TW426683B - Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents - Google Patents

Description

4 2668 3 , A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景 發明範圍 本發明係關於新顆的ρ号咬淀嗣衍生物或其在藥學上可接 受的鹽類及它們的製品。本發明特別有關的，号唑啶酮衍生 物，係屬於4-雜環-取代之苯基崎唑啶酮的三環融合類似 物0 該化合物是有用的抗微生物製劑，可有效地對抗各種人 類和獸醫的病原，包括革蘭氏-陽性的好氧性細菌，如具 多重抗性的葡萄球菌（Staphylococci)和鍵球菌（streptococci) ，以及厭氧性生物，如類細菌（bacteroides)和梭菌屬 (Clostridia species)，以及抗酸性生物，如結核桿菌 (Mycobacterium tuberculosis)和 家禽結 核桿菌 (Mycobacterium .avium) 0 該化合物是特別有用的，因爲它們能有效地對抗某些生 物，已知該生物應對患有AIDS之人的感染負起貴任。 資訊之揭示内容 國際出版物第W093/23384號，揭示含有經取代之二次偶 氮化合物（diazine)(六氫峨畊）部份的11号嗅咬酮，及它們作 爲抗微生物劑的用途。 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 國際出版物第W093/09103號，揭示了用來作爲抗微生物 劑的經取代之芳基和雜芳基-苯基-崎唑啶酮。 國際出版物第WO95/07271號，揭示了用來作爲抗微生物 劑的〃号_和p塞_苯基号哇淀酌。 歐洲專利出版物第609,905號，揭示了可用來作爲抗細菌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[0X297公釐） 42668 A7 B7 五、發明説明（2 ) 製劑之吲唑基、苯并咪唑基和苯并三崚基呤唑啶酮衍生物 0 美國專利第5,039,69〇號揭示了可用來作爲抗細菌劑之5-胺甲基經取代的-崎唑啶衍生物，其具有抗革蘭氏細菌 的活性。 沒有發現任何出版物和專利申請案，包括上述提及的參 考資料揭示三環取代的哼唑啶酮。 發明概述 本發明係提供一種新穎的嘮唑啶酮衍生物，以下式（I)表 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 示：

Y

、1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (I) 或其藥學上可接受的鹽類，其中 X爲 (a) NR, » (b) CR2R3， (c) S、SO、S02，或 (d) 0 ;

Ri爲 (a) H， (b) Ck燒基， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 2668 3 . A7 B7 五、發明説明（3 ) (c) -(CH2)h-芳基， (d) -(CHJh-CpCO-Rh， (e) -C(=0)-Rla， (f) -C(=0)-0Rla> (g) -C(=0)-(CH2)h-C(=0)Rla ’ (h) -SOrRlc， (i) -(C=0)-Het， (j) 2-p比咬基， (k) 2-喊咬基， (l) 3-嗒畊基，或 (m) 2-4 # 基；

Rla爲 (a) Η， (b) (：μ6烷基， (c) 芳基， (d) -(CH2)h-芳基，或 (e) -(CH2)h-ORlb ;

Rib爲 (a) H， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (b) Cw烷基， (c) -(CH2)h-芳基，或 (d) -CPCO-Ck烷基； R 1。爲 (a) Cl-6烷基，或 (b) 芳基； -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Zl 9 α 8 3 , A7 B7 五、發明説明（4 ) 芳基爲 苯基，可視需要以下列取代基中的一或多個來取代 (a) 鹵素， (b) Cu烷基， (c) (^_4坑氧基， (d) Cy烷硫基， (e) -OH， (f) -NH2， (g) -SH， (h) -N02，或 (i) -0-C(=0)-0CH3 ；

Het爲 5- ' 6-、8-、9-或10-員之雜芳香族的部份，具有一或多 個選自包括Ν' 0、和S之原子；

Rj和R3分別爲 (a) H， (b) Cm烷基， (c) Cm烷氧基， (d) Cy烷硫基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ⑷-(CH2)j-OR2a， (f) 福2bR3b， (g) -N=CH-NR2cR3c， (h) -C(=0)-NR2bR3b， (i) -(CH2)rC(=0)-R2d ^ (j) -(CH2)j-Q， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 2 668 3, A7 B7 五、發明説明（5 ) (k) -(CH2)j-W，或 R2和一起形成 (a) =0， (b) =NR3d， (c) =S， (d) =CR2cR3c，或 (e) Q ; ^2a爲 (a) H， (b) Cw烷基， (c) -(CH^-OR^ ^ (d) -(CH2)j-C(=0)=R2d- (e) -CeOHCHA-ORk，或 (f) 甲苯磺醯基； R 2b和R 3b分別爲 (a) H， (b) -(CH2)j-OR2e， (c) Ci_6燒基， (d) -C(=0)-R2d， (e) -0(=0)^^3^ (f) -(CH2)h-芳基，或 (g) -Het ； R2c^ R3e分別爲 (a) H， (b) Ck烷基， -8- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .草 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2iOX297公釐） A7 d2668 3 Λ B7 五、發明説明（6 ) (c) -C(=0)-R2d，或 (d) -(CH2)h-芳基； R2(j 爲 (a) Η， (b) 羥基， (c) Cw 烷基， ' (d) Cw烷氧基， (e) -0-CH2-0-C(=0)-R2e，或 (f) -(CH2)j-C(=0)-0R2e ; 爲 (a) -0R2a， (b) Cy規基， (c) Cw烷氧基，或 (d) -(CHQh-芳基； R2e和R3e分別爲 (a) H， (b) C1-6烷基，或 (c) 甲氧甲基； Q爲 飽和的5-員雜環部份，具有1-2個選自包括N、Ο、和S的 原子； W爲 飽和的6-員雜環部份，具有1-2個選自包括N、Ο、和S的 原子； -9 - ^張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） IJ---^-----京-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（7 ) Z爲 (a) NR4， (b) S，SO，S02，或 (c) 0 ； 爲 (a) H， ⑻ Cu烷基， (c) -C(=0)-R4a， (d) -C(=0)-0R4a，或 (e) -C(=0)-(CH2)h-C(=0)R4a ； 尺43爲 (a) H， (b) Cu烷基， (c) -(CH2)h-芳基，或 (d) -(CH2)h-OR4b ； 爲 (a) H， (b) Cy坑基，或 (c) -(CH2)h-芳基； Y爲 a) H，或 b) 卤素； R爲 a) H， -10- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210 X 297公釐） 42R68 A7 B7 經濟部中夹標準局貝工消費合作社印m 五、發明説明（8 ) b) CM烷基， c) (：3_6環烷基， d) CM燒氧基， e) 胺基， f) C 1_4炫胺基》或 g) Cm二烷胺基； h爲 1、2、3、或 4; j爲0、1或2 ;且 在上文定義中的每個C κ燒基’可分別被一或多個南素、 羥基或氰基所取代。 本發明提供新穎的哼唑啶酮衍生物，可用來作爲傳染病 的預防藥或治療藥。本發明之化合物具有對抗人類和獸醫 病原的優越抗微生物活性，包括具多重抗性之葡萄球菌 (staphylococci)和鏈球菌（streptococci)，以及厭氧性生物， 如類細菌（bacteroides)和梭菌屬（clostridia species)，和抗酸 性結核样菌（Mycobacterium tuberculosis)和家禽結核样菌 (Mycobacterium avium) 〇 發明説明 爲了本發明之目的’藉著在該部份之字首標示出最少和 最多的碳原子數目’來表示該部份所含有之各種碳氫化合 物的碳含量，也就是説，字首CH限制碳原子的數目，使 其包括在整數"i"到整數"j”之内。因此，（^.4燒基意指1-4個 碳原子的烷基，包括曱基、乙基、丙基、丁基，及其異構 形式。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） , * 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 42668 3 ;： A7 B7 _ .. 『~*~ "一 -ΤΤΓ 丨1 --- _ 五、發明说明（9 ) "Cw烷基"和"Cw烷基"一詞分別意指具有1到4或丨到6個 碳原子的姨*基，像是例如曱基、乙基、正-丙基、正_丁基 、正-戊基、正·己基，及其異構形式，而較佳的是具有i 到4個碳原子的烷基v 烷基基團可視需要被一或多個取代基所取代，該取代基 係選自包括鹵素原子、趣基或-CN基图，像是例如氟甲基 、二氟甲基、氟乙基、氰甲基及其類似物。 "C "恍氧基"和” C1-6燒氧基"一詞分別意指具有1到4或1到 6個碳原子，並附接羥基之氧原子的烷基，像是例如甲氧 基、乙氧基、正-丙氣基、正-丁氧基、正-戊氧基、正„己 氧基及其異構形式，而較佳的是具有1到4個碳原予的烷氧 基。 1C 硫基”和"C 坑硫基"一詞分別意指具有1到4或1到 6個碳原子，並附接硫獲基部份的烷基，例如甲硫基、乙 硫基、丙硫基'丁硫基、戊硫基、己硫基及其異構形式， 而較佳的是具有1到4個碳原子的烷硫基。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ^^^1 mu νκ mu ^^^^1 fn^ I— ΒΓ^—t j i (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) "C2.6烯基”一詞意指乙烯基、1_丙烯基、2-丙烯基、2-甲 基-1·丙烯基、1-丁稀基、2-丁烯基、卜戊烯基、2-戊烯基 、1-己埽基及其異構形式，而較佳的是具有2到4個碳原子 的烯基。 ”C3_6環烷基"一詞意指環丙基、環丁基、環戊基、環己 基及其異構形式，而較佳的是具有4到6個碳原子的環烷基 〇 "<^_4垸胺基” 一詞意指具有1到4個碳原子，並附接胺基部 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42668 3 Λ Α7 Β7 五、發明説明（1〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 份的烷基，例如曱胺、乙胺、正-丙胺、正-丁胺，及其異 構形式。 "Cw二烷胺基"一詞意指兩個具有1到4個碳原子的烷基， 被附接在一個胺基部份上，例如二甲胺、甲基乙基胺、二 乙胺、二丙胺、甲基丙基胺、乙基丙基胺'二丁胺，及其 異構形式。 "鹵素"一詞意指氟、氣、溴或碘，較佳的是氟和氣。 "Q"—詞意指飽和的5-員雜環部份，具有丨_2個選自包括 氮、氧和硫的原子，而形成諸如二氧戊環、咪唑啶、二硫 戊環、氧硫雜戊環（oxathiolane)和崎峻淀之類的基團。在 該定義中的較佳雜環爲二氧戊環。 W —巧意指飽和的6-員雜環部份，具有ι_2個選自包括 氮、氧和硫的原子，而形成諸如六氫峨咬基、六氫峨呼基 '嗎啉基和硫代嗎啉基之類的基團；它們每一個皆可被 Ck烷基或-(CHjj-OH取代。在該定義中較佳的雜環爲嗎啉 基。 "Het"—詞意指5-、6-、8-、9·、或1〇_員之雜芳香族的部 份，具有一或多個選自包括氮、氧和硫的原子，形成諸如 吨咬、違吩、吱喃、嘧咬、2-吡啶基、3_吡啶基、4_吡啶 基、2-喊淀基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3_嗒呼基、4_嗒„井 基、3_吡畊基、2_喹啉基、3-喹啉基、i•異啥淋基' 3_異 4咐基、4-異喳啉基、2-喹唑啉基' 4-喹嗖琳基、2_峻 啉基' 1-呔畊基、2-咪唑基、4-咪唑基、3_異5嗅基、 異呤唑基、5-異崎唑基、3-吡哇.基、4-吡唑基、5_吡唑 喏 4- 基 ^ -¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )如規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 42668 3 Λ Α7 ~ ----— 67___ 五、發明説明（11 ) ' 2-呤唑基、4_吟唑基' 5_吟唑基、2_嘍唑基、4_嶁唑基 、5-嘍唑基、2-吲哚基、3-吲哚基、3_吲唑基、2_苯幷崎 唑基、2-苯并噻唑基、2·苯幷咪唑基、2_苯幷呋喃基、3_ 苯幷呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、2^塞吩基、3_嘧吩基 、2-吡咯基、3-吡咯基、1，2,4_呤二唑_3_基、丨又肛崎二唑· 5·基、1，2,4-嘧二唑·3·基、12,4_嘧二唑 _5_基、三唑 _ 3·基、込2’4-二唑_5_基、四唑_5_基、5崎唑基、卜 吡咯基、1-吡唑基、^3-三唑-基、124_三唑基、卜 四唑基、1-吲哚基、；μ吲唑基、2_異吲哚基、〖_嘌呤基、 3-異嘧唑基、4-異嘍唑基和5·異嘧唑基之類的基團。在該 定義中較佳的雜芳香族環爲2·嘧唑基' 12,4_三唑_4_基、 2-吲哚基或5-異哼唑基。 在名詞"Het"' "Q"和"W"的定義中，形成雜環的氮原子 可以具有諸如乙醯基或羥乙醯基之類的保護基。 可根據傳統的方法，將本發明之化合物轉變爲其鹽類。 藥學上可接受之鹽類"一詞意指在投予本發明化合物方 面有用的鹽類，且這些包括鹽酸鹽 '溴化氫鹽、破化氫鹽 、硫酸鹽、攝酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、甲績酸鹽 、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬 酸鹽、2·羥乙基磺酸鹽、反丁烯二酸鹽及其類似物。這些 鹽類也可以是水合的形式。有一些本發明化合物也可以形 成金屬鹽類，諸如鈉、鉀 '鈣和鎂鹽，而這些亦包含在" 藥學上可接受之鹽類••一詞内。 在本發明之N-苯基嘮唑啶酮化合物的較佳具體實施例中 -14- I--^-----.^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張Μ適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 4 2 θ 6 8 3 Λ Α7 ____Β7______ 五、發明説明（12 ) ’較佳的1^爲Η、氟乙基、氰甲基、甲績醯基、甲醯基、 幾乙酿基、乙醯基、甲氧乙酿基、爷氧乙磁基、乙縫氧基 乙醯基、二氯乙醯基、甲氧羰基、第三-丁氧羰基、芊氧 羰基、3-羥丙醯基、3-甲氧丙醯基、4-氧代戊醯基、2-吲 朵羰基、5-異吟峻毁基，或5-硝基-2-ρ塞峻，而更佳的r# 甲醯基、甲氧羰基、羥乙醯基、苄氧乙醯基、2_吲哚羰基 或5-異崎唑羰基。 較佳的和是當R_2和I一起形成=〇，或=NR3d之時。 較佳的R爲甲基。 在本發明中提出申請之化合物的噚唑啶酮環C_5之處， 其較佳的絕對組態係以式⑴之結構作爲代表。該絕對組態 在卡-因勾德-普羅（Cahn-Ingold-Prelog)命名系統之下被稱 爲（S)。該（S)-對映體是具有藥學活性的。同樣地，消旋混 合物也是有用的’並達到像純的對映體一樣的目的； 其差異在於必需使用兩倍多的消旋物質，以便產生相同的 抗細菌效果《依據取代基而使本發明化合物可以幾何、光 學和其他異組態形式存在，且本發明包含任何的這些異構體 或對映體。 以通式（I)代表之噚唑啶酮衍生物的特佳實例如下（將化 合物編號附於字首）： 1· 8-[5-(S)-[(乙醯胺基）曱基卜2-氧代-3-哼唑啶基]· l，2,4a，5-四氫吡呼幷[21_c][14]苯幷哼啡·3(4Η)·羧酸苯甲 酯， 2_ 1^[[3-[1，2,3,4,4玨，5-六氫_3-[(苯曱氧基）乙醯基]吡畊 _ -15- 本紙張尺度賴t關家轉（CNS > Α视格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

