} es:
- a)
- CH_{3}-,
- b)
- HOCH_{2}-,
- c)
- fenil-NH-, ó
- d)
- (CH_{3})_{2}N-CH_{2}-;
R^{11} es:
- a)
- H
- b)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN, o halo,
- c)
- -(CH_{2})_{h}-arilo, ó
- d)
- -(CH_{2})_{h}-OR^{13}
R^{12} es:
- a)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN, o halo,
- b)
- -(CH_{2})_{h}-arilo, ó
- c)
- -(CH_{2})_{h}-OR^{13}
R^{13} es:
- a)
- H
- b)
- alquilo C_{1-6},
- c)
- -(CH_{2})_{h}-arilo, ó
- d)
- -CO(alquilo C_{1-6});
arilo es fenilo, piridilo o naftilo;
en cada aparición, arilo o fenilo puede estar
opcionalmente sustituido por uno o más F, Cl, Br, I, CN, OH, SH,
alquilo C_{1-6}, -O alquilo
C_{1-6} ó S alquilo C_{1-6}, ó
OC(O)CH_{3}; het es anillos heterocíclicos de 5 a
10 elementos con uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre; h
es 1, 2, 3 ó 4; i es 0 ó 1; m es 0 ó 1; n es 1, 2 ó 3; y p es
0,
1 ó 2.
1 ó 2.
Las realizaciones de este aspecto de la
invención pueden incluir una o más de las siguientes
características. R^{1} es -CH_{3} ó -CHCl_{2}, R^{2} es
metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, bencilo,
2,2,2-trifluoroetilo, 2-etoxietilo,
2-(N,N-dimetilamino)etilo,
2-(N,N-dietilamino)etilo,
2,2,2-tricloroetilo, isopropenilo, fenilo,
p-tolilo, 2-metoxifenilo, ó
4-metoxifenilo. Q es estructura ii. Q es estructura
iii ó iv. Z^{2} es O ó SO_{2}. Z^{2} es N(R^{5}).
R^{6} es COR^{11}. R^{11} es alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido por uno o más OH. La base es alcóxido con
uno a cinco átomos de carbono. El alcóxido es metóxido, etóxido,
isopropóxido, isobutóxido, 2-etoxióxido,
2-(N,N-dimetilamino)etóxido,
2,2,2-tricloroetóxido, ó
2,2,2-trifluoroetóxido. W1 es Cl. W1 es Br. W1 es
-OS(O)_{2}-R.
La presente invención también proporciona
intermediarios novedosos.
El intermediario de la fórmula IV es útil en el
procedimiento para preparar una
(S)-feniloxazolidinona de la fórmula I descrita
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es CHCl_{2},
CH_{2}Cl, CCl_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F ó
CF_{3}.
\newpage
El intermedio de la fórmula V también es útil en
el procedimiento para preparar una
(S)-feniloxazolidinona de la fórmula I descrita
anteriormente.
en la
que
W3 es
-OS(O)_{2}-R;
W4 es -C(O)-R1;
R es arilo o alquilo, el alquilo estando
opcionalmente sustituido por uno o más F, Cl, Br, ó I; y
R^{1} es CH_{3}, opcionalmente sustituido
por uno a tres átomos de flúor o cloro.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
los términos y frases tienen los significados, definiciones y
explicaciones conocidos en la técnica. Algunas de las frases usadas
de forma más común se describen en más detalle a continuación.
El contenido en átomos de carbono de diversos
restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo
que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el
resto, es decir, el prefijo C_{i - j} indica un resto del número
entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono,
inclusive. Así pues, por ejemplo, alquilo C_{1 - 7} se refiere a
alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive.
Alquilo se refiere tanto a los grupos lineales
como ramificados, pero la referencia a un radical individual tal
como "propilo" abarca solamente el radical de cadena lineal,
mientras que la referencia específica a "isopropilo" abarca
solamente el isómero de cadena ramificada. Cuando el alquilo puede
estar parcialmente insaturado, la cadena alquilo puede comprender
uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4) dobles o triples enlaces en la
cadena.
Alquenilo se refiere tanto a los grupos alquilo
lineales como ramificados que contienen uno o más dobles enlaces en
la cadena de carbono.
Cicloalquilo se refiere a un sistema de anillo
cicloalquilo de tres a siete elementos.
Alcoxi se refiere a un grupo
-O-alquilo en el que el alquilo es un grupo alquilo
lineal o ramificado.
Arilo se refiere a fenilo, piridilo o naftilo,
que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más F, Cl, Br,
I, CN, OH, SH, alquilo C_{1-6}, O alquilo
C_{1-6}, ó S alquilo C_{1-6}, ó
-OC(O)CH_{3}.
Halógeno o halo se refiere a flúor, cloro, bromo
y yodo.
El término "het" se refiere a anillos
heterocíclicos de 5 a 10 elementos que contienen uno o más átomos de
oxígeno, nitrógeno, y azufre formando tales grupos como, por
ejemplo, piridina, tiofeno, furano, pirazolina, pirimidina,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
3-piridazinilo, 4-piridazinilo,
3-pirazinilo, 2-quinolilo,
3-quinolilo, 1-isoquinolilo,
3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo,
2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo,
2-quinoxalinilo, 1-ftalazinilo,
4-oxo-2-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo,
5-isoxazolilo, 3-pirazolilo,
4-pirazolilo, 5-pirazolilo,
2-oxazolilo, 4-oxazolilo,
4-oxo-2-oxazolilo,
5-oxazolilo, 4,5-dihidrooxazol,
1,2,3-oxatiazol, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol,
1,3,4-oxadiazol, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo,
3-isotiazol, 4-isotiazol,
5-isotiazol, 2-indolilo,
3-indolilo, 3-indazolilo,
2-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo,
2-bencimidazolilo, 2-benzofuranilo,
3-benzofuranilo, benzoisotiazol, bencisoxazol,
2-furanilo, 3-furanilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
3-isopirrolilo, 4-isopirrolilo,
5-isopirrolilo,
1,2,3-oxatiazol-1-óxido,
1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3-ilo,
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
3-oxo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-5-ilo,
2-oxo-1,3,4-tiadiazol-5-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo,
1,2,4-triazol-5-ilo,
1,2,3,4-tetrazol-5-ilo,
5-oxazolilo, 1-pirrolilo,
1-pirazolilo,
1,2,3-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-1-ilo,
1-tetrazolilo, 1-indolilo,
1-indazolilo, 2-isoindolilo,
7-oxo-2-isoindolilo,
1-purinilo, 3-isotiazolilo,
4-isotiazolilo y 5-isotiazolilo,
1,3,4-oxadiazol,
4-oxo-2-tiazolinilo,
ó
5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
tiazolediona, 1,2,3,4-tiatriazol, o
1,2,4-ditiazolona.
