JP2020122016A - 抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン - Google Patents
抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020122016A JP2020122016A JP2020086709A JP2020086709A JP2020122016A JP 2020122016 A JP2020122016 A JP 2020122016A JP 2020086709 A JP2020086709 A JP 2020086709A JP 2020086709 A JP2020086709 A JP 2020086709A JP 2020122016 A JP2020122016 A JP 2020122016A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- mhz
- esi
- nmr
- cdcl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1OCCN1C1=CC=CC=C1 NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 87
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 70
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 35
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 abstract description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 abstract description 5
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 abstract description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 273
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 156
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 124
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 124
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 124
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 121
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 108
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 103
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 89
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 80
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 77
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 description 70
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 68
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 53
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 52
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 47
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 46
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 44
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 44
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 37
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 37
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 37
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 36
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 29
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 23
- UHRQFGGHAVRLMI-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C12CCC(CSC1)N2Cc1ccccc1 Chemical compound OC(=O)C12CCC(CSC1)N2Cc1ccccc1 UHRQFGGHAVRLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 23
- ZRADTEUZDXCFDL-CBINBANVSA-N C12COCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)N1C(O[C@H](C1)CN=[N+]=[N-])=O)F Chemical compound C12COCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)N1C(O[C@H](C1)CN=[N+]=[N-])=O)F ZRADTEUZDXCFDL-CBINBANVSA-N 0.000 description 22
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- URTFOYMOYKAUMX-UHFFFAOYSA-N C12CN(CC(CC1)O2)C1=C(C=C(C=C1F)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)F Chemical compound C12CN(CC(CC1)O2)C1=C(C=C(C=C1F)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)F URTFOYMOYKAUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YVOQRJKNEJFAOH-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])F)N1CC2CCC(C1)O2 Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])F)N1CC2CCC(C1)O2 YVOQRJKNEJFAOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SEQNOHWZXYTLJF-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)aniline Chemical compound FC1=CC(N)=CC(F)=C1N1CC(O2)CCC2C1 SEQNOHWZXYTLJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LVSZUBXEXIFENX-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])F)N1C2CSCC1CC2 Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])F)N1C2CSCC1CC2 LVSZUBXEXIFENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 16
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GUQNFKAJTYVMGI-RTYFJBAXSA-N C12COCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)N1C(O[C@H](C1)CO)=O)F Chemical compound C12COCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)N1C(O[C@H](C1)CO)=O)F GUQNFKAJTYVMGI-RTYFJBAXSA-N 0.000 description 16
- LNZBTCZNWGYPTL-GFCCVEGCSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CO)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CO)=O LNZBTCZNWGYPTL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 16
- UEGYNLVFTPHOOH-LBPRGKRZSA-N NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1CCCSCCC1)F Chemical compound NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1CCCSCCC1)F UEGYNLVFTPHOOH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- LZFMRUFYWQBMRW-WXRRBKDZSA-N C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1)N1C(O[C@H](C1)CO)=O)F Chemical compound C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1)N1C(O[C@H](C1)CO)=O)F LZFMRUFYWQBMRW-WXRRBKDZSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- UBCNJHBDCUBIPB-OCAPTIKFSA-N diethyl (2s,5r)-2,5-dibromohexanedioate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](Br)CC[C@@H](Br)C(=O)OCC UBCNJHBDCUBIPB-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 15
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WPNXVUZQUIZXKL-GFCCVEGCSA-N FC=1C=C(C=C(C=1N1CCCSCCC1)F)N1C(O[C@H](C1)CO)=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1N1CCCSCCC1)F)N1C(O[C@H](C1)CO)=O WPNXVUZQUIZXKL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 0 *N1CC(CO)(CBr)C1 Chemical compound *N1CC(CO)(CBr)C1 0.000 description 13
- ODBLVDOLAMTVOR-GOSISDBHSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1CCCSCCC1)F Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1CCCSCCC1)F ODBLVDOLAMTVOR-GOSISDBHSA-N 0.000 description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- LDUSEIANLSWKPY-GASCZTMLSA-N diethyl (2s,5r)-1-benzylpyrrolidine-2,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1CC[C@@H](C(=O)OCC)N1CC1=CC=CC=C1 LDUSEIANLSWKPY-GASCZTMLSA-N 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 230000022886 mitochondrial translation Effects 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 10
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 10
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 10
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxido sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]OS([O-])(=O)=O JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- OQFUNFPIPRUQAE-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepane Chemical compound C1CNCCSC1 OQFUNFPIPRUQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DVSLPPSXVDZQHH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2(COC2)C1 DVSLPPSXVDZQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PTTUMBGORBMNBN-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluoro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 PTTUMBGORBMNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YBUWZZKYXPWDGO-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepan-5-one Chemical compound O=C1CCSCCN1 YBUWZZKYXPWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CRKUXYPSWMFDQQ-CBINBANVSA-N C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)N1C(O[C@H](C1)CN=[N+]=[N-])=O)F Chemical compound C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)N1C(O[C@H](C1)CN=[N+]=[N-])=O)F CRKUXYPSWMFDQQ-CBINBANVSA-N 0.000 description 6
- WJRFQYHAFLFMRD-HNNXBMFYSA-N N1(N=CN=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCCSCCC1)F Chemical compound N1(N=CN=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCCSCCC1)F WJRFQYHAFLFMRD-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 6
- IMOJBIUVTPRVFR-HNNXBMFYSA-N N1(N=NC=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCCSCCC1)F Chemical compound N1(N=NC=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCCSCCC1)F IMOJBIUVTPRVFR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 6
- KQQMWQUXNMGDNO-UHFFFAOYSA-N [3-(bromomethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylazetidin-3-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(CO)(CBr)C1 KQQMWQUXNMGDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFBLRGVHVVZXDH-HNNXBMFYSA-N C(CCC)(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCSCCC1)F Chemical compound C(CCC)(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCSCCC1)F KFBLRGVHVVZXDH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VCKWYMBDHPSIGS-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCCSCCC1 Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCCSCCC1 VCKWYMBDHPSIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FZYAUXQPZLZAFX-UHFFFAOYSA-N 1,5-thiazocane Chemical compound C1CNCCCSC1 FZYAUXQPZLZAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11COC1 HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHMKOQSDCVHJFT-UHFFFAOYSA-N 2-thia-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11CSC1 PHMKOQSDCVHJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOQDNRYTTAIWTH-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(bromomethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylazetidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(CBr)(CBr)C1 IOQDNRYTTAIWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCVWXMGSQFWCCW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(1,4-thiazepan-4-yl)aniline Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1N1CCSCCC1 MCVWXMGSQFWCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWJOGTHPNZKDLU-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-thia-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2(CSC2)C1 BWJOGTHPNZKDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYLRBPYXPVSJSG-BPCQOVAHSA-N C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1)N1C(O[C@H](C1)CN)=O)F Chemical compound C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1)N1C(O[C@H](C1)CN)=O)F CYLRBPYXPVSJSG-BPCQOVAHSA-N 0.000 description 4
- JNVWZRSOELKJHX-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CNCCCSC1 Chemical compound Cl.C1CNCCCSC1 JNVWZRSOELKJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CAVFXBOIWNGPOC-NRXISQOPSA-N N1(N=CN=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1C2CSCC1CC2)F Chemical compound N1(N=CN=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1C2CSCC1CC2)F CAVFXBOIWNGPOC-NRXISQOPSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC1 MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 4
- KPRYGTMLHJYBFC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[benzyl-(3-methoxy-3-oxopropyl)amino]propanoate Chemical compound COC(=O)CCN(CCC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 KPRYGTMLHJYBFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CFMDEJBXSUYXCU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-bromo-n-(3-bromopropyl)propan-1-amine Chemical compound BrCCCN(CCCBr)CC1=CC=CC=C1 CFMDEJBXSUYXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- COSRUNZJLCIAPO-LBPRGKRZSA-N (5s)-5-(aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(1,4-thiazepan-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CN)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCSCCC1 COSRUNZJLCIAPO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCC2 STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXKHWLVNEDFTBA-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)aniline Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1N1CC(O2)CCC2C1 XXKHWLVNEDFTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULLCWZNHCMONCJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-nitrophenyl)-1,4-thiazepane Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCSCCC1 ULLCWZNHCMONCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SDEAHQJODVZNIP-TXEJJXNPSA-N BrC[C@@H]1N([C@@H](C1)CBr)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound BrC[C@@H]1N([C@@H](C1)CBr)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SDEAHQJODVZNIP-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 3
- AFAZZSUDWQPGAT-OKILXGFUSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@H](C[C@H]1COS(=O)(=O)C)COS(=O)(=O)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@H](C[C@H]1COS(=O)(=O)C)COS(=O)(=O)C AFAZZSUDWQPGAT-OKILXGFUSA-N 0.000 description 3
- WJZCIHNJXNPKQF-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(NC1=CC(=C(C=C1)N1CCCSCCC1)F)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(NC1=CC(=C(C=C1)N1CCCSCCC1)F)=O WJZCIHNJXNPKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWMMTYDKQQOLJG-HNNXBMFYSA-N C(CCC)(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1CCCSCCC1)F Chemical compound C(CCC)(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1CCCSCCC1)F VWMMTYDKQQOLJG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- ZQMWNKHODOIOES-UHFFFAOYSA-N C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1)N)F Chemical compound C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1)N)F ZQMWNKHODOIOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWFPBAWPLBTRTP-GPANFISMSA-N C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(CCC)=O)=O)F Chemical compound C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(CCC)=O)=O)F VWFPBAWPLBTRTP-GPANFISMSA-N 0.000 description 3
- BZHWMLGYYYLUGJ-UHFFFAOYSA-N C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)N)F Chemical compound C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)N)F BZHWMLGYYYLUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBTSLGWWKBZJJF-CBINBANVSA-N C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)N1C(O[C@H](C1)CN)=O)F Chemical compound C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)N1C(O[C@H](C1)CN)=O)F RBTSLGWWKBZJJF-CBINBANVSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- UORMUACBJCLVEI-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])F)N1CCCSCCC1 Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])F)N1CCCSCCC1 UORMUACBJCLVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXMXYANYCISOKW-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])N1C2CSCC1CC2 Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])N1C2CSCC1CC2 PXMXYANYCISOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILILLSFENDFZMR-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=C(C=1N1CCCSCCC1)F)N Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1N1CCCSCCC1)F)N ILILLSFENDFZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAYCDFZWTAYOBO-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N AAYCDFZWTAYOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBCDUHTZHPMLAO-ZDUSSCGKSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CN=[N+]=[N-])=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CN=[N+]=[N-])=O DBCDUHTZHPMLAO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- UZCSXIQAGAHKDV-HNNXBMFYSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(C)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(C)=O)=O UZCSXIQAGAHKDV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- GATAGEOOALEDDK-CYBMUJFWSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CO)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CO)=O GATAGEOOALEDDK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVFFSVSEHLDAQD-ZDUSSCGKSA-N NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCCSCCC1)F Chemical compound NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCCSCCC1)F FVFFSVSEHLDAQD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTJCEPPKTTWTCE-SREVYHEPSA-N S1CC\C(\CCC1)=N/O Chemical compound S1CC\C(\CCC1)=N/O RTJCEPPKTTWTCE-SREVYHEPSA-N 0.000 description 3
- STVDKEPRJUNWSZ-TXEJJXNPSA-N [(2r,4s)-1-benzyl-4-(hydroxymethyl)azetidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1C[C@@H](CO)N1CC1=CC=CC=C1 STVDKEPRJUNWSZ-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 3
- MZOXMQRDRRZPEW-UHFFFAOYSA-N [H+].[I-].C1CC2CSCC1N2 Chemical compound [H+].[I-].C1CC2CSCC1N2 MZOXMQRDRRZPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- XBRBICNNOHAPLA-BETUJISGSA-N benzyl (1S,5R)-3-thia-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@H]2CSC[C@@H]1CC2 XBRBICNNOHAPLA-BETUJISGSA-N 0.000 description 3
