ES2217329T3 - Agente antibacteriano de oxazolidinona con sustituyentes triciclicos. - Google Patents
Agente antibacteriano de oxazolidinona con sustituyentes triciclicos.Info
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Abstract
ESTA INVENCION DESCRIBE NUEVOS DERIVADOS DE LA OXAZOLIDINONA REPRESENTADOS POR LA FORMULA QUIMICA (I), O SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES: EN DONDE X ES NR 1 , CR 2 R SUB,3 , O, S, SO, O SO 2 ; Y Z ES NR 4 , S, SO, SO SUB,2 U O. LOS COMPUESTOS SON AGENTES ANTIMICROBIANOS UTILES, EFECTIVOS CONTRA VARIOS PATOGENOS HUMANOS Y DE ANIMALES, INCLUYENDO BACTERIAS AEROBICAS GRAM-POSITIVAS TALES COMO ESTAFILOCOCOS Y ESTREPTOCOCOS MULTIRRESISTENTES, ASI COMO ORGANISMOS ANAEROBICOS TALES COMO ESPECIES DE BACTEROIDES Y CLOSTRIDIA, Y ORGANISMOS RESISTENTES AL ACIDO TALES COMO MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS Y MYCOBACTERIUM AVIUM.
Description
Agente antibaceriano de oxazolidinona con
sustituyentes tricíclicos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de oxazolidinona o a sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos y a sus preparaciones. Especialmente, la presente
invención se refiere a derivados de oxazolidinona que son análogos
condensados tricíclicos de las fenil oxazolidinonas
4-heterociclosustituidas.
Los compuestos son útiles como agentes
antimicrobianos, eficaces frente a varios patógenos humanos y
veterinarios, incluyendo bacterias aeróbicas
gram-positivas tales como estafilococos y
estreptococos multi-resistentes, así como
frente a organismos anaerobios tales como especies
bacteroides y clostridia y organismos
ácido-resistentes tales como Mycobacterium
tuberculosis y Mycobacterium avium.
Los compuestos son especialmente útiles porque
son eficaces frente a los organismos mencionados en último lugar,
los cuales se sabe que son los responsables de infección en personas
con SIDA.
La publicación internacional Nº WO93/23384
describe oxazolidinonas que contienen un radical de diazina
sustituida (piperazina) y sus usos como agentes antimicrobianos.
La publicación internacional Nº WO93/09103
describe arilo y
heteroarilo-fenil-oxazolidinonas
sustituidas que son útiles como antimicrobianos.
La publicación internacional Nº WO95/07271
describe oxazino y tiazino fenil-oxazolidinonas
útiles como antimicrobianos.
La Publicación de Patente Europea 609.905
describe derivados de indazolil, bencimidazolil y benzotriazolil
oxazolidinona útiles como agentes antibacterianos.
La patente de EE.UU. Nº 5.039.690 describe
derivados de
5-aminometil-N-oxazolidina
sustituida útiles como antibacterianos activos frente a bacterias
Gram positivas.
No se encontraron publicaciones ni patentes,
incluyendo las referencias citadas anteriormente, que describan
oxazolidinonas sustituidas tricíclicas.
La presente invención proporciona un nuevo
derivado de oxazolidinona representado por la fórmula (I):
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en
la
que
X
es
(a) NR_{1},
(b) CR_{2}R_{3},
(c) S, SO, SO^{2}, o
(d) O;
R_{1}
es
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) Arilo-(CH_{2})_{h}-,
(d)
-(CH_{2})_{h}-C(=O)-R_{1a},
(e) -C(=O)-R_{1a},
(f) -C(=O)-OR_{1a},
(g)
-C(=O)-(CH_{2})_{h}-C(=O)R_{1a},
(h) -SO_{2}-R_{1c},
(i) -(C=O)-Het,
(j) 2-piridilo,
(k) 2-pirimidinilo,
(l) 3-piridazinilo, o
(m) 2-quinolilo;
R_{1a}
es
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) Arilo
(d) Arilo-(CH_{2})_{h}-, o
(e)
-(CH_{2})_{h}-OR_{1b};
R_{1b}
es
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) Arilo-(CH_{2})_{h}-, o
(d) -C(=O)-alquilo
C_{1-6};
R_{1c}
es
(a) alquilo C_{1-6}, o
(b) Arilo;
Arilo
es
fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más de
los siguientes
(a) halógeno,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) alcoxi C_{1-4},
(d) alquiltio C_{1-4},
(e) -OH,
(f) -NH_{2},
(g) -SH,
(f) -NO_{2}, o
(h)
-O-C(=O)-OCH_{3};
Het
es
un radical heteroaromático con 5-, 6-, 8-, 9-, o
10- miembros que tiene uno o más átomos seleccionados entre el grupo
constituido por N, O y S;
R_{2} y R_{3} son cada uno y de forma
independiente
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) alcoxi C_{1-6},
(d) alquiltio C_{1-6},
(e)
-(CH_{2})_{J}-OR_{2a},
(f) -NR_{2b}R_{3b},
(g) -N=CH-NR_{2c}R_{3c},
(h) -C(=O)-NR_{2b}R_{3b},
(i)
-(CH_{2})_{J}-C(=O)-R_{2d},
(j)
-(CH_{2})_{J}-Q,
(k) -(CH_{2})_{J}-W,
o
R_{2} y R_{3} tomados de forma conjunta
son
(a) =O,
(b) =NR_{3d},
(c) =S,
(d) =CR_{2c}R_{3c}, o
(e) Q;
R_{2a}
es
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c)
-(CH_{2})_{J}-OR_{2e},
(d)
-(CH_{2})_{J}-C(=O)-R_{2d},
(e)
-C(=O)-(CH_{2})_{J}-OR_{2c}, o
(f) tosilo;
R_{2b} y R_{3b} son cada uno y de forma
independiente
(a) H,
(b)
-(CH_{2})_{J}-OR_{2e},
(c) alquilo C_{1-6},
(d) -C(=O)-R_{2d},
(e) -C(=O)-NR_{2e}R_{3e},
(f) Arilo-(CH_{2})_{h}-, o
(g) -Het;
R_{2c} y R_{3c} son cada uno y de forma
independiente
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) -C(=O)-R_{2d}, o
(d) Arilo-(CH_{2})_{h}-;
R_{2d}
es
(a) H,
(b) hidroxi,
(c) alquilo C_{1-6},
(d) alcoxi C_{1-6},
(e)
-O-CH_{2}-O-C(=O)-R_{2e},
o
(f)
-(CH_{2})_{J}-C(=O)-OR_{2e};
R_{3d}
es
(a) -OR_{2a},
(b) alquilo C_{1-6},
(c) alcoxi C_{1-6}, o
(d) Arilo-(CH_{2})_{h}-;
R_{2e} y R_{3e} son cada uno y de forma
independiente
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6}, o
(c) metoximetilo;
Q
es
un radical heterocíclico saturado de 5 miembros
que tiene 1-2 átomos seleccionados entre el grupo
constituido por N, O y S;
W
es
un radical heterocíclico saturado de 6 miembros
que tiene 1-2 átomos seleccionados entre el grupo
constituido por N, O y S;
Z
es
(a) NR_{4},
(b) S, SO, SO^{2}, o
(c) O;
R_{4}
es
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) -C(=O)-R_{4a},
(d) -C(=O)-OR_{4a}, o
(e)
-C(=O)-(CH_{2})_{h}-C(=O)R_{4a};
R_{4a}
es
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) Arilo-(CH_{2})_{h}-, o
(d)
-(CH_{2})_{h}-OR_{4b};
R_{4b}
es
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6}, o
(c) Arilo-(CH_{2})_{h}-;
Y
es
a) H, o
b) halógeno;
R
es
a) H,
b) alquilo C_{1-4},
c) cicloalquilo C_{3-6},
d) alcoxi C_{1-4},
e) amino,
d) alquilamino C_{1-4}, o
e) dialquilamino C_{1-4};
h es 1, 2, 3 ó
4;
j es 0, 1 ó 2
y
alquilo C_{1-6}, en cada una de
las definiciones anteriores, puede estar sustituido en cada una y
de forma independiente con uno o más halógenos, hidroxi o
ciano.
