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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinonderivate oder pharmazeutisch
akzeptable Salze derselben und deren Zubereitungen. Insbesondere
betrifft diese Erfindung Oxazolidinonderivate, die tricyclische
kondensierte Analoga der 4-Heterocyclus-substituierten Phenyloxazolidinone
sind.
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Die
Verbindungen sind verwendbare antimikrobielle Mittel, die gegenüber einer
Zahl von Pathogenen in der Human- und
Veterinärmedizin,
die gram-positive aerobe Bakterien, wie mehrfachresistente Staphylococci
und Streptococci, sowie anaerobe Organismen, wie Bacteroides- und
Clostridia-Arten,
und säurefeste
Orgnismen, wie Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium,
umfassen, wirksam sind.
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Die
Verbindungen sind insbesondere verwendbar, da sie gegenüber den
letzteren Organismen, von denen bekannt ist, dass sie für Infektionen
bei Personen mit AIDS verantwortlich sind, wirksam sind.
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Offenbarte Informationen
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Die
internationale Veröffentlichung
Nr. WO 93/23384 offenbart Oxazolidinone, die eine substituierte
Diazin (Piperazin)-Einheit enthalten, und deren Verwendungsmöglichkeiten
als antimikrobielle Mittel.
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Die
internationale Veröffentlichung
Nr. WO 93/09103 offenbart substituierte Aryl- und Heteroaryl-phenyloxazolidinone,
die als antimikrobielle Mittel verwendbar sind.
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Die
internationale Veröffentlichung
Nr. WO 95/07271 offenbart Oxazin- und Thiazin-phenyl-oxazolidinone,
die als antimikrobielle Mittel verwendbar sind.
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Die
europäische
Patentveröffentlichung
609 905 offenbart Indazolyl-, Benzimidazolyl- und Benzotriazolyloxazolidinonderivate,
die als antibakterielle Mittel verwendbar sind.
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Das
US-Patent Nr. 5 039 690 offenbart 5-Aminomethyl-N-substituierte Oxazolidinonderivate,
die als antibakterielle Mittel gegen grampositive Bakterien verwendbar
sind.
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Es
wurden keine Veröffentlichungen
und Patente einschließlich
der im vorhergehenden angegebenen Literaturstellen ermittelt, die
tricyclische substituierte Oxazolidinone offenbaren.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Durch
die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines neuen
Oxazolidinonderivats der Formel (I):
oder pharmazeutisch akzeptabler
Salze desselben, worin
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- X
(a) NR1,
(b) CR2R3,
(c) S,
SO, SO2 oder
(d) O
bedeutet;
- R1
(a) H,
(b) C1–6-Alkyl,
(c)
-(CH2)h-Aryl,
(d)
-(CH2)h-C(=O)-R1a
(e) -C(=O)-R1a,
(f)
-C(=O)-OR1a,
(g) -C(=O)-(CH2)h-C(=O)-R1a,
(h) -SO2-R1c,
(i) -(C=O)-Het,
(j) 2-Pyridyl,
(k)
2-Pyrimidinyl,
(1) 3-Pyridazinyl oder
(m) 2-Chinolyl
bedeutet;
- R1a
(a) H,
(b) C1–6-Alkyl,
(c)
Aryl,
(d) -(CH2)h-Aryl
oder
(e) -(CH2)h-OR1b
bedeutet;
- R1b
(a) H,
(b) C1–6-Alkyl,
(c)
-(CH2)h-Aryl oder
(d)
-C(=O)-C1–6-Alkyl
bedeutet;
R1c
(a) C1–6-Alkyl
oder
(b) Aryl
bedeutet;
- Aryl Phenyl, das optional mit einem oder mehreren der folgenden
Reste substituiert ist,
(a) Halogen,
(b) C1–6-Alkyl,
(c)
C1–4-Alkoxy,
(d)
C1–4-Alkylthio,
(e)
-OH,
(f) -NH2,
(g) -SH,
(f)
-NO2 oder
(h) -O-C(=O)-OCH3
bedeutet;
- Het eine 5-, 6-, 8-, 9- oder 10-gliedrige heteroaromatische
Einheit mit einem oder mehreren Atomen, die aus der aus N, O und
S bestehenden Gruppe ausgewählt
sind, bedeutet; R2 und R3 jeweils
und unabhängig
voneinander
(a) H,
(b) C1–6-Alkyl,
(c)
C1–6-Alkoxy,
(d)
C1–6-Alkylthio,
(e)
-(CH2)j-OR2a,
(f) -NR2bR3b,
(g) -N=CH-NR2cR3c,
(h) -C(=O)-NR2bR3b,
(i) -(CH2)j-C(=O)-R2d,
(j)
-(CH2)j-Q,
(k)
-(CH2)j-W
bedeuten
oder
- R2 und R3 zusammengenommen
(a)
=O,
(b) =NR3d,
(c) =S,
(d)
=CR2cR3c oder
(e)
Q
bedeuten;
- R2a
(a) H,
(b) C1–6-Alkyl,
(C)
-(CH2)j-OR2e,
(d) -(CH2)j-C(=O)-R2d,
(e)
-C(=O)-(CH2)j-OR2c oder
(f) Tosyl
bedeutet;
- R2b und R3b jeweils
und unabhängig
voneinander
(a) H,
(b) -(CH2)j-OR2e,
(c)
C1–6-Alkyl,
(d)
-C(=O)-R2d,
(e) -C(=O)-NR2eR3e,
(f) -(CH2)h-Aryl oder
(g) -Het
bedeuten;
- R2c und R3c jeweils
und unabhängig
voneinander
(a) H,
(b) C1–6-Alkyl,
(c)
-C(=O)-R2d oder
(d) -(CH2)h-Aryl
bedeuten;
- R2d
(a) H,
(b) Hydroxy,
(c)
C1–6-Alkyl,
(d)
C1–6-Alkoxy,
(e)
-O-CH2-O-C(=O)-R2e oder
(f)
-(CH2)j-C(=O)-OR2e
bedeutet;
- R3d
(a) -OR2a
(b)
C1–6-Alkyl,
(c)
C1–6-Alkoxy
oder
(d) -(CH2)h-Aryl
bedeutet;
- wobei R2e und R3e jeweils
und unabhängig
voneinander
(a) H,
(b) C1–6-Alkyl
oder
(c) Methoxymethyl
bedeuten;
- Q eine gesättigte
5-gliedrige heterocyclische Einheit mit 1 – 2 Atomen, die aus der aus
N, O und S bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet;
W
eine gesättigte
6-gliedrige heterocyclische Einheit mit 1 – 2 Atomen, die aus der aus
N, O und S bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet;
- Z
(a) NR4,
(b) S, SO, SO2 oder
(c) O
bedeutet;
- R4
(a) H,
(b) C1–6-Alkyl,
(C)
-C(=O)-R4a,
(d) -C(=O)-OR4a oder
(e)
-C(=O)-(CH2)h-C(=O)-R4a
bedeutet;
- R4a
(a) H,
(b) C1–6-Alkyl,
(c)
-(CH2)h-Aryl oder
(d)
-(CH2)h-OR4b
bedeutet;
- R4b
(a) H,
(b) C1–6-Alkyl
oder
(c) -(CH2)h-Aryl
bedeutet;
- Y
(a) H oder
(b) Halogen
bedeutet;
- R
(a) H,
(b) C1–4-Alkyl,
(c) C3–6-Cycloalkyl,
(d)
C1–4-Alkoxy,
(e)
Amino,
(d) C1–4-Alkylamino oder
(e)
C1–4-Dialkylamino
bedeutet;
- h 1, 2, 3 oder 4 ist;
j 0, 1 oder 2 ist; und
C1–6-Alkyl
in jeder der obigen Definitionen jeweils und unabhängig voneinander
mit einem oder mehreren Resten von Halogen, Hydroxy oder Cyano substituiert
sein kann.
