DE69829846T2

DE69829846T2 - Antibakteriell wirksam oxazolidinone mit einer thiocarbonylfunktionalität

Info

Publication number: DE69829846T2
Application number: DE69829846T
Authority: DE
Inventors: B. Jackson HESTER; George Eldon NIDY; Charles Salvatore PERRICONE; Toni-Jo Poel
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-18
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2018-05-19
Also published as: CN1257486A; JP2002501530A; NO995846D0; HUP0001393A3; CA2288750A1; EP0984947B8; HK1027569A1; BR9815518A; AU737995B2; WO1998054161A1; SK156499A3; CN1138765C; WO1998054161A9; HUP0001393A2; PL337329A1; ES2242280T3; DE69829846D1; KR20010013192A; EP0984947B1; FI19992555A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Oxazolidinonverbindungen mit einer Thiocarbonylfunktionalität und deren Verwendung in der Therapie.
Hintergrund der Erfindung
Die EP-A-0127902, EP-A-0184170, EP-A-0359418, WO-A-95/07271, WO-A-97/14690, EP-A-0789025, WO-A-98/07708 und DE-A-19601264 beschreiben Oxazolidinonderivate, die als antimikrobielle Mittel verwendbar sein können.
Zusammenfassung der Erfindung
Ein erster Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I gemäß der Definition in Anspruch 1.
Ein zweiter Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung gemäß der Definition in Anspruch 2.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung gemäß der Erfindung zur therapeutischen Verwendung.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß der Erfindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst, zur Verwendung in der Therapie.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mikrobiellen Infektion.
Bei Vergleich mit entsprechenden Oxazolidinonen mit einer Carbonylgruppe weisen Thiocarbonylverbindungen gemäß der Erfindung unerwarteterweise verbesserte antimikrobielle Eigenschaften auf. Die Verbindungen sind verwendbare antimikrobielle Mittel, die gegen eine Zahl von humanen und veterinärmedizinischen Pathogenen, die grampositive aerobe Bakterien, wie mehrfachresistente Staphylokokken und Streptokokken, gramnegative Organismen, wie H. influenzae und M. catarrhalis, sowie anaerobe Organismen, wie Bacteroides- und Clostridiaarten, und säurefeste Organismen, wie Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium, umfassen, wirksam sind. Die Verbindungen sind insbesondere günstig, da sie gegen die letzteren Organismen, von denen bekannt ist, dass sie für eine Infektion bei Personen mit AIDS verantwortlich sind, wirksam sind.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können unter Verwendung bekannter Verbindungen und Zwischenprodukte von Oxazolidinonen, Isoxazolinen und Butyrolactonen als Zwischenprodukte und einschlägig bekannter Syntheseverfahren hergestellt werden. Thioamide gemäß der Erfindung können typischerweise durch die Reaktion des entsprechenden Amids mit Lawesson-Reagens hergestellt werden.
Die in den folgenden Veröffentlichungen offenbarten Verbindungen sind geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung und werden hiermit unter Bezug auf deren Offenbarung geeigneter Verbindungen, die in die Thiocarbonylderivate der vorliegenden Erfindung umgewandelt werden können, aufgenommen.
US-Patente 5 225 565, 5 182 403, 5 164 510, 5 247 090, 5 231 188, 5 565 571, 5 547 950 und 5 523 403.
PCT-Anmeldung und -Veröffentlichungen PCT/US93/04850, WO94/01110; PCT/US94/08904, WO95/07271; PCT/US95/02972, WO95/25106; PCT/US95/10992, WO96/13502; PCT/US96/05202, WO96/35691; PCT/US96/12766; PCT/US96/13726; PCT/US96/14135; PCT/US96/17120; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751, WO96/15130; und PCT/US96/00718, WO96/23788.
Chemische Umwandlungstechniken zur Umwandlung verschiedener Zwischenprodukte mit einem CH₂NH₂ am Oxazolidinonring in CH₂NH-C(S)-CH₃ sind bei K. Hartke, S. J. Barrmeyer, J. prakt. Chem. 1996, 338, 251–6 offenbart. In ähnlicher Weise wird die Umwandlung von CH₂NH-C(=O)CH₃ in CH₂NHC(S)NHCH₃ bei M. P. Cava, M. I. Levinson, Thionation Reactions of Lawesson's Reagents, Tetrahedron 1985, 41, 5061–87, berichtet.
Für den Zweck der vorliegenden Erfindung ist der Kohlenstoffgehalt verschiedener kohlenwasserstoffhaltiger Einheiten durch ein Präfix, das die minimale und maximale Zahl der Kohlenstoffatome in der Einheit bezeichnet, angegeben, d. h. das Präfix C_i-j legt die Zahl der vorhandenen Kohlenstoffatome von der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" fest. So bezeichnet C_1-4-Alkyl Alkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und isomere Formen derselben.
Die Ausdrücke "C_1-2-Alkyl", "C_1-3-Alkyl", "C_1-4-Alkyl", "C_1-5-Alkyl", "C_1-6-Alkyl", "C_1-8-Alkyl" und "C_1-16-Alkyl" bezeichnen eine Alkylgruppe mit einem bis zwei, einem bis drei, einem bis vier, einem bis fünf, einem bis sechs, einem bis acht bzw. einem bis sechzehn Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl und die isomeren Formen derselben.
Die Ausdrücke "C_2-4-Alkenyl", "C_2-5-Alkenyl", "C_2-8-Alkenyl", "C_2-14-Alkenyl" und "C_2-16-Alkenyl" bezeichnen eine Alkenylgruppe mit mindestens einer Doppelbindung mit zwei bis vier, zwei bis fünf, zwei bis acht, zwei bis vierzehn bzw. zwei bis sechzehn Kohlenstoffatomen, beispielsweise Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Pentadienyl, Hexenyl, Hexadienyl, Heptenyl, Heptadienyl, Octenyl, Octadienyl, Octatrienyl, Nonenyl, Nonadienyl, Nonatrienyl, Undecenyl, Undecadienyl, Dodecenyl, Tridecenyl, Tetradecenyl und die isomeren Formen derselben.
Die Ausdrücke "C_2-5-Alkinyl", "C_2-8-Alkinyl" und "C_2-10-Alkinyl" bezeichnen eine Alkinylgruppe mit mindestens einer Dreifachbindung mit zwei bis fünf, zwei bis acht bzw. zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, beispielsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Pentadiinyl, Hexinyl, Hexadiinyl, Heptinyl, Heptadiinyl, Octinyl, Octadiinyl, Octatriinyl, Noninyl, Nonadiinyl, Nonatriinyl und die isomeren Formen derselben.
Die Ausdrücke "C_3-4-Cycloalkyl", "C_3-6-Cycloalkyl", "C_5-6-Cycloalkyl" und "C_3-8-Cycloalkyl" bezeichnen ein Cycloalkyl mit drei bis vier, drei bis sechs, fünf bis sechs bzw. drei bis acht Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und die isomeren Formen derselben.
Die Ausdrücke "C_1-4-Alkoxy", "C_1-6-Alkoxy" und "C_1-8-Alkoxy" bezeichnen eine Alkylgruppe mit einem bis vier, einem bis sechs bzw. einem bis acht Kohlenstoffatomen, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy oder Octyloxy und die isomeren Formen derselben.
Die Ausdrücke "C_1-6-Alkylamino" und "C_1-8-Alkylamino" bezeichnen eine Alkylgruppe mit einem bis sechs bzw. einem bis acht Kohlenstoffatomen, die an eine Aminoeinheit gebunden ist, beispielsweise Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, Heptylamino oder Octylamino und die isomeren Formen derselben.
Die Ausdrücke "C_1-6-Dialkylamino" und "C_1-8-Dialkylamino" bezeichnen zwei Alkylgruppen mit einem bis sechs bzw. einem bis acht Kohlenstoffatomen, die an eine Aminoeinheit gebunden sind, beispielsweise Dimethylamino, Methylethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Methylpropylamino, Ethylpropylamino, Dibutylamino, Dipentylamino, Dihexylamino, Methylhexylamino, Diheptylamino oder Dioctylamino und die isomeren Formen derselben.
Die Ausdrücke "C_1-3-Acyl", "C_1-4-Acyl", "C_1-5-Acyl", "C_1-6-Acyl", "C_1-8-Acyl" und "C_2-8-Acyl" bezeichnen eine Carbonylgruppe mit einer Alkylgruppe mit einem bis drei, einem bis vier, einem bis fünf, einem bis sechs, einem bis acht oder zwei bis acht Kohlenstoffatomen.
Die Ausdrücke "C_1-4-Alkoxycarbonyl", "C_1-6-Alkoxycarbonyl" und "C_1-8-Alkoxycarbonyl" bezeichnen Estergruppe mit einer Alkylgruppe mit einem bis vier, einem bis sechs oder einem bis acht Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "C_1-8-Alkylphenyl" bezeichnet eine Alkylgruppe mit einem bis acht Kohlenstoffatomen und isomere Formen derselben, substituiert mit mindestens einem Phenylrest.
Der Ausdruck "C_2-8-Alkenylphenyl" bezeichnet eine Alkenylgruppe mit mindestens einer Doppelbindung mit einem bis acht Kohlenstoffatomen und isomere Formen derselben, substituiert mit mindestens einem Phenylrest.
Der Ausdruck "C_1-8-Alkylpyridyl" bezeichnet eine Alkylgruppe mit einem bis acht Kohlenstoffatomen und isomere Formen derselben, substituiert mit mindestens einem Pyridylrest.
Der Ausdruck "C_1-8-Hydroxyl" bezeichnet eine Alkylgruppe mit einem bis acht Kohlenstoffatomen und isomere Formen derselben, an eine Hydroxygruppe gebunden.
Der Ausdruck "C_1-8-Alkylsulfonyl" bezeichnet eine Alkylgruppe mit einem bis acht Kohlenstoffatomen und isomere Formen derselben, an eine SO₂-Einheit gebunden.
Der Ausdruck "C_1-6-Alkylthio" bezeichnet eine Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und isomere Formen derselben, an ein Schwefelatom gebunden.
Der Ausdruck "Het" bezeichnet 5- bis 10-gliedrige gesättigte, ungesättigte oder aromatische heterocyclische Ringe, die ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome enthalten, unter Bildung der Gruppen von beispielsweise Pyridin, Thiophen, Furan, Pyrazolyn, Pyrimidin, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 3-Pyrazinyl, 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 1-Isochinolyl, 3-Isochinolyl, 4-Isochinolyl, 2-Chinazolinyl, 4-Chinazolinyl, 2-Chinoxalinyl, 1-Phthalazinyl, 4-Oxo-2-imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 4-Oxo-2-oxazolyl, 5-Oxazolyl, 4,5-Dihydrooxazol, 1,2,3-Oxathiol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 3-Isothiazol, 4-Isothiazol, 5-Isothiazol, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 3-Indazolyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzofuranyl, 3-Benzofuranyl, Benzoisothiazol, Benzisoxazol, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Isopyrrolyl, 4-Isopyrrolyl, 5-Isopyrrolyl, 1,2,3-Oxathiazol-1-oxid, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 3-Oxo-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl, 2-Oxo-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl, 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl, 5-Oxazolyl, 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1-Tetrazolyl, 1-Indolyl, 1-Indazolyl, 2-Isoindolyl, 7-Oxo-2-isoindolyl, 1-Purinyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl und 5-Isothiazolyl, 1,3,4-Oxadiazol, 4-Oxo-2-thiazolinyl oder 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, Thiazoldion, 1,2,3,4-Thiatriazol, 1,2,4-Dithiazolon. Jede dieser Einheiten kann gegebenenfalls substituiert sein.
Der Ausdruck Halogen bezeichnet Fluor, Chrom, Brom oder Iod.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können entsprechend herkömmlichen Verfahren gegebenenfalls in deren Salze umgewandelt werden.
Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" bezeichnet Säureadditionssalze, die zum Verabreichen der Verbindungen dieser Erfindung günstig sind und er umfasst Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Propionat, Lactat, Mesylat, Maleat, Malat, Succinat, Tartrat, Citronensäure, 2-Hydroxyethylsulfonat, Fumarat und dergleichen. Diese Salze können in Hydratform sein.
Wenn Q die Struktur
ist, bedeutet die gestrichelte Linie in dem heterocyclischen Ring, dass diese Bindung entweder eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann. Für den Fall, dass die gestrichelte Linie eine Doppelbindung ist, ist die R₃₉-Gruppe nicht vorhanden.
