DE69632074T2

DE69632074T2 - Oxazolidinone mit tricyclische substituente als antibacterielle mittel

Info

Publication number: DE69632074T2
Application number: DE69632074T
Authority: DE
Inventors: C. Richard THOMAS; J. Gary CLEEK; K. Douglas HUTCHINSON; Hiroyoshi Inashiki-gun YAMADA
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1995-11-17
Filing date: 1996-11-05
Publication date: 2005-01-20
Anticipated expiration: 2016-11-06
Also published as: EP0874852A1; DE69632074D1; US5955460A; WO1997019089A1; US5922707A; EP0874852B1; PT874852E; DK0874852T3; TW426683B; ES2217329T3; ATE263172T1; AU7665196A; JP2000500489A; ZA968661B

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinonderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben und deren Zubereitungen. Insbesondere betrifft diese Erfindung Oxazolidinonderivate, die tricyclische kondensierte Analoga der 4-Heterocyclus-substituierten Phenyloxazolidinone sind.
Die Verbindungen sind verwendbare antimikrobielle Mittel, die gegenüber einer Zahl von Pathogenen in der Human- und Veterinärmedizin, die gram-positive aerobe Bakterien, wie mehrfachresistente Staphylococci und Streptococci, sowie anaerobe Organismen, wie Bacteroides- und Clostridia-Arten, und säurefeste Orgnismen, wie Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium, umfassen, wirksam sind.
Die Verbindungen sind insbesondere verwendbar, da sie gegenüber den letzteren Organismen, von denen bekannt ist, dass sie für Infektionen bei Personen mit AIDS verantwortlich sind, wirksam sind.
Offenbarte Informationen
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 93/23384 offenbart Oxazolidinone, die eine substituierte Diazin (Piperazin)-Einheit enthalten, und deren Verwendungsmöglichkeiten als antimikrobielle Mittel.
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 93/09103 offenbart substituierte Aryl- und Heteroaryl-phenyloxazolidinone, die als antimikrobielle Mittel verwendbar sind.
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 95/07271 offenbart Oxazin- und Thiazin-phenyl-oxazolidinone, die als antimikrobielle Mittel verwendbar sind.
Die europäische Patentveröffentlichung 609 905 offenbart Indazolyl-, Benzimidazolyl- und Benzotriazolyloxazolidinonderivate, die als antibakterielle Mittel verwendbar sind.
Das US-Patent Nr. 5 039 690 offenbart 5-Aminomethyl-N-substituierte Oxazolidinonderivate, die als antibakterielle Mittel gegen grampositive Bakterien verwendbar sind.
Es wurden keine Veröffentlichungen und Patente einschließlich der im vorhergehenden angegebenen Literaturstellen ermittelt, die tricyclische substituierte Oxazolidinone offenbaren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines neuen Oxazolidinonderivats der Formel (I):
oder pharmazeutisch akzeptabler Salze desselben, worin

X (a) NR₁, (b) CR₂R₃, (c) S, SO, SO₂ oder (d) O bedeutet;
R₁ (a) H, (b) C_1–6-Alkyl, (c) -(CH₂)_h-Aryl, (d) -(CH₂)_h-C(=O)-R_1a (e) -C(=O)-R_1a, (f) -C(=O)-OR_1a, (g) -C(=O)-(CH₂)_h-C(=O)-R_1a, (h) -SO₂-R_1c, (i) -(C=O)-Het, (j) 2-Pyridyl, (k) 2-Pyrimidinyl, (1) 3-Pyridazinyl oder (m) 2-Chinolyl bedeutet;
R_1a (a) H, (b) C_1–6-Alkyl, (c) Aryl, (d) -(CH₂)_h-Aryl oder (e) -(CH₂)_h-OR_1b bedeutet;
R_1b (a) H, (b) C_1–6-Alkyl, (c) -(CH₂)_h-Aryl oder (d) -C(=O)-C_1–6-Alkyl bedeutet; R_1c (a) C_1–6-Alkyl oder (b) Aryl bedeutet;
Aryl Phenyl, das optional mit einem oder mehreren der folgenden Reste substituiert ist, (a) Halogen, (b) C_1–6-Alkyl, (c) C_1–4-Alkoxy, (d) C_1–4-Alkylthio, (e) -OH, (f) -NH₂, (g) -SH, (f) -NO₂ oder (h) -O-C(=O)-OCH₃ bedeutet;
Het eine 5-, 6-, 8-, 9- oder 10-gliedrige heteroaromatische Einheit mit einem oder mehreren Atomen, die aus der aus N, O und S bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet; R₂ und R₃ jeweils und unabhängig voneinander (a) H, (b) C_1–6-Alkyl, (c) C_1–6-Alkoxy, (d) C_1–6-Alkylthio, (e) -(CH₂)_j-OR_2a, (f) -NR_2bR_3b, (g) -N=CH-NR_2cR_3c, (h) -C(=O)-NR_2bR_3b, (i) -(CH₂)_j-C(=O)-R_2d, (j) -(CH₂)_j-Q, (k) -(CH₂)_j-W bedeuten oder
R₂ und R₃ zusammengenommen (a) =O, (b) =NR_3d, (c) =S, (d) =CR_2cR_3c oder (e) Q bedeuten;
R_2a (a) H, (b) C_1–6-Alkyl, (C) -(CH₂)_j-OR_2e, (d) -(CH₂)_j-C(=O)-R_2d, (e) -C(=O)-(CH₂)_j-OR_2c oder (f) Tosyl bedeutet;
R_2b und R_3b jeweils und unabhängig voneinander (a) H, (b) -(CH₂)_j-OR_2e, (c) C_1–6-Alkyl, (d) -C(=O)-R_2d, (e) -C(=O)-NR_2eR_3e, (f) -(CH₂)_h-Aryl oder (g) -Het bedeuten;
R_2c und R_3cjeweils und unabhängig voneinander (a) H, (b) C_1–6-Alkyl, (c) -C(=O)-R_2d oder (d) -(CH₂)_h-Aryl bedeuten;
R_2d (a) H, (b) Hydroxy, (c) C_1–6-Alkyl, (d) C_1–6-Alkoxy, (e) -O-CH₂-O-C(=O)-R_2e oder (f) -(CH₂)_j-C(=O)-OR_2e bedeutet;
R_3d (a) -OR_2a (b) C_1–6-Alkyl, (c) C_1–6-Alkoxy oder (d) -(CH₂)_h-Aryl bedeutet;
wobei R_2e und R_3e jeweils und unabhängig voneinander (a) H, (b) C_1–6-Alkyl oder (c) Methoxymethyl bedeuten;
Q eine gesättigte 5-gliedrige heterocyclische Einheit mit 1 – 2 Atomen, die aus der aus N, O und S bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet; W eine gesättigte 6-gliedrige heterocyclische Einheit mit 1 – 2 Atomen, die aus der aus N, O und S bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet;
Z (a) NR₄, (b) S, SO, SO₂ oder (c) O bedeutet;
R₄ (a) H, (b) C_1–6-Alkyl, (C) -C(=O)-R_4a, (d) -C(=O)-OR_4a oder (e) -C(=O)-(CH₂)_h-C(=O)-R_4a bedeutet;
R_4a (a) H, (b) C_1–6-Alkyl, (c) -(CH₂)_h-Aryl oder (d) -(CH₂)_h-OR_4b bedeutet;
R_4b (a) H, (b) C_1–6-Alkyl oder (c) -(CH₂)_h-Aryl bedeutet;
Y (a) H oder (b) Halogen bedeutet;
R (a) H, (b) C_1–4-Alkyl, (c) C_3–6-Cycloalkyl, (d) C_1–4-Alkoxy, (e) Amino, (d) C_1–4-Alkylamino oder (e) C_1–4-Dialkylamino bedeutet;
h 1, 2, 3 oder 4 ist; j 0, 1 oder 2 ist; und C_1–6-Alkyl in jeder der obigen Definitionen jeweils und unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten von Halogen, Hydroxy oder Cyano substituiert sein kann.