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Die
vorliegende Erfindung stellt neue Oxazolidinonderivate bereit, die
als prophylaktische und therapeutische Mittel für Infektionserkrankungen verwendbar
sind. Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen eine hervorragende
antimikrobielle Wirkung gegenüber
verschiedenen Pathogenen in der Human- und Veterinärmedizin,
die mehrfachresistente Staphylococci und Streptococci, sowie anaerobe
Organismen, wie Bacteroides- und Clostridia-Arten, und säurefestes
Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium umfassen.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Zum
Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Kohlenstoffgehalt verschiedener
kohlenwasserstoffhaltiger Einheiten durch ein Präfix, das die minimale und maximale
Zahl der Kohlenstoffatome in der Einheit bezeichnet, angegeben,
d.h. das Präfix
Ci–j legt
die Zahl der vorhandenen Kohlenstoffatome von der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" fest. Daher bezeichnet C1–4-Alkyl
Alkyl mit 1 bis einschließlich
4 Kohlenstoffatomen oder Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und isomere
Formen derselben.
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Der
Ausdruck "C1–4-Alkyl" und "C1–6-Alkyl" bezeichnet eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise
Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und isomere Formen derselben und
vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
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Die
Alkylgruppen können
optional mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der aus
einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer -CN-Gruppe bestehenden
Gruppe ausgewählt
sind, substituiert sein, beispielsweise Fluormethyl, Difluormethyl,
Fluorethyl, Cyanomethyl und dergleichen.
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Der
Ausdruck "C1–4-Alkoxy" und "C1–6-Alkoxy" bezeichnet eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an ein
Sauerstoffatom einer Hydroxygruppe gebunden ist, beispielsweise
Methoxy, Ethyloxy, n-Propoxy, n-Butyloxy, n-Pentyloxy, n-Hexyloxy
und isomere Formen derselben und vorzugsweise eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
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Der
Ausdruck "C1–4-Alkylthio" und "C1–6-Alkylthio" bezeichnet eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 oder 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an eine
Thiohydroxyeinheit gebunden ist, beispielsweise Methylthio, Ethylthio,
Propylthio, Butylthio, Pentylthio, Hexylthio und isomere Formen
derselben und vorzugsweise eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
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Der
Ausdruck "C2–6-Alkenyl" bezeichnet Vinyl,
1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl,
1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 1-Hexenyl und isomere Formen derselben und
vorzugsweise eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
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Der
Ausdruck "C3–6-Cycloalkyl" bezeichnet Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl und vorzugsweise einer Cycloalkylgruppe
mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen.
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Der
Ausdruck "C1–4-Alkylamino" bezeichnet eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die an eine Aminoeinheit
gebunden ist, beispielsweise Methylamin, Ethylamin, n-Propylamin,
n-Butylamin und isomere Formen derselben.
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Der
Ausdruck "C1–4-Dialkylamino" bezeichnet zwei
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die an eine Aminoeinheit
gebunden sind, beispielsweise Dimethylamin, Methyl ethylamin, Diethylamin,
Dipropylamin, Methylpropylamin, Ethylpropylamin, Dibutylamin und
isomere Formen derselben.
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Der
Ausdruck "Halogen" bezeichnet Fluor,
Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor und Chlor.
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Der
Ausdruck "Q" bezeichnet eine
gesättigte
5-gliedrige Heterocycluseinheit mit 1 – 2 Atomen, die aus der aus
Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
wobei Gruppen wie Dioxolan, Imidazolidin, Dithiolan, Oxathiolan
und Oxazolidin gebildet werden. Ein bevorzugter Heteroring innerhalb dieser
Definition ist Dioxolan.
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Der
Ausdruck "W" bezeichnet eine
gesättigte
6-gliedrige Heterocycluseinheit mit 1 – 2 Atomen, die aus der aus
Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
wobei Gruppen, wie beispielsweise Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino
und Thiomorpholino gebildet werden. Ein bevorzugter Heteroring innerhalb
dieser Definition ist Morpholino.
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Der
Ausdruck "Het" bezeichnet eine
5-, 6-, 8-, 9- oder 10-gliedrige Heteroaromateneinheit mit einem oder
mehr Atomen, die aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel
bestehenden Gruppe ausgewählt
sind, wobei Gruppen wie beispielsweise Pyridin, Thiophen, Furan,
Pyrimidin, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl,
5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 3-Pyrazinyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl,
1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 2-Chinazolinyl, 4-Chinazolinyl,
2-Chinoxalinyl, 1-Phthalazinyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl,
4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl,
4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Indolyl,
3-Indolyl, 3-Indazo-lyl,
2-Benzoxazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzofuranyl,
3-Benzofuranyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl,
1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl,
1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl, 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl,
5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl,
1-Tetrazolyl, 1-Indolyl, 1-Indazolyl, 2-Isoindolyl, 1-Purinyl, 3-Isothiazolyl,
4-Isothiazolyl und 5-Isothiazolyl gebildet werden. Ein bevorzugter
heteroaromatischer Ring innrhalb dieser Definition ist 2-Thiazolyl,
1,2,4-Triazol-4-yl, 2-Indolyl
oder 5-Isoxazolyl.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß herkömmlichen Verfahren in deren
Salze umgewandelt werden.
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Der
Ausdruck "pharmazeutisch
akzeptable Salze" bezeichnet
Salze, die zum Verabreichen der Verbindungen dieser Erfindung verwendbar
sind, und diese umfassen Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat,
Phosphat, Acetat, Propionat, Lactat, Mesylat, Maleat, Malat, Succinat,
Tartrat, Citrat, 2-Hydroxyethylsulfonat, Fumarat und dergleichen.
Diese Salze können
in Hydratform sein. Einige Verbindungen dieser Erfindung können Metallsalze,
wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, bilden und diese
werden vom Ausdruck "pharmazeutisch
akzeptable Salze" umfasst.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der N-Phenyloxazolidinonverbindungen der vorliegenden Erfindung
ist ein zweckmäßiger Rest
R1 H, Fluorethyl, Cyanomethyl, Methylsulfonyl,
Formyl, Hydroxyacetyl, Acetyl, Methoxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Acetoxyacetyl,
Benzyloxyacetyl, Actoxyacetyl, Dichloracetyl, Methoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl, 3-Hydroxypropionyl, 3-Methoxypropionyl, 4-Oxopentanoyl, 2-Indolcarbonyl,
5-Isoxazolcarbonyl oder 5-Nitro-2-thiazoyl
und ein bevorzugter Rest R1 ist Formyl,
Methoxycarbonyl, Hydroxyacetyl, Benzyloxyacetyl, 2-Indolcarbonyl
oder 5-Isoxazolcarbonyl.
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Ein
bevorzugtes R2 und R3 ist
der Fall, dass R2 und R3 zusammengenommen
=O oder =NR3d bilden.
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Ein
bevorzugtes R ist Methyl.
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Die
bevorzugte absolute Konfiguration am C-5 des Oxazolidinonrings der
in dieser Verbindung beanspruchten Verbindungen ist wie in der Struktur
der Formel (I) dargestellt. Diese absolute Konfiguration wird nach
dem Cahn-Ingold-Prelog-Nomenklatursystem
als (S) bezeichnet. Dieses (S)-Enantiomer ist die pharmakologisch
aktive Spezies. Das racemische Gemisch ist in gleicher Weise und
für den
gleichen Zweck wie das reine (S)-Enantiomer verwendbar; der Unterschied
besteht darin, dass die zweifache Menge an racemischem Material
verwendet werden muss, um die gleiche an tibakterielle Wirkung zu
erzeugen. In Abhängigkeit
von den Substituenten können
die Verbindungen dieser Erfindung in geometrischen, optischen und
anderen isomeren Formen existieren, und die vorliegende Erfindung
umfasst alle diese Isomere oder Enantiomere.