Die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung enthalten am C5 des Isoxazolinrings ein chirales Zentrum und daher existieren zwei Enantiomere oder ein racemisches Gemisch von beiden. Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl die Enantiomere als auch die beiden Isomere enthaltende Gemische. Ferner können in Abhängigkeit von Substituenten weitere chi rale Zentren und andere isomeren Formen in einer der Gruppen A oder R₁ vorhanden sein, und die vorliegende Erfindung umfasst alle möglichen Stereoisomere und geometrische Formen in diesen Gruppen.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind zur Behandlung mikrobieller Infektionen bei Menschen oder anderen Warmblütern unter sowohl parenteraler als auch oraler Verabreichung verwendbar.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch Kombinieren der Verbindungen dieser Erfindung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Träger und optional mit pharmazeutisch akzeptablen Adjuvantien und Streckmitteln unter Verwendung von Standardverfahren und herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Zusammensetzungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Cachets und Suppositorien. Ein fester Träger kann mindestens eine Substanz sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, solubilisierendes Mittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, den Tablettenzerfall förderndes Mittel und Verkapselungsmittel fungieren kann. Inerte feste Träger umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulosematerialien, niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Zusammensetzungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispielsweise können Lösungen der Verbindungen dieser Erfindung in Wasser und Wasser-Propylenglykol- und Wasser-Polyethylenglykol-Systemen gelöst, die optional geeignete herkömmliche Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel enthalten, bereitgestellt werden.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung unter Verwendung herkömmlicher Techniken in Einheitsdosisform, die wirksame oder geeignete Mengen der aktiven Komponente, d. h. der Verbindung gemäß dieser Erfindung, enthält, bereitgestellt.
Die Menge der aktiven Komponente, d. h. der Verbindung gemäß dieser Erfindung, in der pharmazeutischen Zusammensetzung und Einheitsdosisform derselben kann in Abhängigkeit von der speziellen Anwendung, der Wirksamkeit der speziellen Verbindung und der gewünschten Konzentration in weitem Umfang variiert oder eingestellt werden. Allgemein liegt die Menge der aktiven Komponente im Bereich zwischen 0,5 und 90 Gew.-% der Zusammensetzung.
Bei der therapeutischen Verwendung zur Behandlung oder Bekämpfung bakterieller Infektionen bei Warmblütern werden die Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen derselben oral und/oder parenteral in einer derartigen Dosierung verabreicht, dass eine Konzentration, d. h. eine Menge, oder ein Blutspiegel der aktiven Komponente, die bzw. der antibakteriell wirksam ist, in dem einer Behandlung unterzogenen tierischen Lebewesen erhalten und beibehalten wird. Allgemein liegt eine derartige antibakteriell wirksame Dosierungsmenge der aktiven Komponente im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100, vorzugsweise etwa 3,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag. Es ist klar, dass die Dosierungen in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden bakteriellen Infektion und der speziellen verwendeten Verbindung variieren können. Auch ist klar, dass die verabreichte Anfangsdosierung über die obige obere Menge hinaus erhöht werden kann, um den gewünschten Blutspiegel rasch zu erreichen, oder die Anfangsdosierung kleiner als das Optimum sein kann und die Tagesdosis im Laufe der Behandlung in Abhängigkeit von der speziellen Situation fortschreitend erhöht werden kann. Falls gewünscht kann die Tagesdosis auch in mehrere Dosen zur Verabreichung, beispielsweise 2–4 mal pro Tag, geteilt werden.
Wenn die Verbindungen gemäß dieser Erfindung parenteral verabreicht werden, kann dies durch Injektion, beispielsweise durch intravenöse Injektion, oder auf anderen parenteralen Verabreichungswegen erfolgen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung enthalten allgemein eine pharmazeutische akzeptable Menge der Verbindung oder eines löslichen Salzes (Säureadditionssalz oder Basesalz) in einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger, beispielsweise Wasser zu Injektionszwecken, gelöst und einen Puffer zur Bereitstellung einer geeignet gepufferten isotonischen Lösung mit beispielsweise einem pH-Wert von etwa 3,5–6. Geeignete Puffermittel umfassen beispielsweise Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und L(+)-Arginin, um nur einige wenige repräsentative Puffermittel zu nennen. Die Verbindung gemäß dieser Erfindung wird allgemein in dem Träger in einer so ausreichenden Menge gelöst, dass eine pharmazeutische akzeptable injizierbare Konzentration im Bereich von etwa 1 mg/ml bis etwa 400 mg/ml Lösung erhalten wird. Die erhaltene flüssige pharmazeutische Zusammensetzung wird so verabreicht, dass die oben genannte antibakteriell wirksame Dosierungsmenge erhalten wird. Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung werden vorteilhafterweise oral in festen und flüssigen Dosierungsformen verabreicht.
MIC-Testverfahren
Die in-vitro-MIC-Werte von Testverbindungen werden durch ein Standard-Agar-Verdünnungsverfahren bestimmt. Eine Stammwirkstofflösung jedes Analogons wird in dem bevorzugten Lösemittel, üblicherweise DMSO:H₂O (1:3) hergestellt. Reihen-Zweifachverdünnungen jeder Probe werden unter Verwendung von 1,0-ml-Aliquots von sterilem destilliertem Wasser hergestellt. Zu jedem 1,0-ml-Aliquot des Wirkstoffs werden 9 ml flüssiges Müller-Hinton-Agarmedium gegeben. Der mit Wirk stoff ergänzte Agar wird gemischt, in 15 × 100 mm Petrischalen gegossen und fest werden und trocknen gelassen, bevor die Beimpfung erfolgt.
Phiolen von jedem der Testorganismen werden in der Dampfphase eines Gefriergeräts mit flüssigem Stickstoff eingefroren gehalten. Testkulturen werden über Nacht bei 35°C auf dem für den Organismus geeigneten Medium wachsen gelassen. Kolonien werden mit einem sterilen Tupfer geerntet und Zellsuspensionen werden in Trypticase Soy Broth (TSB) entsprechend einer Trübung von 0,5 nach McFarland-Standard hergestellt. Eine 1:20-Verdünnung jeder Suspension erfolgt in TSB. Die Platten, die den mit Wirkstoff ergänzten Agar enthalten, werden mit einem Tropfen von 0,001 ml der Zellsuspension unter Verwendung eines Steers Replicator beimpft, wobei etwa 10⁴ bis 10⁵ Zellen pro Fleck erhalten werden. Die Platten werden über Nacht bei 35°C inkubiert.
Nach der Inkubation wird die minimale Hemmkonzentration (MIC μg/ml), die niedrigste Konzentration des Wirkstoffs, die sichtbares Wachstum des Organismus hemmt, abgelesen und aufgezeichnet. Die Daten sind in den Tabellen I und II angegeben.
Tabelle I
Tabelle II
Im Hinblick auf Reaktionsschema 1 sind die Zwischenprodukte II für die Verbindungen dieser Erfindung auch Zwischenprodukte, die in den Oxazolidinon-Patenten und veröffentlichten Anmeldungen, die im Vorhergehenden als Bezug aufgenommen sind, offenbart sind. Die Zwischenprodukte IV für diese Erfindung sind Endprodukte (Beispiele) aus den Oxazolidinon-Patenten und veröffentlichten Anmeldungen, die im Vorhergehenden als Bezug aufgenommen sind.
Wie in Reaktionsschema 1, Stufe 1, angegeben und in Beispiel 3 erläutert ist, können die Isothiocyanate III in bequemer Weise hergestellt werden, indem die Aminzwischenprodukte (II) mit 1,1'-Thiocarbonyldi-2(1H)-pyridon in Lösemitteln, wie Methylenchlorid, bei 0 bis 25°C reagieren gelassen werden. Die Thioharnstoffe (Ia, R' = H, Alkyl_1-4) können dann, wie in Stufe 2 gezeigt, durch die Reaktion von III mit Ammoniak oder den geeigneten primären Aminen in Lösemitteln, wie 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei 0–50°C hergestellt werden. Alternativ können, wie in Beispiel 4 erläutert und in Stufe 3 gezeigt ist, die Thioharnstoffe hergestellt werden, indem II mit einem geeigneten Isothiocyanat (R'-N=C=S) in Lösemitteln, wie Tetrahydrofuran, bei 0–50°C reagieren gelassen wird. Thioamide (Ib, R'' = H, Alkyl_1-4) werden hergestellt, indem II mit einem geeigneten Dithioester (R'''-C(=S)-R'') reagieren gelassen wird (Stufe 4, in Beispiel 2 erläutert). Diese Reaktion wird in wässrig/alkoholischen Lösemitteln bei 0–50°C in Gegenwart eines Äquivalents eines Alkalimetallhydroxids durchgeführt. Diese Reaktion kann, insbesondere wenn R''' Methyl oder Ethyl ist, durch ein Alkalimetallfluorid katalysiert werden.
Die Reaktion von II mit (R'''-S-C(S)-R'''(R'''=CH₃, C₂H₅) unter Bildung von Ib (Stufe 4) kann auch in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, in Lösemitteln, wie THF, Dioxan oder Methylenchlorid, bei 10–50°C während 3–48 h durchgeführt werden.
Wenn die Reaktionsbedingungen von den Substituenten an R toleriert werden (siehe beispielsweise Beispiel 1), können die Thioamide (Ib, R''-H, Alkyl_1-4) auch günstigerweise hergestellt werden (Stufe 5), indem die geeigneten Amidzwischenprodukte (IV) mit Reagenzien wie 2,4-Bis-(p-methoxyphenyl)-1,3-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson-Reagens) in 1,4-Dioxan, Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran bei 60–110°C; Phosphordecasulfid und Natriumcarbonat in Tetrahydrofuran bei 20–50°C [D. Brillon, Synthetic Communications, 20, 3085 (1990)] oder Phosphordecasulfid und Natriumfluorid in 1,2-Dimethoxyethan bei 20–50°C [K. Hartke, H. -D. Gerber, J. Prakt. Chem., 338, 763 (1996)] reagieren gelassen werden.
Die Verbindungen Ic werden hergestellt (Stufe 6), indem II zunächst mit Schwefelkohlenstoff und einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, in Lösemittelgemischen, die Wasser und Methanol, Ethanol oder Isopropanol enthalten, bei 10–50°C 5–24 h reagieren gelassen wird. Das erhaltene Zwischenprodukt wird mit einem Alkylierungsmittel (R'''' X, wobei X für Brom, Iod, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy steht) bei 0–30°C unter Bildung der Verbindungen Ic be handelt. In Stufe 7 werden die Verbindungen Ic mit einem Alkalimetallalkoxid, wie Natriummethoxid oder Kaliumethoxid, in dem entsprechenden Alkanol als Lösemittel reagieren gelassen. Diese Reaktion wird in günstiger Weise bei der Rückflusstemperatur des Alkanols während 1–24 h durchgeführt.
Reaktionsschema 1
Zur noch besseren Erläuterung des Wesens der Erfindung und der Art und Weise der Durchführung derselben werden die folgenden Versuchsbeispiele angegeben.
Beispiel 1: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid (I)
Ein gerührtes Gemisch von II (PCT/US94/08904, 3,37 g, 10,0 mmol) in trockenem Dioxan (100 ml) unter Stickstoff wurde mit Lawesson-Reagens (4,04 g, 10,0 mmol) behandelt, während 1 h auf Rückflusstemperatur erwärmt und 1,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Reaktion war nach DC auf Silicagel mit 10% MeOH-CHCl₃ vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit Aceton/Methylenchlorid-Gemischen, die 10–15% Aceton enthielten, ergab das Produkt, das aus Aceton/Hexan kristallisiert wurde, wobei 1 erhalten wurde: Fp 157,5–158,5°C; HRMS theoretisch für C₁₆H₂₀FN₃O₃S (M⁺): 353,1209; gefunden: 353, 1212. Analyse berechnet für C₁₆H₂₀FN₃O₃S: C, 54,38; H, 5,38; N, 11,89; S, 9,07. Gefunden: C, 54,21; H, 5,58; N, 11,78; S, 8,93.