- SFISZAXJBFVGJH-BETUJISGSA-N benzyl (2R,5S)-2,5-bis(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound OC[C@H]1N([C@H](CC1)CO)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SFISZAXJBFVGJH-BETUJISGSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXLXLBWDINXHBH-OKILXGFUSA-N diethyl (2R,4S)-1-benzylazetidine-2,4-dicarboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1[C@H](C[C@H]1C(=O)OCC)C(=O)OCC DXLXLBWDINXHBH-OKILXGFUSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- SMQMWZJTPNYWOI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-oxothiepane-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCSCCC1=O SMQMWZJTPNYWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWSBAVVPGULZOY-UHFFFAOYSA-N n-(thian-4-ylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C1CCSCC1 XWSBAVVPGULZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical compound O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQCDOWQBRJYXCP-UHFFFAOYSA-N thiepan-4-one Chemical compound O=C1CCCSCC1 FQCDOWQBRJYXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSLXBBSOBHMVNI-BQYQJAHWSA-N (3E)-1,1-dimethyl-3-(methylcarbamoylimino)urea Chemical compound CN(C(=O)\N=N\C(=O)NC)C FSLXBBSOBHMVNI-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLBYPFJFIKLXGF-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl(3-hydroxypropyl)amino]propan-1-ol Chemical compound OCCCN(CCCO)CC1=CC=CC=C1 BLBYPFJFIKLXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEJPOEGPNIVDMK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,2-bis(bromomethyl)propan-1-ol Chemical compound OCC(CBr)(CBr)CBr QEJPOEGPNIVDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- ZACIGTDVMNBTDK-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,6-diazaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2(CN(CC=3C=CC=CC=3)C2)C1 ZACIGTDVMNBTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POOPWPIOIMBTOH-UHFFFAOYSA-N 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1NCC2CCC1O2 POOPWPIOIMBTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YNEHGHWPLZDSOX-UHFFFAOYSA-N C(N1CCCSCCC1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(N1CCCSCCC1)C1=CC=CC=C1 YNEHGHWPLZDSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZZBCSVKUNGAKD-UHFFFAOYSA-N C12CN(CC(CC1)O2)C1=C(C=C(C=C1)N1C(OC(C1)CO)=O)F Chemical compound C12CN(CC(CC1)O2)C1=C(C=C(C=C1)N1C(OC(C1)CO)=O)F KZZBCSVKUNGAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIPHCRBJKSGHOB-UHFFFAOYSA-N C12CN(CC(CC1)O2)C1=C(C=C(C=C1F)N1C(OC(C1)CN=[N+]=[N-])=O)F Chemical compound C12CN(CC(CC1)O2)C1=C(C=C(C=C1F)N1C(OC(C1)CN=[N+]=[N-])=O)F AIPHCRBJKSGHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQBXRDFCDIEFMT-UHFFFAOYSA-N C12CN(CC(CC1)O2)C1=C(C=C(C=C1F)N1C(OC(C1)CO)=O)F Chemical compound C12CN(CC(CC1)O2)C1=C(C=C(C=C1F)N1C(OC(C1)CO)=O)F YQBXRDFCDIEFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUKMPDXJPFDBP-UHFFFAOYSA-N C12COCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)N)F Chemical compound C12COCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)N)F SVUKMPDXJPFDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQAFIXDMQMCTIA-BPCQOVAHSA-N C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1)N1C(O[C@H](C1)CN=[N+]=[N-])=O)F Chemical compound C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1)N1C(O[C@H](C1)CN=[N+]=[N-])=O)F JQAFIXDMQMCTIA-BPCQOVAHSA-N 0.000 description 2
- LJLAAONYXAGVSH-PIMMBPRGSA-N C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)N1C(O[C@H](C1)CNC(CCC)=O)=O)F Chemical compound C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)N1C(O[C@H](C1)CNC(CCC)=O)=O)F LJLAAONYXAGVSH-PIMMBPRGSA-N 0.000 description 2
- LIRFLFYXMDYYNY-UHFFFAOYSA-N C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)F Chemical compound C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)F LIRFLFYXMDYYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLLQHWLPJVWHFL-SYDPRGILSA-N C1[C@H]2CSC[C@@H]1N2 Chemical compound C1[C@H]2CSC[C@@H]1N2 YLLQHWLPJVWHFL-SYDPRGILSA-N 0.000 description 2
- IMVZOFQTCHYAEZ-LBPRGKRZSA-N CC(=O)NC[C@H]1CN(C(=O)O1)C1=CC(F)=C(N2CC3(CSC3)C2)C(F)=C1 Chemical compound CC(=O)NC[C@H]1CN(C(=O)O1)C1=CC(F)=C(N2CC3(CSC3)C2)C(F)=C1 IMVZOFQTCHYAEZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 102000010906 Cyclooxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- ZOCYISQGFNMSLD-ZDUSSCGKSA-N FC1=C(C=CC(=C1)N1C[C@H](CN2C=CN=N2)OC1=O)N1CC2(COC2)C1 Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)N1C[C@H](CN2C=CN=N2)OC1=O)N1CC2(COC2)C1 ZOCYISQGFNMSLD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- RIDQGVGUOGDKMF-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])N1CC2CCC(C1)O2 Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])N1CC2CCC(C1)O2 RIDQGVGUOGDKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUGXTWKPDVNZBS-INIZCTEOSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(CCC)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(CCC)=O)=O ZUGXTWKPDVNZBS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- PGKFDLIEMQZWMJ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCSCCC1)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCSCCC1)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O PGKFDLIEMQZWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJMFZSDSVHAQGU-JHJMLUEUSA-N Fc1cc(ccc1N1C2CC[C@@H]1CSC2)N1CCOC1=O Chemical compound Fc1cc(ccc1N1C2CC[C@@H]1CSC2)N1CCOC1=O SJMFZSDSVHAQGU-JHJMLUEUSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPGTUMLYCZNRH-LBPRGKRZSA-N N(=[N+]=[N-])C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1CCCSCCC1)F Chemical compound N(=[N+]=[N-])C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1CCCSCCC1)F GXPGTUMLYCZNRH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- IXVGLNFZPPDIQX-LBPRGKRZSA-N N(=[N+]=[N-])C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCSCCC1)F Chemical compound N(=[N+]=[N-])C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCSCCC1)F IXVGLNFZPPDIQX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- FPASSYZDQCGMLM-TXEJJXNPSA-N OC[C@@H]1N([C@@H](C1)CO)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC[C@@H]1N([C@@H](C1)CO)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FPASSYZDQCGMLM-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- SGAKHPONRJYLEH-UHFFFAOYSA-N S1CCC(NCCC1)=O Chemical compound S1CCC(NCCC1)=O SGAKHPONRJYLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WWNKQIHJRDIIRD-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[3-fluoro-4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)phenyl]carbamate Chemical compound C12CN(CC(CC1)O2)C1=C(C=C(C=C1)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)F WWNKQIHJRDIIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CCC2 LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- DUSLEJGELFKEAS-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,4-dibromopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC(Br)C(=O)OCC DUSLEJGELFKEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- ROEMZCLHRRRKGF-YUMQZZPRSA-N tert-butyl (2s,4s)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](F)C[C@H]1CO ROEMZCLHRRRKGF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZFMRUFYWQBMRW-FRRDWIJNSA-N (5R)-3-[3-fluoro-4-[(1R,5S)-3-thia-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]phenyl]-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound [C@H]12CSC[C@H](CC1)N2C1=C(C=C(C=C1)N1C(O[C@H](C1)CO)=O)F LZFMRUFYWQBMRW-FRRDWIJNSA-N 0.000 description 1
- WRBCRXDTTXWIRN-HNNXBMFYSA-N (5S)-5-[(cyclobutylamino)methyl]-3-[3,5-difluoro-4-(1,4-thiazepan-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1(CCC1)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1CCSCCC1)F WRBCRXDTTXWIRN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BTQGNCKFYDVMCA-AWEZNQCLSA-N (5S)-5-[(cyclopropylamino)methyl]-3-[3,5-difluoro-4-(1,4-thiazepan-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1(CC1)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1CCSCCC1)F BTQGNCKFYDVMCA-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DHKHRPLFCUZKQV-UHFFFAOYSA-N 1-benzylazetidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCC1 DHKHRPLFCUZKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDSAJFSYJMHNFI-UHFFFAOYSA-N 2,6-diazaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11CNC1 UDSAJFSYJMHNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- MLJMADPSVQZVJH-CQSZACIVSA-N 3-[(5R)-3-[3-fluoro-4-(1,5-thiazocan-5-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]propanamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@@H](C1)CCC(=O)N)=O MLJMADPSVQZVJH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MNILDQSRDHCFJG-UHFFFAOYSA-N 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1OCC2CCC1N2 MNILDQSRDHCFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCIKRDZUPYYGJ-ZDUSSCGKSA-N C(C)(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CC2(COC2)C1)F Chemical compound C(C)(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CC2(COC2)C1)F XSCIKRDZUPYYGJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HPJWLFRIULRGNH-ZDUSSCGKSA-N C(C)(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CC2(CSC2)C1)F Chemical compound C(C)(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CC2(CSC2)C1)F HPJWLFRIULRGNH-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- PWVZPFSDLIYAEH-MRXNPFEDSA-N C(CCC)(=O)OC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCCSCCC1)F Chemical compound C(CCC)(=O)OC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCCSCCC1)F PWVZPFSDLIYAEH-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- DELZFGDOPRASLM-OAHLLOKOSA-N C(CCC)(=O)OC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCSCCC1)F Chemical compound C(CCC)(=O)OC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCSCCC1)F DELZFGDOPRASLM-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- SPUFNQKDTZGTKE-HNNXBMFYSA-N C1(CC1)C(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCSCCC1)F Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCSCCC1)F SPUFNQKDTZGTKE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QKDBJHHMFIYASV-INIZCTEOSA-N C1(CCC1)C(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCSCCC1)F Chemical compound C1(CCC1)C(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCSCCC1)F QKDBJHHMFIYASV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YZLXVUXMQKZRRU-UHFFFAOYSA-N C12CN(CC(CC1)O2)C1=C(C=C(C=C1)N1C(OC(C1)CN=[N+]=[N-])=O)F Chemical compound C12CN(CC(CC1)O2)C1=C(C=C(C=C1)N1C(OC(C1)CN=[N+]=[N-])=O)F YZLXVUXMQKZRRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOUPNHZYTSVYLH-UHFFFAOYSA-N C12CN(CC(CC1)O2)C2=C(C=C(C=C2F)N2COC(C2)CN)F Chemical compound C12CN(CC(CC1)O2)C2=C(C=C(C=C2F)N2COC(C2)CN)F UOUPNHZYTSVYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDDDYEIDKFFLMX-XIVSLSHWSA-N C12COCC(CC1)N2C2=C(C=C(C=C2F)N2CO[C@H](C2)CN=[N+]=[N-])F Chemical compound C12COCC(CC1)N2C2=C(C=C(C=C2F)N2CO[C@H](C2)CN=[N+]=[N-])F ZDDDYEIDKFFLMX-XIVSLSHWSA-N 0.000 description 1
- VQHQOCYHTSKNIA-UHFFFAOYSA-N C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)F Chemical compound C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)F VQHQOCYHTSKNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWUBESHZTWXER-RTYFJBAXSA-N C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)N1C(O[C@H](C1)CO)=O)F Chemical compound C12CSCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)N1C(O[C@H](C1)CO)=O)F DUWUBESHZTWXER-RTYFJBAXSA-N 0.000 description 1
- JNHXKWASEWOFOR-PTNGSMBKSA-N CC(N/C=C(/CN1c(cc2F)ccc2N(CCC2)CCCS2=O)\OC1=O)=O Chemical compound CC(N/C=C(/CN1c(cc2F)ccc2N(CCC2)CCCS2=O)\OC1=O)=O JNHXKWASEWOFOR-PTNGSMBKSA-N 0.000 description 1
- YAXAQXPHXNSYNQ-HNNXBMFYSA-N CC(NC[C@@H](CN1c(cc2F)ccc2N(CCC2)CCCS2=O)OC1=O)=O Chemical compound CC(NC[C@@H](CN1c(cc2F)ccc2N(CCC2)CCCS2=O)OC1=O)=O YAXAQXPHXNSYNQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CHIKHBDLWWBSNO-GFCCVEGCSA-N CNC(OC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CC2(CSC2)C1)F)=O Chemical compound CNC(OC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CC2(CSC2)C1)F)=O CHIKHBDLWWBSNO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RKXSCAAMUGBNFZ-NSHDSACASA-N COC(NC[C@@H](CN1c(cc2F)cc(F)c2N(CC2)CCS2=O)OC1=O)=O Chemical compound COC(NC[C@@H](CN1c(cc2F)cc(F)c2N(CC2)CCS2=O)OC1=O)=O RKXSCAAMUGBNFZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IMGQGTYXOVTBDE-LBPRGKRZSA-N CS(=O)(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CC2(CSC2)C1)F Chemical compound CS(=O)(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CC2(CSC2)C1)F IMGQGTYXOVTBDE-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NBTTYMBZXDHFCP-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1S(N1CCOCC1)(=O)=O Chemical compound Cc(cc1)ccc1S(N1CCOCC1)(=O)=O NBTTYMBZXDHFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYIDKDIVYOEHMK-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])F)N1C2COCC1CC2 Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])F)N1C2COCC1CC2 FYIDKDIVYOEHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQRMJXJYARKYQT-CYBMUJFWSA-N FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(C1)CN(C2)C)F)N1C(O[C@@H](C1)CNC(C)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(C1)CN(C2)C)F)N1C(O[C@@H](C1)CNC(C)=O)=O KQRMJXJYARKYQT-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- JOILFHRQQOVVKW-GFCCVEGCSA-N FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(C1)CNC2)F)N1C(O[C@@H](C1)CNC(C)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(C1)CNC2)F)N1C(O[C@@H](C1)CNC(C)=O)=O JOILFHRQQOVVKW-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JSDXYPGJLPOSSI-ZDUSSCGKSA-N FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(COC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CC1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(COC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CC1)=O JSDXYPGJLPOSSI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HRCCUCMZPQMMDB-AWEZNQCLSA-N FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(COC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CCC1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(COC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CCC1)=O HRCCUCMZPQMMDB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- UEXIIDBUIBMSLS-LBPRGKRZSA-N FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(COC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CNC(C)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(COC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CNC(C)=O)=O UEXIIDBUIBMSLS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VEKGJIIDBLXEMN-NSHDSACASA-N FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(COC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CNS(=O)(=O)C)=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(COC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CNS(=O)(=O)C)=O VEKGJIIDBLXEMN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WIRKSDAQOPWEDT-SNVBAGLBSA-N FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(COC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CO)=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(COC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CO)=O WIRKSDAQOPWEDT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OHSWEBORNLWVNB-ZDUSSCGKSA-N FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(CSC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CC1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(CSC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CC1)=O OHSWEBORNLWVNB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UNCWTYIYQXEARU-AWEZNQCLSA-N FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(CSC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CCC1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(CSC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CCC1)=O UNCWTYIYQXEARU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- IXAMIZGNSLVNCS-NSHDSACASA-N FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(CSC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CNS(=O)(=O)C)=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(CSC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CNS(=O)(=O)C)=O IXAMIZGNSLVNCS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KXWBFIXWRCQAQI-SNVBAGLBSA-N FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(CSC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CO)=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1N1CC2(CSC2)C1)F)N1C(O[C@H](C1)CO)=O KXWBFIXWRCQAQI-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SBEGWEDDRDZTAC-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=C(C=1N1CCCSCCC1)F)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1N1CCCSCCC1)F)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O SBEGWEDDRDZTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJUPMFAMXMNUED-ZDUSSCGKSA-N FC=1C=C(C=C(C=1N1CCSCCC1)F)N1C(O[C@H](C1)CNC(C)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1N1CCSCCC1)F)N1C(O[C@H](C1)CNC(C)=O)=O LJUPMFAMXMNUED-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WRBWPUPTGCMTHA-LBPRGKRZSA-N FC=1C=C(C=C(C=1N1CCSCCC1)F)N1C(O[C@H](C1)CNC(OC)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1N1CCSCCC1)F)N1C(O[C@H](C1)CNC(OC)=O)=O WRBWPUPTGCMTHA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LQXKOEWXSXXJEH-CQSZACIVSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(C1)CN(C2)C)N1C(O[C@@H](C1)CNC(C)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(C1)CN(C2)C)N1C(O[C@@H](C1)CNC(C)=O)=O LQXKOEWXSXXJEH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- VSEIRNACQROZAJ-CYBMUJFWSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(C1)CNC2)N1C(O[C@@H](C1)CNC(C)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(C1)CNC2)N1C(O[C@@H](C1)CNC(C)=O)=O VSEIRNACQROZAJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- CPADQKXLZOMQCJ-AWEZNQCLSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(COC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CC1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(COC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CC1)=O CPADQKXLZOMQCJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OZNJCOSEBHGOIV-HNNXBMFYSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(COC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CCC1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(COC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CCC1)=O