La presente invención proporciona nuevos
derivados de oxazolidinona útiles como preventivos y terapéuticos
para enfermedades infecciosas. Los compuestos de la presente
invención tienen excelente acción antimicrobiana frente a diversos
patógenos humanos y veterinarios, incluyendo estafilococos y
estreptococos multi-resistentes, así como organismos
anaerobios tales como especies bacteroides y
clostridia y Mycobacterium tuberculosis y
Mycobacterium avium ácido-resistentes.
Para el propósito de la presente invención, el
contenido de carbono de diferentes hidrocarburos que contienen
radicales se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo
y máximo de átomos de carbono en el radical, es decir, el prefijo
C_{i-j} define el número de átomos de carbono
presentes entre el número entero "i" y el número entero
"j" ambos incluidos. Así, alquilo C_{1-4} se
refiere a alquilo de 1-4 átomos de carbono, ambos
incluidos, o a metilo, etilo, propilo, butilo y a formas isoméricas
de los mismos.
El término "alquilo
C_{1-4}" y "alquilo
C_{1-6}" se refiere a un grupo alquilo que
tiene de uno a cuatro, o de uno a seis átomos de carbono
respectivamente tal como, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y formas
isoméricas de los mismos y preferiblemente se refiere a un grupo
alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono.
Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo
-CN tales como, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo,
fluoroetilo, cianometilo y similares.
El término "alcoxi
C_{1-4}" y "alcoxi
C_{1-6}" se refiere a un grupo alquilo que
tiene de uno a cuatro o de uno a seis átomos de carbono,
respectivamente, unidos a un átomo de oxígeno o a un grupo hidroxi
tales como, por ejemplo, metoxi, etiloxi, n-propoxi,
n-butiloxi, n-pentiloxi,
n-hexiloxi y formas isoméricas de los mismos y
preferiblemente se refiere a un grupo alcoxi que tiene entre uno y
cuatro átomos de carbono.
El término "alquiltio
C_{1-4}" y "alquiltio
C_{1-6}" se refiere a un grupo alquilo que
tiene de uno a cuatro, o de uno a seis átomos de carbono unidos a un
radical tiohidroxi, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio,
butiltio, pentiltio, hexiltio y formas isoméricas de los mismos y
preferiblemente se refiere a un grupo alquiltio que tiene entre uno
y cuatro átomos de carbono.
El término "alquenilo
C_{2-6}" se refiere a vinilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
1-hexenilo y a formas isoméricas de los mismos y se
refiere preferiblemente a un grupo alquenilo que tiene entre dos y
cuatro átomos de carbono.
El término "cicloalquilo
C_{3-6}" se refiere a ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y se refiere preferiblemente
a un grupo cicloalquilo que tiene de cuatro a seis átomos de
carbono.
El término "alquilamino
C_{1-4}" se refiere a un grupo alquilo que
tiene de uno a cuatro átomos de carbono unidos a un radical amino,
por ejemplo, metilamina, etilamina, n-propilamina,
n-butilamina y a formas isoméricas de los
mismos.
El término "dialquilamino
C_{1-4}" se refiere a dos grupos alquilo que
tienen de uno a cuatro átomos de carbono unidos a un radical amino,
por ejemplo, dimetilamina, metiletilamina, dietilamina,
dipropilamina, metilpropilamina, etilpropilamina, dibutilamina y a
formas isoméricas de los mismos.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor y cloro.
El término "Q" se refiere a un radical
heterocíclico saturado de 5 miembros que tiene 1-2
átomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno,
oxígeno y azufre que forman parte de dichos grupos como, por
ejemplo, dioxolano, imidazolidina, ditiolano, oxatiolano y
oxazolidina. Un heteroanillo preferido dentro de la definición es
dioxolano.
El término "W" se refiere a un radical
heterocíclico saturado de 6 miembros que tiene 1-2
átomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno,
oxígeno y azufre que forman parte de dichos grupos como, por
ejemplo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y tiomorfolino. Un
heteroanillo preferido dentro de la definición es morfolino.
El término "Het" se refiere a radicales
heteroaromáticos de 5-, 6-, 8-, 9-, o 10- miembros que tienen uno o
más átomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno,
oxígeno y azufre formando parte de dichos grupos como, por ejemplo,
piridina, tiofeno, furano, pirimidina, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo,
5-pirimidinilo, 3-piridazinilo,
4-piridazinilo, 3-pirazinilo,
2-quinolilo, 3-quinolilo,
1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo,
4-isoquinolilo, 2-quinazolinilo,
4-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo,
1-ftalazinilo, 2-imidazolilo,
4-imidazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
3-pirazolilo, 4-pirazolilo,
5-pirazolilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-indolilo,
3-indolilo, 3-indazolilo,
2-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo,
2-bencimidazolilo, 2-benzofuranilo,
3-benzofuranilo, 2-furanilo,
3-furanilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo,
1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3-ilo,
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo,
1,2,4-triazol-5-ilo,
1,2,3,4-tetrazol-5-ilo,
5-oxazolilo, 1-pirrolilo,
1-pirazolilo,
1,2,3-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-1-ilo,
1-tetrazolilo, 1-indolilo,
1-indazolilo, 2-isoindolilo,
1-purinilo, 3-isotiazolilo,
4-isotiazolilo y 5-isotiazolilo. Un
anillo hereoaromático preferido dentro de la definición es
2-tiazolilo,
1,2,4-triazol-4-ilo,
2-indolilo o 5-isoxazolilo.
Los compuestos de la presente invención se pueden
convertir en sus sales de acuerdo con procedimientos
convencionales.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales útiles para la administración de
los compuestos de la presente invención y éstas incluyen sales que
incluyen clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato,
acetato, propionato, lactato, mesilato, maleato, malato, succinato,
tartrato, citrato, 2-hidroxietil sulfonato, fumarato
y similares. Estas sales pueden estar en forma hidratada. Algunos
de los compuestos de la presente invención pueden formar sales de
metal tales como sales de sodio, potasio, calcio y magnesio y estas
se incluyen en el término "sales farmacéuticamente
aceptables".
En una forma de realización preferida de los
compuestos de N-feniloxazolidinona de la presente
invención, el radical R_{1} preferido es H, fluoroetilo,
cianometilo, metilo sulfonilo, formilo, hidroxiacetilo, acetilo,
metoxiacetilo, benciloxiacetilo, acetoxiacetilo, dicloroacetilo,
metoxi carbonilo, terc-butoxi carbonilo, benciloxi
carbonilo, 3-hidroxipropionilo,
3-metoxipropionilo, 4-oxopentanoilo,
2-indol carbonilo, 5-isoxazol
carbonilo o
5-nitro-2-tiazoilo y
un radical R_{1} más preferido es formilo, metoxi carbonilo,
hidroxiacetilo, benciloxiacetilo, 2-indol carbonilo
o 5-isoxazol carbonilo.
Los radicales R_{2} y R_{3} preferidos son
cuando R_{2} y R_{3} se toman conjuntamente para formar =O, o
=NH_{3d}.
El R preferido es metilo.
La configuración absoluta preferida en el
C-5 del anillo de la oxazolidinona de los compuestos
reivindicados en la presente invención es tal y como se representa
en la estructura de fórmula (I). Esta configuración absoluta se
denomina (S) bajo el sistema de nomenclatura de
Cahn-Ingold-Prelog. Es este
enantiómero (S) el que es activo farmacológicamente. La mezcla
racémica es útil de igual modo y para el mismo propósito que el
enantiómero (S) puro; la diferencia es que se debe usar como mucho
el doble de material racémico para producir el mismo efecto
antibacteriano. Dependiendo de los sustituyentes, los compuestos de
la presente invención pueden existir en formas geométricas, ópticas
y en otras formas isoméricas y la presente invención abarca
cualquiera de estos isómeros o enantiómeros.
Ejemplos preferidos en particular de los
derivados de oxazolidinona representados por la fórmula general (I)
son los siguientes (prefijados por los números de compuesto):
1. Fenilmetil éster de ácido
8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2,4a,
5-tetrahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico,
2.
N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahidro-3-[(fenilmetoxi)acetil]pirazino[2,1-
c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
3. Metil éster de ácido
8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2,
4a,5-tetrahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico,
4.
N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahidro-3-(hidroxiacetil)pirazino[2,1-c]
[1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metilacetamida,
5.
N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahidro-3-(5-isoxazolilcarbonil)pirazino[2,
1c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
6.