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Besonders
bevorzugte Beispiele für
die Oxazolidinonderivate der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden
(Verbindungsnummern sind vorangestellt):
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- 1. 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4)benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester,
- 2. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-[(phenylmethoxy)acetyl]pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
- 3. 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäuremethylester,
- 4. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(hydroxyacetyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methylacetamid,
- 5. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(5-isoxazolylcarbonyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
- 6. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(1H-indol-2-ylcarbonyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
- 7. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
- 8. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(2-fluorethyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
- 9. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(cyanomethyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
- 10. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(methylsulfonyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
- 11. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(formyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
- 12. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(acetyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
- 13. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(methoxyacetyl)pyrazino-[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
- 14. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(acetoxyacetyl)pyrazino-[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
- 15. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(dichloracetyl)pyrazino-[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
- 16. 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäure-1,1-dimethylethylester,
- 17. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(3-hydroxypropionyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
- 18. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(3-methoxypropionyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
- 19. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(4-oxopentanoyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
- 20. N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(5-nitro-2-thiazoyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
- 21. (R)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester,
- 22. (S)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester,
- 23. (R)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäuremethylester,
- 24. (S)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäuremethylester,
- 25. (R)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyridino[2,1-c][1,4]enzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid
oder
- 26. (S)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyridino[2,1-c][1,4]enzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch das Verfahren der
Reaktionen in den Reaktionsschemata I, II, III und IV hergestellt
werden.
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Wie
in dem Reaktionsschema I angegeben ist, wird die Struktur 1 mit
Difluornitrobenzol 2 (Y = Wasserstoff oder Halogen) in Gegenwart
einer geeigneten Base, wie Dikaliumhydrogenphosphat, Natriumhydrid oder
N,N-Diisopropylethylamin, und in einem geeigneten Lösemittel,
wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Acetonitril, Tetrahydrofuran (THF),
Ethylacetat oder Dimethylformamid (DMF), bei Raumtemperatur oder
Rückflusstemperatur
umgesetzt, wobei das Addukt 3 gebildet wird. Alle Ausgangsverbindungen
der Struktur 1 können
nach einem Fachmann üblicher
Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannte Verfahren
hergestellt werden. Die im folgenden angegebenen Veröffentlichungen
geben eine weitere Beschreibung und Beispiele für diese Verfahren an: V. Asher
et al., Tetrahedron Letters, Band 22, S. 141–144 (1981); Y. Kogami und
K. Okawa, Bull. Chem. Soc. Japan, Band 60, S. 2963–1965 (1987);
A. Naylor et al., J. Med. Chem , Band 36, S. 2075–2083 (1993);
G.R. Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, S. 2577–2580(1985).
Die Behandlung der Struktur 3 mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid,
in einem geeigneten Lösemittel,
wie DMF oder DMSO, bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von –10 bis
50 °C ergibt
die tricyclische Verbindung 4. Die Nitrogruppe der Struktur 4 wird
dann durch Hydrieren in Gegenwart eines geeigneten Katalysators,
wie Palladium-auf-Kohle oder ein Lindlar-Katalysator, in einem geeigneten
Lösemittel,
wie Ethylacetat, THF, Methanol, Methylenchlorid, Chloroform oder
ein Gemisch derselben, reduziert. Das Anilin 5 wird dann unter Verwendung von
Standard-Schotten-Baumann- Bedingungen
oder anderen, einem Fachmann bekannten Mitteln in dessen Benzylurethanderivat
6 umgewandelt. Das Urethan 6 wird dann durch die Wirkung einer geeigneten
Base, wie n-Butyllithium
oder Lithium-bis(trimetylsilyl)amid, in einem geeigneten Lösemittel,
wie THF oder DM F, bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von –78 – –40 °C deprotoniert,
wobei ein lithiiertes Zwischenprodukt erhalten wird, das dann mit
im Handel erhältlichem
(–)-(R)-Glycidylbutyrat
behandelt wird. Erwärmen
auf Umgebungstemperatur ergibt die Verbindung 7, die das gewünschte Enantiomer
eines hydroxymethylsubstituierten Oxazolidinons ist. Die Verbindung
7 wird dann in das entsprechende Mesylat (R5 =
Methyl) oder Arylsulfonat (R5 = Aryl, beispielsweise
p-Toluolsulfonyl) durch Umsetzung mit beispielsweise Methansulfonylchlorid/Pyridin oder
Methansulfonylchlorid/Triethylamin/Dichlormethan oder Methansulfonylchlorid/Triethylamin/DMSO
oder p-Toluolsulfonylchlorid/Pyridin umgewandelt. Das gebildete
Sulfonatderivat 8 wird dann mit Natriumazid oder Kaliumazid oder
dergleichen in einem Lösemittel,
wie DMF oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, optional in Gegenwart eines
Katalysators, wie 18-Krone-6, bei einer Temperatur von 50 – 90°C umgesetzt,
wobei ein Azidzwischenprodukt gebildet wird. Das Azidzwischenprodukt
wird dann durch Hydrieren mit Palladium-auf-Kohle, einem Lindlar-Katalysator
oder einem Platinkatalysator in einem geeigneten Lösemittel,
wie Ethylacetat, Methanol, Methylenchlorid, Chlorform oder einem
Gemisch derselben, reduziert, wobei das entsprechende Amin 9 erhalten
wird. Alternativ kann das Azid durch Umsetzung mit einer Verbindung
mit dreiwertigem Phosphor, wie Triphenylphosphin, in einem geeigneten
Lösemittel,
wie THF, und anschließende
Zugabe von Wasser, reduziert werden. Alternativ kann das Amin 9
direkt aus dem Mesylat 8 durch Ammonolyse mit wässrigem Ammoniumhydroxid in
einem Lösemittelsystem,
das aus H2O/Isopropanol/THF besteht, in
einem geschlossenen Reaktionsgefäß, das bei
einer geeigneten Temperatur im Bereich von 70 bis 120 °C getaucht
ist, hergestellt werden. Das Amin 9 wird dann durch einem Fachmann
bekannte Verfahren acyliert, wobei Oxazolidinone der Struktur 10
erhalten werden. Beispielsweise kann das Amin mit einem Säurechlorid
oder -anhydrid in einem basischen Löse mittel, wie Pyridin, bei
einer Temperatur im Bereich von –30 bis 30 °C umgesetzt werden, wobei die
acylierte Verbindung 10 gebildet wird.
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Falls
gewünscht,
können
die Strukturen 3 und 7 unter Verwendung von chiraler HPLC aufgetrennt
werden, wobei die entsprechenden Diastereomere gebildet werden,
was in den Beispielen 7 bis 9 erläutert ist. Die übrigen Synthesestufen,
die zu einer hoch diastereomerenangereicherten Verbindung 10 führen, sind ähnlich dem
im vorhergehenden beschriebenen Verfahren.
-
Die
Verbindungen der Struktur 10 stehen für Beispiele von antimikrobiellen
Mitteln eines mit einem tricyclischen Ring substituierten Oxazolidinons
der Formel (I), worin Z Sauerstoff ist. Die Reaktionsschemata II, III
und IV erläutern
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin
Z Stickstoff bzw. Schwefel ist.