OZNJCOSEBHGOIV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DVCOKKSDKDTRPC-AWEZNQCLSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(COC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C=1OC=CC=1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(COC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C=1OC=CC=1)=O DVCOKKSDKDTRPC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- GZFKRIJXDGPHDK-AWEZNQCLSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(COC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C=1SC=CC=1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(COC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C=1SC=CC=1)=O GZFKRIJXDGPHDK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JAGMGZXDXPZHBL-LBPRGKRZSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(COC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNS(=O)(=O)C)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(COC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNS(=O)(=O)C)=O JAGMGZXDXPZHBL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HWYPPQPHZMHREL-LLVKDONJSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(COC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CO)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(COC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CO)=O HWYPPQPHZMHREL-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- DPTVLBYELXRCBZ-AWEZNQCLSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(CSC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CC1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(CSC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CC1)=O DPTVLBYELXRCBZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- XKNHVHVKNGUQON-HNNXBMFYSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(CSC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CCC1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(CSC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CCC1)=O XKNHVHVKNGUQON-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HRVJYWXUFDDMHV-LLVKDONJSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(CSC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CO)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(CSC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CO)=O HRVJYWXUFDDMHV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- CTWNDFQOMBNJAU-INIZCTEOSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C=1OC=CC=1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C=1OC=CC=1)=O CTWNDFQOMBNJAU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CSSXOJYRDOFEJB-INIZCTEOSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C=1SC=CC=1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C=1SC=CC=1)=O CSSXOJYRDOFEJB-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ATERIUQCGBOYEE-INIZCTEOSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(C(C)(C)C)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(C(C)(C)C)=O)=O ATERIUQCGBOYEE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ARSKHWGSTADIDV-KRWDZBQOSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNS(=O)(=O)CCCC)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNS(=O)(=O)CCCC)=O ARSKHWGSTADIDV-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DWMLIWPPZVJUKZ-HNNXBMFYSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C=1OC=CC=1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C=1OC=CC=1)=O DWMLIWPPZVJUKZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LUTRMEIYFDOIFV-HNNXBMFYSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C=1SC=CC=1)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C=1SC=CC=1)=O LUTRMEIYFDOIFV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IKBKJAHEDRAELR-HNNXBMFYSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(C(C)(C)C)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(C(C)(C)C)=O)=O IKBKJAHEDRAELR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OPOOTGCAEJVBEU-ZDUSSCGKSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(OC)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC(OC)=O)=O OPOOTGCAEJVBEU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HDYOMTHBYCZCTG-ZDUSSCGKSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNC)=O HDYOMTHBYCZCTG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UXGPUNKBWQVFAB-INIZCTEOSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNS(=O)(=O)CCCC)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCSCCC1)N1C(O[C@H](C1)CNS(=O)(=O)CCCC)=O UXGPUNKBWQVFAB-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N Isothiocyanatocyclopropane Chemical compound S=C=NC1CC1 JGFBQFKZKSSODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000989747 Maba Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 1
- 108700035964 Mycobacterium tuberculosis HsaD Proteins 0.000 description 1
- LOCATDLHUQHRPU-MJBXVCDLSA-N N-[[(5R)-3-[3-fluoro-4-[(1R,5S)-3-thia-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1[C@H]2CSC[C@@H]1CC2)F LOCATDLHUQHRPU-MJBXVCDLSA-N 0.000 description 1
- PLCIRSQYCMRUCM-ZNMIVQPWSA-N N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-[(1R,5S)-3-thia-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1[C@H]2CSC[C@@H]1CC2)F PLCIRSQYCMRUCM-ZNMIVQPWSA-N 0.000 description 1
- VWFPBAWPLBTRTP-XHSDSOJGSA-N N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-[(1R,5S)-3-thia-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]butanamide Chemical compound C(CCC)(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1[C@H]2CSC[C@@H]1CC2)F VWFPBAWPLBTRTP-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- HSTZEKJVUDYESK-BBWFWOEESA-N N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-[(1R,5S)-3-thia-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound [C@H]12CSC[C@H](CC1)N2C1=C(C=C(C=C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)C1CCC1)=O)F HSTZEKJVUDYESK-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- TUEOIYHBUJQADK-XHSDSOJGSA-N N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-[(1R,5S)-3-thia-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1[C@H]2CSC[C@@H]1CC2)F TUEOIYHBUJQADK-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- YBHNVUOCDLBOHR-YVMONPNESA-N N/C=C\N(CC(CN1c(cc2)cc(F)c2N(CCC2)CCCS2=O)OC1=O)[NH2+2] Chemical compound N/C=C\N(CC(CN1c(cc2)cc(F)c2N(CCC2)CCCS2=O)OC1=O)[NH2+2] YBHNVUOCDLBOHR-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- WKULLEKSLWYEKE-AWEZNQCLSA-N N1(N=CN=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCSCCC1)F Chemical compound N1(N=CN=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCSCCC1)F WKULLEKSLWYEKE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FUVOIDVAXBQDHG-YIZWMMSDSA-N N1(N=NC=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1C2COCC1CC2)F Chemical compound N1(N=NC=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1C2COCC1CC2)F FUVOIDVAXBQDHG-YIZWMMSDSA-N 0.000 description 1
- KRSXZVYEXVEURH-LBPRGKRZSA-N N1(N=NC=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1CC2(COC2)C1)F Chemical compound N1(N=NC=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1CC2(COC2)C1)F KRSXZVYEXVEURH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HZIVBVPUPNRMES-LBPRGKRZSA-N N1(N=NC=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1CC2(CSC2)C1)F Chemical compound N1(N=NC=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1CC2(CSC2)C1)F HZIVBVPUPNRMES-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FLWSHFWIMCJSDT-ZDUSSCGKSA-N N1(N=NC=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1CCSCCC1)F Chemical compound N1(N=NC=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C(=C1)F)N1CCSCCC1)F FLWSHFWIMCJSDT-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XLQVLYJLHYWVFL-ZDUSSCGKSA-N N1(N=NC=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CC2(CSC2)C1)F Chemical compound N1(N=NC=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CC2(CSC2)C1)F XLQVLYJLHYWVFL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- CALHQLVGYTXFSM-AWEZNQCLSA-N N1(N=NC=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCSCCC1)F Chemical compound N1(N=NC=C1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCSCCC1)F CALHQLVGYTXFSM-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WSUMBKGOJUFTNV-CYBMUJFWSA-N N=1N(N=CC=1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CC2(COC2)C1)F Chemical compound N=1N(N=CC=1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CC2(COC2)C1)F WSUMBKGOJUFTNV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- SYBMDXFMVFLMHD-CYBMUJFWSA-N N=1N(N=CC=1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CC2(CSC2)C1)F Chemical compound N=1N(N=CC=1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CC2(CSC2)C1)F SYBMDXFMVFLMHD-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- MLRYPDNJESEYCI-OAHLLOKOSA-N N=1N(N=CC=1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCCSCCC1)F Chemical compound N=1N(N=CC=1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCCSCCC1)F MLRYPDNJESEYCI-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- GNCFLAGJYBQXFS-CQSZACIVSA-N N=1N(N=CC=1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCSCCC1)F Chemical compound N=1N(N=CC=1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC(=C(C=C1)N1CCSCCC1)F GNCFLAGJYBQXFS-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- NSTQARCNHXBMTO-UHFFFAOYSA-N NCC(CN1c(cc2F)cc(F)c2N(CCO)C2CCC2)OC1=O Chemical compound NCC(CN1c(cc2F)cc(F)c2N(CCO)C2CCC2)OC1=O NSTQARCNHXBMTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKEFIZNVSYBNEO-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1F)cc(F)c1N1CCSCCC1 Chemical compound Nc(cc1F)cc(F)c1N1CCSCCC1 OKEFIZNVSYBNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QABXYLKXDVXPQX-TXEJJXNPSA-N O=C(OCc1ccccc1)N1[C@H]2C[C@@H]1CSC2 Chemical compound O=C(OCc1ccccc1)N1[C@H]2C[C@@H]1CSC2 QABXYLKXDVXPQX-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- AXQOGWLMNAROFG-UHFFFAOYSA-N OC(=O)Nc1cc(F)c(N2C3CCC2COC3)c(F)c1 Chemical compound OC(=O)Nc1cc(F)c(N2C3CCC2COC3)c(F)c1 AXQOGWLMNAROFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYPBJZDJNVVDN-UHFFFAOYSA-N OC(=O)Nc1ccc(N2C3CCC2CSC3)c(F)c1 Chemical compound OC(=O)Nc1ccc(N2C3CCC2CSC3)c(F)c1 AJYPBJZDJNVVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CXLQZXLELOMSQJ-PLQXJYEYSA-N S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OC[C@H]1N([C@H](CC1)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OC[C@H]1N([C@H](CC1)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CXLQZXLELOMSQJ-PLQXJYEYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 238000003349 alamar blue assay Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFJHQTRTMZVWLE-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[3,5-difluoro-4-(3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)phenyl]carbamate Chemical compound C12COCC(CC1)N2C1=C(C=C(C=C1F)NC(OCC1=CC=CC=C1)=O)F ZFJHQTRTMZVWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGZWYNUJLMTSMJ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-phenylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1=CC=CC=C1 SGZWYNUJLMTSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N butyric acid octyl ester Natural products CCCCCCCCOC(=O)CCC PWLNAUNEAKQYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- DUSLEJGELFKEAS-KNVOCYPGSA-N diethyl (2r,4s)-2,4-dibromopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](Br)C[C@@H](Br)C(=O)OCC DUSLEJGELFKEAS-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- UBCNJHBDCUBIPB-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,5-dibromohexanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCC(Br)C(=O)OCC UBCNJHBDCUBIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- XNFVGEUMTFIVHQ-UHFFFAOYSA-N disodium;sulfide;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[S-2] XNFVGEUMTFIVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CO1 TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N n-butyric acid methyl ester Natural products CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZKXSPYPKBXRBNP-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(C(O)=O)N1 ZKXSPYPKBXRBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KVOUHLVOTMOJBS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC11CNC1 KVOUHLVOTMOJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRXQNLYTTNMFET-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2H-1,3-oxazol-3-yl)carbamate Chemical compound O1CN(C=C1)NC(OC(C)(C)C)=O DRXQNLYTTNMFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本発明は、一般に、抗菌活性を有する、より具体的には抗結核特性を有する化合物に関する。特に、本発明は、結核の処置を必要とする患者における結核の処置に有用な置換フェニルオキサゾリジノン化合物に関する。
リネゾリドは、ファーストインクラスの薬物であり、Staphylococcus aureus/メチシリン耐性S.aureus、バンコマイシン耐性EnterococciおよびStreptococcus pneumoniae(Pen−S)により引き起こされる院内および市中感染の肺炎および皮膚感染症の処置を含む多数の臨床用途が2000年に承認された。リネゾリドは、多剤耐性(MDR)および広範囲薬剤耐性(XDR)株を含むMycobacterium tuberculosisに対するin
vitro静菌活性を、1μg/ml未満の最小阻害濃度(MIC)で示す。しかし、これは、結核のマウスモデルにおいて中程度の活性を実証しているのみである。それにもかかわらず、リネゾリドは、多剤耐性結核を処置するための併用レジメンにおいて適応外で使用されてきた。
本発明は、式Iの新規オキサゾリジノンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物:
Rは、独立して、OR1、OC(O)R2、OC(O)NHR2、OS(O2)R2、NHS(O)2R2、NR3R4、NHC(O)R5であり、
R’およびR’’は、独立して、H、F、ClまたはOMeであり、
各R1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシから選択される1〜4個の基で任意選択で置換されており、
各R2は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシルオキシ、CF3、NO2、CNおよびNH2から選択される1〜4個の基で任意選択で置換されており、
各R3およびR4は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル ヘテロアリール、アリールであるか、またはR3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、O、SもしくはNから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を有する4〜8員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CF3、NO2、CNから選択される1〜4個の基で任意選択で置換されており、
各R5は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシルオキシ、CF3、NO2、CNおよびNH2から選択される1〜4個の基で任意選択で置換されており、
環Aは、
各R6およびR7は、独立して、H、F、CH3、CH2CH3、CF3、フェニルであり、
X = O、S、SO、SO2であり、
Y = O、S、SO、SO2およびNR8であり、
mは、1または2であり、
nは、1または2であり、
pは、1または2であり、
qは、1または2であり、
R8は、独立して、H、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、COCH3お
よびp−トルエンスルホニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシルオキシ、CF3、NO2、CNおよびNH2から選択される1〜4個の基で任意選択で置換されている]
から選択される]
に関する。
本発明の一態様は、上記に示し記載した式Iによる新規化合物を提供することである。具体的には、本発明の化合物は、グラム陽性好気性細菌、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium aviumなどを含む多数のヒトのおよび獣医学的な病原体に対して有効である、有用な抗微生物剤である。結果として、本発明は、式Iによる新規化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。式Iにおける変数の値は、以下の段落において提供される。
本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「アルキル」は、指定された炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含む。アルキル基に対して一般的に使用される略語が、本明細書の全体にわたって使用され、例えば、メチルは、「Me」もしくはCH3を含む従来の略語、または定義された末端基を有しない延長結合である記号、例えば、
結合点が炭素または窒素であり得るものを意味する。「ヘテロシクリル」の例には、これらに限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニルなどが含まれる。この用語にはまた、芳香族ではない部分不飽和単環式環、例えば窒素を介して結合している2−もしくは4−ピリドン、またはN−置換(1H,3H)−ピリミジン−2,4−ジオン(N−置換ウラシル)も含まれる。ヘテロシクリルにはまた、荷電形態のそのような部分、例えばピペリジニウムも含まれ得る。
構造式Iの化合物はまた、薬学的に許容される塩も包含する。本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機または有機の塩基または酸を含む薬学的に許容される塩基または酸から調製される塩を意味する。塩基性化合物の薬学的に許容される塩は、遊離塩基を適切な有機または無機酸と混合することにより一般に調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、これらに限定されないが、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩(edisylate)、エストレート(estolate)、
エシル酸(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタ
ミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、吉草酸塩などが含まれる。式Iにより包含される酸の適切な薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン(mangamous)、カリウム、ナトリウ
ム、亜鉛などを含む無機塩基から生成される塩が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第1級、第2級および第3級アミン、環状アミン、ジシクロヘキシルアミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
染を処置する方法であって、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法である。
の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
下記の合成スキームおよび実施例の全体にわたって、略語は、別段の指示がない限り、以下の意味で使用される。
Acは、アセテートまたはアセチルであり、
aq.は、水性であり、
Arは、アリールであり、
Bnは、ベンジルであり、
BnNH2は、ベンジルアミンであり、
Bocは、tert−ブチルカルバモイルであり、
brは、幅広であり、
Buは、ブチルであり、
tBuは、tert−ブチルであり、
n−BuLiは、n−ブチルリチウムであり、
CbzClは、クロロギ酸ベンジルであり、
CFUは、コロニー形成単位であり、
CO2は、二酸化炭素であり、
COX−1は、シクロオキシゲナーゼIであり、
cPrは、シクロプロピルであり、
DCMは、ジクロロメタンであり、
DIPEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンであり、
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンであり、
DMEMは、ダルベッコ改変イーグル培地であり、
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドであり、
DMSOは、ジメチルスルホキシドであり、
ELISAは、酵素結合免疫吸着アッセイであり、
ESIは、エレクトロスプレーイオン化であり、
Etは、エチルであり、
Et3Nは、トリエチルアミン(triethylaimne)であり、
Et2Oは、ジエチルエーテルであり、
EtOHは、エタノールであり、
EtOAcは、酢酸エチルであり、
FBSは、ウシ胎児血清であり、
ハロは、ハロゲン(例えば、フッ素または塩素)であり、
1H−NMRは、プロトン核磁気共鳴であり、
13C−NMRは、炭素核磁気共鳴であり、
H9C2は、ラット心筋芽由来の細胞株であり、
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーであり、
HRMSは、高分解能質量分析であり、
Hzは、ヘルツであり、
iは、イソであり、
IC50は、半最大阻害濃度であり、
Kgは、キログラムであり、
Mは、モル濃度であり、
Meは、メチルであり、
μgは、マイクログラムであり、
MeCNは、アセトニトリルであり、
MeOHは、メタノールであり、
MsClは、メタンスルホニルクロリドであり、
MHzは、メガヘルツであり、
mmは、ミリメートルであり、
μLは、マイクロリットルであり、
mMは、ミリモル濃度であり、
μMは、マイクロモル濃度であり、
mmolは、ミリモルであり、
MABAは、マイクロプレートアラマーブルーアッセイであり、
MICは、最小阻害濃度であり、
MPSは、ミトコンドリアタンパク質合成であり、
m/zは、質量電荷比であり、
nは、規定であり、
NEAAは、非必須アミノ酸であり、
nmは、ナノメートルであり、
nPrは、n−プロピルであり、
pは、パラであり、
PEは、石油エーテルであり、
Phは、フェニルであり、
Prは、プロピルであり、
rtは、室温であり、
secは、第2であり、
SDH−Aは、コハク酸デヒドロゲナーゼ−Aであり、
tertは、第3であり、
TFAは、トリフルオロ酢酸であり、
TsClは、p−トルエンスルホニルクロリドであり、
TMSIは、トリメチルシリルヨージドであり、
TPPは、トリフェニルホスフィンであり、
TsNH2は、p−トルエンスルホンアミドであり、
トシルは、p−トルエンスルホニルであり、
THFは、テトラヒドロフランであり、
TLCは、薄層クロマトグラフィーである。
5H), 3.64 (s, 2H), 3.59 (s, 6H), 2.80 (m, 4H), 2.47 (m, 4H).