•1T 42668 A7 B7 13 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（ 并[2’1-c][1，4]苯并呤_ ·8_基]_2_氧代_ ]乙醯胺， 基 3 8·[5_(8)·[(乙醯胺基）甲基]·2-氧代I呤唑啶基] “仏^氫吨喷幷…部似幷号喷^叫幾酸甲酿 4·义[[3-[1，2,3,4,43,5-六氫-3-(羥乙醯基>比畊幷_ C][1，4]苯弁哼„井_8_基]_2_氧代_5 (s)4峻咬基】甲基]乙醯 胺， 5· !^[[3-[1，2,3,4,43,5-六氫_3_(5_異啐唑羰基）吡畊并 (2,1-(：][1，4]苯并噚呼_8_基]_2_氧代_5_(8)_噚唑啶基】甲基]_ 乙酿胺， 6’ 1^_[[3-1，2,3,4,4&，5-六氫-3-(111-啕哚-2-基羰基）吡畊 并[2，1<][1，4]苯弁，号呼_8_基]-2-氧代·5_(8)_哼唑啶基]甲基 ]-乙醯胺， 7， 1^[[3-[1，2,3,4,4&，5-六氫吡啡幷[2，1，-(：][1，4]苯弁哼畊 _8·基]_2_氧代_5_(S)_噚唑啶基]曱基】_乙醯胺， 8‘ N_[[3_[l，2,3,4,4a，5-六氫-3-(2-氟乙基）吡畊并[2,1- c][1，4】苯并噚"井-8-基]-2-氧代-5-(S)-呵唑啶基]甲基]-乙醯 胺， 9 ]^[[3-[1，2,3,4,43,5-六氫_3-(氰甲基）吡畊并[2，1- c][M]苯井噚畊-8-基]_2_氧代-5_(s)_崎唑啶基]甲基卜乙醯 胺， 10. 1^[[3-[1，2,3,4,43,5-六氫-3-(甲磺醯基）吡畊幷[2，1- c][l，4]苯弁噚畊-8_基卜2•氧代-5-(4-,号唑啶基]曱基]-乙醯 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨〇 X 297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標丰局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) ' 胺， N [[3-[1’2,3,4,43,5-穴氮-3-(甲酿基）1»比吨并[2，1_ c][l’4]笨幷哼畊_8•基]_2氧代_5_(s) p号唑啶基]甲基乙醯 胺， 12· ^-[[3-[1，2,3,4,4&，5-六氬-3-(乙酿基）1«比呼并[2，1_ C][M]苯并吟”井-8-基]-2-氧代-5-(S)-呤唑啶基]甲基]•乙醯 胺， 13· >^[[3-[1，2,3,4,4&,5-六氫-3-(甲氧乙醯基）吡畊并[21，_ c][l，4]苯弁呤畊_8•基]2氧代_5(s)噚唑啶基]甲基]乙醯 胺， 14· N [[3-[1，2,3,4,43,5-六氫-3-(乙酿氧己酿基）17比唯幷 [2，l-c][l，4]苯幷哼啡_8_基]_2_氧代_5_(s)_哼唑啶基]甲基卜 乙醯胺， 15· 1^[[3-[1，2,3,4,4&，5-六氫-3-(二氣乙醯基）吡畊并[21_ cHl，4]苯幷哼畊-8-基]_2_氧代-5-(S)-噚唑啶基]曱基]-乙醯胺 5 I6，8_[5-(S)-[(乙醯胺基）甲基]_2_氧代·3-呤唑啶基卜 l2,4^5-四氫吡畊弁[2，l-c][l，4]苯幷呤畊·3(4Η)_羧酸1,1-二 甲基乙酯， 】7‘ 1^-[[3-[1，2,3,4,4&，5-六氫-3-(3-羥丙醯基）吡畊幷[2，1-c][l，4]苯并呤哜·8_基]·2-氧代-5_(S)_呤唑啶基]甲基]_乙醯 胺， 18. N-[[3-l，2,3,4,4a，5·六氫-3-(3-甲氧丙醯基）吡啩幷 [2,1-〇][1，4，]苯并哼畊-8-基]-2-氧代-5-(8)-噚唑啶基]甲基卜 -17- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格（2丨0X297公釐） ---^--^-----!-- (請先閑讀背面之注ΦΗ*·項再填舄本頁} -訂- 42668 3 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（15) ~- 乙酿胺1， 19. 1^-[[3_[12,3,4,43,5_六氫_3_(4_氧代戊醯基）吡（1井并 [2，l-c][l，4]笨并崎啡_8_基]_2·氧代_5_(s)噚唑啶基]甲基]· 乙酿胺，· 20. 1^-[[3-[1，2,3,4,4钍，5-六氫-3-(5-硝基-2-嘍唑基）11比_并 [2’1-cHM]苯幷崎啫-8_基]_2_氧代-5_(S)·嘮唑啶基]甲基卜 乙醯胺， 21. (R)-8-[5_(S)-[(乙醯胺基）甲基]_2·氧代_3_吟唑啶基]_ I,2»四氫吡畊幷[2，l-c][l，4]苯弁崎嘩_3(紐)錢酸苯甲 22. (S)-8-[5-(SH(乙醯胺基）甲基]-2-氧代-3-畸唑啶基]_ l，2,4a，5-四氫P比呼幷苯幷崎啩_3(411)_叛酸苯甲 醋， 23· (R)-8-[5-(S)-[(乙醯胺基）甲基]-2-氧代-3-哼唑啶基]_ 1，2,4已,5-四氫1?比1*井并[2，1-(：][1，4]苯幷'1号唯_3(411)-叛酸甲醋 y 24. (S)-8-[5-(S)·[(乙醯胺基）甲基]-2-氧代·3·噚唑啶基]_ l，2,4a，5-四氫峨畊幷[2，l-cnM]苯幷，号啡-3(4Η)-幾酸甲酯 25. (厌)-1^-[[1，2,3,4,4巳,5-六氫吡啶幷[2,1-(；][1，4]苯幷>^畊 -8-基]-2-氧代-5-(S)-哼唑啶基]甲基]-乙醯胺，和 26. (8)-]^-[[[1，2,3,4,4&，5-六氫吡啶幷[2，1-(^[1，4]苯并崎 畊-8-基]-2-氧代-5-(S)-崎唑啶基]甲基]-乙醯胺。 可藉著計劃I ' 11、111和IV中的反應方法來製備以通式 • 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕

*1T 4 2 6 6 8 3 μ 1 Α7 Β7 五、發明説明（16 ) (I)代表的化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如同在計劃I中所示，使結構1與二氟硝基苯2 (Y=氫或卤 素），在諸如磷酸氫二鉀、氫化鈉或Ν,Ν-二異丙基乙胺之 類的適當鹼的存在下，並在諸如二甲亞颯（DMSO)、乙腈 、四氫呋喃（THF) '醋酸乙酯或二甲基甲醯胺（DMF)之類 的適當溶劑的存在下，在室溫或迴流溫度下進行反應，以 便提供加成化合物3 ^所有的結構1之起始化合物，可藉 著熟諳有機化學之技藝者已熟知的程序來製備之。下列的 出版物更進一步地描述並以例示這些程序：Asher, V.等人 ，Tetrahedron Letters 第 22册，141-144 頁（1981) ; Kogami， Y.和 Okawa，Κ·, Bull. Chem. Soc. Jpn.，第 60册，2963-1965頁 (1987) ; Naylor，A.等人，J. Med. Chem.第 36册，2075-2083 頁（1993) ; Brown, G. R,等人，J. Chem，Soc. Perkin Trans· I, 2577-2580頁（1985)。在範圍從-10到50°C的適當溫度下，在 諸如DMF或DMSO之類之適當溶劑中，以諸如氫化鈉之類 的適當鹼來處理結構3，提供三環化合物4。然後在諸如鈀 碳或林德（Lindlar)催化劑之類催化劑的存在下，在諸如醋 酸乙酯、THF '甲醇、二氣甲烷、氣仿或其混合物之類的 適當溶劑中，藉著氫化作用將結構4的硝基還原。然後使 用標準舒肯-包曼（Schotten-Baumann)條件或其他熟諳此藝 者已知的方法，將苯胺5轉變爲其芊基胺基甲酸酯衍生物6 。然後在範圍從-78到-40°C的適當溫度下，在諸如THF或 DMF之類的適當溶劑中，藉著諸如正-丁基鋰或雙（三甲矽 烷基）醯胺鋰之類的適當鹼的作用，將胺基甲酸酯6去質子 -19- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 42668 3 Λ Α7 Β7 五、發明説明（17 ) 酯6去質子化，得到链化的（iithiated)中間物，然後利用可 購得的（-)-(R)-丁酸縮水甘油酯來處理之。加溫至周圍溫度 ’產生了化合物7，其爲羥甲基-取代之嘮唑啶酮的想要對 映體。然後藉著使化合物7與例如甲橫酿氣/P比咬或甲績酿 氣/二乙胺/二氣甲燒’或甲績酿氣/三乙胺/DMSO或對-甲 苯磺醯氣/吡啶進行反應，而將其轉變爲相對應的甲磺酸 鹽（Κ_5 =甲基）或芳基罐酸鹽（r5 =芳基，例如對曱苯續酿基） 。然後使所得的磺酸鹽衍生物8與疊氮化鈉或疊氮化钟或 其類似物，在諸如DMF或1 -甲基-2-1»比洛喊明之類的溶劑中 ，並可視需要在諸如18-冠-6之類催化劑的存在下，在5〇_ 90°C的溫度下進行反應，得到疊氮中間物。然後在諸如醋 酸乙酯、甲醇 '二氣甲烷、氣仿或其混合物之類的適當溶 劑中，利用鈀碳、林德催化劑或鉑催化劑，藉著氫化作用 將疊氮中間物還原，而得到相對應的胺9。另外也可以在 諸如THF之類的適當溶劑中，藉著與諸如三苯膦之類的三 價_化合物反應’接著加入水，而將疊氮化合物還原〇另 外也可以藉著氨解作用，利用含水氫氧代按，在由H2〇/異 丙醇/THF所組成的溶劑系統中，在泡進範圍在7〇到120X： 之適當溫度内的密封反應容器中，直接從甲績酸鹽8來製 備胺9。然後藉著熟諳此藝者已知的方法，將胺9酿化，得 到結構10之哼唑啶酮。例如，可使該胺與醯基氣或酸酐， 在諸如吡啶之類的鹼性溶劑中，在範園從_30到30°C的溫 度下進行反應，而提供醯化之化合物10。 如果需要，可利用手性HPLC將結構3和7解析，提供如 -20- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ¾ -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 42668 3 , A7 ____ B7 五、發明説明（18 ) 同在實例7到9中解釋的相對應非對映體。引導富含高度非 對映性之化合物10的其餘合成步驟，與上文描述的方法類

似D 結構10之化合物，代表式⑴之三環取代的嘮唑啶酮抗微 生物製劑’其中Ζ爲氧。計劃Π、m和灰則分別解釋了製 備其中Z爲氮和硫之式⑴化合物的方法。 如計劃II所示’藉著使結構3與例如甲磺醯氯/吡啶或甲 磺醯氯/二乙胺/二氣甲烷’或甲磺醯氣/三乙胺/DMS〇或對 -甲苯確醯氣/吡哫反應’而將其轉變爲相對應的甲績酸鹽 (Rs =甲磺醯基）或芳基磺酸鹽（R5=ArS〇2，例如對_甲苯磺醯 基）。然後使所得的續酸鹽衍生物11與疊氮化鈉或疊氮化 鉀或其類似物反應，可視需要在諸如18_冠_6之類催化劑 的存在下’而得到疊氮中間物。然後藉著在諸如THF之類 的適當溶劑中’使疊氮中間物12與諸如三苯膦之類的三價 磷化合物反應’將其還原，接著再加入水，而提供了相對 應的胺13。在諸如DMF或DMSO之類的適當溶劑中，以諸 如氫化鈉之類適當的鹼來處理結構13，提供三環化合物14 。引導本發明之結構17的其餘合成步驟，與計劃I中描述 的類似。另外，在適當的金屬催化劑存在下，也可以使用 結構17之CBz基團的催化性氫化作用來製造衍生物，藉著 熟諳此藝者已知的反應，諸如醯基化作用、烷基化作用或 烷氧基醯基化作用。 計劃III解釋了另一種製備其中Z=NR4之式（I)化合物的方 法。藉著任何一種熟諳此藝者已知的各種氧化劑，如二氧 -21 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -*- Γ 42668 3 , A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（19 ) 化銕，將結構3氧化成相對應的醛】8。還原性胺化作用係 使用諸如氰基硼氫化鈉之類的還原劑，在適當的溶劑中， 如甲醇或乙醇，和胺R4HN2(R4=H4 crc6烷基），提供了結 構19。藉著在諸如DMF或DMSO之類的適當溶劑中，以諸 如氫化鈉之類的適當鹼來處理19而完成檢催化之環封閉作 用’提供了化合物14(其中R=H)或20(其中R4=(YC6烷基）。 將14和20轉變爲結構21的其餘合成步騍，與描述於計劃工 中的那些類似。另外，在計割m中，r4也可以是苄基。此 處藉著催化性氫化作用的硝基還原作用，係使用適當的催 化劑，如鈀碳，並在諸如甲醇之類的適當溶劑中，導致伴 随著移除了苄基，而得到化合物〗5，將此一路徑與計劃工工 連接。 計劃IV解釋了製備其中Ζ爲硫之式（I)化合物的方法。如 同在計劃III中所示，藉著在適當之驗的存在下，使續酸鹽 衍生物Π與硫代幾酸反應，例如乙硫基乙酸，而將其轉變 爲相對應的硫代碳酸酯22 (116爲Cm烷基或苯基）。羰基的 還原作用則提供了相對應的硫代化合物23。引導本發明之 結構25的其餘合成步驟，與計劃I中描述的類似。 當有需要時，可以在製備期間以適當的保護基來保護侧 鏈心、R2和R3 ’如苄氧羰基（CBZ)、苄基或其他如同在 Greene » T.W. ； Wuts, P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis” ’ 第 2版，John Wiley & Sons, New York (1991)中 描述的。在合成作用之後可视需要將該保護基移除。可藉 著熟諳此藝者已熟知的方法，將在厌2或r3中的取代基，如 22- 本紙張尺度適用中國國家榇率（CNS > A4規格（210X297公餐） !ι·ί I— K m n m * In n I— n I T « * i (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) d2668 3 ,五、發明説明（20 ) A7 B7 胺基、羥基、酯或羰基轉變爲相應的衍生物，如烷胺基、 醚、幾基、輕燒基或肟基團。對熟諳此藝者而言，顯然可 輕易地藉著標準醯基化作用之技術，例如在March, J, "Advanced 0〇ganic Chemistry"，第 3版，John Wiley & Sons， New York’ 370-375頁（1985)中強調的那些，將在本發明範 圍内的酿基附加到計劃I中的胺9上，而得到化合物i 〇的額 外實例。在吡啶環上Ri側鏈上，任何附加的保護基，均可 使用適當的條件將其移除，如那些在Greene，t.W. ; Wuts，

Protective Groups in Organic Synthesis",第 2版， John Wiley & Sons, New York (1991)中提及的。在其中 1^爲 氫的案例中’可藉著熟諳此藝者已熟知的反應，如酿基化 作用、嫁基化作用、磺醯基化作用或烷氧醯基化作用，使 用二環取代的式⑴之Β号吐淀_來製造衍生物。此外，在其 中X爲硫的案例中，可藉著適當之氧化劑，如Ν_甲基嗎啉 Ν-氧化物和四氧化蛾，在諸如水和丙酮之混合物之類的適 當溶劑中將硫基團氧化，或是藉著NaI〇4 ’在諸如水和甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 |_.--丨，-----爻—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 醇之混合物之類的適當溶劑中將硫基團氧化，而分別提供 相對應的颯和亞砜β在其中χ和Z均是硫的案例中，如果 需要可在早期合成步驟中將χ位置上的硫選擇性地氧化， 或是在合成步驟結束時將兩個硫基團氧化。 這些化合物藉著非經腸、口服或局部投藥，可以用來治 療人類和其他溫血動物的微生物感染。 可藉著使用標準和傳統的技術，將本發明之式（〗）化合 物與固態或液態之藥學上可接受的載劑混合，並可視需要 _____-23- 本紙張^^_適财關家楼準（(：叫44規格（2似297公釐） 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印裝 4 2 6 6 8 3 Λ Α7 _____ ____Β7 __ 五、發明説明（a ) 與藥學上可接受之佐劑和賦形劑混合，來製備本發明之醫 藥組合物。固體形式的组合物包括散劑、錠劑、可分散之 顆粒、膝囊和坐劑。固體載劑可以是至少一種物質，其也 可具有像稀釋劑、調味劑'增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘 合劑、錠劑崩解劑和包膠劑一樣的功能。惰性的固態載劑 包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、 搬粉、明膠、纖維素物質、低溶點的蠛、可可油及其類似 物°液體形式的組合物包括溶液、懸浮液和乳劑。例如可 將本發明之化合物溶解於水和水-丙二醇和水-聚乙二醇系 統中來提供其溶液，並可視需要含有傳統的著色劑、調味 劑、穩定劑和增稍劑。 較佳的是，使用傳統的技術以單位劑量之形式來提供醫 藥組合物，其含有有效或適當含量的活性成份，也就是根 據本發明之式（I)化合物。 活性成份’也就是根據本發明之式⑴化合物在醫藥組合 物和單位劑量形式中的用量，可依據特殊的應用方法、特 定化合物的效力和想要的濃度而廣泛地加以變化或調整。 一般而1"，活性成份的用量將或落在按組合物重量計05 % 到90%的範圍内。 在治療用途方面，爲了處理或對抗已經被診斷罹患了細 菌感染之人類或其他動物的細菌感染，將其化合物或醫藥 組合物以口服、非經腸及/或局部之方式投予一劑量，而 獲得並維持濃度，也就是説在接受治療的動物體内，活性 成份的含量或血液-含量將會具有抗細菌之活性。通常這 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~~ — _^--^-----¾II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -s 經濟部中央標準局員工消費合作社印11 ι 42668 3 A7 _________B7_______ 五、發明説明（22 ) 類活性成份之劑量的抗細菌有效量，將會在大約0.1到大 約100毫克/公斤的範圍内，較佳的是大約3 〇到大約5〇毫克 /每公斤體重/每天。要知道該劑量可依據患者的需要 '待 處理之細菌感染的嚴重性，以及所使用之特定化合物而加 以改變。也要明瞭依據特定的狀況，可以增加起始投藥的 劑量，使其超過上文的最高含量，以便迅速地達到想要的 血液-含量，或是起始劑量可以比最佳劑量低，並在治療 的過程中逐漸地増加每日劑量。若需要也可以將每日劑量 分成多次劑量投予，例如每天2到4次。 以非經腸之方式來投予根據本發明之式⑴化合物，也就 是藉著注射，例如藉著靜脈内注射或藉著其他非經腸的投 藥途挺°供非經腸投藥用的醫藥组合物通常將含有藥學上 可接受含量 '如同可溶鹽（酸加成鹽或鹼鹽）—樣的根據式 (I)之化合物，將其溶解於藥學上可接受之液態載劑中，像 是例如注射用水，和能夠適當緩衝的等張溶液中，例如具 有大約3·5·6的pH値。適當的緩衝劑包括例如正磷酸三鈉 、碳酸氫鈉、擰檬酸鈉、N_曱基葡糖胺、L(+)_離胺酸和 L(+)-精胺酸，指出少許。通常將根據式（1)之化合物，以 範園在大約1毫克/毫升到大約400毫克/毫升内，足以提供 藥學上可接受之可注射濃度的含量，溶解於載劑中。將投 予所得的液態醫藥組合物，以便獲得上文_提及之抗細菌 有效含量的劑量。以固體或液體劑量形式，可有利地口服 投予根據本發明之式（I)化合物。 本發明之化合物是有用的抗微生物製劑，可有效地對抗 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -π