N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahidro-3-(1H-indol-2-ilcarboniI)pirazino[2,1-
c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
7.
N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]2-oxo-5-
(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
8.
N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(2-fluoroetil)pirazino[2,1-c][1,
4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]
metil]-acetamida,
metil]-acetamida,
9.
N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(cianometil)pirazino[2,1-c][1,
4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]
metil]-acetamida,
metil]-acetamida,
10.
N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(metilsulfonil)pirazino[2,1-c][1,
4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
11.
N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(formil)pirazino[2,1-c][1,
4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
12.
N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(acetil)pirazino[2,1-c][1,
4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
13.
N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(metoxiacetil)pirazino[2,1-c][1,
4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
14.
N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(acetoxiacetil)pirazino[2,1-c]
[1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
15.
N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(dicloroacetil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
16. 1,1-dimetiletil éster de
ácido
8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2,4a,5-tetrahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico
17.
N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(3-hidroxipropionil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
18. N-[[3-[1,2,3,4,4a,
5-hexahidro-3-(3-metoxipropionil)pirazino[2,1c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
19.
N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(4-oxopentanoil)pirazino[2,1-c]
[1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
20. N-[[3-[1,2,3,4,4a,
5-hexahidro-3-(5-nitro-2-tiazoil)pirazino[2,1-c]
[1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
21. Fenilmetil éster de ácido
(R)-8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2,4a,5-tetrahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico,
22. Fenilmetil éster de ácido
(S)-8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2,4a,5-tetrahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico,
23. Metil éster de ácido
(R)-8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2,4a,5-tetrahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico,
24. Metil éster de ácido
(S)-8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2,4a,5-tetrahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico,
25.
(R)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-hexahidropiridino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida
y
26.
(S)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-hexahidropiridino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida.
Los compuestos representados por la fórmula
general (I) se pueden preparar mediante el procedimiento de las
reacciones mostrado en los esquemas I, II, III y IV.
Tal y como se muestra en el esquema I, la
estructura 1 se hace reaccionar con difluoronitrobenceno 2 (Y =
hidrógeno o halógeno) en presencia de una base adecuada tal como
hidrogenofosfato de dipotasio, hidruro de sodio o
N,N-diisopropiletilamina y en un disolvente adecuado
tal como dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, tetrahidrofurano
(THF), acetato de etilo o dimetilformamida (DMF) a temperatura
ambiente o a temperatura de reflujo para proporcionar el aducto 3.
Todos y cada uno de los materiales de partida de la estructura 1 se
pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos para un
experto normal en química orgánica. Las siguientes publicaciones
describen y ejemplifican de forma adicional estos procedimientos:
Asher, V. y col., Tetrahedron Letters Vol. 22, págs.
141-144 (1981); Kogami, Y. y Okawa, K, Bull. Chem.
Soc. Jpn., Vol. 60, págs. 2963-1965 (1987); Naylor,
A. y col., J. Med. Chem. Vol. 36, págs. 2075-2083
(1993); Brown, G.R. y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I págs.
2577-2580 (1985). El tratamiento de la estructura 3
con una base adecuada tal como hidruro de sodio en un disolvente
adecuado tal como DMF o DMSO a una temperatura adecuada en el
intervalo de entre -10 y 50ºC proporciona el compuesto tricíclico 4.
El grupo nitro de la estructura 4 se reduce a continuación mediante
hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como
paladio soportado sobre carbón activo o catalizador Lindlar en un
disolvente adecuado tal como acetato de etilo, THF, metanol, cloruro
de metileno, cloroformo o una mezcla de los mismos. La anilina 5 se
convierte a continuación en su derivado de bencil uretano 6,
empleando condiciones de Schotten-Baumann estándar u
otros medios conocidos para un experto en la materia. El uretano 6
se desprotona a continuación mediante la acción de una base adecuada
tal como bis(trimetilsilil)amida de litio o
n-butil-litio en un disolvente
adecuado tal como THF o DMF a una temperatura adecuada en el
intervalo de entre -78 y -40ºC para dar un compuesto intermedio
litiado que se trata a continuación con butirato de
(-)-(R)glicidilo disponible comercialmente. El calentamiento
a temperatura ambiente proporciona el compuesto 7, que es el
enantiómero deseado de la oxazolidinona hidroximetil sustituida. A
continuación el compuesto 7 se convierte en el mesilato (R_{5} =
metilo) o en el aril sulfonato (R_{5} = arilo, por ejemplo
p-toluenosulfonilo) correspondiente mediante
reacción con, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo/piridina o
cloruro de metanosulfonilo/trietilamina/diclorometano o cloruro de
metanosulfonilo/trietilamina/DMSO o cloruro de
p-toluenosulfonilo/piridina. El derivado sulfonato 8
resultante se hace reaccionar a continuación con azida de sodio o
con azida de potasio o similares en un disolvente tal como DMF o
1-metil-2-pirrolidinona
opcionalmente en presencia de un catalizador tal como
18-corona-6 a una temperatura de
50-90ºC para proporcionar un compuesto intermedio
azida. A continuación, el compuesto intermedio azida se reduce
mediante hidrogenación con paladio soportado sobre carbón activo,
catalizador Lindlar o con catalizador de platino en un disolvente
apropiado tal como acetato de etilo, metanol, cloruro de metileno,
cloroformo o una mezcla de los mismos para dar la amina 9
correspondiente. De forma alternativa, la azida se puede reducir
mediante reacción con un compuesto de fósforo trivalente tal como
trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como THF seguido por
la adición de agua. De forma alternativa, la amina 9 se puede
preparar directamente a partir del mesilato 8 por amólisis con
hidróxido de amonio acuoso en un sistema de disolvente constituido
por H_{2}O/isopropanol/THF en un recipiente de reacción hermético
puesto a una temperatura en el intervalo de entre 70 y 120ºC. A
continuación, la amina 9 se acila mediante procedimientos conocidos
por los expertos en la materia para dar oxazolidinonas de estructura
10. Por ejemplo, la amina se puede hacer reaccionar con un cloruro o
con un anhídrido ácido en un disolvente básico tal como piridina a
una temperatura que varíe entre -30 y 30ºC para proporcionar el
compuesto acilado 10.
Si se desea, las estructuras 3 y 7 se pueden
resolver usando HPLC quiral para proporcionar los diastereoisómeros
correspondientes tal y como se ilustra en los ejemplos 7 a 9. Las
etapas sintéticas restantes que conducen al compuesto 10 altamente
enriquecido diastereoisoméricamente son similares al procedimiento
que se describió anteriormente.
Los compuestos con la estructura 10 representan
ejemplos de agentes antimicrobianos de oxazolidinona sustituida con
anillo tricíclico de fórmula (I) en la que Z es oxígeno. Los
esquemas II, III y IV ilustran procedimientos para la preparación
de compuestos de fórmula (I) en la que Z es nitrógeno y azufre,
respectivamente.
Tal y como se muestra en el esquema II, la
estructura 3 se convierte en el mesilato correspondiente (R_{5} =
metanosulfonilo) o en el aril sulfonato (R_{5} = ArSO_{2}, por
ejemplo p-toluenosulfonilo) mediante reacción con,
por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo/piridina o cloruro de
metanosulfonilo/trietilamina/diclorometano o cloruro de
metanosulfonilo/trietilamina/DMSO o cloruro de
p-toluenosulfonilo/piridina. El derivado sulfonato
11 resultante se hace reaccionar a continuación con azida de sodio o
azida de potasio o similares en un disolvente adecuado,
opcionalmente en presencia de un catalizador tal como
18-corona-6 para proporcionar un
compuesto intermedio de azida. El compuesto intermedio de azida se
reduce a continuación mediante reacción con un compuesto de fósforo
trivalente tal como trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal
como THF seguida por la adición de agua para proporcionar la amina
13 correspondiente. El tratamiento de la estructura 13 con una base
adecuada tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal
como DMF o DMSO proporciona el compuesto tricíclico 14. Las etapas
sintéticas restantes que conducen a la estructura 17 de la presente
invención son similares a las descritas en el esquema I. De forma
alternativa, la hidrogenación catalítica del grupo CBz de estructura
17 proporciona la amina correspondiente, que se puede usar para
hacer derivados mediante reacciones conocidas por los expertos en la
materia tales como acilación, alquilación o alcoxiacilación.