Die vorliegende Erfindung stellt neue Oxazolidinonderivate bereit, die als prophylaktische und therapeutische Mittel für Infektionserkrankungen verwendbar sind. Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen eine hervorragende antimikrobielle Wirkung gegenüber verschiedenen Pathogenen in der Human- und Veterinärmedizin, die mehrfachresistente Staphylococci und Streptococci, sowie anaerobe Organismen, wie Bacteroides- und Clostridia-Arten, und säurefestes Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium umfassen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Kohlenstoffgehalt verschiedener kohlenwasserstoffhaltiger Einheiten durch ein Präfix, das die minimale und maximale Zahl der Kohlenstoffatome in der Einheit bezeichnet, angegeben, d.h. das Präfix C_i–j legt die Zahl der vorhandenen Kohlenstoffatome von der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" fest. Daher bezeichnet C_1–4-Alkyl Alkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und isomere Formen derselben.
Der Ausdruck "C_1–4-Alkyl" und "C_1–6-Alkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und isomere Formen derselben und vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Alkylgruppen können optional mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer -CN-Gruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, substituiert sein, beispielsweise Fluormethyl, Difluormethyl, Fluorethyl, Cyanomethyl und dergleichen.
Der Ausdruck "C_1–4-Alkoxy" und "C_1–6-Alkoxy" bezeichnet eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an ein Sauerstoffatom einer Hydroxygruppe gebunden ist, beispielsweise Methoxy, Ethyloxy, n-Propoxy, n-Butyloxy, n-Pentyloxy, n-Hexyloxy und isomere Formen derselben und vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "C_1–4-Alkylthio" und "C_1–6-Alkylthio" bezeichnet eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 oder 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an eine Thiohydroxyeinheit gebunden ist, beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio, Pentylthio, Hexylthio und isomere Formen derselben und vorzugsweise eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "C_2–6-Alkenyl" bezeichnet Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 1-Hexenyl und isomere Formen derselben und vorzugsweise eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "C_3–6-Cycloalkyl" bezeichnet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl und vorzugsweise einer Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "C_1–4-Alkylamino" bezeichnet eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die an eine Aminoeinheit gebunden ist, beispielsweise Methylamin, Ethylamin, n-Propylamin, n-Butylamin und isomere Formen derselben.
Der Ausdruck "C_1–4-Dialkylamino" bezeichnet zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die an eine Aminoeinheit gebunden sind, beispielsweise Dimethylamin, Methyl ethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Methylpropylamin, Ethylpropylamin, Dibutylamin und isomere Formen derselben.
Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor und Chlor.
Der Ausdruck "Q" bezeichnet eine gesättigte 5-gliedrige Heterocycluseinheit mit 1 – 2 Atomen, die aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei Gruppen wie Dioxolan, Imidazolidin, Dithiolan, Oxathiolan und Oxazolidin gebildet werden. Ein bevorzugter Heteroring innerhalb dieser Definition ist Dioxolan.
Der Ausdruck "W" bezeichnet eine gesättigte 6-gliedrige Heterocycluseinheit mit 1 – 2 Atomen, die aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei Gruppen, wie beispielsweise Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino und Thiomorpholino gebildet werden. Ein bevorzugter Heteroring innerhalb dieser Definition ist Morpholino.
Der Ausdruck "Het" bezeichnet eine 5-, 6-, 8-, 9- oder 10-gliedrige Heteroaromateneinheit mit einem oder mehr Atomen, die aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei Gruppen wie beispielsweise Pyridin, Thiophen, Furan, Pyrimidin, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 3-Pyrazinyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 2-Chinazolinyl, 4-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 1-Phthalazinyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 3-Indazo-lyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzofuranyl, 3-Benzofuranyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl, 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1-Tetrazolyl, 1-Indolyl, 1-Indazolyl, 2-Isoindolyl, 1-Purinyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl und 5-Isothiazolyl gebildet werden. Ein bevorzugter heteroaromatischer Ring innrhalb dieser Definition ist 2-Thiazolyl, 1,2,4-Triazol-4-yl, 2-Indolyl oder 5-Isoxazolyl.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß herkömmlichen Verfahren in deren Salze umgewandelt werden.
Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" bezeichnet Salze, die zum Verabreichen der Verbindungen dieser Erfindung verwendbar sind, und diese umfassen Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Lactat, Mesylat, Maleat, Malat, Succinat, Tartrat, Citrat, 2-Hydroxyethylsulfonat, Fumarat und dergleichen. Diese Salze können in Hydratform sein. Einige Verbindungen dieser Erfindung können Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, bilden und diese werden vom Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" umfasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform der N-Phenyloxazolidinonverbindungen der vorliegenden Erfindung ist ein zweckmäßiger Rest R₁ H, Fluorethyl, Cyanomethyl, Methylsulfonyl, Formyl, Hydroxyacetyl, Acetyl, Methoxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Acetoxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Actoxyacetyl, Dichloracetyl, Methoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 3-Hydroxypropionyl, 3-Methoxypropionyl, 4-Oxopentanoyl, 2-Indolcarbonyl, 5-Isoxazolcarbonyl oder 5-Nitro-2-thiazoyl und ein bevorzugter Rest R₁ ist Formyl, Methoxycarbonyl, Hydroxyacetyl, Benzyloxyacetyl, 2-Indolcarbonyl oder 5-Isoxazolcarbonyl.
Ein bevorzugtes R₂ und R₃ ist der Fall, dass R₂ und R₃ zusammengenommen =O oder =NR_3d bilden.
Ein bevorzugtes R ist Methyl.
Die bevorzugte absolute Konfiguration am C-5 des Oxazolidinonrings der in dieser Verbindung beanspruchten Verbindungen ist wie in der Struktur der Formel (I) dargestellt. Diese absolute Konfiguration wird nach dem Cahn-Ingold-Prelog-Nomenklatursystem als (S) bezeichnet. Dieses (S)-Enantiomer ist die pharmakologisch aktive Spezies. Das racemische Gemisch ist in gleicher Weise und für den gleichen Zweck wie das reine (S)-Enantiomer verwendbar; der Unterschied besteht darin, dass die zweifache Menge an racemischem Material verwendet werden muss, um die gleiche an tibakterielle Wirkung zu erzeugen. In Abhängigkeit von den Substituenten können die Verbindungen dieser Erfindung in geometrischen, optischen und anderen isomeren Formen existieren, und die vorliegende Erfindung umfasst alle diese Isomere oder Enantiomere.
Besonders bevorzugte Beispiele für die Oxazolidinonderivate der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden (Verbindungsnummern sind vorangestellt):

1. 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4)benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester,
2. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-[(phenylmethoxy)acetyl]pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
3. 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäuremethylester,
4. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(hydroxyacetyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methylacetamid,
5. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(5-isoxazolylcarbonyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
6. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(1H-indol-2-ylcarbonyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
7. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
8. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(2-fluorethyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
9. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(cyanomethyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
10. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(methylsulfonyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
11. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(formyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
12. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(acetyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
13. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(methoxyacetyl)pyrazino-[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
14. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(acetoxyacetyl)pyrazino-[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
15. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(dichloracetyl)pyrazino-[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
16. 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäure-1,1-dimethylethylester,
17. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(3-hydroxypropionyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
18. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(3-methoxypropionyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
19. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(4-oxopentanoyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
20. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(5-nitro-2-thiazoyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
21. (R)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester,
22. (S)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester,
23. (R)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäuremethylester,
24. (S)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäuremethylester,
25. (R)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyridino[2,1-c][1,4]enzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid oder
26. (S)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyridino[2,1-c][1,4]enzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch das Verfahren der Reaktionen in den Reaktionsschemata I, II, III und IV hergestellt werden.
