JP2002531455A - チオカルボニル官能基を有するオキサゾリジノン抗細菌剤 - Google Patents

チオカルボニル官能基を有するオキサゾリジノン抗細菌剤

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JP2002531455A
JP2002531455A JP2000585241A JP2000585241A JP2002531455A JP 2002531455 A JP2002531455 A JP 2002531455A JP 2000585241 A JP2000585241 A JP 2000585241A JP 2000585241 A JP2000585241 A JP 2000585241A JP 2002531455 A JP2002531455 A JP 2002531455A
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oxo
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oxazolidinyl
fluoro
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JP2000585241A
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ジャクソン・ビー・ヘスター・ジュニア
エルドン・ジョージ・ナイディ
サルバトーレ・チャールズ・ペリコーン
トニ−ジョー・ポール
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Pharmacia and Upjohn Co
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗細菌剤である式（１）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供し、ここにＡ、ＧおよびＲ１は請求の範囲第１項に記載されているごときである。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本発明は、新規かつ有用なオキサゾリジノン化合物およびその調製に関し、よ
り詳細には、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒのカルボニル官能基をチオ尿素（−ＮＨ−Ｃ
（Ｓ）−ＮＨ２）、アルキルチオ尿素（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（Ｃ１−４ア
ルキル））、チオアミド（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ
Ｈ−Ｃ（Ｓ）−Ｈ）のごときチオカルボニル官能基に変換したオキサゾリジノン
化合物に関する。
【０００２】 予期せぬことに、酸素原子の硫黄原子での置換が化合物の抗微生物特性を改善
した。当該化合物は、有用な抗微生物剤であって、多剤耐性ブドウ状球菌および
連鎖球菌のごときグラム陽性好気性細菌、エイチ・インフルエンザ（H. influen
zae）およびエム・カタラーリス（M. catarrahlis）のごときグラム陰性生物な
らびにバクテロイデスおよびクロストリディウム種のごとき嫌気性生物、および
マイコバクテリウム・チューベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）お
よびマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）のごとき抗酸性生
物を含む、多数のヒトおよび獣医学的病原体に対して有効である。当該化合物は
、それがＡＩＤＳに罹った個人における感染症に寄与していることが知られてい
る後者の生物に対して有効であるため、特に有用である。
【０００３】 発明の概要 １の態様において、本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化３】
【０００５】 [式中、 Ｇは
【０００６】
【化４】
【０００７】 であり； Ｒ１は ａ）Ｈ、 ｂ）ＮＨ２、 ｃ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、 ｄ）Ｃ１−４アルキル、 ｅ）−ＯＣ１−４アルキル、 ｆ）−ＳＣ１−４アルキル、 ｇ）１−３のＦ、１−２のＣｌ、ＣＮまたは−ＣＯＯＣ１−４アルキルで置換
されたＣ１−４アルキル、 ｈ）Ｃ３−６シクロアルキル、 ｉ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２または ｊ）Ｎ（ＣＨ２）２−５であり； Ａは
【０００８】
【化５】
【０００９】
【化６】
【００１０】
【化７】
【００１１】 ｄ）Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３の原子を有する５−
員ヘテロ芳香族環基、 ここに該５−員ヘテロ芳香族基は炭素原子を介して結合し、 ここに該５−員ヘテロ芳香族基はさらにそれに縮合したベンゼンまたはナフチル
環を有し得、 ここに該ヘテロ芳香族基は所望により１ないし３のＲ４８で置換されていてもよ
く、 ｅ）少なくとも１の窒素原子を有する６−員ヘテロ芳香族基、 ここに該ヘテロ芳香族基は炭素原子を介して結合し、 ここに該６−員ヘテロ芳香族基はさらにそれに縮合したベンゼンまたはナフチル
環を有し得、 ここに該ヘテロ芳香族基は所望により１ないし３のＲ５５で置換されていてもよ
く、 ｆ）所望により１ないし３のＲ５５で置換されていてもよい、６−員環を介し
て結合したβ−カルボリン−３−イルまたはインドリジニル、
【００１２】
【化８】
【００１３】
【化９】
【００１４】 であり； Ｒ２は ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Ｃｌ、 ｄ）Ｂｒ、 ｅ）Ｃ１−３アルキル、 ｆ）ＮＯ２、あるいは ｇ）Ｒ２とＲ３とは一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｈ−Ｏ−となり； Ｒ３は ａ）−Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ４、 ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ｊＲ５Ｒ６、 ｃ）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ７、 ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、 ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、 ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、 ｇ）−Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ８、 ｈ）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ１１）−ＯＲ１３、 ｉ）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１１）−ＯＲ１３、 ｊ）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ１１）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、 ｋ）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１１）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、 ｌ）−ＮＲ１０Ｒ１１、 ｍ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、 ｎ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ７、 ｏ）−Ｃ（ＯＲ１４）（ＯＲ１５）Ｒ８、 ｐ）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ１６）−ＮＲ１０Ｒ１１、または ｑ）１またはそれを超えるアルファ位以外の＝Ｏ、−Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ１７、−
ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ２−５アルケニルまたはＣ２−５アルキニルで置換されたＣ １−８ アルキルであり； Ｒ４は ａ）所望により、１またはそれを超えるハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、
または−ＣＯ２Ｒ１３で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、 ｂ）Ｃ２−４アルケニル、 ｃ）−ＮＲ１６Ｒ１８、 ｄ）−Ｎ３、 ｅ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、 ｆ）−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、 ｇ）−Ｎ（Ｒ１９）２、 ｈ）−ＮＲ１６Ｒ１９、または ｉ）−ＮＲ１９Ｒ２０であり； 各々出現する場合のＲ５およびＲ６は同一または異なり、 ａ）Ｃ１−２アルキル、あるいは ｂ）Ｒ５とＲ６とは一緒になって−（ＣＨ２）ｋ−となり； Ｒ７は所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよいＣ１−４ア
ルキルであり； Ｒ８は ａ）Ｈ、または ｂ）所望により１またはそれを超えるハロまたはＣ３−８シクロアルキルで置
換されていてもよいＣ１−８アルキルであり； Ｒ９は１またはそれを超える ａ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、 ｂ）−ＯＲ１３、 ｃ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、 ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１、または ｅ）所望によりＣＨＯで置換されていてもよいＣ１−５アルケニルであり； 各々出現する場合のＲ１０およびＲ１１は同一または異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１−４アルキル、または ｃ）Ｃ３−８シクロアルキルであり； Ｒ１２は ａ）−ＮＲ１０Ｒ１１、 ｂ）−ＯＲ１０、または ｃ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１０であり； Ｒ１３は ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ１−４アルキルであり； 各々出現する場合のＲ１４およびＲ１５は同一または異なり、 ａ）Ｃ１−４アルキル、あるいは ｂ）Ｒ１４とＲ１５とは一緒になって−（ＣＨ）ｌ−となり； Ｒ１６は ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１−４アルキル、または ｃ）Ｃ３−８シクロアルキルであり； Ｒ１７は ａ）Ｃ１−４アルキル、または ｂ）Ｃ３−８シクロアルキルであり； Ｒ１８は ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１−４アルキル、 ｃ）Ｃ２−４アルケニル、 ｄ）Ｃ３−４シクロアルキル、 ｅ）−ＯＲ１３、または ｆ）−ＮＲ２１Ｒ２２であり； Ｒ１９は ａ）Ｃｌ、 ｂ）Ｂｒ、または ｃ）Ｉであり； Ｒ２０は生理学的に許容し得るカチオンであり； 各々出現する場合のＲ２１およびＲ２２は同一または異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１−４アルキル、あるいは ｃ）−ＮＲ２１Ｒ２２で一緒になって−（ＣＨ２）ｍ−となり； 各々出現する場合のＲ２３およびＲ２４は同一または異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Ｃｌ、 ｄ）Ｃ１−２アルキル、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）ＯＨ、 ｇ）Ｃ１−２アルコキシ、 ｈ）ニトロ、または ｉ）アミノであり； Ｑは
【００１５】
【化１０】
【００１６】
【化１１】
【００１７】
【化１２】
【００１８】
【化１３】
【００１９】
【化１４】
【００２０】
【化１５】
【００２１】
【化１６】
【００２２】
【化１７】
【００２３】
【化１８】
【００２４】
【化１９】
【００２５】
【化２０】
【００２６】
【化２１】
【００２７】 ｍ）所望によりＸおよびＹで置換されていてもよいジアジニル基、 ｎ）所望によりＸおよびＹで置換されていてもよいトリアジニル基、 ｏ）所望によりＸおよびＹで置換されていてもよいキノリニル基、 ｐ）所望によりＸおよびＹで置換されていてもよいキノキサリニル基、 ｑ）所望によりＸおよびＹで置換されていてもよいナフチリジルニル基、
【００２８】
【化２２】
【００２９】
【化２３】
【００３０】
【化２４】
【００３１】
【化２５】
【００３２】
【化２６】
【００３３】
【化２７】
【００３４】
【化２８】
【００３５】
【化２９】
【００３６】
【化３０】
【００３７】
【化３１】
【００３８】
【化３２】
【００３９】 であり；あるいは ＱとＲ２４とは一緒になって、
【００４０】
【化３３】
【００４１】 となり； Ｚ１は ａ）−ＣＨ２−、 ｂ）−ＣＨ（Ｒ１０４）−ＣＨ２−、 ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、または ｄ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり； Ｚ２は ａ）−Ｏ２Ｓ−、 ｂ）−Ｏ−、 ｃ）−Ｎ（Ｒ１０７）−、 ｄ）−ＯＳ−、または ｅ）−Ｓ−であり； Ｚ３は ａ）−Ｏ２Ｓ−、 ｂ）−Ｏ−、 ｃ）−ＯＳ−、または ｄ）−Ｓ−であり； Ａ１は ａ）Ｈ−、または ｂ）ＣＨ３であり； Ａ２は ａ）Ｈ−、 ｂ）ＨＯ−、 ｃ）ＣＨ３−、 ｄ）ＣＨ３Ｏ−、 ｅ）Ｒ１０２Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、 ｆ）Ｒ１０３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、 ｇ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 ｈ）ＨＯ−ＣＨ２−、 ｉ）ＣＨ３Ｏ−ＮＨ−、 ｊ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ２Ｃ−、 ｋ）ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−、 ｌ）ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、
【００４２】
【化３４】
【００４３】
【化３５】
【００４４】 であり；あるいは Ａ１とＡ２とは一緒になって：
【００４５】
【化３６】
【００４６】 ｂ）Ｏ＝、または
【００４７】
【化３７】
【００４８】 となり； Ｒ１０２は ａ）Ｈ−、 ｂ）ＣＨ３−、 ｃ）フェニル−ＣＨ２−、または ｄ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ１０３は ａ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、または ｂ）フェニル−であり； Ｒ１０４は ａ）Ｈ−、または ｂ）ＨＯ−であり； Ｒ１０５は ａ）Ｈ−、 ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、 ｃ）ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−、または ｄ）ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−であり； Ｒ１０６は ａ）ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−、 ｂ）Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、 ｃ）Ｃｌ２ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、 ｄ）ＨＯＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、 ｅ）ＣＨ３ＳＯ２−、
【００４９】
【化３８】
【００５０】 ｇ）Ｆ２ＣＨＣ（Ｏ）−、
【００５１】
【化３９】
【００５２】 ｉ）Ｈ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、 ｊ）Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
【００５３】
【化４０】
【００５４】 ｌ）ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、または ｍ）フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ１０７は ａ）Ｒ１０２Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｃ（Ｏ）−、 ｂ）Ｒ１０３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 ｃ）Ｒ１０８−Ｃ（Ｏ）−、
【００５５】
【化４１】
【００５６】
【化４２】
【００５７】 ｆ）Ｈ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、 ｇ）Ｒ１０９−ＳＯ２−、
【００５８】
【化４３】
【００５９】 ｉ）ＨＯ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、 ｊ）Ｒ１１６−（ＣＨ２）２−、 ｋ）Ｒ１１３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、 ｌ）（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、 ｍ）ＮＣ−ＣＨ２−、 ｎ）Ｆ２−ＣＨ−ＣＨ２−、または ｏ）Ｒ１５０Ｒ１５１ＮＳＯ２であり； Ｒ１０８は ａ）Ｈ−、 ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、 ｃ）アリール−（ＣＨ２）ｐ、 ｄ）ＣｌＨ２Ｃ−、 ｅ）Ｃｌ２ＨＣ−、 ｆ）ＦＨ２Ｃ−、 ｇ）Ｆ２ＨＣ−、 ｈ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または ｉ）ＣＮＣＨ２−であり； Ｒ１０９は ａ）アルキルＣ１−Ｃ４、 ｂ）−ＣＨ２Ｃｌ、 ｃ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、 ｄ）アリール、または ｅ）−ＣＨ２ＣＮであり； Ｒ１１０およびＲ１１１は独立して、 ａ）Ｈ−、または ｂ）ＣＨ３−であり； Ｒ１１２は ａ）Ｈ−、 ｂ）ＣＨ３Ｏ−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−、または ｃ）ＨＯＣＨ２−であり； Ｒ１１３は ａ）ＣＨ３−、 ｂ）ＨＯＣＨ２−、 ｃ）（ＣＨ３）２Ｎ−フェニル、または ｄ）（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２−であり； Ｒ１１４は ａ）ＨＯ−、 ｂ）ＣＨ３Ｏ−、 ｃ）Ｈ２Ｎ−、 ｄ）ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、 ｅ）ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、 ｆ）フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、 ｇ）ＨＯ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、 ｈ）ＣＨ３Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、または ｉ）ＣＨ３Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり； Ｒ１１５は ａ）Ｈ−、または ｂ）Ｃｌ−であり； Ｒ１１６は ａ）ＨＯ−、 ｂ）ＣＨ３Ｏ−、または ｃ）Ｆであり； Ｒ１５０およびＲ１５１は各々ＨまたはアルキルＣ１−Ｃ４であるか、あるいは
Ｒ１５０とＲ１５１はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、３ないし６の
炭素原子を有する単環式複素環を形成し； Ｂは１の窒素と３の炭素を有する不飽和４−原子リンカーであり； Ｍは ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１−８アルキル、 ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、 ｄ）−（ＣＨ２）ｍＯＲ１３、または ｅ）−（ＣＨ２）ｈ−ＮＲ２１Ｒ２２であり； Ｚは ａ）Ｏ、 ｂ）Ｓ、または ｃ）ＮＭであり； Ｗは ａ）ＣＨ、 ｂ）Ｎ、または ｃ）ＺがＮＭである場合にはＳもしくはＯであり； Ｙは ａ）Ｈ、 ｂ）Ｆ、 ｃ）Ｃｌ、 ｄ）Ｂｒ、 ｅ）Ｃ１−３アルキル、または ｆ）ＮＯ２であり； Ｘは ａ）Ｈ、 ｂ）−ＣＮ、 ｃ）ＯＲ２７、 ｄ）ハロ、 ｅ）ＮＯ２、 ｆ）テトラゾリル、 ｇ）−ＳＨ、 ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ４、 ｉ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ＝Ｓ（Ｏ）ｊＲ５Ｒ６、 ｊ）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ７、 ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、 ｌ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、 ｍ）−Ｃ（＝ＮＲ２９）Ｒ２５、 ｎ）−Ｃ（Ｒ２５）（Ｒ２８）−ＯＲ１３、 ｏ）−Ｃ（Ｒ２５）（Ｒ２８）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、 ｐ）−Ｃ（Ｒ２８）（ＯＲ１３）−（ＣＨ２）ｈ−ＮＲ２７Ｒ２８、 ｑ）−ＮＲ２７Ｒ２８、 ｒ）−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、 ｓ）−Ｎ（Ｒ２７）−Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ７、 ｔ）−Ｃ（ＯＲ１４）（ＯＲ１５）Ｒ２８、 ｕ）−Ｃ（Ｒ２５）（Ｒ１６）−ＮＲ２７Ｒ２６、または ｖ）１またはそれを超えるハロ、ＯＨ、アルファ位以外の＝Ｏ、−Ｓ（＝Ｏ） ｉ Ｒ１７、−ＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、また
はＣ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−８アルキルあり； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は前記
定義に同じであり； Ｒ２５は ａ）Ｈ、 ｂ）所望により１またはそれを超えるハロ、Ｃ３−８シクロアルキル、１もし
くはそれを超える−Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ１７、−ＯＲ１３もしくはＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ ３ で置換されたＣ１−４アルキル、ＮＲ２７Ｒ２８で置換されていてもよいＣ１ −８ アルキル、または ｃ）所望によりＣＨＯ、またはＣＯ２Ｒ１３で置換されていてもよいＣ２−５ アルケニルであり； Ｒ２６は ａ）Ｒ２８、または ｂ）ＮＲ２７Ｒ２８であり； 各々出現する場合のＲ２７およびＲ２８は同一または異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１−８アルキル、 ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、 ｄ）−（ＣＨ２）ｍＯＲ１３、 ｅ）−（ＣＨ２）ｈ−ＮＲ２１Ｒ２２であるか、あるいは ｆ）Ｒ２７とＲ２８とは一緒になって−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、 −（ＣＨ２）ｈＣＨ（ＣＯＲ７）−または−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）２（Ｒ７ ）となり； Ｒ２９は ａ）−ＮＲ２７Ｒ２８、 ｂ）−ＯＲ２７、または ｃ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２８であり； Ｒ３０は ａ）Ｈ、 ｂ）所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよいＣ１−８ア
ルキル、または ｃ）所望により１またはそれを超えるＯＨもしくはＣ１−６アルコキシで置換
されていてもよいＣ１−８アルキルであり； Ｅは ａ）ＮＲ３９、 ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）ｉ、または ｃ）Ｏであり； Ｒ３８は ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１−６アルキル、 ｃ）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、または ｄ）ハロであり； Ｒ３９は ａ）Ｈ、 ｂ）所望により１もしくはそれを超えるＯＨ、ハロもしくは−ＣＮで置換され
ていてもよいＣ１−６アルキル、 ｃ）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、 ｄ）−ＣＯ２Ｒ４０、 ｅ）−ＣＯＲ４１、 ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４０、 ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、 ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２―（ＣＨ２）ｑ−アリール、または ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｊ−Ｈｅｔであり； Ｒ４０は ａ）Ｈ、 ｂ）所望により１もしくはそれを超えるＯＨ、ハロもしくは−ＣＮで置換され
ていてもよいＣ１−６アルキル、 ｃ）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、または ｄ）−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ４２であり； Ｒ４１は ａ）所望により１もしくはそれを超えるＯＨ、ハロもしくは−ＣＮで置換され
ていてもよいＣ１−６アルキル、 ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、または ｃ）−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ４２であり； Ｒ４２は ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１−６アルキル、 ｃ）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、または ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり； アリールは ａ）フェニル ｂ）ピリジル、または ｃ）ナフチルであり；ここにａないしｃは所望により１もしくはそれを超える
ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、もしくは
Ｃ１−６アルキルチオで置換されていてもよく； Ｒ４３は ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１−２アルキル、 ｃ）Ｆ、または ｄ）ＯＨであり； Ｒ４４は ａ）Ｈ、 ｂ）ＣＦ３、 ｃ）所望により１もしくはそれを超えるハロで置換されていてもよいＣ１−３ アルキル、 ｄ）所望により１もしくはそれを超えるハロで置換されていてもよいフェニル
、あるいは ｅ）Ｒ４４とＲ４５とは一緒になって、式：
【００６０】
【化４４】
【００６１】 で示される５−、６−もしくは７−員環となり；または ｆ）Ｒ４６が電子吸引性基である場合、Ｒ４４とＲ４５とは一緒になって−（
ＣＨ２）ｋ−となり； 各々出現する場合のＲ４５およびＲ４６は同一または異なり、 ａ）電子吸引性基、 ｂ）Ｈ、 ｃ）ＣＦ３、 ｄ）所望により１のハロで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、 ｅ）フェニル、但し、Ｒ４５またはＲ４６のうちの少なくとも１は電子吸引性
基、あるいは ｆ）Ｒ４５とＲ４６とは一緒になって式：
【００６２】
【化４５】
【００６３】 で示される５−、６−、７−員環となり； Ｕは ａ）ＣＨ２、 ｂ）Ｏ、 ｃ）Ｓ、または ｄ）ＮＲ４７であり； Ｒ４７は ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ１−５アルキルであり； Ｒ４８は ａ）カルボキシル、 ｂ）ハロ、 ｃ）−ＣＮ、 ｄ）メルカプト、 ｅ）ホルミル、 ｆ）ＣＦ３、 ｇ）−ＮＯ２、 ｈ）Ｃ１−６アルコキシ、 ｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、 ｊ）Ｃ１−６アルキルチオ、 ｋ）Ｃ１−６アシル、 ｌ）−ＮＲ４９Ｒ５０、 ｍ）所望によりＯＨ、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アシルもしくは−ＮＲ４ ９ Ｒ５０で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、 ｎ）所望により１もしくは２のＲ５１で置換されていてもよいＣ２−８アルケ
ニルフェニル、 ｏ）所望により１もしくは２のＲ５１で置換されていてもよいフェニル、 ｐ）所望により１もしくは２のＲ５１で置換されていてもよい、Ｓ、Ｎおよび
Ｏよりなる群から選択される１ないし３の原子を有する５−または６−員の（不
）飽和複素環基、または
【００６４】
【化４６】
【００６５】 であり； 各々出現する場合のＲ４９およびＲ５０は同一または異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１−４アルキル、 ｃ）Ｃ５−６シクロアルキル、あるいは ｄ）Ｒ４９とＲ５０とは窒素原子と一緒になって、所望によりＳ、ＮおよびＯ
よりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよく、ついで所望
によりさらなる窒素原子上に含まれる、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アシル
で置換されていてもよい、５−、６−員の飽和複素環基となり； Ｒ５１は ａ）カルボキシル、 ｂ）ハロ、 ｃ）−ＣＮ、 ｄ）メルカプト、 ｅ）ホルミル、 ｆ）ＣＦ３、 ｇ）−ＮＯ２、 ｈ）Ｃ１−６アルコキシ、 ｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、 ｊ）Ｃ１−６アルキルチオ、 ｋ）Ｃ１−６アシル、 ｌ）所望によりＯＨ、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アシルもしくは−ＮＲ４ ９ Ｒ５０で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、 ｍ）フェニル、 ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５２Ｒ５３、 ｏ）−ＮＲ４９Ｒ５０、 ｐ）−Ｎ（Ｒ５２）（−ＳＯ２Ｒ５４）、 ｑ）−ＳＯ２−ＮＲ５２Ｒ５３、または ｒ）−Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５４であり； 各々出現する場合のＲ５２およびＲ５３は同一または異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１−６アルキル、または ｃ）フェニルであり； Ｒ５４は ａ）Ｃ１−４アルキル、または ｂ）所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルであり； Ｒ５５は ａ）カルボキシル、 ｂ）ハロ、 ｃ）−ＣＮ、 ｄ）メルカプト、 ｅ）ホルミル、 ｆ）ＣＦ３、 ｇ）−ＮＯ２、 ｈ）Ｃ１−６アルコキシ、 ｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、 ｊ）Ｃ１−６アルキルチオ、 ｋ）Ｃ１−６アシル、 ｌ）−ＮＲ５６Ｒ５７、 ｍ）所望によりＯＨ、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アシルもしくは−ＮＲ５ ６ Ｒ５７で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、 ｎ）所望により１もしくは２のＲ５８で置換されていてもよいＣ２−８アルケ