Cada uno de estos restos puede estar sustituido
según convenga.
Debería apreciarse que comenzar con un
(S)-acetamidoacetoxipropano de la fórmula III
proporciona una
(S)-2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamida
farmacéuticamente activa de la fórmula I. Si el procedimiento de la
presente invención empieza con una forma racémica, el producto
obtenido es la forma racémica correspondiente.
Una realización preferida de un compuesto de la
fórmula I o III es en la que R^{1} es un grupo metilo.
Otra realización preferida de un compuesto de la
fórmula I o III es en la que R^{1} es un grupo diclorometilo.
Otra realización preferida de un compuesto de la
fórmula I o II es en la que Q es estructura ii.
Una realización más preferida de un compuesto de
la fórmula I o II es en la que Q es estructura ii y Z^{2} es
O.
Una realización más preferida de un compuesto de
la fórmula I o II es en la que Q es estructura ii y Z^{2} es
SO_{2}.
Otra realización preferida de un compuesto de la
fórmula I o II es en la que Q es estructura iii.
Otra realización preferida de un compuesto de la
fórmula I o II es en la que Q es estructura iv.
Otra realización preferida de un compuesto de la
fórmula I o II es en la que Q es estructura ii, iii, ó iv, en la
que Z^{2} es N(R^{6}), en la que R^{6} es COR^{11},
en la que R^{11} es alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido por uno o más OH.
Otra realización preferida de un compuesto de la
fórmula II es en la que R_{2} es isobutilo.
Otra realización preferida de un compuesto de la
fórmula II es en la que R_{2} es bencilo.
El Esquema I ilustra el procedimiento sintético
general para la preparación de
2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamidas
farmacéuticamente activas.
Esquema
I
Como se muestra en el Esquema I, la reacción de
un carbamato de la fórmula II con un
(S)-acetamidoacetoxipropano de la fórmula III
proporciona la correspondiente
(S)-2-oxo-5-oxazolidinilmetilacetamida
de la fórmula I, en la que W1, W2, R^{1}, R^{2}, Q, X e Y son
igual como se define previamente o en las reivindicaciones. La
reacción tiene lugar en presencia de una base de alcóxido de litio y
un sistema disolvente que comprende THF y acetonitrilo.
Un grupo alcóxido preferido tiene de uno a cinco
átomos de carbono.
Las bases más preferidas contienen un catión de
litio y un grupo alcóxido, tal como t-amilato de
litio o t-butóxido de litio.
El grupo alcóxido puede ser recto o ramificado,
y tener de uno a siete átomos de carbono. Un alcóxido preferido es
metóxido, etóxido, isopropóxido, isobutóxido,
2-etoxióxido,
2-(N,N-dimetilamino)etóxido,
2,2,2-tricloroetóxido, ó
2,2,2-trifluoroetóxido. Se pueden usar las sales de
alcóxido comerciales tales como metóxido, etóxido o isopropóxido de
litio, o el alcóxido se puede formar in situ haciendo
reaccionar una base que contiene un catión de litio y cuyo ácido
conjugado tiene un pK_{DMSO} superior a aproximadamente 12 con un
alcohol correspondiente tal como metanol, etanol o isopropanol. El
término "pK_{DMSO}" se refiere a que el valor pK de una base
se determina en dimetilsulfóxido. Se necesitan al menos dos (2)
equivalentes de alcóxido de litio para la reacción.
La elección de disolvente está relacionada con
la solubilidad del carbamato de la fórmula II y
(S)-acetamidoacetoxipropano de la fórmula III. El
sistema de disolvente incluye dos o más disolventes.
Inesperadamente, un sistema co-disolvente que
incluye THF y acetonitrilo permite la disolución de concentraciones
superiores de los carbamatos de la fórmula II y
(S)-acetamida-acetoxipropanos de la
fórmula III en lo que se refiere a las reacciones que utilizan THF
y acetonitrilo solos. Aumentando la concentración del material de
partida disuelto aumenta la cantidad de producto aislado.
Todas las bases, disolventes y sales de litio
arriba referenciados están disponibles en el mercado.
El material de partida, carbamatos de la fórmula
II, se puede preparar de acuerdo con los procedimientos bien
conocidos en la técnica, específicamente, se pueden preparar de
acuerdo con los procedimientos descritos en las Patentes de Estados
Unidos nº 5883092, 56883093, 5952324 y 5968962.
El material de partida de la fórmula III se
puede preparar de acuerdo con el Esquema II utilizando equivalentes
diferentes del anhídrido ácido de la fórmula B así como los
procedimientos descritos en Tetrahedron Letters, Vol. 37, Nº 44,
págs. 7937 - 7940 y el documento WO 9924393.
(S)-N-(3-bromo-2-hidraxpropil)-acetamida
y
(S)-N-(2-acetoxi-3-bromopropil)-acetamida
están disponibles en el mercado en Samsung Fine Chemicals.
Esquema
II
Cuando cada grupo metilo de un compuesto de la
fórmula III está sustituido por uno, dos, o tres átomos de
halógeno, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula A con anhídrido cloroacétido, anhídrido dicloroacético,
anhídrido tricloroacético, anhídrido fluoroacético, y etc. Todos
estos reactivos están disponibles en el mercado. Los compuestos de
la fórmula III sustituidos por uno, dos, o tres átomos de halógeno
son compuestos nuevos.
Todas las temperaturas son en grados
centígrados.
TLC se refiere a cromatografía en capa fina.
HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta
resolución.
THF se refiere a tetrahidrofurano.
DMF se refiere a dimetilformamida.
DMAC se refiere a dimetilacetamida.
Cromatografía (cromatografía en columna y
ultrarrápida) se refiere a la purificación/separación de compuestos
expresados como (soporte, eluyente). Se entiende que las fracciones
apropiadas se acumulan y concentran para proporcionar el (los)
compuesto (s) deseado (s).