2.63 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 4H), 1.76 (m, 4H).
CDCl3) δ: 7.27 (m, 5 H), 3.56 (s, 2 H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 6.4 Hz, 4 H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 6.4 Hz, 4 H), 2.02 (m, 4 H).
2(0.92g、8.25mmol)を室温で添加した。次いで、得られた撹拌混合物に、NaBH4(0.63g、16.5mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、H2O(5mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、H2O(10mL)とCH2Cl2(10mL)との間で分配した。水層をCH2Cl2(2×10mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、0.25gの生成物を黄色油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MS(ESI):m/z[M+H]+:208.1477。
HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C15H22NO8S2の計算値:408.0787;実測値:408.0780。
ol)およびLiBr(139mg、1.6mmol)の混合物を、10時間還流させた。反応混合物をエバポレートし、残留物にH2O(20mL)およびEt2O(20mL)を添加した。水層をEt2O(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、51mgの生成物を黄色油状物として収率85%で得た。HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C13H15Br2NO2の計算値:375.9548;実測値:375.9558。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.22 (m, 5 H), 4.06-4.00 (m, 4 H),
3.97 (s, 2 H), 3.46 (brs, 2 H), 2.08-2.04 (m, 4 H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 6 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H24NO4の
計算値:306.1705;実測値:306.1695。
により精製して、5.22gの生成物を黄色油状物として収率84%で得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33-7.29 (m, 5 H), 5.19-5.10 (m, 2 H), 4.47 (m,
1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.09 (q, J =
6.8 Hz, 2 H), 2.25-2.14 (m, 4 H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C18H24NO6の計算値:350.1604;実測値:350.1649。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.33(m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 4.09-3.82 (m, 4 H), 3.56 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.91 (brs, 2 H), 2.04-1.97 (m, 4 H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+ C14H19NNaO4の計算値:288.1206;実測値:288.1196。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (brs, 4 H), 7.36-7.29 (m, 9 H), 5.03-4.96 (m, 2 H), 4.15-3.89 (m, 6 H), 2.44 (s, 6 H), 1.87-1.83 (m,
4 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ (回転異性体): 165.30, 154.49, 144.90, 135.88, 132.61, 129.90, 128.55, 128.19, 127.89, 69.16, 68.87, 67.28, 57.30, 56.56, 26.61, 25.44, 21.63.HRMS(ESI):m/z[M+H]+
C28H32NO8S2の計算値:574.1564;実測値:574.1547。
クタン−8−カルボキシレート(1d−5)の合成
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.30 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 4.52-4.47 (m, 2 H), 3.22 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.11 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.12 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.06 (d, J = 1.2 Hz, 4 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 152.95, 136.59, 128.40, 127.93, 127.80,
66.73, 53.94, 32.72, 32.08, 28.82, 27.99.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C14H18NO2Sの計算値:264.1058;実測値:264.1113。
2.46 (s, 3 H).HRMS(ESI−TOF+):m/z[M+H]+ C12H1
6NO3Sの計算値:254.0825;実測値:254.0851。
7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 3.62
(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.55 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H).
H), 3.59 (s, 4 H), 3.53 (s, 4 H), 2.47 (s, 3 H).
;4.1mL、24.7mmol)の溶液を15分間かけて滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、45分間撹拌した。得られた無色溶液をNaHCO3の飽和水溶液(100mL)に注ぎ入れた。有機相を分離し、水相をEt2O(100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物、7.74gを無色固体として得た。粗生成物は、さらなる変換には十分な純度であった。
H).
H), 3.47 (s, 2 H), 3.13 (s, 4 H), 2.44 (s, 3 H).
×20mL)で十分に洗浄した。MeOH(約80mL)中の中間体Ts保護アゼチジン(1g−4)の上記溶液に、Boc2O(1.77g、7.88mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:2の勾配)により精製して、純粋な表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.85 (s, 4 H), 3.84 (s, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H).
2.74 (m, 4H), 1.93 (m, 4H)。
9mg、2.1mmol)の溶液を、室温にて固体NaN3(683mg、10.5mmol)で処理した。次いで、混合物を65℃に8時間加熱し、室温に冷却した後、反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を精製することなく次のステップにおいて使用した。
(m, 2H), 6.23 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz,
4H), 2.73 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.97 (m, 4H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 171.4, 155.2 (d, J = 243.5 Hz), 154.4, 134.5, 130.2, 119.9, 114.3, 108.3 (d, J = 26.8 Hz), 71.9 , 48.1, 47.8, 42.0, 31.9, 29.7, 23.1.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H25O3N
3FSの計算値:382.1595;実測値:382.1620。
29.7, 25.0, 23.2.HR−MS(ESI):m/z[M+H]+ C18H25O4N
3FSの計算値:398.1544;実測値:398.1540。
抗微生物感受性についてのin vitroアッセイ
抗微生物感受性試験を96ウェルマイクロプレート中で行った。初期薬物希釈物(6.4mg/ml)をジメチルスルホキシド中で調製し、その後の2倍希釈をマイクロプレート中の0.1mlの7H9ブロス培地(BD)中で行った。最終薬物濃度は約0.008μg/mlであった。すべての濃度の試験化合物を2つのウェルに添加した。対照ウェルは細菌および陽性薬物(リネゾリド)からなるものとした。プレートを37℃でインキュベートした。最終細菌力価はH37Rvについて1×106CFU/mlであった。インキュベーションの7日目から開始して、20μlの10×アラマーブルー溶液(Life
Technologies)および12.5μlの20%Tween80(Sigma−Aldrich)を各ウェルに添加し、プレートを37℃で再インキュベートした。ウェルを24時間時点で観察し、すべてのウェルの色を記録した。視覚MICは、青色からピンク色への色変化を妨げる最低量の薬物と定義した。蛍光を、マイクロプレート蛍光光度計において530nmの励起および590nmの発光でのボトムリーディングモードで測定した。蛍光光度のMICについては、≧90%の阻害をもたらす最低薬物濃度をMICとみなした。MICの結果を、上記表1に示す。
MPS阻害についてのin vitroアッセイ
H9C2細胞を、384−ウェルプレート中1500細胞/ウェルで37℃、5%CO2にて、10%FBS(Gibco、Life Technologies)および1×グルタミン(Gibco、Life Technologies)およびNEAA(Gibco、Life Technologies)を有するDMEM(Hyclone、GE LifeSciences)中でインキュベートした。18時間のインキュベーションの後、試験化合物を添加し、次いで5日間インキュベートした。COX−1タンパク質(シクロオキシゲナーゼI)およびSDH−A(コハク酸デヒドロゲナーゼ−A)形成低減を、ELISAアッセイ(MitoBiogenesis(商標)In−Cell ELISAキット(Colorimetric、Abcam)により測定した。MPSアッセイの結果を、上記表1に示す。
一般的方法に従って合成される特定化合物
(R)−5−[(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル]オキサゾリジン−2−オン
H), 4.10 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.68 (m,
4 H), 2.87 (m, 2 H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 2 H), 2.06 (m, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 153.4, 151.0, 134.3, 124.9, 1
16.8, 115.1, 108.7 (d, J = 27.3 Hz), 70.2, 56.1, 51.9, 51.3, 47.4, 34.0, 31.5, 30.3.HR−MS(ESI):m/z[M+H]+ C17H21O2N
5FSの計算値:378.1395;実測値:378.1396。
(R)−5−[(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル]オキサゾリジン−2−オン
5.11 (m. 1 H), 4.85 (dd, J = 14 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J
= 14 Hz, 6.8 Hz, 1 H), 4.05 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.67 (m, 4 H), 2.87 (m, 2 H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz,
6.0 Hz, 2 H), 2.06 (m, 2 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 153.7,
152.4 (d, J = 241.8 Hz), 135.0, 134.7, 129.1, 116.9 (d, J = 5.1 Hz), 114.7 (d, J = 2.9 Hz), 108.4 (d, J = 27.4 Hz), 69.9, 56.2, 56.1, 51.4, 48.2, 34.1, 31.6, 30.4.HR−MS(ESI):m/z[M+H]+
C17H21O2N5FSの計算値:378.1395;実測値:378.1403。
(S)−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル]−5−[(メチルアミノ)メチル]オキサゾリジン−2−オン
8.0 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 3.67 (m, 4 H), 2.97 (m, 2 H), 2.87 (m, 2
H), 2.68 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.05 (m, 2 H).HR−MS(ESI):m/z[M+H]+ C16H23O2N3FSの計算値:340.1490;実測値:340.1484。
(R)−[3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル=ブチレート
7.05 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4.37 (dd, J = 16.0 Hz, 4.0 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J = 12.0 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.76 (m, 1 H),
3.68 (m, 4 H), 2.89 (m, 2 H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 2 H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3)
δ: 173.3, 154.4, 152.7 (d, J = 241.6 Hz), 134.9 (d, J = 8.3 Hz), 129.5 (d, J = 10.1 Hz), 117.2 (d, J = 5.4 Hz), 114.7 (d, J = 2.9 Hz), 108.5 (d, J = 27.5 Hz), 70.2, 64.1, 56.3, 51.7, 47.5, 36.0, 34.4, 31.9, 30.7, 18.4, 13.7.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C19H26O4N2FSの計算値:397.1592;実測値:397.1613。
(S)−N−[(3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル]フラン−2−カルボキサミド
2.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.04 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.89 (m, 1 H),
3.76 (m, 2 H), 3.67 (m, 4 H), 2.88 (m, 2 H), 2.69 (t, J = 6.4
Hz, 6.0 Hz, 2 H), 2.07 (m, 2 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 159.0, 154.4, 152.6 (d, J = 241.9 Hz), 147.1, 144.5, 134.5, 129.3, 117.2, 115.1, 114.7, 112.3, 108.5 (d, J = 27.4 Hz), 71.9, 56.3, 51.7, 47.9, 41.6, 34.1, 31.7, 30.5.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]
+ C20H23O4N3FSの計算値:420.1388;実測値:420.1400。
(S)−N−[(3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル]チオフェン−2−カルボキサミド
1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.73 (m, 2 H), 3.64 (m, 1 H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 4 H), 2.73 (m, 4 H), 2.04 (s, 3 H), 1.97 (m, 4 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 171.4, 155.2 (d, J = 243.5 Hz), 154.4, 134.5, 130.2, 119.9, 114.3, 108.3 (d, J = 26.8 Hz), 71.9 , 48.1, 47.8, 42.0, 31.9, 29.7,
23.1.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H25O3N3F
Sの計算値:382.1595;実測値:382.1620。
(S)−N−[[3−(3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]ピバルアミド
H ), 3.67 (m, 6 H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 5.2 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 6.4 Hz, 6.4 Hz, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 1.17 (s, 9H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 179.7, 154.6, 152.7 (d, J = 241.6 Hz), 134.8, 129.5, 117.2 (d, J = 5.4 Hz), 114.7 (d, J = 2.9 Hz), 108.5 (d,
J = 27.6 Hz), 72.1, 56.3, 51.7, 48.0, 42.4, 39.0, 34.4, 31.9, 30.7, 27.7.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C20H29O3N3FSの計算値:410.1908;実測値:410.1942。
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ブチルアミド
2.3 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.75 (ddd, J = 9.0, 7.9, 4.6 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.79-3.05 (m, 7 H), 2.91 (dd, J