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Wie
in Reaktionsschema II angegeben ist, wird die Struktur 3 in das
entsprechende Mesylat (R5 = Methansulfonyl)
oder Arylsulfonat (R5 = ArSO2,
beispielsweise p-Toluolsulfonyl) durch Umsetzung mit beispielsweise
Methansulfonylchlorid/Pyridin oder Methansulfonylchlorid/Triethylamin/Dichlormethan
oder Methansulfonylchlorid/Triethylamin/DMSO oder p-Toluolsulfonylchlorid/Pyridin
umgewandelt. Das gebildete Sulfonatderivat 11 wird dann mit Natriumazid
oder Kaliumazid oder dergleichen in einem geeigneten Lösemittel
optional in Gegenwart eines Katalysators, wie 18-Krone-6, umgesetzt,
wobei ein Azidzwischenpodukt gebildet wird. Das Azidzwischenprodukt
12 wird dann durch Umsetzung mit einer Verbindung mit dreiwertigem
Phosphor, wie Triphenylphosphin, in einem geeigneten Lösemittel,
wie THF, und anschließende
Zugabe von Wasser reduziert, wobei das entsprechende Amin 13 gebildet
wird. Die Behandlung der Struktur 13 mit einer geeigneten Base,
wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösemittel, wie DMF oder DMSO,
ergibt die tricyclische Verbindung 14. Die übrigen Synthesestufen, die
zur Struktur 17 der vorliegenden Erfindung führen, sind ähnlich den in Reaktionsschema
I beschriebenen. Alternativ ergibt die katalytische Hydrierung der
CBz-Gruppe der Struktur 17 in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators
das entsprechende Amin, das zur Herstellung von Deri vaten durch
einem Fachmann bekannte Reaktionen, wie Acylierung, Alkylierung
oder Alkoxyacylierung, verwendet werden kann.
-
Das
Reaktionsschema III erläutert
ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I, worin Z = NR4. Die Struktur 3 wird zu
dem entsprechenden Aldehyd 18 durch ein beliebiges von zahlreichen
einschlägig
bekannten Oxidationsmitteln, beispielsweise Mangandioxid, oxidiert.
Die reduktive Aminierung unter Verwendung eines Reduktionsmittels,
wie Natriumcyanoborhydrid, in einem geeigneten Lösemittel, wie Methylalkohol
oder Ethylalkohol, und eines Amins R4NH2 (R4 = H oder C1-C6-Alkyl) ergibt
die Struktur 19. Ein basenkatalysierter Ringschluss wird durch die
Behandlung von 19 mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid,
in einem geeigneten Lösemittel,
wie DMF oder DMSO, bewirkt, wobei die Verbindung 14 (worin R = H)
oder 20 (worin R4 = C1-C6-Alkyl) gebildet wird. Die übrigen Synthesestufen
für die
Umwandlung von 14 und 20 in die Strukturen 21 sind ähnlich den
in Reaktionsschema I beschriebenen. Alternativ kann in Reaktionsschema
III R4 Benzyl sein. Hierbei führt die
Reduktion der Nitrogruppe durch katalytische Hydrierung unter Verwendung
eines geeigneten Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, in einem
geeigneten Lösemittel,
wie Methanol, zur gleichzeitigen Entfernung der Benzylgruppe, wobei
die Verbindung 15 gebildet wird, wobei dieser Weg mit dem von Reaktionsschema
II verknüpft
wird.
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Das
Reaktionsschema IV erläutert
ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin
Z Schwefel ist. Wie in Reaktionsschema III angegeben ist, wird das
Sulfonatderivat 11 in den entsprechenden Thiocarbonsäureester
22 (R6 = C1–4-Alkyl
oder Phenyl) durch Umsetzung mit einer Carbothiosäure, beispielsweise
Ethylthiosäure,
in Gegenwart einer geeigneten Base umgewandelt. Die Reduktion der
Carbonylgruppe ergibt die entsprechende Thioverbindung 23. Die übrigen Synthesestufen,
die zur Struktur 25 der vorliegenden Erfindung führen, sind ähnlich den in Reaktionsschema
I beschriebenen.
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Falls
notwendig, können
die Seitenketten von R1, R2 und
R3 während
der Herstellung mit einer geeigneten Schutzgruppe bzw. geeigneten
Schutzgruppen, wie Carbobenzyloxy (CBz), Benzyl oder anderen, gemäß der Beschreibung
bei T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective
Groups in Organic Synthesis",
2. Auflage, John Wiley & Sons,
New York (1991), geschützt
werden. Die Schutzgruppen werden optional nach der Synthese entfernt.
Ein Substituent, wie eine Amino-, Hydroxy-, Ester- oder Carbonylgruppe,
in R2 oder R3 kann
in das entsprechende Derivat, wie eine Alkylamid-, Ether-, Carboxyl-,
Hydroxyalkyl- oder Oximgruppe, durch einem Fachmann bekannte Verfahren
umgewandelt werden. Auch ist einem Fachmann klar, dass andere Acylgruppen
innerhalb des Umfangs dieser Erfindung ohne weiteres an das Amin
9 in Reaktionsschema I durch Standardacylierungstechniken, beispielsweise
die bei J. March, "Advanced
Organic Chemistry",
3. Auflage, John Wiley & Sons,
New York, S. 370–375
(1985) herausgestellten, angefügt
werden können,
wobei weitere Beispiele für
Verbindung 10 erhalten werden. Eine gegebenenfalls angefügte Schutzgruppe
an den Seitenketten von R1 am Piperidinring
kann unter Verwendung geeigneter Bedingungen, beispielsweise die
bei T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective
Groups in Organic Synthesis",
2. Auflage, John Wiley & Sons,
New York (1991) angegebenen, entfernt werden. Für den Fall, dass R1 Wasserstoff
ist, kann das mit einem tricyclischen Ring substituierte Oxazolidinon
der Formel (I) zur Herstellung von Derivaten durch einem Fachmann
bekannte Reaktionen, wie Acylierung, Alkylierung, Sulfonylierung
oder Alkoxyacylierung, verwendet werden. Ferner kann für den Fall,
dass X Schwefel ist, die Schwefelgruppe durch ein geeignetes Oxidationsmittel,
wie N-Methylmorpholin, N-Oxid und Osmiumtetroxid, in einem geeigneten
Lösemittel,
wie Gemischen von Wasser und Aceton, oder durch NalO4 in
einem geeigneten Lösemittel,
wie Gemischen von Wasser und Methanol, oxidiert werden, wobei die
entsprechenden Sulfone bzw. Sulfoxide gebildet werden. Für den Fall,
dass beide Reste X und Z Schwefel sind, kann die Schwefelgruppe
an der Position X in einer frühen
Synthesestufe selektiv oxidiert werden oder beide Schwefelgruppen
können
am Ende der Synthesestufe, wenn dies günstig ist, oxidiert werden.
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Diese
Verbindungen sind zur Behandlung mikrobieller Infektionen bei Menschen
und anderen Warmblütern
durch ent weder parenterale, orale oder topische Verabreichung verwendbar.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch
Kombination der Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung mit
einem festen oder flüssigen
pharmazeutisch akzeptablen Träger und
optional mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen und Streckmitteln
unter Verwendung von Standardverfahren und herkömmlichen Verfahren hergestellt
werden. Zusammensetzungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten,
dispergierbare Granulate, Kapseln und Suppositorien. Ein fester
Träger
kann mindestens eine Substanz, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel,
Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel,
den Tablettenzerfall förderndes
Mittel fungieren kann, und ein Einkapselungsmaterial sein. Inerte
feste Träger
umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose,
Pektin, Dextrin, Stärke,
Gelatine, Cellulosematerialien, niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter
und dergleichen. Zubereitungen in flüssiger Form umfassen Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen. Beispielsweise können Lösungen der Verbindungen dieser
Erfindung in Wasser und Wasser-Propylenglykol- und Wasser-Polyethylenglykol-Systemen, die optional
herkömmliche
Farbmitte, Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel
enthalten, gelöst
bereitgestellt werden.