IR se refiere a espectroscopia infrarroja.
CMR se refiere a espectroscopia de resonancia
magnética de C-13, los desplazamientos químicos se
reseñan en ppm (\delta) campo abajo de TMS.
NMR se refiere a espectroscopia de resonancia
magnética nuclear (de protón), los desplazamientos químicos se
reseñan en ppm (\delta) campo abajo de tetrametilsilano.
MS se refiere a espectrometría de masas
expresada como m/e, m/z o masa/unidad de carga. [M + H]+ se refiere
al ión positivo de un compuesto parental más un átomo de hidrógeno.
EI se refiere a impacto de electrones. Cl se refieren a ionización
química. FAB se refiere a bombardeo de átomos rápido.
Farmacéuticamente aceptable se refiere a
aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el
paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para
el químico farmacéutico que prepara desde un punto de vista
físico/químico en lo que se refiere a la composición, formulación,
estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad.
Cuando se usan pares de disolventes, las
relaciones de disolventes usadas son volumen/volumen (v/v).
Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un
disolvente, la relación del sólido al disolvente es peso/volumen
(p/v).
Sin una elaboración adicional, se cree que un
experto en la técnica, usando la descripción anterior, puede poner
en práctica la presente invención en toda su extensión. Los
siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar los diversos
compuestos y/o realizar los diversos procedimientos de la invención
y deberán considerarse meramente ilustrativos, y de ninguna forma
limitaciones de la descripción anterior. Aquellos expertos en la
técnica pronto reconocerán las variaciones apropiadas dentro del
alcance de las reivindicaciones de los procedimientos, así como de
los reactivos y de las condiciones y técnicas de la reacción.
Preparación
1
A una suspensión de clorhidrato de
(S)-1-amino-3-cloro-2-propanol
(500 g, 3,43 mol) en cloruro de metileno (1,54 kg) y anhídrido
acético (803 g, 7,87 mol) se añade piridina (340 g, 4,3 mol) durante
1 h mientras se mantiene de 38ºC a 46ºC. Después la mezcla se agita
de 21ºC a 46ºC durante 22 h. Se añade agua (600 ml) de 22ºC a 24ºC,
después carbonato potásico acuoso (47% en peso, 2,0 kg, 6,80 mol),
mientras se mantiene de 6ºC a 11ºC. Se añade agua (600 ml) y
cloruro de metileno (600 ml) y se separan las fases a 24ºC. La
solución acuosa se lava con cloruro de metileno (600 ml) y los
extractos orgánicos reunidos se concentran a presión reducida hasta
1,3 litros de volumen total. Se añade tolueno (2 x 1,0 litro) y la
mezcla se concentra hasta 1,4 litros después de cada adición. La
mezcla se enfría a 24ºC y se añaden isooctanos (2,3 litros). La
suspensión resultante se enfría a 0ºC y el precipitado se recoge
por filtración en vacío, se lava con isooctanos (700 ml) y se seca
en una corriente de nitrógeno para proporcionar el compuesto del
título. Este compuesto también se puede preparar de acuerdo con los
procedimientos descritos en el documento WO 9924393 o Tetrahedron
Letters, Vol. 37, Nº 44, págs. 7937 - 7940.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,00,
2,12, 3,50, 3,60, 3,70, 5,09, 6,05; MS (Cl) m/z 194 (M + H,
^{35}Cl, 100), 196 (M + H, ^{37}Cl, 34); Calc. anal. para
C_{7}H_{12}ClNO_{3}; C, 43,42; H, 6,25; N, 7,23; encontrado
C, 43,36; H, 6,34; N, 7,36; [\alpha]^{25}_{D} = -9 (C
0,87, cloruro de metileno).
Ejemplo de referencia
1
A una solución de
N-carbobenzoxi-3-fluoro-4-morfolinilanilina
(1,032 g, 3,125 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0
ml) y metanol (0,202 g, 6,32 mmol, 2,02 eq.) a 20ºC se añade una
solución de t-butóxido de litio en THF (4,16 g de
una solución de 18,1 % en peso, 9,39 mmol, 3,00 eq.) mientras se
mantiene por debajo de 24ºC con un baño helado. La solución se
enfría hasta 5ºC y se añade
(S)-N-[2-(acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida
(1,207 g, 6,234 mmol, 2,00 eq.). La solución resultante se deja
estar a 21ºC durante 21 horas en cuyo punto la HPLC mostró una
conversión al 86,8%. Se añade cloruro de amonio acuoso saturado (5,0
ml) seguido de agua (30 ml), cloruro sódico acuoso saturado (20 ml)
y cloruro de metileno (20 ml). Las fases se separan y la solución
acuosa se lava con cloruro de metileno (3 x 20 ml). Los extractos
orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran hasta
producir un aceite en vacío (4,209 g). Se añaden xilenos A.R. (25
ml) y el producto se cristaliza por agregación de cristal de
siembra y sonicación. El producto se recoge por filtración en vacío,
se lava con xilenos A.R. (10 ml) y se seca en una corriente de
nitrógeno para proporcionar el compuesto del título (0,6509 g,
61,8%). El filtrado se concentra en vacío hasta producir un aceite y
se añaden xilenos (15 ml). La segunda cosecha se cristaliza por
agregación de cristal de siembra y sonicación. El producto se recoge
por filtración en vacío, se lava con xilenos A.R. (10 ml) y se seca
en una corriente de nitrógeno para proporcionar el compuesto del
título (0,1085 g, 10,3%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,43,
7,07, 6,91, 6,43, 4,77, 4,02, 3,86, 3,76, 3,66, 3,05, 2,02; MS (EI)
m/z (intensidad relativa) 337 (90), 293 (81), 209 (100); Calc. anal.
Para C_{16}H_{20}FN_{3}O_{4}; C, 56,97, H, 5,97; N, 12,46;
encontrado: C, 56,86; H, 6,05; N, 12,44;
[\alpha]^{25}_{D} = -16 (C 1,05, etanol).