= 16.2, 10.1 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.28-2.13 (m,
2 H), 2.13-1.97 (m, 2 H), 1.82-1.25 (m, 3 H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.01 (s, 1 H).
LC−MS(ESI):m/z=395.9[M+H]+。
(R)−N−[[3−(3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]ブタン−1−スルホンアミド
(m, 1 H), 3.69 (m, 4 H), 3.54 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.07 (m,
2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.69 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 1.79 (m, 2
H), 1.46 (m, 2 H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 154.2, 152.5 (d, J = 241.8 Hz), 134.8 (d, J =
8.3 Hz), 129.2 (d, J = 10.5 Hz), 117.2, 115.0, 108.6 (d, J = 27.5 Hz), 71.5, 56.3, 53.2, 51.6, 47.5, 45.5, 34.1, 31.7, 30.5, 25.6, 21.5, 13.5.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C19H29O4N
3FS2の計算値:446.1578;実測値:446.1623。
(R)−5−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル]オキサゾリジン−2−オン
1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.02 (m, 1 H), 4.54 (d, J
= 4.8 Hz, 2 H), 4.10 (t, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1 H), 3.94 (m, 1
H), 3.68 (m, 4 H), 2.89 (m, 2 H), 2.70 (m, 2 H), 2.08 (m, 2 H).HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C17H21O2N5FSの計
算値:378.1395;実測値:378.1421。
(S)−((3−(3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバミン酸メチル
6.82 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 4.73 (m, 1 H), 3.99
(t, J = 9.9 Hz, 1 H), 3.69-3.74 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.66-3.67 (m, 4 H), 3.61 (m, 1 H), 3.50-3.55 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.68 (m, 2 H), 2.04-2.07 (m, 2 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 157.5, 154.3, 153.3, 151.7, 134.8, 134.7, 129.3, 129.2, 117.0, 117.0, 114.7, 114.7, 108.5, 108.4, 71.7, 56.2, 56.2, 51.5, 47.7, 43.7, 34.3, 31.8, 30.6.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C17H23O4N3FSの計算値:384.1388;実測値:384.1371。
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド
6.81 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.09 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 3.98
(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.73-3.74 (m, 1 H), 3.67-3.71 (m, 4 H), 3.62-3.66 (m, 1 H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 10.0
Hz, 2 H), 2.04-2.07 (m, 2 H), 1.36-1.43 (m, 1 H), 1.05-1.07 (m, 1
H), 0.93-0.97 (m, 2 H), 0.77-0.78 (m, 1 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 174.5, 154.5, 153.3, 151.7, 134.8, 134.7, 129.2, 129.2, 117.0,
114.7, 108.6, 108.4, 72.0, 56.2, 51.5, 47.8, 42.1, 34.3, 31.8, 30.6,
14.7, 7.7.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C19H25O3
N3FSの計算値:394.1595;実測値:394.1580。
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロブタンカルボキサミド
6.82 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 3.99
(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.72-3.76 (m, 1 H), 3.67-3.71 (m, 4H), 3.63-3.66 (m, 1 H), 3.14-3.23 (m, 2 H), 2.68 (m, 1 H), 1.89-2.35 (m, 10 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 180.2, 176.0, 154.5, 134.8, 134.8, 129.2, 129.1, 117.0, 117.0, 114.7, 114.7, 108.5, 108.4, 72.0, 56.2,
56.2, 51.5, 51.5, 47.9, 42.0, 39.7, 37.8, 34.3, 31.8, 30.6, 25.2, 18.4.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C20H27O3N3FSの計算値:408.1752;実測値:408.1736。
(S)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド
m/z[M+H]+ C17H22O3N3F2Sの計算値:386.1344;実測値:386.1330。
(S)−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバミン酸メチル
H), 3.73 (s, 3 H), 3.61 (m, 1 H), 3.52-3.55 (m, 1 H), 3.46-3.47 (m, 4 H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.78-2.80 (m, 2 H), 1.94-1.98 (m, 2 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 157.5, 154.3, 153.3, 151.7,
134.8, 134.7, 129.3, 129.2, 117.0, 117.0, 114.7, 114.7, 108.4, 108.4,
71.3, 56.2, 56.2, 51.5, 47.8, 43.7, 34.3, 31.8, 30.6.HR−MS(ES
I−TOF):m/z[M+H]+ C17H22O4N3F2Sの計算値:402.1297;実測値:402.1287。
(S)−5−((シクロプロピルアミノ)メチル)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
H), 3.43-3.47 (m, 3 H), 2.89 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.78-2.80 (m,
3 H), 1.94-1.97 (m, 2 H), 1.37-1.39 (m, 1 H), 0.97 (m, 1 H), 0.93 (m, 1 H), 0.77-0.79 (m, 2 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 174.7,
159.8, 159.7, 158.2, 158.1, 154.0, 133.4, 126.0, 102.6, 102.4, 72.0,
58.8, 54.1, 47.5, 42.0, 36.1, 31.8, 31.6, 14.7, 7.8, 7.7.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C19H24O3N3F2Sの計算値:412.1501;実測値:412.1485。
(S)−5−((シクロブチルアミノ)メチル)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
H), 3.64-3.66 (m, 2 H), 3.45-3.46 (m, 3 H), 3.01 (t, J = 8.8 Hz,
1 H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.77-2.80 (m, 2 H), 2.13-2.26 (m, 4 H), 1.92-1.96 (m, 3 H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 176.0, 159.8, 159.8, 158.2, 158.1, 154.0, 133.3, 126.0, 102.5, 102.3, 72.0, 58.8, 54.1, 47.5, 41.9, 39.7, 36.1, 31.8, 31.6, 25.4, 25.3, 18.1.HR−
MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C20H26O3N3F2Sの計算値:426.1658;実測値:426.1643。
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.76-2.79 (m, 2 H), 1.91-1.97 (m,
2H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 159.8, 159.8, 157.9, 157.8, 153.0,
134.6, 125.1, 102.8, 102.5, 70.3, 58.7, 54.0, 51.9, 47.1, 36.1, 31.8, 31.6.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C17H20O2N5F2Sの計算値:396.1300;実測値:396.1296。
[(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル=ブチレート
3.40 (m, 2 H), 3.19 (m, 4 H), 2.98 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.33 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 1.63 (m, 2 H),
0.92 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ:
173.2, 154.1, 154.0 (d, J = 241.8 Hz), 136.6, 131.4, 118.1 (d, J = 4.3 Hz), 114.0, (d, J = 2.9 Hz), 107.8 (d, J = 26.9 Hz), 70.1,
63.9, 52.8, 49.6, 47.2, 46.4, 43.7, 35.8, 18.3, 16.2, 13.6.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C19H26O5N2FSの計算値:413.1541;実測値:413.1573。
N−[[(5S)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]フラン−2−カルボキサミド
J = 3.2 Hz, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.87 (m, 2 H), 6.51 (m, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.81 (m, 4 H), 3.38 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 3.04 (m, 3 H), 2.70 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H).HR−
MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C20H23O5N3FSの計算値:436.1337;実測値:436.1371。
(5R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
(m, 1 H), 6.91-6.89 (m, 2 H), 5.07-5.02 (m, 1 H), 4.78 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.11 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.93-3.88 (m, 1 H), 3.82-3.76 (m, 1 H), 3.43-3.36 (m, 2 H), 3.24-2.91 (m, 4 H), 2.75-2.69 (m, 1 H), 2.04-2.02 (m, 2 H).HR−MS(ESI):m/z[M+H]+ C
17H21O3N5FSの計算値:394.1344;実測値:394.1328。
(5R)−5−((2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
4.4 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1 H), 4.06 (dt, J =
9.2, 2.4 Hz, 1 H), 4.00-3.96 (m, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.46-3.38 (m, 2 H), 3.29-3.08 (m, 3 H), 3.02-2.96 (m, 1 H), 2.76-2.71 (m,
1 H), 2.04-2.02 (m, 2 H).HR−MS(ESI):m/z[M+H]+ C17H21O3N5FSの計算値:394.1344;実測値:394.1338。
(5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
J = 14.4 Hz, 1 H), 7.0-6.96 (m, 2 H), 5.02-4.99 (m, 1 H), 4.55 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.10 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 3.99-3.95
(m, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.45-3.38 (m, 2 H), 3.29-3.09 (m, 3
H), 3.00-2.94 (m, 1 H), 2.77-2.71 (m, 1 H), 2.07-2.03 (m, 2 H).H
R−MS(ESI):m/z[M+H]+ C17H21O3N5FSの計算値:394.1344;実測値:394.1339。
N−(((5S)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ブチルアミド
4.02 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.88-3.56 (m, 3 H), 3.55-2.92 (m, 7 H), 2.77 (s, 1 H), 2.20 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.64 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2 H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LC−MS(ESI):m/z=411.8[M+H]+。
(S)−N−((3−(4−(1,1−ジオキシド−1,4−チアゼパン−4−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ブチルアミド
(d, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.64 (dd, J
= 14.8, 7.4 Hz, 2 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LC−MS(ESI):m/z=427.8[M+H]+。
(R)−[3−[3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル]−2
−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチル=ブチレート
7.6 Hz, 7.2 Hz, 2 H), 1.97 (m, 4 H), 1.64 (m, 2 H), 0.93 (t, 7.6 Hz, J = 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 173.3, 155.4
(d, J = 243.5 Hz), 154.3, 134.5 (d, J = 8.3 Hz), 131.1 (d, J =
10.1 Hz), 128.2, 127.1, 120.0 (d, J = 4.9 Hz), 114.3 (d, J = 3.0
Hz), 108.4 (d, J = 26.8 Hz), 70.2, 64.0, 48.1, 47.4, 36.0, 32.1, 29.8, 18.4, 13.7.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C20H2
8O4N2FSの計算値:411.1748;実測値:411.1786。
(R)−5−[(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−3−[3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル]オキサゾリジン−2−オン
Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz,
4 H), 2.73 (m, 4 H), 1.97 (m, 4 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ:
155.2 (d, J = 243.5 Hz), 135.2, 134.4 (d, J = 8.1 Hz), 130.8 (d,
J = 10.3 Hz), 119.8 (d, J = 4.9 Hz), 114.5 (d, J = 3.1 Hz), 108.4 (d, J = 26.6 Hz), 70.0, 56.3, 48.3, 47.9, 31.9, 29.6.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H23O2N5FSの計算値:392.1551;実測値:392.1590。
(R)−[3−[3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル]−2−オキソ−5−オキサゾリジニル]メチルアセトアミド
1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.73
(m, 2 H), 3.64 (m, 1 H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 6.0 Hz, 4 H), 2.73 (m, 4 H), 2.04 (s, 3 H), 1.97 (m, 4 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 171.4, 155.2 (d, J = 243.5 Hz), 154.4, 134.5, 130.2, 119.9, 114.3, 108.3 (d, J = 26.8 Hz), 71.9 , 48.1, 47.8, 42.0, 31.9, 29.7,
23.1.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H25O3N3F
Sの計算値:382.1595;実測値:382.1620。
(S)−N−[[3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]フラン−2−カルボキサミド
6.51 (m, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4.05 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 4 H), 2.73 (m, 4 H), 1.96 (m, 4 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 159.0, 155.2 (d, J = 243.6 Hz), 154.3, 147.1, 144.5, 134.3, 130.9, 119.8, 115.1, 114.3 (d, J = 3.0 Hz), 112.3, 108.4 (d, J = 26.8 Hz),
71.9, 47.9, 41.5, 31.9, 29.6.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H
]+ C21H25O4N3FSの計算値:434.1544;実測値:434.1581。
(S)−N−[[3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]チオフェン−2−カルボキサミド
1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.57 (t, J
= 6.0 Hz, 6.0 Hz, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.07 (t, J = 9.2 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.82 (m, 2 H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz,
6.0 Hz, 4 H), 2.74 (m, 4 H), 1.96 (m, 4 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 162.7, 155.2 (d, J = 243.5 Hz), 154.5, 137.9, 130.8, 128.7, 127.8, 119.8, 114.5 (d, J = 3.0 Hz), 108.5 (d, J = 26.8 Hz), 72.1, 48.0, 42.5, 31.9, 29.6.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+
C21H25O4N4FS2の計算値:450.1316;実測値:450.1356。
(R)−N−[[3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]ブタン−1−スルホンアミド
H), 2.76 (m, 4 H), 2.01 (m, 4 H), 1.80 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ:
155.2 (d, J = 243.6 Hz), 154.2, 134.5, 130.7, 119.8 (d, J = 4.9 Hz), 114.5 (d, J = 3.0 Hz), 108.5 (d, J = 26.8 Hz), 71.5, 53.1, 47.9, 47.4, 45.5, 31.9, 29.6, 25.6, 21.5, 13.5.HR−MS(ESI−TOF
):m/z[M+H]+ C20H31O4N3FS2の計算値:460.1735;実測値:460.1778。
(S)−N−[[3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]ピバルアミド
H), 1.98 (m, 4 H), 1.17 (s, 9 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 179.6, 155.2 (d, J = 243.6 Hz), 154.4, 134.3 (d, J = 8.0 Hz), 130.9
(d, J = 5.4 Hz), 128.8, 119.8 (d, J = 4.9 Hz), 114.2 (d, J = 2.9 Hz), 108.2 (d, J = 26.9 Hz), 72.0, 47.9, 47.8, 42.2, 38.9, 31.9,
29.6, 27.5.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C21H31O3N3FSの計算値:424.2065;実測値:424.2096。
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
LC−MS(ESI):m/z=391.9[M+H]+。
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ブチルアミド
H), 5.99 (s, 1 H), 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.02 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 3.70 (ddd, J = 20.7, 15.2, 7.7 Hz, 4 H), 3.48 (s, 4
H), 2.95-2.68 (m, 4 H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.06 (d, J = 6.1 Hz, 4 H), 1.64 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 4 H), 0.91 (t, J =
7.4 Hz, 4 H).
LC−MS(ESI):m/z=409.9[M+H]+。
(R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
2 H), 5.12-4.91 (m, 1 H), 4.56 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 4.24-3.83 (m, 2 H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 4 H), 2.95-2.59 (m, 4 H), 1.98 (s, 5 H).