Beispiel 2: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid (4)
Eine Lösung von 41 (148 mg, 0,500 mmol) und 0,97 M KOH (0,515 ml) in absolutem EtOH (5 ml) wurde zu einer Lösung von Ethyldithioacetat (57 μl, 0,50 mmol) und Natriumfluorid (20 mg, 0,47 mmol) in absolutem EtOH (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3 h 40 min bei Umgebungstemperatur gehalten. Weiteres Ethyldithioacetat (5 μl) wurde nach 1 h 55 min zugegeben und weiteres 0,97 M KOH (40 ml) und Natriumfluorid (6 mg) wurden nach 3 h 5 min zu dem Gemisch gegeben. Die Reaktion wurde mittels DC auf Silicagel mit 10% MeOH-CHCl₃ und 30% Aceton-CH₂Cl₂ verfolgt. Das Hauptprodukt hatte einen R_f-Wert bei DC, der gleich dem von 4 war.
Beispiel 3: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff (5) Stufe A
Eine Lösung von 51 (PCT/US94/08904, 2,07 g, 7,00 mmol) in CH₂Cl₂ wurde tropfenweise während 30 min unter Stickstoff zu einer eiskalten gerührten Lösung von 1,1'-Thiocarbonyldi-2(1H)-pyridon (1,95 g, 8,40 mmol) in CH₂Cl₂ (70 ml) gegeben. Das Gemisch wurde langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt und 18 h dort gehalten. Es wurde dann mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser und wässriger NaCl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 10% Acetonitril-CH₂Cl₂ ergab 1,60 g des Isothiocyanats: HRMS theoretisch für C₁₅H₁₆FN₃O₃S (M⁺): 337,0896; gefunden: 337,0888.
Stufe B
Wasserfreies Ammoniak wurde 7 min durch eine gerührte Lösung des Produkts von Stufe I (1,00 g, 2,96 mmol) in THF (10 ml) perlengelassen und das Gemisch wurde 3 h 25 min bei Umgebungstemperatur gehalten und unter Vakuum eingeengt. Kristallisation des Rückstands aus Aceton-Hexan ergab 0,861 g von 5: Fp 199–199,5°C; MS m/z 354 (M⁺). Analyse berechnet für C₁₅H₁₉FN₄O₃S: C, 50,84; H, 5,40; N, 15,81. Gefunden: C, 50,87; H, 5,39; N, 15,72.
Beispiel 4: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-N'-methylthioharnstoff (6)
Eine gerührte Lösung von Methylisothiocyanat (93 mg, 1,27 mmol) in THF wurde mit 61 (295 mg, 1,00 mmol) behandelt, 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus EtOAc-Hexan umkristallisiert, wobei 246 mg von 6 erhalten wurden: Fp 158–160°C: MS m/z 368 (M⁺). Analyse berechnet für C₁₆H₂₁FN₄O₃S: C, 52,16; H, 5,74; N, 15,21. Gefunden: C, 52,20; H, 5,85; N, 15,17.
Beispiel 5: (S)-cis-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid
Stufe 1: Ein Gemisch von (S)-(–)-N-[[3-[3-Fluor-4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid-S-oxid (4,50 g, kann nach den Verfahren gemäß der Offenbarung in der International Publication WO 97/09328 erhalten werden) und Platinoxid (697 mg) in Methanol (164 ml) wird auf der Parr-Vorrichtung unter einer Wasserstoffatmosphäre mit 40 psi 18 h geschüttelt. Der Katalysator wird dann durch Filtration über Celite entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird auf Silicagel (230–400 mesh, 350 g) unter Elution mit einem Gradienten von Methanol/Methylenchlorid (3/97–7/93) chromatographiert. Poolen und Einengen der Fraktionen mit einem R_f-Wert von 0,44 nach DC (Methanol/Chloroform, 10/90) ergibt (S)-cis-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, Fp 203–204°C.
Stufe 2: Ein Gemisch aus der in Stufe 1 hergestellten Verbindung (2,50 g) und Hydroxylaminhydrochlorid (2,36 g) in Pyridin (30,6 ml) und Ethanol (3,4 ml) wird in einer Schraubkappenampulle 22 h bei 100°C und 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt, während weiteres Hydroxylaminhydrochlorid (944 mg) und Pyridin (4 ml) zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingeengt, mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) verdünnt, mit festem Natriumcarbonat auf pH 11 eingestellt und mit Methanol/Methylenchlorid (10/90, 5 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird unter vermindertem Druck eingeengt und das rohe Produkt wird auf Silicagel (230– 400 mesh, 150 g) unter Elution mit einem Gradienten von Methanol/Methylenchlorid (6/94–10/90) chromatographiert. Poolen und Einengen der Fraktionen mit einem R_f-Wert von 0,14 nach DC (Methanol/Chloroform, 10/90) ergibt (S)-cis-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinon, Fp 159–161°C.
Stufe 3: Eine Lösung von Ethyldithioacetat (105 ml, 0,919 mmol) und Natriumfluorid (39 mg, 0,919 mmol) in Ethanol 9,2 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde mit einem Gemisch aus (S)-cis-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinon, das in Stufe 2 hergestellt wurde, (300 mg, 0,919 mmol) und wässrigem Kaliumhydroxid (1 M, 0,92 ml) in Ethanol (46 ml) behandelt. Die gebildete Lösung wurde 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Methylenchlorid (150 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml), wässrigem Kaliumhydrogensulfat (1 M, 50 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, und das rohe Produkt wurde mit Methylenchlorid/Diethylether verrieben und filtriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Fp 176–177°C (Zers.).
Beispiel 6: (S)-cis-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff
Stufe 1: Eine Lösung von 1,1'-Thiocarbonyldi-2(1H)-pyridon (235 mg, 1,01 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (10 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Lösung von (S)-cis-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4- yl)phenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinon, das in Beispiel 7, Stufe 2 hergestellt wurde, (275 mg, 0,843 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (34 ml) während 30 min behandelt. Das gebildete Gemisch wurde 30 min bei 0°C und 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Methylenchlorid (40 ml) verdünnt, mit Wasser (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel (70–230 mesh, 20 g) unter Elution mit Acetonitril/Methylenchlorid (40/60) chromatographiert, und die Fraktionen mit einem R_f-Wert von 0,07 nach DC (Acetonitril/Methylenchlorid, 30/70) wurden gepoolt und eingeengt, wobei (S)-cis-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-isothiocyanatomethyl-2-oxazolidinon, Fp 187–190°C (Zers.) erhalten wurde.
Stufe 2: Eine Lösung von (S)-cis-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-isothiocyanatomethyl-2-oxazolidinon (Stufe 1, 290 mg, 0,787 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (39 ml bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre wurde mit einem Ammoniakgasstrom 5 min behandelt (durchperlt). Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen, und das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt. Das überschüssige Ammoniak wurde dann unter einem Stickstoffstrom entfernt und das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid/Diethylether ergab die Titelverbindung, Fp 206–208°C (Zers.).
Beispiel 7: (S)-trans-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid
Stufe 1: (S)-(–)-N-[[3-[3-Fluor-4-(3,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid-S-oxid (offenbart in der International Publication WO97/09328) kann durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators und eines Lösemittels zu den entsprechenden cis- und trans-Sulfoxiden reduziert werden. Alternativ kann das Sulfidnebenprodukt dieser Reduktionsreaktion mit einem Oxidationsmittel, wie NaIO₄ oder meta-Chlorperoxybenzoesäure, in einem Lösemittel unter Bildung der cis- und trans-Sulfoxide oxidiert werden. Das Isomerengemisch kann dann durch Chromatographie getrennt werden, wobei das trans-Sulfoxid, Fp 211–212°C (Zers.) isoliert wird. Ein Gemisch aus dem trans-Sulfoxid, (S)-trans-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (0,90 g) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,85 g) in Pyridin (11,0 ml) und Ethanol (1,2 ml) wird in einer Schraubkappenampulle 23 h bei 100°C und 19 h bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei währenddessen weiteres Hydroxylaminhydrochlorid (340 mg) und Pyridin (1 ml) zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingeengt, mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) verdünnt und mit Methanol/Methylenchlorid (10/90, 6 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird unter vermindertem Druck eingeengt, und das rohe Produkt wird auf Silicagel (230–400 mesh, 45 g) unter Elution mit einem Gradienten von Methanol/Methylenchlorid (7,5/92,5–10/90) chromatographiert. Poolen und Einengen dieser Fraktionen mit einem R_f-Wert von 0,14 nach DC (Methanol/Chloroform, 10/90) ergibt (S)-trans-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H- thiopyran-4-yl)phenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinon, Fp 138 –140°C.
Stufe 2: Eine Lösung von Ethyldithioacetat (105 ml, 0,919 mmol) und Natriumfluorid (39 mg, 0,919 mmol) in Ethanol (9,2 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde mit einem Gemisch von (S)-trans-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinon, das in Stufe 1 hergestellt wurde, (300 mg, 0,919 mmol) und wässrigem Kaliumhydroxid (1 M, 0,92 ml) in Ethanol (46 ml) behandelt. Die gebildete Lösung wurde 17 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Methylenchlorid (150 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 40 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel (230–400 mesh, 35 g) unter Elution mit Methanol/Methylenchlorid (3/97) chromatographiert, und die Fraktionen mit einem R_f-Wert von 0,56 nach DC (Methanol/Chloroform, 10/90) wurden gepoolt und eingeengt, und der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/ Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung, Fp 193–194°C (Zers.) erhalten wurde.
Beispiel 8: (S)-trans-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff
Stufe 1: Eine Lösung von 1,1'-Thiocarbonyldi-2(1H)-pyridon (192 mg, 0,827 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (8,3 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Lösung von (S)-trans-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H- thiopyran-4-yl)phenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinon, das in Beispiel 9, Stufe 1 hergestellt wurde, (225 mg, 0,689 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (28 ml) während 30 min behandelt. Das gebildete Gemisch wurde 30 min bei 0°C und 40 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Methylenchlorid (20 ml) verdünnt, mit Wasser (15 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel (32–63 mm, 40 g) unter Elution mit einem Gradienten von Acetonitril/Methylenchlorid (30/70–60/40) unter 15 psi N₂ chromatographiert, und die Fraktionen mit einem R_f-Wert von 0,12 nach DC (Acetonitril/Methylenchlorid, 30/70) wurden gepoolt und eingeengt, wobei (S)-trans-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-isothiocyanatomethyl-2-oxazolidinon, Fp 165–167°C erhalten wurde.
Stufe 2: Eine Lösung von (S)-trans-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-isothiocyanatomethyl-2-oxazolidinon (Stufe 1, 230 mg, 0,624 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (31,2 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre wurde mit einem Ammoniakgasstrom 5 min behandelt (durchperlt). Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen und das gebildete Gemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt. Das überschüssige Ammoniak wurde dann unter einem Stickstoffstrom entfernt und das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Verreiben mit Methanol/Methylenchlorid/Diethylether ergab die Titelverbindung, Fp 209–210°C (Zers.).
Beispiel 9: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid
Stufe 1: Ausgehend von (5)-cis-(–)-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, das in Beispiel 7, Stufe 1, hergestellt wurde und gemäß dem allgemeinen Verfahren von Stufe 2 und unter Durchführung unkritischer Variationen wird durch Ersetzen von (S)-cis-(–)-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid durch (S)-(–)-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]cetamid-S,S-dioxid (offenbart in der International Publication WO97/09328) das Produkt (S)-(–)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinon erhalten, Fp 194°C (Zers.).
Stufe 2: Eine Lösung von Ethyldithioacetat (100 ml, 0,876 mmol) und Natriumfluorid (37 mg, 0,876 mmol) in Ethanol (8,8 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde mit einem Gemisch von (S)-(–)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-aminomethyl-2-oxazolidinon, das in Stufe 1 hergestellt wurde, (300 mg, 0,876 mmol) und wässrigem Kaliumhydroxid (1 M, 0,88 ml) in Ethanol (43,8 ml) behandelt. Das gebildete Gemisch wurde 26 h bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei währenddessen weiteres Ethyldithioacetat (50 ml, 0,438 mmol), Natriumfluorid (19 mg, 0,438 mmol), wässriges Kaliumhydroxid (1 M, 0,44 ml) und Ethanol (3,0 ml) zugesetzt wurden, und dann mit Methylenchlorid (150 ml) verdünnt, mit Wasser (50 ml), wässriger Kaliumhydrogensulfatlösung (1 M, 50 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde aus Methylenchlo rid/Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung, Fp 186–187°C (Zers.) erhalten wurde.