ニルフェニル、 ｏ）所望により１もしくは２のＲ５８で置換されていてもよいフェニル、 ｐ）所望により１もしくは２のＲ５８で置換されていてもよい、Ｓ、Ｎおよび
Ｏよりなる群から選択される１ないし３の原子を有する５−もしくは６−員の（
不）飽和複素環基、または
【００６６】
【化４７】
【００６７】 であり； 各々出現する場合のＲ５６およびＲ５７は同一または異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）ホルミル、 ｃ）Ｃ１−４アルキル、 ｄ）Ｃ１−４アシル、 ｅ）フェニル、 ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル、あるいは ｇ）Ｒ５６とＲ５７とは窒素原子と一緒になって、所望によりＳ、ＮおよびＯ
よりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよく、ついで所望
によりさらなる窒素原子上に含まれる、フェニル、ピリミジル、Ｃ１−３アルキ
ルもしくはＣ１−３アシルで置換されていてもよい、５−、６−員の飽和複素環
基となり； Ｒ５８は ａ）カルボキシル、 ｂ）ハロ、 ｃ）−ＣＮ、 ｄ）メルカプト、 ｅ）ホルミル、 ｆ）ＣＦ３、 ｇ）−ＮＯ２、 ｈ）Ｃ１−６アルコキシ、 ｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、 ｊ）Ｃ１−６アルキルチオ、 ｋ）Ｃ１−６アシル、 ｌ）フェニル、 ｍ）所望によりＯＨ、アジド、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アシル、−ＮＲ ６５ Ｒ６６、−ＳＲ６７、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ６８もしくは
【００６８】
【化４８】
【００６９】 で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、 ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５９Ｒ６０、 ｏ）−ＮＲ５６Ｒ５７、 ｐ）−Ｎ（Ｒ５９）（−ＳＯ２Ｒ５４）、 ｑ）−ＳＯ２−ＮＲ５９Ｒ６０、 ｒ）−Ｓ（＝Ｏ）ｉＲ５４、 ｓ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ６１、または ｔ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＳＯ３Ｒ６４であり； Ｒ５４は前記定義に同じであり； 各々出現する場合のＲ５９およびＲ６０は同一または異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１−６アルキル、 ｃ）フェニル、または ｄ）トリルであり； Ｒ６１は ａ）ＯＨ、 ｂ）ベンジルオキシ、 ｃ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、 ｄ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２、または ｅ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ６２Ｒ６３であり； 各々出現する場合のＲ６２およびＲ６３は同一または異なり、 ａ）Ｈ、または ｂ）所望によりフェニルもしくはピリジルで置換されていてもよいＣ１−４ア
ルキルであり； Ｒ６４は ａ）Ｈ、または ｂ）ナトリウム・イオンであり； 各々出現する場合のＲ６５およびＲ６６は同一または異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）ホルミル、 ｃ）Ｃ１−４アルキル、 ｄ）Ｃ１−４アシル、 ｅ）フェニル、 ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル、あるいは ｇ）Ｒ６５とＲ６６とは一緒になって、所望により窒素原子上に含まれる、フ
ェニル、ピリミジル、Ｃ１−３アルキルもしくはＣ１−３アシルで置換されてい
てもよい、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３の原子を有する
５−、６−員の飽和複素環基となり、 ｈ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７１）、または ｉ）−ＳＯ２−Ｒ７２であり； Ｒ６７は
【００７０】
【化４９】
【００７１】 であり； Ｒ６８はＣ１−３アルキルであり； Ｒ６９は ａ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、または ｂ）カルボキシルであり； 各々出現する場合のＲ７０およびＲ７１は同一または異なり、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ１−３アルキルであり； Ｒ７２は ａ）メチル、 ｂ）フェニル、または ｃ）トリルであり； Ｋは ａ）Ｏ、または ｂ）Ｓであり； 各々出現する場合のＲ７３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６およびＲ７７は同一または
異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）カルボキシル、 ｃ）ハロ、 ｄ）−ＣＮ、 ｅ）メルカプト、 ｆ）ホルミル、 ｇ）ＣＦ３、 ｈ）−ＮＯ２、 ｉ）Ｃ１−６アルコキシ、 ｊ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、 ｋ）Ｃ１−６アルキルチオ、 ｌ）Ｃ１−６アシル、 ｍ）−ＮＲ７８Ｒ７９、 ｎ）所望によりＯＨ、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アシル、−ＮＲ７８Ｒ７ ９ 、−Ｎ（フェニル）（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）（ＯＣ
Ｈ２ＣＨ３）もしくは−Ｏ−フェニル−[パラ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３]で置換さ
れていてもよいＣ１−６アルキル、 ｏ）所望によりＲ５１で置換されていてもよいＣ２−８アルケニルフェニル、 ｐ）所望によりＲ５１で置換されていてもよいフェニル、または ｑ）所望によりＲ５１で置換されていてもよい、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群か
ら選択される１ないし３の原子を有する５−もしくは６−員の（不）飽和複素環
基であり； Ｒ５１は前記定義に同じであり； 各々出現する場合のＲ７８およびＲ７９は同一または異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１−４アルキル、 ｃ）フェニル、あるいは ｄ）Ｒ７８とＲ７９とは窒素原子と一緒になって、所望によりＳ、ＮおよびＯ
よりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよく、ついで所望
により、さらなる窒素原子上に含まれる、Ｃ１−３アルキルもしくはＣ１−３ア
シルで置換されていてもよい、５−、６−員の飽和複素環基となり； Ｔは ａ）Ｏ、 ｂ）Ｓ、または ｃ）ＳＯ２であり； Ｒ７５、Ｒ７６およびＲ７７は前記定義に同じであり； Ｒ８０は ａ）Ｈ、 ｂ）ホルミル、 ｃ）カルボキシル、 ｄ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、 ｅ）Ｃ１−８アルキル、 ｆ）Ｃ２−８アルケニル、 ここに置換基（ｅ）および（ｆ）は所望によりＯＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ
、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルチオもしくはＣ１−６アルコキシカルボニ
ル、または所望によりハロで置換されていてもよいフェニルで置換で置換されて
いてもよく、 ｇ）所望によりカルボキシル、ハロ、−ＣＮ、ホルミル、ＣＦ３、−ＮＯ２、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルチ
オもしくはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい、６ないし１
０の炭素原子を有する芳香族基、 ｈ）−ＮＲ８１Ｒ８２、 ｉ）−ＯＲ９０、 ｊ）−Ｓ（＝Ｏ）ｉ−Ｒ９１、 ｋ）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ９２）（Ｒ９３）、または ｌ）以下の式：で示される基であり； 各々出現する場合のＲ８１およびＲ８２は同一または異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、 ｃ）フェニル、 ｄ）Ｃ１−６アシル、 ｅ）所望によりＯＨ、もしくはＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルコキ
シ、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３の原子を有する５−も
しくは６−員の芳香族複素環基、もしくは所望によりＯＨで置換されていてもよ
いフェニル、ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ８３Ｒ８４ 、または
【００７２】
【化５０】
【００７３】 で置換されていてもよいＣ１−８アルキル、
【００７４】
【化５１】
【００７５】
【化５２】
【００７６】 であり； Ｖは ａ）Ｏ、 ｂ）ＣＨ２、または ｃ）ＮＲ８７であり； 各々出現する場合のＲ８３およびＲ８４は同一または異なり、 ａ）Ｈ、または ｂ）Ｃ１−４アルキルであり； Ｒ８５は ａ）ＯＨ、 ｂ）Ｃ１−４アルコキシ、または ｃ）−ＮＲ８８Ｒ８９であり； Ｒ８６は ａ）Ｈ、または ｂ）所望によりインドリル、ＯＨ、メルカプチル、イミダゾリル、メチルチオ
、アミノ、もしくは所望によりＯＨで置換されていてもよいフェニル、−Ｃ（＝
Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈもしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２で置換されていても
よいＣ１−７アルキルであり； Ｒ８７は ａ）Ｈ、 ｂ）フェニル、または ｃ）所望によりＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり； 各々出現する場合のＲ８８およびＲ８９は同一または異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１−５アルキル、 ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、または ｄ）フェニルであり； Ｒ９０は ａ）所望によりＣ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ヒドロキシ、Ｃ３−６シ
クロアルキル、１ないし３の窒素原子を有し、ついで１もしくは２の−ＮＯ２、
ＣＦ３、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシもしくは
Ｃ１−５アシルで置換されていてもよい所望によりベンゾ縮合していてもよい６
−員の芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル、
【００７７】
【化５３】
【００７８】 ｃ）フェニル、または ｄ）ピリジルであり； Ｒ９１は ａ）Ｃ１−１６アルキル、 ｂ）Ｃ２−１６アルケニル、 ここに置換基（ａ）および（ｂ）は、所望によりＣ１−６アルコキシカルボニル
、またはＳ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３の原子を有する５
−、６−、７−員の芳香族複素環基で置換されていてもよく、 ｃ）６ないし１０の炭素原子を有する芳香族基、または ｄ）Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３の原子を有する５−
、６−、７−員の芳香族複素環基であり、 ここに置換基（ｃ）および（ｄ）は、所望によりカルボキシル、ハロ、−ＣＮ、
ホルミル、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１− ６ アシル、Ｃ１−６アルキルチオもしくはＣ１−６アルコキシカルボニルで置換
されていてもよく； 各々出現する場合のＲ９２およびＲ９３は同一または異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）フェニル、 ｃ）Ｃ１−６アルキル、または ｄ）ベンジルであり； 各々出現する場合のＲ９４およびＲ９５は同一または異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）ＯＨ、 ｃ）所望により−ＮＲ８３Ｒ８４で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
あるいは ｄ）Ｒ９４とＲ９５とは一緒になって＝Ｏとなり； Ｒ９６は ａ）６ないし１０の炭素原子を有する芳香族基、 ｂ）Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１ないし３の原子を有する、所
望によりベンゾ縮合していてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素環基、 ここに、置換基（ａ）および（ｂ）は、ついで１ないし３の−ＮＯ２、ＣＦ３、
ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、フェニル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシもしく
はＣ１−５アシルで置換されていてもよく、 ｃ）モルホリニル、 ｄ）ＯＨ、 ｅ）Ｃ１−６アルコキシ、 ｆ）−ＮＲ８３Ｒ８４、 ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９７、または
【００７９】
【化５４】
【００８０】 であり； Ｒ９７は ａ）モルホリニル、 ｂ）ＯＨ、または ｃ）Ｃ１−６アルコキシであり； ｈは１、２または３であり； ｉは０、１または２であり； ｊは０または１であり； ｋは３、４または５であり； ｌは２または３であり； ｍは４または５であり； ｎは０、１、２、３、４または５であり； ｐは０、１、２、３、４または５であるが；但し、ｎとｐとは一緒になって１、
２、３、４または５であり； ｑは１、２、３または４であり； ｒは２、３または４であり； ｔは０、１、２、３、４、５または６であり； ｕは１または２であり； ｗは０、１、２または３である] で示される化合物、またはその医薬上許容される塩である。
【００８１】 発明の詳細な説明 本発明の新たな化合物は、中間体としてオキサゾリジノン、イソオキサゾリン
およびブチロラクトンの知られている化合物および中間体ならびに当該技術分野
で知られている合成方法を用いて調製し得る。本発明のチオアミドは、典型的に
、対応するアミドとローエッソン試薬との反応によって調製し得る。 以下の刊行物に開示されている化合物は、本発明の化合物の調製に好適な中間
体であって、主題のチオカルボニル誘導体に変換し得る好適な化合物のそれらの
開示は出典明示して本明細書の一部とみなす。 米国特許第5,225,565号;第5,182,403号;第5,164,510号;第5,247,090号;第5,23
1,188号;第5,565,571号;第5,547,950号;および第5,523,403号。 PCT出願番号および国際公開番号、PCT/US93/04850号、WO94/01110号;PCT/US94/0
8904号、WO95/07271号;PCT/US95/02972号、WO95/25106号; PCT/US95/10992号、WO96/13502号;PCT/US96/05202号、WO96/35691号;PCT/US96/127
66号;PCT/US96/13726号;PCT/US96/14135号;PCT/US96/17120号;PCT/US96/19149号
;PCT/US97/01970号;PCT/US95/12751号、WO96/15130号;およびPCT/US96/00718号、W
O96/23788号。
【００８２】 オキサゾリジノン環上にＣＨ２ＮＨ２を有する種々の中間体をＣＨ２ＮＨ−Ｃ
（Ｓ）−ＣＨ３に変換させる化学変換技術は、Hartke，K.，Barrmeyer，S.，J．
prakt. Chem．1996，338， 251−6によって開示されている。同様にして、ＣＨ
２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３からＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ３への変換は、Cava， M. P. ;Levinson， M. I.， Thionation Reactions of Lawesson's Reagents， Tetrahedron 1985， 41， 5061-87によって報告されている。
【００８３】 本発明の目的に関して、種々の炭化水素含有基の炭素含量は、基中の最小およ
び最大の炭素原子の数を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊ は整数“ｉ”ないし“ｊ”存在する炭素原子の数を規定している。したがって、
Ｃ１−４アルキルとは、１−４の炭素原子のアルキル、あるいはメチル、エチル
、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体型をいう。
【００８４】 “Ｃ１−２アルキル”、“Ｃ１−３アルキル”、“Ｃ１−４アルキル”、“Ｃ １−５ アルキル”、“Ｃ１−６アルキル”、“Ｃ１−８アルキル”および“Ｃ１ −１６ アルキル”なる語は、各々、１または２、１ないし３、１ないし４、１な
いし５、１ないし６、１ないし８または１ないし１６の炭素原子を有するアルキ
ル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、
テトラデシルおよびそれらの異性体形のごときをいう。
【００８５】 “Ｃ２−４アルケニル”、“Ｃ２−５アルケニル”、“Ｃ２−８アルケニル”
、“Ｃ２−１４アルケニル”および“Ｃ２−１６アルケニル”なる語は、各々、
２ないし４、２ないし５、２ないし８、２ないし１４または２ないし１６の炭素
原子を有する少なくとも１の二重結合アルケニル基をいい、例えば、エテニル、
プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエ
ニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタトリ
エニル、ノネニル、ノネジエニル、ノナトリエニル、ウンデセニル、ウンデクジ
エニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニルおよびそれらの異性体形の
ごときをいう。
【００８６】 “Ｃ２−５アルキニル”、“Ｃ２−８アルキニル”および“Ｃ２−１０アルキ
ニル”なる語は、各々、２ないし５、２ないし８または２ないし１０の炭素原子
を有する少なくとも１の三重結合アルキニル基をいい、例えば、エチニル、プロ
ピニル、ブチニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル
、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、オクタトリイニ
ル、ノニニル、ノナジイニル、ノナトリイニルおよびそれらの異性体形のごとき
をいう。
【００８７】 “Ｃ３−４シクロアルキル”、“Ｃ３−６シクロアルキル”、 “Ｃ５−６シ
クロアルキル”および“Ｃ３−８シクロアルキル”なる語は、各々、３もしくは
４、３ないし６、５もしくは６、または３ないし８の炭素原子を有するシクロア
ルキルをいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびそれらの異性体形のごとき
をいう。
【００８８】 “Ｃ１−４アルコキシ”、“Ｃ１−６アルコキシ”および“Ｃ１−８アルコキ
シ”なる語は、各々、酸素原子に結合した１ないし４、１ないし６または１ない
し８の炭素原子を有するアルキル基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ
またはオクチルオキシおよびそれらの異性体形のごときをいう。
【００８９】 “Ｃ１−６アルキルアミノ”および“Ｃ１−８アルキルアミノ”なる語は、各
々、アミノ基に結合した１ないし６、または１ないし８の炭素原子を有するアル
キル基をいい、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチル
アミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノまたはオクチルアミ
ノおよびそれらの異性体形のごときをいう。
【００９０】 “Ｃ１−６ジアルキルアミノ”および“Ｃ１−８ジアルキルアミノ”なる語は
、各々、アミノ基に結合した１ないし６、または１ないし８の炭素原子を有する
２のアルキル基をいい、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、
ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、メチルヘキシルアミノ
、ジヘプチルアミノ、またはジオクチルアミノおよびそれらの異性体形のごとき
をいう。
【００９１】 “Ｃ１−３アシル”、“Ｃ１−４アシル”、“Ｃ１−５アシル”、“Ｃ１−６ アシル”、“Ｃ１−８アシル”および“Ｃ２−８アシル”なる語は、各々、１な
いし３、１ないし４、１ないし５、１ないし６、１ないし８、または２ないし８
の炭素原子のアルキル基を有するカルボニル基をいう。 “Ｃ１−４アルコキシカルボニル”、“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”およ
び“Ｃ１−８アルコキシカルボニル”なる語は、１ないし４、１ないし６、また
は１ないし８の炭素原子のアルキル基を有するエステル基をいう。
【００９２】 “Ｃ１−８アルキルフェニル”なる語は、少なくとも１のフェニル基で置換さ
れた１ないし８の炭素原子を有するアルキル基およびそれらの異性体形をいう。 “Ｃ２−８アルケニルフェニル”なる語は、少なくとも１のフェニル基で置換
された１ないし８の炭素原子を有する少なくとも１の二重結合アルケニル基およ
びそれらの異性体形をいう。 “Ｃ１−８アルキルピリジル”なる語は、少なくとも１のピリジル基で置換さ
れた１ないし８の炭素原子を有するアルキル基およびそれらの異性体形をいう。
【００９３】 “Ｃ１−８ヒドロキシル”なる語は、ヒドロキシル基に結合した１ないし８の
炭素原子を有するアルキル基およびそれらの異性体形をいう。 “Ｃ１−８アルキルスルホニル”なる語は、ＳＯ２基に結合した１ないし８の
炭素原子を有するアルキル基およびそれらの異性体形をいう。 “Ｃ１−６アルキルチオ”なる語は、硫黄原子に結合した１ないし６の炭素原
子を有するアルキル基およびそれらの異性体形をいう。 “Ｈｅｔ”なる語は、１もしくはそれを超える酸素、窒素および硫黄を含む５
−ないし１０−員の飽和、不飽和または芳香族複素環をいい、例えば、ピリジン
、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル
、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３
−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、２−キノリル、３−キノ
リル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、２−キナゾリ
ニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１−フタラジニル、４−オキソ
−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリ
ル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリ
ル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−
オキサゾリル、５−オキサゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾール、１，２，３
−オキサチオール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾ
ール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チ
アゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチ
アゾール、５−イソチアゾール、２−インドリル、３−インドリル、３−インダ
ゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダゾ
リル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベン
ゾオキサゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、
２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソ
ピロリル、１，２，３−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３
−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ
−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イ
ル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，３−トリ
アゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−テトラゾリル
、１−インドリル、１−インダゾリル、２−イソインドリル、７−オキソ−２−
イソインドリル、１−プリニル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよ
び５−イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チア
ゾリニル、または５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾ
ールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，４−ジチアゾロンの
ごときを形成する。これらの各基は適当に置換され得る。
【００９４】 ハロなる語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。 本発明の化合物は、適当な場合には、従来の方法に従ってその塩に変換し得る
。 “医薬上許容される塩”なる語は、本発明の化合物を投与するのに有用な酸付
加塩をいい、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸
塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メシラート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、フマル酸塩
等が含まれる。これらの塩は水和形で存在し得る。
【００９５】 Ｑが
【００９６】
【化５５】
【００９７】 の構造である場合、複素環中の点線はこの結合が単結合または二重結合のいずれ
かとなり得ることを意味する。点線が二重結合である場合、Ｒ３９基は存在しな
いであろう。
【００９８】 本発明の式Ｉで示される化合物は、イソオキサゾリン環のＣ５にキラル中心を
含み、それ自体で、２のエナンチオマーまたは双方のラセミ混合物が存在する。
本発明は、双方のエナンチオマー、ならびに双方の異性体を含有する混合物に関
する。加えて、置換基に依存して、さらなるキラル中心および他の異性体形がＡ
またはＲ１基のいずれかに存在し得、本発明はこれらの基の全ての可能な立体異
性体および幾何形態を包含する。
【００９９】 本発明の化合物は、非経口および経口投与の双方の下で、ヒトおよび他の恒温
動物における微生物感染症を治療するのに有用である。 本発明の医薬組成物は、標準的および従来の技術を用いて本発明の化合物と固
体もしくは液体の医薬上許容される担体、および所望により、医薬上許容し得る
アジュバントおよび賦形剤とを合することによって調製し得る。固形組成物には
、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。固
体担体は、希釈剤、賦香剤、可溶化剤、潤沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤
、およびカプセル化剤としても機能し得る少なくとも１の物質とし得る。不活性
固形担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、
ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース性材料
、低融点ワックス、カカオ脂などが含まれる。液体形態の組成物には、液剤、懸
濁剤および乳剤が含まれる。例えば、所望により好適な従来の着色剤、賦香剤、
安定化剤および増粘剤を含んでいてもよい、水および水−プロピレングリコール
および水−ポリエチレングリコール系に溶解した、本発明の化合物の溶液を提供
し得る。
【０１００】 好ましくは、医薬組成物は、従来技術を用いて、有効量または適量の有効成分
、すなわち本発明による化合物を含むユニット投与量形態で提供される。 医薬組成物およびそのユニット投与量形態中の有効成分、すなわち本発明によ
る化合物の量は、特定の適用、特定の化合物の効力、望ましい濃度に依存して広
く変化または調整し得る。一般的には、有効成分の量は組成物の０.５ないし９
０重量％の範囲であろう。
【０１０１】 恒温動物における細菌感染症を治療または駆逐するための治療用途においては
、化合物またはその医薬組成物は、濃度、すなわち、治療を受ける動物中の有効
成分の量または血液−レベルを得て維持する投与量（これは抗細菌的に有効であ
ろう）で経口、非経口および／または局所投与するであろう。一般的に、かかる
抗細菌有効量の投与量の有効成分は、約０.１ないし約１００、より好ましくは
約３.０ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内であろう。投与量が患者の要
求性、治療すべき細菌感染症の程度、および用いるべき特定の化合物に依存して
変化し得ることは理解される。また、所望の血液−レベルを迅速に達成するため
に投与する初期投与量を上限レベルを超えて増加し得、あるいは特定の状況に応
じて初期投与量を最適量よりも低くし、日投与量を治療の過程の間に漸進的に増
加させ得ることも理解される。望なら、日用量を投与用の複数の用量、例えば一
日当たり２−４回、に分割し得る。
【０１０２】 本発明による化合物を非経口投与、すなわち注射によって投与する場合、例え
ば、静脈内注射または他の投与用の非経口経路によって投与する。非経口投与用
の医薬組成物には、例えば約３.５−６のｐＨを有する、好適に緩衝化された等
張液を得るために、例えば、注射用水および緩衝液のごとき医薬上許容される液
体担体に溶解した、医薬上許容される量の化合物または可溶性塩（酸付加塩また
は塩基性塩）を一般的に含むであろう。好適な緩衝化剤には、例えば、オルトリ
ン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカ
ミン、Ｌ（＋）−リシンおよびＬ（＋）−アルギニンが含まれるが、これらは幾
つかの代表的な緩衝化剤にすぎない。本発明の化合物は、一般的に、約１ｍｇ／
ｍＬないし約４００ｍｇ／ｍＬの溶液の範囲の医薬上許容される注射可能な濃度
を供するのに十分な量で担体に溶解されるであろう。得られた液体医薬組成物は
、前記した抗細菌的に有効な量の投与量が得られるように、投与するであろう。
本発明による化合物は、有利には、固形または液体の投与量形態で投与する。
【０１０３】 局所治療としては、治療の領域の患者の皮膚に適用し得る医薬上許容されるジ
ェルまたはクリーム状のビヒクルに、有効量の式Ｉを混合する。かかるクリーム
剤およびジェル剤の調製は当該技術分野でよく知られており、浸透促進剤を含有
し得る。
【０１０４】 ＭＩＣ試験法 試験化合物のイン・ビトロ（in vitro）ＭＩＣは、標準寒天希釈法によって決
定した。各アナログのストック薬剤溶液は、好ましい溶媒、通常はＤＭＳＯ：Ｈ ２ Ｏ（１：３）中に調製した。各試料の一連の２倍希釈液は、滅菌蒸留水の１.