LC−MS(ESI):m/z=391.9[M+H]+。
(S)−N−[[3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル]メチル]アセトアミド
H), 3.31 (m, 1 H), 3.18 (m, 4 H), 2.98 (m, 2 H), 2.17 (m, 4 H), 2.03 (s, 3 H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 171.0, 154.2, 134.0, 128.5, 127.3, 122.6, 113.9, 108.1 (d, J = 26.9 Hz), 71.9, 53.1, 51.7, 47.7, 42.0, 29.7, 25.0, 23.2.HR−MS(ESI):m/z[M+H]+ C18H25O4N3FSの計算値:398.1544;実測値:398.1540。
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
LC−MS(ESI):m/z=407.8[M+H]+。
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ブチルアミド
Hz, 2 H), 3.38-3.09 (m, 6 H), 2.99 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 2 H),
2.20 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 6 H), 1.71-1.56 (m, 2 H), 0.91 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 3 H).
LC−MS(ESI):m/z=425.8[M+H]+。
(R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(1−オキシド−1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
(m, 1 H), 7.19-6.92 (m, 2 H), 5.10-4.92 (m, 1 H), 4.56 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 4.12 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.97 (dd, J = 9.2, 6.2
Hz, 1 H), 3.28 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 2 H), 3.12 (dd, J = 12.5, 5.9 Hz, 4 H), 3.02-2.83 (m, 2 H), 2.22-1.99 (m, 5 H), 1.26 (d, J = 9.4 Hz, 4 H).
LC−MS(ESI):m/z=407.8[M+H]+。
N−(((5S)−3−(4−(3−チア−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド
H), 2.93-2.87 (m, 1 H), 2.74 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.09 (s, 1
H), 2.03 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.1, 154.5, 151.8 (d, J = 238.5 Hz), 131.9 (d, J = 11.8 Hz), 129.2 (d, J = 9.5 Hz), 115.2 (d, J = 6.2 Hz), 114.7 (d, J = 2.8 Hz), 108.0 (d, J =
24.9 Hz), 71.9, 60.8, 47.8, 41.9, 29.4, 25.3, 23.2.HRMS(ESI−
TOF+):m/z[M+H]+ C17H21FN3O3Sの計算値:366.1288;実測値:366.1277。
(R)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
13.2 Hz, 2 H), 2.21-2.10 (m, 6 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]
+ C16H20N2O3FSの計算値:339.1179;実測値:339.1169。
N−(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド
(dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1 H), 6.83 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.77-4.75 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz,
1 H), 3.76-3.72 (m, 2 H), 3.68-3.62 (m, 1 H), 3.37 (d, J = 12.8
Hz, 2 H), 2.26-2.04 (m, 6 H), 2.02 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.1, 154.5, 152.8 (d, J = 241.7 Hz), 132.2 (d, J = 8.6
Hz), 130.2 (d, J = 10.4 Hz), 118.1 (d, J = 5.0 Hz), 114.7, 108.4
(d, J = 27.2 Hz), 71.9 , 57.4, 47.8, 42.0, 30.2, 28.4, 23.1.HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H23N3O3FSの計算値:380.1444;実測値:380.1435。
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン
1 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.83 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.07-5.04 (m, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 4.11 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.90-3.87 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.20-2.07 (m, 6 H).HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H2
1N5O2FSの計算値:390.1400;実測値:390.1385。
N−(((R)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)メタンスルホンアミド
2 H), 4.08 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.76 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.29-3.26 (m, 2 H), 3.11 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 2.11 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.02 (s, 4 H).HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C17H23N3O4FS2の計算値:416.1114;実測値:416.1097。
(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバミン酸メチル
(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.56-3.51 (m, 1 H), 3.33 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.18-2.07 (m, 6 H).HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H23N3O4FSの計算値:396.1393;実測値:396.1388。
N−(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ブチルアミド
1 H), 7.35-6.88 (m, 2 H), 4.71 (s, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 4.07 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.77-3.57 (m, 1 H), 3.51-3.27 (m, 2 H), 3.12
(d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.09 (dd, J = 20.9, 12.2 Hz, 8 H), 1.47
(dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 2 H), 0.80 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 3 H).
LC−MS(ESI):m/z=407.9[M+H]+。
(R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン
9.1 Hz, 1 H), 3.84 (dt, J = 49.3, 24.7 Hz, 1 H), 3.12 (d, J =
12.8 Hz, 2 H), 2.16 (s, 1 H), 2.11 (s, 1 H), 2.04 (s, 4 H).
LC−MS(ESI):m/z=389.9[M+H]+。
N−(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロブタンカルボキサミド
N−(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド
1 H), 4.24 (brs, 2 H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.75-3.60 (m,
3 H), 3.38 (m, 2 H), 2.21 (m, 2 H), 2.14 (s, 4 H), 2.03 (s, 3
H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.2, 155.3 (dd, J = 241.5, 9.5
Hz), 154.1, 130.6 (t, J = 13.6 Hz), 122.9 (t, J = 12.4 Hz), 102.9 (dd, J = 20.7, 11.3 Hz), 71.9, 60.4, 47.4, 41.9, 33.7, 29.2, 23.1.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C18H22N3O3SF2の計算値:3
98.1350;実測値:398.1329。
(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバミン酸メチル
1 H), 4.24 (brs, 2 H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.75-3.50 (m,
6 H), 3.38 (m, 2 H), 2.20 (m, 2 H), 2.14 (s, 4 H).13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 157.5, 155.3 (dd, J = 241.6, 9.4 Hz), 153.9, 130.7 (t, J = 13.6 Hz), 122.9 (t, J = 12.3 Hz), 102.9 (dd, J = 20.7, 11.3 Hz), 71.8, 60.4, 52.6, 47.3, 43.6, 33.7, 29.2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C18H22N3O4SF2の計算値:414.1294;実測値:414.1278。
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン
J = 11.6 Hz, 2 H), 5.07-5.04 (m, 1 H), 4.79 (d, J = 3.6 Hz, 2
H), 4.20 (brs, 2 H), 4.09 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.88-3.83 (m, 1
H), 3.32 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.19-2.11 (m, 6 H). 13C-NMR (100
MHz, CDCl3) δ: 155.3 (d, J = 242.1 Hz), 155.2 (d, J = 242.1 Hz), 153.1, 134.5, 129.9 (t, J = 13.6 Hz), 125.1, 123.3 (t, J = 12.3
Hz), 103.3 (dd, J = 20.7, 11.2 Hz), 70.3, 60.4, 52.0, 47.2, 33.8,
29.2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C18H20N5O2SF2の計算
値:408.1300;実測値:408.1295。
N−(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド
1 H), 4.21 (brs, 2 H), 3.95 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.72-3.65 (m,
3 H), 3.34 (m, 2 H), 2.21-2.12 (m, 6 H), 1.37 (m, 1 H), 0.99-0.75 (m, 4 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 174.8, 155.3 (dd, J = 241.7, 9.5 Hz), 154.2, 130.5 (t, J = 13.6 Hz), 123.0 (t, J = 12.5 Hz), 103.0 (dd, J = 20.8, 11.4 Hz), 72.1, 60.4, 47.5, 41.9, 33.8, 29.2, 14.6, 7.8, 7.7.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C20H24N3O
3SF2の計算値:420.1506;実測値:424.1484。
N−(((S)−3−(4−((1R,5S)−3−チア−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロブタンカルボキサミド
1 H), 4.23 (brs, 2 H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.65 (m, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 2.99 (m, 1 H), 2.27-2.14 (m, 9
H), 1.97 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.0, 155.3 (dd, J = 243.4, 9.5 Hz), 154.1, 130.6 (t, J = 13.5 Hz), 122.9 (t, J = 12.2 Hz), 102.9 (dd, J = 20.7, 11.4 Hz), 72.0, 60.4, 47.5, 41.8, 33.7, 29.2, 25.4, 25.3, 18.1.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C21H26N3O3SF2の計算値:438.1663;実測値:438.1642。
N−(((5S)−3−(3−フルオロ−4−((1R,5S)−3−オキシド−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド
(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.83 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.78-4.77 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz,
1 H), 3.77-3.64 (m, 3 H), 3.45 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.22-2.20 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 1.92-1.88 (
m, 2 H).HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H23N3O4FSの計算値:396.1388;実測値:396.1379。
(5R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−((1R,5S)−3−オキシド−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.91-3.89 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.88-2.81 (m, 2 H), 2.21-2.18 (m, 2 H), 1.89-1.87
(m, 2 H).HR−MS(ESI−TOF):m/z[M+H]+ C18H21N5
O3FSの計算値:406.1349;実測値:406.1339。
N−(((5S)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,5S)−3−オキシド−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロブタンカルボキサミド
1 H), 4.77-4.75 (m, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.74 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.54 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.02 (m, 1 H), 2.91 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.26-2.11 (m, 6 H), 1.99-1.92 (m, 1 H), 1.87-1.85 (m, 3 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C21H26N3O4SF2の計算値:454.1606;実測値:454.1588。
N−(((5S)−3−(3,5−ジフルオロ−4−((1R,5S)−3−オキシド−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド
1 H), 4.81-4.75 (m, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.74-3.63 (m, 3 H), 3.56 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.92 (d, J
= 12.4 Hz, 2 H), 2.20-2.17 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 1.89-1.83 (m, 2 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C18H22N3O4SF2の計
算値:414.1293;実測値:414.1275。
N−(((5S)−3−(3−フルオロ−4−((1R,5S)−3−オキシド−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ブチルアミド
(d, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.78 (t, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.94 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.81-3.66 (m, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 3.42 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 2.77 (d, J = 11.9
Hz, 2 H), 2.17 (dd, J = 25.1, 17.8 Hz, 4 H), 1.84 (d, J = 7.9
Hz, 2 H), 1.56 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 2 H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LC−MS(ESI):m/z=423.8[M+H]+。
(5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−((1R,5S)−3−オキシド−3−チア−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
1 H), 8.20 - 8.03 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.28-7.02 (m, 2 H), 5.08 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1 H), 4.68-4.52 (m, 4 H), 4.20 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1 H),
3.56 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 2.48 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.06 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 1.79 (d, J = 7.6 Hz, 2 H).