Wie in dem Reaktionsschema I angegeben ist, wird die Struktur 1 mit Difluornitrobenzol 2 (Y = Wasserstoff oder Halogen) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Dikaliumhydrogenphosphat, Natriumhydrid oder N,N-Diisopropylethylamin, und in einem geeigneten Lösemittel, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Acetonitril, Tetrahydrofuran (THF), Ethylacetat oder Dimethylformamid (DMF), bei Raumtemperatur oder Rückflusstemperatur umgesetzt, wobei das Addukt 3 gebildet wird. Alle Ausgangsverbindungen der Struktur 1 können nach einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannte Verfahren hergestellt werden. Die im folgenden angegebenen Veröffentlichungen geben eine weitere Beschreibung und Beispiele für diese Verfahren an: V. Asher et al., Tetrahedron Letters, Band 22, S. 141–144 (1981); Y. Kogami und K. Okawa, Bull. Chem. Soc. Japan, Band 60, S. 2963–1965 (1987); A. Naylor et al., J. Med. Chem , Band 36, S. 2075–2083 (1993); G.R. Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, S. 2577–2580(1985). Die Behandlung der Struktur 3 mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösemittel, wie DMF oder DMSO, bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von –10 bis 50 °C ergibt die tricyclische Verbindung 4. Die Nitrogruppe der Struktur 4 wird dann durch Hydrieren in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle oder ein Lindlar-Katalysator, in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethylacetat, THF, Methanol, Methylenchlorid, Chloroform oder ein Gemisch derselben, reduziert. Das Anilin 5 wird dann unter Verwendung von Standard-Schotten-Baumann- Bedingungen oder anderen, einem Fachmann bekannten Mitteln in dessen Benzylurethanderivat 6 umgewandelt. Das Urethan 6 wird dann durch die Wirkung einer geeigneten Base, wie n-Butyllithium oder Lithium-bis(trimetylsilyl)amid, in einem geeigneten Lösemittel, wie THF oder DM F, bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von –78 – –40 °C deprotoniert, wobei ein lithiiertes Zwischenprodukt erhalten wird, das dann mit im Handel erhältlichem (–)-(R)-Glycidylbutyrat behandelt wird. Erwärmen auf Umgebungstemperatur ergibt die Verbindung 7, die das gewünschte Enantiomer eines hydroxymethylsubstituierten Oxazolidinons ist. Die Verbindung 7 wird dann in das entsprechende Mesylat (R₅ = Methyl) oder Arylsulfonat (R₅ = Aryl, beispielsweise p-Toluolsulfonyl) durch Umsetzung mit beispielsweise Methansulfonylchlorid/Pyridin oder Methansulfonylchlorid/Triethylamin/Dichlormethan oder Methansulfonylchlorid/Triethylamin/DMSO oder p-Toluolsulfonylchlorid/Pyridin umgewandelt. Das gebildete Sulfonatderivat 8 wird dann mit Natriumazid oder Kaliumazid oder dergleichen in einem Lösemittel, wie DMF oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, optional in Gegenwart eines Katalysators, wie 18-Krone-6, bei einer Temperatur von 50 – 90°C umgesetzt, wobei ein Azidzwischenprodukt gebildet wird. Das Azidzwischenprodukt wird dann durch Hydrieren mit Palladium-auf-Kohle, einem Lindlar-Katalysator oder einem Platinkatalysator in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethylacetat, Methanol, Methylenchlorid, Chlorform oder einem Gemisch derselben, reduziert, wobei das entsprechende Amin 9 erhalten wird. Alternativ kann das Azid durch Umsetzung mit einer Verbindung mit dreiwertigem Phosphor, wie Triphenylphosphin, in einem geeigneten Lösemittel, wie THF, und anschließende Zugabe von Wasser, reduziert werden. Alternativ kann das Amin 9 direkt aus dem Mesylat 8 durch Ammonolyse mit wässrigem Ammoniumhydroxid in einem Lösemittelsystem, das aus H₂O/Isopropanol/THF besteht, in einem geschlossenen Reaktionsgefäß, das bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 70 bis 120 °C getaucht ist, hergestellt werden. Das Amin 9 wird dann durch einem Fachmann bekannte Verfahren acyliert, wobei Oxazolidinone der Struktur 10 erhalten werden. Beispielsweise kann das Amin mit einem Säurechlorid oder -anhydrid in einem basischen Löse mittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur im Bereich von –30 bis 30 °C umgesetzt werden, wobei die acylierte Verbindung 10 gebildet wird.
Falls gewünscht, können die Strukturen 3 und 7 unter Verwendung von chiraler HPLC aufgetrennt werden, wobei die entsprechenden Diastereomere gebildet werden, was in den Beispielen 7 bis 9 erläutert ist. Die übrigen Synthesestufen, die zu einer hoch diastereomerenangereicherten Verbindung 10 führen, sind ähnlich dem im vorhergehenden beschriebenen Verfahren.
Die Verbindungen der Struktur 10 stehen für Beispiele von antimikrobiellen Mitteln eines mit einem tricyclischen Ring substituierten Oxazolidinons der Formel (I), worin Z Sauerstoff ist. Die Reaktionsschemata II, III und IV erläutern Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Z Stickstoff bzw. Schwefel ist.
Wie in Reaktionsschema II angegeben ist, wird die Struktur 3 in das entsprechende Mesylat (R₅ = Methansulfonyl) oder Arylsulfonat (R₅ = ArSO₂, beispielsweise p-Toluolsulfonyl) durch Umsetzung mit beispielsweise Methansulfonylchlorid/Pyridin oder Methansulfonylchlorid/Triethylamin/Dichlormethan oder Methansulfonylchlorid/Triethylamin/DMSO oder p-Toluolsulfonylchlorid/Pyridin umgewandelt. Das gebildete Sulfonatderivat 11 wird dann mit Natriumazid oder Kaliumazid oder dergleichen in einem geeigneten Lösemittel optional in Gegenwart eines Katalysators, wie 18-Krone-6, umgesetzt, wobei ein Azidzwischenpodukt gebildet wird. Das Azidzwischenprodukt 12 wird dann durch Umsetzung mit einer Verbindung mit dreiwertigem Phosphor, wie Triphenylphosphin, in einem geeigneten Lösemittel, wie THF, und anschließende Zugabe von Wasser reduziert, wobei das entsprechende Amin 13 gebildet wird. Die Behandlung der Struktur 13 mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösemittel, wie DMF oder DMSO, ergibt die tricyclische Verbindung 14. Die übrigen Synthesestufen, die zur Struktur 17 der vorliegenden Erfindung führen, sind ähnlich den in Reaktionsschema I beschriebenen. Alternativ ergibt die katalytische Hydrierung der CBz-Gruppe der Struktur 17 in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators das entsprechende Amin, das zur Herstellung von Deri vaten durch einem Fachmann bekannte Reaktionen, wie Acylierung, Alkylierung oder Alkoxyacylierung, verwendet werden kann.