０ｍｌアリコットを用いて作製した。薬剤の各１.０ｍｌアリコットに、９ｍｌ
の溶解ミュラー・ヒントン寒天培地を添加した。薬剤を補充した寒天を混合し、
１５×１００ｍｍのペトリ皿に注ぎ、インキュベートする前に放置して固化させ
乾燥させた。
【０１０５】 各試験生物のバイアルは、液体窒素冷凍機の蒸気相に凍結させて維持した。試
験培養物は、生物に適当な培地上、３５℃にて一晩増殖させた。コロニーを無菌
棒で回収し、細胞懸濁液を０.５のマックファーランド規準液の濁度に等しくト
リプチカーゼ・ソイ寒天（ＴＳＢ）で調製した。薬剤を補充した寒天を含有する
プレートに、ステア・レプリケーター（Steers replicator）を用いて０.００１
ｍｌ滴の細胞懸濁液を接種して、スポット当たりほぼ１０４ないし１０５細胞を
得た。 プレートは、３５℃にて一晩インキュベートした。 インキュベート後に、最小阻止濃度（ＭＩＣ μｇ／ｍｌ）、生物の目視可能
な増殖を阻止する薬剤の最低濃度、を読み、記録する。データを表ＩおよびＩＩ
に示す。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】
【表２】
【０１０８】
【表３】
【０１０９】
【表４】
【０１１０】
【表５】
【０１１１】 反応図式１に示すごとく、本発明の化合物の中間体ＩＩは、前記に出典明示し
て本明細書の一部とみなしたオキサゾリジノン特許および公開された出願に開示
されている中間体でもある。本発明に関する中間体ＩＶは、前記に出典明示して
本明細書の一部とみなしたオキサゾリジノン特許および公開された出願からの最
終産物（実施例）である。 反応図式１、工程１に示し、実施例５で説明するごとく、イソチオシアネート
ＩＩＩは塩化メチレンのごとき溶媒中、０ないし２５℃にて、アミン中間体（Ｉ
Ｉ）を１，１'−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドンと反応させることに
よって簡便に調製し得る。ついで、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラ
ンのごとき溶媒中、０−５０℃にて、ＩＩＩとアンモニアまたは適当な第一級ア
ミンとを反応させることによって工程２に示すごとく、チオ尿素（Ｉａ、Ｒ’＝
Ｈ、アルキル１−４）を調製し得る。別法として、実施例６で説明し、工程３に
示すごとく、チオ尿素は、テトラヒドロフランのごとき溶媒中、０−５０℃にて
、ＩＩを適当なイソチオシアネート（Ｒ’−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）と反応させることによ
って調製し得る。チオアミド（Ｉｂ、Ｒ’’＝Ｈ、アルキル１−４）は、ＩＩを
適当なジチオエステル（Ｒ’’’Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ’’、実施例４で説明する
工程４）と反応させることによって調製する。この反応は、当量のアルカリ金属
水酸化物の存在下、水性−アルコール溶媒中、０−５０℃にて行う。この反応は
、特にＲ’’’がメチルまたはエチルである場合は、アルカリ金属フッ化物によ
って触媒し得る。
【０１１２】 ＩＩとＲ’’’−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ’’’（Ｒ’’’＝ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５）と
を反応させてＩｂ（工程４）を得ることも、ＴＨＦ、ジオキサンまたは塩化メチ
レンのごとき溶媒中、トリエチルアミンのごとき第三級アミン塩基の存在下、１
０−５０℃にて３−４８時間行い得る。 反応条件がＲ上の置換基（例えば、実施例１−３を参照されたし）によって許
容される場合、チオアミド（Ｉｂ、Ｒ’’−Ｈ、アルキル１−４）は、１，４−
ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはテトラヒドロフラン中、適当なアミド中
間体（ＩＶ）を２，４−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−１，３−ジチアジホス
フェタン−２，４−ジスルフィド（ローエッソン試薬）のごとき試薬と６０−１
１０℃にて反応させることによって；テトラヒドロフラン中、十硫化リンおよび
炭酸ナトリウムを２０−５０℃にて[Brillon， D.， Synthetic Communications
， 20， 3085 （1990）]または１，２−ジメトキシエタン中、十硫化リンおよび
フッ化ナトリウムを２０−５０℃にて[Hartke， K.， Gerber， H.-D.， J. Pra
kt. Chem.， 338， 763 （1996）]反応させることによって簡便に調製し得る（
工程５）。
【０１１３】 化合物Ｉｃは、水およびメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールを
含有する溶媒混合物中、ＩＩを最初に二硫化炭素およびトリエチルアミンのごと
き第三級アミン塩基と１０−５０℃にて５−２４時間反応させることによって調
製する（工程６）。得られた中間体を、アルキル化剤（Ｒ’’’’Ｘ、ここにＸ
はブロモ、ヨード、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ
を表す）で０−３０℃にて処理して、化合物Ｉｃを得る。工程７においては、化
合物Ｉｃを、溶媒として対応するアルカノール中、ナトリウムメトキシドまたは
カリウムエトキシドのごときアルカリ金属アルコキシドと反応させる。この反応
は、簡便には、アルカノールの還流温度にて１−２４時間行う。
【０１１４】
【化５６】
【０１１５】 本発明の性質およびそれを実施する様式をより十分に説明するために、以下の
実験例を示す。 実施例１：（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェ
ニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミド（Ｉ）
【０１１６】
【化５７】
【０１１７】 窒素下、乾燥ジオキサン（１００ｍＬ）中のＩＩ（PCT／US94／08904号、３.
３７ｇ、１０.０ミリモル）の攪拌混合物をローエッソン試薬（４.０４ｇ、1０.
０ミリモル）で処理し、１時間で還流温度まで加熱し、１.５時間還流させた。
１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上のＴＬＣによって反応を完了
させた。それを常温にて１８時間維持し、真空下にて（in vacuo）濃縮した。残
渣を、１０−１５％のアセトンを含有するアセトン−塩化メチレンの混合物を用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して生成物を得、これをアセトン−
ヘキサンから結晶化させて１を得た。 融点157.5−158.5℃； ＨＲＭＳ C１６H２０FN3O3S（M+） 理論値：353.1209 実測値：353.1212； 元素分析C16H20FN3O3Sとして 計算値：C，54.38；H，5.38；N，11.89；S，9.07 実測値：C，54.21；H，5.58；N，11.78；S，8.93.
【０１１８】 実施例２：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（５−メチル−１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）−１−ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ
−５−オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミド（２）
【０１１９】
【化５８】
【０１２０】 １の調製に関する実施例１に従って、２１（PCT/US97/01970号）を還流ジオキ
サン中にてローエッソン試薬と反応させて２を得た。 融点222−223℃； ＨＲＭＳ C19H24FN6O2Ｓ2（M＋Ｈ+） 理論値：451.1386 実測値：451.1381．
【０１２１】 実施例３：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[２',５'−ジオキソスピロ[
ピペリジン−４,４'−イミダゾリジン]−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５
−オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミド（３） 工程Ａ：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[２',５'−ジオキソスピロ [ピ
ペリジン−４,４'−イミダゾリジン]−1−イル]フェニル]−２−オキソ−５−オ
キサゾリジニル]メチル]アセトアミド（３２）
【０１２２】
【化５９】
【０１２３】 窒素下、１：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の３１（WO95/25106号、０.
３４９ｇ、1.００ミリモル）の攪拌懸濁液を、シアン化カリウム（０.１３０ｇ
、２.００ミリモル）および炭酸アンモニウム（０.７０１ｇ、７.３０ミリモル
）で処理し、５５−６０℃にて５時間１５分加温し、常温にて１７時間１５分維
持した。ついで、それを、５−２０％のＭｅＯＨおよび０.５％のＮＨ４ＯＨを
含有するＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ−ＣＨＣｌ３の混合液を用いるシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付して０.２８０ｇの３２を得た。 ＨＲＭＳ C19H22FN5O5 計算値：419.1605（M+） 実測値：419.1613 元素分析C19H22FN5０5・1Ｈ2Ｏとして 計算値：C，52.17；H，5.53；N，16.01 実測値：C，52.44；H，5.30；N，16.11．
【０１２４】 工程Ｂ：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[２',５'−ジオキソスピロ[ピ
ペリジン−４,４'−イミダゾリジン]−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５−
オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミド（３）
【０１２５】
【化６０】
【０１２６】 窒素下、ジオキサン（５.０ｍＬ）中の３２（０.２1０ｇ、０.５００ミリモル
）の攪拌懸濁液を、ローエッソン試薬（０.２０２ｇ、０.５００ミリモル）で処
理し、４時間還流させ、真空下にて濃縮した。その残渣を、１−１０％のＭｅＯ
Ｈおよび０.１−０.５％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ−ＣＨＣ
ｌ３の混合物を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、得られた生成
物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＡｃから結晶化させて０.０４９１ｇの３を
得た。 融点218.5℃； ＨＲ ＦＡＢ ＭＳ C19H22FN5O4S（M+） 理論値：435.1376 実測値：435.1370； 元素分析 C19H22FN5O4S・0.5H2Oとして 計算値：C，51.34；H，5.21；N，15.76 実測値：C，51.69；H，5.00；N，15.25．
【０１２７】 実施例４：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニ
ル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミド（４）
【０１２８】
【化６１】
【０１２９】 無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４１（１４８ｍｇ、０.５００ミリモル）および
０.９７Ｍ ＫＯＨ（０.５１５ｍＬ）の溶液を、無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のジ
チオ酢酸エチル（５７μＬ、０.５０ミリモル）およびフッ化ナトリウム（２０
ｍｇ、０.４７ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を常温にて３時間４０分
間維持した。さらなるジチオ酢酸エチル（５μＬ）を１時間５５分後に添加し、
さらなる０.９７Ｍ ＫＯＨ（４０ｍＬ）およびフッ化ナトリウム（６ｍｇ）を
その混合物に３時間５分後に添加した。その反応を１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３ および３０％アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のＴＬＣによって追
跡した。主要な生成物は４のものと同じであるＴＬＣ上のＲｆを有していた。
【０１３０】 実施例５：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニ
ル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオ尿素（５）
【０１３１】
【化６２】
【０１３２】 窒素下にて、ＣＨ２Ｃｌ２中の５１（PCT/US94/08904号、 ２.０7 ｇ、7.００
ミリモル）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の１,１'−チオカルボニルジ
−２(１Ｈ)−ピリドン（１.９５ｇ、８.４０ミリモル）の氷冷した攪拌溶液に３
０分間滴下した。その混合物を徐々に常温に温め、１８時間維持した。ついで、
それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させて（
Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。その残渣を、１０％アセトニトリル−ＣＨ２Ｃｌ２を
用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、１.６０ｇのイソチオシア
ネートを得た。 ＨＲＭＳ C15H16FN3O3S（M+） 理論値：337.0896 実測値：337.0888．
【０１３３】
【化６３】
【０１３４】 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程Ｉからの生成物（１.００ｇ、２.９６ミリモル）
の攪拌溶液に無水アンモニアを７分間バブリングし、その混合物を常温にて３時
間２５分間維持し、真空下にて濃縮した。残渣をアセトン−ヘキサンから結晶化
させて０.８６１ｇの５を得た。 融点199−199.5℃； ＭＳ m/z；345（M+）； 元素分析C15H19FN4O3Sとして 計算値：C，50.84；H，5.40；N，15.81 実測値：C，50.87；H，5.39；N，15.72．
【０１３５】 実施例６：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニ
ル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−N'−メチルチオ尿素（６）
【０１３６】
【化６４】
【０１３７】 ＴＨＦ中のメチルイソチオシアネート（９３ｍｇ、1.２7ミリモル）の攪拌溶
液を６１（２９５ｍｇ、1.００ミリモル）で処理し、常温にて１８時間維持し、
真空下にて濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶化させて、２
４６ｍｇの６を得た。 融点158−160℃； ＭＳ m/z；368（M+）； 元素分析 C16H21FN4O3Sとして 計算値：C，52.16；H，5.74；N，15.21 実測値：C，52.20；H，5.85；N，15.17．
【０１３８】 実施例７ （Ｓ）−シス−N−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−
オキシド−２H−チオピラン−４−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニル]メチル]エタンチオアミド
【０１３９】
【化６５】
【０１４０】 工程１：メタノール（１６４ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−N−[[３−[３−フルオ
ロ−４−（３，６−ジヒドロ−２H−チオピラン−４−イル）フェニル]−２−オ
キソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド Ｓ−オキシド（４.５０ｇ、 国際公開番号WO97/09328号に開示されている手法に従って得ることができる）
および酸化白金（６９７ｍｇ）の混合物を、４０psiの水素雰囲気下、パール装
置上で１８時間振盪した。ついで、セライトを通す濾過によって触媒を除去し、
その濾液を減圧下にて濃縮し、その残渣をメタノール／塩化メチレンのグラジエ
ント（３／９７−７／９３）で溶出するシリカゲル（２３０−４００メッシュ）
上のクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム、１０／
９０）によってRｆ＝０.４４を有する画分をプールし、濃縮して（Ｓ）−シス−
（−）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシド−２H−
チオピラン−４−イル）フェニル] −２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチ
ル]アセトアミドを得た。 融点203−204℃．
【０１４１】 工程２：ピリジン（３０.６ｍＬ）およびエタノール（３.４ｍＬ）中の工程１で
調製した化合物（２.５０ｇ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２.３６ｇ）の混
合物を、スクリュ−キャップ・バイアル中、１００℃にて２２時間攪拌し、常温
にて１６時間攪拌し、その間にさらなる塩酸ヒドロキシルアミン（９４４ｍｇ）
およびピリジン（４ｍＬ）を添加した。ついで、その反応混合物を減圧下にて濃
縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および塩類溶液（５０ｍＬ）
で希釈し、固形炭酸ナトリウムでｐＨ１１に調整し、メタノール／塩化メチレン
（１０／９０、５×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を減圧下にて濃縮し
、その粗製生成物を、メタノール／塩化メチレンのグラジエント（６／９４−１
０／９０）で溶出するシリカゲル（２３０−４００メッシュ、１５０ｇ）のクロ
マトグラフィーに付した。ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム、１０／９０）に
よってＲｆ＝０.１４を有する画分をプールし、濃縮して（Ｓ）−シス−３−[３
−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシド−２H−チオピラン−４−イル
）フェニル]−５−アミノメチル−２−オキサゾリジノンを得た。 融点159 − 161℃．
【０１４２】 工程３：窒素雰囲気下にて、エタノール（９.２ｍＬ）中のジチオ酢酸エチル（
１０５ｍＬ、０.９１９ミリモル）およびフッ化ナトリウム（３９ｍｇ、０.９１
９ミリモル）の溶液を、エタノール（４６ｍＬ）中の工程２で調製した（Ｓ）−
シス−３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシド−２H−チオピラ
ン−４−イル）フェニル]−５−アミノメチル−２−オキサゾリジノン（３００
ｍｇ、０.９１９ミリモル）および水酸化カリウム水溶液（１Ｍ、０.９２ｍＬ）
の混合物で処理した。得られた溶液を常温にて４時間攪拌し、ついで塩化メチレ
ン（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、硫酸水素カリウム（１Ｍ、５０ｍ
Ｌ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空下にて濃縮し、粗製生成物を塩化メチレン／ジエチルエーテルで
トリチュレートし、濾過して標題化合物を得た。 融点176−177℃（分解）．
【０１４３】 実施例８ （Ｓ）−シス−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オ
キシド−２H−チオピラン−４−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリ
ジニル]メチル]チオ尿素
【０１４４】
【化６６】
【０１４５】 工程１：窒素雰囲気下、０℃にて、無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１,１'−
チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（２３５ｍｇ、１.０１ミリモル）の
溶液を、無水塩化メチレン（３４ｍＬ）中の実施例７、工程２で調製した（Ｓ）
−シス−３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシド−２H−チオピ
ラン−４−イル）フェニル]−５−アミノメチル−２−オキサゾリジノン（２７
５ｍｇ、０.８４３ミリモル）の溶液で３０分間にわたって処理した。得られた
混合物を０℃にて３０分間および常温にて１時間攪拌し、ついで塩化メチレン（
４０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。その粗製生成物を、アセ
トニトリル／塩化メチレン（４０／６０）で溶出するシリカゲル（７０−２３０
メッシュ、２０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（アセトニトリル／
塩化メチレン、３０／７０）によってＲｆ＝０.０７を有する画分をプールし、
濃縮して（Ｓ）−シス−３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシ
ド−２H−チオピラン−４−イル）フェニル]−５−イソチオシアナトメチル−２
−オキサゾリジノンを得た。 融点187−190℃（分解）
【０１４６】 工程２：窒素雰囲気下、０℃にて、無水テトラヒドロフラン（３９ｍＬ）中の（
Ｓ）−シス−３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシド−２H−チ
オピラン−４−イル）フェニル]−５−イソチオシアナトメチル−２−オキサゾ
リジノン（工程１、２９０ｍｇ、０.７８７ミリモル）の溶液を、アンモニアガ
スの蒸気で５分間処理した（バブリング）。反応ポットを密閉し、得られた混合
物を０℃にて１時間攪拌した。ついで、窒素蒸気下にて過剰量のアンモニアを除
去し、反応混合物を真空下にて濃縮して粗製生成物を得た。メタノール／塩化メ
チレン／ジエチルエーテルから再結晶化させて標題化合物を得た。 融点206−208℃（分解）．
【０１４７】 実施例 ９ （Ｓ）−トランス−N−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ
−１−オキシド−２H−チオピラン−４−イル）フェニル] −２−オキソ−５−
オキサゾリジニル] メチル]エタンチオアミド
【０１４８】
【化６７】
【０１４９】 工程１：（Ｓ）−（−）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（３，６−ジヒドロ−
２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]
メチル]アセトアミド Ｓ−オキシド （国際公開番号WO 97/09328号に開示されて
いる）は、触媒および溶媒の存在下の接触水素化によって対応するシス−および
トランス−スルフォキシドに還元し得た。別法として、この還元反応の生成物に
よるスルフィドを溶媒中のＮａＩＯ４またはメタ−クロロ過安息香酸のごとき酸
化剤で酸化して、シス−およびトランス−スルフォキシドを得ることもできる。
別法として、そのスルフィド副生成物を、適当な溶媒中、ｔ−ブチルヒドロペル
オキシドならびにＴｉ（ＯｉＰｒ）４および酒石酸Ｄ−ジイソプロピルのごとき
触媒を用いてトランス−異性体に選択的に酸化することもできる。ついで、その
異性体混合物をクロマトグラフィーによって分離して、トランス−スルフォキシ
ドを単離することができる。融点 211−212℃（分解）。ピリジン（１１.０ｍ
Ｌ）およびエタノール（１.２ｍＬ）中のトランス−スルフォキシド、（Ｓ）−
トランス−（−）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキ
シド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリ
ジニル]メチル]アセトアミド（０.９０ｇ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０.
８５ｇ） の混合物をスクリュキャップ・バイアル中、１００℃にて２３時間お
よび常温にて１９時間攪拌し、その間にさらなる塩酸ヒドロキシルアミン（３４
０ｍｇ）およびピリジン（１ｍＬ）を添加した。ついで、その反応混合物を減圧
下にて濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および塩類溶液（５０ｍ
Ｌ）で希釈し、メタノール／塩化メチレン（１０／９０、６×１００ｍＬ）で抽
出した。合した有機相を減圧下にて濃縮し、粗製生成物を、メタノール／塩化メ
チレンのグラジエント（７.５／９２.５−１０／９０）で溶出するシリカゲル（
２３０−４００メッシュ、４５ｇ）上のクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣ（
メタノール／クロロホルム、１０／９０）によりＲｆ＝０.１４を有する画分を
プールし、濃縮して、（Ｓ）−トランス−３−[３−フルオロ−４−（テトラヒ
ドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル]−５−アミノメ
チル−２−オキサゾリジノンを得た。融点138−140℃。
【０１５０】 工程２：窒素雰囲気下にて、エタノール（９.２ｍＬ）中のジチオ酢酸エチル（
１０５ｍＬ、０.９１９ミリモル）およびフッ化ナトリウム（３９ｍｇ、０.９１
９ミリモル）の溶液を、エタノール（４６ｍＬ）中の工程１で調製した（Ｓ）−
トランス−３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チ
オピラン−４−イル）フェニル]−５−アミノメチル−２−オキサゾリジノン（
３００ｍｇ、０.９１９ミリモル）および水酸化カリウム水溶液（１Ｍ、０.９２
ｍＬ）の混合物で処理した。得られた溶液を常温にて１７時間攪拌し、ついで塩
化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２５
ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下にて濃縮した。粗製
生成物を、メタノール／塩化メチレン（３／９７）で溶出するシリカゲル（２３
０−４００メッシュ、３５ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（メタノ
ール／クロロホルム、１０／９０）によりＲｆ＝０.５６を有する画分をプール
し、濃縮して、その残渣を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶化させて
標題化合物を得た。 融点 193−194℃（分解）
【０１５１】 実施例１０ （Ｓ）−トランス−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−1
−オキシド−２H−チオピラン−４−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサ
ゾリジニル]メチル]チオ尿素
【０１５２】
【化６８】
【０１５３】 工程１：窒素雰囲気下、０℃にて、無水塩化メチレン（８.３ｍＬ）中の１,１'
−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１９２ｍｇ、０.８２７ミリモル
）の溶液を、無水塩化メチレン（２８ｍＬ）中の実施例９、工程１で調製した（
Ｓ）−トランス−３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシド−２
Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル]−５−アミノメチル−２−オキサゾリジ
ノンの溶液で３０分間にわたって処理した。得られた混合物を０℃にて３０分間
および常温にて４０分間攪拌し、ついで塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水
（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、真空下にて濃縮した。粗製生成物を、１５psiのＮ２下、アセトニトリ
ル／塩化メチレンのグラジエント（３０／７０−６０／４０）で溶出するシリカ
ゲル（３２−６３ｍｍ、４０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（アセ
トニトリル／塩化メチレン、３０／７０）によりＲｆ＝０.１２を有する画分を
プールし、濃縮して、（Ｓ）−トランス−３−[３−フルオロ−４−（テトラヒ
ドロ−1−オキシド−２H−チオピラン−４−イル）フェニル]−５−イソチオシ
アナトメチル−２−オキサゾリジノンを得た。 融点 165−167℃．
【０１５４】 工程２：窒素雰囲気下、０℃にて、無水テトラヒドロフラン（３１.２ｍL）中の
（Ｓ）−トランス−３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシド−
２H−チオピラン−４−イル）フェニル]−５−イソチオシアナトメチル−２−オ
キサゾリジノン （工程１、２３０ｍｇ、０.６２４ミリモル）の溶液を、アンモ
ニアガスの蒸気で５分間処理（バブリング）した。反応ポットを密閉し、得られ
た混合物を０℃にて１時間攪拌した。ついで、過剰量のアンモニアを窒素蒸気下
で除去し、反応混合物を真空下にて濃縮して粗製生成物を得た。メタノール／塩
化メチレン／ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を得た。 融点 209−210℃（分解）．
【０１５５】 実施例１１ （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−1，1−ジ
オキシド−２H−チオピラン−４−イル）フェニル] −２−オキソ−５−オキサ
ゾリジニル] メチル]エタンチオアミド
【０１５６】
【化６９】
【０１５７】 工程１：実施例７、工程１で調製した（Ｓ）−シス−（−）−N−[[３−[３−フ
ルオロ−４−（テトラヒドロ−1−オキシド−２H−チオピラン−４−イル）フェ
ニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドで出発し、か
つ、工程２の一般的手法に従って、（Ｓ）−シス−（−）−N−[[３−[３−フル
オロ−４−（テトラヒドロ−１−オキシド−２H−チオピラン−４−イル）フェ
ニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル] メチル] アセトアミドの代わりに
（Ｓ）−（−）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２H−チオピ
ラン−４−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセ
トアミド Ｓ，Ｓ−ジオキシド（国際公開番号WO 97/09328号に開示されている）
を用いることによって重要でない変形を施し、生成物（Ｓ）−（−）−３−[３
−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２H−チオピラン−４
−イル）フェニル]−５−アミノメチル−２−オキサゾリジノンを得た。 融点 194℃（分解）．
【０１５８】 工程２：窒素雰囲気下、エタノール（８.８ｍＬ）中のジチオ酢酸エチル（１０
０ｍＬ、０.８７６ミリモル）およびフッ化ナトリウム（３７ｍｇ、０.８７６ミ
リモル）の溶液を、エタノール（４３.８ｍＬ）中の工程１で調製した（Ｓ）−
（−）−３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２H−
チオピラン−４−イル）フェニル]−５−アミノメチル−２−オキサゾリジノン
（３００ ｍｇ、０.８７６ミリモル）および水酸化カリウム水溶液（１Ｍ、０.