Beispiel 10: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff
Stufe 1: Eine Lösung von 1,1'-Thiocarbonyldi-2(1H)-pyridon (304 mg, 1,31 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (13 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Lösung von (S)-(–)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-5-aminomethyl-2-oxazolidinon, das in Beispiel 11, Stufe 1 hergestellt wurde, (375 mg, 1,09 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (88 ml) während 30 min behandelt. Das gebildete Gemisch wurde 30 min bei 0°C und 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Methylenchlorid (40 ml) verdünnt, mit Wasser (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) verdünnt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel (230–400 mesh, 45 g) unter Elution mit Acetonitril/Methylenchlorid (7,5/92,5) chromatographiert, und die Fraktionen mit einem R_f-Wert von 0,64 nach DC (Acetonitril/Methylenchlorid, 20/80) wurden gepoolt und eingeengt, wobei (S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-isothiocyanatomethyl-2-oxazolidinon, Fp 158–162°C (Zers.) erhalten wurde.
Stufe 2: Eine Lösung von (S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-5-isothiocyanatomethyl-2- oxazolidinon (Stufe 1, 380 mg, 0,988 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (49 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre wurde mit einem Ammoniakgasstrom 5 min behandelt (durchperlt). Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen, und das gebildete Gemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt. Das überschüssige Ammoniak wurde dann unter einem Stickstoffstrom entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid/Diethylether ergab die Titelverbindung, Fp 196–198°C (Zers.).
Beispiel 11: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioformamid (7)
Ein gerührtes Gemisch aus Acetanhydrid (0,23 ml, 0,0024 mol) und 95–97% Ameisensäure (0,10 ml, 0,0027 ml) wurde 2 h bei 50–55°C unter Stickstoff erwärmt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und während 2 min portionsweise mit 39⁸ (0,45 g, 0,0015 mol) behandelt. Die Suspension wurde 4 h bei Umgebungstemperatur gehalten und die gebildete Lösung wurde mit Et₂O (1 ml) behandelt und 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Das Gemisch wurde mit weiterem Et₂O (10 ml) verdünnt, und der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Et₂O gewaschen und getrocknet, wobei 0,38 g von 6⁹ erhalten wurden: MS(ES) m/z 324 (M + H⁺), 346 (M + Na⁺); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 3,08 (m, 4H), 3,72 (m, 2H), 3,77 (d, d, 1H), 3,89 (m, 4H), 4,04 (t, 1H), 4,80 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,45 (d, d, 1H), 8,27 (s, 1H).
Ein gerührtes Gemisch von 6 (0,38 g, 0,00118 mol) in Dioxan (20 ml) unter Stickstoff wurde mit 4 (0,51 g, 0,00126 mmol) behandelt, während 30 min auf Rückflusstemperatur erwärmt und 90 min bei dieser Temperatur gehalten. Es wurde dann unter einem Stickstoffstrom eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit 1,25% MeOH-CH₂Cl₂ chromatographiert, und das leicht unreine Produkt wurde auf Silicagel mit 25% EtOAc-CH₂Cl₂ erneut chromatographiert. Das gebildete Produkt wurde aus EtOAc-Methyl-tert-butylether kristallisiert, wobei 0,114 g von 7 erhalten wurden: Fp 150–155°C (Zers.). IR (DRIFT) 3322, 1752 cm^–1; MS(ES) m/z 340 (M + H⁺), 362 (M + Na⁺); ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 2,94 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,77 (d, d, 1H), 3,94 (t, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d, d, 1H), 7,47 (d, d, 1H), 9,33 (d, 1H), 10,59 (s, 1H). Analyse berechnet für C₁₅H₁₈FN₃O₃S: C, 53,08; H, 5,35; N, 12,38. Gefunden: C, 53,02; H, 5,44; N, 12,36.
Beispiel 12: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thiopropion-amid (9)
Eine eiskalte gerührte Lösung von 39⁸ (0,395 g, 0,00134 mol) und Triethylamin (0,186 ml, 0,0027 mol) in CH₂Cl₂ (20 ml), unter Stickstoff wurde während 2 min tropfenweise mit einer Lösung von Propionylchlorid (0,128 ml, 0,00147 mol) in CH₂Cl₂ (3 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 20 min in dem Eisbad und 1 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Es wurde dann mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand (8)⁹ wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet.
Ein gerührtes Gemisch aus dem Produkt (8) aus der vorherigen Reaktion und Dioxan (20 ml) unter Stickstoff wurde während 1 min portionsweise mit Lawesson-Reagens (0,58 g, 0,0014 mol) behandelt und 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Es wurde dann eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit 2% MeOH-CHCl₃ chromatographiert, und das Produkt wurde aus Methyl-tert-butylether kristallisiert, wobei 0,259 g von 9 erhalten wurden: Fp 138–139°C; MS(ES) m/z 368 (M + H⁺), 390 (M + Na⁺); IR (DRIFT) 3284, 3266, 1748, 1744 cm^–1; [a]²⁴ _D +20° (MeOH); ¹H-NMR[300 MHz, (CD₃)₂SO] d 1,12 (t, 3H), 2,56 (q, 2H), 2,94 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,78 (d, d, 1H), 3,90 (t, 2H), 4,11 (t, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d, d, 1H), 7,47 (d, d, 1H), 10,30 (breites s, 1H). Analyse berechnet für C₁₇H₂₂FN₃O₃S: C, 55,57; H, 6,03; N, 11,44. Gefunden: C, 55,68; H, 6,21; N, 11,37.
Beispiel 13: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2-chlorthioacetamid (11)
Eine gerührte Lösung von 39 (1,54 g, 5,2 mmol) und Triethylamin (750 mg, 7,5 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) unter Stickstoff wurde während 15 min tropfenweise mit einer Lösung von Chloracetylchlorid (465 ml, 5,8 mmol) in CH₂Cl₂ (30 ml) behandelt und 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Sie wurde dann mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und verdünnter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit 20–30% Aceton-CH₂Cl₂ flashchromatographiert, wobei 1,49 g von 10⁹ erhalten wurden, das in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Ein gerührtes Gemisch von 10 (0,371 g, 1,0 mmol) und Lawesson-Reagens (0,420 mg, 1,04 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde 2 h unter Stickstoff unter Rückflusskühlung erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit 3–10% Aceton-CH₂Cl₂ chromatographiert, wobei 0,143 g von 11 erhalten wurden: MS (CI) m/z 368 (M + H⁺); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 3,07 (m, 4H), 3,77 (d, d, 1H), 3,88 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,08 (d, d, 1H), 7,44 (d, d, 1H), 8,69 (s, 1H). Analyse berechnet für C₁₆H₁₉ClFN₃O₃S: C, 49,55; H, 4,94; N, 10,83. Gefunden: C, 49,38; H, 5,20; N, 10,27.
Beispiel 14: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-α,α,α-trifluorthioacetamid (13)
Eine eiskalte gerührte Lösung von 39 (0,590 g, 2,0 mmol) und Triethylamin (640 ml, 4,6 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäureanhydrid (325 ml, 2,3 mmol) behandelt und 10 min in dem Eisbad und dann bei Umgebungstemperatur gehalten. Die Reaktion wurde mittels TLC auf Silicagel mit 30% Aceton-CH₂Cl₂ verfolgt. Weiteres Trifluoressigsäureanhydrid und Triethylamin wurden nach 3 d (64 ml/125 ml), 4 d (100 ml/220 ml) und 6 d (325 ml/1,0 ml) zugegeben. Die Reaktion war 1 h nach der letzten Zugabe vollständig; das Reaktionsgemisch wurde mit CH₂Cl₂ gemischt, mit Wasser und verdünnter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus Aceton-Heptan umkristallisiert, wobei 0,566 g von 12 erhalten wurden: Fp 161 –164°C (Zers.); MS(EI) m/z 391 (M⁺). Analyse berechnet für C₁₆H₁₇F₄N₃O₄: C, 49,11; H, 4,38; N, 10,74. Gefunden: C, 48,99; H, 4,56; N, 10,73.
Ein gerührtes Gemisch von 12 (0,392 g, 1,0 mmol) und Lawesson-Reagens (0,422 g, 1,1 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde 2 h unter Stickstoff unter Rückflusskühlung erhitzt, langsam auf Umgebungstemperatur gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit 5–15% Aceton-CH₂Cl₂ flashchromatographiert, und das Produkt wurde aus Aceton-Heptan kristallisiert, wobei 0,249 g von 13 erhalten wurden: Fp 151–152°C; MS(EI) m/z 407 (M⁺), 363, 209, 151, 95; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 3,05 (m, 4H), 3,75 (d, d, 1H), 3,87 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 4,14 (t, 1H), 4,32 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d, d, 1H), 7,38 (d, d, 1H), 9,03 (s, 1H). Analyse berechnet für C₁₆H₁₇F₄N₃O₃S: C, 47,17; H, 4,21; N, 10,31. Gefunden: C, 47,09; H, 4,35; N, 10,27.
Beispiel 15: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-α-fluorthioacetamid (15)
Eine gerührte eiskalte Lösung von 39 (0,590 g, 2,0 mmol) und Triethylamin (611 ml, 4,4 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) unter Stickstoff wurde tropfenweise mit einer Lösung von Fluoracetylchlorid (220 ml, 2,2 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) behandelt, 10 min in dem Eisbad und 2 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Sie wurde dann mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser und verdünnter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit 10–30% Aceton-CH₂Cl₂ chromatographiert, wobei 0,180 g von 14 erhalten wurden: MS(ES) m/z 356 (M + H⁺), 378 (M + Na⁺).
Eine Lösung von 14 (0,180 g, 0,507 mmol) in Dioxan unter Stickstoff wurde mit Lawesson-Reagens (0,206 g, 0,51 mmol) behandelt, 1 h bei 90–100°C erwärmt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit 15% Aceton-CH₂Cl₂ chromatographiert, wobei 0,161 g von 15 erhalten wurden: MS(EI) m/z 371 (M⁺); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 3,05 (m, 4H), 3,78 (d, d, 1H), 3,87 (m, 4H), 4,03 (m, 1H), 4,11 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,42 (d, d, 1H), 8,42 (s, 1H), Analyse berechnet für C₁₆H₁₉F₂N₃O₃S: C, 51,74; H, 5,16: N, 11,31. Gefunden: C 51,79; H, 5,31; N, 11,02.
Beispiel 16: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-α,α-difluorthioacetamid (17)
Eine gerührtes eiskaltes Gemisch von 39 (0,590 g, 2,0 mmol), Difluoressigsäure (190 ml, 2,0 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,297 g, 2,2 mmol) in DMF (5 ml) unter Stickstoff wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,843 g, 4,4 mmol) behandelt und 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Es wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser und verdünnter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus EtOAc-Heptan kristallisiert, wobei 0,617 g von 16 erhalten wurden: Fp 149–150°C; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 3,05 (m, 4H), 3,66 (m, 2H), 3,85 (m, 5H), 4,08 (t, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,93 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,39 (d, d, 1H); MS(EI) m/z 373 (M⁺). Analyse berechnet für C₁₆H₁₈F₃N₃O₄: C, 51,48; H, 4,86; N, 11,26. Gefunden: C, 51,59; H, 4,91; N, 11,29.
Eine gerührte Lösung von 16 (0,373 g, 1,00 mmol) in Dioxan (10 ml) unter Stickstoff wurde mit Lawesson-Reagens (0,404 g, 1,00 mmol) behandelt, 1 h bei etwa 95°C erwärmt und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 10% Aceton-CH₂Cl₂ und Kristallisation des Produkts aus EtOAc-Heptan ergaben 0,276 g von 17: Fp 125–127°C; MS(EI) m/z 389 (M⁺), 345, 305, 247, 209, 195, 151, 138, 123, 109, 95; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 3,05 (m, 4H), 3,76 (d, d, 1H), 3,86 (m, 4H), 4,01 (m, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 6,20 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,06 (d, d, 1H), 7,38 (d, d, 1H), 8,78 (breites s, 1H). Analyse berechnet für C₁₆H₁₈F₃N₃O₃S: C, 49,35; H, 4,66; N, 10,79. Gefunden: C, 49,37; H, 4,71; N, 10,83.
Beispiel 17: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-α-cyanothioacetamid (19)
Ein eiskaltes gerührtes Gemisch von 39 (0,646 g, 2,19 mmol), Cyanoessigsäure (0,179 g, 2,1 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,351 g, 2,6 mmol) in DMF (5 ml) unter Stickstoff wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,997 g, 5,2 mmol) behandelt und 24 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Es wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser und verdünnter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus EtOAc-Heptan kristallisiert, wobei 0,546 g von 18 erhalten wurden: Fp 172–174°C: IR (DRIFT) 3316, 2256, 1754, 1684 cm^–1; MS(EI) m/z 362 (M⁺). Analyse berechnet für C₁₇H₁₉FN₄O₄: C, 56,35; H, 5,28; N, 15,46. Gefunden: C, 56,33; H, 5,30; N, 15,36.