A
N-carbobenzoxi-3-fluoro-4-morfolinilanilina
(5,006 g, 15,15 mmol) y t-butóxido de litio (3,621
g, 45,23 mmol, 2,99 eq.) se añade THF (15 ml) proporcionando una
solución beige después de una temperatura exotérmica moderada de
24ºC a 31ºC. La mezcla se enfría a 14ºC y se añade metanol (0,9691
g, 30,25 mmol, 2,00 eq.) con una temperatura exotérmica hasta 20ºC.
La solución resultante se enfría a 7ºC, proporcionando una
suspensión espesa. Se añade
(S)-N-[2-(acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida
(5,885 g, 30,39 mmol, 2,01 eq.) y la mezcla se agita de 15ºC a 18ºC
durante 15 h. Se añade ácido acético (1,73 ml, 30,22 mmol, 2,00 eq.)
con una temperatura exotérmica de 13ºC a 27ºC, seguido de agua (20
ml) y cloruro de metileno (20 ml). Las fases se separan y la
solución acuosa se lava con cloruro de metileno (2 x 10 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato de magnesio y
después se concentran en vacío hasta un peso neto de 18 g. El aceite
resultante se siembra y se añade acetato de etilo (28 g) para
proporcionar una suspensión fina. La suspensión se concentra a 29 g
y se añade acetato de etilo (30 g). La suspensión se enfría a -25ºC
y el producto se recoge por filtración en vacío, se lava con
acetato de etilo a -25ºC (2 x 5 ml) y se seca en una corriente de
nitrógeno para proporcionar el compuesto del título (3,725 g,
72,9%): tiempo de retención HPLC 1,60 min. condiciones: Inertsil
ODS-2 5,0 micrómetros 150 x 4,6 min, caudal de
flujo = 2,0 ml/min, elución del gradiente de 40:60 A:B a 80:20 A:B
durante 10 minutos; A = acetonitrilo; B = agua.
Ejemplo de referencia
2
A una solución de
1-acetamido-2-hidroxi-3-cloropropano
(0,879 g, 5,80 mmol) en DMF (1,0 ml) a -40ºC se añade
t-butóxido de litio (0,4620 g, 5,77 mmol), seguido
de
N-benciloxi-3-fluoro-4-morfolinilanilina
(2,013 g, 6,09 mmol), t-butóxido de litio (0,4671
g, 5,84 mmol) y DMF (2 ml). La mezcla se calentó a 20ºC y se agitó
durante 22 h. La HPLC [la fase estacionaria es 4,6 x 250 mm columna
Zorbax RX-C8; la fase móvil es acetonitrilo (650
ml), trietilamina (1,85 ml), ácido acético (1,30 ml) y agua en
cantidad suficiente para hacer 1.000 ml; caudal de flujo = 3,0
ml/min; detección UV a 254 nm] mostró que el componente principal
era el compuesto del título (Rt = 0,95 min).
A una solución de
N-carbobenzoxi-3-fluoro-4-morfolinilanilina
(0,1315 g, 0,3981 mmol) y etóxido de litio (0,0817 g, 1,571 mmol,
3,95 eq.) en N,N-dimetilacetamida (0,60 ml) se añade
N-[2-(acetiloxi)-3-cloroprofil]acetamida
(0,0760 g, 0,3925 mmol, 0,99 eq.). La mezcla se agita a temperatura
ambiente 23,5 h para proporcionar el compuesto del título. Gel de
sílice TLC R_{f} = 0,46 (metanol/cloruro de metileno al 10%).
Ejemplo de referencia
3
A una mezcla de ácido
[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]carbámico
se añade 2-metilpropil éster
(17,89 g, 57,83 mmol), (S)-N-[2-acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida (22,35 g, 115,42 mmol, 2,00 eq.), metanol (3,66 g, 114 mmol, 1,97 eq.), 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (0,1365 g, 0,6194 mmol, 0,0107 eq.), tolueno (52 ml), isooctanos (49 ml), y N,N-dimetilformamida (34,3 ml) a una solución de t-butóxido de litio (13,94 g, 174,1 mmol, 3,01 eq.) en isooctanos (130 ml) durante 1,6 h mientras se mantiene a 15ºC. Se añaden isooctanos (20 ml) y la mezcla se agita de 15ºC a 19ºC durante 17 h. La mezcla se enfría a 0ºC y se añade ácido acético (6,7 ml, 117 mmol, 2,02 eq.). La mezcla se calienta a 21ºC y se añade metanol (29 ml). Las fases se separan y la superior se lava dos veces con una mezcla de metanol (29 ml) y agua (9 ml). A las fases inferiores combinadas se añade agua (69 ml) y cloruro de metileno (69 ml). Las fases se separan y la fase superior se lava dos veces con cloruro de metileno (69 ml). Las fases inferiores combinadas se concentran a presión reducida hasta un volumen total de 112 ml. Se añade metanol (69 ml) y la mezcla se concentra hasta 112 ml. Se añade metanol (69 ml) y la mezcla se concentra hasta 75 ml, después se añade tolueno (65 ml). Se añade agua (65 ml) durante ½ hora mientras se mantiene de 19ºC a 30ºC. La mezcla se enfría a 9ºC y se añaden isooctanos (56 ml). La suspensión se enfría a 0ºC y el precipitado se recoge por filtración en vacío, se lava con agua (22 ml) e isooctanos (22 ml) y se seca en una corriente de nitrógeno para proporcionar el compuesto del título (15,909 g, 78,5%): tiempo de retención HPLC = 2,77 min. (columna = Phenomenex Luna 5,0 micrómetros C-8(12) 150 x 4,6 mm, caudal de flujo = 2,0 ml/min, elución del gradiente de 40:60 A:B a 73,3:26,7 A:B durante 15 minutos; A = acetonitrilo; B = agua).