８８ｍＬ）の混合物で処理した。得られた混合物を常温にて２６時間攪拌し、そ
の間にさらなるジチオ酢酸エチル（５０ｍＬ、０.４３８ミリモル）、フッ化ナ
トリウム（１９ｍｇ、０.４３８ミリモル）、水酸化カリウム水溶液（１Ｍ、０.
４４ｍＬ）およびエタノール（３.０ｍＬ）を添加し、ついで塩化メチレン（１
５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、硫酸水素カリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍ
Ｌ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空下にて濃縮した。粗製生成物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶
化させて、標題化合物を得た。 融点 186−187℃（分解）．
【０１５９】 実施例１２ （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１，１−
ジオキシド−２H−チオピラン−４−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサ
ゾリジニル] メチル]チオ尿素
【０１６０】
【化７０】
【０１６１】 工程１：窒素雰囲気下、０℃にて無水塩化メチレン（１３ｍＬ）中の１，１'−
チオカルボニルジ−２（１H）−ピリドン（３０４ｍｇ、１.３１ミリモル）の溶
液を、無水塩化メチレン（８８ｍＬ）中の実施例１１、工程１で調製した（Ｓ）
−（−）−３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２H
−チオピラン−４−イル）フェニル]−５−アミノメチル−２−オキサゾリジノ
ン（３７５ｍｇ、１.０９ミリモル）の溶液で３０分間にわたって処理した。得
られた混合物を０℃にて３０分間および常温にて３０分間攪拌し、ついで塩化メ
チレン（４０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下にて濃縮した。粗製生成物を、
アセトニトリル／塩化メチレン（７.５／９２.５）で溶出するシリカゲル（２３
０−４００メッシュ、４５ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣ（アセト
ニトリル／塩化メチレン、２０／８０）によりＲｆ＝０.６４を有する画分をプ
ールし、濃縮して（Ｓ）−３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１，１−
ジオキシド−２H−チオピラン−４−イル）フェニル]−５−イソチオシアナトメ
チル−２−オキサゾリジノンを得た。 融点 158 −162℃（分解）．
【０１６２】 工程２：窒素雰囲気下、０℃にて、無水テトラヒドロフラン（４９ｍＬ）中の（
Ｓ）−３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２H−チ
オピラン−４−イル）フェニル]−５−イソチオシアナトメチル−２−オキサゾ
リジノン （工程１、３８０ｍｇ、０.９８８ミリモル）の溶液を、アンモニアガ
スの蒸気で５分間処理（バブリング）した。反応ポットを密閉し、得られた混合
物を０℃にて１時間攪拌した。ついで、過剰量のアンモニアを窒素蒸気下にて除
去し、反応混合物を真空下にて濃縮して粗製生成物を得た。メタノール／塩化メ
チレン／ジエチルエーテルから再結晶化させて、標題化合物を得た。 融点 196−198℃（分解）．
【０１６３】 実施例１３：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェ
ニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−チオホルムアミド（７）
【０１６４】
【化７１】
【０１６５】 窒素下にて、無水酢酸（０.２３ｍＬ、０.００２４モル）および９５−９７％
ギ酸（０.１０ｍＬ、０.００２７ｍＬ）の攪拌混合物を、５０−５５℃にて２時
間加温し、常温まで冷却し、３９８（０.４５ｇ、０.００１５モル）で少量づつ
２分間処理した。懸濁液を常温にて４時間維持し、得られた溶液をＥｔ２Ｏ（１
ｍＬ）で処理し、常温にて１８時間維持した。混合物をさらなるＥｔ２Ｏ（１０
ｍＬ）で希釈し、固形物を濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて
０.３８ｇの６９を得た。 ＭＳ（ＥＳ） m/z 324（M+H+），346（M+Na+）； １H NMR（300MHz，CDCl3） d 3.08(m，4H），3.7２（m，2H）， 3.77（d，d，
1H）， 3.89（m，4H），4.04（t，1H），4.8０（m，1H），6.33（s，1H），7.05
（m，2H），7.45（d，d，1H），8.27（s，1H）．
【０１６６】
【化７２】
【０１６７】 窒素下にて、ジオキサン（２０ｍL）中の６（０.３８ｇ、０.００１１８モル
）の攪拌混合物を４（０.５１ｇ、０.００１２６モル）で処理し、３０分間加熱
還流させ、その温度にて９０分間維持した。ついで、窒素蒸気下でそれを蒸発さ
せた。その残渣を、１.２５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上の
クロマトグラフィーに付し、僅かに不純物を含む生成物を２５％ＥｔＯＡｃ−Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上の再クロマトグラフィーに付した。得られた生
成物をＥｔＯＡｃ−メチルｔ−ブチルエーテルから再結晶化させて０.１１４ｇ
の７を得た。 融点 150−155℃（分解）； IR（DRIFT）3322,1752cm−1； MS(ES) m/z 340 (M+H+), 362 (M+Na+)； 1H NMR [300 MHz, (CD3)2SO] d 2.94 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 3.77 (d,d, 1H
), 3.94 (t, 2H), 4.12 (t, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.16 (d,d, 1H
), 7.47 (d,d, 1H), 9.33 (d, 1H), 10.59 (s, 1H)； 元素分析 C15Hl8FN3O3Sとして 計算値：C，53.08；H，5.35；N，12.38 実測値：C，53.02；H，5.44；N，12.36．
【０１６８】 実施例１４：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェ
ニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオプロピオンアミド（９
）
【０１６９】
【化７３】
【０１７０】 窒素下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３９（０.３９５ｇ、０.００１３
４モル）およびトリエチルアミン（０.１８６ｍＬ、０.００２７モル）の氷冷し
た攪拌溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の塩化プロピオニル（０.１２８ｍＬ
、０.００１４７モル）の溶液で２分間滴下処理した。その混合物を氷浴中にて
２０分間および常温にて１時間維持した。ついで、それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し
、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濃
縮した。残渣（８）をさらに精製することなく次反応に用いた。
【０１７１】
【化７４】
【０１７２】 窒素下にて、先の反応からの生成物（８）およびジオキサン（２０ｍＬ）の攪
拌混合物を、ローエッソン試薬（０.５８ｇ、０.００１４モル）で少量づつ１分
間処理し、２時間還流させ、ついでそれを濃縮した。その残渣を、２％ＭｅＯＨ
−ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、その生成物を
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから結晶化させて０.２５９ｇの９を得た。 融点 138−139℃； MS（ES） m/z 368（M+H+），390（M+Na+）； IR（DRIFT）3284，3266，1748，1744cm‐1； [α]24 D+20°(MeOH)； 1H NMR[300MHz，（CD3)２SO] d 1.12（t，3H），2.56（q，2H），２.94（m
， 4H）， 3.72（m，4H），3.78（d，d，1H）， 3.90（t，2H），4.11（t，1H）
，4.93 （m，1H）， 7.05（t，1H），7.16（d，d，1H），7.４7（d，d，1H），1
0.30（broad s，1H）； 元素分析 C17H22FN3O3Sとして 計算値：C，55.57；H，6.03；N，11.44； 実測値：C，55.68；H，6.21；N，11.37．
【０１７３】 実施例１５：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェ
ニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−２−クロロチオアセトア
ミド （１１）
【０１７４】
【化７５】
【０１７５】 窒素下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３９（１.５４ｇ、５.２ミリモル
）およびトリエチルアミン（７５０ｍｇ、７.５ミリモル）の攪拌溶液を、ＣＨ
２Ｃｌ２（３０ mＬ）中の塩化クロロアセチル（４６５ｍＬ、５.８ミリモル）
の溶液で１５分間滴下処理し、常温にて１８時間維持した。ついで、それを飽和
ＮａＨＣＯ３および希ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した
。その残渣を、２０−３０％のアセトン−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上の
フラッシュ・クロマトグラフィーに付して１.４９ｇの１０９を得、これをさら
に精製することなく次反応に用いた。
【０１７６】
【化７６】
【０１７７】 窒素下にて、ジオキサン（１０ｍＬ）中の１０（０.３７１ｇ、１.０ミリモル
）およびローエッソン試薬（０.４２０ｍｇ、１.０４ミリモル）の攪拌混合物を
２時間還流させ、減圧下にて濃縮した。残渣を、３−１０％アセトン−ＣＨ２Ｃ
ｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、０.１４３ｇの１１
を得た。 MS（CI） m/z 388（M+H+）； 1H NMR（300MHz，CDCl３） d 3.07（m，4H），3.77（d，d，1H），3.88（m
，4H），4.04（m，1H），4.12（t，1H）， 4.35（m，1H），4.61（s，2H），4.9
8（m，1H），6.96（t，1H），7.08（d，d，1H），7.44（d，d，1H），8.69（s，
1H）； 元素分析 C16H19ClFN3O3Sとして 計算値：C，49.55；H，4.94；N，10.83 実測値：C，49.38；H，5.20；N，10.27．
【０１７８】 実施例１６：（Ｓ）−N −[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フ
ェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−α，α，α−トリフル
オロチオアセトアミド（１３）
【０１７９】
【化７７】
【０１８０】 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３９（０.５９０ｇ、２.０ミリモル）およびト
リエチルアミン（６４０ｍＬ、４.６ミリモル）の氷冷した攪拌溶液を、無水ト
リフルオロ酢酸（３２５ｍＬ、２.３ミリモル）で処理し、１０分間氷浴にて、
ついで常温にて維持した。反応は、３０％アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリ
カゲル上のＴＬＣによって追跡した。３ｄ（６４ｍＬ／１２５ｍＬ）、４ｄ（１
００ｍＬ／２２０ｍＬ）および６ｄ（３２５ｍＬ／１.０ｍＬ）の後に、さらな
る無水トリフルオロ酢酸およびトリエチルアミンを添加した。反応は、最後の添
加の１時間後に完了し；それをＣＨ２Ｃｌ２と混合し、水および希ＮａＣｌで洗
浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。固形残渣をアセトン−ヘプタンか
ら再結晶化させて０.５５６ｇの１２を得た。 融点 161−164℃（分解）； MS（EI） m/z 391（M+）； 元素分析 C16H17F4N3O4として 計算値：C，49.11；H，4.38；N，10.74 実測値：C，48.99；H，4.56；N，10.73．
【０１８１】
【化７８】
【０１８２】 窒素下にて、ジオキサン（１０ｍL）中の１２（０.３９１ｇ、１.０ミリモル
）およびローエッソン試薬（０.４２２ｇ、１.１ミリモル）の攪拌混合物を２時
間還流させ、常温に徐々に冷却し、真空下にて濃縮した。その残渣を、５−１５
％アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフ
ィーに付し、生成物をアセトン−ヘプタンから結晶化させて０.２４９ｇの１３
を得た。 融点 151−152℃； MS（EI） m/z 407（M+），363，209，151，95； 1H NMR（300MHz，CDCl３） d 3.05（m，4H），3.75（d，d，1H），3.87（m
，4H），3.95（m，1H），4.14（t，1H），4.32（m，1H），5.01（m，1H），6.92
（t，1H），7.05（d，d，1H），7.38（d，d，1H），9.03（s，1H）； 元素分析 C16H17F4N3O3Sとして 計算値：C，47.17；H，4.21；N，10.31 実測値：C，47.09；H，4.35；N，10.27．
【０１８３】 実施例１７：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェ
ニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−α−フルオロチオアセト
アミド（1５）
【０１８４】
【化７９】
【０１８５】 窒素下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３９（０.５９０ｇ、２.０ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（６１１ｍＬ、４.４ミリモル）の氷冷した攪拌溶
液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化フルオロアセチル（２２０ｍＬ、２.２
ミリモル）の溶液で少量づつ処理し、氷浴中にて１０分間および常温にて２時間
維持した。ついで、それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および希ＮａＣｌで洗浄し
、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。その残渣を、１０−３０％アセトン−
ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して０.１８０ｇ
の１４を得た。 MS（ES） m/z 356（M+H+），378（M+Na+）
【０１８６】
【化８０】
【０１８７】 窒素下にて、ジオキサン中の１４（０.１８０ｇ、０.５０７ミリモル）の溶液
を、ローエッソン試薬（０.２０６ｇ、０.５１ミリモル）で処理し、９０−１０
０℃にて１時間加熱し、真空下にて濃縮した。その残渣を、１５％のアセトン−
ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して０.１６１ｇ
の１５を得た。 MS（EI） m/z 371（M+）； 1H NMR（300MHz，CDCl３） d 3.05（m，4H），3.78（d，d，1H），3.87（m
，4H），4.03（m，1H），4.11（t，1H），4.38（m，1H），4.98（m，1H），5.07
（s，1H），5.23（s，1H），6.93（t，1H），7.08（dd，1H），7.42（d，d，1H
），8.42（s，1H）； 元素分析 C16H19F2N3O3Sとして 計算値：C，51.74；H，5.16；N，11.31 実測値：C，51.79；H，5.31；N，11.02．
【０１８８】 実施例１８：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェ
ニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−α,α−ジフルオロチオア
セトアミド（１７）
【０１８９】
【化８１】
【０１９０】 窒素下にて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３９（０.５９０ｇ、２.０ミリモル）、ジ
フルオロ酢酸（１９０ｍＬ、２.０ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０.２９７ｇ、２.２ミリモル）の氷冷した攪拌混合物を、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジアミド塩酸塩（０.８４３ｇ、
４.４ミリモル）で処理し、常温にて１８時間維持した。それをＣＨ２Ｃｌ２で
処理し、水および希ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。
固形残渣をＥｔＯＡｃ−ヘプタンから結晶化させて、０.６１７ｇの１６を得た
。 融点 149−150℃； 1H NMR（300MHz，CDCl３） d 3.05（m，4H），3.66（m，2H），3.85（m，5H
），4.08（t，1H），4.80（m，1H），5.93（t，J=53.9Hz，1H），6.92（t，1H）
，7.06（m，2H），7.39（d，d，1H）； MS (EI) m/z 373 (M+)； 元素分析 C16H18F3N3O4として 計算値：C，51.48；H，4.86；N，11.26 実測値：C，51.59；H，4.91；N，11.29．
【０１９１】
【化８２】
【０１９２】 窒素下にて、ジオキサン（１０ｍＬ）中の１６（０.３７３ｇ、１.００ｇ）の
攪拌溶液を、ローエッソン試薬（０.４０４ｇ、１.００ミリモル）で処理し、約
９５℃にて１時間加熱し、真空下にて濃縮した。残渣を、１０％アセトン−ＣＨ ２ Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物をＥｔＯＡ
ｃ−ヘプタンから再結晶化させて０.２７６ｇの１７を得た。 融点 125−127℃； MS（EI） m/z 389（M＋），345，305，247，209，195，151，138，123，109
，95； 1H NMR（300MHz，CDCl３） d 3.05（m，4H），3.76（d，d，１H），3.86（m
，4H），4.01（m，1H），4.12（t，1H），4.30（m，1H），4.99（m，1H），6.20
（t，J=55.9Hz，1H），6.92（t，1H），7.06（d，d，1H），7.38（d，d，1H），
8.78（broad s，1H）； 元素分析 C16H18F3N3O3Sとして 計算値：C，49.35；H，4.66；N，10.79 実測値：C，49.37；H，4.71；N，10.83．
【０１９３】 実施例１９：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェ
ニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−α−シアノチオアセトア
ミド （１９）
【０１９４】
【化８３】
【０１９５】 窒素下にて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３９（０.６４６ｇ、２.１９ミリモル）、
シアノ酢酸（０.１７９ｇ、２.１ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０.３５１ｇ、２.６ミリモル）の氷冷した攪拌混合物を、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.９９７ｇ、５.
２ミリモル）で処理し、常温にて２４時間維持した。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈
し、水および希ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。その
固形残渣をＥｔＯＡｃ−ヘプタンから結晶化させて０.５４６ｇの１８を得た。 融点 172−174℃； IR（DRIFT）3316，2256，1754，1684cm−1； MS（EI） m/z 362（M＋）； 元素分析 C17H19FN4O4として 計算値：C，56.35；H，5.28；N，15.46 実測値：C，56.33；H，5.30；N，15.36．
【０１９６】
【化８４】
【０１９７】 窒素下にて、ジオキサン（１０ｍL）中の１８（０.４５３ｍｇ、１.２５ミリ
モル）の攪拌溶液を、ローエッソン試薬（０.５０５ｇ、１.２５ミリモル）で処
理し、約１００℃にて加熱した。反応が完了したら（３０％アセトン−ＣＨ２Ｃ
ｌ２を用いるＴＬＣ）、その混合物を冷却し、真空下にて濃縮した。その残渣を
、１０−２０％アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付し、生成物をＥｔＯＡｃ−ヘプタンから結晶化させて、０.１１０ｇの
１９を得た。 融点 186−187℃（分解）； MS（ES） m/z 379（M+Ｈ＋），401（Ｍ+Ｎａ+）； 1H NMR（300MHz，CDCl３） d 3.05（m，4H），3.81（d，d，１H），3.86（m
，4H），4.09（t，1H），4.14（ｍ，2H），5.01（m，1H），6.92（t，1H），7.0
5（d，d，1H），7.34（d，d，1H），9.15（s，1H）； IR（DRIFT）3244，2260，1754cm−1； 元素分析 C17H19FN4O3Sとして 計算値：C，53.96；H，5.06；N，14.81 実測値：C，53.88；H，5.39；N，14.61．
【０１９８】 実施例２０：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェ
ニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−α，α−ジクロロチオア
セトアミド（２１）
【０１９９】
【化８５】
【０２００】 窒素下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の３９（０.８５５ｇ、３.００ミリ
モル）およびトリエチルアミン（９７５ｍＬ、７ミリモル）の氷冷した攪拌溶液
を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のジクロロ無水酢酸（５５５ｍＬ、３.５ミリモ
ル）の溶液で滴下処理し、氷浴中にて１５分間および常温にて１８時間維持した
。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３および希ＮａＣｌで洗浄
し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残渣を、１０％アセトン−ＣＨ２Ｃ
ｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物をアセトン−ヘ
プタンから結晶化させて０.４６３ｇの２０を得た。 融点197−198℃（分解）； MS（ES） m/z 406（M+Ｈ＋），428（Ｍ+Ｎa+）； 1H NMR（300MHz，CDCl３） d 3.05（m，4H），3.75（m，3H），3.86（m，4H
），4.07（t，1H），4.83（ｍ，1H），5.94（s，1H），6.92（t，1H），7.06（m
，2H），7.41（d，d，1H）．
【０２０１】
【化８６】
【０２０２】 窒素下にて、ジオキサン（５ｍL）中の２０（０.３０５ｇ、０.７５ミリモル
）の攪拌溶液を、ローエッソン試薬（０.２０２ｇ、０.５ミリモル）で処理し、
約９０℃にて１時間加熱し、冷却し、真空下にて濃縮した。その残渣を、最初に
３０％アセトン−ヘプタンを用い、ついで１０％アセトン−塩化メチレンを用い
るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ｒｈ生成物を塩化メチレン−ヘプ
タンから結晶化させて０.２０３ｇの２１を得た。 融点 143−144℃； HRMS（EI）C16H18Cl2FN3O3S（M）として421.0431； 元素分析 C16H18Cl2FN3O3Sとして 計算値：C，45.51；H，4.30；N，9.95 実測値：C，45.47；H，4.24；N，9.88．
【０２０３】 実施例２1：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェ
ニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−α−（メトキシカルボニ
ル）チオアセトアミド（２３）
【０２０４】
【化８７】
【０２０５】 窒素下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３９（０.９５５ｇ、３.２ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（６５０ｍＬ、４.５ミリモル）の攪拌溶液を、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の塩化メチルマロニル（４７５ｍＬ、４.３ミリモル
）の溶液で１５−２０分間に滴下処理し、常温にて３日間維持した。ついで、そ
れを水および希ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣を、１５−３０％
のアセトン−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフ
ィーに付し、生成物をアセトン−ヘキサンから結晶化させて０.８７３ｇの２２
を得た。 融点 150−151℃； 1H NMR（300MHz，CDCl３） d 3.03（m，4H），3.34（s，2H），3.67（s，3H
），3.69（m，2H），3.76（d，d，1H），3.85（m，4H），4.00（t，1H），4.78
（m，1H），6.90（t，1H），7.06（d，d，1H），7.41（d，d，1H），7.57（t，1
H）； MS（ES） m/z 396（M+H+），418（M+Na+）； HRMS（FAB） C18H23FN3O6（M+H+）して 計算値：396.1571 実測値：396.1579； 元素分析 C18H22FN3O6として 計算値：C，54.68；H，5.61；N，10.63 実測値：C，54.69；H，5.68；N，10.58．
【０２０６】
【化８８】
【０２０７】 窒素下にて、ジオキサン（１０ｍＬ）中の２２（０.３９５ｇ、１.０ミリモル
）の攪拌溶液を、ローエッソン試薬（０.２０２ｇ、０.５ミリモル）で処理し、
常温にて４時間１０分および８０−９０℃にて１.５時間維持した。その反応は
、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上のＴＬＣによって追跡した
。この時点で、新たなより極性の低い生成物が形成し始めた。それを常温にて１
８時間および８０℃にて２時間維持し；さらなるローエッソン試薬（４０ｍｇ、
０.０９９ミリモル）を添加し、８０℃にて２時間加熱し続け；幾分かの出発物
質が未だ残存していた。その混合物を濃縮し、残渣を１５％アセトン−ＣＨ２Ｃ
ｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、０.３４８ｇの２３
を得た。 1H NMR（300MHz，CDCl３） d 3.05（m，4H），3.71（s，3H），3.81（d，d
，1H），3.86（m，4H），3.88（s，2H），4.07（t，1H），4.19（m，2H），4.99
（m，1H），6.91（t，1H），7.07（d，d，1H），7.42（d，d，1H），9.52（s，1
H）； IR（DRIFT）3269，1743cm−1； MS（EI） m/z 411（M+）； 元素分析 C18H22FN3O5Sとして 計算値：C，52.54；H，5.39；N，10.21 実測値：C，52.58；H，5.43；N，10.14．
【０２０８】 実施例２２：（Ｓ）−N−[[３−[４−[１−[１,２,４]トリアゾリル]フェニル]
−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミド（２５）
【０２０９】
【化８９】
【０２１０】 窒素下にて、２４（０.１５０ｇ、０.４７０ミリモル）およびジオキサン（１
２.５ｍＬ）の攪拌混合物をローエッソン試薬（０.２０ｇ、０.５０ミリモル）
で処理し、１.５時間還流させ、常温にて１８時間維持し、真空下にて濃縮した
。残渣を、５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上のフラッシュ・クロ
マトグラフィーに付して生成物を得、これをＭｅＯＨから結晶化させて０.１０
０ｇ（６３.４％）の２５を得た。 融点 161−163℃； 1H NMR（300MHz，(CD3)2SO） d 2.43（s，3H），3.87（m，3H），4.22（t，
1H），4.99（m，1H），7.51（d，1H），7.77（m，2H），8.26（s，1H），8.97（
d，1H），10.35（broad s，1H）； IR（mull）3259, 3226, 3044, 1752cm−1； MS（ES） m/z 336（M+H+），358（M+Na+）； 元素分析 C14H14FN5O2Sとして 計算値：C，50.14；H，4.21；N，20.88 実測値：C，50.18；H，4.26；N，20.94．
【０２１１】 実施例２３：（Ｓ）−N−[[３−[４−[１−[１,２,４]トリアゾリル]フェニル]
−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミド（２５）
【０２１２】
【化９０】
【０２１３】 窒素下にて、２６（０.２６ｇ、０.９３８ミリモル）、ジチオ酢酸エチル（０
.１２ｇ、０.９９８ミリモル）、フッ化ナトリウム（０.０４０ｇ、０.９５３ミ
リモル）および無水EｔOH（１０ｍL）の攪拌混合物を、ＥｔＯＨ中の０.９７Ｍ
のＫＯＨ（１.０３ｍＬ）の溶液で５分間処理し、常温にて２時間維持した。つ
いで、それをＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、水、１ＭのＫＨＳＯ４、水お
よびブラインで洗浄し、蒸発させた。その残渣を、５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を
用いるシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーに付し、生成物をＭｅＯ
Ｈから結晶化させて０.１１８ｇ、融点164−165℃（分解）および０.０２６ｇ、
融点162−163℃（分解）の２５を得た。
【０２１４】 実施例２４：（Ｓ）−N−[[３−[１−（ヒドロキシアセチル）−５−インドリニ
ル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミド（２８）
【０２１５】
【化９１】
【０２１６】 ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の５２（８.８０ｇ、０.０２４０モル）の氷冷し
た攪拌溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）の
溶液で２０分間処理した。その混合物を氷浴中にて２時間１５分間維持し、減圧
下にて濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中の残渣の溶液を飽和ＮａＨＣＯ３および希Ｎａ
Ｃｌで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。その残渣をさらに精製す
ることなく次反応に用いた。この物質（５３）の試料は： 1H NMR（300MHz，CDCl3） d 3.00（t，2H），3.54（t，2H），3.85（broad
s，1H），5.17（s，2H），6.59（d，1H），6.66（broad s，1H），6.91（d，1H
），7.23（s，1H），7.36（m，5H）； MS m/z 269（M+H+） を有していた。
【０２１７】
【化９２】
【０２１８】 ５３（先の反応からの粗製生成物）、アセトン（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（２００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の氷冷した攪拌混合物を、アセトン（
５５ｍＬ）中の塩化ベンジルオキシアセチル（４.７０ｍＬ、０.０３０モル）の
溶液で２０分間滴下処理し、徐々に常温に温め、１８時間維持した。アセトン（
３５ｍＬ）中のさらなる塩化ベンジルオキシアセチル（１.０ｍＬ）を滴下し、
その混合物を常温にてさらに３時間維持し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。固
形物を濾過によって収集し、乾燥させて４.００ｇの粗製生成物を得た。ＥｔＯ
Ａｃ溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して５.３６ｇのさらなる粗製生成
物を得た。生成物をＥｔＯＡｃから結晶化させて、合計６.３５ｇの５４１４を
得た。分析試料は： 融点 158−159.5℃； 1H NMR（300MHz，CDCl3） δ 3.16（t，2H），4.01（t，2H），4.21（s，2H
），4.69（s，2H），5.19（s，2H），6.67（s，1H），6.97（d，1H），7.36（m
，10H），7.50（broad s，1H），8.15（d，1H）； MS（EI） m/z （相対強度）416（M+，9），310(8)，202(10)，133(8)，92(8)
，91(99)，79(7)，77(9)，65(12)，51(6)； IR（mull）2381， 1722， 1659， 1608， 1558cm−1； 元素分析 C25H24N2O4として 計算値：C，72.10；H，5.81；N，6.73 実測値：C，72.05；H，5.86；N，6.68． を有していた。
【０２１９】
【化９３】
【０２２０】 窒素下にて、ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の５４（１.１６ｇ、２.７８ミリモル）の
攪拌懸濁液を−７８℃に冷却し、ヘキサン（１.８３ｍＬ）中の１.６Ｍのｎ−Ｂ
ｕＬｉで５分間滴下処理した。それを−７８℃にて５０分間維持し、ＴＨＦ（２
ｍＬ）中の酪酸（Ｒ）−（−）−グリシジル（０.５００ｇ、３.４７ミリモル）
の溶液で５分間滴下処理し、３時間放置して常温に温め、１８時間維持した。つ
いで、それをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水およびブラインで洗浄し
、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濃縮した。残渣を、３％のＭｅＯＨ−０.２％ＮＨ
４ＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、０.