Eine gerührte Lösung of 18 (0,453 mg, 1,25 mmol) in Dioxan (10 ml) unter Stickstoff wurde mit Lawesson-Reagens (0,505 g, 1,25 mmol) behandelt und bei etwa 100°C erwärmt. Sobald die Reaktion beendet war (DC mit 30% Aceton-CH₂Cl₂), wurde das Gemisch gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 10–20% Aceton-CH₂Cl₂ und Kristallisation des Produkts aus EtOAc-Heptan ergaben 0,110 g von 19: Fp 186–187°C (Zers.); MS(ES) m/z 379 (M + H⁺), 401 (M + Na⁺); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 3,05, (m, 4H), 3,81 (d, d, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,09 (t, 1H), 4,14 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,05 (d, d, 1H), 7,34 (d, d, 1H), 9,15 (s, 1H); IR (DRIFT) 3244, 2260, 1754 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₇H₁₉FN₄O₃S: C, 53,96: H, 5,06; N, 14,81. Gefunden: C, 53,88; H, 5,39; N, 14,61.
Beispiel 18: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-α,α-dichlorthioacetamid (21)
Eine gerührte eiskalte Lösung von 39 (0,885 g, 3,00 mmol) und Triethylamin (975 ml, 7 mmol) in CH₂Cl₂ (15 ml) unter Stickstoff wurde tropfenweise mit einer Lösung von Dichloressigsäureanhydrid (555 ml, 3,5 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) behandelt und 15 min in dem Eisbad und 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Sie wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser, gesättigter NaHCO₃-Lösung und verdünnter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 10% Aceton-CH₂Cl₂ und Kristallisation des Produkts aus Aceton-Heptan ergaben 0,463 g von 20: Fp 197–198°C (Zers.); MS(ES) m/z 406 (M + H⁺), 428 (M + Na⁺); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 3,05 (m, 4H), 3,75 (m, 3H), 3,86 (m, 4H), 4,07 (t, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,41 (d, d, 1H).
Eine gerührte Lösung von 20 (0,305 g, 0,75 mmol) in Dioxan (5 ml) unter Stickstoff wurde mit Lawesson-Reagens (0,202 g, 0,5 mmol) behandelt, 1 h bei etwa 90°C erwärmt, gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit zunächst 10% Aceton-Heptan und dann 10% Aceton-Methylenchlorid und Kristallisation des Produkts aus Methylenchlorid-Heptan ergaben 0,2039 von 21: Fp 143–144° Zers.; HRMS (EI) berechnet für C₁₆H₁₈Cl₂FN₃O₃S (M) 421,0431. Analyse berechnet für C₁₆H₁₈Cl₂FN₃O₃S: C, 45,51; H, 4,30; N, 9,95. Gefunden: C, 45,47; H, 4,24; H, 9,88.
Beispiel 19: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-oxazolidinyl]methyl]-α-(methoxycarbonyl)thioacetamid (23)
Eine gerührte Lösung von 39 (0,955 g, 3,2 mmol) und Triethylamin (650 ml, 4,5 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) unter Stickstoff wurde während 15–20 min tropfenweise mit einer Lösung von Methylmalonylchlorid (475 ml, 4,3 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) behandelt und 3 Tage bei Umgebungstemperatur gehalten. Sie wurde dann mit Wasser und verdünnter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit 15–30% Aceton-CH₂Cl₂ flashchromatographiert, und das Produkt wurde aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei 0,873 g von 22 erhalten wurden: Fp 150–151°C; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 3,03 (m, 4H), 3,34 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,76 (d, d, 1H), 3,85 (m, 4H), 4,00 (t, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,06 (d, d, 1H), 7,41 (d, d, 1H), 7,57 (t, 1H); MS(ES) m/z 396 (M + H⁺), 418 (M + Na⁺); HRMS (FAB) berechnet für C₁₈H₂₃FN₃O₆ (M + H⁺) 396, 1571, gefunden 396, 1579.
Analyse berechnet für C₁₈H₂₂FN₃O₆: C, 54,68; H, 5,61; N, 10,63.
Gefunden: C, 54,69; H, 5,68; N, 10,58.
Eine gerührte Lösung von 22 (0,395 g, 1,0 mmol) in Dioxan (10 ml) unter Stickstoff wurde mit Lawesson-Reagens (0,202 g, 0,5 mmol) behandelt und 4 h 10 min bei Umgebungstemperatur und 1,5 h bei 80–90°C gehalten. Die Reaktion wurde mittels DC aus Silicagel mit 10% MeOH-CHCl₃ verfolgt. An diesem Zeitpunkt hatte die Bildung eines neuen, weniger polaren Produkts begonnen. Es wurde 18 h bei Umgebungstemperatur und 2 h bei 80°C gehalten; weiteres Lawesson-Reagens (40 mg, 0,099 mmol) wurde zugesetzt und das Erwärmen bei 80°C wurde 2 h fortgesetzt; etwas Ausgangsmaterial verblieb immer noch. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde auf Silicagel mit 15% Aceton-CH₂Cl₂ chromatographiert, wobei 0,348 g von 23 erhalten wurden: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 3,05 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,81 (d, d, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 4,07 (t, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,07 (d, d, 1H), 7,42 (d, d, 1H), 9,52 (s, 1H); IR (DRIFT) 3269, 1743 cm^–1: MS(EI) m/z 411 (M⁺). Analyse berechnet für C₁₈H₂₂FN₃O₅S: C, 52,54; H, 5,39; N, 10,21. Gefunden: C, 52,58; H, 5,43; N, 10,14.
Beispiel 20: (S)-N-[[3-[4-[1-[1,2,4]Triazolyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid (25)
Ein gerührtes Gemisch von 24^10,11 (0, 150 g, 0, 470 mmol) und Dioxan (12,5 ml) unter Stickstoff wurde mit Lawesson-Reagens (0,20 g, 0,50 mmol) behandelt, 1,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt, 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten und unter Vakuum eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 5% MeOH-CHCl₃ ergab das Produkt, das aus MeOH kristallisiert wurde, wobei 0,100 g (63,4%) von 25 erhalten wurden: Fp 161–163°C; ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 2,43 (s, 3H), 3,87 (m, 3H), 4,22 (t, 1H), 4,99 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,97 (d, 1H), 10,35 (breites s, 1H); IR (Verreibung) 3259, 3226, 3044, 1752 cm^–1; MS(ES) m/z 336 (M + H⁺), 358 (M + Na⁺). Analyse berechnet für C₁₄H₂₄FN₅O₂S: C, 50,14; H, 4,21; N, 20,88. Gefunden: C, 50,18; H, 4,26; N, 20,94.
Beispiel 21: (S)-N-[[3-[4-[1-[1,2,4]Triazolyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid (25)
Ein gerührtes Gemisch von 26^10,12 (0,26 g, 0,938 mmol), Ethyldithioacetat (0,12 g, 0,998 mmol), Natriumfluorid (0,040 g, 0,953 mmol) und absolutem EtOH (10 ml) unter Stickstoff wurde 5 min mit einer Lösung von 0,97 M KOH (1,03 ml) in EtOH be handelt und 2 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Es wurde dann mit CH₂Cl₂ (75 ml) verdünnt, mit Wasser, 1 M KHSO₄, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit 5% MeOH-CHCl₃ flashchromatographiert, und das Produkt wurde aus MeOH kristallisiert, wobei 0,118 g, Fp 164–165°C (Zers.), und 0,026 g, Fp 162–163°C (Zers.), von 25 erhalten wurden.
Beispiel 22: (S)-N-[[3-[1-(Hydroxyacetyl)-5-indolinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid (28)
Eine gerührte eiskalte Lösung von 52^13,14 (8,80 g, 0,0240 mol) in CH₂Cl₂ (25 ml) wurde während 20 min mit einer Lösung von Trifluoressigsäure (25 ml) in CH₂Cl₂ (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 2 h 15 min in dem Eisbad gehalten und unter vermindertem Druck eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in CH₂Cl₂ wurde mit gesättigter NaHCO₃ und verdünnter NaCl gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Probe dieses Materials (53) zeigte: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 3,00 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,85 (breites s, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,66 (breites s, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,36 (m, 5H); MS m/z 269 (M + H⁺).
Ein eiskaltes gerührtes Gemisch von 53 (rohes Produkt aus der vorherigen Reaktion), Aceton (200 ml), gesättigter NaH-CO₃ (200 ml) und Wasser (30 ml) wurde während 20 min tropfenweise mit einer Lösung von Benzyloxyacetylchlorid (4,70 ml, 0,030 mol) in Aceton (55 ml) behandelt, langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt und 18 h gehalten. Weiteres Benzyloxyacetylchlorid (1,0 ml) in Aceton (35 ml) wurde tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde weitere 3 h bei Umgebungstemperatur gehalten und mit EtOAc und Wasser verdünnt. Ein Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet, wobei 4,00 g des rohen Produkts erhalten wurden. Die EtOAc-Lösung wurde getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, wobei 5,36 g weiteres rohes Produkt erhalten wurden. Kristallisation des Produkts aus EtOAc ergab insgesamt 6,35 g von 54¹⁴, Fp 157–159,5°C. Die analysenreine Probe zeigte: Fp 158–159,5°C; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3,16 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,36 (m, 10H), 7,50 (breites s, 1H), 8,15 (d, 1H); MS(EI) m/z (relative Intensität) 416 (M⁺, 9), 310(8), 202(10), 133(8), 92(8), 91(99), 79(7), 77(9), 65(12), 51(6); IR (Verreibung) 2381, 1722, 1659, 1608, 1558 cm^–1. Analyse berechnet für C₂₅H₂₄N₂O₄: C, 72,10; H, 5,81; N, 6,73. Gefunden: C, 72,05; H, 5,86; N, 6,68.
Eine gerührte Suspension von 54 (1,16 g, 2,78 mmol) in THF (42 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und während 5 min tropfenweise mit 1,6 M n-BuLi in Hexan (1,83 ml) behandelt. Sie wurde 50 min bei –78°C gehalten, während 5 min tropfenweise mit einer Lösung von (R)-(–)-Glycidylbutyrat (0,500 g, 3,47 mmol) in THF (2 ml) behandelt, sich während 3 h auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 18 h gehalten. Sie wurde mit EtOAc verdünnt, mit gesättigter NH₄Cl-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 3% MeOH-0,2% NH₄OH-CHCl₃ ergab 0,60 g (56%) von 55¹⁴: ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] δ 3,14 (t, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,79 (d, d, 1H), 4,03 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,20 (t, 1H), 7,31 (m, 6H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (d, 1H); MS(ES) m/z 383 (M + H⁺), 405 (M + Na⁺).
Ein eiskaltes gerührtes Gemisch von 55 (0,60 g, 1,57 mmol), Triethylamin (2,2 ml), und CH₂Cl₂ (12 ml) unter Stickstoff wurde mit 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (0,44 g, 1,99 mmol) behandelt und 30 min in dem Eisbad und 60 min bei Umgebungs temperatur gehalten. Es wurde dann mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 15% CH₃CN-CH₂Cl₂ ergab 0,70 g von 56: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 3,19 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,88 (d, d, 1H), 4,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,14 (t, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,53 (m, 1H), 8,73 (m, 1H); MS(ES) m/z 568 (M + H⁺), 590 (M + Na⁺).
Ein gerührtes Gemisch von 56 (rohes Produkt aus 0,00314 mol von 55), Acetonitril (70 ml), Isopropanol (70 ml) und 29% Ammoniumhydroxid (70 ml) wurde 7 h bei 40–44°C erwärmt und 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Es wurde unter Vakuum zu einem wässrigen Rückstand eingeengt, der mit CH₂Cl₂ extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 8% MeOH-0,5% NH₄OH-CHCl₃ ergab 1,05 g von 57: ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 2,78 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,82 (d, d, 1H), 4,01 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 7,31 (m, 6H), 7,54 (breites s, 1H), 8,03 (d, 1H); MS(ES) m/z 382 (M + H⁺), 404 (M + Na⁺).