經濟部中央榡準局貝工消費合作衽印製 42668 3 , A? B7 一 I —1 ........................1 J».-r Γ.Γ. ·ι·ι··Μ.ι. I , I — ' 1 1.- m — -Π -- 五、發明説明（23 ) 各種人類和獸醫病原，包括具多重抗性的葡萄球菌 (Staphylococci)和鏈球菌（streptococci)，以及獻氧性生构， 如類細菌（bacteroides)和梭菌屬（Clostridia species)，以及抗 酸性生物，如結核桿菌（Mycobacterium tuberculosis)和家禽 結样菌（Mycobacterium avium)。經由熟練的臨床醫師或默 醫師可輕易地診斷出罹患這種病原的人類或動物。 利用描述於 National Committee for Clinical Laboratory Standards中的程序在活體外測試抗微生物的活性。對於以 需氧方式生長的細菌進行稀釋抗微生物劑的易感性測試一 第三版；ApprovedStandard.NCCLSDocumentM7-A3. Villanova，PA: NCCLS ; 1993。藉著瓊脂稀釋法（1)來決定 最小抑制濃度（MIC)，其中測試培養基爲補充有1%添加物 C (Difco)的 Mueller Hinton遭脂（MHA ; Difco Laboratories, Detroit，MI)。利用1.0毫升體積之滅菌蒸餾水，製備每種 化合物的連續兩倍稀釋液。在每個1.0毫升等份中加入9.0 毫升溶化的瓊脂培養基。混合補充有藥物的瓊脂，倒入15 X 100毫米的培氏皿中，並容許其在接種之前在室溫下固 化和脱水。使受試化合物在ΜΗΑ上在35°(：下，於好氧的狀 況下生長過夜；鏈球菌品系則生長在補充有5%去纖維蛋 白之缚 羊血液（BBL，Becton Dickinson Company, Cockeysville, MD)的胰蛋白酶大豆血液瓊脂基EH (Difco)上 。以滅菌的棉花棒收獲菌落，並在胰蛋白酶大豆肉湯（TSB ;Becton Dickinson Company)中製備細胞的懸浮液，相當 於0.5 McFarland標準的混濁度。在TSB中製造1:19稀釋度 __ -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） ---.--^-----f-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) ,ιτ 42668 3 4 at B7 五、發明説明（24 ) 的懸浮液；以該經過稀釋的懸浮液構成該分析之接種物。 利用0.001毫升一滴的細胞懸浮液，接種含有補充有-藥物 之壤脂的培養盤，利用Steers複製子（Melrose Machine Shop, Woodlyn，PA)，使每點產生104-105個細胞。在35eC下以需 氧方式培養該培養盤18小時，並讀取MIC，作爲抑制微生 物之可見生長的藥物之最低濃度。單一菌落的生長被視爲 是無效的。數據顯示於表1中。 表1 化合物在活體外對抗金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus) UC®第 9213號、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus) UC®第 6685號' 和肺炎鏈球菌（Streptococcus Pneumoniae) UC®第 9912號的活性 I—^---^-----f-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例編號 S,a. 9213 (微克/毫升） S.a. 6685 (微克/毫升） S.a.9912 (微克/毫升） 1 8 4 1 2 8 8 2 3 8 4 1 4 8 8 1 5 4 2 <0.5 6 8 4 1 7a 8 4 1 7b 8 δ 2 8a 4 4 0.5 8b 8 8 2 9a 16 8 2 9b 8 4 2 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 4 2668 3 Λ Α7 Β7_____ 五、發明説明（25 ) 亦在活體内利用老鼠分析程序來測試抗微生物的活性。 以細菌腹腔内注射一群雄性老鼠（六隻老鼠，各重18-20克） ，該細菌在使用之前將其融解，並懸浮於含有4%啤酒酵 母的腦心浸液（金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus))或 腦心浸液（鏈球菌屬（Streptococcus species))中。在注射後1 小時和5小時，藉著經口插管或皮下途徑，以每種藥物6 個劑量來投予抗生素治療。每天觀察存活率，持續6天。 利用普羅拜（probit)分析計算以死亡率爲基礎的ED50値。針 對作爲對照組之已知抗微生物劑（萬古黴素）來比較主題化 合物。數據顯示於表2中。 表2 化合物在活體内對抗金黃色葡萄球菌（S，aureus) UC ®第 9213號的活性 實例編號 ED50(微克/毫升） 萬古徽素ED5〇(微克/亳升） 1 >20 3.0 3 5.8 1.6 4 >20 4.0 5 8.6 -1 1 1*6 _____ 爲了更完整地解釋本發明之特性和實行同樣事物之方法 ，展示下列實驗性質的實例，但不應拿它們來作爲限制。 實例1 製備8-[5_(s)_[(乙醯胺基）甲基]_2_氧代_3_啰唑碇 基]-1，2,43,5-四氫,比畊幷[2，1-£:][1，4]苯并哼啡_3(41{)_羧酸苯 曱酯 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） -------! , H - :! I ~~ .1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 42668 3 Λ 第85114048號專利申請案 中文説明書修正頁(87年8月） A7 B7 五、發明説明（26 ) !1；i ；v；' nr η i補尤 步驟1:製備（+/-)-N，N，-二苄氧羰基六氫吡畊_2_羧酸 將2-吡嗜羧酸（2.15克，17.32毫莫耳）置於含有水（100毫 升）、碳酸氳鈉（I.45克，毫莫耳）和鈀碳黑（500毫克） 的氫化反應瓶中。將該瓶置於氫氣（4〇磅/平方英吋）下60小 時’通過矽藻土過濾.並冷凍乾燥之。將殘餘物溶解於水 (25毫升）中，冷卻至〇°C，並以在丙酮（25毫升）中的碳酸氫 鈉（3·78克，45.00毫莫耳）和苄氧羰基氯（6.25毫升，41.6〇毫 莫耳）來處理之。在周圍溫度下攪拌20小時之後，在眞空 中移除丙酮，並使該混合物在二氣曱烷（200毫升）和水（5〇 毫升）之間分配。利用IN HC1將液相的pH値調整到2。以鹽 水沖洗有機相’覆以MgS04脱水，並在眞空中濃縮，得到 標題化合物，MS (Cl，NH3) m/z 416[M+NH4]+。 步驟2:製備（+/-)-曱基N，N'-二芊氧藏基六氫吡畊_2-致酸甲 酯 在含有溶解於無水DMF (50毫升）中之N，N，-二苄氧羰基六 氫吡畊-2-羧酸（步驟1，12.83克，32.20毫莫耳）的燒瓶中， 加入曱基碘（5.6毫升，90.00毫莫耳）和碳酸鉀（4.60克， 32.20毫莫耳）。在惰性氣壓下，於周圍溫度下攪拌該混合 物4小時。在眞空中濃縮該反應，以醋酸乙酯（150毫升）稀 釋，以水（3 X 50毫升）和鹽水沖洗，覆以MgS04脱水，在眞 空中濃縮，並在矽膠（70-230網孔）上進行層析，以己烷/醋 酸乙酯（50/50)洗脱。混合適當的溶離份（Rf =0,55，TLC， 己燒/醋酸乙酯，50/50)，並在眞空中濃縮，得到標題化合 物，1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.31 (br s, 10H)，5.15 (br s，2H)，5.12 (q, 2H), 4.70 (m, 1H); 4.1-2.9 (m, 9H) ° -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------r-----IIT------It (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃負工消費合作社印裝 經濟部-6-央標準局員工消費合作社印裝

4 2 6 6 8 3 4 结85114048號專利申請案 八7—中文説明書修正頁(87年8月） B7五、發明説明（27 ) 步驟3:備備（+㈠-四氫_3-氧代oh-啰唑幷（3,4-a)吡畊-7(1H)-羧酸苯甲酯 在0°C、惰性氣壓下，在含有n，N，-二苄氧羰基六氫毗畊-2-羧酸曱醋（步驟2，12 60克，30‘60毫莫耳）和四氳呋喃（65 毫升）的燒瓶中，加入硼氫化鋰（2M，在THF中）(23.00毫升 ’ 45.9毫莫耳）。將該溶液加溫至周圍溫度，攪拌19小時， 冷卻至0°C，並以水（50毫升）使其中止。以醋酸乙酯（1〇〇毫 升）稀釋該混合物，並以1N的HC1將pH値調整到2。分離出 層次，並以醋酸乙酯（50毫升）萃取液相。混合有機層，以 水（50毫升）和鹽水沖洗，覆以MgS04脱水，在眞空中濃縮 ’並在矽膠（70-230網孔，500克）進行層析，以己烷/醋酸 乙酯（50/50)洗脱，然後再以醋酸乙酯（100)洗脱。混合適當 的溶離份（Rf =0.17，TLC，己烷/醋酸乙酯，50/50)，並在 眞空中濃縮，得到標題化合物，熔點85.5-86.5Ό。 步驟4:製備（+/-)-3-羥甲基六氫吡畊-1-羧酸苯甲酯在惰性氣壓下以火燄乾燥、並含有在〇°C下之第三-丁氧 化鉀（12.18克，108.58毫莫耳）和水（900毫克，50.00毫莫耳） 的燒瓶中，加入（+/-)-四氫-3-氧代-3 H-11号也并（3，4-a)^_- 7(1 Η)-羧酸苯甲酯（步驟3，10. 〇〇克，36.19毫莫耳）。將該 反應加溫至周固溫度，攪拌2小時，冷卻至〇。(：，以濃HC1 酸化至ρΗ=2 ’以IN NaOH調整ρΗ=9，並以二氣甲烷（2 χ 100毫升）萃取之。混合有機層，覆以Na2S04脱水，在眞空 下濃縮，並在矽膠（230-400網孔，250毫升）上進行層析’ 以氣仿/甲醇（95/5)洗脱。混合適當的溶離份（Rf = 〇. 13，TLC