Das Reaktionsschema III erläutert ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z = NR₄. Die Struktur 3 wird zu dem entsprechenden Aldehyd 18 durch ein beliebiges von zahlreichen einschlägig bekannten Oxidationsmitteln, beispielsweise Mangandioxid, oxidiert. Die reduktive Aminierung unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, in einem geeigneten Lösemittel, wie Methylalkohol oder Ethylalkohol, und eines Amins R₄NH₂ (R₄ = H oder C₁-C₆-Alkyl) ergibt die Struktur 19. Ein basenkatalysierter Ringschluss wird durch die Behandlung von 19 mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösemittel, wie DMF oder DMSO, bewirkt, wobei die Verbindung 14 (worin R = H) oder 20 (worin R₄ = C₁-C₆-Alkyl) gebildet wird. Die übrigen Synthesestufen für die Umwandlung von 14 und 20 in die Strukturen 21 sind ähnlich den in Reaktionsschema I beschriebenen. Alternativ kann in Reaktionsschema III R₄ Benzyl sein. Hierbei führt die Reduktion der Nitrogruppe durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, in einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, zur gleichzeitigen Entfernung der Benzylgruppe, wobei die Verbindung 15 gebildet wird, wobei dieser Weg mit dem von Reaktionsschema II verknüpft wird.
Das Reaktionsschema IV erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Z Schwefel ist. Wie in Reaktionsschema III angegeben ist, wird das Sulfonatderivat 11 in den entsprechenden Thiocarbonsäureester 22 (R₆ = C_1–4-Alkyl oder Phenyl) durch Umsetzung mit einer Carbothiosäure, beispielsweise Ethylthiosäure, in Gegenwart einer geeigneten Base umgewandelt. Die Reduktion der Carbonylgruppe ergibt die entsprechende Thioverbindung 23. Die übrigen Synthesestufen, die zur Struktur 25 der vorliegenden Erfindung führen, sind ähnlich den in Reaktionsschema I beschriebenen.
Falls notwendig, können die Seitenketten von R₁, R₂ und R₃ während der Herstellung mit einer geeigneten Schutzgruppe bzw. geeigneten Schutzgruppen, wie Carbobenzyloxy (CBz), Benzyl oder anderen, gemäß der Beschreibung bei T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, John Wiley & Sons, New York (1991), geschützt werden. Die Schutzgruppen werden optional nach der Synthese entfernt. Ein Substituent, wie eine Amino-, Hydroxy-, Ester- oder Carbonylgruppe, in R₂ oder R₃ kann in das entsprechende Derivat, wie eine Alkylamid-, Ether-, Carboxyl-, Hydroxyalkyl- oder Oximgruppe, durch einem Fachmann bekannte Verfahren umgewandelt werden. Auch ist einem Fachmann klar, dass andere Acylgruppen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung ohne weiteres an das Amin 9 in Reaktionsschema I durch Standardacylierungstechniken, beispielsweise die bei J. March, "Advanced Organic Chemistry", 3. Auflage, John Wiley & Sons, New York, S. 370–375 (1985) herausgestellten, angefügt werden können, wobei weitere Beispiele für Verbindung 10 erhalten werden. Eine gegebenenfalls angefügte Schutzgruppe an den Seitenketten von R₁ am Piperidinring kann unter Verwendung geeigneter Bedingungen, beispielsweise die bei T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, John Wiley & Sons, New York (1991) angegebenen, entfernt werden. Für den Fall, dass R₁ Wasserstoff ist, kann das mit einem tricyclischen Ring substituierte Oxazolidinon der Formel (I) zur Herstellung von Derivaten durch einem Fachmann bekannte Reaktionen, wie Acylierung, Alkylierung, Sulfonylierung oder Alkoxyacylierung, verwendet werden. Ferner kann für den Fall, dass X Schwefel ist, die Schwefelgruppe durch ein geeignetes Oxidationsmittel, wie N-Methylmorpholin, N-Oxid und Osmiumtetroxid, in einem geeigneten Lösemittel, wie Gemischen von Wasser und Aceton, oder durch NalO₄ in einem geeigneten Lösemittel, wie Gemischen von Wasser und Methanol, oxidiert werden, wobei die entsprechenden Sulfone bzw. Sulfoxide gebildet werden. Für den Fall, dass beide Reste X und Z Schwefel sind, kann die Schwefelgruppe an der Position X in einer frühen Synthesestufe selektiv oxidiert werden oder beide Schwefelgruppen können am Ende der Synthesestufe, wenn dies günstig ist, oxidiert werden.
Diese Verbindungen sind zur Behandlung mikrobieller Infektionen bei Menschen und anderen Warmblütern durch ent weder parenterale, orale oder topische Verabreichung verwendbar.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch Kombination der Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Träger und optional mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen und Streckmitteln unter Verwendung von Standardverfahren und herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Zusammensetzungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln und Suppositorien. Ein fester Träger kann mindestens eine Substanz, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, den Tablettenzerfall förderndes Mittel fungieren kann, und ein Einkapselungsmaterial sein. Inerte feste Träger umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulosematerialien, niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Zubereitungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispielsweise können Lösungen der Verbindungen dieser Erfindung in Wasser und Wasser-Propylenglykol- und Wasser-Polyethylenglykol-Systemen, die optional herkömmliche Farbmitte, Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel enthalten, gelöst bereitgestellt werden.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren in Einheitsdosisform, die wirksame oder geeignete Mengen der aktiven Komponente, d.h. die Verbindung der Formel (I) gemäß dieser Erfindung, enthält, bereitgestellt.
Die Menge der aktiven Komponente, d.h. die Verbindung der Formel (I) gemäß dieser Erfindung, in der pharmazeutischen Zusammensetzung und Einheitsdosisform derselben, kann in breitem Umfang in Abhängigkeit von dem speziellen Applikationsverfahren, der Stärke der speziellen Verbindung und der gewünschten Konzentration variiert oder eingestellt werden. Im allgemeinen liegt die Menge der aktiven Komponente im Bereich zwischen 0,5 % und 90 %, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
Bei der therapeutischen Verwendung zur Behandlung oder Bekämpfung von Bakterieninfektionen bei Menschen und anderen Tieren, bei denen die Diagnose einer Bakterieninfektion gestellt wurde, werden die Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen derselben oral, parenteral und/oder topisch mit einer derartigen Dosierung verabreicht, dass eine Konzentration, d.h. eine Menge, oder ein Blutspiegel der aktiven Komponente in dem der Behandlung unterzogenen Lebewesen, die antibakteriell wirksam ist, erhalten oder aufrechterhalten wird. Im allgemeinen liegt eine derartige antibakteriell wirksame Dosierungsmenge der aktiven Komponente im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 3,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag. Es ist klar, dass die Dosierungen in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der behandelten Bakterieninfektion und der speziellen verwendeten Verbindung variieren kann. Auch ist klar, dass die verabreichte Anfangsdosis über die obige Obergrenze erhöht werden kann, um den gewünschten Blutspiegel rasch zu erreichen, oder die Anfangsdosis kleiner als die optimale Dosis sein kann und die Tagesdosis während des Behandlungsverlaufs in Abhängigkeit von der speziellen Situation fortschreitend erhöht werden kann. Falls gewünscht, kann die Tagesdosis auch in Mehrfachdosen zur beispielsweise zwei- bis viermaligen Verabreichung pro Tag geteilt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) gemäß dieser Erfindung werden parenteral, d.h. durch Injektion, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder auf anderen parenteralen Verabreichungswegen verabreicht. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung enthalten im allgemeinen eine pharmazeutisch akzeptable Menge der Verbindung gemäß Formel (I) als lösliches Salz (Säureadditionssalz oder Basesalz), das in einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger, beispielsweise Wasser zu Injektionszwecken und einer geeignet gepufferten isotonischen Lösung, die beispielsweise einen pH-Wert von etwa 3,5 – 6 aufweist, gelöst ist. Geeignete Puffermittel umfassen beispielsweise Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und L(+)-Arginin, um einige zu nennen. Die Verbindung gemäß Formel (I) wird im allgemeinen in dem Träger in einer derart ausreichenden Menge gelöst, dass eine pharmazeutisch akzeptable injizierbare Konzentration im Bereich von etwa 1 mg/ml bis etwa 400 mg/ml bereitgestellt wird. Die gebildete flüssige pharmazeutische Zusammensetzung wird so verabreicht, dass die im vorhergehenden genannte antibakteriell wirksame Dosierungsmenge erhalten wird. Die Verbindungen der Formel (I) gemäß dieser Erfindung werden vorteilhafterweise oral in festen und flüssigen Dosierungsformen verabreicht.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind verwendbare antimikrobielle Mittel, die gegenüber verschiedenen Pathogenen in der Human- und Veterinärmedizin, die mehrfachresistente Staphylococci und Streptococci sowie anaerobe Organismen, wie Bacteroides- und Clostridia-Arten, und säurefeste Organismen, wie Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium, umfassen, wirksam sind. Menschen oder Tiere, die mit diesen Pathogenen infiziert sind, werden von einem Arzt oder Tierarzt üblicher Erfahrung ohne weiteres diagnostiziert.