Ein Gemisch von 57 (0,46 g, 1,21 mmol), MeOH (150 ml), 1 M HCl (1,2 ml) und dem Katalysator 5% Palladium-auf-Kohle (250 mg) wurde mit einem Anfangsdruck von 49 psi 5 h hydriert. Weiteres 1 M HCl (0,5 ml) und weiterer Katalysator (100 mg) wurden zugegeben und die Hydrierung wurde 18 h fortgesetzt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingeengt, wobei 0,34 g von 27 erhalten wurden: ¹H-NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO] δ 3,15 (t, 2H), 3,22 (breites s, 2H), 3,84 (d, d, 1H), 4,00 (t, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,24 (q, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,37 (breites s, 3H); MS(ES) m/z 2,92 (M + H⁺).
Eine Suspension von 27 (0,10 g, 0,34 mmol) in einem Gemisch von EtOH (15 ml) und 0,97 M KOH (0,7 ml) wurde unter Stickstoff zu einem gerührten Gemisch von Ethyldithioacetat (0,0412 g, 0,343 mmol) und Natriumfluorid (0,0137 g, 0,326 mmol) in EtOH (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h 15 min bei Umgebungstemperatur gehalten. Weiteres 0,97 M KOH (0,2 ml), Natriumiodid (6 mg) und Ethyldithioacetat (20 mg) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 2 h gerührt, mit CH₂Cl₂ (150 ml) gemischt, mit Wasser, 1 M KHSO₄ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert, wobei 0,0404 g von 28 erhalten wurden: Fp 175–176°C (Zers.); MS (FAB) m/z 350 (M + H⁺), 349 (M⁺), 331, 316, 205, 73; HRMS (FAB) berechnet für C₁₆H₂₀N₃O₄S (M + H⁺) 350,1174, gefunden 350,1183; ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 2,42 (s, 3H), 3,14 (t, 2H), 3,79 (d, d, 1H), 3,89 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,12 (m, 3H), 4,83 (t, 1H), 4,90 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 10,35 (s, 1H); IR (DRIFT) 3255, 3223, 3068, 1747, 1639, 1614 cm^–1.
Beispiel 23: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid (30)
Ein Gemisch von 58¹⁵ (3,00 g, 7,00 mmol), THF (60 ml), absolutem EtOH (100 ml) und dem Katalysator 10% Palladium-auf-Kohle (415 mg) wurde mit einem Anfangsdruck von 50 psi 2 h 50 min hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei 2,67 g von 59 erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet wurde: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 2,16 (breites s), 3,02 (m, 8H), 3,73 (d, d, J = 3,9, 12,6 Hz, 1H), 3,96 (m, 3H), 4,72 (m, 1H), 6,92 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,43 (d, d, J = 2,6, 14,3 Hz, 1H); MS(ES) m/z 296 (M + H⁺).
Ein gerührtes eiskaltes Gemisch von 59 (2,67 g aus der vorherigen Reaktion), Aceton (190 ml) und gesättigtem NaHCO₃ (70 ml) wurde während 2–3 min tropfenweise mit einer Lösung von Benzyloxyacetylchlorid (1,34 ml, 8,61 mmol) in Aceton (25 ml) behandelt, 1 h in dem Eisbad gehalten und mit EtOAc verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigte organische Lösung wurde mit verdünnter NaCl gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chro matographie des Rückstands auf Silicagel mit 30% Aceton-CH₂Cl₂ ergab 2,64 g von 60: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 2,28 (breites s, 1H), 3,00 (m, 4H), 3,66 (m, 2H), 3,77 (m, 3H), 3,96 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,88 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,46 (d, d, J = 2,6, 14,2 Hz, 1H); IR (Verreibung) 3406, 1748, 1647 cm^–1; HRMS(EI) berechnet für C₂₃H₂₆FN₃O₅ (M⁺) 443,1856, gefunden 443,1842.
Ein gerührtes eiskaltes Gemisch von 60 (2,64 g, 6,00 mmol) und Triethylamin (1,14 ml, 8,16 mmol) in CH₂Cl₂ (200 ml) unter Stickstoff wurde mit 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (1,78 g, 8,04 mmol) behandelt, auf Umgebungstemperatur erwärmt und 5 h 20 min gehalten. Weiteres 3-Nitrobenzol-sulfonylchlorid (180 mg) und Triethylamin (0,20 ml) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten, mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser und verdünnter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 40–60% Aceton-Hexan ergab 3,36 g von 77: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 3,02 (breites s, 4H), 3,66 (breites s, 2H), 3,78 (breites s, 2H), 3,87 (d, d, J = 5,9, 9,1 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,88 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,73 (m, 1H); MS(ES) m/z 629 (M + H⁺).
Eine Lösung von 77 (3,36 g, 5,34 mmol) in einem Gemisch von Acetonitril (90 ml), Isopropanol (90 ml) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (90 ml) wurde 18 h bei 40–45°C erwärmt, mit weiterem Ammoniumhydroxid (30 ml) behandelt, 8 h bei 40–45°C erwärmt, mit weiterem Ammoniumhydroxid (25 ml) behandelt und 18 h bei 45°C erwärmt. Sie wurde dann mit Wasser gemischt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 5% MeOH-0,5% NH₄OH-CHCl₃ ergab 2,44 g von 61: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1,50 (breites s), 3,04 (m, 6H), 3,65 (breites s, 2H), 3,81 (m, 3H), 3,99 (t, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,47 (d, d, 1H); MS(ES) m/z 443 (M + H⁺).
Eine Lösung von 61 (1,45 g, 3,3 mmol) und 1,0 N HCl (3,65 ml) in 95% EtOH (150 ml) wurde mit dem Katalysator 5% Palladium-auf-Kohle (500 mg) behandelt und 20 h 15 min mit einem Anfangsdruck von 54 psi hydriert. Weiteres 1,0 N HCl (0,5 ml) und weiterer Katalysatoren (100 mg) wurden zugegeben und die Hydrierung wurde 20 h 30 min mit einem Anfangsdruck von 60 psi fortgesetzt. Die Reaktion war nach DC vollständig: Das Reaktionsgemisch wurde mit konzentrierter NH₄OH neutralisiert, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 1,18 g von 29 erhalten wurden: ¹H-NMR [300 MHz; (CD₃)₂SO] d 2,94 (breites s, 4H), 3,19 (m, 2H), 3,48 (breites s, 2H), 3,60 (breites s, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,14 (m, 3H), 4,66 (breites s, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (d, d, 1H), 7,48 (d, d, 1H), 8,04 (breites s); IR (Verreibung) 3420, 3099, 3040, 3008, 1755, 1641 cm^–1; MS(ES) m/z 353 (M + H⁺). Analyse berechnet für C₁₆H₂₂ClFN₄O₄: C, 49,42; H, 5,70; Cl, 9,12; N, 14,41. Gefunden: C, 48,16; H, 5,82; Cl, 10,00; N, 14,28.
Ein gerührtes Gemisch von Ethyldithioacetat (180 ml, 1,56 mmol), Natriumfluorid (72 mg, 1,7 mmol), 29 (500 mg, 1,29 mmol) und EtOH (70 ml) unter Stickstoff wurde mit 0,97 M KOH (1,46 ml, 1,42 mmol) behandelt, und die gebildete Lösung wurde 3 h 35 min bei Umgebungstemperatur gehalten, mit CHCl₃ verdünnt, mit Wasser und verdünnter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 5% MeOH-O,5% NH₄OH-CHCl₃ und Kristallisation des gebildeten Produkts aus absolutem EtOH ergaben 0,238 mg (44,9%) von 30: Fp 163–165°C; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 2,60 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,82 (m, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,25 (m, 3H), 4,97 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,45 (d, d, 1H), 7,91 (breites s, 1H); MS(FAB) m/z (relative Intensität) 411 (M + H⁺, 100), 410 (M⁺, 66,5), 266 (3,1); IR 3292, 1733, 1653 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₈H₂₃FN₄O₄S: C, 52,67; H, 5,65; N, 13,65. Gefunden: C, 52,76; H, 5,58; N, 13,64.
Beispiel 24: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-thiomorpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thio-acetamid (32)
Ein eiskaltes gerührtes Gemisch von 31 (0,38 g, 0,0012 mol) und Triethylamin (0,38 ml, 0,0027 mol) in THF (12 ml) unter Stickstoff wurde mit Ethyldithioacetat (0,16 ml, 0,0014 mol) behandelt und dann 24,5 h bei Umgebungstemperatur gehalten und unter Vakuum eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in CH₂Cl₂ wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Kristallisation des Rückstands aus EtOAc-Hexan ergab 0,355 g von 32: Fp 155–156°C; MS(ES) m/z 370 (M + H⁺), 392 (M + Na⁺); IR (DRIFT) 3206, 3042, 1759, 1738 cm^–1; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 2,60 (s, 3H), 2,95 (s, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,82, (d, d, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,33 (breites s, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,03 (breites s, 1H). Analyse berechnet für C₁₆H₂₀FN₃O₂S₂: C, 52,01; H, 5,46; N, 11,37. Gefunden: C, 51,86; H, 5,43; N, 11,20.
Beispiel 25: Thiomorpholin-S-oxid von (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-thiomorpholinyl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid (34)
Ein eiskaltes gerührtes Gemisch von Natriummetaperiodat (1,08 g, 5,05 mmol) und Wasser (12 ml) unter Stickstoff wurde mit 62¹⁶ (1,5 g, 4,8 mmol) und MeOH (17 ml) behandelt und 18 h bei 6°C und 3 h bei 4°C gehalten. Es wurde dann mit weiterem Natriummetaperiodat (0,1 g) behandelt, 3 h bei 4°C gehalten und mit CHCl₃ extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wobei 1,4 g von 63 erhalten wurden: ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 2,84 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,77 (d, d, 1H), 4,03 (t, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,18 (t, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,52 (m, 1H); MS(ES) m/z 329 (M + H⁺), 351 (M + Na⁺).
Ein eiskaltes gerührtes Gemisch von 63 (1,27 g, 3,87 mmol) und Triethylamin (0,732 ml, 5,25 mmol) in CH₂Cl₂ (130 ml) unter Stickstoff wurde mit m-Nitrobenzolsulfonylchlorid (1,15 g, 5,19 mmol) behandelt und etwa 24 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Es wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, wobei 78 erhalten wurde, das in der nächsten Reaktion ohne Reinigung verwendet wurde.
Ein gerührtes Gemisch aus dem Produkt (78) der vorherigen Reaktion, Acetonitril (70 ml) und Isopropanol (70 ml) wurde mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung (70 ml, 29,9% NH₃) behandelt und 2 h bei 40°C, 18 h bei Umgebungstemperatur und 4 h bei 40–45°C gehalten; es wurde auf etwa 50 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 5% MeOH-CHCl₃ ergab 0,58 g von 33: MS(ES) m/z 328 (M + H⁺), 350 (M + Na⁺); ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 2,81 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,30 (breites s), 3,49 (m, 2H), 3,80 (d, d, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,58 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,51 (m, 1H).
Eine gerührte Suspension von 33 (3,7 g, 0,011 mol) und Triethylamin (3,5 ml, 0,025 mol) in THF (120 ml) wurde in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt, während 2 min tropfenweise mit einer Lösung von Ethyldithioacetat (1,47 ml, 0,0128 mol) in THF (2 ml) behandelt und 22 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Die gebildete Lösung wurde eingeengt und der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert, wobei 3,61 g von 34 erhalten wurden: Fp 176–177°C; ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 2,42 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,18 (m, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,78 (d, d, 1H), 3,89 (breites s, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 10,33 (s, 1H); IR (DRIFT) 3186, 3102, 1741 cm^–1; MS(ES) m/z 386 (M + H⁺), 408 (M + Na⁺). Analyse berechnet für C₁₆H₂₀FN₃O₃S₂·0,5 H₂O: C, 48,71; H, 5,37; N, 10,65; S, 16,26; H₂O, 2,38. Gefunden: C, 48,75; H, 5,17; N, 10,72; S, 16,07; H₂O, 1,72.