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Vorzugsweise
wird die pharmazeutische Zusammensetzung unter Verwendung herkömmlicher
Verfahren in Einheitsdosisform, die wirksame oder geeignete Mengen
der aktiven Komponente, d.h. die Verbindung der Formel (I) gemäß dieser
Erfindung, enthält,
bereitgestellt.
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Die
Menge der aktiven Komponente, d.h. die Verbindung der Formel (I)
gemäß dieser
Erfindung, in der pharmazeutischen Zusammensetzung und Einheitsdosisform
derselben, kann in breitem Umfang in Abhängigkeit von dem speziellen
Applikationsverfahren, der Stärke
der speziellen Verbindung und der gewünschten Konzentration variiert
oder eingestellt werden. Im allgemeinen liegt die Menge der aktiven
Komponente im Bereich zwischen 0,5 % und 90 %, bezogen auf das Gewicht
der Zusammensetzung.
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Bei
der therapeutischen Verwendung zur Behandlung oder Bekämpfung von
Bakterieninfektionen bei Menschen und anderen Tieren, bei denen
die Diagnose einer Bakterieninfektion gestellt wurde, werden die Verbindungen
oder pharmazeutischen Zusammensetzungen derselben oral, parenteral
und/oder topisch mit einer derartigen Dosierung verabreicht, dass
eine Konzentration, d.h. eine Menge, oder ein Blutspiegel der aktiven
Komponente in dem der Behandlung unterzogenen Lebewesen, die antibakteriell
wirksam ist, erhalten oder aufrechterhalten wird. Im allgemeinen
liegt eine derartige antibakteriell wirksame Dosierungsmenge der aktiven
Komponente im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise
etwa 3,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag.
Es ist klar, dass die Dosierungen in Abhängigkeit von den Bedürfnissen
des Patienten, der Schwere der behandelten Bakterieninfektion und
der speziellen verwendeten Verbindung variieren kann. Auch ist klar,
dass die verabreichte Anfangsdosis über die obige Obergrenze erhöht werden
kann, um den gewünschten
Blutspiegel rasch zu erreichen, oder die Anfangsdosis kleiner als
die optimale Dosis sein kann und die Tagesdosis während des
Behandlungsverlaufs in Abhängigkeit
von der speziellen Situation fortschreitend erhöht werden kann. Falls gewünscht, kann
die Tagesdosis auch in Mehrfachdosen zur beispielsweise zwei- bis
viermaligen Verabreichung pro Tag geteilt werden.
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Die
Verbindungen der Formel (I) gemäß dieser
Erfindung werden parenteral, d.h. durch Injektion, beispielsweise
durch intravenöse
Injektion oder auf anderen parenteralen Verabreichungswegen verabreicht. Pharmazeutische
Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung enthalten im allgemeinen
eine pharmazeutisch akzeptable Menge der Verbindung gemäß Formel
(I) als lösliches
Salz (Säureadditionssalz
oder Basesalz), das in einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger, beispielsweise
Wasser zu Injektionszwecken und einer geeignet gepufferten isotonischen
Lösung,
die beispielsweise einen pH-Wert von etwa 3,5 – 6 aufweist, gelöst ist.
Geeignete Puffermittel umfassen beispielsweise Trinatriumorthophosphat,
Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und
L(+)-Arginin, um einige zu nennen. Die Verbindung gemäß Formel
(I) wird im allgemeinen in dem Träger in einer derart ausreichenden
Menge gelöst,
dass eine pharmazeutisch akzeptable injizierbare Konzentration im
Bereich von etwa 1 mg/ml bis etwa 400 mg/ml bereitgestellt wird.
Die gebildete flüssige
pharmazeutische Zusammensetzung wird so verabreicht, dass die im
vorhergehenden genannte antibakteriell wirksame Dosierungsmenge
erhalten wird. Die Verbindungen der Formel (I) gemäß dieser
Erfindung werden vorteilhafterweise oral in festen und flüssigen Dosierungsformen
verabreicht.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung sind verwendbare antimikrobielle Mittel,
die gegenüber
verschiedenen Pathogenen in der Human- und Veterinärmedizin,
die mehrfachresistente Staphylococci und Streptococci sowie anaerobe
Organismen, wie Bacteroides- und Clostridia-Arten, und säurefeste
Organismen, wie Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium,
umfassen, wirksam sind. Menschen oder Tiere, die mit diesen Pathogenen
infiziert sind, werden von einem Arzt oder Tierarzt üblicher
Erfahrung ohne weiteres diagnostiziert.
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Die
antimikrobielle Aktivität
wurde in vitro in Verwendung des bei National Committee for Clinical
Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility
tests for bacteria that grow aerobically. 3. Auflage; Approved Standard.
NCCLS Document M7–A3.
Villanova, PA: NCCCLS; 1993, beschriebenen Verfahrens getestet.
Die Werte der minimalen Hemmkonzentration (MIC) wurden durch ein
Agarverdünnungsverfahren
(1), bei dem das Testmedium Mueller-Hinton-Agar (MHA; Difco Laboratories,
Detroit, MI), das mit 1 % Supplement C (Difco) ergänzt wurde,
war, bestimmt. Reihenzweifachverdünnungen jeder Verbindung wurden unter
Verwendung von 1,0-ml-Volumina von sterilem destilliertem Wasser
hergestellt. Zu jedem 1,0-ml-Aliquot wurden 9,0 ml geschmolzenes
Agar-Agar-Medium gegeben. Der arzneimittelergänzte Agar-Agar wurde vermischt,
in 15 × 100-mm-Petrischalen gegossen
und festwerden gelassen und bei Raumtemperatur getrocknet, bevor
er beimpft wurde. Die Testkulturen wurden über Nacht bei 35 °C auf MHA
aerob wachsen gelassen; Streptokokkenstämme wurden auf Trypticase Soy
Blood Agar Base EH (Difco), das mit 5 % entfibrinisiertem Schafblut
(BBL, Becton Dickinson Company, Cockeysville, MD) er gänzt war,
wachsen gelassen. Kolonien wurden mit einem sterilen Tupfer geerntet,
und Zellsuspensionen wurden in Trypticase Soy Broth (TSB; Becton Dickinson
Company) so hergestellt, dass die Trübung gleich 0,5 McFarland-Standard
war. Eine 1:19-Verdünnung
der Suspension erfolgte in TSB; diese verdünnte Suspension bildete das
Inokulum für
den Test. Die Platten, die den arzneimittelergänzten Agar-Agar enthielten,
wurden mit einem 0,001-ml-Tropfen der Zellsuspensionen unter Verwendung
eines Steers-Replikators (Melrose Machine Shop, Woodlyn, PA) beimpft,
was etwa 109 – 105 Zellen
pro Fleck ergab. Die Platten wurden bei 35 °C 18 h lang aerob inkubiert,
und der MIC-Wert wurde als die niedrigste Konzentration an Arzneimittel,
die ein sichtbares Wachstum des Organismus hemmte, abgelesen. Das
Wachsen einer einzelnen Kolonie wurde als negativ betrachtet. Die
Daten sind in Tabelle 1 angegeben.
-
TABELLE I
-
In-vitro-Aktivität von Verbindungen
gegenüber
Staphylococcus aureus UC® Nr. 9213, Staphylococcus aureus
UC® Nr.