６０ｇ（５６％）の５５１４を得た。 1H NMR[300MHz，(CD3)2SO] δ 3.14（t，2H），3.59（m，2H），3.79（d，d
，1H），4.03（m，3H），4.29（s，2H），4.58（s，2H），4.65（m，1H），5.20
（t，1H），7.31（m，6H），7.55（s，1H），8.03（d、1H)； MS（ES） m/z 383（M+H+），405(M+Na+)．
【０２２１】
【化９４】
【０２２２】 窒素下にて、５５（０.６０ｇ、１.５７ミリモル）、トリエチルアミン（２.
２ｍL）およびＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）の氷冷した攪拌溶液を、３−ニトロベ
ンゼンスルホニルクロリド（０.４４ｇ、１.９９ミリモル）で処理し、氷浴中に
て３０分間および常温にて６０分間維持した。ついで、それをＣＨ２Ｃｌ２で希
釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残渣
を、１５％ＣＨ３ＣＮ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーに付して０.７０ｇの５６を得た。 lH NMR（300MHz，CDC13）d 3.19（t，J= 8.3Hz，2H），3.88（d，d，1H）， 4
.04（t，J =8.４Hz，2H），4 .14（t，1H）， 4.23（s，2H），4.42（m，2H），
４.7０（s，2H），４.8４（m，1H），6.97（m，1H），7.34（m，5H），7.58（s
， 1H），7.81（t，1H）， 8.22（m，2H），8.53（m，1H），8.73（m，1H）； MS（ES） m/z 568（M+H+），590（M+Na+）．
【０２２３】
【化９５】
【０２２４】 ５６（０.００３１４モルの５５からの粗製生成物）、アセトニトリル（７０
ｍＬ）、イソプロパノール（７０ｍＬ）および２９％の水酸化アンモニウム（７
０ｍＬ）の攪拌混合物を４０−４４℃にて７時間加熱し、常温にて１８時間維持
した。それを真空下にて濃縮し、その水性残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その
抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。そ
の残渣を、８％ＭｅＯＨ−０.５％ＮＨ４ＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付して１.０５ｇの５７を得た。 1H NMR [300MHz，（CD3)2SO] d ２.78（m，2H），3.13（t，2H），3.8２（d，
d，1H），4.01（m，3H），4.29（s，2H），4.58（s，2H），4.58（m，1H），7.3
1（m，6H），7.54（broad s，1H），8.03（d，1H）； MS（ES）m/z 382（M+H+），404（M+Na+）．
【０２２５】
【化９６】
【０２２６】 ５７（０.４６ｇ、１.２１ミリモル）、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）、１ＭのＨＣ
ｌ（１.２ｍＬ）および炭素−５％パラジウム触媒（２５０ｍｇ）を初期圧力４
９psiにて５時間水素化した。さらに１MのＨＣｌ（０.５ｍＬ）および触媒（１
００ｍｇ）を添加し、水素化を１８時間続けた。濾過によって触媒を除去し、濾
液を濃縮して０.３４ｇの２７を得た。 1H NMR[300MHz，（CD3)２SO] δ 3.15（t，2H），3.22（broad s，2H），3.
8４（d，d，1H），4.00（t，2H），4.15（s，2H），4.15（m，1H），4.92（m，1
H），7.24（q，1H），7.50（d，1H），8.03（d，1H），8.37（broad s，3H）； MS（ES）m/z 2.92（M+H+）．
【０２２７】
【化９７】
【０２２８】 窒素下にて、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および０.９７ＭのＫＯＨ（０.７ｍＬ）の
混合物中の２７（０.１０ｇ、０.３４ミリモル）の懸濁液を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ
）中のジチオ酢酸エチル（０.０４１２ｇ、０.３４３ミリモル）およびフッ化ナ
トリウム（０.０１３７ｇ、０.３２６ミリモル）の攪拌混合物に添加し、その混
合物を常温にて２時間１５分間維持した。さらに０.９７ＭのＫＯＨ（０.２ｍＬ
）、ヨウ化ナトリウム（６ｍｇ）およびジチオ酢酸エチル（２０ｍｇ）を添加し
、その混合物を２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と混合し、水、１Ｍ
のＫＨＳＯ４およびブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。
残渣をアセトンから結晶化させて０.０４０４ｇの２８を得た。 融点 175−176℃（分解）； MS（FAB）m/z 350（M+H+），349（M+），331，316，205，73； HRMS（FAB）Cl6H20N3O4S（M+H+）として 計算値 350.1174 実測値 350.1183； 1H NMR[300MHz，（CD3)2SO] d 2.42（s，3H），3.14（t，2H），3.79（d，d，
1H），3.89（t，2H），4.00（t，2H），4.12（m，3H），4.83（t，1H），4.90（
m，1H），7.25（d，1H），7.50（s，1H），8.03（d，1H），10.35（s，1H）； IR（DRlFT）3255，3223，3068，1747，1639，1614cm−l．
【０２２９】 実施例２５：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（ヒドロキシアセチ
ル）−１−ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチ
ル]チオアセトアミド（３０）
【０２３０】
【化９８】
【０２３１】 ５８（３.００ｇ、７.００ミリモル）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、無水ＥｔＯＨ（
１００ｍＬ）および炭素−１０％パラジウム触媒（４１５ｍｇ）の混合物を、初
期圧力５８psiにて２時間５０分水素化した。濾過によって触媒を除去し、濾液
を真空下にて濃縮して２.６７ｇの５９を得、これをさらに精製することなく次
反応に用いた。 1HNMR（300MHz，CDCl3）d 2.16（broad s），3.02（m，8H），3.73（d，d，J=
3.9，12.6Hz，1H），3.96（m，3H），4.72（m，1H），6.92（t，J=9.2Hz，1H）
，7.11（m，1H），7.43（d，d，J=2.6，14.3Hz，1H）； MS（ES）m/z 296（M+H+）．
【０２３２】
【化９９】
【０２３３】 ５９（先の反応からの２.６７ｇ）、アセトン（１９０ｍＬ）および飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（７０ｍＬ）の氷冷した攪拌混合物を、アセトン（２５ｍＬ）中の塩化
ベンジルオキシアセチル（１.３４ｍＬ、８.６１ミリモル）の溶液で２−３分間
滴下処理し、氷浴中にて１時間維持し、ＥｔＯＡｃで希釈した。その水性層をＥ
ｔＯＡｃで抽出し、合した有機溶液を希ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させて濃縮した
。残渣を、３０％アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラ
フィーに付して、２.６４ｇの６０を得た。 1H NMR（300MHz，CDCl3）d 2.28（broad s，1H），3.00（m，4H），3.66（m，
2H），3.77（m，3H），3.96（m，3H），4.22（s，2H），4.61（s，2H），4.74（
m，1H），6.88（t，J=9.2Hz，1H），7.12（m，1H），7.35（s，5H），7.46（d，
d，J=2.6，14.2Hz，1H）； IR（mull）3406，1748，1647cm−1； HRMS（EI） C23H26FN3O5（M+）として 計算値 443.1856 実測値 443.1842．
【０２３４】
【化１００】
【０２３５】 窒素下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の６０（２.６４ｇ、６.００ミリ
モル）およびトリエチルアミン（１.１４ｍＬ、８.１６ミリモル）の氷冷した攪
拌混合物を、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１.７８ｇ、８.０４ミリ
モル）で処理し、常温に温めて５時間２０分間維持した。さらなる３−ニトロベ
ンゼンスルホニルクロリド（１８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０.２０ｍ
Ｌ）を添加し、その混合物を常温にて１８時間維持し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、
水および希ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残渣を、
４０−６０％のアセトン−ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付して、３.３６ｇの７７を得た。 1H NMR（300MHz，CDCl3）d 3.02（broad s，4H），3.66（broad s，2H），3.7
8（broad s，2H），3.87（d，d，J=5.9，9.1Hz，lH），4.09（t，J=9.2Hz，1H）
，4.22（s，2H），4.41（m，2H），4.61（s，2H），4.84（m，1H），6.88（t，J
=9.1Hz，1H），7.02（m，lH），7.35（m，6H），7.82（t，J=8.0Hz，1H），8.23
（m，lH），8.53（m，1H），8.73（m，1H）； MS（ES）m/z 629（M+H+）．
【０２３６】
【化１０１】
【０２３７】 アセトニトリル（９０ｍＬ）、イソプロパノール（９０ｍＬ）および濃水酸化
アンモニウム（９０ｍＬ）の混合物中の７７（３.３６ｇ、5.３４ミリモル）の
溶液を４０−４５℃にて１８時間加熱し、さらなる水酸化アンモニウム（３０ｍ
Ｌ）で処理し、４０−４５℃にて８時間加温し、さらなる水酸化アンモニウム（
２５ｍＬ）で処理して４５℃にて１８時間加温した。ついで、それを水と混合し
、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その抽出物を希ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させて（Ｎ
ａ２ＳＯ４）濃縮した。残渣を、５％のＭｅＯＨ−０.５％のＮＨ４ＯＨ−ＣＨ
Ｃｌ３を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して２.４４ｇの６１を
得た。 1H NMR（300MHz，CDCl3）d 1.50（broad s），3.04（m，6H），3.65（broad s
，2H），3.81（m，3H），3.99（t，1H），4.21（s，2H），4.61（s，2H），4.66
（m，1H），6.88（t，1H），7.12（m，1H），7.33（m，5H），7.47（d，d，1H）
； MS（ES）m/z 443（M+H+）．
【０２３８】
【化１０２】
【０２３９】 ９５％のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の６１（１.４５ｇ、３.３ミリモル）およ
び１.０ＮのＨＣｌ（３.６５ｍＬ）の溶液を、炭素−５％パラジウム触媒（５０
０ｍｇ）で処理し、初期圧力５４psiにて２０時間１５分間水素化した。さらに
１.０NのHＣｌ（０.５ｍL）および触媒（１００ｍｇ）を添加し、水素化を初期
圧力６０psiにて２０時間３０分間続けた。反応はＴＬＣによって完了した；そ
れを濃ＮＨ４ＯＨで中和し、濾過し、真空下にて濃縮して１.１８ｇの２９を得
た。 1H NMR [300MHz，(CD3)2SO] d 2.94（broad s，4H），3.19（m，2H），3.48（
broad s，2H），3.60（broad s，2H），3.84（m，1H），4.14（m，3H），4.66（
broad s，1H），4.93（m，1H），7.07（t，1H），7.16（d，d，1H），7.48（d，
d，1H），8.04（broad s）； IR（mull）3420，3099，3040，3008，1755，1641cm−l； MS（ES）m/z 353（M+H+）； 元素分析Cl6H22ClFN4O4として 計算値：C，49.42；H，5.70；Cl，9.12；N，14.41 実測値：C，48.16；H，5.82；Cl，10.00；N，14.28．
【０２４０】
【化１０３】
【０２４１】 窒素下にて、ジチオ酢酸エチル（１８０ｍＬ、１.５６ミリモル）、フッ化ナ
トリウム（７２ｍｇ、１.７ミリモル）、２９（５００ｍｇ、１.２９ミリモル）
およびＥｔＯＨ（７０ｍＬ）の攪拌混合物を、０.９７ＭのＫＯＨ（１.４６ｍＬ
、１.４２ミリモル）で処理し、得られた溶液を常温にて３時間３５分間維持し
、ＣＨＣｌ３で希釈し、水および希ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ ４ ）濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ−０.５％ＮＨ４ＯＨ−ＣＨＣｌ３を用い
るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、得られた生成物を無水ＥｔＯＨか
ら結晶化させて０.２３８ｍｇ（４４.９％）の３０を得た。 融点 163−165℃； 1H NMR（300MHz，CDCl3）d 2.60（s，3H），3.06（m，4H），3.45（m，2H），
3.61（m，1H），3.82（m，3H），4.07（m，2H），4.25（m，3H），4.97（m，1H
），6.91（t，1H），7.07（m，1H），7.45（d，d，1H），7.91（broad s，1H）
； MS（FAB）m/z（相対強度）411（M+H+，100），410（M+，66.5），266（3.1）
； ＩＲ 3292，1733，1653cm−1； 元素分析 C18H23FN4O4Sとして 計算値：C，52.67；H.5.65；N.13.65 実測値：C，52.76；H.5.58；N.13.64．
【０２４２】 実施例２６：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）
フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミド（３
２）
【０２４３】
【化１０４】
【０２４４】 窒素下にて、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３１（０.３８ｇ、０.００１２モル）お
よびトリエチルアミン（０.３８ｍＬ、０.００２７モル）の氷冷した攪拌溶液を
、ジチオ酢酸エチル（０.１６ｍＬ、０.００１４モル）で処理し、ついで常温に
て２４.５時間維持し、真空下にて濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中の残渣の溶液を飽
和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濃縮し
た。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化させて０.３５５ｇの３２を得た。 融点 155−156℃； MS（ES）m/z 370（M+H+），392（M+Na+）； IR（DRIFT）3206，3042，1759，1738cm−1； 1H NMR（300MHz，CDCl3）d 2.60（s，3H），2.95（s，4H），3.43（m，4H），
3.82（d，d，1H），4.08（m，2H），4.27（m，1H），4.98（m，1H），7.06（m，
1H），7.33（broad s，1H），7.51（d，1H），8.03（broad s，1H）； 元素分析 Cl6H20FN3O2S2として 計算値：C，52.01；H，5.46；N，11.37 実測値：C，51.86；H，5.43；N，11.20．
【０２４５】 実施例２７：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）
フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミド，チオ
モルホリン Ｓ−オキシド（３４）
【０２４６】
【化１０５】
【０２４７】 窒素下にて、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１.０８ｇ、５.０５ミリモル）およ
び水（１２ｍＬ）の氷冷した攪拌混合物を、６２（１.５ｇ、４.８ミリモル）お
よびＭｅＯＨ（１７ｍＬ）で処理し、６℃にて１８時間および４℃にて３時間維
持した。ついで、それをさらなるメタ過ヨウ素酸ナトリウム（０.１ｇ）で処理
し、４℃にて３時間維持し、ＣＨＣｌ３で抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、濃縮して１.４ｇの６３を得た。 1H NMR[300MHz，(CD3)2SO] d 2.84（m，2H），3.01（m，2H），3.16（m，2H
），3.50（m，3H），3.65（m，1H），3.77（d，d，1H），4.03（t，1H），4.66
（m，1H），5.18（t，1H），7.16（m，2H），7.52（m，1H）； MS（ES）m/z 329（M+H+），351（M+Na+）．
【０２４８】
【化１０６】
【０２４９】 窒素下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中の６３（１.２７ｇ、３.８７ミリ
モル）およびトリエチルアミン（０.７３２ｍＬ、５.２５ミリモル）の氷冷した
攪拌混合物を、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１.１５ｇ、５.１９ミ
リモル）で処理し、常温にて約２４時間維持した。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し
、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して７８を得、
これをさらに精製することなく次反応に用いた。
【０２５０】
【化１０７】
【０２５１】 先の反応からの生成物（７８）、アセトニトリル（７０ｍＬ）およびイソプロ
パノール（７０ｍＬ）の攪拌混合物を、濃水酸化アンモニウム（７０ｍＬ、２９
.９％ＮＨ３）で処理し、４０℃にて２時間、常温にて１８時間および４０−４
５℃にて４時間維持し；それを約５０ｍＬに濃縮し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２ で抽出した。その抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４ ）濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付して０.５８ｇの３３を得た。 MS（ES）m/z 328（M+H+），350（M+Na+）； 1H NMR[300MHz，(CD3)2SO] d 2.81（m，4H），3.01（m，2H），3.16（m，2H）
，3.30（broad s），3.49（m，2H），3.80（d，d，1H），4.01（t，1H），4.58
（m，1H），7.19（m，2H），7.51（m，1H）．
【０２５２】
【化１０８】
【０２５３】 窒素下、氷浴中にて、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の３３（３.７ｇ、０.０１１モ
ル）およびトリエチルアミン（３.５ｍＬ、０.０２５モル）の攪拌懸濁液を冷却
し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジチオ酢酸エチル（１.４７ｍＬ、０.０１２８モル）
の溶液で２分間滴下処理し、常温にて２２時間維持した。得られた溶液を濃縮し
、残渣をアセトニトリルから結晶化させて３.６１ｇの３４を得た。 融点 176−177℃； 1H NMR[300MHz，(CD3)2SO] d 2.42（s，3H），2.85（m，2H），3.01（m，2H）
，3.18（m，3H），3.50（m，2H），3.78（d，d，1H），3.89（broad s，2H），4
.12（t，1H），4.92（m，1H），7.18（m，2H），7.49（m，1H），10.33（s，1H
）； IR（DRIFT）3186，3102，1741cm−1； MS（ES）m/z 386（M+H+），408（M+Na+）； 元素分析 C16H20FN3O3S2・0.5H2Oとして 計算値：C，48.71；H，5.37；N，10.65；S，16.26；H2O，2.38； 実測値：C，48.75；H，5.17；N，10.72；S，16.07；H2O，1.72．
【０２５４】 実施例２８：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）
フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミド，チ
オモルホリン Ｓ，Ｓ−ジオキシド（３６）
【０２５５】
【化１０９】
【０２５６】 窒素下にて、２５％の水／アセトン（１２ｍＬ）中の６２（０.３９９ｇ、０.