El esquema III ilustra un procedimiento
alternativo para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la
que Z = NR_{4}. La estructura 3 se oxida al aldehído 18
correspondiente por cualquiera de los numerosos oxidantes conocidos
en la técnica tales como dióxido de manganeso. La aminación
reductiva empleando un agente reductor tal como cianoborohidruro de
sodio en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol y una
amina R_{4}NH_{2} (R_{4} = H o alquilo C_{1} - C_{6})
proporciona la estructura 19. El cierre del anillo catalizado por
una base se efectúa mediante el tratamiento de la estructura 19 con
una base adecuada tal como hidruro de sodio en un disolvente
adecuado tal como DMF o DMSO para proporcionar el compuesto 14 (en
el que R = H) o el compuesto 20 (en el que R_{4} = alquilo
C_{1} - C_{6}). Las etapas sintéticas restantes para la
conversión de los compuestos 14 y 20 en la estructura 21 son
similares a las descritas en el esquema I. De forma alternativa, en
el esquema III, R_{4} puede ser bencilo. Aquí la reducción del
grupo nitro mediante hidrogenación catalítica empleando un
catalizador adecuado tal como paladio soportado sobre carbón activo
en un disolvente adecuado tal como metanol da como resultado la
eliminación simultánea del grupo bencilo para proporcionar el
compuesto 15, enlazando esta ruta con la del esquema II.
El esquema IV ilustra un procedimiento para la
preparación de compuestos de fórmula (I) en la que Z es azufre. Tal
y como se mostró en el esquema III, el derivado sulfonato 11 se
transforma en el éter tiocarbónico 22 correspondiente (R_{6} es
alquilo C_{1-4} o fenilo) mediante reacción un
ácido carbotióico, por ejemplo, ácido etiltióico en presencia de una
base adecuada. La reducción del grupo carbonilo proporciona el
compuesto tio 23 correspondiente. Las etapas sintéticas restantes
que conducen a la estructura 25 de la presente invención son
similares a las descritas en el esquema I.
Cuando sea necesario, las cadenas laterales de
R_{1}, R_{2} y R_{3} se pueden proteger durante la
preparación con un grupo(s) protector(es) adecuado
tal como un carbobenciloxi (CBz), bencilo u otros tal y como se
describe en Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protective Groups in
Organic Synthesis", 2ª ed., John Wiley & Sons, Nueva York
(1991). Los grupos protectores se eliminan opcionalmente después de
la síntesis. Un sustituyente tal como un grupo amino, hidroxi, éster
o carbonilo en R_{2} o R_{3} se puede transformar en el
derivado correspondiente tal como un grupo alquilamida, éter,
carboxilo, hidroxialilo u oxima mediante procedimientos conocidos
por los expertos en la materia. Además, para un experto en la
materia será obvio que se pueden agregar fácilmente otros grupos
acilo dentro del alcance de la presente invención a la amina 9 en el
esquema I mediante técnicas de acilación estándar, por ejemplo, las
resaltadas en March, J. "Advanced Organic Chemistry", 3ª ed.,
John Wiley & Sons, Nueva York, págs. 370-375
(1985), para dar ejemplos adicionales del compuesto 10. Cualquier
grupo protector agregado sobre las cadenas laterales de R_{1}
sobre el anillo de piperidina se puede eliminar empleando las
condiciones adecuadas tales como las indicadas en Greene, T.W.;
Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis," 2ª ed.;
John Wiley & Sons, Nueva York (1991). En el caso en el que
R_{1} sea hidrógeno, la oxazolidinona sustituida con anillo
tricíclico de fórmula (I) se puede usar para hacer derivados
mediante reacciones conocidas por los expertos en la materia tales
como acilación, alquilación, sulfonación o alcoxiacilación. Además,
en el caso en el que X sea azufre, el grupo de azufre se puede
oxidar por un oxidante apropiado tal como N-óxido de
N-metilmorfolina y tetraóxido de osmio en un
disolvente apropiado tal como mezclas de agua y acetona, o por
NaIO_{4} en un disolvente apropiado tal como mezclas de agua y
metanol, para proporcionar las sulfonas y los sulfóxidos
correspondientes, respectivamente. En el caso en el que tanto X como
Y sean azufres, el grupo de azufre en la posición X se puede oxidar
de forma selectiva en una etapa sintética anterior, o ambos grupos
de azufre se pueden oxidar al final de la etapa sintética si ello es
deseable.
Estos compuestos son útiles para el tratamiento
de infecciones microbianas en humanos y en otros animales de sangre
caliente mediante administración tanto por vía parenteral, como por
vía oral o tópica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden preparar por medio de la combinación de los
compuestos de fórmula (I) de la presente invención con un vehículo
sólido o líquido farmacéuticamente aceptable y, de forma opcional,
con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables empleando
técnicas estándar y convencionales. Las composiciones en forma
sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas
y supositorios. Un vehículo sólido puede ser al menos una sustancia
que también pueda funcionar como diluyente, saborizante,
solubilizador, lubricante, agente de suspensión, aglutinante,
desintegrante de comprimidos y como agente de encapsulación.
Vehículos sólidos inertes incluyen carbonato de magnesio, estearato
de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón,
gelatina, materiales celulósicos, cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao y similares. Las composiciones en forma líquida
incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se
pueden proporcionar disoluciones de los compuestos de la presente
invención disueltos en agua y en sistemas
agua-propilenglicol y agua polietilenglicol, que
contengan de forma opcional agentes colorantes, potenciadores del
sabor, estabilizantes y espesantes.
Preferiblemente, la composición farmacéutica se
proporciona empleando técnicas convencionales en una unidad de forma
farmacéutica que contenga las cantidades eficaces o apropiadas del
componente activo, es decir, el compuesto de fórmula (I) de acuerdo
con la presente invención.
La cantidad de componente activo, es decir del
compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, en la
composición farmacéutica y la unidad de forma farmacéutica de la
misma se puede variar o ajustar ampliamente dependiendo del
procedimiento de aplicación en particular, de la potencia del
compuesto en particular y de la concentración deseada. En general,
la cantidad de componente activo variará entre 0,5% y 90% en peso de
la composición.
En el uso terapéutico para el tratamiento o para
combatir infecciones bacterianas en humanos y en otros animales que
se ha diagnosticado que tienen infecciones bacterianas, los
compuestos o las composiciones farmacéuticas para las mismas se
administrarán por vía oral, parenteral y/o tópica en una dosis para
obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad, o
nivel en sangre del componente activo en el animal que recibe
tratamiento que será eficaz de forma antibacteriana. En general,
dicha cantidad eficaz de forma antibacteriana del componente activo
estará en el intervalo de entre aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg, más
preferiblemente entre aproximadamente 3,0 y 50 mg/kg de peso
corporal/día. Se ha de entender que las dosis pueden variar
dependiendo de los requerimientos del paciente, de la gravedad de la
infección bacteriana que se está tratando y del compuesto en
particular que se está usando. Además, se ha de entender que la
dosis inicial administrada se puede incrementar más allá del
anterior nivel superior a fin de alcanzar rápidamente el nivel
deseado en sangre o se ha de entender que la dosis inicial puede ser
menor que la dosis óptima y que la dosis diaria se puede incrementar
de forma progresiva durante el curso del tratamiento dependiendo de
la situación en particular. Si se desea, la dosis diaria también se
puede dividir en dosis múltiples para su administración, por
ejemplo, entre dos y cuatro veces por día.
De acuerdo con la presente invención, los
compuestos de fórmula (I) se administran por vía parenteral, es
decir, mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección
intravenosa o mediante otras vías parenterales de administración.
Las composiciones farmacéuticas para administración por vía
parenteral contendrán generalmente una cantidad farmacéuticamente
aceptable del compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en forma de
una sal soluble (sal de adición de ácido o sal de base) disuelta en
un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como, por
ejemplo, agua para inyección y una solución isotónica tamponada de
forma adecuada, por ejemplo, que tenga un pH de aproximadamente
3,5-6. Tampones adecuados incluyen, por ejemplo,
ortofosfato de trisodio, bicarbonato de sodio, citrato de sodio,
N-metilglucamina, L(+)-lisina y
L(+)-arginina, por nombrar unos pocos. En general,
el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) se disolverá en el
vehículo en una cantidad suficiente para proporcionar una
concentración inyectable farmacéuticamente aceptable en el intervalo
de entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 400 mg/ml. La
composición farmacéutica líquida resultante se administrará para
obtener la cantidad de dosis eficaz de forma antibacteriana
anteriormente mencionada. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo
con la presente invención se administran de forma ventajosa por vía
oral en formas farmacéuticas sólidas y líquidas.