(請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) r. 訂 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公餐） 經濟部中央標_扃貝工消费合作社印m Λ2Β68 3 , 第85114048號專利申請案 A? 中丈説明書修正頁(87年8月)__B7 五、發明説明（28) 1修正本外w 1¾¾ 克 —_| ，氣仿/甲醇，90/10)並在眞空中濃縮，得到標題化合物， ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.34-7.25 (m5 5H), 5.09 (d, 7=14.7, 12.7 Hz, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.41 (d5 J=10.6, 6.6 Hz? 1H), 3.34 (br s, 2H), 2.92 (m5 2H), 2.72-2.70 (m, 3H) ° 步驟5:製備（+/-)-4-(2-象-4-硝苯-1 -基）-3經甲基六氫P比1>井_ 1-羧酸苯甲酯 在惰性氣壓下以火燄乾燥、並含有在DMSO (150毫升）中 之（+/-)-3-¾甲基六氫说哨-卜欵酸苯甲醋（步驟4，6. 〇〇克， 23.97毫莫耳）和1<：迟？〇4(16.70克，95.88毫莫耳）的燒瓶中， 加入3〆-二氟硝基苯（5.31毫升，47.94毫莫耳），並加熱至 90°C 24 +時。將該反應冷卻至周圍溫度，在眞空中濃縮 ，並以二氣甲烷（200毫升）和水（150毫升）稀釋。分離出層 次並以二氯甲燒（4 X 1 〇〇毫升）萃取液相。混合有機層，以 鹽水沖洗，覆以Na2S04脱水，在眞空中濃縮，並在矽膠 (230-400網孔，500毫升）上進行層析，以氯仿/甲醇 (99.5/0.5)洗脱。混合適當的溶離份（{1广〇.〇5，11^，氯仿/ 曱醇，75/25)並在眞空中濃縮，得到標題化合物，]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.82 (dd, 7=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=13.4, 2.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 5H), 6.87 (t, >8.9 Hz; 1H), 5.09 (dd, J=15.1s 12.5 Hz, 2H), 4.16-4.07 (m，2H)，3.92 (br s，1H)，3.65 (m，2H), 3,32_3_24 (1x1，5H)。 步驟6:製備l，2,4a,5-四氫-8-硝基-咕畊并[2，i-c][l,4]苯并 噚畊幷-3(4H)-羧酸苯甲酯 在惰性氣壓下以火燄乾燥、並含有在0°C下在DMF (200 愛升）中之（+/-)-4-(2_氣-4-硝苯-1-基）·3·經甲基六氫p比啡_ι_ 羧酸苯甲酯（步驟5，9.15克，23.50毫莫耳）的燒瓶中，加 入氫化鈉（60%，在礦物油中）（1.41克，35.25毫莫耳），並在 -31 - 本紙张尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐} ---------^----:--1T------< (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 426683 B7____ 五、發明説明（29 ) 周園溫度下攪拌24小時。以水（100毫升）使該反應中止， 在眞空中濃縮，並以酯酸乙酯（1〇〇毫升）和水（1⑼毫升）稀 釋。分離出層次，並以醋酸乙酯（5 X 200毫升）萃取液相。 混合有機層，以鹽水沖洗，覆以Na2S04脱水，在眞空中濃 縮，並在矽膠（230-400網孔，500毫升）上進行層析，以己 烷/醋酸乙酯（75/25)洗脱。混合適當的溶離份（Rf =0.47， TLC，己烷/醋酸乙酯，50/50)並在眞空中濃縮，得到標題 化合物，熔點138-140°C。 步騍7:製備（+/-)-8-[[(苯甲氧基）羰基]胺基卜吡畊并[2,1-c][l,4]苯并噚啡·3(4Η)_羧酸苯甲酯 在含有在四氫呋喃（100毫升）和甲醇（50毫升）中之 l，2,4a,5-四氫-8-硝基-吡畊并[2,l-c][l，4]苯并噚畊并-3(4Η)· 羧酸苯甲酯（步驟6, 2,75克，7.45毫莫耳）的燒瓶中，加入 10%鈀碳（2.00克）和甲酸銨（4.69克，74.45毫莫耳），加熱至 迴流2小時，並在周圍溫度下攪拌15小時。通過矽藻土過 濾該混合物，並在眞空中濃縮。將該殘餘物溶解於水（15 毫升）和丙职1(15毫升）中，並冷卻至〇°C，在其中加入破酸 鉀（2.27克，16.39毫莫耳），接著加入苄氧羰基氣（2.34毫升 ，16.39毫莫耳）。慢慢地將該反應加溫至周圍溫度，授拌 64小時，在眞空中濃縮，以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋，以 水（2 X 2S毫升）和鹽水沖洗，覆以Na2S04J3^水，在眞空中濃 縮’並在矽膠（230-400網孔，200毫升）上進行層析，以己 烷/醋酸乙酯（75/25)洗脱。混合適當的溶離份（Rf =〇 46， TLC ’己娱4 /醋酸乙醋’ 50/50)並在眞空中濃縮，得到標題 ____ - 32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —.1II^-----^ —— (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d2668 3 , A7 B7 第85114(Μ8號專利申請案 —中文説明書修正頁(87年8月） 五、發明説明（3〇 ) S' e 化合物，谅點118_12〇°C ^ 丨福元 i ------------- 步驟8:製備1，2,43,5_四氬_8_[5_(R)·(經甲基）_2·氧代心号唑 n i^i 二-- —^― - I I I""衣 It t-·-! ----HI {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 走基]p比井幷[2，l-c][l，4]苯并号^_3(4H)-羧酸苯甲 酯 將在惰性氣壓下以火燄乾燥、並含有在四氫呋喃（2〇毫 升）中 '冷卻i_7yCt8_[[(苯曱氧基）羰基】胺基卜吡畊弁 [2，l-c][I，4]苯幷呤畊_3(4H)_羧酸苯甲酯（步驟7，i 〇〇克， 2.11氅莫耳）的燒瓶中，加入正_丁基鋰（16M，在已烷中 )(1.39¾升，2.22¾莫耳），接著再加入（R)_丁酸縮水甘油 酯（0.33毫升，2.32毫莫耳）。攪拌該反應15小時，並以飽 和的氣化銨（20毫升）使其中止。分離出液相，並以醋酸乙 酯（2 X 20毫升）萃取”混合有機層，覆以Na2S〇4脱水，在 眞空中濃縮，並在矽膠（230_400網孔，2〇〇毫升）上進行層 析，以氯仿/甲醇（99/1)洗脱。混合適當的溶離份（Rf=〇16 ，TLC，氣仿/甲醇，95/5)並在眞空中濃縮，得到標題化 合物。4 NMR (400 MHz, CDC13) S 7.39-7.31 (m, 5H)，7.04 (m, 1H)，6.% (br s, 1H), 6.75 (d, /=8.9 Hz, 1H), 5.16 (s5 2H), 4.68 (m, 5H), 4.20-3.99 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.96-3.86 (in, 4H), 3.73-3.62 (m, 2H)5 3.16-2.97 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H) 0 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 步驟 9:製備8-[5-(S)-[(乙酿胺基）甲基]-2-氧代_3_P号吨咬基 ]-1，2,4&，5-四氫吡畊幷[2，1-(；][1，4]苯幷哼畊_3(4]9)_ 羧酸苯曱酯 將在惰性氣壓下以火彼乾燥、並含有在二氣甲燒（2〇毫 升）中、冷卻至〇C之l，2,4a，5 -四氫-8-[5-(R)-(經甲基）_2_氧 代-13-吟峻唆基]-峨_并[2，1-(：][1，4]苯并今呼_3(4^1)-叛酸苯 -33 本紙張尺度適用中國國家標孪（CMS ) A4規格（2!0X297公釐） 42668 3, 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 甲醋類似物（步骤8, 65。毫克，147毫莫耳）的燒瓶中，加 入三^胺（0.3!毫升，2.20毫莫耳）和甲績酿氣（〇12毫升， 1.34毫莫耳）’接著再加,溫至周圍溫度。在：小時之後，以 水（！〇毫升）、，飽和的臟叫⑽毫升）和鹽水沖洗有機相， 覆以NaS04脱水’並在眞空中濃縮。將殘餘物移至可再度 密封的試管中’並以四氫吱喃（2毫升）、異两酵（2毫升）和 濃氫氧化銨（2毫升）稀釋之，密封該溶液並加熱至1〇〇1 15 小時。以醋酸乙酯（50毫升）稀釋試管的内容物，以鹽水沖 洗，覆以NaaSO4脱水，並在眞空中濃縮。將殘餘物移至含 有二氣甲烷（15毫升）的燒瓶中，冷卻至yc，並加入吡啶 (0.32毫升，3.94毫莫耳）和醋酸酐（〇16毫升，164毫莫耳） 。攪拌該反應15小時，以二氣甲烷（5〇毫升）稀釋，以m HC1(20毫升）、飽和的NaHC〇3(2〇毫升）和鹽水沖洗，覆以 Nape»4脱水，在眞空中濃縮，並在矽膠（23〇_4〇〇網孔，ι〇〇 毫升）上進行層析，以氣仿/甲醇（99/1)洗脱。混合適當的 溶離份（Rf=0_22 ’ TLC，氣仿/甲醇，95/5)並在眞空中濃縮 ，得到標題化合物，HRMS關於c25h28N4〇6計算値； 480.2009 ’ 實驗値：480.2034。 實例2 製備心[[3-[1，2,3,4»六氫-3-[(苯甲氧基）乙 醯基]吡哜并[2，l-c][l，4]苯弁哼喑_8—基]_2_氧代巧_(s)·噚唑 峻基]甲基]-乙酿胺 在含有在甲醇（5毫升）和二氯甲烷（5毫升）中之8_[5_(s)_[( 乙醯胺基）甲基]-2-氧代-3-哼唑啶基]-l，2,4a，5·四氳吡畊幷 [2,1-<;][1，4]苯幷哼畊_3(411)-羧酸苯甲酯（實例1，150毫克， -34- 本紙張尺度通用〒國國冢標準（CNS > A4^T^X297公嫠） 丨^-----東— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、發明説明（32 ) 42668 3 第851Μ〇48競專利申請案 A7 中文説明書修正頁(87年8月） B7 丨補心叫 0.31毫莫耳）的燒瓶中，導入10%鈀碳（70毫克）。將該混合 物於虱氣球之下17小時，通過碎藥土過遽，並在眞空中濃 縮。將該殘餘物溶解於二氣甲烷（10毫升）和三乙胺（0 09毫 升’ 0.62毫莫耳）中，並在〇°C下在惰性氣壓下加入苄氧乙 酸氣（0.06毫升’ 〇.4〇亳莫尋）。將該反應加溫至周圍溫度 ’攪拌15小時，以水（1 〇毫升）和鹽水沖洗，在眞空中濃縮 ’並在硬膠（230-400網孔，100毫升）上進行層析，以氣仿/ 甲醇（96/4)洗脱。