Die antimikrobielle Aktivität wurde in vitro in Verwendung des bei National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. 3. Auflage; Approved Standard. NCCLS Document M7–A3. Villanova, PA: NCCCLS; 1993, beschriebenen Verfahrens getestet. Die Werte der minimalen Hemmkonzentration (MIC) wurden durch ein Agarverdünnungsverfahren (1), bei dem das Testmedium Mueller-Hinton-Agar (MHA; Difco Laboratories, Detroit, MI), das mit 1 % Supplement C (Difco) ergänzt wurde, war, bestimmt. Reihenzweifachverdünnungen jeder Verbindung wurden unter Verwendung von 1,0-ml-Volumina von sterilem destilliertem Wasser hergestellt. Zu jedem 1,0-ml-Aliquot wurden 9,0 ml geschmolzenes Agar-Agar-Medium gegeben. Der arzneimittelergänzte Agar-Agar wurde vermischt, in 15 × 100-mm-Petrischalen gegossen und festwerden gelassen und bei Raumtemperatur getrocknet, bevor er beimpft wurde. Die Testkulturen wurden über Nacht bei 35 °C auf MHA aerob wachsen gelassen; Streptokokkenstämme wurden auf Trypticase Soy Blood Agar Base EH (Difco), das mit 5 % entfibrinisiertem Schafblut (BBL, Becton Dickinson Company, Cockeysville, MD) er gänzt war, wachsen gelassen. Kolonien wurden mit einem sterilen Tupfer geerntet, und Zellsuspensionen wurden in Trypticase Soy Broth (TSB; Becton Dickinson Company) so hergestellt, dass die Trübung gleich 0,5 McFarland-Standard war. Eine 1:19-Verdünnung der Suspension erfolgte in TSB; diese verdünnte Suspension bildete das Inokulum für den Test. Die Platten, die den arzneimittelergänzten Agar-Agar enthielten, wurden mit einem 0,001-ml-Tropfen der Zellsuspensionen unter Verwendung eines Steers-Replikators (Melrose Machine Shop, Woodlyn, PA) beimpft, was etwa 10⁹ – 10⁵ Zellen pro Fleck ergab. Die Platten wurden bei 35 °C 18 h lang aerob inkubiert, und der MIC-Wert wurde als die niedrigste Konzentration an Arzneimittel, die ein sichtbares Wachstum des Organismus hemmte, abgelesen. Das Wachsen einer einzelnen Kolonie wurde als negativ betrachtet. Die Daten sind in Tabelle 1 angegeben.
TABELLE I
In-vitro-Aktivität von Verbindungen gegenüber Staphylococcus aureus UC^® Nr. 9213, Staphylococcus aureus UC^® Nr. 6685 und Streptococcus pneumoniae UC^® Nr. 9912
Die antimikrobielle Aktivität wurde auch in vivo unter Verwendung des Maustestverfahrens getestet. Gruppen weiblicher Mäuse (sechs Mäuse, die jeweils 18 – 20 g wogen) erhielten intraperitoneal Bakterien injiziert, die unmittelbar vor der Verwendung aufgetaut und in Hirn-Herz-Infusion mit 4 % Brauhefe (Staphylococcus aureus) oder Hirn-Herz-Infusion (Streptokokkusarten) suspendiert wurden, injiziert. Eine antibiotische Behandlung mit sechs Dosismengen pro Arzneimittel wurde 1 h und 5 h nach der Infektion durch entweder orale Intubation oder auf subkutanen Wegen verabreicht. Das Überleben wurde sechs Tage lang täglich beobachtet. ED₅₀-Werte auf der Basis der Mortalitätsraten wurden unter Verwendung von Probitanalyse berechnet. Die vorliegenden Verbindungen wurden mit bekannten antimikrobiellen Mitteln (Vancomycin) als Kontrollen verglichen. Die Daten sind in Tabelle 2 angegeben.
TABELLE 2
In-vivo-Aktivität von Verbindungen gegenüber S. aureus UC^® Nr. 9213
Zur vollständigeren Erläuterung der Natur der Erfindung und der Art und Weise der praktischen Durchführung derselben werden die folgenden experimentellen Beispiele angegeben, die jedoch nicht als beschränkend betrachtet werden sollen.
Beispiel 1
Herstellung von 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
Stufe 1: Herstellung von (+/–)-N,N'-Dibenzyloxycarbonylpiperazin-2-carbonsäure
2-Pyrazincarbonsäure (2,15 g, 17,32 mmol) wird in eine Hydrierflasche, die Wasser (100 ml), Natriumbicarbonat (1,45 g, 17,32 mmol) und Palladiumschwarz (500 mg) enthält, gegeben. Die Flasche wird 60 h lang unter Wasserstoff (40 psi) gesetzt, über Celite filtriert und lyophilisiert. Der Rückstand wird in Wasser (25 ml) gelöst, auf 0 °C gekühlt und mit Natriumbicarbonat (3,78 g, 45,00 mmol) und Benzyloxycarbonylchlorid (6,25 ml, 41,60 mmol) in Aceton (25 ml) behandelt. Nach 20-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Aceton unter Vakuum entfernt und das Gemisch zwischen Methylenchlorid (200 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit 1N HCl auf 2 eingestellt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₉ getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. MS (Cl, NH₃) m/z 416 [M+NH₄]⁺.
Stufe 2: Herstellung von (+/–)-Methyl-N,N'-dibenzyloxycarbonylpiperazin-2-carboxylat
Zu einem Kolben, der N,N'-Dibenzyloxycarbonylpiperazin-2-carbonsäure (Stufe 1, 12,83 g, 32,20 mmol) in trockenem DMF (50 ml) gelöst enthält, werden Methyliodid (5,6 ml, 90, 00 mmol) und Kaliumcarbonat (4, 60 g, 32, 20 mmol) gegeben. Das Gemisch wird 4 h lang bei Umgebungstemperatur unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingeengt, mit Methylacetat (150 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (70 – 230 mesh) unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (50/50) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt (R_f = 0,55, DC, Hexan/Ethylacetat, 50/50) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. NMR (CDCl₃) : 7,31, 5,15, 5,12, 4,70, 4,1–2,9.