(17,89 g, 57,83 mmol), (S)-N-[2-acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida (22,35 g, 115,42 mmol, 2,00 eq.), metanol (3,66 g, 114 mmol, 1,97 eq.), 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (0,1365 g, 0,6194 mmol, 0,0107 eq.), tolueno (52 ml), isooctanos (49 ml), y N,N-dimetilformamida (34,3 ml) a una solución de t-butóxido de litio (13,94 g, 174,1 mmol, 3,01 eq.) en isooctanos (130 ml) durante 1,6 h mientras se mantiene a 15ºC. Se añaden isooctanos (20 ml) y la mezcla se agita de 15ºC a 19ºC durante 17 h. La mezcla se enfría a 0ºC y se añade ácido acético (6,7 ml, 117 mmol, 2,02 eq.). La mezcla se calienta a 21ºC y se añade metanol (29 ml). Las fases se separan y la superior se lava dos veces con una mezcla de metanol (29 ml) y agua (9 ml). A las fases inferiores combinadas se añade agua (69 ml) y cloruro de metileno (69 ml). Las fases se separan y la fase superior se lava dos veces con cloruro de metileno (69 ml). Las fases inferiores combinadas se concentran a presión reducida hasta un volumen total de 112 ml. Se añade metanol (69 ml) y la mezcla se concentra hasta 112 ml. Se añade metanol (69 ml) y la mezcla se concentra hasta 75 ml, después se añade tolueno (65 ml). Se añade agua (65 ml) durante ½ hora mientras se mantiene de 19ºC a 30ºC. La mezcla se enfría a 9ºC y se añaden isooctanos (56 ml). La suspensión se enfría a 0ºC y el precipitado se recoge por filtración en vacío, se lava con agua (22 ml) e isooctanos (22 ml) y se seca en una corriente de nitrógeno para proporcionar el compuesto del título (15,909 g, 78,5%): tiempo de retención HPLC = 2,77 min. (columna = Phenomenex Luna 5,0 micrómetros C-8(12) 150 x 4,6 mm, caudal de flujo = 2,0 ml/min, elución del gradiente de 40:60 A:B a 73,3:26,7 A:B durante 15 minutos; A = acetonitrilo; B = agua).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,02,
2,62, 2,85, 3,32, 3,68, 3,79, 4,04, 4,797, 6,01, 6,56, 7,12, 7,19,
7,37; MS (EI) m/z 350 (M+, 100); Calc. Anal. para
C_{17}H_{19}FN_{2}O_{3}S: C, 58,27; H, 5,47; N, 7,99;
Encontrado: C, 58,18; H, 5,51; N, 7,92.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
A una mezcla de ácido
3-fluorofenilcarbámico se añade
2-metilpropil éster (300,0 g, 1,42 mmol),
(S)-N-[2-acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida
(556,1 g, 2,87 mol, 2,02 eq.), metanol (90,03 g, 2,81 mol, 1,98
eq.), y N,N-dimetilformamida (500 ml) a una
suspensión de t-amilato de litio (401,3 g, 4,27 mol,
3,00 eq.) en heptano (1 litro) mientras se mantiene de -4ºC a 7ºC,
seguido de heptano (100 ml). Después la mezcla se agita de 19ºC a
20ºC durante 21 horas. La mezcla de la reacción se añade después a
una mezcla de cloruro de amonio (228 g, 4,26 mol, 3,00 eq.), agua (2
litros) y tolueno (1,0 litro) mientras se mantiene de 8ºC a 10ºC.
La mezcla de la reacción se aclara en una mezcla de agua (100 ml),
cloruro de amonio saturado (50 ml) y tolueno (100 ml). El
precipitado se recoge por filtración en vacío y se lava con heptano
(1 litro) y agua (1 litro) y se seca en una corriente de nitrógeno
para proporcionar 252,4 g de producto bruto. Esto se tritura en
acetonitrilo (1 kg) a 90ºC y la suspensión se concentra a presión
reducida hasta un volumen total de 800 ml. Se añade tolueno (1.900
ml) mientras se concentra para mantener un volumen total de 800 ml.
Se añade agua (1 litro) y heptano (1 litro) y el precipitado se
recoge por filtración en vacío, se lava con agua (750 ml) y heptano
(250 ml) y se seca en una corriente de nitrógeno para proporcionar
el compuesto del título (225,7 g, 63,0%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,84,
3,35 3,43, 3,76, 4,13, 4,75, 6,96, 7,31, 7,43, 7,50, 8,25; Calc.
Anal para C_{12}H_{13}FN_{2}O_{3}; C, 57,14; H, 5,19; N,
11,11; encontrado: C, 56,99; H, 5,21; N, 11,09
[\alpha]^{25}_{D} = -40 (C 1,05, acetonitrilo). Se
recoge una segunda cosecha de los filtrados que proporcionaron el
compuesto del título adicional (46,8 g, 13,1%, rendimiento total =
76,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se prepara una suspensión de
t-butóxido de litio (18,0 g, 223,5 mmol, 3,00 eq.)
en THF (100 ml). Se disuelve
4-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenilcarbamato
de isobutilo (27,0 g, 74,5 mmol) en THF (180 ml), después se añade
a la suspensión de t-butóxido de litio mientras se
mantiene por debajo de 20ºC. La mezcla se agita durante 15 minutos,
después se añade metanol (6,1 ml, 149 mmol, 2,0 eq.). Se disuelve
(S)-N-[2-(acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida
(28,9 g, 149 mmol, 2,0 eq.) en THF (100 ml) y se añade a la mezcla
de la reacción durante 1 hora mientras se mantiene la temperatura
de la reacción entre 15ºC y 17ºC. La solución amarillo/marrón clara
turbia se agita de 15ºC a 16ºC durante 16h. Después la suspensión
se interrumpe con ácido acético concentrado (8,6 ml, 149 mmol, 2,0
eq.) mientras se mantiene por debajo de 20ºC. Se añade agua (75 ml)
a través de un embudo de adición durante 3 minutos. Las fases se
separan y la fase orgánica se lava con agua (20 ml). La fase
orgánica se concentra hasta aproximadamente 200 ml de volumen
total. Se añade isopropanol (300 ml) lentamente a la solución
naranja agitada a través de una bomba de jeringa a una velocidad 2
ml/min. Después, la suspensión amarilla se enfría hasta
aproximadamente 5ºC a 10ºC y se agita durante 30 minutos. El
producto se recoge por filtración en vacío, se lava con isopropanol
frío (2 x 100 ml) y se seca en vacío a 60ºC durante toda una noche
para proporcionar el compuesto del título (22,0 g, 73%): tiempo de
retención HPLC = 3,0 minutos (99,8% área); procedimiento HPLC:
Inertsil ODS-2 5,0 micrómetros 150 x 4,6 mm, caudal
de flujo = 1,0 ml/min, detección a 254 nm, disolvente de elución
isocrática: tampón 479,5 g (agua 11, formato de amonio 1,57 g, ácido
fórmico a pH = 3,2) y acetonitrilo 409,1 g.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenilcarbamato
de isobutilo (100 g, 276 mmol),
(S)-N-[2-(acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida
(106,8 g, 552 mmol, 2,0 eq.), THF (60 ml), metanol (17,7 g, 552
mmol, 2,0 eq.) y acetonitrilo (200 ml) se añade
t-butóxido de litio (66,3 g, 828 mmol, 3,0 eq.) y
THF (140 ml) durante 2 h mientras se mantiene por debajo de 5ºC. La
mezcla se agita de 14ºC a 18ºC durante 20 h y se añade ácido
acético (33,1 g, 552 mmol, 2,0 eq.) mientras se mantiene por debajo
de 20ºC. HPLC indicó una conversión >90% al compuesto del título
(tiempo de retención 1,8 min): Procedimiento HPLC: Inertsil
ODS-2 5,0 micrómetros 150 x 4,6 mm, caudal de flujo
= 2,0 ml/min, detección a 229 nm, elución del gradiente de 40:60
acetonitrilo : agua a 80:20 acetonitrilo : agua durante 10 minutos.