LC−MS(ESI):m/z=405.8[M+H]+。
(R)−3−(3−フルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
= 8.0 Hz, 1 H), 6.55 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.72 (brs, 1 H), 4.02 (s, 4 H), 3.99-3.89 (m, 3 H), 3.76-3.73 (m, 1 H), 3.42 (s, 4 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 154.8, 152.2 (d, J = 240.8 Hz), 135.9 (d, J = 11.7 Hz), 130.2 (d, J = 9.3 Hz), 114.6 (d, J = 5.2 Hz), 114.5 (d, J = 3.1 Hz), 107.6 (d, J = 23.8 Hz), 72.8, 66.8, 62.8, 46.7, 44.3, 36.8.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C15H18F
N2O3S:325.1022の計算値;実測値:325.1010。
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
4 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 153.6, 152.0 (d, J = 243.1 Hz), 136.3 (d, J = 11.1 Hz), 134.5, 129.1 (d, J = 9.0 Hz), 125.1, 115.0 (d, J = 3.2 Hz), 114.5 (d, J = 5.2 Hz), 108.1 (d, J = 23.6 Hz), 70.4, 66.7, 52.1, 47.7, 44.3, 36.8.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H19FN5O2Sの計算値:376.1244;実測値:376.1231。
(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C15H17N2O3SF2の計算値:343.0922;実測値:343.0912。
(S)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド
1 H), 4.74-4.72 (m, 1 H), 4.16 (s, 4 H), 3.94 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.71-3.65 (m, 2 H), 3.61-3.55 (m, 1 H), 3.40 (s, 4 H), 2.01
(s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.1, 154.2, 152.6 (dd, J
= 240.6, 11.1 Hz), 153.1, 134.5, 128.5 (t, J = 12.6 Hz), 124.7 (t, J = 13.3 Hz), 102.8 (dd, J = 18.2, 10.7 Hz), 71.9, 68.7, 47.6, 45.2, 42.0, 36.5, 23.1.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H20N3O3SF2の計算値:384.1188;実測値:384.1168。
(S)−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバミン酸メチル
1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.56-3.50 (m, 3 H), 3.40 (s, 4 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H20F2N3O4Sの計算値:400.1143;実測値:400.1125。
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
(s, 4 H), 4.06 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.41 (s, 4 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H18F2N5O2Sの
計算値:394.1149;実測値:394.1129。
(S)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド
(m, 1 H), 4.77-4.71 (m, 1 H), 4.16 (s, 4 H), 3.92 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.71 - 3.56 (m, 3 H), 3.40 (s, 4 H), 1.40-1.38 (m, 1 H), 1.04-0.87 (m, 2 H), 0.82-0.73 (m, 2 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C19H22F2N3O3Sの計算値:410.1350;実測値:410.1331。
(S)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロブタンカルボキサミド
1 H), 3.72-3.64 (m, 3 H), 3.40 (s, 4 H), 3.03-2.96 (m, 1 H), 2.26-1.85 (m, 6 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C20H24F2N3
O3Sの計算値:424.1506;実測値:.424.1483
(R)−3−(3−フルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
4 H), 4.73 (m, 1 H), 4.17 (s, 4 H), 4.00-3.95 (m, 2 H), 3.93-3.89 (m, 1 H), 3.77-3.74 (m, 1 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 155.2,
152.3 (d, J = 240.7 Hz), 135.9 (d, J = 11.3 Hz), 130.4 (d, J =
8.9 Hz), 114.7 (d, J = 3.0 Hz), 114.6 (d, J = 5.6 Hz), 107.8 (d, J = 23.8 Hz), 81.3, 73.2, 63.1, 62.9, 46.9, 40.1.HRMS(ESI)
:m/z[M+H]+ C15H18FN2O4の計算値:309.1251;実測値:309.1269。
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド
MHz, CDCl3) δ: 171.4, 154.8, 152.4 (d, J = 240.8 Hz), 136.1 (d, J = 11.9 Hz), 130.1 (d, J = 9.2 Hz), 114.7 (d, J = 3.1 Hz), 114.6 (d, J = 5.0 Hz), 107.9 (d, J = 23.6 Hz), 81.2, 72.1, 63.1, 48.1, 42.2, 40.1, 23.4.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H21FN3O4の計算値:350.1516;実測値:350.1497。
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
J = 13.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.46 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.03 (m, 1 H), 4.83 (s, 4 H), 4.78 (m, 2 H), 4.10-4.07 (m, 5 H), 3.91-3.85 (m, 1 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 153.6, 152.1 (d, J = 241.4 Hz), 136.1 (d, J = 10.6 Hz), 134.5, 129.2 (d, J = 9.3 Hz), 125.1, 115.0 (d, J = 2.9 Hz), 114.5 (d, J = 4.7
Hz), 108.1 (d, J = 23.7 Hz), 81.0, 70.4, 62.9, 52.1, 47.7, 39.8.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H19FN5O3の計算値:360.1472;実測値:360.1451。
(R)−5−((2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−3−(3−フ
ルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
Hz,1 H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.59 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.14-5.07 (m, 1 H), 4.88-4.83 (m, 5 H), 4.77-4.71 (m, 1 H), 4.16
(s, 4 H), 4.07-4.02 (m, 1 H), 3.98-3.92 (m, 1 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 158.99, 154.38, 147.08, 144.53, 135.18, 115.11, 114.43, 112.30, 107.91, 107.87, 81.04, 71.85, 70.04, 62.91, 48.38, 48.02, 41.57, 39.85.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H19FN5O3の計算値
:360.1472;実測値:360.1451。
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)フラン−2−カルボキサミド
Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.81 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.45
(t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.83 (brs, 5 H), 4.08 (s, 4 H), 4.03 (t,
J = 8.8 Hz, 1 H), 3.92-3.85 (m, 1 H), 3.79-3.73 (m, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 159.2, 154.6, 152.4 (d, J = 240.8 Hz), 147.3, 144.7, 136.5, 130.5 (d, J = 9.4 Hz), 115.3, 114.7 (d, J = 3.1 Hz), 112.5, 109.9, 107.9 (d, J = 23.9 Hz), 81.2, 72.1, 63.1, 48.2, 41.8, 40.1.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C20H21FN3O5の計算
値:402.1465;実測値:402.1561。
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
= 4.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 7.09-6.96 (m, 2 H), 6.66 (m, 1 H), 6.45 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.82 (s, 4 H), 4.09-4.01 (m, 6 H), 3.81-3.79 (m, 1 H), 3.78-3.73 (m, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.9, 154.7, 152.5 (d, J = 241.1 Hz), 150.1, 140
.8, 138.1, 130.9, 128.9, 128.0, 114.9 (d, J = 2.8 Hz), 114.2 (d, J
= 3.2 Hz), 108.1 (d, J = 23.9 Hz), 81.20 72.2, 63.2, 48.3, 42.7,
40.0.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C20H21FN3O4Sの計算値
:418.1237;実測値:418.1331。
(R)−N−((3−(3−フルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)メタンスルホンアミド
(m, 1 H), 4.24-4.14 (m, 4 H), 4.13-4.09 (m, 1 H), 4.06-3.98 (m, 1
H), 3.92-3.86 (m, 1 H), 3.63-3.53 (m, 1 H), 3.47-3.36 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 154.5, 151.7 (d, J = 237.7 Hz), 135.9 (d, J = 11.0 Hz), 130.5 (d, J = 9.4 Hz), 115.2 (d, J = 5.4 Hz), 115.1 (d, J = 2.8 Hz), 107.3 (d, J = 23.8 Hz), 80.2, 71.7, 62.7, 47.6, 45.5.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C16
H21FN3O5Sの計算値:386.1186;実測値:386.1185。
(S)−((3−(3−フルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバミン酸メチル
Hz, 1 H), 3.77-3.75 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.64-3.60 (m, 1 H),
3.55-3.50 (m, 1 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H21FN3O5の計算値:366.1465;実測値:366.1466。
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド
(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.51 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.13 (brs, 1
H), 4.84 (s, 4 H), 4.75-4.73 (m, 1 H), 4.12 (s, 4 H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.75-3.65 (m, 3 H), 1.39-1.36 (m, 1 H), 0.97-0.91 (m, 2 H), 0.79-0.75 (m, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 174.8,
154.6, 151.6 (d, J = 240.8 Hz), 136.0 (d, J = 11.3 Hz), 129.8 (d, J = 9.2 Hz), 114.5 (d, J = 3.1 Hz), 114.6 (d, J = 3.1 Hz), 114.3 (d, J = 5.2 Hz), 107.8 (d, J = 23.8 Hz), 81.1, 72.1, 62.9, 47.9, 42.0, 39.9, 14.6, 7.7.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C19H23FN3O4の計算値:376.1673;実測値:376.1652。
(S)−N−((3−(3−フルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロブタンカルボキサミド
Hz, 1 H), 3.78-3.65 (m, 3 H), 3.03-2.99 (m, 1 H), 2.26-2.13 (m, 4
H), 1.99-1.85 (m, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.0, 154.5,
152.1 (d, J = 240.9 Hz), 136.0 (d, J = 11.2 Hz), 129.8 (d, J =
9.2 Hz), 114.4 (d, J = 3.1 Hz), 114.3 (d, J = 5.2 Hz), 107.7 (d, J = 23.9 Hz), 81.1, 71.9, 62.8, 47.9, 41.9, 39.7, 25.4, 25.3, 18.2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C20H25FN3O4の計算値:390.1829;実測値:390.1808。
(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
MS(ESI):m/z[M+H]+ C15H17F2N2O4の計算値:327.1156;実測値:327.1135。
(S)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド
1 H), 4.81 (s, 4 H), 4.75 (brs, 1 H), 4.27 (s, 4 H), 3.94 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.70-3.63 (m, 3 H), 2.02 (s, 3 H). 13C-NMR (100
MHz, CDCl3) δ: 171.2, 154.2, 152.5 (dd, J = 240.5, 10.9 Hz), 128.6 (t, J = 12.6 Hz), 124.5 (t, J = 13.4 Hz), 102.8 (dd, J = 18.2,
10.6 Hz), 80.9, 71.9, 64.9, 47.5, 41.9, 40.8, 23.1.HRMS(ESI)
:m/z[M+H]+ C17H20F2N3O4の計算値:368.1422;実測値:368.1418。
(S)−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバミン酸メチル
1 H), 4.83 (s, 4 H), 4.74 (brs, 1 H), 4.34 (s, 4 H), 3.96 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.72-3.51 (m, 6 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ:
157.5, 154.0, 152.6 (dd, J = 240.4, 10.9 Hz), 128.7 (t, J = 12.8
Hz), 124.5 (t, J = 13.5 Hz), 102.8 (dd, J = 23.3, 15.7 Hz), 80.9, 71.7, 64.8, 52.6, 47.4, 43.6, 40.8.HRMS(ESI):m/z[M+H]
+ C17H20F2N3O5の計算値:384.1371;実測値:384.1367。
(R)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)メタンスルホンアミド
(m, 5 H), 4.23 (s, 4 H), 4.06 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.74-3.70 (m, 1 H), 3.31-3.27 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 154.3, 152.2 (dd, J = 237.8, 11.3 Hz), 129.5 (t, J = 13.0 Hz), 124.4 (t, J = 13.6 Hz), 102.9 (dd, J = 18.2, 10.5 Hz), 80.0, 71.8, 64.7, 47.4, 45.5, 40.7.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C
16H20F2N3O5Sの計算値:404.1092;実測値:404.1087。
(S)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロプロパンカルボキサミド
1 H), 4.82 (s, 4 H), 4.75 (brs, 1 H), 4.28 (s, 4 H), 3.93 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.72-3.65 (m, 3 H), 1.42-1.40 (m, 1 H), 0.96-0.88 (m, 2 H), 0.77-0.75 (m, 2 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 174.9,
154.4, 152.5 (dd, J = 240.4, 10.3 Hz), 128.6 (t, J = 12.7 Hz), 124.4 (t, J = 13.4 Hz), 102.8 (dd, J = 18.2, 10.6 Hz), 80.9, 72.2,
64.8, 47.6, 41.9, 40.8, 14.5, 7.7.HRMS(ESI):m/z[M+H]+
C19H22F2N3O4の計算値:394.1578;実測値:394.1575。
(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
J = 11.6 Hz, 2 H), 5.03-5.02 (m, 1 H), 4.81 (s, 4 H), 4.77-4.76
(m, 2 H), 4.27 (s, 4 H), 4.06 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 153.2, 152.4 (dd, J = 240.7,
11.0 Hz), 134.5, 127.8 (t, J = 12.8 Hz), 125.1, 124.8 (t, J = 13.3 Hz), 103.1 (dd, J = 18.1, 10.7 Hz), 80.9, 70.4, 64.8, 52.0, 47.3, 40.8.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H18F2N5O3の計算値:378.1378;実測値:378.1365。
(S)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)シクロブタンカルボキサミド
H), 3.94 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.72-3.64 (m, 3 H), 3.03-2.99 (m,
1 H), 2.26-2.13 (m, 4 H), 1.99-1.82 (m, 2 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C20H24F2N3O4の計算値:408.1735;実測値:408.1716。
(R)−N−((3−(3−フルオロ−4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド
(R)−N−((3−(3−フルオロ−4−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド
4 H), 3.53 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 172.6, 155.4, 153.2, 150.8, 136.1, 130.3, 114.4, 107.3, 72.0, 64.9, 62.6, 48.0, 43.0, 41.7, 34.8, 21.0. HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C18H24FN4O3の計算値:363.1827、実測値:363.1819。
(R)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ: 172.6, 155.0, 153.7, 151.3, 129.6, 129.4, 102.7, 102.5, 72.0, 64.3, 55.0, 48.0, 41.6, 38.3, 21.0. HRMS(E
SI):m/z[M+H]+ C17H21F2N4O3の計算値:367.1583、実測値:367.1576。
(R)−N−((3−(3,5−ジフルオロ−4−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イル)メチル)アセトアミド
CD3OD) δ: 172.6, 155.0, 153.7, 151.3, 129.4, 102.8, 72.0, 64.7, 64.6, 48.0, 42.7, 41.7, 22.4, 21.0.HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C
18H23F2N4O3の計算値:381.1733、実測値:381.1725。
本発明の追加の実施形態の合成
(6)の調製のための手順:
Et2O(150mL)中のテトラヒドロチオピラン−4−オン(100g、862mmol)の溶液に、BF3−Et2O(120mL、948mmol)を−30℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、−30℃で2時間撹拌し、その後、Et2O(100mL)中の2−ジアゾ酢酸エチル(147g、1293mmol)の溶液を混合物に−30℃で添加し、次いで混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。K2CO3でクエンチし、溶媒を濃縮し、乾燥させて、5−オキソチエパン−4−カルボン酸エチル(2)(80g、46%)を褐色油状物として得た。
DMSO(100mL)およびH2O(5滴)中の5−オキソチエパン−4−カルボン酸エチル(2)(80g、396mmol)および塩化リチウム(16.6g、396mmol)の混合物を、180℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、チエパン−4−オン(3)(15.9gの粗製物、31%)を褐色固体として得た。
EtOH(150mL)およびH2O(50mL)中のチエパン−4−オン(3)(15.9g、122mmol)の溶液に、NH2OH−HCl(8.47g、122mmol)を添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、75℃で4時間撹拌し、次いで混合物を濃縮し、乾燥させて、(Z)−チエパン−4−オンオキシム(4)(9.97g、56%)を褐色固体として得た。
(Z)−チエパン−4−オンオキシム(4)(9.97g、68.7mmol)およびポリリン酸(50g)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、炭酸カリウム溶液を使用してpH=8に調整し、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、1,5−チアゾカン−4−オン(5)(3gの粗製物、30%)を褐色固体として得た。
THF(100mL)中の1,5−チアゾカン−4−オン(5)(3g、20.7mmol)の溶液に、THF中のBH3(31mL、31.1mmol)を0℃で添加し、続いて12時間還流させた。反応をCH3OH(50mL)でクエンチした。溶媒を蒸発させて、1,5−チアゾカン(6)を白色油状物(1.7g、63%)として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS(ESI)m/z=132[M+H]+。
囲気下、80℃で2時間撹拌し、TLCによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=3:1)により精製して、5−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−1,5−チアゾカン(8)(1.5g、74%)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=271[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=241[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=375[M+H]+。
し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=70:1)により精製して、(R)−3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(11)(382mg、57%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=341[M+H]+。
ート(12):
)(407mg、75%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=495[M+H]+。
ンスルホネート(12)(200mg、0.4mmol)および1H−1,2,3−トリアゾール(56mg、0.8mmol)の溶液に、K2CO3(110mg、0.8mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で2時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=2:1)により精製して、(R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン(OBD−001)(70mg、45%)を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.09
(m, 1H), 7.11 - 6.73 (m, 2H), 5.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 9.2,
6.1 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.92 - 2.59 (m, 4H), 2.01 (dd, J = 27.9, 7.3 Hz, 4H).
LC−MS(ESI)m/z=391.9[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.67 (m, 2H), 7.32 (d, J = 16.8
Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.81 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 9.0 Hz, 1H),
4.01 - 3.83 (m, 1H), 3.32 (d, J = 14.2 Hz, 5H), 3.11 - 2.87 (m,
2H), 2.59 (s, 2H), 2.19 (s, 4H).
LC−MS(ESI)m/z=407.8[M+H]+。
ンスルホネート(12)(200mg、0.4mmol)および1H−1,2,4−トリアゾール(56mg、0.8mmol)の溶液に、K2CO3(110mg、0.8mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で2時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=2:1)により精製して、(R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン(OBD−008)(84mg、54%)を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.12 - 4.91 (m, 1H), 4.56 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.24 - 3.83 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.95 - 2.59 (m, 4H), 1.98 (s, 5H).