Stufe 3: Herstellung von (+/–)-Tetrahydro-3-oxo-3H-oxazolo(3,4-a)pyrazin-7(1H)-carbonsäurephenylmethylester
Zu einem Kolben, der N,N'-Dibenzyloxycarbonylpiperazin-2-carboxylat (Stufe 2, 12,60 g, 30,60 mmol) und Tetrahydrofuran (65 ml) bei 0 °C unter einer inerten Atmosphäre enthält, wird Lithiumborhydrid (2 M in THF) (23,00 ml, 45,9 mmol) gegeben. Die Lösung wird auf Umgebungstemperatur erwärmt, 19 h lang gerührt, auf 0 °C gekühlt und mit Wasser (50 ml) gequencht. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und der pH-Wert wird mit 1 N HCl auf 2 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (70 – 230 mesh, 500 g) unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (50/50) und anschließend Ethylacetat (100) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt (R_f = 0,17, DC, Hexan/Ethylacetat, 50/50) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Fp 85,5 – 86,5 °C.
Stufe 4: Herstellung von (+/–)-3-Hydroxymethylpiperazin-1-carbonsäurephenylmethylester
Zu einem flammgetrockneten Kolben, der Kalium-tert.-butoxid (12,18 g, 108,58 mmol) und Wasser (900 mg, 50,00 mmol) bei 0 °C unter einer inerten Atmosphäre enthält, wird (+/–)-Tetrahydro-3-oxo-3H-oxazolo(3,4-a)pyrazin-7(1H)-carbonsäurephenylmethylester (Stufe 3, 10,00 g, 36,19 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmt, 2 h lang gerührt, auf 0 °C gekühlt, mit konzentrierter HCl auf pH = 2 angesäuert, mit 1 N NaOH auf pH = 9 eingestellt und mit Methylenchlorid (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet, unter Vakuum konzentriert und auf Silicagel (230 – 400 mesh, 250 ml) unter Elution mit Chloroform/Methanol (95/5) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt (Rf = 0,13, DC, Chloroform/ Methanol, 90/10) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
NMR (CDCl₃) : 7,34–7,25, 5,09, 3,95, 3,55–3,53, 3,41, 3,34, 2,92, 2,72–2,70.
Stufe 5: Herstellung von (+/–)-4-(2-Fluor-4-nitrophen-1-yl)-3-hydroxymethylpiperazin-1-carbonsäurephenylmethylester
Zu einem flammgetrockneten Kolben, der unter einer inerten Atmosphäre (+/–)-3-Hydroxymethylpiperazin-1-carbonsäurephenylmethylester (Stufe 4, 6,00 g, 23,97 mmol) in DMSO (150 ml) und K₂HPO₄ (16,70 g, 95,88 mmol) enthält, wird 3,4-Difluornitrobenzol (5,31 ml, 47,94 mmol) gegeben und 24 h lang auf 90 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, unter Vakuum eingeengt und mit Methylenchlorid (200 ml) und Wasser (150 ml) verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (4 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (230 – 400 mesh, 500 ml) unter Elution mit Chloroform/Methanol (99,5/0,5) eingeengt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt (R_f = 0,05, DC, Hexan/Ethylacetat, 75/25) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
NMR (CDCl₃): 7,82, 7,73, 7,30–7,25, 6,87, 5,09, 4,16–4,07, 3,92, 3,65, 3,32–3,24 .
Stufe 6: Herstellung von 1,2,4a,5-Tetrahydro-8-nitropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
Zu einem flammgetrockneten Kolben, der unter einer inerten Atmosphäre (+/–)-4-(2-Fluor-4-nitrophen-1-yl)-3-hydroxymethylpiperazin-1-carbonsäurephenylmethylester (Stufe 5, 9,15 g, 23,50 mmol) in DMF (200 ml) bei 0 °C enthält, wird Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) (1,41 g, 35,25 mmol) gegeben und 24 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (100 ml) gequencht, unter Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (5 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (230–400 mesh, 500 ml) unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (75/25) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt (Rf = 0,47, DC, Hexan/Ethylacetat, 50/50) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Fp 138 – 140 °C.
Stufe 7: Herstellung von (+/–)-8-[[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]amino]-pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
Zu einem Kolben, der 1,2,4a,5-Tetrahydro-8-nitropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester (Stufe 6, 2,75 g, 7,45 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) und Methanol (50 ml) enthält, werden 10 % Palladium-auf-Kohle (2,00 g) und Ammoniumformiat (4,69 g, 74,45 mmol) gegeben, 2 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt und 15 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird über Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand, der in Wasser (15 ml) und Aceton (15 ml) gelöst und auf 0 °C gekühlt ist, werden Kaliumcarbonat (2,27 g, 16,39 mmol) und anschließend Benzyloxycarbonylchlorid (2,34 ml, 16,39 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt, 64 h lang gerührt, unter Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (230 – 400 mesh, 200 ml) unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (75/25) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt (Rf = 0,46, DC, Hexan/Ethylacetat, 50/50) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Fp 118 – 120 °C.
Stufe 8: Herstellung von 1,2,4a,5-Tetrahydro-8-[5-(R)-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
Zu einem flammgetrockneten Kolben, der unter einer inerten Atmosphäre 8-[[[(Phenylmethoxy)carbonyl]amino]pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester (Stufe 7, 1,00 g, 2,11 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) auf –78 °C gekühlt enthält, werden n-Butyllithium (1,6 M in Hexanen) (1,39 ml, 2,22 mmol) und anschließend (R)-Glycidylbutyrat (0,33 ml, 2,32 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 h lang gerührt und mit gesättigtem Ammoniumchlorid (20 ml) gequencht. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (230 – 400 mesh, 200 ml) unter Elution mit Chloroform/Methanol (99/1) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt (R_f = 0,16, DC, Chloroform/Methanol, 95/5) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. NMR (CDCl₃): 7,39–7,31, 7,04, 6,96, 6,75, 5,16, 4,68, 4,20-3,99, 4,15, 3,96–3,86, 3,73–3,62, 3,16–2,97, 2,82–2,66.
Stufe 9: Herstellung von 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
Zu einem flammgetrockneten Kolben, der unter einer inerten Atmosphäre 1,2,4a,5-Tetrahydro-8-[5-(R)-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylesteranalogon (Stufe 8, 650 mg, 1,47 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) auf 0 °C gekühlt enthält, werden Triethylamin (0,31 ml, 2,20 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,12 ml, 1,34 mmol) gegeben und anschließend wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 2 h wird die organische Phase mit Wasser (10 ml), gesättigter NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in ein verschließbares Röhrchen gegeben und mit Te trahydrofuran (2 ml), Isopropanol (2 ml) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (2 ml) verdünnt. Die Lösung wird verschlossen und 15 h lang auf 100 °C erwärmt. Der Röhrcheninhalt wird mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einen Kolben, der Methylenchlorid (15 ml) enthält, gegeben, auf 0 °C gekühlt und mit Pyridin (0,32 ml, 3,94 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,16 ml, 1,64 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h lang gerührt, mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt, mit 1N HCl (20 ml), gesättigter NaHCO₃ (20 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (230 – 400 mesh, 100 ml) unter Elution mit Chloroform/ Methanol (99/1) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt (Rf = 0,22, DC, Chloroform/Methanol, 95/5) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. HRSM ber. für C₂₅H₂₈N₄O₆: 480, 2009. Gefunden: 480, 2034.