La mezcla de la reacción se enfrió a 7ºC y se añadió ácido acético
(33,1 g, 552 mmol, 2,0 eq.). Se añadió agua (550 ml) y la mezcla se
concentró en vacío hasta un volumen total de 800 ml. Después se
añadió THF (50 ml), metanol (300 ml) y tolueno (600 ml) y se
separaron las fases a 60ºC - 65ºC. La fase superior se lavó con una
mezcla de metanol (100 ml) y agua (400 ml) y las fases inferiores
combinadas se lavaron con tolueno (600 ml). El lavado de tolueno se
extrajo con una mezcla de agua (400 ml) y metanol (100 ml). Las
fases inferiores combinadas se concentraron en vacío hasta 1,8 l y
se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 500 ml). Los extractos
combinados se concentraron en vació hasta 1.000 ml. Se añadió agua
(1.600 ml) y la mezcla se concentró hasta un volumen total de 1.500.
Se añadió metanol (600 ml) y la mezcla se concentró hasta un
volumen total de 2.000 ml a 75ºC. La suspensión se enfrió a 0ºC y
el precipitado se recogió por filtración en vacío, se lavó con agua
fría (1.000 ml) y se secó en una estufa al vacío a 60ºC para
proporcionar el compuesto del título (91,1 g, 81,8%).
Inesperadamente, los sistemas
co-disolventes que incluyen THF y acetonitrilo
permiten la disolución de concentraciones superiores del material
de partida en lo que se refiere a las reacciones que utilizan THF y
acetonitrilo solos. Aumentando la concentración del material de
partida disuelto aumenta la cantidad de producto aislado. De manera
ventajosa, el sistema co-disolvente THF/acetonitrilo
hierve a bajas temperaturas, de tal forma que el producto se puede
aislar en producción a gran escala a un coste más económico y en una
condición de la reacción más segura en cuanto a los sistemas de
disolvente de ebullición superior tales como DMF.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil
carbamato de isobutilo (5,0 g, 14 mmol),
(S)-N-[2-(acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida
(5,4 g, 28 mmol, 2,0 eq.), metanol (0,88 g, 28 mmol, 2,0 eq.) y
acetonitrilo (17 ml) se añade t-butóxido de litio
(3,3 g, 41 mmol, 3,0 eq.) y acetonitrilo (18 ml) mientras se
mantiene por debajo de 5ºC. La mezcla se agita de 15ºC a 23ºC
durante 1 día. HPLC indicó la conversión al compuesto del título
(tiempo de retención: 1,8 minutos): Procedimiento HPLC: Inertsil
ODS-2 5,0 micrómetros 150 x 4,6 mm, caudal de flujo
= 2,0 ml/min, detección a 229 nm, elución del gradiente de 40:b0
acetonitrilo : agua a 80:20 acetonitrilo : agua durante 10
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo
anterior y haciendo variaciones no críticas, pero sustituyendo una
mezcla de cloruro de metileno y acetonitrilo, una mezcla de cloruro
de metileno y THF, o DMF por acetonitrilo, HPLC indicó la
conversión al compuesto del título (tiempo de retención: 1,8
minutos): Procedimiento HPLC: Inertsil ODS-2 5,0
micrómetros150 x 4,6 mm, caudal de flujo = 2,0 ml/min, detección a
229 nm, elución del gradiente de 40:60 acetonitrilo : agua a 80:20
acetonitrilo : agua durante 10 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con los procedimientos del ejemplo 4
y haciendo variaciones no críticas, pero sustituyendo
diisopropilamida de litio (1 eq), y t-butóxido de
potasio (2 eq.) por t-butóxido de litio, HPLC indicó
la formación del compuesto del título (tiempo de retención: 1,7
minutos): Procedimiento HPLC: Inertsil ODS-2 5,0
micrómetros 150 x 4,6 mm, caudal de flujo = 2,0 ml/min, detección a
229 nm, elución del gradiente de 40:60 acetonitrilo : agua a 80:20
acetonitrilo : agua durante 10 minutos.
Ejemplo de referencia
6
De acuerdo con los procedimientos del ejemplo 1
y haciendo variaciones no críticas, pero sustituyendo etanol (2 eq)
o isopropanol (2 eq.) por metanol, HPLC indicó la formación del
compuesto del título (tiempo de retención: 0,9 minutos): Inertsil
ODS-2 5,0 micrómetros 150 x 4,6 mm, caudal de flujo
= 2,0 ml/min, elución del gradiente de 40:60 A : B a 80:20 A : B
durante 10 minutos; A = acetonitrilo; B = agua.
Ejemplo de referencia
7
De acuerdo con los procedimientos del ejemplo 5C
y haciendo variaciones no críticas, pero sustituyendo metóxido de
sodio (2 eq) por t-butóxido de litio (2 eq.) y
metanol (2 eq.), HPLC indicó la formación del compuesto del título
(tiempo de retención: 1,7 minutos): Procedimiento HPLC: Inertsil
ODS-2 5,0 micrómetros 150 x 4,6 mm, caudal de flujo
= 2,0 ml/min, detección a 229 nm, elución del gradiente de 40:60
acetonitrilo : agua a 80:20 acetonitrilo : agua durante 10
minutos.