００１２８モル）の攪拌混合物をＮ−メチルモルホリン，Ｎ−オキシド（０.４
５ｇ、０.００３８４モル）およびｔｅｒｔ−ブタノール中の四酸化オスミウム
の２.５ｗｔ％溶液０.１ｍＬで処理した。それを常温にて１８時間維持し、飽和
ＮａＨＳＯ３（５０ｍＬ）と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その抽出物を飽
和ＮａＨＳＯ３よびブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。
その残渣を３.５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２と混合し、濾過し；固形物を１５％
ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濃縮して０.２９ｇの６４を得た。濾液を、
３.５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付して、０.１のさらなる６４を得た。 MS（ES）m/z 345（M+H+），367（M+Na+）； 1H NMR[300MHz，(CD3)2SO] d 3.26（m，4H），3.44（m，4H），3.60（m，2H
），3.80（d，d，1H），4.05（t，1H），4.69（m，1H），7.22（m，2H），7.54
（d，1H）．
【０２５７】
【化１１０】
【０２５８】 窒素下、氷浴中にて、ＣＨ２Ｃｌ２（３７ｍＬ）中の６４（０.３９ｇ、０.０
０１１３モル）およびトリエチルアミン（０.２１４ｍＬ、０.００１５４モル）
の攪拌混合物を冷却し、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０.３３５ｇ
、０.００１５１モル）で５分間滴下処理した。混合物を氷浴中にて２０分間お
よび常温にて１８時間維持し、真空下にて濃縮した。窒素下にて、２−プロパノ
ール（２５ｍＬ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）中の残渣の攪拌溶液を、３
０％のＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）で処理し、５０−５５℃にて６時間加熱し、常温
にて４８時間維持した。それを濃縮して有機溶媒を除去し、水で希釈し、ＣＨ２ Ｃｌ２で抽出した。その抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｍｇ
ＳＯ４）濃縮した。残渣を、６％ＭｅＯＨ−０.４％ＮＨ４ＯＨ−ＣＨＣｌ３を
用いるシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーに付して、０.２９ｇの
３５を得た。 1H NMR[300MHz，(CD3)2SO] d 1.59（broad s，2H），2.78（m，2H），3.24
（m，4H），3.43（m，4H），3.81（d，d，1H），4.01（t，1H），4.57（m，1H）
，7.18（m，2H），7.52（m，1H）； MS（ES）m/z 344（M+H+），366（M+Na+）．
【０２５９】
【化１１１】
【０２６０】 Ｅｔ３Ｎ（０.２６ｍＬ、１.９ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物
中の３５（０.２８ｇ、０.８５ミリモル）の氷冷した攪拌懸濁液をジチオ酢酸エ
チル（０.１１ｍＬ、約６滴）で処理し、氷浴中にて２０分間、ついで常温にて
維持し；反応をＴＬＣによって追跡した。２０時間後に未だ懸濁液が存在し、反
応が不完全であり；さらなるＴＨＦ（１０ｍＬ）およびジチオ酢酸エチル（３滴
）を添加した。さらに４８時間後に、反応は未だ不完全であり；懸濁液をＣＨ２ Ｃｌ２（１０ｍＬ）で処理し、７２時間維持した。この時点でほぼ完全な溶液お
よびほぼ完全な生成物への変換が得られた。さらなる滴のジチオ酢酸エチルを添
加し、混合物を常温にて５日間維持し、真空下にて濃縮した。その残渣をＥｔＯ
Ａｃと混合し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｍ
ｇＳＯ４）濃縮した。残渣をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃから結晶化させて０.２０９
ｇの３６を得た。 融点 197−198℃； 1H NMR[300MHz，(CD3)2SO] d 2.42（s，3H），3.24（m，4H），3.43（m，4H）
，3.78（d，d，1H），3.88（m，2H），4.12（t，1H），4.92（m，1H），7.18（m
，2H），7.50（m，1H），10.37（broad s，1H）； IR（mull）3300，3267，1743cm−l； MS（ES） m/z 424（M+Na+）； 元素分析 Cl6H20FN3O4S2として 計算値：C，47.87；H，5.02；N，10.47 実測値：C，47.84；H，5.23；N，10.28．
【０２６１】 実施例２９：（Ｓ）−N−[[３−[３，５−ジフルオロ−４−[４−（ヒドロキシ
アセチル）−１−ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル
]メチル]チオアセトアミド（３８）
【０２６２】
【化１１２】
【０２６３】 窒素下にて、６５（１.８ｇ、０.００３９６モル）、ピリジン（３０ｍＬ）お
よび無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）の攪拌混合物を、塩酸ヒドロキシルアミン（１.４
４ｇ、０.０２０７モル）で処理し、２時間の間に還流温度まで加熱して３.５時
間還流させ、常温にて１８時間および還流温度にて４時間維持した。それを真空
下にて濃縮し、残渣を水と混合し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ１１に調整し
、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ−０.３５％ＮＨ４ＯＨ−ＣＨＣｌ３を
用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、０.７５ｇの復帰した６５
および０.７２ｇの６６を得た。 １H NMR[300MHz，(CD3)2SO] d 1.40（s，9H），1.72（broad s，2H），2.78
（m，2H），2.97（m，4H），3.40（m，4H），3.80（d，d，1H），4.00（t，1H）
，4.59（m，1H），7.27（d，2H）； MS（ES）m/z 413（M+H+），435（M+Na+）．
【０２６４】
【化１１３】
【０２６５】 窒素下にて、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の６６（０.７５ｇ、０.００１８モル）お
よびトリエチルアミン（０.３１５ｍＬ、０.００２２５モル）の氷冷した攪拌混
合物を、クロロギ酸ベンジル（０.２９ｍＬ、０.００２０モル）で滴下処理し、
氷浴中にて１５分間および常温にて２時間維持し、真空下にて濃縮した。その残
渣をＣＨ２Ｃｌ２と混合し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾
燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。この残渣をＥｔ２Ｏと混合し濾過して０.
９３９ｇの６７を得た。 融点 116−118℃； 1H NMR（300MHz，CDC13） d 1.48（s，9H），3.08（m，4H），3.53（m，4H
），3.60（m，2H），3.73（m，1H），3.96（t，1H），4.76（m，1H），5.10（s
，2H），5.21（m，1H），7.07（d，2H），7.31（s，5H）； MS（ES）m/z 547（M+H+），569（M+Na+）．
【０２６６】
【化１１４】
【０２６７】 窒素下にて、化合物６７（０.８０５ｇ、０.００１４７モル）を攪拌しつつ少
量づつ氷冷トリフルオロ酢酸（９ｍＬ）に５分間に添加した。得られた溶液を氷
浴中にて１時間維持し、ついで窒素蒸気下にて濃縮した。残渣を氷および飽和Ｎ
ａＨＣＯ３と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し；その抽出物を水およびブラインで
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して０.６３ｇの生成物を得た。合し
た水性層をＥｔＯＡｃで再抽出し；抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してさらなる生成物を得た。合した生成物は０.６８
ｇの６８であり、これをさらに精製することなく次反応に用いた。
【０２６８】
【化１１５】
【０２６９】 窒素下にて、６８（０.６８ｇ、０.００１５２モル）、飽和ＮａＨＣＯ３（１
５.２ｍＬ）およびアセトン（４０ｍＬ）の氷冷した攪拌混合物を、アセトン（
５ｍＬ）中のベンジルオキシアセチルクロリド（０.２９ｍＬ、０.００１９モル
）の溶液で１５分間滴下処理し、常温にて６時間維持し、ＥｔＯＡｃで希釈し、
水およびブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下にて濃
縮して０.７２ｇの６９を得た。 MS（ES）m/z 395（M+H+），617（M+Na+）； 1H NMR（300MHz，CDC13） d 3.12（m，4H），3.59（m，4H），3.74（m，3H
），3.96（t，1H），4.22（s，2H），4.62（s，2H），4.75（broad s，1H），5.
10（s，2H），5.22（m，1H），7.08（d，2H），7.33（m，10H）．
【０２７０】
【化１１６】
【０２７１】 ６９（０.７２ｇ、０.００１２モル）、ＭｅＯＨおよび炭素−５％パラジウム
触媒（０.４ｇ）の混合物を４５psiの初期圧力にて４時間水素化した。ＴＬＣ（
８％ＭｅＯＨ−０.５％ＮＨ４ＯＨ−ＣＨＣｌ３）によって、出発物質が還元さ
れており、２の生成物が形成されていた。１Ｍの塩酸（１.３４ｍＬ）を添加し
、初期圧力４０psiで２１時間水素化を続けた。ＴＬＣによって、より極性の高
い生成物しか残存していなかった。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮して
０.４０ｇの３７を得た。 MS（ES）m/z 371（M+H+），393（M+Na+）； 1H NMR[300MHz，(CD3)2SO] d 3.02（s，4H），3.20（m，2H），3.43（s，2H
），3.56（s，2H），3.84（m，1H），3.84（broad s），4.10（s，2H），4.14（
t，1H），4.96（m，1H），7.26（d，2H），8.41（broad s，3H）．
【０２７２】
【化１１７】
【０２７３】 窒素下にて、Ｅｔ３Ｎ（０.３１ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液中の
３７（０.３８ｇ）の攪拌懸濁液をジチオ酢酸エチル（０.１３ｍＬ、約７滴）で
処理し、常温にて７日間維持し；反応をＴＬＣ（８％ＭｅＯＨ−０.５％ＮＨ４
ＯＨ−ＣＨＣｌ３）によって追跡した。２４時間後に、さらなるジチオ酢酸エチ
ル（２滴）を添加し；３０時間後にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびジチオ酢酸
エチル（３滴）を添加し；４８時間後にさらなるトリエチルアミン（０.３ｍＬ
）を添加した。その混合物を真空下にて濃縮し、残渣を氷および飽和ＮａＨＣＯ ３ と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その抽出物を水およびブラインで洗浄し
、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濃縮した。その残渣を、２.５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２
Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物をＭｅＯＨか
ら結晶化させて０.１８２ｇの３８を得た。 融点 110−111℃（分解）； MS（ES）m/z 429（M+H+），451（M+Na+）； HRMS（FAB） C18H23F2N4O4S（M+H+）として 計算値：429.1408； 実測値：429.1415； IR（DRIFT）1760，1652，1639cm−1； [α]24 D 8°（MeOH）．
【０２７４】 実施例３０：（Ｓ）−N−[[３−[４−[１−[１，２，４]トリアゾリル]フェニル
]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオ尿素（４４）
【０２７５】
【化１１８】
【０２７６】 窒素下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２６（０.１９０ｇ、０.６８５ミ
リモル）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の１,１「−チオカルボニルジ−２
（１Ｈ）−ピリドン（０.１９３ｇ、０.８３１ミリモル）の氷冷した攪拌溶液に
２０分間滴下処理した。その混合物を氷浴中にて２０分間および常温にて２時間
維持し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｍｇ
ＳＯ４）濃縮した。その残渣を、１０−１５％ＣＨ３ＣＮ−ＣＨ２Ｃｌ２を用い
るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して０.１１ｇの７９を得、これをさ
らに精製することなく次反応に用いた。 MS（ES）m/z 320（M+H+），342（M+Na+）．
【０２７７】
【化１１９】
【０２７８】 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７９（０.１０ｇ、０.３１ミリモル）の氷冷した攪拌
溶液を、過剰量の無水アンモニアで処理し、氷浴中にて９０分間維持した。つい
で、それを窒素蒸気下にて約５ｍＬの体積まで蒸発させて固形物を得、これを濾
過によって収集し、冷ＴＨＦで洗浄して０.１０５ｇの４４を得た。 融点214−215℃； 1H NMR[300MHz，(CD3)2SO] d 3.82（m，3H），4.18（t，1H），4.89（broad s，1H），7.20（broad s，2H），7.50（d，1H），7.79（m，2H），7.93（t，1H
），8.26（s，1H），8.97（s，1H）； MS（ES）m/z 337（M+H+），359（M+Na+）； 元素分析 Cl3Hl3FN6O2Sとして 計算値：C，46.42；H，3.90；N，24.99 実測値：C，46.22；H，3.98；N，24.55．
【０２７９】 実施例３１：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（ヒドロキシアセチ
ル）−１−ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチ
ル]チオ尿素（４５）
【０２８０】
【化１２０】
【０２８１】 窒素下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１,１「−チオカルボニル−２(１Ｈ)
−ジピリドン（０.１２３ｇ、０.５３０ミリモル）の氷冷した攪拌溶液を、ＣＨ ２ Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２９（０.１７ｇ、０.４ミリモル）の懸濁液で処理し
、ついでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０.１１１ｍＬ、０.
８ミリモル）の溶液で１０分間処理した。それを氷浴中にて３０分間維持し、常
温にて２時間維持し、＜０℃にて１８時間維持した。ついで、それをＣＨ２Ｃｌ ２ で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濃縮した。
残渣（８０）は、さらに精製することなく次反応に用いた。１０−２０％アセト
ニトリル−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ
ーによって精製した８０の試料は： 1H NMR（300MHz，CDCl3）d 1.60（broad s），3.07（m，4H），3.45（m，2H）
，3.85（m，4H），3.97（d，d，1H），4.16（t，1H），4.21（s，2H），4.82（m
，1H），6.95（t，1H），7.13（d，d，1H），7.47（d，d，1H）； MS m/z 395（M+H+）；417（M+Na+） を有していた。
【０２８２】
【化１２１】
【０２８３】 ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の８０（先の反応からの粗製生成物）の氷冷した攪拌溶
液に過剰量の無水アンモニアをバブリングし、その混合物を氷浴中にて９０分間
維持し、窒素蒸気下にて濃縮した。その残渣を、５％ＭｅＯＨ−０.４％ＮＨ４
ＯＨ−ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物を
アセトニトリルから結晶化させて０.０５４４ｇの４５を得た。 融点 209−210℃； 1H NMR[300MHz，(CD3)2SO] d 294（broad s，4H），3.47（broad s，2H），
3.60（broad s，2H），3.78（broad s，3H），4.07（t，1H），4.10（d，J=5.5H
z，2H），4.63（t，J=5.5Hz，1H），4.81（broad s，1H），7.05（t，1H），7.1
6（d，d，1H），7.15（broad s，2H），7.49（d，d，1H），7.91（t，1H）； IR（mull）3443，3403，3321，3202，3081，1753，1655，1648cm−1； HRMS（FAB） Cl7H23FN5O4S（M+H+）として 計算値：412.1454 実測値：412.1447； 元素分析. Cl7H22FN5O4Sとして 計算値：C，49.63；H，5.39；N，17.02 実測値：C，49.63；H，5.48；N，16.99．
【０２８４】 実施例３２：（Ｓ）−N−[[３−[１−（ヒドロキシアセチル）−５−インドリニ
ル]−２−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]チオ尿素（４６）
【０２８５】
【化１２２】
【０２８６】 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１,１「−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリド
ン（０.０９６ｇ、０.４１ミリモル）の氷冷した攪拌溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１
５ｍＬ）中の２７（０.１０ｇ、０.３４ミリモル）の懸濁液で、ついで０.０５
ｍＬ（０.３６ミリモル）のトリエチルアミンで処理した。それを氷浴中にて３
０分間および常温にて２時間維持し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブライン
で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濃縮した。残渣を、２０−４０％ＣＨ３Ｃ
Ｎ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して０.０４
ｇの８１を得た。
【０２８７】
【化１２３】
【０２８８】 過剰量の無水アンモニアをＴＨＦ（３０ｍＬ）中の８１（０.０４ｇ）の氷冷
溶液にバブリングし、その混合物を氷浴中にて８０分間維持し、窒素蒸気下にて
濃縮した。その残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化させて、０.０１５１ｇの４６を得
た。 融点214−215℃（分解）； MS（FAB）m/z 351（M+H+），350（M+），319，304，147； HRMS（FAB） Cl5Hl9N404S（M+H+）として 計算値 351.1127 実測値 351.1130； IR（DRIFT）3329，3296，3196，1746，1655，1626cm−l．
【０２８９】 実施例３３：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）
フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオ尿素，チオモルホリ
ン Ｓ−オキシド（４７）
【０２９０】
【化１２４】
【０２９１】 ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の３３（０.３０ｇ、０.９２ミリモル）の懸濁液を
、１,１「−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（０.２５８ｇ、１.１１ミ
リモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の氷冷した攪拌混合物に２０分間添加
した。混合物を氷浴中にて２０分間および常温にて２時間維持し、ＣＨ２Ｃｌ２ （５０ｍＬ）と混合し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）
濃縮した。生成物を、２０−５０％ＣＨ３ＣＮ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに付して０.２７ｇの８２を得、これを次反応に用い
た： MS（ES）m/z 370（M+H+），392（M+Na+）．
【０２９２】
【化１２５】
【０２９３】 窒素下にて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の８２（０.２７ｇ、０.７３ミリモル）の
氷冷した攪拌溶液を、過剰量の無水アンモニアで処理し、氷浴中にて１時間維持
して濃縮し；残渣をＭｅＯＨから結晶化させて０.１７５ｇの４７を得た。 融点 212−213℃； 1H NMR[300MHz，(CD3)2SO] d 2.83（m，2H），3.01（m，2H），3.17（m，2H
），3.50（t，2H），3.78（broad s，3H），4.08（t，1H），4.80（broad s，1H
），7.17（m，2H），7.17（broad s，2H），7.50（d，1H），7.90（t，1H）； MS（ES）m/z 409（M+Na+）； IR（mull）3335，3284，3211，3175，3097，1750，1630cm−1； 元素分析 Cl5H19FN4O3S2として 計算値：C，46.62；H，4.95；N，14.50 実測値：C，46.50；H，4.95；N，14.40．
【０２９４】 実施例３４：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェ
ニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル−S−メチルジチオカルバメ
ート（４８）
【０２９５】
【化１２６】
【０２９６】 窒素下にて、３９（０.５９ｇ、０.００２０モル）、ＥｔＯＨ（１.５ｍＬ）
、水（２滴）およびトリエチルアミン（０.６１３ｍＬ、０.００４４０モル）の
氷冷した攪拌混合物を、二硫化炭素（０.０６６ｍＬ、０.００１１モル）で処理
し、氷浴中にて２時間および常温にて１８時間維持した。（二硫化炭素を添加し
た後に溶液を得；混合物を常温まで温めるとすぐに白色沈澱物が形成し始めた）
粘稠な懸濁液をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のヨウ化メチル（０.１３７ｍＬ、０.００
２２０モル）の溶液で２分間滴下処理し、混合物を常温にて１.５時間維持し、
真空下にて濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の残渣の溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３、水およ
びブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濃縮した。残渣を、１.８％Ｍ
ｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成
物をＥｔＯＡｃから結晶化させて０.１９７ｇの４８を得た。 融点 154−155℃； IR（mull）3354，3346，1726cm−l； 元素分析 Cl6H20FN303S2として 計算値：C，49.85；H，5.23；N，10.90 実測値：C，49.73；H，5.25；N，10.82．
【０２９７】 実施例３５：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェ
ニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル−O−メチルチオカルバメー
ト（５０）
【０２９８】
【化１２７】
【０２９９】 窒素下にて、４８（０.２００ｇ、０.５１８ミリモル）、ナトリウムメトキシ
ド（０.００３ｇ、０.０６ミリモル）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の攪拌混合物を
４時間還流させ、常温にて１８時間維持した。出発物質および生成物はＴＬＣ上
にて同様な移動度を有していることが判明した。したがって、反応をＭＳ（ＥＳ
）によって追跡した。出発物質は未だ存在していた。その混合物を３時間還流さ
せ、さらなるナトリウムメトキシド（０.００５ｇ）を添加し、還流を２時間続
けた。それを常温にて１８時間維持し、１時間還流させ、常温にて１.５時間維
持し、真空下にて濃縮した。その残渣を氷と混合し、ｐＨを１ＭのＫＨＳＯ４お
よび飽和ＮａＨＣＯ３で９−１０に調整し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し
た。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濃縮した。
その残渣を、５％アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラ
フィーに付し、生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化させて０.１０７ｇの
５０を得た。 融点 128−129℃； MS（ES）m/z 370（M+H+），392（M+Na+）； IR（DRIFT）3282，3251，1753，1735cm−l； 1H NMR[300MHz，(CD3)2SO] d 2.94（m，4H），3.47，374（m，m，7H），3.8
6，3.91（s，s，3H），4.10（m，1H），4.73，4.86（m，m，lH），7.05（t，lH
），7.16（d，d，1H），7.47（d，d，1H），9.41，9.50（s，s，1H）； 元素分析 C16H20FN3O4Sとして 計算値：C，52.02；H，5.46；N，11.38 実測値：C，51.97；H，5.49；N，11.35．
【０３００】 実施例３５の手法においてナトリウムメトキシドの代わりに適量のナトリウム
エトキシドを用いた場合、表Ａ中の下記の実施例３６の化合物が得られた。 実施例１の手法において、（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モ
ルホリニル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトア
ミド（化合物１１）の代わりに適量の（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−
モルホリニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]イソプロ
ピルカルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−モルホリニル]フ
ェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]シクロプロピルカルボキ
サミドまたは（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３,５−ジフルオロ−４−モルホリニル]フェ
ニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドを用いて、実
施例１の一般的手法に従った場合、表Ａ中の下記掲載する各々実施例３７、３８
および３９の化合物が得られた。イソプロピルカルボキサミドおよびシクロプロ
ピルカルボキサミドは、米国特許第5,688,792号の実施例５中の手法に従い、工
程７中の無水酢酸の代わりに、各々、無水イソ酪酸およびシクロプロパンカルボ
ニルクロリドを用いるだけで得られた。アセトアミドは、米国特許第5,688,792
号の実施例４に記載されているごとく得られた。 実施例５、工程Bの手法において、無水アンモニアの代わりにＴＨＦ中の過剰
量のジメチルアミンを用いた場合、表Ａ中に下記掲載する実施例４０の化合物が
得られた。
【０３０１】
【表６】
【０３０２】
【表７】
【０３０３】 調製例Z ジチオプロピオン酸メチル
【０３０４】
【化１２８】
【０３０５】 窒素下にて、マグネシウム削りくず（turning）（１２.６ｇ、０.５２０ｇ原
子）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の攪拌混合物をヨウ素の結晶およびＴＨＦ（２
００ｍＬ）中のブロモエタン（３０.０ｍＬ、０.４０モル）の約５％溶液で処理
した。反応を開始したら、残りのブロモエタン溶液を温和な還流を維持するのに
十分な速度で滴下した。添加した後に、攪拌を１時間続け；得られた溶液を−２
０℃に冷却し、二硫化炭素（２４.０ｍＬ、０.４０モル）で１０分間処理した。
混合物を１５℃に温め、ヨウ化メチル（２８.０ｍＬ、０.４５モル）で処理し、
６０℃にて１時間維持した。ついで、それを氷浴中にて冷却し、氷で処理しＥｔ ２ Ｏで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濃縮し
た。残渣を蒸留して、３４.０ｇの標題生成物を得た。 沸点 48−52℃（12mmHg）．
【０３０６】 前記手法において、臭化エチルマグネシウムの代わりに適当な臭化アルキルマ
グネシウムを用いた場合、以下のメチルジチオ化合物が得られた。
【０３０７】
【表８】
【０３０８】 実施例２７、工程４の一般的手法に従って適量の下記掲載のアミンを下記掲載
のジチオ化合物と反応させた場合、個々の化合物、表Ｃの実施例４１ないし６１
が得られた。 実施例２５、工程６の一般的手法に従って適量の下記掲載のアミンを下記掲載
のジチオ化合物と反応させた場合、個々の化合物、表Ｃの実施例６２ないし６７
が得られた。
【０３０９】
【表９】
【０３１０】
【表１０】
【０３１１】
【表１１】
【０３１２】
【表１２】
【０３１３】
【表１３】
【０３１４】 実施例２８、工程３の手法に従って適量の下記掲載のアミンを下記掲載のジチ
オ化合物と反応させると、個々の化合物、表Ｄの実施例６８ないし７８が得られ
た。
【０３１５】
【表１４】
【０３１６】
【表１５】
【０３１７】 実施例２６の手法に従って、適量の下記掲載のアミンを下記掲載のジチオ化合
物と反応させると、個々の化合物、表Ｅの実施例７９ないし９９が得られた。
【０３１８】
【表１６】
【０３１９】
【表１７】
【０３２０】
【表１８】
【０３２１】
【表１９】
【０３２２】 実施例４１ないし５３で利用したアミンは、実施例２７、工程３に記載したの
と同様にして調製した。実施例５４ないし５７で利用したアミンは、実施例２７
の工程１の化合物６２の代わりに適当な（Ｓ）-Ｎ-[[３-[３,５-ジフルオロ-４-
（４-チオモルホリニル）フェニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メタノー
ルを用いることによって、実施例２７、工程１ないし３の手法によって調製した
。 実施例５８ないし６１で利用したアミンは、実施例２７、工程１の化合物６２
の代わりに適当な（Ｓ）-Ｎ-[[３-[４-（４-チオモルホリニル）フェニル]-２-
オキソ-５-オキサゾリジニル]メタノールを用いることによって実施例２７、工
程１ないし３の手法によって調製した。適当なオキサゾリジニルメタノール化合
物は、その工程１の３,４-ジフルオロニトロベンゼンの代わりに４-フルオロニ
トロベンゼンのみを用い、米国特許第5,688,792号の実施例１の手法、工程１な
いし３に従うことによって得た。
【０３２３】 実施例６２ないし６４で利用したアミンは、アミド、６５から実施例２９の化
合物３７と同様にして調製し、これは米国特許第5,700,799号の実施例３２に記
載されているのと同様に調製した。実施例６５ないし６７で利用したアミンは、
以下のアミドから実施例２９の一般的手法によって調製し、その調製は米国特許
第5,700,799号の実施例３に記載されている：
【０３２４】
【化１２９】
【０３２５】 実施例６８ないし７０で利用したアミンは、前記実施例２８の工程２に記載し
たのと同様に調製した。 実施例７１ないし７４で利用したアミンは、工程１の化合物６２の代わりに（
Ｓ）−Ｎ−[[３−[３,５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル
]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メタノールを用い、工程１および２の手
法に従って、実施例２８に記載したのと同様に調製した。適当なオキサゾリジニ
ルメタノール化合物は、その工程１のモルホリンの代わりにチオモルホリンを用
い、米国特許第5,688,792号の実施例４、工程１ないし４の一般的手法に従って
調製した。 実施例７５ないし７８で利用したアミンは、工程１の化合物６２の代わりに（
Ｓ）−Ｎ−[３−[４−（４−チオモルホリニル）フェニル]−２−オキソ−５−
オキサゾリジニル]メタノールを用いることによって、前記実施例２８の工程１
に記載したのと同様に調製した。適当なオキサゾリジニルメタノールは、その工
程１の３,４−ジフルオロニトロベンゼンの代わりに４−フルオロニトロベンゼ
ンを用い、米国特許第5,688,792号の実施例１、工程１ないし３の手法に従って
得た。
【０３２６】 実施例７９ないし９１で利用したアミンは、米国特許第5,688,792号の実施例
１、工程４に記載したのと同様に調製した。実施例９２ないし９５で利用したア
ミンは、その工程１のモルホリンの代わりにチオモルホリンを用い、米国特許第
5,688,792号の実施例４に記載したのと同様に調製した。実施例９６ないし９９
で利用したアミンは、その工程１の３,４−ジフルオニトロロベンゼンの代わり
に４−フルオロニトロベンゼンのみを用い、米国特許第5,688,792号の実施例１
の手法によって調製した。