Beispiel 2
Herstellung von N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-[(phenylmethoxy)acetyl]pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid
In einen Kolben, der 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester (Beispiel 1, 150 mg, 0,31 mmol) in Methanol (5 ml) und Methylenchlorid (5 ml) enthält, wird 10 % Palladium-auf-Kohle (70 mg) gegeben. Das Gemisch wird 17 h lang unter einen Wasserstoffballon gesetzt, über Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (10 ml) gelöst, und Triethylamin (0,09 ml, 0,62 mmol) und Benzyloxyacetylchlorid (0,06 ml, 0,40 mmol) werden bei 0 °C unter einer inerten Atmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmt, 15 h lang gerührt, mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (230 – 400 mesh, 100 ml) unter Elution mit Chloroform/Methanol (96/4) chro matographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt (Rf = 0,46, DC, Chloroform/Methanol, 90/10) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. NMR (CDCl₃): 7,36–7,29, 6,96–6,94, 6,85, 6,70, 4,69, 4,60, 4,50, 4,23–4,15, 3,97–3,91, 3,70–3,52, 3,27, 2,99, 2,82, 2,65, 2,44, 1,98.
Beispiel 3
Herstellung von 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäuremethylester
Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 2 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch Ersetzen von Benzyloxyacetylchlorid durch Methylchlorformiat (0,04 ml, 0,47 mmol) wird die Titelverbindung erhalten. Fp 185 – 190 °C.
Beispiel 4
Herstellung von N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(hydroxyacetyl]pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methylacetamid
In einer zu Beispiel 2 ähnlichen Weise und unter Durchführung unkritischer Änderungen, jedoch Ersetzen von Benzyloxyacetylchlorid durch Acetoxyacetylchlorid (0,04 ml, 0,40 mmol) wird N-[[3-[3[(Acetoxy)acetyl]-1,2,3,4,4a,5-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid erhalten. Der Rückstand wird in Methanol (15 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (140 mg, 0,98 mmol) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 h lang gerührt, unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (230-400 mesh, 100 ml) unter Elution mit Chloroform/Methanol (95/5) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt (R_f = 0,21, DC, Chloroform/Methanol, 90/10) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Fp 115 – 118 °C.
Beispiel 5
Herstellung von N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(5-isoxazolylcarbonyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid
In einen Kolben, der 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester (Beispiel 1, 150 mg, 0,31 mmol) in Methanol (5 ml) und Methylenchlorid (5 ml) enthält, wird 10 % Palladium-auf-Kohle (70 mg) gegeben. Das Gemisch wird 17 h lang unter einen Wasserstoffballon gesetzt, über Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Pyridin (5 ml) gelöst, und anschließend werden Isoxazol-5-carbonsäure (40 mg, 0,35 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (5 mg, 0,04 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (70 mg, 0,35 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 17 h lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt, mit Methylenchlorid (20 ml) verdünnt, mit 1N HCl (20 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (230 – 400 mesh, 100 ml) chromatographiert, wobei mit Chloroform/Methanol (97/3) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt (R_f = 0,42, DC, Chloroform/Methanol, 90/10) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. HRSM ber. für C₂₁H₂₃N₅O₆: 441, 1658. Gefunden: 441, 1658.
Beispiel 6
Herstellung von N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(1H-indol-2-ylcarbonyl)pyrazino[2,1-c][1,9]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 5 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch Ersetzen von Isoxazol-5-carbonsäure durch Indol-2-carbonsäure (60 mg, 0,35 mmol) wird die Titelverbindung erhalten. Fp >250 °C.
Beispiel 7
Herstellung von (R)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester (7a) und (S)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester (7b)
Stufe 1: Herstellung von (R)- und (S)-1,2,4a,5-Tetrahydro-8-[5-(R)-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
Eine Lösung von 50 mg/ml eines Diastereomerengemischs von 1,2,4a,5-Tetrahydro-8-[5-(R)-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester (Beispiel 1, Stufe 8) wird in der mobilen Phase, die aus 35 % EtOH in Hexan (V/V) bestand, hergestellt. Die Lösung (200 mg) wird in eine 5,1 × 50 cm-Chiralcel-OD-Säule bei 30 °C injiziert. Die Säule wird mit 45 ml/min eluiert und bei 305 nm überwacht. Die zwei Diastereomere werden unter Verwendung eines Peakerkennungsprogramms gewonnen und die Fraktionen werden entsprechend gepoolt. Jedes Diastereomer wird mit einem Diastereomerenüberschuss von >98 % erhalten. Der Diastereomerenüberschuss wird auf einer 0,46 × 25 cm-Chiralcel-OD-H-Säule bei Umge bungssäulentemperatur bestimmt, wobei eine aus 0,1 % TEA in EtOH bestehende mobile Phase verwendet und die Überwachungsvorrichtung auf eine Erfassung bei 218 nm eingestellt wurde. Die Retentionszeiten sind 58,9 und 65,6 min (a = 1,14 0,2 ml/min).
Stufe 2: Herstellung von (R)- und (S)-N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-[(phenylmethoxy)acetyl]pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1, Stufe 9 und Beispiel 2 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch Verwendung der Produkte von Beispiel 7, Stufe 1, werden die Titelverbindungen erhalten. HRSM ber. für C₂₅H₂₈N₄O₆: 480, 2009. Gefunden: 480, 2007 (7a); HRSM ber. für C₂₅H₂₈N₄0₆: 480, 2009. Gefunden: 480, 1993 (7b).
Beispiel 8
Herstellung von (R)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäuremethylester (8a) und (S)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)carbonsäuremethylester (8b)
Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 3 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch Verwendung der Produkte von Beispiel 7 werden die Titelverbindungen erhalten.
Analyse berechnet für C₁₉H₂₄N₄0₆: C, 56,43; H, 5,98; N, 13,85. Gefunden: C, 56,42; H, 6,11; N, 13,71 (8a) Analyse berechnet für C₁₉H₂₄N₄O₆: C, 56,43; H, 5,98; N, 13,85. Gefunden: C, 56,19; H, 5,94; N, 13,58 (8b).
Beispiel 9
Herstellung von (R)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyridino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid (9a) und (S)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyridino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid (9b) Stufe 1: Herstellung von 3-Fluor-4-[2-(S)-[hydroxymethyl]pipridin-1-yl]nitrobenzol und 3-Fluor-4-[2-(R)-[hydroxymethyl]pipridin-1-yl]nitrobenzol
Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1, Stufe 5 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch Ersetzen von (+/–)-3-Hydroxymethylpiperazin-1-arbonsäurephenylmethylester durch (im Handel erhältliches) 2-[Hydroxymethyl]piperidin werden die Titelverbindungen als Gemisch von zwei Enantiomeren erhalten.
Stufe 2: Herstellung von 3-Fluor-4-[2-(S)-[hydroxymethyl]pipridin-1-yl]nitrobenzol und 3-Fluor-4-[2-(R)-[hydroxymethyl]pipridin-1-yl]nitrobenzol
Eine Lösung von 50 mg/ml eines Enantiomerengemischs wird in der mobilen Phase, die aus 5 % IPA in Hexan (V/V) bestand, hergestellt. Die Lösung (55 mg) wird in eine 2 × 25 cm Chiralcel-AD-Säule bei 30 °C injiziert. Die Säule wird mit 10 – 15 ml/min eluiert und bei 370 nm überwacht. Die zwei Enantiomere werden unter Verwendung eines Peakerkennungsprogramms gewonnen und die Fraktionen werden entsprechend gepoolt. Jedes Enantiomer wird mit einem Enantiomerenüberschuss von >97 % erhalten. Der Enantiomerenüberschuss wird bei Umgebungssäulentemperatur auf einer 0,46 × 25 cm-Chiralcel-AD-Säule unter Verwendung einer mobilen Phase, die aus 10 % IPA in Hexan besteht, und Einstellung der Überwachungsvorrichtung auf eine Erfassung bei 370 nm bestimmt. Die Retentionszeiten sind 28 und 36 min (a = 1,37 0,5 ml/min).