混合適當的溶離份（Rf=〇 46，TLC，氣仿/ 甲醇’ 90/10)並在眞空中濃縮，得到標題化合物^ iH NMr (400 MHz, CDC13) δ 7.39-7.29 (m, 5Η), 6.96-6.94 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 3H), 3.97. 3.91 (m, 3H), 3.70-3.52 (m, 4H), 3.27 (m, 0.5H), 2.99 (m5 1H)? 2.82 (m, 1H), 2.65 (m5 1H)，2_44 (τη, 0.5H)，1.98 (s, 3H)及該用語 ”br"代表廣泛；，v 代表單辛；"m"代表多斧；”d"代表雙峰，"q1’代表四個尖峰 實例3 製備8-[5-(S)-[(乙醯胺基）甲基]_2-氧代-3-呤唑读 基]-1,2,4\5-四氫吡呼并[2，1-〇][1，4]苯并哼畊-3(411)-羧酸甲 酯 依據實例2的一般程序並進行未嚴格限制的改變，但是 以氣甲酸甲酯（0.〇4毫升，0.47毫莫耳）來取代苄氧乙醯氣 7獲得標題化合物，熔點185-190°C。 實例4 製備N-[[3-[l，2,3,4,4a，5-六氫-3-(羥乙醯基 p井幷[2，l-c][l，4]苯幷σ号p井-8 -基]-2-氧代-5-(S)-p号峻淀_ ]甲 基乙醯胺 以類似實例2之方法並進行任何未-嚴格限制之改變，但 是以乙醯氧基乙醯氯（0.04毫升，〇.4〇毫莫耳）來取代节氧 乙酷氣，獲得N-[[3-[3-[(乙醯氧基）乙醯基]-1，2,3,4,4旺，5-六 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----I I - I y衣----- . 1U、π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員Η消費合作社印裝 Λ2668 3 , A7 _ ___—Ξ_: _ 五、發明测（33 ) ~~~〜 氫吡"丼并P，l-C][1，4]苯幷哼畊_8_基]_2_氧代_5(s)喝唑啶 基]甲基]-乙酿胺。將該殘餘物溶解於甲醇（15毫升）中，並 加入碳酸鉀（140毫克’ 0.98毫莫耳）。攪拌該反應μ小時， 在眞空中濃縮，並在矽膠（230-400網孔，1〇〇毫升）上進行 層析，以氣仿/甲醇（95/5)洗脱。混合適當的溶離份d =0.21，TLC，氣仿/甲醇，90/10)並在眞空中濃縮，得到標 題化合物，熔點115-118X。 實例5 製備^-[卩-[1，2,3,4,43,5-六氫-3-(5_異噚唑羰基） 吡啡幷[2，1-C][1，4]苯并哼畊-8-基】-2·氧代-5-(S)-哼唑啶基] 甲基]-乙酿胺 在含有在甲醇（5毫升）和二氣甲烷（5毫升）中之8_[5_(s)_[( 乙醯胺基）甲基]-2 -氧代-3-ff号峻淀基]-1，2，4a, 5-四氫p比呼并 [2，l-c][l，4]苯幷噚畊_3(4H)_羧酸苯甲酯（實例1，15〇毫克， 0.31毫莫耳）的燒瓶中，導入10%鈀碳（7〇毫克）。將該混合 物置於氫氣球之下17小時，通過矽藻土過濾，並在眞空中 濃縮。將該殘餘物溶解於ρ比淀（5毫升）中，接著加入異崎 哇-5-羧酸（40毫克，0.35毫莫耳）、4-二甲胺基吡啶（5毫克 ’ 0.〇4毫莫耳）和卜乙基·3·(3_二甲胺基丙基）碳化二亞胺氫 氣化物（70毫克，〇‘35毫莫耳）。在惰性氣壓下搜拌該反應 17小時’以二氣曱烷（2〇毫升）稀釋，以miICl(20毫升）和 鹽水沖洗，覆以Na2S〇4 ’在眞空中濃縮，並在矽膠（230-400網孔’ 1〇〇毫升）上進行層析’以氣仿/甲醇（97/3)洗脱。 混合適當的溶離份（Rf=0.42，TLC，氣仿/甲醇，90/10)並 在眞空中濃缩，得到標題化合物’ HRMS關於C21H23N506之 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） \ II： fII (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2668 3 Λ Α7 _ Β7 五、發明説明（34 ) 計算値：441.1648，實驗値：441.1658。 實例6 製備 >1-[[3-[1，2,3,4,4&，5-六氫-3-(111-嗍哚-2-基羰基) 吡畊幷[2，l-c][l，4]苯并呤啡-8-基]-2-氧代-5-(S)-噚唑啶基]甲 基]-乙醯胺 依據實例5的一般程序並進行未嚴格限制的改變，但是 以峭哚-2 -羧酸（6 0毫克，〇 3 5毫莫耳）來取代異崎唑_ 5 · 羧酸，得到標題化合物，熔點>250 X。 實例7 製備（R)-8-[5-(S)-[(乙醯胺基）甲基]-2-氧代-3-崎 唑啶基]-1，2,43,5-四氫吡畊[2，1-(：][1，4]苯幷呤哜-3(411)-羧酸 苯甲酯（7a)和（S)-8-[5-(S)-[(乙醯胺基）甲基]-2-氧代-3-哼唑 啶基]-l,2,4a，5-四氫吡畊[2，l-c][l，4]苯并崎畊-3(4H)-羧酸苯 甲醱（7b) 步驟1:製備（R)和（S)-l，2,4a，5-四氫·8·[5·(ΙΙ)-(羥甲基）·2-氧 代-3-崎唑啶基]-吡畊幷[2,l-c][i，4】苯幷噚，井_3(;411)-羧酸苯甲酯 在由在己烷中之35% EtOH(體積/體積）構成的流動相中， 製造非對映體l,2,4a，5·四氫-8-[5-(R)-(羥甲基）-2-氧代-3-哼 峻淀基]-吡畊并[2，l-c][l，4]苯并吟啡-3(4H)-羧酸苯曱酯（實 例1，步驟8)混合物之50毫克/毫升的溶液。在30eC下將該 溶液（200毫克）注射到5.1 X 50公分之Chiralcel 0D管柱内。 以45毫升/分鐘之流速洗脱該管柱，並在3〇5毫微米之處監 視。利用峰値辨認程序來收集兩種非對映體，並適當地收 集溶離份。分別獲得>98%非對映體過量的各個非對映體 。在周園管柱溫度下，在0.46 X 25公分之Chiralcel OD-H管 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I _〆--/0------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,-β 4 266 8 3, Α7 Β7 五、發明説明（35 ) 柱上定出非對映體過量，利用由在EtOH中之0.1% TEA所 構成的流動相，並在218毫微米之處設立監視器。停留時 間爲58.9和65_6分鐘（α=1.14; 0.2毫升/分鐘）。 步驟2:製備（R)和（8)-1\[-[[3-[1，2,3,4,43,5-六氫-3-[(苯甲氧 基）乙醯基]吡畊并[2，l-c][l，4]苯幷呤畊-8-基]-2-氧 代-5-(S)-哼唑啶基]甲基]_乙醯胺 依據實例1、步驟9和實例2的一般程序，並進行未嚴格 限制的改變’但是使用實例7 '步驟1之產物，獲得標題化 合物。HRMS關於C25H28N406之計算値：480.2009，實驗値 :480.2007 (7a) ; HRMS關於 C25H2SN4062 計算値：480.2009， 實驗値：480.1993 (7b)。 實例8 製備（R)-8_[5-(S)-[(乙醯胺基）甲基]-2-氧代-3-噚 唑啶基]-l，2,4a,5-四氫吡畊并[2，l-c][l，4]苯幷呤《井-3(4H)-羧 酸甲醋（8a)和（S)-8-[5-(S)-[(乙酿胺基）甲基]-2-氧代-3-B号峻 啶基]-l，2,4a,5-四氫吡哜并[2，l-cni，4]苯并哼畊-3(4H)-羧酸 甲酯（8b) 依據實例3的一般程序並進行未嚴格限制的改變，但是 使用實例7之產物，獲得標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --^--^-----戈-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 關於 C19H24N4〇6之分析計算値：C, 56.43 ; H，5.98 ; N， 13.85。實驗値：C, 56.42 ; Η, 6,11 ; N，13.71 (8a);關於 C19H24N4〇6之分析計算値：C，56‘43 ; H，5.98 ; N，13.85。實 驗値：C，56.19 ; Η，5.94 ; Ν，13.58 (8b) 6 實例 9 製備（厌)-：^-[[[1，2,3,4,415-六氫吡畊幷[2，1-£：][1,4] 苯并啐畊-8-基]-2-氧代-5-(S)-哼唑啶基]曱基]-乙醯胺（9a) -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 42668 3. A7 ---67 _ 五、發明説明（36 ) 和（8)-1^[[[1，2,3,4,43,5-六氫吡呼并[2，1-(；][1，4]苯弁哼畊-8-基]-2-氧代-5-(S)-噚唑啶基]甲基]-乙醯胺（9b) 步驟1 :製備3-氟-4-[2-(S)_[羥甲基]六氫吡啶-i_基]]硝基苯 和3-氟-4-[2-(R)-[羥甲基]六氫吡啶-1-基]]硝基苯 依據實例1、步驟5的一般程序，並進行未嚴格限制之改 變’但是以2-[羥甲基]六氫吡啶（可購得的）來取代（+/_)_3-羥甲基六氫吡畊-1-羧酸苯甲酯，獲得標題化合物，爲兩 種對映體的混合物。 步驟2:製備3-氟-4-[2-(S)-[羥甲基]六氫吡啶-1-基]]硝基苯 和3-氟-4-[2-(R)-[羥曱基]六氫吡啶-1-基]]硝基苯 在由在己烷中之5% IPA(體積/體積）構成的流動相中，製 造對映體混合物之50毫克/毫升的溶液。在30°C下將該溶 液（55毫克）注射到2x25公分之ChiralcelAD管柱内。以10-15毫升/分鐘之流速洗脱該管柱，並在370毫微米之處監視 。利用峰値辨認程序來收集兩種對映體，並適適當地收集 溶離份。分別獲得>97%對映體過量的各個對映體。在周 圍管柱溫度下，在0.46 X 25公分之Chiralcei AD管柱上定出 對映體過量，利用由在EtOH中之10% IPA所構成的流動相 ，並在3 70毫微米之處設立監視器。停留時間爲28和3 6分 鐘（α =1,37 ; 0.5毫升/分鐘）。 步驟3:製備（厌)_!^-[[[1，2,3,4,4&,5-六氳吡畊幷[2，1-(：][1，4]苯 并嘮畊-8-基]-2-氧代-5-(S)-噚唑啶基]甲基]-乙醯胺 (9a)和（S)-N-[[[l，2,3,4,4a-5-六氫吡畊幷[2，l-c][l，4] 苯并崎4 -8-基]-2-氧代-5-(S)-呤唑啶基]甲基]-乙醯 -39 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-、1T 4 2668 3 A7 B7 五、發明説明（37 ) 胺（9b)。 依據實例1、步騍5-9之一般程序，並進行未嚴格限的改 變，但是使用實例9、步騍2之產物，獲得標題化合物。嫁 點 227-228°0(93);熔點211-213°(：(915)。 --^--^-----II (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 42668 3 , A7 B7 五、發明説明（38 )