Beispiel 26: Thiomorpholin-S,S-dioxid von (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-thiomorpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thio-acetamid (36)
Ein gerührtes Gemisch von 62¹⁶ (0,399 g, 0,00128 mol) in 25% Wasser/Aceton (12 ml) unter Stickstoff wurde mit N-Methylmorpholin-N-oxid (0,45 g, 0,00384 mol) und 0,1 ml einer 2,5 gew.-%igen Lösung von Osmiumtetroxid in tert-Butanol behandelt. Es wurde 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten, mit gesättigter NaHSO₃-Lösung (50 ml) gemischt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter NaHSO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 3,5% MeOH-CH₂Cl₂ gemischt und filtriert; der Feststoff wurde in 15% MeOH-CH₂Cl₂ gelöst und eingeengt, wobei 0,29 g von 64 erhalten wurden. Das Filtrat wurde auf Silicagel mit 3,5% MeOH-CH₂Cl₂ chromatographiert, wobei 0,1 g von weiterem 64 erhalten wurden: MS(ES) m/z 345 (M + H⁺), 367 (M + Na⁺); ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 3,26 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,80 (d, d, 1H), 4,05 (t, 1H), 4,69 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,54 (d, 1H).
Ein gerührtes Gemisch von 64 (0,39 g, 0,00113 mol) und Triethylamin (0,214 ml, 0,00154 mol) in CH₂Cl₂ (37 ml) wurde unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt und während 5 min portionsweise mit 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (0,335 g, 0,00151 mol) gekühlt. Das Gemisch wurde 20 min in dem Eisbad und 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten und unter Vakuum eingeengt. Eine gerührte Lösung des Rückstands in 2-Propanol (25 ml) und Acetonitril (25 ml) unter Stickstoff wurde mit 30% NH₄OH (25 ml) behandelt, 6 h bei 50–55°C erwärmt und 48 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Sie wurde zur Entfernung der organischen Lösemittel eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 6% MeOH-O,4% NH₄OH-CHCl₃ ergab 0,29 g von 35: ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 1,59 (breites s, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,81 (d, d, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,57 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,52 (m, 1H); MS(ES) m/z 344 (M + H⁺), 366 (M + Na⁺).
Eine gerührte eiskalte Suspension von 35 (0,28 g, 0,85 mmol) in einem Gemisch von Et₃N (0,26 ml, 1,9 mmol) und THF (10 ml) wurde mit Ethyldithioacetat (0,11 ml, etwa 6 Tropfen) behandelt und 20 min in dem Eisbad und dann bei Umgebungstemperatur gehalten; wobei die Reaktion mittels DC verfolgt wurde. Nach 20 h war immer noch eine Suspension vorhanden und nur eine partielle Reaktion erfolgt; weiteres THF (10 ml) und Ethyldithioacetat (3 Tropfen) wurden zugegeben. Nach weiteren 48 h war die Reaktion immer noch unvollständig; die Suspension wurde mit CH₂Cl₂ (10 ml) behandelt und 72 h gehalten. An diesem Zeitpunkt waren eine fast vollständige Lösung und eine fast vollständige Umwandlung in Produkt erfolgt. Ein weiterer Tropfen Ethyldithioacetat wurde zugegeben und das Gemisch wurde 5 d bei Umgebungstemperatur gehalten und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit EtOAc gemischt, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Kristallisation des Rückstands aus MeOH-EtOAc ergab 0,209 g von 36: Fp 197–198°C; ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 2,42 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,78 (d, d, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,12 (t, 1H), 4,92 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 10,37 (breites s, 1H); IR (Verreibung) 3300, 3267, 1743 cm^–1; MS(ES) m/z 424 (M + Na⁺). Analyse berechnet für C₁₆H₂₀FN₃O₄S₂: C, 47,87; H, 5,02; N, 10,47. Gefunden: C, 47,84; H, 5,23; N, 10,28.
Beispiel 27: (S)-N-[[3-[3,5-Difluor-1-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid (38)
Ein gerührtes Gemisch von 65^17,18 (1,8 g, 0,00396 mol), Pyridin (30 ml) und absolutem EtOH (3 ml) unter Stickstoff wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid (1,44 g, 0,0207 mol) behandelt, während 2 h auf Rückflusstemperatur erwärmt, 3,5 h refluxiert, 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten und 4 h bei Rückflusstemperatur gehalten. Es wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser gemischt, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung auf pH 11 eingestellt und mit Et₂O extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 5% MeOH-0,35% NH₄OH-CHCl₃ ergab 0,75 g von zurückgewonnenem 65 und 0,72 g von 66: ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO) d 1,40 (s, 9H), 1,72 (breites s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,97 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,80 (d, d, 1H), 4,00 (t, 1H), 4,59 (m, 1H), 7,27 (d, 2H); MS(ES) m/z 413 (M + H⁺), 435 (M + Na⁺).
Ein eiskaltes gerührtes Gemisch von 66 (0,75 g, 0,0018 mol) und Triethylamin (0,315 ml, 0,00225 mol) in THF (12 ml) unter Stickstoff wurde tropfenweise mit Benzylchlorformiat (0,29 ml, 0,0020 mol) behandelt, 15 min in dem Eisbad und 2 h bei Umgebungstemperatur gehalten und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ gemischt und mit gesättigter NaH-CO₃-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Dieser Rückstand wurde mit Et₂O gemischt und filtriert, wobei 0,939 g von 67 erhalten wurden: Fp 116–118°C; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1,48 (s, 9H), 3,08 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,96 (t, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,21 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,31 (s, 5H); MS(ES) m/z 547 (M + H⁺), 569 (M + Na⁺).
Die Verbindung 67 (0,805 g, 0,00147 mol) wurde während 5 min portionsweise unter Rühren unter Stickstoff zu eiskalter Trifluoressigsäure (9 ml) gegeben. Die gebildete Lösung wurde 1 h in dem Eisbad gehalten und dann unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Der Rückstand wurde mit Eis und gesättigter NaHCO₃-Lösung gemischt und mit CH₂Cl₂ extrahiert; der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, wobei 0,63 g Produkt erhalten wurden. Die vereinigte wässrige Schicht wurde mit EtOAc erneut extrahiert; die Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, wobei weiteres Produkt erhalten wurde. Das vereinigte Produkt ergab eine Menge von 0,68 g von 68, die in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Ein eiskaltes, gerührtes Gemisch von 68 (0,68 g, 0,00152 mol), gesättigter NaHCO₃-Lösung (15,2 ml) und Aceton (40 ml) unter Stickstoff wurde während 15 min tropfenweise mit einer Lösung von Benzyloxyacetylchlorid (0,29 ml, 0,0019 mol) in Aceton (5 ml) behandelt, 6 h bei Umgebungstemperatur gehalten, mit EtOAc verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt, wobei 0,72 g von 69 erhalten wurden: MS(ES) m/z 395 (M + H⁺), 617 (M + Na⁺); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 3,12 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 3,74 (m, 3H), 3,96 (t, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,75 (breites s, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,22 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,33 (m, 10H).
Ein Gemisch von 69 (0,72 g, 0,0012 mol), MeOH und dem Katalysator 5% Palladium-auf-Kohle (0,4 g) wurde 4 h mit einem Anfangsdruck von 45 psi hydriert. Nach DC (8% MeOH-0,5% NH₄OH-CHCl₃) waren das Ausgangsmaterial reduziert und zwei Produkte gebildet. 1 M Salzsäure (1,34 ml) wurde zugegeben und die Hydrierung wurde 21 h mit einem Anfangsdruck von 40 psi fortgesetzt. Nach DC verblieb nur das stärker polare Produkt übrig. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingeengt, wobei 0,40 g von 37 erhalten wurden: MS(ES) m/z 371 (M + H⁺), 393 (M + Na⁺); ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 3,02 (s, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,84 (breites s), 4,10 (s, 2H), 4,14 (t, 1H), 4,96 (m, 1H), 7,26 (d, 2H), 8,41 (breites s, 3H).
Eine gerührte Suspension von 37 (0,38 g) in einer Lösung von Et₃N (0,31 ml) und THF (10 ml) unter Stickstoff wurde mit Ethyldithioacetat (0,13 ml, etwa 7 Tropfen) behandelt und 7 d bei Umgebungstemperatur gehalten; die Reaktion wurde mittels DC (8% MeOH-0,5% NH₄OH-CHCl₃) verfolgt. Weiteres Ethyldithioacetat (2 Tropfen) wurde nach 24 h zugegeben; nach 30 h wurden CH₂Cl₂ (10 ml) und Ethyldithioacetat (3 Tropfen) zugegeben; nach 48 h wurde weiteres Triethylamin (0,3 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Eis und gesättigter NaHCO₃-Lösung gemischt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit 2,5% MeOH-CH₂Cl₂ chromatographiert, und das Produkt wurde aus Me-OH kristallisiert, wobei 0,182 g von 38 erhalten wurden: Fp 110–111°C (Zers.); MS(ES) m/z 429 (M + H⁺), 451 (M + Na⁺); HRMS (FAB) berechnet für C₁₈H₂₃F₂N₄O₄S (M + H⁺) 429, 1408, gefunden 429, 1415; IR (DRIFT) 1760, 1652, 1639 cm^–1; [α²⁴ _D 8° (MeOH).
Beispiel 28: (S)-N-[[3-[4-[1-[1,2,4]Triazolyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff (44)
Eine Lösung von 26 (0,190 g, 0,685 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde während 20 min unter Stickstoff tropfenweise zu einer eiskalten gerührten Lösung von 1,1'-Thiocarbonyldi-2(1H)-pyridon (0,193 g, 0,831 mmol) in CH₂Cl₂ (7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 20 min in dem Eisbad und 2 h bei Umgebungstemperatur gehalten, mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 10–15% CH₃CN-CH₂Cl₂ ergab 0,11 g von 79, das in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde: MS(ES) m/z 320 (M + H⁺), 342 (M + Na⁺).
Eine gerührte eiskalte Lösung von 79 (0,10 g, 0,31 mmol) in THF (15 ml) wurde mit wasserfreiem Ammoniak im Überschuss behandelt und 90 min in dem Eisbad gehalten. Sie wurde dann unter einem Stickstoffstrom auf ein Volumen von etwa 5 ml eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der durch Filtration gewonnen und mit kaltem THF gewaschen wurde, wobei 0,105 g von 44 erhalten wurden: Fp 214–215°C; ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 3,82 (m, 3H), 4,18 (t, 1H), 4,89 (breites s, 1H), 7,20 (breites s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,93 (t, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); MS(ES) m/z 337 (M + H⁺), 359 (M + Na⁺). Analyse berechnet für C₁₃H₁₃FN₆O₂S: C, 46,42; H, 3,90; N, 24,99. Gefunden: C, 46,22; H, 3,98; N, 24,55.
Beispiel 29: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]harnstoff (45)
Eine eiskalte gerührte Lösung von 1,1'-Thiocarbonyl-2(1H)-dipyridon (0,123 g, 0,530 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) unter Stickstoff wurde mit einer Suspension von 29 (0,17 g, 0,4 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) und dann während 10 min mit einer Lösung von Triethylamin (0,111 ml, 0,8 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) behandelt. Sie wurde 30 min in dem Eisbad, 2 h bei Umgebungstemperatur und 18 h bei < 0°C gehalten. Sie wurde dann mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand (80) wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet. Eine Probe von 80, die mittels Flashchromatographie auf Silicagel mit 10–20% Acetonitril-CH₂Cl₂ gereinigt wurde, zeigte: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1,60 (breites s), 3,07 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,97 (d, d, 1H), 4,16 (t, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,13 (d, d, 1H), 7,47 (d, d, 1H); MS m/z 395 (M + H⁺); 417 (M + Na⁺).
Wasserfreies Ammoniak im Überschuss wurde in eine gerührte, eiskalte Lösung von 80 (rohes Produkt aus der vorherigen Reaktion) in THF (25 ml) perlengelassen, und das Gemisch wurde 90 min in dem Eisbad gehalten und unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit 5% MeOH-0,4% NH₄OH-CHCl₃ chromatographiert, und das Produkt wurde aus Acetonitril kristallisiert, wobei 0,0544 g von 45 erhalten wurden: Fp 209–210°C; ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 294 (breites s, 4H), 3,47 (breites s, 2H), 3,60 (breites s, 2H), 3,78 (breites s, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,10 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,63 (t, J – 5,5 Hz, 1H), 4,81 (breites s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d, d, 1H), 7,15 (breites s, 2H), 7,49 (d, d, 1H), 7,91 (t, 1H); IR (Verreibung) 3443, 3403, 3321, 3202, 3081, 1753, 1655, 1648 cm^–1; HRMS (FAB) berechnet für C₁₇H₂₃FN₅O₄S (M + H⁺) 412,1454, gefunden 412,1447. Analyse berechnet für C₁₇H₂₂FN₅O₄S: C, 49,63; H, 5,39; N, 17,02. Gefunden: C, 49,63; H, 5,48; N, 16,99.