Los compuestos de la presente invención son
agentes antimicrobianos útiles, eficaces frente a diversos patógenos
humanos y veterinarios, incluyendo estafilococos y estreptococos
multi-resistentes, así como organismos anaerobios
tales como especies bacteroides y clostridia y
organismos ácido-resistentes tales como
Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium. Los
humanos o los animales infectados por dichos patógenos se
diagnostican fácilmente por un médico o por un veterinario con
experiencia normal en la materia.
La actividad antimicrobiana se ensayó in
vitro usando el procedimiento descrito por el Comité Nacional
para Estándares de Laboratorios Clínicos (National Committee for
Clinical Laboratory Standards (NCCLS)). Procedimientos para pruebas
de susceptibilidad antibacteriana por dilución para bacterias que
crecen aeróbicamente--tercera edición; Norma Homologada (Methods for
dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow
aerobically--third edition; Approved Standard). Documento NCCLS
M7-A3. Villanova, PA: NCCLS; 1993. Los valores de
concentración inhibitoria mínima (CIM) se determinaron mediante el
procedimiento de dilución en agar (1) en el que el medio de ensayo
fue agar Mueller Hinton (AMH; Laboratorios Difco, Detroit, MI)
complementado con 1% de Suplemento C (Difco). Las diluciones dobles
en serie de cada compuesto se prepararon usando volúmenes de 1,0 ml
de agua destilada estéril. A cada alícuota de 1,0 ml se le añadieron
9,0 ml de medio de agar fundido. El agar suplementado con el fármaco
se mezcló, se vertió en placas de Petri de 15x100 mm y se permitió
que solidificase y secase a temperatura ambiente antes de la
inoculación. Los cultivos de ensayo se cultivaron durante la noche
de forma aeróbica a 35ºC sobre AMH; las cepas de estreptococo se
cultivaron sobre Agar Sangre con Base de
Tripticasa-Soja EH (Trypticase Soy Blood Agar Base
EH) (Difco) suplementado con 5% de sangre desfibrinada de carnero
(BBL, Becton Dickinson Company, Cockeysville, MD). Las colonias se
recogieron con un hisopo estéril y se prepararon suspensiones de
células en caldo de Tripticasa-Soja (TSB (Trypticase
Soy Broth); Becton Dickinson Company) hasta igualar la turbidez de
un patrón 0,5 de la escala de McFarland. Se hizo una dilución 1:19
de la suspensión en TSB; esta suspensión diluida constituyó el
inóculo para el ensayo. Las placas que contienen el agar
suplementado con medicamento se inocularon con una gota de 0,001 ml
de las suspensiones de células usando un replicador de Steers
(Melrose Machine Shop, Woodlyn, PA), produciendo aproximadamente
10^{4}-10^{5} células por mancha. Las placas se
incubaron de forma aeróbica a 35ºC durante 18 horas y la CIM se leyó
a la concentración más baja de fármaco que inhibía el crecimiento
visible del organismo. Se consideró que el cultivo de una colonia
única era el negativo. Los datos se muestran en la Tabla 1.
| Ejemplo Nº | S. a. 9213 (\mug/ml) | S. a. 6685 (\mug/ml) | S. p. 9912 (\mug/ml) |
| 1 | 8 | 4 | 1 |
| 2 | 8 | 8 | 2 |
| 3 | 8 | 4 | 1 |
| 4 | 8 | 8 | 1 |
| 5 | 4 | 2 | < 0,5 |
| 6 | 8 | 4 | 1 |
| 7a | 8 | 4 | 1 |
| 7b | 8 | 8 | 2 |
| 8a | 4 | 4 | 0,5 |
| 8b | 8 | 8 | 2 |
| 9a | 16 | 8 | 2 |
| 9b | 8 | 4 | 2 |
La actividad antimicrobiana también se ensayó
in vivo usando el procedimiento de ensayo con roedores.
Grupos de ratones hembra (seis ratonas que pesan
18-20 gramos cada una) se inyectaron por vía
intraperitoneal con bacterias que se descongelaron justo antes de su
uso y que se pusieron en suspensión en una infusión de cerebro y
corazón con 4% de levadura de cerveza (Staphylococcus aureus)
o en una infusión de cerebro y corazón (especie de Estreptococo). El
tratamiento con antibiótico a seis niveles de dosis por fármaco se
administró una hora y cinco minutos después de la infección mediante
rutas tanto por intubación oral como por vía subcutánea. La
supervivencia se observó de forma diaria durante seis días. Los
valores de DE_{50} basados en el índice de mortalidad se
calcularon usando el análisis probit. Los compuestos de ensayo se
compararon frente a antimicrobianos bien conocidos (vancomicina)
como controles. Los datos se muestran en la Tabla 2.
| Ejemplo Nº | DE_{50} (\mug/ml) | DE_{50} de Vancomicina (\mug/ml) |
| 1 | > 20 | 3,0 |
| 3 | 5,8 | 1,6 |
| 4 | > 20 | 4,0 |
| 5 | 8,6 | 1,6 |
A fin de ilustrar de forma más completa la
naturaleza de la presente invención y la forma de practicar la
misma, se presentan los siguientes ejemplos experimentales, aunque
no deben tomarse como limitantes de la presente invención.
Etapa
1
Se pone ácido
2-pirazinocarboxílico (2,15 g, 17,32 mmol) en una
botella de hidrogenación que contiene agua (100 ml), bicarbonato de
sodio (1,45 g, 17,32 mmol) y paladio (500 mg). La botella se pone
bajo atmósfera de hidrógeno (275,79 kPa (40 p.s.i.)) durante 60
horas, se filtra a través de celite y se liofiliza. El residuo se
disuelve en agua (25 ml), se enfría hasta 0ºC y se trata con
bicarbonato de sodio (3,78 g, 45,00 mmol) y con cloruro de
benciloxicarbonilo (6,25 ml, 41,60 mmol) en acetona (25 ml). Después
de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, se elimina la
acetona a vacío y la mezcla se divide entre cloruro de metileno (200
ml) y agua (50 ml). El pH de la fase acuosa se ajusta hasta 2 con
HCl 1N. La fase orgánica se lava con solución salina, se seca sobre
MgSO_{4} y se concentra a vacío dando el compuesto del título, EM
(CI, NH_{3}) m/z 416 [M+NH4]^{+}.
Etapa
2
A un matraz que contiene ácido
N,N'-dibenciloxicarbonilpiperazin-2-carboxílico
(etapa 1, 12,83 g, 32,20 mmol) disuelto en DMF seca (50 ml) se
añaden yoduro de metilo (5,6 ml, 90,00 mmol) y carbonato de potasio
(4,60 g, 32,20 mmol). La mezcla se agita durante 4 horas a
temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de
reacción se concentra a vacío, se diluye con acetato de etilo (150
ml), se lava con agua (3 x 50 ml) y solución salina, se seca sobre
MgSO_{4}, se concentra a vacío y se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice (70-230 mallas), eluyendo con
hexano/acetato de etilo (50/50). Las fracciones apropiadas se
combinan (R_{f} = 0,55, CCF, hexano/acetato de etilo, 50/50) y se
concentran a vacío dando el compuesto del título, RMN (CDCl_{3})
7,31, 5,15, 5,12, 4,70, 4,1-2,9.
Etapa
3
A un matraz que contiene metil
N,N'-dibenciloxicarbonilpiperazin-2-carboxilato
(etapa 2, 12,60 g, 30,60 mmol) y tetrahidrofurano (65 ml) a 0ºC
bajo una atmósfera inerte, se añade borohidruro de litio (2 M en
THF) (23,00 ml, 45,9 mmol). La disolución se calienta hasta
temperatura ambiente, se agita durante 19 horas, se enfría a 0ºC y
se inactiva con agua (50 ml). La mezcla se diluye con acetato de
etilo (100 ml) y el pH se ajusta hasta 2 con HCl 1N. Se separan las
capas y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (50 ml). La
compuestos orgánicos se combinan, se lavan con agua (50 ml) y
solución salina, se secan sobre MgSO_{4}, se concentran a vacío y
se purifican por cromatografía sobre gel de sílice
(70-230 mallas, 500 g), eluyendo con hexano/acetato
de etilo (50/50) y a continuación con acetato de etilo (100). Las
fracciones apropiadas se combinan (R_{f} = 0,17, CCF,
hexano/acetato de etilo, 50/50) y se concentran a vacío dando el
compuesto del título, punto de fusión
85,5-86,5ºC.