【０３２７】 実施例１００ （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル
）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−O−メチルチオカル
バメート，チオモルホリン Ｓ−オキシド
【０３２８】
【化１３０】
【０３２９】 窒素下にて、メタノール（１０ｍＬ）中の実施例３３、工程１からの２０１ｍ
ｇ（０.５５４ミリモル）の（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオ
モルホリニル）フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル]イソチオ
シアネート，チオモルホリン Ｓ−オキシド 化合物８２の溶液を１８時間還流
させ、冷却した。固形物を濾過によって収集して０.１３８ｇの標題生成物を得
た。 融点208−209℃； 元素分析 C16H20FN3O4S2として 計算値：C，47.87；H，5.02；N，10.47 実測値：C，47.81；H，5.04；N，10.49．
【０３３０】 実施例１００の手法において、化合物８２の代わりに下記掲載のチオイソシアネ
ートを用い、実施例１０１ないし１０９として下記掲載する生成物を得た。
【０３３１】
【表２０】
【０３３２】
【表２１】
【０３３３】 実施例１００の手法において、メタノールの代わりに適量のエタノールおよび
イソプロピルアルコールを用いて以下の個々の化合物を得た： 実施例１１０：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル
）フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−O−エチルチオカル
バメート，チオモルホリン Ｓ−オキシド 融点 198−199℃； 元素分析 C17H22FN3O4S2として 計算値：C，49.14；H，5.34；N，10.11 実測値：C，49.06；H，5.27；N，10.10．
【０３３４】 実施例１１１：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル
）フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−O−イソプロピルチ
オカルバメート，チオモルホリン Ｓ−オキシド 融点 180−181℃； 元素分析 C18H24FN3O4S2として 計算値：C，50.33；H，5.63；N，9.78 実測値：C，50.29；H，5.69；N，9.82．
【０３３５】 実施例１１４の手法において、化合物８２の代わりに適量の（Ｓ）−N−[[３
−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル]−２−オキソ−５−
オキサゾリジニル]イソチオシアネートを用い、メタノールの代わりにエタノー
ルまたはイソプロピルアルコールを用いて、以下の個々の生成物を得た： 実施例１１２：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニ
ル）フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−O−エチルチオカ
ルバメート； 実施例１１３：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニ
ル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−O−イソプロピル
チオカルバメート； 実施例１１４：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（4−チオモルホリニ
ル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−N−メチルチオ尿
素，チオモルホリン Ｓ−オキシド
【０３３６】 ０℃にてＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例３３、工程１からの２４０ｍｇ（０.６
５０ミリモル）の化合物８２の攪拌懸濁液を、ＴＨＦ（０.４２ｍＬ、０.８４５
ミリモル）中のメチルアミンの２Ｍ溶液で処理し、常温にて１８時間維持した。
固形物を濾過によって収集して０.２２１ｇの標題生成物を得た。
【０３３７】 メチルアミンの代わりに適量のジメチルアミンおよびアゼチジンを用い、実施
例１１４の手法に従って以下の化合物を得た： 実施例１１５ （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニ
ル）フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−N'，N'−ジメチル
チオ尿素，チオモルホリン Ｓ−オキシド； 元素分析 C17H23FN4O3S2として 計算値：C，49.26；H，5.59；N，13.52 実測値：C，49.11；H，5.57；N，13.40； 融点 180−182℃．
【０３３８】 実施例１１６：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニ
ル）フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−１−アゼチジンカ
ルボチオアミド，チオモルホリン Ｓ−オキシド； 元素分析 C18H23FN4O3S2として 計算値：C，50.69；H，5.43；N，13.14 実測値：C，50.79；H，5.45；N，12.82； 融点 213−214℃．
【０３３９】 実施例１１４の手法において、化合物８２の代わりに適量の（Ｓ）−N−[[３
−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル]−2−オキソ−５−
オキサゾリジニル]メチル]イソチオシアネートを用いた場合、以下の化合物が得
られた： 実施例１１７：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニ
ル）フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]メチル−N'−メチル
チオ尿素
【０３４０】 実施例１１７の手法において、メチルアミンの代わりに適量のジメチルアミン
およびアゼチジンを用いた場合、以下の個々の生成物が得られた： 実施例１１８：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニ
ル）フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−N'，N'−ジメチル
チオ尿素； 実施例１１９：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニ
ル）フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−1−アゼチジンカ
ルボチオアミド
【０３４１】 実施例３３の手法において、化合物３３の代わりに実施例２６からの適量の化
合物３１を用い、実施例３３の工程１および２の一般的手法に従った場合、以下
の化合物が得られた： 実施例１２０：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニ
ル）フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオ尿素 実施例１２１：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（ヒドロキシア
セチル）−１−ピペラジニル]フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メ
チル]プロパンチオアミド
【０３４２】
【化１３１】
【０３４３】 窒素下にて、２００ｍｇ（０.５１４ミリモル）の２９、ジチオプロピオン酸
メチル（２４７ｍｇ、２.０６ミリモル）、トリエチルアミン（０.５８ｍＬ、４
.１１ミリモル）、ＴＨＦ（５.４ｍＬ）および塩化メチレン（５.４ｍＬ）の攪
拌混合物を３日間維持し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。その抽出物を
乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、生成物をメタノールから結晶化させて０.１３２ｇの標題生成物を得た
。 融点 190−191℃； 元素分析 C19H25FN4O4Sとして 計算値：C，53.76；H，5.94；N，13.20；S，7.55 実測値：C，53.66；H，5.94；N，13.20；S，7.37．
【０３４４】 ジチオプロピオン酸メチルの代わりに前記の調製例Ｚからのジチオ化合物Ｚ(
ｂ)ないしＺ（ｍ）を用い、実施例１２１の手法に従って以下の化合物を得た：
【０３４５】
【表２２】
【０３４６】
【表２３】
【０３４７】
【表２４】
【０３４８】 実施例１００の手法において、化合物８２の代わりに実施例３１からの適量の
化合物８０を用い、メタノールの代わりにエタノールまたはイソプロピルアルコ
ールを用いた場合、以下の個々の化合物が得られた： 実施例１３４：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（ヒドロキシア
セチル）−１−ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]
メチル]−O−エチルチオカルバメート； 実施例１３５：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（ヒドロキシア
セチル）−１−ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]
メチル]−O−イソ−プロピルチオカルバメート； 実施例１３６：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（ヒドロキシア
セチル）−１−ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]
メチル]−N'−メチルチオ尿素
【０３４９】 実施例１１４の手法において、化合物８２の代わりに実施例３１からの適量の
化合物８０を用いた場合、標題化合物が得られた。 実施例８２の代わりに実施例３１からの適量の化合物８０を用い、メチルアミ
ンの代わりに適量のジメチルアミンおよびアゼチジンを用いる以外は、実施例１
１４の手法に従って以下の化合物、実施例１３７および１３８を得た：
【０３５０】 実施例１３７：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（ヒドロキシア
セチル）−１−ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]
メチル]−N'，N'−ジメチルチオ尿素； 実施例１３８：（Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（ヒドロキシア
セチル）−１−ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]
メチル]−１−アゼチジンカルボチオアミド 実施例１３９：（Ｓ）−N−[[３−[３,５−ジフルオロ−４−[４−（ヒドロキ
シアセチル）−１−ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニ
ル]メチル]−O−メチルチオカルバメート パートＡ：化合物３３の代わりに実施例２９、工程５からの適量の化合物３７
を用いて、実施例３３、工程１の手法に従って、（Ｓ）−N−[[３，５−[３−ジ
フルオロ−４−[４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル]フェニル]−
２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]イソチオシアネートを得た。 パートＢ：実施例１００の一般的手法において、化合物８２の代わりに適量の
（Ｓ）−N−[[３−[３,５−ジフルオロ−４−[４−（ヒドロキシアセチル）−１
−ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]イソチ
オシアネートを用いて、標題化合物を得た。
【０３５１】 実施例１４０：（Ｓ）−N−[[３−[４−[４−（ヒドロキシアセチル）−１−
ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−O−メ
チルチオカルバメート パートＡ：化合物３３の代わりに適量の（Ｓ）−N−[[３−[４−[４−（ヒド
ロキシアセチル）−１−ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリ
ジニル]メチル]アミンを用い、実施例３３、工程１の手法に従って、（Ｓ）−N
−[[３−[４−[４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル]フェニル]−2
−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]イソチオシアネートを得た。 パートＢ：実施例１００の一般的手法において、化合物８２の代わりに適量の
（Ｓ）−N−[[３−[４−[４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル]フェ
ニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]イソチオシアネートを用い
て、標題化合物を得た。
【０３５２】 実施例１４１：（Ｓ）−N−[[３−フルオロ−４−（４−アセチル−１−ピペ
ラジニル）フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオアセトア
ミド
【０３５３】
【化１３２】
【０３５４】 塩化メチレン（２５７０ｍＬ）中の実施例２５、工程１）からの３０.４ｇ（
７０.８ミリモル）の出発物質５８およびトリエチルアミン（１５.４ｍＬ、１１
０ミリモル）の氷冷した攪拌溶液を、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（
１８.８ｇ、８４.９ミリモル）で処理し、窒素下、常温（２４℃）にて２４時間
維持した。さらなるｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１.８８ｇ）およ
びトリエチルアミン（１.５４ｍＬ）を添加し、その混合物を常温にてさらに１
日間維持し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濃縮して油性生成物を得た。アルコール、５８は、Bricknerの手
法（J. Med. Chem. 1996, 39, 673−679）に従って調製した（その中の化合物５
ａを参照されたし）。
【０３５５】
【化１３３】
【０３５６】 ８５、アセトニトリル（１２７０ｍＬ）、イソプロパノール（１２７０ｍL）
および水酸化アンモニウム（１２７０ｍL）の攪拌混合物を、常温にて３日間維
持し、真空下にて濃縮した。残渣を、０.５％NH４OH−１％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃ
ｌ２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、２２.４ｇのアミン
、８６を得た。
【０３５７】
【化１３４】
【０３５８】 ＴＨＦ（６５０ｍＬ）中のアミン８６の氷冷した攪拌溶液を、ＴＨＦ（９０ｍ
Ｌ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２.０ｇ、５５.２ミリモル）の溶液で
２０分間処理した。混合物を常温にて１８時間維持し、真空下にて濃縮した。塩
化メチレンに溶解したその残渣を、希重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させて（
Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残渣をメタノール−酢酸エチルから結晶化させて２０
.０ｇのＢｏｃ保護アミンを得た。母液を、１−２％メタノール−塩化メチレン
を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付すことによってさらなる生成物
（４.１ｇ）を得た。
【０３５９】
【化１３５】
【０３６０】 エタノール（１５０ｍＬ）中の保護アミン、８７（５.００ｇ、９.４６ミリモ
ル）の溶液を、炭素−１０％パラジウム触媒（１.０ｇ）で処理し、初期圧力３
０psiにて３時間水素化した。触媒をセライトを通す濾過によって除去し、濾液
を濃縮して３.６６ｇの化合物８８を得た。
【０３６１】
【化１３６】
【０３６２】 ピリジン（１０ｍＬ）中の化合物８８（１.１０ｇ、２.７９ミリモル）の攪拌
溶液を無水酢酸（２８９μＬ、３.０７ミリモル）で処理し、常温にて２時間維
持し、真空下にて濃縮した。塩化メチレン中の残渣の溶液を希塩酸で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して１.２３ｇの化合物８９を得た： MS m/z 436（M+）．
【０３６３】
【化１３７】
【０３６４】 ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌの氷冷し攪拌した４Ｎ溶液を、化合物８９
（１.１０ｇ、２.５２ミリモル）で処理した。その混合物を氷浴中にて３０分間
および常温にて１時間維持した。ついで、それを塩化メチレンと混合し、濃縮し
た。残渣を塩化メチレンでトリチュレートして１.０３ｇのアミン塩酸塩を得た
。
【０３６５】
【化１３８】
【０３６６】 化合物Ｐ−９０（２５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０.７５ｍＬ、５.３６ミ
リモル）、ジチオ酢酸エチル（３０７μＬ、２.６８ミリモル）、塩化メチレン
（７.４ｍＬ）およびＴＨＦ（７.４ｍＬ）の攪拌混合物を、常温にて１日間維持
し、濃縮し、１−２％のメタノールを含有するメタノール−塩化メチレンの混合
物を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を酢酸エチル−
ヘプタンから結晶化させて、０.１６０ｇの標題生成物を得た。 元素分析 C18H23FN4O3Sとして 計算値：C，54.81；H，5.88；N，14.20；S，8.13 実測値：C，54.92；H，5.95；N，14.08；S，7.94； 融点 158℃．
【０３６７】 実施例１４１の一般的手法において、化合物５８の代わりに、適量の
【０３６８】
【化１３９】
【０３６９】 を用い、工程１ないし６の手法に従って、下記掲載の個々のアミン化合物Ｐ−９
１およびＰ−９２を得た：
【０３７０】
【化１４０】
【０３７１】 前記にｘおよびｙと命名したアルコールは、その中の２ａの調製における３,
４−ジフルオロニトロベンゼンの代わりに、各々、適量の２,６−ジフルオロ−
４−ニトロベンゼン（トリフルオロメタン）スルホナートおよび４−フルオロニ
トロベンゼンを用い、Bricknerの手法（J．Med．Chem．，1996，39，673−679）
に従って調製した。 実施例１４１の手法において、化合物５８の代わりに適量のｘおよびｙを用い
、工程１ないし４の手法に従って、下記掲載の以下のＢｏｃ保護化合物を得た。
【０３７２】
【化１４１】
【０３７３】 実施例１４１、工程５の手法において、適量の化合物８８、化合物ｘ−ｂまた
は化合物ｙ−ｂを下記掲載の試薬で処理し、工程５および６の一般的手法に従っ
て、調製例Ｐ−９３ないしＰ−１２８の下記掲載のアミンを得た。 Ｐ−１２９として下記に記載するアミン化合物は、化合物８８（１.００ｇ、
２.５４ミリモル）、スルファミド（３０５ｍｇ、３.１８ミリモル）および１,
２−ジメチルオキシエタン（６ｍＬ）の溶液を６日間還流させることによって得
た。沈澱した固形物を濾過によって収集し、５％メタノール−塩化メチレンを用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。メタノール−塩化メチレンか
ら生成物を結晶化させて、０.５５１ｇのスルファモイル誘導体を得、これを実
施例１４１の工程６に用いてＰ−１２９を得た。化合物８８の代わりに化合物ｘ
−ｂおよびｙ−ｂを用い、この一般的手法に従った場合、各々、下記掲載の調製
例Ｐ−１３０およびＰ−１３１が得られた。
【０３７４】 無水酢酸の代わりに各々クロロアセトニトリルまたは臭化２−フルオロエチル
を用い、アセトニトリル中の炭酸カリウムを用い、化合物８８、化合物ｘ−ｂま
たは化合物ｙ−ｂのいずれかを用い、実施例１４１の工程５および６の一般的手
法に従って、調製例Ｐ−１３２ないしＰ−１３７として下記に記載する個々のア
ミンを得た。
【０３７５】 調製例Ｐ−１３８として下記に記載するアミン化合物は、実施例１４１の工程
５に記載した化合物８８（１.１０ｇ、２.７５ミリモル）とＴＨＦ（３０ｍＬ）
中のＮ−ホルミルベンゾトリアゾール（４９３ｍｇ、３.３５ミリモル）とを合
し、混合物を常温にて１８時間維持することによって得た。混合物を濃縮し、塩
化メチレン中の残渣を１Ｎの水酸化ナトリウムおよび希塩化ナトリウムで洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１−２％のメタノールを含有するメタノ
ールおよび塩化メチレンの混合物を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付して、１.０９ｇのＮ−ホルミル誘導体を得、これを実施例１４１の工程６の
一般的手法に利用して、調製例Ｐ−１３８を得た。この前記手法において、化合
物８８の代わりに化合物ｘ−ｂまたは化合物ｙ−ｂを用いた場合には、下記に記
載する調製例Ｐ−１３９およびＰ−１４０が得られた。
【０３７６】
【表２５】
【０３７７】
【表２６】
【０３７８】
【表２７】
【０３７９】 実施例１４２−１６１： 実施例１４１、工程７の一般的手法に従い、下記掲載の適量のアミンおよび下
記掲載の調製例Ｚからのジチオ化合物を利用した場合には、表Ｈ中の実施例１４
２ないし４００と命名した個々の化合物が得られた。
【０３８０】
【表２８】
【０３８１】
【表２９】
【０３８２】
【表３０】
【０３８３】
【表３１】
【０３８４】
【表３２】
【０３８５】
【表３３】
【０３８６】
【表３４】
【０３８７】
【表３５】
【０３８８】
【表３６】
【０３８９】
【表３７】
【０３９０】
【表３８】
【０３９１】
【表３９】
【０３９２】
【表４０】
【０３９３】
【表４１】
【０３９４】
【表４２】
【０３９５】
【表４３】
【０３９６】
【表４４】
【０３９７】
【表４５】
【０３９８】
【表４６】
【０３９９】
【表４７】
【０４００】
【表４８】
【０４０１】
【表４９】
【０４０２】
【表５０】
【０４０３】
【表５１】
【０４０４】 実施例３１、工程１の一般的手法に従い、化合物３３の代わりに下記掲載の適
量のアミンを用いた場合には、アミンに対応するイソチオシアネートP−９０、P
−９３、P−９９、P−１０５、P−１２６およびP−１２９が得られた。 実施例１１４の一般的手法において、化合物８２およびメチルアミンの代わり
に下記掲載の適量のイソチオシアネートおよびアミンを用いた場合、下記掲載の
個々の生成物が得られた。
【０４０５】
【表５２】
【０４０６】
【表５３】
【０４０７】
【表５４】
【０４０８】 実施例１００の一般的手法において、化合物８２と同様に下記掲載の適量のイ
ソチオシアネートおよびアルコールならびにメタノールを用いて、下記掲載の個
々の生成物を得た。
【０４０９】
【表５５】
【０４１０】
【表５６】
【０４１１】
【表５７】
【０４１２】
【表５８】
【０４１３】
【表５９】
【０４１４】
【表６０】
【０４１５】
【表６１】
【０４１６】 実施例４８２．（５Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１，
４−チアゼピン−4（５H）−イル）フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニ
ル]メチル]チオアセトアミド，チアゼピン Ｓ−オキシド
【０４１７】
【化１４２】
【０４１８】 工程１． ヘキサヒドロ−５−オキソ−1，４−チアゼピンは、Gallego（J.Org.
Chem.1993，58，3905−3911）によって記載された手法に従って調製した。
【０４１９】 工程２． 水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液５.５ｍＬ）を、
０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（２１ｍＬ）中のヘキサヒドロ−５−オキソ−１,４
−チアゼピン（７２１.５ｍｇ）の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を０℃にて
１０分間攪拌し、ついで室温にて４時間攪拌した。.反応混合物を、水（０.２ｍ
Ｌ）、５Ｎ水性ＮａＯＨ（０.２ｍＬ）および水（０.７４ｍＬ）を注意深く順次
添加することによってクエンチした。反応混合物は非常に粘稠でゲル−様となっ
た。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾
過した。濾過ケーキをエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して６１
６.６ｍｇの１,４−ヘキサヒドロチアゼピンを得、これを直ちに次工程で用いた
。
【０４２０】 工程３． アセトニトリル（１４ｍＬ）中の１,４−ヘキサヒドロチアゼピン（
５９６.０ｍｇ）および３,４−ジフルオロニトロベンゼン（０.５１ｍＬ）の攪
拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１.０ｍＬ）を添加した。黄色溶液を
１８時間加熱還流させ、ついで冷却して濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００
ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３５ｍＬ）で洗浄した。相を分離させ、有機
相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。その残渣を、溶出液としてヘ
キサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって
精製して、８３０.２ｍｇのニトロベンゼンを得た。 融点115−116℃； 元素分析 C11H13FN2O2Sとして 計算値:C，51.55；H，5.11；N，10.93；S，12.51 実測値:C，51.47；H，5.12；N，10.79；S，12.42
【０４２１】 工程４． ＥｔＯＨ（２６０ｍＬ）中の工程３で調製したニトロベンゼン（５．
５ｇ）の攪拌懸濁液に、２Ｍ水性ＣｕＳＯ４の溶液（１１.９ｍＬ）を添加した
。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４.１ｇ）を少量づつ添加した。その反
応混合物は非常に暗くなり、それを０℃にて１０分間、室温にて３０分間攪拌し
、ついで還流温度にて３時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０
０ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３
×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、
濃縮してアニリン中間体を得た。
【０４２２】 工程５． 工程４からの暗色残渣を２：１のアセトン／水（２２５ｍＬ）に溶解
し、０℃に冷却した。この攪拌混合物に、固形ＮａＨＣＯ３（５.４ｇ）につづ
いてクロロギ酸ベンジル（７.７ｍＬ）を添加した。その反応混合物を０℃にて
１０分間、ついで室温にて２４時間攪拌した。その反応混合物を１０％の水性Ｎ
ａＨＳＯ４（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に注いだ。
相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機物
を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣を、ヘキサン中の２０％Ｅ
ｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣによって精製して、６.０３ｇのベンジルカルバメー
トを黄色固形物として得た。 融点72−74℃； 元素分析 C19H21FN2O2Sとして 計算値:C，63.31；H，5.87；N，7.77；S，8.89 実測値:C，63.31；H，5.97；N，7.69；S，8.79．
【０４２３】 工程６． 窒素下にて、−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（３３ｍＬ）中の工程５
からのカルバメート（３.０ｇ）の攪拌溶液に、ヘキサン（５.４ｍＬ）中のｎＢ
ｕＬｉの１.６Ｍ溶液をシリンジを介して滴下した。反応混合物を−７８℃に３
５分間冷却し、ついで酪酸Ｒ−グリシジル（１.２ｍＬ）を添加した。反応混合
物を−７８℃にて３０分間攪拌し、ついで室温にて一晩攪拌し、その間に沈澱物
が形成した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３３ｍＬ）でクエンチし、Ｅ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注いだ。相を分離させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３ 水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
、濾過して濃縮した。残渣を、溶出液としてＥｔＯＡｃを用いるフラッシュ・ク
ロマトグラフィーによって精製して、２.５ｇのヒドロキシメチルオキサゾリジ
ノンを得た。 融点100−102℃； 元素分析 C15H19FN2O3Sとして 計算値:C，55.20；H，5.87；N，8.58；S，9.82 実測値:C，55.09；H，5.91；N，8.36；S，9.57．
【０４２４】 工程７． ０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の工程６で調製したアル
コール（１.７ｇ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１.１ｍＬ）につづいて塩
化メタンスルホニル（０.５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を０℃にて１０
分間、ついで室温にて１時間攪拌した。その反応混合物を水（３５ｍＬ）で処理
した。相を分離させ、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）で抽出した。合した有
機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキ
サン中の８０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精
製して２.１ｇのメシラートを得た。 融点 132−142℃； 元素分析 C16H21FN2O5S2として 計算値:C，47.51；H，5.23；N，6.93；S，15.85 実測値:C，47.18；H，5.28；N，6.84；S，15.60．
【０４２５】 工程８． アンモニアガスを、１：１のＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）中の工
程７で調製したメシラート（９４１.７ｍｇ）の攪拌懸濁液に飽和するまで（ほ
ぼ５分間）バブリングした。反応混合物を密閉チューブ中、１００℃にて７２時
間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮して粗製アミンを得、これを直ちにＣＨ ２ Ｃｌ２（３５ｍＬ）に懸濁して０℃に冷却した。この攪拌懸濁液に、トリエチ
ルアミン（０.９７ｍＬ、６.９ミリモル）につづいて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル（７５９.５ｍｇ、３.５ミリモル）を添加した。反応混合物は均一になり、そ
れをＲＴにて１８時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）に注ぎ
、Ｈ２Ｏ（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過
して濃縮した。得られた残渣を、溶出液としてＣＨ３ＯＨ中の３０−３５％の酢
酸エチルを用いるBiotage 40Sカラム上で精製して、８６７.４ｍｇの保護アミン
を得た。 融点 74−75℃； 元素分析 計算値:C，56.45；H，6.63；N，9.88 実測値:C，56.95；H，6.85；N，9.55．
【０４２６】 工程９． ０℃に冷却した１：１のＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中の工程８で
調製した保護アミン（２０５.２ｍｇ）の攪拌懸濁液に、メタ−過ヨウ素酸ナト
リウム（１１３.５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液をＲＴにて１８時間攪拌
した。反応混合物を濾過し、固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄した
。濾液をＨ２Ｏ（１×１０ｍＬ）で抽出した。相を分離させた。その水性相をＣ
Ｈ２Ｃｌ２（１×２５ｍＬ）で抽出した。合した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４ ）、濾過して濃縮した。白色固形残渣を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％Ｃ
Ｈ３ＯＨを用いるBiotage 12Mカラム上で精製して、１８７.３ｍｇのスルフォキ
シドを得た。 融点 78−81℃．
【０４２７】 工程１０． 乾燥ＨＣｌガスを、０℃に冷却したＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）中の工程
９で調製したスルフォキシド（１７９.３ｍｇ）の攪拌溶液の表面上に１分間通
した。反応混合物を０℃にて１０分間攪拌し、ついで室温にて１５分間攪拌し、
ついで濃縮した。得られた黄色残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５
ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。この攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（０.