Ejemplo
8
Se agitan en acetonitrilo (5 ml)
4-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenilcarbamato
de isobutilo (2,5 g, 6,9 mmol) y
(S)-N[2-(acetiloxi)-3-bromopropil]acetamida
(3,27 g, 13,8 mmol, 2,0 eq.) y metanol (0,56 ml, 13,8 mmol, 2,0
eq.). Se prepara una suspensión de t-butóxido de
litio (1,7 g, 20,7 mmol, 3,0 eq.) en THF (5 ml) y se añade a la
mezcla de carbamato/acetamida mientras se mantiene a una temperatura
inferior a 20ºC. La solución amarillo/marrón clara turbia se agita
a 15ºC-16ºC durante 16 horas. La reacción se
interrumpe con una solución de ácido acético concentrado (0,8 ml,
13,6 mmol, 2,0 eq.) en THF (1,8 ml) mientras se mantiene a una
temperatura inferior a 20ºC. Se añade agua (7 ml) a la mezcla. La
mezcla se concentra hasta aproximadamente un volumen de 20 ml y se
lava con tolueno (15 ml) y metanol (7 ml) mientras se mantiene a una
temperatura superior a 60ºC. Las fases se separan y la fase
superior se lava dos veces con una mezcla de agua (20 ml) y metanol
(5 ml) mientras se mantiene a una temperatura superior a 60ºC. Las
fases inferiores combinadas se lavan dos veces con cloruro de
metileno (2 x 20 ml). Las fases inferiores combinadas se concentran
hasta aproximadamente un volumen de 25 ml y se añade agua (35 ml).
La suspensión se concentra hasta aproximadamente un volumen de 45
ml y se enfría lentamente hasta 0ºC. El precipitado se recoge por
filtración en vacío, se lava con una solución fría de agua (10 ml)
y metanol (2,5 ml) y se seca en una corriente de nitrógeno para
proporcionar el compuesto del título (2,32 g, 83%). Tiempo de
retención HPLC = 1,83 min. (columna = Phenomenex
IB-SIL Phenyl BD, 150 mm x 4,6 mm, caudal de flujo
= 1,0 ml/min, detección a 254 nm, disolvente de elución isocrática :
acetonitrilo 350 ml y TEAP pH 3,6 650 ml (TEAP pH 3,6 =
trietilamina 0,7 ml en agua 1 l ajustada a pH 3,5 con ácido
fosfórico).
Se agitan en acetonitrilo (5 ml)
4-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenilcarbamato
de isobutilo (2,5 g, 6,9 mmol) y
N-[(2S)-3-bromo-2-hidroxipropil]acetamida
(2,7 g, 13,8 mmol, 2,0 eq.) y metanol (0,56 ml, 13,8 mmol, 2,0
eq.). Se prepara una suspensión de t-butóxido de
litio (1,7 g, 20,7 mmol, 3,0 eq.) en THF (5 ml) y se añade a la
mezcla de carbamato/acetamida mientras se mantiene a una temperatura
inferior a 20ºC. HPLC indicó la formación del compuesto del título.
Tiempo de retención HPLC = 1,83 min. (columna = Phenomenex
IB-SIL Phenyl BD, 150 mm x 4,6 mm, caudal de flujo
= 1,0 ml/min, detección a 254 nm, disolvente de elución isocrática
: acetonitrilo 350 ml y TEAP pH 3,6 650 ml (TEAP pH 3,6 =
trietilamina 0,7 ml en agua 1 l ajustada a pH 3,5 con ácido
fosfórico).
Ejemplo
9
A una mezcla de
(S)-N-(2,3-dihidroxipropil)acetamida
(1 mmol) y colideno (10 ml) de -40ºC a 0ºC se añade un cloruro de
sulfonilo (1 mmol) en el que R es arilo o un alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o
más F, Br, Cl, o L. La mezcla se agita a 20ºC-25ºC
para proporcionar el compuesto del título.
(S)-N-(2,3-dihidroxipropil)acetamida
se describe por Mbappe y col. en Tetrahedron Asymmetry 1993 4 (5)
1035 - 40.
Ejemplo
10
A una mezcla de
(S)-N-[3-(sulfoniloxi)-2-hidroxipropil]acetamida
del ejemplo 9 (1 mmol) y piridina (5 ml) de -20ºC a 20ºC se añade
anhídrido acético (1,25 mmol). La mezcla se agita de 20ºC a 25ºC
para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo
11
A una mezcla de
4-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil
carbamato de isobutilo (100 g, 276 mmol) y
(S)-N-[2-(acetiloxi)-3-(sulfoniloxi)propil]-acetamida
[Ejemplo 10] o
(S)-N-[3-(sulfoniloxi)-2-hidroxipropil]acetamida
[Ejemplo 9] (552 mmol), THF (60 ml), metanol (17,7 g, 828 mmol, 3,0
eq.) y acetonitrilo (200 ml) se añade una mezcla de
t-butóxido de litio (66,3 g, 828 mmol, 3,0 eq.) y
THF (140 ml) durante 2 horas manteniéndose por debajo de 5ºC. La
mezcla se agita de 14ºC a 18ºC durante 20 horas y se añade ácido
acético (33,1 g, 552 mmol, 2,0 eq.) mientras se mantiene por debajo
de 20ºC, proporcionando el compuesto del título.