Etapa
4
A un matraz secado a la llama bajo una atmósfera
inerte que contiene terc-butóxido de potasio (12,18
g, 108,58 mmol) y agua (900 mg, 50,00 mmol) a 0ºC se añade
fenilmetil éster de ácido
(+/)-tetrahidro-3-oxo-3H-oxazolo(3,4-a)pirazin-7(1H)-carboxílico
(etapa 3, 10,00 g, 36,19 mmol). La mezcla de reacción se calienta
hasta temperatura ambiente, se agita durante 2 horas, se enfría a
0ºC, se acidifica hasta pH = 2 con HCl conc., se ajusta hasta pH =
9 con NaOH 1N y se extrae con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Los
extractos orgánicos se combinan, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentran a vacío y se purifican por cromatografía sobre gel de
sílice (230-400 mallas, 250 ml), eluyendo con
cloroformo/metanol (95/5). Las fracciones apropiadas se combinan
(R_{f} = 0,13, CCF, cloroformo/metanol, 90/10) y se concentran a
vacío dando el compuesto del título, RMN (CDCl_{3})
7,34-7,25, 5,09, 3,95, 3,55-3,53,
3,41, 3,34, 2,92, 2,72-2,70.
Etapa
5
A un matraz secado a la llama bajo una atmósfera
inerte que contiene fenilmetiléster de ácido
(+/-)-3-hidroximetilpiperazin-1-carboxílico
(etapa 4, 6,00 g, 23,97 mmol) en DMSO (150 ml) y K_{2}HPO_{4}
(16,70 g, 95,88 mmol) se añade
3,4-difluoronitrobenceno (5,31 ml, 47,94 mmol) y se
calienta a 90ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría
hasta temperatura ambiente, se concentra a vacío y se diluye con
cloruro de metileno (200 ml) y agua (150 ml). Se separan las capas y
la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (4 x 100 ml). Los
extractos orgánicos se combinan, se lavan con solución salina, se
secan sobre Na_{2}SO_{4}, se concentran a vacío y se purifican
por cromatografía sobre gel de sílice (230-400
mallas, 500 ml), eluyendo con cloroformo/metanol (99,5/0,5). Las
fracciones apropiadas se combinan (R_{f} = 0,05, CCF,
hexano/acetato de etilo, 75/25) y se concentran a vacío dando el
compuesto del título, RMN (CDCl_{3}) 7,82, 7,73,
7,30-7,25, 6,87, 5,09, 4,16-4,07,
3,92, 3,65, 3,32-3,24.
Etapa
6
A un matraz secado a la llama bajo una atmósfera
inerte que contiene fenilmetiléster de ácido
(+/-)-4-(2-fluoro-4-nitrofen-1-il)-3-hidroximetilpiperazin-1-carboxílico
(etapa 5, 9,15 g, 23,50 mmol) en DMF (200 ml) a 0ºC se añade
hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (1,41 g,
35,25 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La
reacción se inactiva con agua (100 ml), se concentra a vacío, se
diluye con acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Las capas se
separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (5 x 200
ml). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con solución
salina, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se concentran a vacío y se
purifican por cromatografía sobre gel de sílice
(230-400 mallas, 500 ml), eluyendo con
hexano/acetato de etilo (75/25). Las fracciones apropiadas se
combinan (R_{f} = 0,47, CCF, hexano/acetato de etilo, 50/50) y se
concentran a vacío dando el compuesto del título, punto de fusión
138-140ºC.
Etapa
7
A un matraz que contiene fenilmetil éster de
ácido
1,2,4a,5-tetrahidro-8-nitro-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico
(etapa 6, 2,75 g, 7,45 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y metanol
(50 ml) se añade paladio al 10% soportado sobre carbón activo (2,00
g) y formiato de amonio (4,69 g, 74,45 mmol), se calienta a reflujo
durante 2 horas y se agita a temperatura ambiente durante 15 horas.
La mezcla se filtra a través de celite y se concentra a vacío. Al
residuo disuelto en agua (15 ml) y acetona (15 ml) enfriado a 0ºC se
añade carbonato de potasio (2,27 g, 16,39 mmol) seguido de cloruro
de benciloxicarbonilo (2,34 ml, 16,39 mmol). La mezcla de reacción
se calienta lentamente hasta temperatura ambiente, se agita durante
64 horas, se concentra a vacío, se diluye con acetato de etilo (100
ml), se lava con agua (2 x 25 ml) y solución salina, se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentra a vacío y se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice (230-400 mallas,
200 ml), eluyendo con hexano/acetato de etilo (75/25). Las
fracciones apropiadas se combinan (R_{f} = 0,46, CCF,
hexano/acetato de etilo, 50/50) y se concentran a vacío dando el
compuesto del título, punto de fusión 118-120ºC.
Etapa
8
A un matraz secado a la llama bajo una atmósfera
inerte que contiene fenilmetil éster de ácido
8-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico
(etapa 7, 1,00 g, 2,11 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) enfriado
hasta -78ºC se añade n-butil litio (1,6 M en hexano)
(1,39 ml, 2,22 mmol) seguido de butirato de
(R)-glicidilo (0,33 ml, 2,32 mmol). La mezcla de
reacción se agita durante 15 horas y se inactiva con una disolución
saturada de cloruro de amonio (20 ml). La fase acuosa se separa y se
extrae con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se
combinan, se lavan con solución salina, se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentran a vacío y se purifican por
cromatografía sobre gel de sílice (230-400 mallas,
200 ml), eluyendo con cloroformo/metanol (99/1). Las fracciones
apropiadas se combinan (R_{f} = 0,16, CCF, cloroformo/metanol,
95/5) y se concentran a vacío dando el compuesto del título, RMN
(CDCl_{3}) 7,39-7,31, 7,04, 6,96, 6,75, 5,16,
4,68, 4,20-3,99, 4,15, 3,96-3,86,
3,73-3,62, 3,16-2,97,
2,82-2,66.
Etapa
9
A un matraz secado a la llama bajo una atmósfera
inerte que contiene análogo de fenilmetil éster de ácido
1,2,4a,5-tetrahidro-8-[5-(R)-(hidroximetil)-2-oxo-3-oxazolidinil]-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico
(etapa 8, 650 mg, 1,47 mmol) en cloruro de metileno (20 ml)
enfriado hasta 0ºC se añade trietilamina (0,31 ml, 2,20 mmol)
seguido de calentamiento hasta temperatura ambiente. Después de 2
horas, la fase orgánica se lava con agua (10 ml), con disolución
saturada de NaHCO_{3} y con solución salina, se seca sobre
NaSO_{4} y se concentra a vacío. El residuo se transfiere a un
tubo que se puede volver a sellar de nuevo y se diluye con
tetrahidrofurano (2 ml), isopropanol (2 ml) y con hidróxido de
amonio concentrado (2 ml). La disolución se sella herméticamente y
se calienta a 100ºC durante 15 horas. Los contenidos de los tubos
se diluyen con acetato de etilo (50 ml), se lavan con disolución
salina, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran a vacío. El
residuo se transfiere a un matraz que contiene cloruro de metileno
(15 ml), enfriado hasta 0ºC y se añaden piridina (0,32 ml, 3,94
mmol) y anhídrido acético (0,16 ml, 1,64 mmol). La mezcla de
reacción se agita durante 15 horas, se diluye con cloruro de
metileno (50 ml), se lava con HCl 1N (20 ml), con disolución
saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y con solución salina, se seca
sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra a vacío y se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice (230-400 mallas,
100 ml), eluyendo con cloroformo/metanol (99/1). Las fracciones
apropiadas se combinan (R_{f} = 0,22, CCF, cloroformo/metanol,
95/5) y se concentran a vacío dando el compuesto del título, HRMS
(espectroscopía de masas de alta resolución) calculada para
C_{25}H_{28}N_{4}O_{6}: 480,2009. Encontrado: 480,2034.