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 426683^ A7 B7 五、發明説明（39

計劃II

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 草 oc

Y' v、no2 14

*1Τ 0

ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4 2 6 6 8 3 A7 B7 五、發明説明（和）

計劃III C〇； 灰. Λ

HN

14.其中 R4»H20*其中R4 = <vce烷基 〇 γ- 21 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 -43 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ 297公釐） 42668 3^ A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（41 )

計劃I V

Claims (1)

1. 4 2668 3 * 第85114048號專利申請案 乾 中文申請專利範圍修正本(89年10月）品 々、申請專利範園

   經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (I) 或其藥學上可接受的鹽類，其中 X為 (a) NI ’或 (b) CH2 ； 1^為 (a) Η， (b) -C(=0)-Rla， (c) -C(=0)-0Rlb，或 (d) -(OO)-Het ; Rla為 (a) 苄*CM烷基，或 (b) 羥心^烷基； R lb為 (a) 苄基，或 (b) CM烷基； Het為4哚或異呤唑基 Z為氧； Y為Η或F ; (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規潘（210X297公釐） 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 42668 3 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R為C i_4院基。 2. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中Ri係選自包括η 、羥乙醯基、乙醯基、甲氧乙醯基、-氧乙醯基 '乙醯 氧基乙醯基、甲氧羰基、第三-丁氧羰基 '苄氧羰基、3· #至丙醯基、3-甲氧丙醯基、4-氧代戊醯基、2-啕哚羰基 ’或5·異哼唑羰基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R為甲基。 4，根據申請專利範圍第1項之化合物，其為純旋光性對映體 ’在噚唑啶酮環之C5位置呈s_组態β 5.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其為： (a) 8-[5，(S)-[(乙酿胺基）甲基]-2-氧代-3-11号吐淀基]_ 1，2,4&，5-四氫吡畊并[2，1-〇][1，4]苯并噚畊-3(411)-羧 酸苯甲酯， (b) 1^-[[3-[1，2,3,4,4阻，5-六氫-3-[(笨甲氧基）乙醯基]吡啡 并[2，l-c][l，4]苯并哼畊-8-基]-2-氧代-5-(S)-哼唑啶 基]甲基]-乙醯胺， (c) 8-[5-(S)-[(乙醯胺基）甲基]-2-氧代-3-哼唑啶基]-l，2,4a，5-四氫吡啡并[2，l-c][l,4]苯并呤畊-3(4H)-幾 酸甲酯， (d) 1^-[[3-[1,2,3,4,43,5-六氫-3-(羥乙醯基）吡'*井并[2，1· c][l，4]苯并，号啩-8-基]-2-氧代-5-(S)-呤唑啶基]甲基 ]-乙醯胺， (e) N-[[3-[l，2,3,4,4a,5-六氩-3:(5-異噚唑羰基）吡畊并 (2，1-<;][1,4]苯并呤啼-8-基]-2-氧代-5-(3)-呤唑啶基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ---------)------訂------ (請先S讀背面之注項再填寫本頁) 42668 3 A8 B3 C8 D8 經濟部中央揉準局工消費合作社印«. 六、申請專利範圍 甲基;I-乙醯胺， (f) 1^-[[3-[1,2,3,4,4&，5-六氫_3-(111-吲哚-2_基羰基）吡11井 并[2，l-c][l,4]苯并哼畊-8-基]-2-氧代-5-(S)-嘮唑啶 基]甲基]-乙醯胺， (g) N-[[3-[l，2,3,4,4a，5-六氩》比 11 井并[2，l，_c][l，4]苯并呤 井-8-基]-2-氧代-5-(S)·哼唑啶基]甲基]-乙醯胺， (h) >1-[[3-[1，2,3,4,43,5-六氫-3-(2-氟乙基）吡畊并[2，1_ 〇][1,4]苯并呤畊-8-基]-2-氧代-5-(8)-咩唑啶基]甲基 ]-乙醯胺， (1)1^-[[3-[1，2,3,4,43,5-六氫-3-(氰甲基）吡畊并[2，1-c][M]苯并呤畊-8-基]-2-氧代-5-(S)·噚唑啶基】甲基 ]-乙醯胺， (j) 1^-[[3-[1，2,3,4,4&,5-六氫-3-(甲磺醯基）吡畊并[2，1-c][l，4]苯并噚啩-8-基1-2-氧代-5-(S)-哼唑啶基]甲基] 乙醯胺， (k) N-[[3-[l，2,3,4,4a，5-六氫-3-(甲醯基）吡啡并[2,1-〇][1,4]苯并哼畊-8-基]-2-氧代-5-(3)-»号唑啶基]甲基 ]-乙醯胺， (l) N-[[3-[l，2,3,4,4a，5-六氫-3-(乙醯基）吡-井并[2,1-c][l,4]苯并吟畊-8-基]-2-氧代-5-(S)-哼唑啶基]甲基 ]-乙醯胺， (m) N-[[3-[l,2,3,4,4a,5-六氫-3-(甲氧乙醯基）吡畊并 [2，l,-c][l，4]苯并咩呼-8-基]-2-氧代-5-(S)-呤唑啶基] 甲基]-乙醯胺， -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 426683 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 B? C8 D8 六、申請專利範圍 ' (η) 1^-[[3-[1，2,3,4,4&，5.六氫.3-(乙醯氧乙醯基）4卜井并 [2，1-c；][1’4]笨幷呤畊_8·基]_2_氧代崎唑啶基] 甲基]-乙醯胺， (〇) N-[[3-[l，2,3,4,4a，5-六氫-3-(二氣乙醯基 _ 畊并[2，ι_ c][l，4]苯幷嘮畊_8_基]_2_氧代_5_(s)_呤唑啶基]甲基 ]-乙醯胺， (p) 8-[5-(S)-[(乙醯胺基）甲基]_2_氧代-弘崎唑啶基]_ 1’2’4&’5-四氫吡畊并[2，1-<：][1，4]苯并啐畊_3(411)-羧 酸1，1- 一甲基乙酿， (<1)1^-[[3-[1，2,3,4,4玨,5-六氫-3-(3-羥丙醯基）吡畊并[2，1-c][M]苯并呤喷-8·基]-2-氧代-5-(S)·噚唑啶基]甲基 ]-乙醯胺， (r) N-[[3-l，2’3,4,4a，5-六氫-3-(3-甲氧丙醯基）吡畊并 [2，l-c][l，4，]苯并哼畊-8-基]-2-氧代_5_(s)_噚唑啶基] 甲基]-乙醯胺， (s) N-[[3-[l，2,3,4,4a，5 -六氫-3-(4-氧代戊醯基）p比呼并 [2，l-c][l，4]苯并》号 p井-8-基]-2 -乳代 “5-(S)-4 11坐淀基] 甲基]-乙醯胺， (1)>1-[[3-[1，2,3,4,43,5-六氫-3-(5-硝基-2-1>塞吐基）峨11井并 [2，1-<:][1,4]苯并哼啡-8-基]-2-氧代-5-(3)-呤唑啶基] 甲基]-乙酿胺， (u) (R)-8-[5-(S)-[(乙醯胺基）甲基]-2-氧代-3-噚唑啶基]_ 1，2,4&，5-四氫吡畊并[2，1-<:][1，4]苯并呤畊_3(411)-羧 酸苯甲酯， 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS) A4^l格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Γ 4 266 8 3 A8 BS C8 —_______^_____ 、申請專利範圍 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (V) (S)-8-[5-(S)-[(乙醯胺基）甲基]-2-氧代-3-啰唑啶基]_ HAa/-四氫吡畊并[2,l-c][l，4]苯并吟畊-3(4H)_幾 酸苯甲酯， (w) (R)-8-[5-(S)-[(乙醯胺基）甲基]-2-氧代-3-咩唑啶基]-1，2,4&，5-四氫吡4并[2，1-(：][1，4]苯并吟畊-3(411)-幾 酸甲酯， (X) (S)-8-[5-(S)-[(乙醯胺基）甲基]-2·氧代-3-呤唑啶基]_ l，2,4a，5-四氩吡畊并[2，l-c][l，4]苯并噚畊·3(4Η)-羧 酸甲酯， (丫）（11)-；^-[[1，2,3,4,43,5-六氩吡啶并[2，1-(；][1，4]苯并咩 ρ井-8-基]-2-氧代-5-(S)-，号唑啶基]甲基]-乙醯胺，或 (z) (S)-N-[[[l，2,3,4,4a，5 -六氫吡啶并[2，l-c][l，4]苯并噚 井-8-基]-2-氧代-5-(S)·呤唑啶基]甲基]·乙醯胺。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 (a) 8-[5-(S)-[(乙醯胺基）甲基]-2-氧代_3_哼唑啶基]-1，2,4&，5-四氫吡崎并[2，1<][1，4]苯并嘮畊-3(41"1)-羧 酸甲酯，或 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印策 (b) N-[[3-[l，2,3,4,4a，5 - τν 氮-3-(5 -異 **号吐藏基）p比 n井并 [2, l-c][ 1,4]苯并p号畊-8-基]-2-氧代-5-(8)-17号唑啶基] 甲基]-乙醯胺》 7_根據申請專利範圍第丨項之式I化合物，其係用以治療 患者之微生物感染。 8，根據申請專利範圍第9項之化合物，其係經以醫藥組合物 之形式，經口、非經腸或局部投藥。 -5- 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) Α4说格（21〇χ297公瘦） 426683 Λ AS BS C8 D8 々、申請專利範圍 9. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其係經以約0.1到約 100毫克/每公斤體重/每天之量投藥。 10. —種有用為抗微生物製劑之醫藥組合物，其包含根據 申請專利範圍第1項之化合物和藥學上可接受之載劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 % τ 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印策 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS) Α4現格（210Χ297公釐） 42668 3 Λ 第85114048號專利申請案 中文説明書修正頁(87年8月） A7 B7 五、發明説明（26 ) !1；i ；v；' nr η i補尤 步驟1:製備（+/-)-N，N，-二苄氧羰基六氫吡畊_2_羧酸 將2-吡嗜羧酸（2.15克，17.32毫莫耳）置於含有水（100毫 升）、碳酸氳鈉（I.45克，毫莫耳）和鈀碳黑（500毫克） 的氫化反應瓶中。將該瓶置於氫氣（4〇磅/平方英吋）下60小 時’通過矽藻土過濾.並冷凍乾燥之。將殘餘物溶解於水 (25毫升）中，冷卻至〇°C，並以在丙酮（25毫升）中的碳酸氫 鈉（3·78克，45.00毫莫耳）和苄氧羰基氯（6.25毫升，41.6〇毫 莫耳）來處理之。在周圍溫度下攪拌20小時之後，在眞空 中移除丙酮，並使該混合物在二氣曱烷（200毫升）和水（5〇 毫升）之間分配。利用IN HC1將液相的pH値調整到2。以鹽 水沖洗有機相’覆以MgS04脱水，並在眞空中濃縮，得到 標題化合物，MS (Cl，NH3) m/z 416[M+NH4]+。 步驟2:製備（+/-)-曱基N，N'-二芊氧藏基六氫吡畊_2-致酸甲 酯 在含有溶解於無水DMF (50毫升）中之N，N，-二苄氧羰基六 氫吡畊-2-羧酸（步驟1，12.83克，32.20毫莫耳）的燒瓶中， 加入曱基碘（5.6毫升，90.00毫莫耳）和碳酸鉀（4.60克， 32.20毫莫耳）。在惰性氣壓下，於周圍溫度下攪拌該混合 物4小時。在眞空中濃縮該反應，以醋酸乙酯（150毫升）稀 釋，以水（3 X 50毫升）和鹽水沖洗，覆以MgS04脱水，在眞 空中濃縮，並在矽膠（70-230網孔）上進行層析，以己烷/醋 酸乙酯（50/50)洗脱。混合適當的溶離份（Rf =0,55，TLC， 己燒/醋酸乙酯，50/50)，並在眞空中濃縮，得到標題化合 物，1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.31 (br s, 10H)，5.15 (br s，2H)，5.12 (q, 2H), 4.70 (m, 1H); 4.1-2.9 (m, 9H) ° -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------r-----IIT------It (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃負工消費合作社印裝 經濟部-6-央標準局員工消費合作社印裝 4 2 6 6 8 3 4 结85114048號專利申請案 八7—中文説明書修正頁(87年8月） B7五、發明説明（27 ) 步驟3:備備（+㈠-四氫_3-氧代oh-啰唑幷（3,4-a)吡畊-7(1H)-羧酸苯甲酯 在0°C、惰性氣壓下，在含有n，N，-二苄氧羰基六氫毗畊-2-羧酸曱醋（步驟2，12 60克，30‘60毫莫耳）和四氳呋喃（65 毫升）的燒瓶中，加入硼氫化鋰（2M，在THF中）(23.00毫升 ’ 45.9毫莫耳）。將該溶液加溫至周圍溫度，攪拌19小時， 冷卻至0°C，並以水（50毫升）使其中止。以醋酸乙酯（1〇〇毫 升）稀釋該混合物，並以1N的HC1將pH値調整到2。分離出 層次，並以醋酸乙酯（50毫升）萃取液相。混合有機層，以 水（50毫升）和鹽水沖洗，覆以MgS04脱水，在眞空中濃縮 ’並在矽膠（70-230網孔，500克）進行層析，以己烷/醋酸 乙酯（50/50)洗脱，然後再以醋酸乙酯（100)洗脱。混合適當 的溶離份（Rf =0.17，TLC，己烷/醋酸乙酯，50/50)，並在 眞空中濃縮，得到標題化合物，熔點85.5-86.5Ό。 步驟4:製備（+/-)-3-羥甲基六氫吡畊-1-羧酸苯甲酯在惰性氣壓下以火燄乾燥、並含有在〇°C下之第三-丁氧 化鉀（12.18克，108.58毫莫耳）和水（900毫克，50.00毫莫耳） 的燒瓶中，加入（+/-)-四氫-3-氧代-3 H-11号也并（3，4-a)^_- 7(1 Η)-羧酸苯甲酯（步驟3，10. 〇〇克，36.19毫莫耳）。將該 反應加溫至周固溫度，攪拌2小時，冷卻至〇。(：，以濃HC1 酸化至ρΗ=2 ’以IN NaOH調整ρΗ=9，並以二氣甲烷（2 χ 100毫升）萃取之。混合有機層，覆以Na2S04脱水，在眞空 下濃縮，並在矽膠（230-400網孔，250毫升）上進行層析’ 以氣仿/甲醇（95/5)洗脱。混合適當的溶離份（Rf = 〇. 13，TLC