Claims (18)
1. Un procedimiento novedoso para preparar un
compuesto de la fórmula I
o una sal de la misma, que
comprende hacer reacccionar un
N-aril-O-alquilcarbamato
de la fórmula
II
o una sal del mismo, con un
compuesto de la fórmula
III
o una sal del mismo, en presencia
de una base de alcóxido de litio, en un sistema disolvente que
comprende THF y acetonitrilo; en las
que
X e Y son independientemente H ó F;
W1 es Cl, Br, ó
-OS(O)_{2}-R;
W2 es -C(O)-R_{1};
R es arilo o alquilo, el alquilo estando
opcionalmente sustituido por uno o más F, Cl, Br ó I;
R^{1} es CH_{3}, opcionalmente sustituido
por uno a tres átomos de flúor o cloro;
R^{2} es cicloalquilo, fenilo,
-CH_{2}-fenilo, alquenilo
C_{2-6}, ó alquilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido por uno a tres de F, Br, Cl,
-O-alquilo C_{1-6}, y
NR^{2a}R^{2b};
Cada R^{2a} y R^{2B} es independientemente H
ó alquilo C_{1-4}
Q es estructura i, ii, iii, iv, ó v:
ó Q y X tomados juntos son
dihidropirrolidina, opcionalmente sustituida por
R^{5};
Z^{1} es
CH_{2}(CH_{2})_{p},
CH(OH)(CH_{2})_{p}, ó C(O);
Z^{2} es S, SO, SO_{2}, O, ó
N(R^{6});
Z^{3} es S, SO, SO_{2} ó O;
R^{3} es H ó CH_{3};
R^{4} es
- a)
- H,
- b)
- HO,
- c)
- alquilo C_{1-3},
- d)
- alcoxi C_{1-4},
- e)
- R^{7}OCH_{2}=C(O)NH-,
- f)
- R^{8}OC(O)NH-,
- g)
- alquilo C_{1-3} -OC(O)-,
- h)
- HOCH_{2}-,
- i)
- CH_{3}ONH,
- j)
- CH_{3}C(O)-,
- k)
- CH_{3}C(O)CH_{2}-,
- l)
- CH_{3}C(OCH_{2}CH_{2}O)-, ó
- m)
- CH_{3}C(OCH_{2}CH_{2}O)CH_{2}-;
R^{3} y R^{4} tomados juntos con el átomo de
carbono al que se están uniendo forman C(O), ó
C(=NR^{9});
R^{5} es
- a)
- CH_{3}C(O)-,
- b)
- HC(O)-,
- c)
- Cl_{2}CHC(O)-,
- d)
- HOCH_{2}C(O)-,
- e)
- CH_{3}SO_{2}-,
- f)
- F_{2}CHC(O)-,
- g)
- H_{3}CC(O)OCH_{2}C(O)-,
- h)
- HC(O)OCH_{2}C(O)-
- i)
- R^{10}C(O)OCH_{2}C(O)-,
- j)
- H_{3}CCHCH_{2}OCH_{2}C(O)-, ó
- k)
- bencilOCH_{2}C(O)-;
R^{6} es
- a)
- H,
- b)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN, o halo,
- c)
- -(CH_{2})_{h}-arilo
- d)
- -COR^{11}
- e)
- -COOR^{12}
- f)
- -CO-(CH_{2})_{h} -COR^{11},
- g)
- -SO_{2}-alquilo C_{1-6},
- h)
- -SO_{2}-(CH_{2})_{h}-arilo, ó
- i)
- -(CO)-Het;
R^{7} es H, CH_{3}, bencilo, ó
CH_{3}C(O)-;
R^{8} es alquilo (C_{1-3}),
arilo, o bencilo;
R^{9} es
- a)
- HO-
- b)
- CH_{3}O-
- c)
- H_{2}N-
- d)
- CH_{3}OC(O)O-
- e)
- CH_{3}C(O)OCH_{2}C(O)O-
- f)
- aril-CH_{2}OCH_{2}C(O)O-,
- g)
- HO(CH_{2})_{2}O-
- h)
- CH_{3}OCH_{2}O(CH_{2})_{2}O-, ó
- i)
- CH_{3}OCH_{2}O-;
R^{10} es:
- a)
- CH_{3}-,
- b)
- HOCH_{2}-,
- c)
- fenil-NH-, ó
- d)
- (CH_{3})_{2}N-CH_{2}-;
R^{11} es:
- a)
- H
- b)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN, o halo,
- c)
- -(CH_{2})_{h}-arilo, ó
- d)
- -(CH_{2})_{h}-OR^{13}
R^{12} es:
- a)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN, o halo,
- b)
- -(CH_{2})_{h}-arilo, ó
- c)
- -(CH_{2})_{h}-OR^{13}
R^{13} es:
- a)
- H
- b)
- alquilo C_{1-6},
- c)
- -(CH_{2})_{h}-arilo, ó
- d)
- -CO(alquilo C_{1-6});
arilo es fenilo, piridilo o naftilo
en cada aparición, arilo o fenilo puede estar
opcionalmente sustituido por uno o más F, Cl, Br, I, CN, OH, SH,
alquilo C_{1-6}, O alquilo
C_{1-6} ó S alquilo C_{1-6}, ó
OC(O)CH_{3};
het es anillos heterocíclicos de 5 a 10
elementos con uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre;
h es 1, 2, 3 ó 4;
i es 0 ó 1;
m es 0 ó 1;
n es 1, 2 ó 3; y
p es 0, 1 ó 2.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que R^{1} es -CH_{3}.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que R^{1} es -CHCl_{2}.
4. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que R^{2} es metilo, etilo, propilo, isopropilo,
2,2,2-trifluoroetilo, isobutilo,
2-etoxietilo,
2-(N,N-dimetilamino)etilo,
2-(N,N-dietilamino)etilo,
2,2,2-tricloroetilo, isopropenilo, fenilo,
p-tolilo, 2-metoxifenilo, ó
4-metoxifenilo.
5. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que R^{2} es isobutilo.
6. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que R^{2} es bencilo.
7. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que Q es estructura ii, en la que Z^{2} es O ó SO_{2}.
8. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que Q es una estructura iii ó iv, en la que Z^{2} es O ó
SO_{2}.
9. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que Q es una estructura ii, en la que Z^{2} es
N(R^{6}).
10. El procedimiento de la reivindicación 9 en
el que R^{6} es COR^{11}, en el que R^{11} es alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más
OH.
11. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el alcóxido tiene de uno a cinco átomos de carbono.
12. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el alcóxido es metóxido, etóxido, isopropóxido, isobutóxido,
2-etoxióxido,
2-(N,N-dimetilamino)etóxido,
2,2,2-tricloroetóxido, ó
2,2,2-trifluoroetóxido.
13. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que W1 es Cl.
14. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que W1 es Br.
15. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que W1 es -OS(O)_{2}-R.
16. Un compuesto de la fórmula IV
en la que R^{1} es CHCl_{2},
CH_{2}Cl, CCl_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F ó
CF_{3}.
17. Un compuesto de la reivindicación 16 en la
que R^{1} es CHCl_{2}.
18. Un compuesto de la fórmula V
en la
que
W3 es
-OS(O)_{2}-R;
W4 es -C(O)-R1; y
R y R' son como se define en la reivindicación
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