Beispiel 30: (S)-N-[[3-[1-(Hydroxyacetyl)-5-indolinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff (46)
Eine eiskalte gerührte Lösung von 1,1'-Thiocarbonyldi-2(1H)pyridon (0,096 g, 0,41 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde mit einer Suspension von 27 (0,10 g, 0,34 mmol) in CH₂Cl₂ (15 ml) und dann mit 0,05 ml (0,36 mmol) Triethylamin behandelt. Sie wurde 30 min in dem Eisbad und 2 h bei Umgebungstemperatur gehalten, mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 20–40% CH₃CN-CH₂Cl₂ ergab 0,04 g von 81.
Wasserfreies Ammoniak im Überschuss wurde in eine eiskalte Lösung von 81 (0,04 g) in THF (30 ml) perlengelassen, und das Gemisch wurde 80 min in dem Eisbad gehalten und unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert, wobei 0,0151 g von 46 erhalten wurden: Fp 214–215°C (Zers.); MS (FAB) m/z 351 (M + H⁺), 350 (M⁺), 319, 304, 147; HRMS (FAB) berechnet für C₁₅H₁₉N₄O₄S (M + H⁺) 351,1127, gefunden 351,1130; IR (DRIFT) 3329, 3296, 3196, 1746, 1655, 1626 cm^–1.
Beispiel 31: Thiomorpholin-S-oxid von (S)-N-[[3-(3-Fluor-4-(4-thiomorpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff (47)
Eine Suspension von 33 (0,30 g, 0,92 mmol) in CH₂Cl₂ (7 ml) wurde während 20 min zu einem eiskalten, gerührten Gemisch von 1,1'-Thiocarbonyldi-2(1H)-pyridon (0,258 g, 1,11 mmol) und CH₂Cl₂ (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 20 min in dem Eisbad und 2 h bei Umgebungstemperatur gehalten, mit CH₂Cl₂ (50 ml) gemischt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Chromatographie des Produkts auf Silicagel mit 20–50% CH₃CN-CH₂Cl₂ ergab 0,27 g von 82, das in der nächsten Reaktion verwendet wurde: MS(ES) m/z 370 (M + H⁺), 392 (M + Na⁺).
Eine gerührte eiskalte Lösung von 82 (0,27 g, 0,73 mmol) in THF (15 ml) unter Stickstoff wurde mit wasserfreiem Ammoniak im Überschuss behandelt, 1 h in dem Eisbad gehalten und eingeengt; Kristallisation des Rückstands aus MeOH ergab 0,175 g von 47: Fp 212–213°C; ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 2,83 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,78 (breites s, 3H), 4,08 (t, 1H), 4,80 (breites s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,17 (breites s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,90 (t, 1H); MS(ES) m/z 409 (M + Na⁺); IR (Verreibung) 3335, 3284, 3211, 3175, 3097, 1750, 1630 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₅H₁₉FN₄O₃S₂: C, 46,62; H, 4,95; N, 14,50. Gefunden: C, 46,50; H, 4,95; N, 14,40.
Beispiel 32: (S)-N-[[3-(3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-S-methyldithiocarbamat (48)
Ein eiskaltes, gerührtes Gemisch von 39⁸ (0,59 g, 0,0020 mol), EtOH (1,5 ml), Wasser (2 Tropfen) und Triethylamin (0,613 ml, 0,00440 mol) unter Stickstoff wurde mit Schwefelkohlenstoff (0,066 ml, 0,0011 mol) behandelt und 2 h in dem Eisbad und 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten.
(Nach der Zugabe von Schwefelkohlenstoff wurde eine Lösung erhalten; die Bildung eines weißen Niederschlags begann bald nach dem Erwärmen des Gemischs auf Umgebungstemperatur.) Die dicke Suspension wurde während 2 min tropfenweise mit einer Lösung von Methyliodid (0,137 ml, 0,00220 mol) in EtOH (2 ml) behandelt, und das Gemisch wurde 1,5 h bei Umgebungstemperatur gehalten und unter Vakuum eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in EtOAc wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit 1,8 MeOH-CH₂Cl₂ chromatographiert, und das Produkt wurde aus EtOAc kristallisiert, wobei 0,197 g von 48 erhalten wurden: Fp 154–155 °C; IR (Verreibung) 3354, 3346, 1726 cm^–1. Analyse berechnet für C₁₆H₂₀FN₃O₃S₂: C, 49,85; H, 5,23; N, 10,90, Gefunden: C, 49,73; H, 5,2; N, 10,82.
Beispiel 33: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-O-methylthiocarbamat (50)
Ein gerührtes Gemisch von 48 (0,200 g, 0,518 mmol), Natriummethoxid (0,003 g, 0,06 mmol) und MeOH (5 ml) unter Stickstoff wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt und 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Es wurde ermittelt, dass das Ausgangsmaterial und das Produkt bei DC ähnliche Mobilitäten zeigten. Die Reaktion wurde daher mittels MS(ES) verfolgt. Ausgangsmaterial war immer noch vorhanden. Das Gemisch wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt, mit weiterem Natriummethoxid (0,005 g) versetzt und das Refluxieren wurde 2 h fortgesetzt. Es wurde 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten, 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt, 1,5 h bei Umgebungstemperatur gehalten und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Eis gemischt, der pH-Wert wurde mit 1 M KHSO₄ und gesättigter NaHCO₃-Lösung auf 9–10 eingestellt, und das Ge misch wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit 5% Aceton-CH₂Cl₂ chromatographiert, und das Produkt wurde aus EtOAc-Hexan kristallisiert, wobei 0,107 g von 50 erhalten wurden: Fp 128–129°C; MS(ES) m/z 370 (M + H⁺), 392 (M + Na⁺); IR (DRIFT) 3282, 3251, 1753, 1735 cm^–1; ¹H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] d 2,94 (m, 4H), 3,47, 374 (m, m, 7H), 3,86, 3,91 (s, s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,73, 4,86 (m, m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,16 (d, d, 1H), 7,47 (d, d, 1H), 9,41, 9,50 (s, s, 1H). Analyse berechnet für C₁₆H₂₀FN₃O₄S: C, 52,02; H, 5,46; N, 11,38. Gefunden: C, 51,97; H, 5,49; N, 11,35.

Claims

Verbindung der Formel I
oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben, worin: G
bedeutet, R₁ a) H, b) NH₂, c) NH-C_1-4-Alkyl, d) C_1-4-Alkyl, e) -O-C_1-4-Alkyl, f) -S-C_1-4-Alkyl, g) C_1-4-Alkyl, das mit 1–3 F, 1–2 Cl, CN oder -COO-C_1-4-Alkyl substituiert ist, h) C_3-6-Cycloalkyl, i) N(C_1-4-Alkyl)₂ oder J)
bedeutet A
worin R₂₃ und R₂₄ gleich oder verschieden sind und a) H, b) F, c) Cl, d) C_1-2-Alkyl, e) CN, f) OH, g) C_1-2-Alkoxy, h) Nitro oder i) Amino bedeuten; Q
bedeutet, oder Q und R₂₄ zusammengenommen
bedeuten, wobei Z² a) -O₂S-, b) -O-, c) -N(R¹⁰⁷)-, d) -OS- oder e) -S- bedeutet; wobei R¹⁰² a) H-, b) CH₃-, c) Phenyl-CH₂- oder d) CH₃C(O)- bedeutet; wobei R¹⁰³ a) (C₁-C₃)Alkyl- oder b) Phenyl- bedeutet wobei R¹⁰⁶ a) CH₃-C(O)-, b) H-C(O)-, c) Cl₂CH-C(O)-, d) HOCH₂-C(O)-, e) CH₃SO₂-, f)
g) F₂CHC(O)-, h)
i) H₃C-C(O)-O-CH₂-C(O)-, j) H-C(O)-O-CH₂-C(O)-, k)
l) HC=C-CH₂O-CH₂-C(O)- oder m) Phenyl-CH₂-O-CH₂-C(O)- bedeutet; wobei R¹⁰⁷ a) R¹⁰²O-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-C(O)-, b) R¹⁰³O-C(O)-, c) R¹⁰⁸-C(O)-, d)
e)
f) H₃C-C(O)-(CH₂)₂-C(O)-, g) R¹⁰⁹-SO₂-, h)
i) HO-CH₂-C(O)-, j) R¹¹⁶-(CH₂)₂-, k) R¹¹³-C(O)-O-CH₂-C(O)-, l) (CH₃)₂N-CH₂-C(O)-NH-, m) NC-CH₂- oder n) F₂-CH-CH₂- bedeutet; wobei R¹⁰⁸ a) H-, b) (C₁-C₄)Alkyl, c) Aryl-(CH₂)_p, d) ClH₂C-, e) Cl₂HC-, f) FH₂C-, g) F₂HC- oder h) (C₃-C₆) Cycloalkyl bedeutet; wobei R¹⁰⁹ a) -CH₃, b) -CH₂Cl, c) -CH₂CH=CH₂, d) Aryl oder e) -CH₂CN bedeutet; wobei R¹¹⁰ und R¹¹¹ unabhängig voneinander a) H- oder b) CH₃- bedeuten; wobei R¹¹³ a) CH₃-, b) HOCH₂-, c) (CH₃)₂N-Phenyl oder d) (CH₃)₂N-CH₂- bedeutet; wobei R¹¹⁵ a) H- oder b) Cl- bedeutet; wobei R¹¹⁶ a) HO-, b) CH₃O- oder c) F bedeutet; wobei E a) NR₃₉, b) -S(=O)_i oder c) O bedeutet; R₃₈ a) H, b) C₁-C₆-Alkyl, c) -(CH₂)_q-Aryl oder d) Halogen bedeutet; R₃₉ a) H, b) C₁-C₆-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Resten von OH, Halogen oder -CN substituiert ist, c) -(CH₂)_q-Aryl, d) -CO₂R₄₀, e) -COR₄₁, f) -C(=O)-(CH₂)_q-C(=O)R₄₀, g) -S(=O)₂-C_1-6-Alkyl, h) -S(=O)₂-(CH₂)_q-Aryl oder i) -(C=O)_j-Het bedeutet; R₄₀ a) H, b) C₁-C₆-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Resten von OH, Halogen oder -CN substituiert ist, c) -(CH₂)_q-Aryl oder d) -(CH₂)_q-OR₄₂ bedeutet; R₄₁ a) C₁-C₆-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Resten von OH, Halogen oder -CN substituiert ist, b) -(CH₂)_q-Aryl oder c) -(CH₂)_q-OR₄₂ bedeutet; R₄₂ a) H, b) C₁-C₆-Alkyl, c) -(CH₂)_q-Aryl oder d) -C(=O)-C_1-6-Alkyl bedeutet; Aryl a) Phenyl, b) Pyridyl oder c) Naphthyl, wobei a bis c optional mit einem oder mehreren Resten von Halogen, -CN, OH, SH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkylthio substituiert sind, bedeutet; i 0, 1 oder 2 ist; j 0 oder 1 ist; m 4 oder 5 ist; n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, mit dem Vorbehalt, dass n und p zusammen 1, 2, 3, 4 oder 5 sind; und q 1, 2, 3, oder 4 ist, bedeutet.
Die Verbindungen: a) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid; b) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid; c) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff; d) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-N'-methylthioharnstoff; e) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioformamid; f) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thiopropionamid; g) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2-chlorthioacetamid; h) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-α,α,α-trifluorthioacetamid; i) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-α-fluorthioacetamid; j) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-α,α-difluorthioacetamid; k) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-α-cyanothioacetamid; 1) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-α,α-dichlorthioacetamid; m) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-α-(methoxycarbonyl)thioacetamid; n) (S)-N-[[3-[4-[1-[1,2,4]Triazolyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid; o) (S)-N-[[3-[1-(Hydroxyacetyl)-5-indolinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid; p) (5)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid; q) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-thiomorpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid; r) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-thiomorpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid-thiomorpholin-S-oxid; s) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-thiomorpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid-thiomorpholin-S,S-dioxid; t) (S)-N-[[3-[3,5-Difluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamid; u) (S)-N-[[3-[4-[1-[1,2,4]Triazolyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff; v) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff; w) (S)-N-[[3-[1-(Hydroxyacetyl)-5-indolinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff; x) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-(thiomorpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methylthioharnstoff-thiomorpholin-S-oxid oder y) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-S-methyldithiocarbamat.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur therapeutischen Verwendung.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst, zur therapeutischen Verwendung.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mikrobiellen Infektion.