Stufe 3: Herstellung von (R)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyridino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid (9a) und (S)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyridino[2,1-c] [1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid (9b)
Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1, Stufen 5–9 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch Verwendung der Produkte von Beispiel 9, Stufe 2, werden die Titelverbindungen erhalten. Fp 227 – 228 °C (9a); Fp 211 – 213 °C (9b).

Claims

Verbindung der Formel (I):
oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben, worin X (a) NR₁, (b) CR₂R₃, (c) S, SO, SO₂ oder (d) O bedeutet; R₁ (a) H, (b) C_1–6-Alkyl, (c) -(CH₂)_h-Aryl, (d) -(CH₂)_h-C(=O)-R_1a (e) -C(=O)-R_1a, (f) -C(=O)-OR_1a, (g) -C(=O)-(CH₂)_h-C(=O)-R_1a, (h) -SO₂-R_1c, (i) -(C=O)-Het, (j) 2-Pyridyl, (k) 2-Pyrimidinyl, (l) 3-Pyridazinyl oder (m) 2-Chinolyl bedeutet; R_1a (a) H, (b) C_1–6-Alkyl, (c) Aryl, (d) -(CH₂)_h-Aryl oder (e) -(CH₂)_h-OR_1b bedeutet; R_1b (a) H, (b) C_1–6-Alkyl, (c) -(CH₂)_h-Aryl oder (d) -C(=O)-C_1–6-Alkyl bedeutet; R_1c (a) C_1–6-Alkyl oder (b) Aryl bedeutet; Aryl Phenyl, das optional mit einem oder mehreren der folgenden Reste substituiert ist, (a) Halogen, (b) C_1–6-Alkyl, (c) C_1–4-Alkoxy, (d) C_1–4-Alkylthio, (e) -OH, (f) -NH₂, (g) -SH, (f) -NO₂ oder (h) -O-C(=O)-OCH₃ bedeutet; Het eine 5-, 6-, 8-, 9- oder 10-gliedrige heteroaromatische Einheit mit einem oder mehreren Atomen, die aus der aus N, O und S bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet; R₂ und R₃ jeweils und unabhängig voneinander (a) H, (b) C_1–6-Alkyl, (c) C_1–6-Alkoxy, (d) C_1–6-Alkylthio, (e) -(CH_z)_j-OR_2a, (f) -NR_2bR_3b, (g) -N=CH-NR_2cR_3c, (h) -C(=O)-NR_2bR_3b, (i) -(CH₂)_j-C(=O)-R_2d, (j) -(CH₂)_j-Q, (k) -(CH_z)_j-W bedeuten oder R_z und R₃ zusammengenommen (a) =O, (b) =NR_3d, (c) =S, (d) =CR_2cR_3c oder (e) Q bedeuten; R_2a (a) H, (b) C_1–6-Alkyl, (c) -(CH₂)_j-OR_2e, (d) -(CH_z)_j-C(=O)-R_2d, (e) -C(=O)-(CH₂)_j-OR_2c oder (f) Tosyl bedeutet; R_2b und R_3b jeweils und unabhängig voneinander (a) H, (b) -(CH₂)_j-OR_2e, (c) C_1–6-Alkyl, (d) -C(=O)-R_2d, (e) -C(=O -NR_2eR_3e, (f) -(CH₂)_h-Aryl oder (g) -Het bedeuten; R_2c und R_3c jeweils und unabhängig voneinander (a) H, (b) C_1–6-Alkyl, (c) -C(=O)-R_2d oder (d) -(CH₂)_h-Aryl bedeuten; R_2d (a) H, (b) Hydroxy, (c) C_1–6-Alkyl, (d) C_1–6-Alkoxy, (e) -O-CH₂-O-C(=O)-R_2e oder (f) -(CH₂)_j-C(=O)-OR_2e bedeutet; R_3d (a) -OR_2a, (b) C_1–6-Alkyl, (c) C_1–6-Alkoxy oder (d) -(CH₂)_h-Aryl bedeutet; wobei R_2e und R_3e jeweils und unabhängig voneinander (a) H, (b) C_1–6-Alkyl oder (c) Methoxymethyl bedeuten; Q eine gesättigte 5-gliedrige heterocyclische Einheit mit 1 – 2 Atomen, die aus der aus N, 0 und S bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet; W eine gesättigte 6-gliedrige heterocyclische Einheit mit 1 – 2 Atomen, die aus der aus N, 0 und S bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet; Z (a) NR₄, (b) S, SO, SO₂ oder (c) O bedeutet; R₄ (a) H, (b) C_1–6-Alkyl, (C) -C(=O)-R_4a, (d) -C(=O)-OR_4a oder (e) -C(=O)-(CH₂)_h-C(=O)-R_4a bedeutet; R_4a (a) H, (b) C_1–6-Alkyl, (c) -(CH₂)_h-Aryl oder (d) -(CH₂)_h-OR_4b bedeutet; R_4b (a) H, (b) C_1–6-Alkyl oder (c) – (CH₂)_h-Aryl bedeutet; Y (a) H oder (b) Halogen bedeutet; R (a) H, (b) C_1–4-Alkyl, (c) C_3–6-Cycloalkyl, (d) C_1–4-Alkoxy, (e) Amino, (d) C_1–4-Alkylamino oder (e) C_1–4-Dialkylamino bedeutet; h 1, 2, 3 oder 4 ist; j 0, 1 oder 2 ist; und C_1–6-Alkyl in jeder der obigen Definitionen jeweils und unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Resten von Halogen, Hydroxy oder Cyano substituiert sein kann.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe von H, Fluorethyl, Cyanomethyl, Methylsulfonyl, Formyl, Hydroxyacetyl, Acetyl, Methoxyacetyl, Benzyloxyace tyl, Acetoxyacetyl, Dichloracetyl, Methoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 3-Hydroxypropionyl, 3-Methoxypropionyl, 4-Oxopentanoyl, 2-Indolcarbonyl, 5-Isoxazolcarbonyl und 5-Nitro-2-thiazoyl.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₂ und R₃ zusammengenommen (a) =O oder (b) =NR_3d bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Y H oder F bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R Methyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, die ein optisch reines Enantiomer mit der S-Konfiguration am C5 des Oxazolidinonrings ist.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: (a) 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)carbonsäurephenylmethylester, (b) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-[(phenylmethoxy)acetyl]pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (c) 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)carbonsäuremethylester, (d) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(hydroxyacetyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methylacetamid, (e) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(5-isoxazolylcarbonyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (f) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(1H-indol-2-ylcarbonyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (g) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (h) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(2-fluorethyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (i) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(cyanomethyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (j) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(methylsulfonyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (k) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(formyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (l) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(acetyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (m) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(methoxyacetyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (n) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(acetoxyacetyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidi nyl]methyl]acetamid, (o) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(dichloracetyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (p) 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)carbonsäure-1,1-dimethylethylester, (q) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(3-hydroxypropionyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (r) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(3-methoxypropionyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (s) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(4-oxopentanoyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (t) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(5-nitro-2-thiazoyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (u) (R)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester, (v) (S)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester, (w) (R)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäuremethylester, (x) (S)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäuremethylester, (y) (R)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyridino[2,1-c][1,4]benz oxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid oder (z) (S)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyridino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (a) 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)carbonsäuremethylester oder (b) N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(5-isoxazolylcarbonyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung mikrobieller Infektionen.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Medikament zur oralen, parenteralen oder topischen Verabreichung angepasst ist.
Verwendung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, wobei die Verbindung in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht wird.