A un matraz que contiene fenilmetil éster de
ácido
8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2,4a,5-tetrahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico
(Elemplo 1, 150 mg, 0,31 mmol) en metanol (5 ml) y en cloruro de
metileno (5 ml) se introduce paladio al 10% soportado sobre carbón
activo (70 mg). La mezcla se mantiene en condiciones de laboratorio
bajo un balón de hidrógeno durante 17 horas, se filtra a través de
celite y se concentra a vacío. El residuo se disuelve en cloruro de
metileno (10 ml) y se añaden trietilenamina (0,09 ml, 0,62 mmol) y
cloruro de benciloxiacetilo (0,06 ml, 0,40 mmol) a 0ºC bajo una
atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calienta hasta
temperatura ambiente, se agita durante 15 horas, se lava con agua
(10 ml) y con solución salina, se concentra a vacío y se purifica
por cromatografía sobre gel de sílice (230-400
mallas, 100 ml), eluyendo con cloroformo/metanol (96/4). Las
fracciones apropiadas se combinan (R_{f} = 0,46, CCF,
cloroformo/metanol, 90/10) y se concentran a vacío dando el
compuesto del título, RMN (CDCl_{3}) 7,36-7,29,
6,96-6,94, 6,85, 6,70, 4,69, 4,60, 4,50,
4,23-4,15, 3,97-3,91,
3,70-3,52, 3,27, 2,99, 2,82, 2,65, 2,44, 1,98.
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2
y haciendo variaciones que no sean críticas pero sustituyendo el
cloroformato de metilo (0,04 ml, 0,47 mmol) por cloruro de
benciloxiacetilo, se obtiene el compuesto del título, punto de
fusión 185-190ºC.
De forma similar a la del Ejemplo 2 y haciendo
cualquier cambio que no sea crítico, pero sustituyendo el cloruro de
acetoxiacetilo (0,04 ml, 0,40 mmol) por cloruro de benciloxiacetilo,
se obtiene
N-[[3-[3-[(acetoxi)acetil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida.
El residuo se disuelve en metanol (15 ml) y se añade carbonato de
potasio (140 mg, 0,98 mmol). La mezcla de reacción se agita durante
15 horas, se concentra a vacío y se purifica por cromatografía sobre
gel de sílice (230-400 mallas, 100 ml), eluyendo con
cloroformo/metanol (95/5). Las fracciones apropiadas se combinan
(R_{f} = 0,21, CCF, cloroformo/metanol, 90/10) y se concentran a
vacío dando el compuesto del título, punto de fusión
115-118ºC.
A un matraz que contiene fenilmetil éster de
ácido
8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2,4a,5-tetrahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico
(Ejemplo 1, 150 mg, 0,31 mmol) en metanol (5 ml) y en cloruro de
metileno (5 ml) se introduce paladio al 10% soportado sobre carbón
activo (70 mg). La mezcla se mantiene en condiciones de laboratorio
bajo un balón de hidrógeno durante 17 horas, se filtra a través de
celite y se concentra a vacío. El residuo se disuelve en piridina (5
ml) seguido por la adición de ácido
isoxazol-5-carboxílico (40 mg, 0,35
mmol), 4-dimetilaminopiridina (5 mg, 0,04 mmol) y
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)
carbodiimida (70 mg, 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agita bajo
una atmósfera inerte durante 17 horas, se diluye con cloruro de
metileno (20 ml), se lava con HCl 1N (20 ml) y con solución salina,
se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra a vacío y se purifica
por cromatografía sobre gel de sílice (230-400
mallas, 100 ml), eluyendo con cloroformo/metanol (97/3). Las
fracciones apropiadas se combinan (R_{f} = 0,42, CCF,
cloroformo/metanol, 90/10) y se concentran a vacío dando el
compuesto del título, HRMS calculada para
C_{21}H_{23}N_{5}O_{6}: 441,1648. Encontrado: 441,1658.
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 5
y sin hacer variaciones críticas pero sustituyendo el ácido
indol-2-carboxílico (60 mg, 0,35
mmol) por ácido
isoxazol-5-carboxílico, se obtiene
el compuesto del título, punto de fusión > 250ºC.
Etapa
1
En la fase móvil que consta de 35% de EtOH en
hexano (v/v), se prepara una disolución de 50 mg/ml de una mezcla de
diastereoisómeros de fenilmetil éster de ácido 1, 2, 4a,
5-tetrahidro-8[5-(R)-(hidroximetil)-2-oxo-3-oxazolidinil]-pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)carboxílico
(Ejemplo 1, etapa 8). La disolución (200 mg) se inyecta en una
columna Chiracel OD de 5,1 x 50 cm a 30ºC. La columna se eluye a 45
ml/min y se controla a 305 nm. Los dos diastereoisómeros se reúnen
usando un programa de reconocimiento de picos y las fracciones se
agrupan de forma apropiada. Cada diastereómero se obtiene en un
exceso > 98%. El exceso diastereomérico se determina a
temperatura ambiente sobre una columna Chiracel
OD-H de 0,46 x 25 cm, que usa la fase móvil que
consta de 0,1% de TEA en EtOH y de un equipo de control con
detección a 218 nm. Los tiempos de retención son 58,9 y 65,6
minutos. (\alpha = 1,14; 0,2 ml/min).
Etapa
2
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1,
etapa 9 y del Ejemplo 2 y sin hacer variaciones críticas pero usando
los productos del Ejemplo 7, etapa 1, se obtienen los compuestos del
título. HRMS calculada para C_{25}H_{28}N_{4}O_{6}:
480,2009. Encontrado: 480,2007 (7a); HRMS calculado para
C_{25}H_{28}N_{4}O_{6}: 480,2009. Encontrado: 480,1993
(7b).
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 3
y sin hacer variaciones críticas pero usando los productos del
Ejemplo 7, se obtienen los compuestos del título.
Análisis calculado para
C_{19}H_{24}N_{4}O_{6}: C, 56,43; H, 5,98; N, 13,85.
Encontrado: C, 56,42; H, 6,11; N, 13,71 (8a); Análisis calculado
para C_{19}H_{24}N_{4}O_{6}: C, 56,43; H, 5,98; N, 13,85.
Encontrado: C, 56,19; H, 5,94; N, 13,58 (8b).
Etapa
1
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1,
etapa 5 y sin hacer variaciones críticas pero sustituyendo la
2-[hidroximetilpiperidina (disponible comercialmente) por fenilmetil
éster de ácido
(+/)-3-hidroximetilpiperazino-1-carboxílico,
se obtienen los compuestos del título en la forma de una mezcla de
dos enantiómeros.
Etapa
2
En la fase móvil que consta de 5% de IPA en
hexano (v/v) se prepara una disolución de 50 mg/ml de una mezcla de
enantiómeros. La disolución (55 mg) se inyecta a 30ºC en una columna
Chiracel AD de 2 x 25 cm. La columna se eluye a
10-15 ml/min y se controla a 370 nm. Los dos
enantiómeros se reúnen usando un programa de reconocimiento de picos
y las fracciones se agrupan de forma apropiada. Cada enantiómero se
obtiene en un exceso de > 98% de enantiómero. El exceso
enantiomérico se determina a una temperatura de columna igual a la
temperatura ambiente sobre una columna Chiracel AD, que usa la fase
móvil que consta de 10% de IPA en hexano y de un equipo de control
con detección a 370 nm. Los tiempos de retención son 28 y 36
minutos. (\alpha = 1,37; 0,5 ml/min).
Etapa
3
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1,
etapas 5-9 y sin hacer variaciones críticas pero
usando los productos del Ejemplo 9, etapa 2, se obtienen los
compuestos del título. Punto de fusión 227-228ºC
(9a); punto de fusión 211-213ºC (9b).