４６ｍＬ）つづいてジチオ酢酸エチル（０.１８ｍＬ）を添加した。暗色反応混
合物をＲＴにて一晩攪拌し、ついで濃縮した。その暗色残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３
０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。暗色残渣を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５
％ＣＨ３ＯＨを用いるBiotage 12Mカラム上で精製して、７１.５ｍｇの標題化合
物を褐色固形物として得た。 融点 85−89℃．
【０４２８】 下記掲載のジチオエステルを置換する以外は実施例４８２の工程１０に概説し
た一般的手法に従って、表Kの実施例４８３ないし４９５の化合物を得ることが
できた。
【０４２９】
【表６２】
【０４３０】
【表６３】
【０４３１】
【表６４】
【０４３２】
【表６５】
【０４３３】 実施例４９６．（５Ｓ）−N−[[３−[３，５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ
−1，４−チアゼピン−４（５H）−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサ
ゾリジニル]メチル]チオアセトアミド，チアゼピンＳ−オキシド
【０４３４】
【化１４３】
【０４３５】 標題化合物は、工程１の３,４−ジフルオロニトロベンゼンの代わりに適量の
２,６−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（トリフルオロメタン）スルホネート
を用いることにより、実施例４８２の手法によって調製し得た。 最終工程のジチオ酢酸エチルの代わりに下記掲載のジチオエステルを用いる以
外は、実施例４９６で調製したアミンを利用して、表Ｌの実施例４９７ないし４
９９の化合物を得た。
【０４３６】
【表６６】
【０４３７】 実施例５００．（５Ｓ）−N−[[３−[４−（テトラヒドロ−１,４−チアゼピン
−4（５Ｈ）−イル）フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チ
オアセトアミド，チアゼピン Ｓ−オキシド
【０４３８】
【化１４４】
【０４３９】 標題化合物は、工程１の３,４−ジフルオロニトロベンゼンの代わりに適量の
４−フルオロニトロベンゼンを用いることにより、実施例４８２の手法によって
調製し得た。 最終工程のジチオ酢酸エチルの代わりに下記掲載のジチオエステルを用いる以
外は、実施例５００で調製したアミンを利用して、表Ｍの実施例５０１ないし５
０３の化合物を得た。
【０４４０】
【表６７】
【０４４１】 実施例５０４．（５Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−1,４
−チアゼピン−4（５H）−イル）フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル
]メチル]チオアセトアミド，チアゼピン Ｓ,Ｓ−ジオキシド
【０４４２】
【化１４５】
【０４４３】 工程１． ２５％Ｈ２Ｏ／アセトン（８ｍＬ）中の実施例４８２の工程８で調製
したチアゼピン（２４３.７ｍｇ）の攪拌溶液に、４−メチルモルホリン Ｎ−オ
キシド（２０１.５ｍｇ）につづいて２−メチル−２−プロパノール中の四酸化
オスミウムの溶液（２.５重量％、３０μＬ）を添加した。その反応混合物を室
温にて１８時間攪拌した。反応混合物を飽和重硫酸ナトリウム（８ｍＬ）で処理
し、ついでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に注いだ。相を分離させた。水性相をＣＨ ２ Ｃｌ２で抽出した（２×２５ｍＬ）。合した有機相をブライン（１×２５ｍＬ
）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣を、溶出液とし
てＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＣＨ３ＯＨを用いるBiotage 40Sカラム上で精製して、
２１６.１ｍｇ（０.４７ミリモル、８３％）のチアゼピン Ｓ,Ｓ−ジオキシドを
白色固形物として得た。 融点 14４−146℃．
【０４４４】 工程２． 乾燥ＨＣｌガスを、０℃のＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）中の工程１で調製し
たチアゼピン Ｓ,Ｓ−ジオキシド（１０８.２ｍｇ）の攪拌溶液の表面上に１分
間通した。反応混合物を０℃にて１０分間攪拌し、ついで室温にて１５分間攪拌
した。反応物を濃縮し、黄色残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍ
Ｌ）に懸濁した。この攪拌懸濁液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０.２７
ｍＬ）つづいて０.２５ｍＬで濯ぎつつＴＨＦ（０.５ｍＬ）中のジチオ酢酸エチ
ル（０.１１ｍＬ）の溶液を添加した。黄色がかった緑色の溶液を０℃にて１０
分間、ついで室温にて１８時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ
）に注ぎ、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４ ）、濾過して濃縮した。残渣を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＣＨ３ＯＨ
を用いるBiotage 12Mカラム上で精製して、７７.３ｍｇの標題化合物を白色固形
物として得た。 融点 88−90℃．
【０４４５】 ジチオ酢酸エチルの代わりに下記掲載のジチオエステルを用いる以外は実施例
５０４の工程２に概説した一般的手法に従って、表Nの実施例５０５ないし５０
７の化合物を得た。
【０４４６】
【表６８】
【０４４７】 実施例５０８．（５Ｓ）−Ｎ−[[３−[３，５−ジフルオロ−４−（テトラヒド
ロ−１,４−チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキ
サゾリジニル]メチル]チオアセトアミド，チアゼピン Ｓ,Ｓ−ジオキシド
【０４４８】
【化１４６】
【０４４９】 標題化合物は、実施例４８２の工程１の３,４−ジフルオロニトロベンゼンの
代わりに適量の２,６−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（トリフルオロメタン
）スルホネートを用いることによって、実施例５０４および４８２の手法によっ
て調製し得た。 最終工程のジチオ酢酸エチルの代わりに下記掲載のジチオエステルを用いる以
外は、実施例５０８で調製したアミンを利用して、表Ｏの実施例５０９ないし５
１１の化合物を得た。
【０４５０】
【表６９】
【０４５１】 実施例５１２．（５Ｓ）−N−[[３−[４−（テトラヒドロ−１，４−チアゼピン
−4（５H）−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チ
オアセトアミド，チアゼピン Ｓ，Ｓ−ジオキシド
【０４５２】
【化１４７】
【０４５３】 標題化合物は、実施例４８２の工程１の３,４−ジフルオロニトロベンゼンの
代わりに適量の４−フルオロニトロベンゼンを用いる以外は、実施例５０４およ
び４８２の手法によって調製し得た。 最終工程のジチオ酢酸エチルの代わりに下記掲載のジチオエステルを用いる以
外は、実施例５１２で調製したアミンを利用して、表Ｐの実施例５１３ないし５
１５の化合物を得た。
【０４５４】
【表７０】
【０４５５】
【表７１】
【０４５６】 実施例５１６．（５Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−1，
４−チアゼピン−4（５Ｈ）−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジ
ニル]メチル]チオアセトアミド
【０４５７】
【化１４８】
【０４５８】 この化合物は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチルに代えて適量のジチオ酢酸エチルを
用いる以外は実施例４８２の工程８の手法に従って調製した。 融点 129−131℃． 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに下記掲載の適量のジチオエステルを用
いる以外は実施例４８２の工程８で調製したアミンを利用して、表Ｑの実施例５
１７ないし５２９の化合物を得た。
【０４５９】
【表７２】
【０４６０】
【表７３】
【０４６１】
【表７４】
【０４６２】
【表７５】
【０４６３】 実施例５３０．（５Ｓ）−Ｎ−[[３−[３,５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ
−１,４−チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサ
ゾリジニル]メチル]チオアセトアミド
【０４６４】
【化１４９】
【０４６５】 この化合物は、実施例４８２の工程１の３,４−ジフルオロニトロベンゼンの
代わりに適量の２,６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル トリフルオロメタン
スルホナートを用いる以外は、実施例４８２および実施例５１６の手法に従って
調製し得た。 二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチルの代わりに下記掲載の適量のジチオエステルを用い
る以外は、実施例５３０で調製したアミンを利用して、表Ｒの実施例５３１ない
し５３３の化合物を調製し得た。
【０４６６】
【表７６】
【０４６７】
【表７７】
【０４６８】 実施例５３４．（５Ｓ）−N−[[３−[４−（テトラヒドロ−1，４−チアゼピン
−4（５H）−イル）フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオ
アセトアミド；融点129−131℃
【０４６９】
【化１５０】
【０４７０】 この化合物は、実施例４８２の工程１の３,４−ジフルオロニトロベンゼンの
代わりに適量の４−フルオロニトロベンゼンを用いる以外は、実施例４８２およ
び実施例５１６の手法に従って調製し得た。 二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチルの代わりに下記掲載の適量のジチオエステルを用い
る以外は実施例５３４で調製したアミンを利用して、表Ｓの実施例５３５ないし
５３７の化合物を調製し得た。
【０４７１】
【表７８】
【０４７２】 実施例５３８．（５Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−1，
４−チアゼピン4（５H）−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニ
ル]メチル]チオ尿素，チアゼピン Ｓ−オキシド
【０４７３】
【化１５１】
【０４７４】 この化合物は、アミン３３の代わりに実施例４８２で調製したアミンを用いる
以外は、実施例３３に記載した手法によって調製し得た。 実施例５３８で調製したイソチオシアネートと表Ｔに掲載するアミンおよびア
ルコールとを反応させることにより、実施例５３９ないし５４４の化合物を調製
し得た。
【０４７５】
【表７９】
【０４７６】
【表８０】
【０４７７】 実施例５４５．（５Ｓ）−N−[[３−[３，５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ
−1，４−チアゼピン−4（５H）−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニル]メチル]チオ尿素，チアゼピン Ｓ−オキシド
【０４７８】
【化１５２】
【０４７９】 この化合物は、アミン３３の代わりに実施例４９６で調製したアミンを用いる
以外は、実施例３３に記載した手法によって調製し得た。 実施例５４５で調製したイソチオシアネートと表Ｕに掲載するアミンおよびア
ルコールとを反応させることにより、実施例５４６ないし５５１の化合物を調製
し得た。
【０４８０】
【表８１】
【０４８１】
【表８２】
【０４８２】 実施例５５２．（５Ｓ）−N−[[３−[４−（テトラヒドロ−1，４−チアゼピン
−4（５H）−イル）フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオ
尿素，チアゼピン Ｓ−オキシド
【０４８３】
【化１５３】
【０４８４】 この化合物は、アミン３３の代わりに実施例５００で調製したアミンを用いる
以外は、実施例３３に記載した手法によって調製し得た。 実施例５５２で調製したイソチオシアネートと表Ｖに掲載するアミンおよびア
ルコールとを反応させることにより、実施例５５３ないし５５８の化合物を調製
し得た。
【０４８５】
【表８３】
【０４８６】
【表８４】
【０４８７】 実施例５５９．（５Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−1，4
チアゼピン−4（５H）−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]
メチル]チオ尿素，チアゼピン Ｓ，Ｓ−ジオキシド
【０４８８】
【化１５４】
【０４８９】 この化合物は、アミン３３の代わりに実施例５０４で調製したアミンを用いる
以外は、実施例３３に記載した手法によって調製し得た。 実施例５５９で調製したイソチオシアネートと表Ｗに掲載するアミンおよびア
ルコールとを反応させることにより、実施例５６０ないし５６５の化合物を調製
し得た。
【０４９０】
【表８５】
【０４９１】
【表８６】
【０４９２】 実施例５６６．（５Ｓ）−N−[[３−[３，５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ
−１，４−チアゼピン−４（５H）−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサ
ゾリジニル]メチル]チオ尿素，チアゼピン Ｓ，Ｓ−ジオキシド
【０４９３】
【化１５５】
【０４９４】 この化合物は、アミン３３の代わりに実施例５０８で調製したアミンを用いる
以外は、実施例３３に記載した手法によって調製し得た。 実施例５６６で調製したイソチオシアネートと表Ｘに掲載するアミンおよびア
ルコールとを反応させることにより、実施例５６１ないし５７２の化合物を調製
し得た。
【０４９５】
【表８７】
【０４９６】
【表８８】
【０４９７】 実施例５７３．（５Ｓ）−N−[[３−[４−（テトラヒドロ−１，４−チアゼピン
−4（５Ｈ）−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チ
オ尿素，チアゼピン Ｓ，Ｓ−ジオキシド
【０４９８】
【化１５６】
【０４９９】 この化合物は、アミン３３の代わりに実施例５１２で調製したアミンを用いる
以外は、実施例３３に記載した手法によって調製し得た。 実施例５７３で調製したイソチオシアネートと表Ｙに掲載するアミンおよびア
ルコールとを反応させることにより、実施例５７４ないし５７９の化合物を調製
し得た。
【０５００】
【表８９】
【０５０１】
【表９０】
【０５０２】 実施例５８０．（５Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−1，
４−チアゼピン4（５H）−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニ
ル]メチル]チオ尿素
【０５０３】
【化１５７】
【０５０４】 この化合物は、アミン３３の代わりに実施例４８２の工程８で調製したアミン
を用いる以外は、実施例３３に記載した手法によって調製し得た。 実施例５８０で調製したイソチオシアネートと表Ｚに掲載するアミンおよびア
ルコールとを反応させることにより、実施例５８１ないし５８６の化合物を調製
し得た。
【０５０５】
【表９１】
【０５０６】 実施例５８７．（５Ｓ）−N−[[３−[３，５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ
−１，４−チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキ
サゾリジニル]メチル]チオ尿素
【０５０７】
【化１５８】
【０５０８】 この化合物は、アミン３３の代わりに実施例５３０で調製したアミンを用いる
以外は、実施例３３に記載した手法によって調製し得た。 実施例５８７で調製したイソチオシアネートと表ＡＡに掲載するアミンおよび
アルコールとを反応させることにより、実施例５８８ないし５９３の化合物を調
製し得た。
【０５０９】
【表９２】
【０５１０】
【表９３】
【０５１１】 実施例５９４．（５Ｓ）−N−[[３−[４−（テトラヒドロ−１，４−チアゼピン
−4（５H）−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チ
オ尿素
【０５１２】
【化１５９】
【０５１３】 この化合物は、アミン３３の代わりに実施例５３４で調製したアミンを用いる
以外は、実施例３３に記載した手法によって調製し得た。 実施例５９４で調製したイソチオシアネートと表ＢＢに掲載するアミンおよび
アルコールとを反応させることにより、実施例５９５ないし６００の化合物を調
製し得た。
【０５１４】
【表９４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 471/10 １０３ 471/10 １０３ // Ａ６１Ｋ 31/422 Ａ６１Ｋ 31/422 31/454 31/454 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/541 31/541 31/554 31/554 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 エルドン・ジョージ・ナイディ アメリカ合衆国49001ミシガン州カラマズ ー、モーガン・ストリート3103番 (72)発明者 サルバトーレ・チャールズ・ペリコーン アメリカ合衆国49046ミシガン州デルトン、 ディビジョン・アベニュー7011番 (72)発明者 トニ−ジョー・ポール アメリカ合衆国49348ミシガン州ウェイラ ンド、アンダーソン304番 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 BA11 BB04 BC06 4C063 AA01 BB01 BB06 BB09 CC52 CC66 CC67 CC95 DD06 DD52 EE01 4C065 AA16 BB06 CC03 CC09 DD03 EE02 HH08 HH09 JJ06 KK01 LL04 PP03 PP09 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 BC69 BC73 BC85 BC88 BC91 CB05 GA04 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZB35

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、 Ｚ２は−Ｏ２Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０７）−、−ＯＳ−または−Ｓ−であ
    り； Ｗは０、１、２または３であり； Ｒ２３およびＲ２４は同一または異なり、ＨまたはＦとなり得；および Ｒ１はＨ、ＮＨ２、ＮＨアルキルＣ１−Ｃ４；Ｎ（アルキルＣ１−Ｃ４）２； 【化２】 アルキルＣ１−Ｃ４；ＯアルキルＣ１−Ｃ４；ＳアルキルＣ１−Ｃ４；１−３の
    Ｆ、１−２のＣｌ、ＣＮもしくは−ＣＯＯアルキルＣ１−Ｃ４で置換されたアル
    キルＣ１−Ｃ４またはシクロアルキルＣ３−Ｃ６であり、ここにアルキル基が各
    々各々出現する場合には直鎖または分岐鎖となり得；および Ｒ１０７は ａ）Ｒ１０２Ｏ−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１１）−Ｃ（Ｏ）−、 ｂ）Ｒ１０３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 ｃ）Ｒ１０８−Ｃ（Ｏ）−、 ｄ）Ｒ１０９−ＳＯ２−、 ｅ）ＮＣ−ＣＨ２−、 ｆ）ＦＣＨＣＨ２−、または ｇ）Ｒ１５０Ｒ１５１ＮＳＯ２−であり； ここにＲ１０２はＨ、ＣＨ３−、フェニル−ＣＨ２−またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）であ
    り； 各Ｒ１１０およびＲ１１１はＨまたはＣＨ３から選択され；Ｒ１０３はアルキル
    Ｃ１−Ｃ３またはフェニルであり；Ｒ１０８はＨ、アルキル−Ｃ１−Ｃ４、アリ
    ール（ＣＨ２）０−５、ＣＮＣＨ２−、ＣｌＣＨ２−、Ｃｌ２ＨＣ−、ＦＨ２Ｃ
    −、Ｆ２ＨＣ−またはシクロアルキルＣ３−Ｃ６であり；Ｒ１５０およびＲ１５ １ は同一または異なり、Ｈ、アルキルＣ１−Ｃ４から選択されるか、あるいはＲ １５０ とＲ１５１とは各々が結合する窒素と一緒になって、３ないし６の炭素原
    子を有する単環式複素環を形成する] で示される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｚ２が−Ｏ２Ｓ−である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 （５Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−
    １,４−チアゼピン−4（５Ｈ）−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾ
    リジニル]メチル]チオアセトアミド，チアゼピン Ｓ,Ｓ−ジオキシドである請
    求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｚ２が−ＯＳ−である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリ
    ニル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−プロパンチオ
    アミド，チオモルホリン Ｓ−オキシド； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル]
    −2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−２−メチルプロパンチオアミド
    ，チオモルホリン Ｓ−オキシド； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル]
    −２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−シクロプロパンカルボチオアミ
    ド，チオモルホリン Ｓ−オキシド； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル]
    −2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−O−メチルチオカルバメート，チ
    オモルホリン Ｓ−オキシド； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル]
    −2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−O−エチルチオカルバメート，チ
    オモルホリン Ｓ−オキシド； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル]
    −2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−O−イソプロピルチオカルバメー
    ト，チオモルホリン Ｓ−オキシド； （５Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−１,４−チアゼピ
    ン−４（５Ｈ）−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル
    ]チオアセトアミド，チアゼピン Ｓ−オキシド； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル]
    −２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−N'，N'−ジメチルチオ尿素，チ
    オモルホリン Ｓ−オキシド；または （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル]
    −２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−１−アゼチジンカルボチオアミ
    ド，チオモルホリン Ｓ−オキシドである請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｚ２がＯである請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル
    ）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−O−エチルチオカル
    バメート； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル]−２
    −オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−２−メチルプロパンチオアミド；ま
    たは （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル]−2−
    オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−シクロプロパン−カルボチオアミドで
    ある請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｚ２が−Ｓ−である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 （５Ｓ）−N−[[３−[４−（テトラヒドロ−１,４−チアゼ
    ピン−4（５H）−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル
    ]−チオアセトアミドである請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｚ２が−N（Ｒ１０７）−である請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（ヒドロキ
    シアセチル）−１−ピペラジニル]フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニ
    ル]メチル]プロパンチオアミド； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（ヒドロキシアセチル）−１−
    ピペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−2−メ
    チルプロパンチオアミド； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（ヒドロキシアセチル）−１−
    ピペラジニル]フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]シクロプ
    ロパンカルボチオアミド； （Ｓ）−N−[[３−フルオロ−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェ
    ニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミド； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）
    フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]プロパンチオアミド； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）
    フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]シクロプロパンカルボ
    チオアミド； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（メタンスルホニル）−１−ピ
    ペラジニル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−2−メチ
    ルプロパンチオアミド； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−[４−（メタンスルホニル）−１−ピ
    ペラジニル]フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]シクロプロ
    パンカルボチオアミド； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）
    フェニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミド； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）
    フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]プロパンチオアミド； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）
    フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−２−メチルプロパン
    チオアミド； （Ｓ）−N−[[３−[３−フルオロ−４−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）
    フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]シクロプロパンカルボ
    チオアミド；または （Ｓ）−N−[[３−フルオロ−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェ
    ニル]−2−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]チオアセトアミドである請求
    項１０記載の化合物。
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