6685 und Streptococcus pneumoniae UC® Nr.
9912
-
-
Die
antimikrobielle Aktivität
wurde auch in vivo unter Verwendung des Maustestverfahrens getestet. Gruppen
weiblicher Mäuse
(sechs Mäuse,
die jeweils 18 – 20
g wogen) erhielten intraperitoneal Bakterien injiziert, die unmittelbar
vor der Verwendung aufgetaut und in Hirn-Herz-Infusion mit 4 % Brauhefe
(Staphylococcus aureus) oder Hirn-Herz-Infusion (Streptokokkusarten) suspendiert
wurden, injiziert. Eine antibiotische Behandlung mit sechs Dosismengen
pro Arzneimittel wurde 1 h und 5 h nach der Infektion durch entweder
orale Intubation oder auf subkutanen Wegen verabreicht. Das Überleben
wurde sechs Tage lang täglich
beobachtet. ED50-Werte auf der Basis der
Mortalitätsraten
wurden unter Verwendung von Probitanalyse berechnet. Die vorliegenden
Verbindungen wurden mit bekannten antimikrobiellen Mitteln (Vancomycin)
als Kontrollen verglichen. Die Daten sind in Tabelle 2 angegeben.
-
TABELLE 2
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In-vivo-Aktivität von Verbindungen
gegenüber
S. aureus UC® Nr.
9213
-
-
Zur
vollständigeren
Erläuterung
der Natur der Erfindung und der Art und Weise der praktischen Durchführung derselben
werden die folgenden experimentellen Beispiele angegeben, die jedoch
nicht als beschränkend
betrachtet werden sollen.
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Beispiel 1
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Herstellung
von 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
-
Stufe
1: Herstellung von (+/–)-N,N'-Dibenzyloxycarbonylpiperazin-2-carbonsäure
-
2-Pyrazincarbonsäure (2,15
g, 17,32 mmol) wird in eine Hydrierflasche, die Wasser (100 ml),
Natriumbicarbonat (1,45 g, 17,32 mmol) und Palladiumschwarz (500
mg) enthält,
gegeben. Die Flasche wird 60 h lang unter Wasserstoff (40 psi) gesetzt, über Celite
filtriert und lyophilisiert. Der Rückstand wird in Wasser (25
ml) gelöst,
auf 0 °C
gekühlt
und mit Natriumbicarbonat (3,78 g, 45,00 mmol) und Benzyloxycarbonylchlorid
(6,25 ml, 41,60 mmol) in Aceton (25 ml) behandelt. Nach 20-stündigem Rühren bei
Umgebungstemperatur wird das Aceton unter Vakuum entfernt und das
Gemisch zwischen Methylenchlorid (200 ml) und Wasser (50 ml) verteilt.
Der pH-Wert der wässrigen
Phase wird mit 1N HCl auf 2 eingestellt. Die organische Phase wird
mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO9 getrocknet und unter Vakuum eingeengt,
wobei die Titelverbindung erhalten wird. MS (Cl, NH3)
m/z 416 [M+NH4]+.
-
Stufe
2: Herstellung von (+/–)-Methyl-N,N'-dibenzyloxycarbonylpiperazin-2-carboxylat
-
Zu
einem Kolben, der N,N'-Dibenzyloxycarbonylpiperazin-2-carbonsäure (Stufe
1, 12,83 g, 32,20 mmol) in trockenem DMF (50 ml) gelöst enthält, werden
Methyliodid (5,6 ml, 90, 00 mmol) und Kaliumcarbonat (4, 60 g, 32,
20 mmol) gegeben. Das Gemisch wird 4 h lang bei Umgebungstemperatur
unter einer inerten Atmosphäre
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingeengt, mit Methylacetat
(150 ml) verdünnt, mit
Wasser (3 × 50
ml) und Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, unter Vakuum eingeengt
und auf Silicagel (70 – 230
mesh) unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (50/50) chromatographiert.
Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt (Rf =
0,55, DC, Hexan/Ethylacetat, 50/50) und unter Vakuum eingeengt,
wobei die Titelverbindung erhalten wird. NMR (CDCl3)
: 7,31, 5,15, 5,12, 4,70, 4,1–2,9.
-
Stufe
3: Herstellung von (+/–)-Tetrahydro-3-oxo-3H-oxazolo(3,4-a)pyrazin-7(1H)-carbonsäurephenylmethylester
-
Zu
einem Kolben, der N,N'-Dibenzyloxycarbonylpiperazin-2-carboxylat
(Stufe 2, 12,60 g, 30,60 mmol) und Tetrahydrofuran (65 ml) bei 0 °C unter einer
inerten Atmosphäre
enthält,
wird Lithiumborhydrid (2 M in THF) (23,00 ml, 45,9 mmol) gegeben.
Die Lösung
wird auf Umgebungstemperatur erwärmt,
19 h lang gerührt, auf
0 °C gekühlt und
mit Wasser (50 ml) gequencht. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (100
ml) verdünnt
und der pH-Wert wird mit 1 N HCl auf 2 eingestellt. Die Schichten
werden getrennt und die wässrige
Phase wird mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen
werden vereinigt, mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, unter Vakuum eingeengt und
auf Silicagel (70 – 230
mesh, 500 g) unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (50/50) und anschließend Ethylacetat
(100) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt
(Rf = 0,17, DC, Hexan/Ethylacetat, 50/50)
und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Fp 85,5 – 86,5 °C.
-
Stufe
4: Herstellung von (+/–)-3-Hydroxymethylpiperazin-1-carbonsäurephenylmethylester
-
Zu
einem flammgetrockneten Kolben, der Kalium-tert.-butoxid (12,18 g, 108,58 mmol) und Wasser (900
mg, 50,00 mmol) bei 0 °C
unter einer inerten Atmosphäre
enthält,
wird (+/–)-Tetrahydro-3-oxo-3H-oxazolo(3,4-a)pyrazin-7(1H)-carbonsäurephenylmethylester
(Stufe 3, 10,00 g, 36,19 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird
auf Umgebungstemperatur erwärmt,
2 h lang gerührt,
auf 0 °C
gekühlt,
mit konzentrierter HCl auf pH = 2 angesäuert, mit 1 N NaOH auf pH =
9 eingestellt und mit Methylenchlorid (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen
Extrakte werden vereinigt, über
Na2SO4 getrocknet,
unter Vakuum konzentriert und auf Silicagel (230 – 400 mesh,
250 ml) unter Elution mit Chloroform/Methanol (95/5) chromatographiert.
Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt (Rf = 0,13, DC, Chloroform/ Methanol,
90/10) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten
wird.
-
NMR
(CDCl3) : 7,34–7,25, 5,09, 3,95, 3,55–3,53, 3,41,
3,34, 2,92, 2,72–2,70.
-
Stufe
5: Herstellung von (+/–)-4-(2-Fluor-4-nitrophen-1-yl)-3-hydroxymethylpiperazin-1-carbonsäurephenylmethylester
-
Zu
einem flammgetrockneten Kolben, der unter einer inerten Atmosphäre (+/–)-3-Hydroxymethylpiperazin-1-carbonsäurephenylmethylester
(Stufe 4, 6,00 g, 23,97 mmol) in DMSO (150 ml) und K2HPO4 (16,70 g, 95,88 mmol) enthält, wird
3,4-Difluornitrobenzol (5,31 ml, 47,94 mmol) gegeben und 24 h lang
auf 90 °C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, unter
Vakuum eingeengt und mit Methylenchlorid (200 ml) und Wasser (150
ml) verdünnt.
Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid
(4 × 100
ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (230 – 400 mesh, 500 ml) unter Elution
mit Chloroform/Methanol (99,5/0,5) eingeengt. Die entsprechenden
Fraktionen werden vereinigt (Rf = 0,05,
DC, Hexan/Ethylacetat, 75/25) und unter Vakuum eingeengt, wobei
die Titelverbindung erhalten wird.
-
NMR
(CDCl3): 7,82, 7,73, 7,30–7,25, 6,87,
5,09, 4,16–4,07,
3,92, 3,65, 3,32–3,24
.
-
Stufe
6: Herstellung von 1,2,4a,5-Tetrahydro-8-nitropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
-
Zu
einem flammgetrockneten Kolben, der unter einer inerten Atmosphäre (+/–)-4-(2-Fluor-4-nitrophen-1-yl)-3-hydroxymethylpiperazin-1-carbonsäurephenylmethylester
(Stufe 5, 9,15 g, 23,50 mmol) in DMF (200 ml) bei 0 °C enthält, wird
Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) (1,41 g, 35,25 mmol) gegeben und
24 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
mit Wasser (100 ml) gequencht, unter Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat
(100 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die Schichten werden getrennt und
die wässrige
Phase wird mit Ethylacetat (5 × 200
ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (230–400 mesh, 500 ml) unter Elution
mit Hexan/Ethylacetat (75/25) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen
werden vereinigt (Rf = 0,47, DC, Hexan/Ethylacetat, 50/50) und unter
Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Fp 138 – 140 °C.
-
Stufe
7: Herstellung von (+/–)-8-[[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]amino]-pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
-
Zu
einem Kolben, der 1,2,4a,5-Tetrahydro-8-nitropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
(Stufe 6, 2,75 g, 7,45 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) und Methanol
(50 ml) enthält,
werden 10 % Palladium-auf-Kohle (2,00 g) und Ammoniumformiat (4,69
g, 74,45 mmol) gegeben, 2 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt und 15 h lang
bei Umgebungstemperatur gerührt.
Das Gemisch wird über
Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand,
der in Wasser (15 ml) und Aceton (15 ml) gelöst und auf 0 °C gekühlt ist,
werden Kaliumcarbonat (2,27 g, 16,39 mmol) und anschließend Benzyloxycarbonylchlorid (2,34
ml, 16,39 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Umgebungstemperatur
erwärmt,
64 h lang gerührt,
unter Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit
Wasser (2 × 25
ml) und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (230 – 400 mesh, 200 ml) unter Elution
mit Hexan/Ethylacetat (75/25) chromatographiert. Die entsprechenden
Fraktionen werden vereinigt (Rf = 0,46, DC, Hexan/Ethylacetat, 50/50)
und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Fp 118 – 120 °C.
-
Stufe
8: Herstellung von 1,2,4a,5-Tetrahydro-8-[5-(R)-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
-
Zu
einem flammgetrockneten Kolben, der unter einer inerten Atmosphäre 8-[[[(Phenylmethoxy)carbonyl]amino]pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
(Stufe 7, 1,00 g, 2,11 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) auf –78 °C gekühlt enthält, werden
n-Butyllithium (1,6 M in Hexanen) (1,39 ml, 2,22 mmol) und anschließend (R)-Glycidylbutyrat
(0,33 ml, 2,32 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 h lang
gerührt
und mit gesättigtem
Ammoniumchlorid (20 ml) gequencht. Die wässrige Phase wird abgetrennt und
mit Ethylacetat (2 × 20
ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (230 – 400 mesh, 200 ml) unter Elution
mit Chloroform/Methanol (99/1) chromatographiert. Die entsprechenden
Fraktionen werden vereinigt (Rf = 0,16,
DC, Chloroform/Methanol, 95/5) und unter Vakuum eingeengt, wobei
die Titelverbindung erhalten wird. NMR (CDCl3):
7,39–7,31,
7,04, 6,96, 6,75, 5,16, 4,68, 4,20-3,99, 4,15, 3,96–3,86, 3,73–3,62, 3,16–2,97, 2,82–2,66.
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Stufe
9: Herstellung von 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
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Zu
einem flammgetrockneten Kolben, der unter einer inerten Atmosphäre 1,2,4a,5-Tetrahydro-8-[5-(R)-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylesteranalogon
(Stufe 8, 650 mg, 1,47 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) auf 0 °C gekühlt enthält, werden
Triethylamin (0,31 ml, 2,20 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,12
ml, 1,34 mmol) gegeben und anschließend wird auf Umgebungstemperatur
erwärmt.
Nach 2 h wird die organische Phase mit Wasser (10 ml), gesättigter
NaHCO3-Lösung
(10 ml) und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in ein verschließbares Röhrchen gegeben
und mit Te trahydrofuran (2 ml), Isopropanol (2 ml) und konzentriertem
Ammoniumhydroxid (2 ml) verdünnt.
Die Lösung
wird verschlossen und 15 h lang auf 100 °C erwärmt. Der Röhrcheninhalt wird mit Ethylacetat
(50 ml) verdünnt,
mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einen Kolben,
der Methylenchlorid (15 ml) enthält,
gegeben, auf 0 °C
gekühlt
und mit Pyridin (0,32 ml, 3,94 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,16 ml, 1,64
mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h lang gerührt, mit
Methylenchlorid (50 ml) verdünnt,
mit 1N HCl (20 ml), gesättigter
NaHCO3 (20 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (230 – 400 mesh, 100 ml) unter Elution
mit Chloroform/ Methanol (99/1) chromatographiert. Die entsprechenden
Fraktionen werden vereinigt (Rf = 0,22, DC, Chloroform/Methanol,
95/5) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten
wird. HRSM ber. für
C25H28N4O6: 480, 2009. Gefunden: 480, 2034.
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Beispiel 2
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Herstellung
von N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-[(phenylmethoxy)acetyl]pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid
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In
einen Kolben, der 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
(Beispiel 1, 150 mg, 0,31 mmol) in Methanol (5 ml) und Methylenchlorid
(5 ml) enthält,
wird 10 % Palladium-auf-Kohle (70 mg) gegeben. Das Gemisch wird
17 h lang unter einen Wasserstoffballon gesetzt, über Celite
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid
(10 ml) gelöst,
und Triethylamin (0,09 ml, 0,62 mmol) und Benzyloxyacetylchlorid
(0,06 ml, 0,40 mmol) werden bei 0 °C unter einer inerten Atmosphäre zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmt, 15
h lang gerührt,
mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung
gewaschen, unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (230 – 400 mesh,
100 ml) unter Elution mit Chloroform/Methanol (96/4) chro matographiert.
Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt (Rf = 0,46, DC, Chloroform/Methanol,
90/10) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten
wird. NMR (CDCl3): 7,36–7,29, 6,96–6,94, 6,85, 6,70, 4,69, 4,60, 4,50,
4,23–4,15,
3,97–3,91,
3,70–3,52,
3,27, 2,99, 2,82, 2,65, 2,44, 1,98.
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Beispiel 3
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Herstellung
von 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäuremethylester
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Gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 2 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen,
jedoch Ersetzen von Benzyloxyacetylchlorid durch Methylchlorformiat
(0,04 ml, 0,47 mmol) wird die Titelverbindung erhalten. Fp 185 – 190 °C.