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Esquema
I
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Esquema
II
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Esquema
III
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Esquema
IV
Claims (12)
1. Un compuesto con la fórmula (I):
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en
la
que
X
es
(a) NR_{1},
(b) CR_{2}R_{3},
(c) S, SO, SO^{2}, o
(d) O;
R_{1}
es
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) Arilo-(CH_{2})_{h}-,
(d)
-(CH_{2})_{h}-C(=O)-R_{1a},
(e) -C(=O)-R_{1a},
(f) -C(=O)-OR_{1a},
(g)
-C(=O)-(CH_{2})_{h}-C(=O)R_{1a},
(h) -SO_{2}-R_{1c},
(i) -(C=O)-Het,
(j) 2-piridilo,
(k) 2-pirimidinilo,
(l) 3-piridazinilo, o
(m) 2-quinolilo;
R_{1a}
es
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) Arilo
(d) Arilo-(CH_{2})_{h}-, o
(e)
-(CH_{2})_{h}-OR_{1b};
R_{1b}
es
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) Arilo-(CH_{2})_{h}-, o
(d) -C(=O)-alquilo
C_{1-6};
R_{1c}
es
(a) alquilo C_{1-6}, o
(b) Arilo;
Arilo
es
fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más de
los siguientes
(a) halógeno,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) alcoxi C_{1-4},
(d) alquiltio C_{1-4},
(e) -OH,
(f) -NH_{2},
(g) -SH,
(f) -NO_{2}, o
(h)
-O-C(=O)-OCH_{3};
Het
es
un radical heteroaromático con 5-,6-,8-,9-, o 10-
miembros que tiene uno o más átomos seleccionados entre el grupo
constituido por N, O y S;
R_{2} y R_{3} son cada uno y de forma
independiente
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) alcoxi C_{1-6},
(d) alquiltio C_{1-6},
(e)
-(CH_{2})_{J}-OR_{2a},
(f) -NR_{2b}R_{3b},
(g) -N=CH-NR_{2c}R_{3c},
(h) -C(=O)-NR_{2b}R_{3b},
(i)
-(CH_{2})_{J}-C(=O)-R_{2d},
(j)
-(CH_{2})_{J}-Q,
(k) -(CH_{2})_{J}-W,
o
R_{2} y R_{3} tomados de forma conjunta
son
(a) =O,
(b) =NR_{3d},
(c) =S,
(d) =CR_{2c}R_{3c}, o
(e) Q;
R_{2a}
es
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c)
-(CH_{2})_{J}-OR_{2e},
(d)
-(CH_{2})_{J}-C(=O)-R_{2d},
(e)
-C(=O)-(CH_{2})_{J}-OR_{2c}, o
(f) tosilo;
R_{2b} y R_{3b} son cada uno y de forma
independiente
(a) H,
(b)
-(CH_{2})_{J}-OR_{2e},
(c) alquilo C_{1-6},
(d) -C(=O)-R_{2d},
(e) -C(=O)-NR_{2e}R_{3e},
(f) Arilo-(CH_{2})_{h}-, o
(g) -Het;
R_{2c} y R_{3c} son cada uno y de forma
independiente
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) -C(=O)-R_{2d}, o
(d) Arilo-(CH_{2})_{h}-;
R_{2d}
es
(a) H,
(b) hidroxi,
(c) alquilo C_{1-6},
(d) alcoxi C_{1-6},
(e)
-O-CH_{2}-O-C(=O)-R_{2e},
o
(f)
-(CH_{2})_{J}-C(=O)-OR_{2e};
R_{3d}
es
(a) -OR_{2a},
(b) alquilo C_{1-6},
(c) alcoxi C_{1-6}, o
(d) Arilo-(CH_{2})_{h}-;
R_{2e} y R_{3e} son cada uno y de forma
independiente
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6}, o
(c) metoximetilo;
Q
es
un radical heterocíclico saturado de 5 miembros
que tiene 1-2 átomos seleccionados entre el grupo
constituido por N, O y S;
W
es
un radical heterocíclico saturado de 6 miembros
que tiene 1-2 átomos seleccionados entre el grupo
constituido por N, O y S;
Z
es
(a) NR_{4},
(b) S, SO, SO^{2}, o
(c) O;
R_{4}
es
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) -C(=O)-R_{4a},
(d) -C(=O)-OR_{4a}, o
(e)
-C(=O)-(CH_{2})_{h}-C(=O)R_{4a};
R_{4a}
es
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) Arilo-(CH_{2})_{h}-, o
(d)
-(CH_{2})_{h}-OR_{4b};
R_{4b}
es
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6}, o
(c) Arilo-(CH_{2})_{h}-;
Y
es
a) H, o
b) halógeno;
R
es
a) H,
b) alquilo C_{1-4},
c) cicloalquilo C_{3-6},
d) alcoxi C_{14},
e) amino,
d) alquilamino C_{1-4}, o
e) dialquilamino C_{1-4};
h es 1, 2, 3 ó 4;
j es 0, 1 ó 2 y
alquilo C_{1-6}, en cada una de
las definiciones anteriores, puede estar sustituido en cada una y
de forma independiente con uno o más halógenos, hidroxi o
ciano.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por H, fluoroetilo,
cianometilo, metilo sulfonilo, formilo, hidroxiacetilo, acetilo,
metoxiacetilo, benciloxiacetilo, acetoxiacetilo, dicloroacetilo,
metoxi carbonilo, terc-butoxi carbonilo, benciloxi
carbonilo, 3-hidroxipropionilo,
3-metoxipropionilo, 4-oxopentanoílo,
2-indol carbonilo, 5-isoxazol
carbonilo y
5-nitro-2-tiazoilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{2} y R_{3} tomados de forma conjunta son
(a) =O, o
(b) =NR_{3d}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
Y es H o F.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R es metilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, que es un
enantiómero ópticamente puro que tiene la configuración S en el C5
del anillo de oxazolidinona.
7. El compuesto de la reivindicación 1 que
es:
- (a)
- Fenilmetil éster de ácido 8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2,4a,5-tetrahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico,
- (b)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahidro-3-[(fenilmetoxi)acetil]pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
- (c)
- Metil éster de ácido 8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2,4a,5-tetrahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico,
- (d)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahidro-3-(hidroxiacetil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil] metilacetamida,
- (e)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(5-isoxazolilcarbonil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
- (f)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahidro-3-(1H-indol-2-ilcarboniI)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
- (g)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
- (h)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(2-fluoroetil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil] metil]-acetamida,
- (i)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(cianometil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
- (j)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(metilsulfonil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidi- nil]metil]-acetamida,
- (k)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(formil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]- acetamida,
- (l)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(acetil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]- acetamida,
- (m)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(metoxiacetil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil] metil]-acetamida,
- (n)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(acetoxiacetil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil] metil]-acetamida,
- (o)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(dicloroacetil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil] metil]-acetamida,
- (p)
- Metil 1,1-dimetiletil éster de ácido 8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2,4a,5-tetrahidropirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico,
- (q)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(3-hidroxipropionil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
- (r)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(3-metoxipropionil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida,
- (s)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(4-oxopentanoil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazoli- dinil]metil]-acetamida,
- (t)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(5-nitro-2-tiazoil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazoli dinil]metil]-acetamida,
- (u)
- Fenilmetil éster de ácido (R)-8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2,4a,5-tetrahidropirazino [2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico,
- (v)
- Fenilmetil éster de ácido (S)-8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2,4a,5-tetrahidropirazino [2,1-c][1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico,
- (w)
- Metil éster de ácido (R)-8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2,4a,5-tetrahidropirazino[2,1-c] [1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico,
- (x)
- Metil éster de ácido (S)-8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2,4a,5-tetrahidropirazino[2,1-c] [1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico,
- (y)
- (R)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-hexahidropiridino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetami- da, o
- (z)
- (S)-N-[[[1,2,3,4,4a,5-hexahidropiridino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida.
8. El compuesto de la reivindicación 1 que es
- (a)
- Metil éster de ácido 8-[5-(S)-[(acetilamino)metil]-2-oxo-3-oxazolidinil]-1,2, 4a, 5-tetrahidropirazino[2,1-c] [1,4]benzoxacin-3(4H)-carboxílico, o
- (b)
- N-[[3-[1,2,3,4,4a,5-Hexahidro-3-(5-isoxazolilcarbonil)pirazino[2,1-c][1,4]benzoxacin-8-il]-2-oxo-5-(S)-oxazolidinil]metil]-acetamida.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, para la producción de un medicamento
para el tratamiento de infecciones microbianas.
\newpage
11. El uso de la reivindicación 10, en el que el
medicamento está adaptado para administrarse por vía oral,
parenteral o tópica.
12. El uso de la reivindicación 10 o de la
reivindicación 11, en el que el compuesto se va a administrar en una
cantidad de entre 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal/día.
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