   (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) r. 訂 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公餐） 經濟部中央標_扃貝工消费合作社印m Λ2Β68 3 , 第85114048號專利申請案 A? 中丈説明書修正頁(87年8月)__B7 五、發明説明（28) 1修正本外w 1¾¾ 克 —_| ，氣仿/甲醇，90/10)並在眞空中濃縮，得到標題化合物， ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.34-7.25 (m5 5H), 5.09 (d, 7=14.7, 12.7 Hz, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.41 (d5 J=10.6, 6.6 Hz? 1H), 3.34 (br s, 2H), 2.92 (m5 2H), 2.72-2.70 (m, 3H) ° 步驟5:製備（+/-)-4-(2-象-4-硝苯-1 -基）-3經甲基六氫P比1>井_ 1-羧酸苯甲酯 在惰性氣壓下以火燄乾燥、並含有在DMSO (150毫升）中 之（+/-)-3-¾甲基六氫说哨-卜欵酸苯甲醋（步驟4，6. 〇〇克， 23.97毫莫耳）和1<：迟？〇4(16.70克，95.88毫莫耳）的燒瓶中， 加入3〆-二氟硝基苯（5.31毫升，47.94毫莫耳），並加熱至 90°C 24 +時。將該反應冷卻至周圍溫度，在眞空中濃縮 ，並以二氣甲烷（200毫升）和水（150毫升）稀釋。分離出層 次並以二氯甲燒（4 X 1 〇〇毫升）萃取液相。混合有機層，以 鹽水沖洗，覆以Na2S04脱水，在眞空中濃縮，並在矽膠 (230-400網孔，500毫升）上進行層析，以氯仿/甲醇 (99.5/0.5)洗脱。混合適當的溶離份（{1广〇.〇5，11^，氯仿/ 曱醇，75/25)並在眞空中濃縮，得到標題化合物，]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.82 (dd, 7=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=13.4, 2.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 5H), 6.87 (t, >8.9 Hz; 1H), 5.09 (dd, J=15.1s 12.5 Hz, 2H), 4.16-4.07 (m，2H)，3.92 (br s，1H)，3.65 (m，2H), 3,32_3_24 (1x1，5H)。 步驟6:製備l，2,4a,5-四氫-8-硝基-咕畊并[2，i-c][l,4]苯并 噚畊幷-3(4H)-羧酸苯甲酯 在惰性氣壓下以火燄乾燥、並含有在0°C下在DMF (200 愛升）中之（+/-)-4-(2_氣-4-硝苯-1-基）·3·經甲基六氫p比啡_ι_ 羧酸苯甲酯（步驟5，9.15克，23.50毫莫耳）的燒瓶中，加 入氫化鈉（60%，在礦物油中）（1.41克，35.25毫莫耳），並在 -31 - 本紙张尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐} ---------^----:--1T------< (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) d2668 3 , A7 B7 第85114(Μ8號專利申請案 —中文説明書修正頁(87年8月） 五、發明説明（3〇 ) S' e 化合物，谅點118_12〇°C ^ 丨福元 i ------------- 步驟8:製備1，2,43,5_四氬_8_[5_(R)·(經甲基）_2·氧代心号唑 n i^i 二-- —^― - I I I""衣 It t-·-! ----HI {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 走基]p比井幷[2，l-c][l，4]苯并号^_3(4H)-羧酸苯甲 酯 將在惰性氣壓下以火燄乾燥、並含有在四氫呋喃（2〇毫 升）中 '冷卻i_7yCt8_[[(苯曱氧基）羰基】胺基卜吡畊弁 [2，l-c][I，4]苯幷呤畊_3(4H)_羧酸苯甲酯（步驟7，i 〇〇克， 2.11氅莫耳）的燒瓶中，加入正_丁基鋰（16M，在已烷中 )(1.39¾升，2.22¾莫耳），接著再加入（R)_丁酸縮水甘油 酯（0.33毫升，2.32毫莫耳）。攪拌該反應15小時，並以飽 和的氣化銨（20毫升）使其中止。分離出液相，並以醋酸乙 酯（2 X 20毫升）萃取”混合有機層，覆以Na2S〇4脱水，在 眞空中濃縮，並在矽膠（230_400網孔，2〇〇毫升）上進行層 析，以氯仿/甲醇（99/1)洗脱。混合適當的溶離份（Rf=〇16 ，TLC，氣仿/甲醇，95/5)並在眞空中濃縮，得到標題化 合物。4 NMR (400 MHz, CDC13) S 7.39-7.31 (m, 5H)，7.04 (m, 1H)，6.% (br s, 1H), 6.75 (d, /=8.9 Hz, 1H), 5.16 (s5 2H), 4.68 (m, 5H), 4.20-3.99 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.96-3.86 (in, 4H), 3.73-3.62 (m, 2H)5 3.16-2.97 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H) 0 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 步驟 9:製備8-[5-(S)-[(乙酿胺基）甲基]-2-氧代_3_P号吨咬基 ]-1，2,4&，5-四氫吡畊幷[2，1-(；][1，4]苯幷哼畊_3(4]9)_ 羧酸苯曱酯 將在惰性氣壓下以火彼乾燥、並含有在二氣甲燒（2〇毫 升）中、冷卻至〇C之l，2,4a，5 -四氫-8-[5-(R)-(經甲基）_2_氧 代-13-吟峻唆基]-峨_并[2，1-(：][1，4]苯并今呼_3(4^1)-叛酸苯 -33 本紙張尺度適用中國國家標孪（CMS ) A4規格（2!0X297公釐） 五、發明説明（32 ) 42668 3 第851Μ〇48競專利申請案 A7 中文説明書修正頁(87年8月） B7 丨補心叫 0.31毫莫耳）的燒瓶中，導入10%鈀碳（70毫克）。將該混合 物於虱氣球之下17小時，通過碎藥土過遽，並在眞空中濃 縮。將該殘餘物溶解於二氣甲烷（10毫升）和三乙胺（0 09毫 升’ 0.62毫莫耳）中，並在〇°C下在惰性氣壓下加入苄氧乙 酸氣（0.06毫升’ 〇.4〇亳莫尋）。將該反應加溫至周圍溫度 ’攪拌15小時，以水（1 〇毫升）和鹽水沖洗，在眞空中濃縮 ’並在硬膠（230-400網孔，100毫升）上進行層析，以氣仿/ 甲醇（96/4)洗脱。混合適當的溶離份（Rf=〇 46，TLC，氣仿/ 甲醇’ 90/10)並在眞空中濃縮，得到標題化合物^ iH NMr (400 MHz, CDC13) δ 7.39-7.29 (m, 5Η), 6.96-6.94 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 3H), 3.97. 3.91 (m, 3H), 3.70-3.52 (m, 4H), 3.27 (m, 0.5H), 2.99 (m5 1H)? 2.82 (m, 1H), 2.65 (m5 1H)，2_44 (τη, 0.5H)，1.98 (s, 3H)及該用語 ”br"代表廣泛；，v 代表單辛；"m"代表多斧；”d"代表雙峰，"q1’代表四個尖峰 實例3 製備8-[5-(S)-[(乙醯胺基）甲基]_2-氧代-3-呤唑读 基]-1,2,4\5-四氫吡呼并[2，1-〇][1，4]苯并哼畊-3(411)-羧酸甲 酯 依據實例2的一般程序並進行未嚴格限制的改變，但是 以氣甲酸甲酯（0.〇4毫升，0.47毫莫耳）來取代苄氧乙醯氣 7獲得標題化合物，熔點185-190°C。 實例4 製備N-[[3-[l，2,3,4,4a，5-六氫-3-(羥乙醯基 p井幷[2，l-c][l，4]苯幷σ号p井-8 -基]-2-氧代-5-(S)-p号峻淀_ ]甲 基乙醯胺 以類似實例2之方法並進行任何未-嚴格限制之改變，但 是以乙醯氧基乙醯氯（0.04毫升，〇.4〇毫莫耳）來取代节氧 乙酷氣，獲得N-[[3-[3-[(乙醯氧基）乙醯基]-1，2,3,4,4旺，5-六 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----I I - I y衣----- . 1U、π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員Η消費合作社印裝 4 2668 3 * 第85114048號專利申請案 乾 中文申請專利範圍修正本(89年10月）品 々、申請專利範園

   經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (I) 或其藥學上可接受的鹽類，其中 X為 (a) NI ’或 (b) CH2 ； 1^為 (a) Η， (b) -C(=0)-Rla， (c) -C(=0)-0Rlb，或 (d) -(OO)-Het ; Rla為 (a) 苄*CM烷基，或 (b) 羥心^烷基； R lb為 (a) 苄基，或 (b) CM烷基； Het為4哚或異呤唑基 Z為氧； Y為Η或F ; (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規潘（210X297公釐）