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Beispiel 4
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Herstellung
von N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(hydroxyacetyl]pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methylacetamid
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In
einer zu Beispiel 2 ähnlichen
Weise und unter Durchführung
unkritischer Änderungen,
jedoch Ersetzen von Benzyloxyacetylchlorid durch Acetoxyacetylchlorid
(0,04 ml, 0,40 mmol) wird N-[[3-[3[(Acetoxy)acetyl]-1,2,3,4,4a,5-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid
erhalten. Der Rückstand
wird in Methanol (15 ml) gelöst
und Kaliumcarbonat (140 mg, 0,98 mmol) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 15 h lang gerührt,
unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (230-400 mesh, 100 ml) unter Elution mit
Chloroform/Methanol (95/5) chromatographiert. Die entsprechenden
Fraktionen werden vereinigt (Rf = 0,21,
DC, Chloroform/Methanol, 90/10) und unter Vakuum eingeengt, wobei
die Titelverbindung erhalten wird. Fp 115 – 118 °C.
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Beispiel 5
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Herstellung
von N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(5-isoxazolylcarbonyl)pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid
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In
einen Kolben, der 8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
(Beispiel 1, 150 mg, 0,31 mmol) in Methanol (5 ml) und Methylenchlorid
(5 ml) enthält,
wird 10 % Palladium-auf-Kohle (70 mg) gegeben. Das Gemisch wird
17 h lang unter einen Wasserstoffballon gesetzt, über Celite
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Pyridin (5
ml) gelöst, und
anschließend
werden Isoxazol-5-carbonsäure
(40 mg, 0,35 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (5 mg, 0,04 mmol) und
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid
(70 mg, 0,35 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 17 h lang
unter einer inerten Atmosphäre
gerührt,
mit Methylenchlorid (20 ml) verdünnt, mit
1N HCl (20 ml) und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
unter Vakuum eingeengt und auf Silicagel (230 – 400 mesh, 100 ml) chromatographiert,
wobei mit Chloroform/Methanol (97/3) eluiert wurde. Die entsprechenden
Fraktionen werden vereinigt (Rf = 0,42,
DC, Chloroform/Methanol, 90/10) und unter Vakuum eingeengt, wobei
die Titelverbindung erhalten wird. HRSM ber. für C21H23N5O6:
441, 1658. Gefunden: 441, 1658.
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Beispiel
6
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Herstellung
von N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-(1H-indol-2-ylcarbonyl)pyrazino[2,1-c][1,9]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 5 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen,
jedoch Ersetzen von Isoxazol-5-carbonsäure durch Indol-2-carbonsäure (60
mg, 0,35 mmol) wird die Titelverbindung erhalten. Fp >250 °C.
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Beispiel 7
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Herstellung
von (R)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
(7a) und (S)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
(7b)
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Stufe
1: Herstellung von (R)- und (S)-1,2,4a,5-Tetrahydro-8-[5-(R)-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
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Eine
Lösung
von 50 mg/ml eines Diastereomerengemischs von 1,2,4a,5-Tetrahydro-8-[5-(R)-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäurephenylmethylester
(Beispiel 1, Stufe 8) wird in der mobilen Phase, die aus 35 % EtOH
in Hexan (V/V) bestand, hergestellt. Die Lösung (200 mg) wird in eine
5,1 × 50
cm-Chiralcel-OD-Säule bei
30 °C injiziert.
Die Säule
wird mit 45 ml/min eluiert und bei 305 nm überwacht. Die zwei Diastereomere
werden unter Verwendung eines Peakerkennungsprogramms gewonnen und
die Fraktionen werden entsprechend gepoolt. Jedes Diastereomer wird
mit einem Diastereomerenüberschuss
von >98 % erhalten.
Der Diastereomerenüberschuss
wird auf einer 0,46 × 25
cm-Chiralcel-OD-H-Säule
bei Umge bungssäulentemperatur
bestimmt, wobei eine aus 0,1 % TEA in EtOH bestehende mobile Phase
verwendet und die Überwachungsvorrichtung
auf eine Erfassung bei 218 nm eingestellt wurde. Die Retentionszeiten
sind 58,9 und 65,6 min (a = 1,14 0,2 ml/min).
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Stufe
2: Herstellung von (R)- und (S)-N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahydro-3-[(phenylmethoxy)acetyl]pyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid
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Gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 1, Stufe 9 und Beispiel 2 und unter Durchführung unkritischer
Veränderungen,
jedoch Verwendung der Produkte von Beispiel 7, Stufe 1, werden die
Titelverbindungen erhalten. HRSM ber. für C25H28N4O6:
480, 2009. Gefunden: 480, 2007 (7a); HRSM ber. für C25H28N406:
480, 2009. Gefunden: 480, 1993 (7b).
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Beispiel 8
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Herstellung
von (R)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)-carbonsäuremethylester
(8a) und (S)-8-[5-(S)-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2,4a,5-tetrahydropyrazino[2,1-c][1,4]benzoxazin-3(4H)carbonsäuremethylester
(8b)
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Gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 3 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen,
jedoch Verwendung der Produkte von Beispiel 7 werden die Titelverbindungen
erhalten.
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Analyse
berechnet für
C19H24N406: C, 56,43; H, 5,98; N, 13,85. Gefunden:
C, 56,42; H, 6,11; N, 13,71 (8a) Analyse berechnet für C19H24N4O6: C, 56,43; H, 5,98; N, 13,85. Gefunden:
C, 56,19; H, 5,94; N, 13,58 (8b).
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Beispiel 9
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Herstellung
von (R)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyridino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid
(9a) und (S)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyridino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid
(9b) Stufe 1: Herstellung von 3-Fluor-4-[2-(S)-[hydroxymethyl]pipridin-1-yl]nitrobenzol
und 3-Fluor-4-[2-(R)-[hydroxymethyl]pipridin-1-yl]nitrobenzol
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Gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 1, Stufe 5 und unter Durchführung unkritischer
Veränderungen,
jedoch Ersetzen von (+/–)-3-Hydroxymethylpiperazin-1-arbonsäurephenylmethylester
durch (im Handel erhältliches)
2-[Hydroxymethyl]piperidin werden die Titelverbindungen als Gemisch
von zwei Enantiomeren erhalten.
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Stufe
2: Herstellung von 3-Fluor-4-[2-(S)-[hydroxymethyl]pipridin-1-yl]nitrobenzol
und 3-Fluor-4-[2-(R)-[hydroxymethyl]pipridin-1-yl]nitrobenzol
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Eine
Lösung
von 50 mg/ml eines Enantiomerengemischs wird in der mobilen Phase,
die aus 5 % IPA in Hexan (V/V) bestand, hergestellt. Die Lösung (55
mg) wird in eine 2 × 25
cm Chiralcel-AD-Säule
bei 30 °C injiziert.
Die Säule
wird mit 10 – 15
ml/min eluiert und bei 370 nm überwacht.
Die zwei Enantiomere werden unter Verwendung eines Peakerkennungsprogramms
gewonnen und die Fraktionen werden entsprechend gepoolt. Jedes Enantiomer
wird mit einem Enantiomerenüberschuss
von >97 % erhalten.
Der Enantiomerenüberschuss
wird bei Umgebungssäulentemperatur
auf einer 0,46 × 25
cm-Chiralcel-AD-Säule
unter Verwendung einer mobilen Phase, die aus 10 % IPA in Hexan
besteht, und Einstellung der Überwachungsvorrichtung auf
eine Erfassung bei 370 nm bestimmt. Die Retentionszeiten sind 28
und 36 min (a = 1,37 0,5 ml/min).
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Stufe
3: Herstellung von (R)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyridino[2,1-c][1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid
(9a) und (S)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-Hexahydropyridino[2,1-c] [1,4]benzoxazin-8-yl]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinyl]methyl]acetamid
(9b)
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Gemäß dem allgemeinen
Verfahren von Beispiel 1, Stufen 5–9 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen,
jedoch Verwendung der Produkte von Beispiel 9, Stufe 2, werden die
Titelverbindungen erhalten. Fp 227 – 228 °C (9a); Fp 211 – 213 °C (9b).
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