LC−MS(ESI)m/z=391.9[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 - 7.20
(m, 1H), 7.19 - 6.92 (m, 2H), 5.10 - 4.92 (m, 1H), 4.56 (d, J =
4.7 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 12.5, 5.9
Hz, 4H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.22 - 1.99 (m, 5H), 1.26 (d, J =
9.4 Hz, 4H).
LC−MS(ESI)m/z=407.8[M+H]+。
ゼンスルホネート(12)(800mg、1.62mmol)およびアジ化ナトリウム(105mg、1.62mmol)の溶液に、K2CO3(447g、3.24mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で1時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、(R)−5−(アジドメチル)−3−(3−フルオロ−4−(1,5−チアゾ
カン−5−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン(13)(470mg、80%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=366[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=340[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 2H), 7.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.70 (ddd, J = 20.7, 15.2, 7.7 Hz, 4H), 3.48 (s, 4H), 2.95 -
2.68 (m, 4H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.06 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.64 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 4H).
LC−MS(ESI)m/z=409.9[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 14.7, 2.4 Hz, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.09 (m, 6H), 2.99 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 2H), 2.20
(dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 6H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 0.91 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 3H).
LC−MS(ESI)m/z=425.8[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=289[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=259[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=393[M+H]+。
フェニルカルバミン酸ベンジル(10)(872mg、2.23mmol)の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−78℃でn−BuLi(1.4ml、3.34mmol)を添加し、次いで混合物を−78℃で30分間撹拌し、その後、THF中の(R)−オキシラン−2−イルメチル=ブチレート(480mg、3.34mmol)の溶液を混合物に−78℃
で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=70:1)により精製して、(R)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(11)(519mg、65%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=359[M+H]+。
ルホネート(12):
ホネート(12)(594mg、80%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=513[M+H]+。
ルベンゼンスルホネート(12)(594g、1.2mmol)およびアジ化ナトリウム(75mg、1.2mmol)の溶液に、K2CO3(160mg、2.4mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で1時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、(R)−5−(アジドメチル)−3−(3,5−ジフルオロ−4−(1,5−チアゾカン−5−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン(13)(400mg、87%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=384[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=358[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.14 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.02 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.70 (s,
2H), 3.31 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.90 (s, 5H), 1.66
(d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
LC−MS(ESI)m/z=428[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 6.85 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.90
- 4.66 (m, 1H), 4.17 - 3.86 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.28 (s, 2H),
2.84 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.88 (s, 5H).
LC−MS(ESI)m/z=400[M+H]+。
EtOH(150mL)およびH2O(50mL)中のテトラヒドロチオピラン−4−オン(20g、172mmol)の溶液に、NH2OH−HCl(11.9g、172mmol)を添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、75℃で4時間撹拌し、次いで混合物を濃縮し、乾燥させて、テトラヒドロチオピラン−4−オンオキシム(2)(14.7g、66%)を褐色固体として得た。
テトラヒドロチオピラン−4−オンオキシム(2)(14.7g、112mmol)およびポリリン酸(50g)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、炭酸カリウム溶液を使用してpH=8に調整し、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、1,4−チアゼパン−5−オン(3)(11.9gの粗製物、81%)を褐色固体として得た。
THF(100mL)中の1,4−チアゼパン−5−オン(3)(11.9g、105mmol)の溶液に、THF中のBH3(158mL、158mol)を0℃で添加し、続いて12時間還流させた。反応をCH3OH(50mL)でクエンチした。溶媒を蒸発させて、1,4−チアゼパン(4)を白色油状物(10.7g、87%)として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS(ESI)m/z=118[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=257[M+H]+。
ことなく次の反応に使用した。
LC−MS(ESI)m/z=227[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=361[M+H]+。
チレート(1.4g、9.7mmol)の溶液を混合物に−78℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=70:1)により精製して、(R)−3−(3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(9)(1.16g、55%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=327[M+H]+。
ート(10):
、3.6mmol)およびEt3N(727mg、7.2mmol)の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、0℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、DCMで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、(R)−(3−(3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル=4−メチルベンゼンスルホネート(10)(
1.41g、41%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=481[M+H]+。
ゼンスルホネート(10)(1.41g、2.95mmol)およびアジ化ナトリウム(190mg、2.95mmol)の溶液に、K2CO3(814g、5.9mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で1時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、(R)−5−(アジドメチル)−3−(3−フルオロ−4−(1,4−チアゼパン−4−イル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン(11)(830mg、80%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=352[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=326[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.23 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.75 (ddd, J = 9.0, 7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.05 (m, 7H), 2.91 (dd, J = 16.2, 10.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.25 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz,
3H), 0.01 (s, 1H).
LC−MS(ESI)m/z=395.9[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.02 (t,
J = 8.8 Hz, 2H), 3.88 - 3.56 (m, 3H), 3.55 - 2.92 (m, 7H), 2.77
(s, 1H), 2.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.64 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz,
2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LC−MS(ESI)m/z=411.8[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J
= 9.9 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.03 (t, J = 9.0 Hz,
1H), 3.87 - 3.39 (m, 7H), 3.27 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.39 (d, J
= 6.2 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 14.8, 7
.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LC−MS(ESI)m/z=427.8[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=306[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=216[M+H]+。
キシレート(3)(62g、288mmol)およびEt3N(58g、577mmol)の溶液に、カルボノクロリド酸ベンジル(98g、577mmol)を窒素ガス雰囲気下、−20℃で添加し、次いで反応混合物を室温で5時間撹拌し、TLCによりモニターした。混合物をDCMで抽出し、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(2S,5R)−1−ベンジル=2,5−ジエ
チル=ピロリジン−1,2,5−トリカルボキシレート(4)(80g、80%)を白色
油状物として得た。
LC−MS(ESI)m/z=350[M+H]+。
2,5−ジエチル=ピロリジン−1,2,5−トリカルボキシレート(4)(80g、2
29mmol)の撹拌溶液に窒素ガス雰囲気下、室温で添加し、次いで反応混合物を5時間撹拌し、TLCによりモニターした。H2O(5mL)を添加し、混合物をさらに15分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。混合物をEtOAcで抽出し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(2S,5R)−2,5−ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(5)(32g、52%)を白色油状物として得た。
LC−MS(ESI)m/z=266[M+H]+。
リジン−1−カルボン酸ベンジル(6)(30g、43%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=574[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=264[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=130[M+H]+
LC−MS(ESI)m/z=269[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=239[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=373[M+H]+。
の溶液を混合物に−78℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=70:1)により精製して、(5R)−3−(4−(3−チア−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(13)(3.03g、77%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=339[M+H]+。
g、17.9mmol)の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、0℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、DCMで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、((R)−3−(4−(3−チア−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル=4−メチルベンゼンスルホネート(14)(3.74
g、85%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=493[M+H]+。
)および1H−1,2,4−トリアゾール(140mg、2mmol)の溶液に、K2CO3(280mg、2mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で2時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=2:1)により精製して、(5R)−5−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−(3−チア−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン(OBD−021)(177mg、45%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (dd,
J = 15.8, 2.1 Hz, 1H), 7.18 - 6.92 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 8.9,
4.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.17 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 49.3, 24.7 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 2.04 (s, 4H).
LC−MS(ESI)m/z=390[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.9 Hz,
1H), 8.20 - 8.03 (m, 1H), 7.44 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.02
(m, 2H), 5.08 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 4H), 4.20 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 5.1
Hz, 2H), 1.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
LC−MS(ESI)m/z=405.8[M+H]+。
びアジ化ナトリウム(265mg、4mmol)の溶液に、K2CO3(1.1g、8mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で1時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、(5R)−3−(4−(3−チア−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3−フルオロフェニル)−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン(15)(1.01g、70%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=364[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=338[M+H]+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.35 - 6.88 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 1H), 3.51 - 3.27 (m, 2H), 3.12 (d,
J = 12.4 Hz, 2H), 2.09 (dd, J = 20.9, 12.2 Hz, 8H), 1.47 (dd, J
= 14.0, 7.1 Hz, 2H), 0.80 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 3H).
LC−MS(ESI)m/z=407.9[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 15.8, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.94 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.42 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.17 (dd, J = 25.1, 17.8 Hz, 4H), 1.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.56 (dq, J = 14.5, 7.2 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LC−MS(ESI)m/z=423.8[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (dd, J = 16.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24
(dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.58 (dd,
J = 14.1, 4.9 Hz, 3H), 4.04 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (dd, J =
8.7, 6.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 9.3,
4.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 17.3, 9.5 Hz, 4H).
LC−MS(ESI)m/z=354[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=287[M+H]+。
温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、4−(3−チア−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロベンゼンアミン(11)(2.9g、90%)を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS(ESI)m/z=257[M+H]+。
LC−MS(ESI)m/z=391[M+H]+。
l)の溶液を混合物に−78℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=70:1)により精製して、(5R)−3−(4−(3−チア−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(13)(2.3g、84%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=357[M+H]+。
1g、85%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=511[M+H]+。
52mmol)およびアジ化ナトリウム(360mg、5.52mmol)の溶液に、K2CO3(1.52mg、11.04mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で1時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、(5R)−3−(4−(3−チア−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン(15)(1.85g、88%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=382[M+H]+。
ジウム炭素(100mg)を25℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、(5S)−3−(4−(3−チア−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(アミノメチル)オキサゾリジン−2−オン(OBD−083)(1.6g、90%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34 - 7.15 (m, 2H), 4.59 (td, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.99 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.79 (dd,
J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 12.6, 1.6 Hz, 2H), 2.79 (qd, J = 13.7, 4.9 Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 12.4, 3.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 4H), 1.72 (d, J = 59.8 Hz, 2H).
LC−MS(ESI)m/z=356[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.32 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.61 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 0H), 4.34 (s, 1H), 4.02 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82
(dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 12.4, 3.7 Hz, 1H), 2.81 (qd, J = 13.7, 4.9 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.12 -
1.98 (m, 1H), 1.78 (q, J = 6.9 Hz, 2H).
LC−MS(ESI)m/z=372[M+H]+。
シクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)ブチルアミド(OBD−029)(119mg、50%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.22 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 19.1, 10.0 Hz, 3H),
3.68 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.12 (d, J = 11.3
Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 12.4, 3.0 Hz, 2H), 2.05 (dd, J = 16.8, 9.5 Hz, 6H), 1.47 (dd, J = 14.7, 7.3 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LC−MS(ESI)m/z=426[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J
= 12.7 Hz, 3H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (t, J =
9.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.40 (dd, J = 11.0, 5.5
Hz, 1H), 2.56 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LC−MS(ESI)m/z=442[M+H]+。
エタノール(1000mL)中のp−トルエンスルホンアミド(57g、330mmol)および水酸化カリウム(49.8g、890mmol)の溶液に、3−ブロモ−2,
2−ビス(ブロモメチル)プロパン−1−オール(90g、270mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を100℃で48時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を水酸化カリウムの溶液(75mL)に注ぎ入れ、2時間撹拌して、濾過ケーキ(3)(10g、59%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=254[M+H]+。
メタノール(15mL)中の(3)(10g、39.5mmol)およびマグネシウム(6.7g)の混合物を40℃で1時間超音波処理し、その後、溶媒を減圧下で除去して、粘性灰色残留物を得、Et2Oおよび硫酸ナトリウムを添加し、得られた灰色混合物を30分間激しく撹拌した後、濾過した。エタノール中のシュウ酸の溶液を濾液に添加した。思考(think)白色沈殿物が直ちに形成され、これが標的生成物(4)(3.7g、5
0%)であり、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
DMF(10mL)中の(4)(3.7g、19.5mmol)および1,2,3−トリフルオロ−5−ニトロベンゼン(3.81g、21.5mmol)の溶液に、K2CO3(5.38g、39mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で2時間撹拌し、TLCによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=3:1)により精製して、(5)(1.9g、38%)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=257[M+H]+。
メタノール(15mL)中の(5)(1.9g、7.4mmol)およびパラジウム炭素(200mg)の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、(6)(1.5g、90%)を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS(ESI)m/z=227[M+H]+。
炭酸,2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル(3.3g、13.3mmol)を、THF(30mL)中の(6)(1.5g、6.7mmol)の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、0℃で添加し、反応混合物を50℃で5時間撹拌し、TLCによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=10:1)により精製して、(7)(1.6g、68%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=361[M+H]+。
THF(10mL)中の(7)(1.6g、4.6mmol)の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−78℃でn−BuLi(2.8ml、6.8mmol)を添加し、次いで混合物を−78℃で30分間撹拌し、その後、THF中の(R)−オキシラン−2−イルメチル=ブチレート(980mg、6.8mmol)の溶液を混合物に−78℃で添加し、次い
で室温に加温し、終夜撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=70:1)により精製して、(8)(1.2g、84%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=327[M+H]+。
(E)−N1,N1,N2−トリメチルジアゼン−1,2−ジカルボキサミド(443mg、2.6mmol)を、トルエン(30mL)中の(8)(560mg、1.7mmol)、イソオキサゾール−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(380mg、2.1mmol)およびトリブチルホスフィン(521mg、2.6mmol)の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、0℃で添加し、次いで反応混合物を60℃で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=10:1)により精製して、(9)(309mg、37%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=493[M+H]+。
CH2Cl2(10mL)中の(9)(309g、0.6mmol)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(1ml)を添加し、次いで混合物を0℃で30分間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、CH2Cl2で抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質を分取HPLCにより精製して、(OBD−061)(93mg、38%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 5.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.82 (s, 4H), 4.29 (s,
4H), 3.99 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (s, 2H)
LC−MS(ESI)m/z=392.9[M+H]+。
4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(2.45g、13mmol)を、DCM(10mL)中の(8)(2.3g、6.5mmol)およびEt3N(1.3g、13mmol)の懸濁液に0℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、DCMで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、(9)(2.65g、85%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=481[M+H]+。
DMF(10mL)中の(9)(2.65g、5.52mmol)およびアジ化ナトリウム(360mg、5.52mmol)の溶液に、K2CO3(1.52mg、11.04mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で1時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、(10)(1.7g、88%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=352[M+H]+。
MeOH(10mL)中の(10)(1.7g、4.86mmol)の溶液に、パラジウム炭素(100mg)を25℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、(OBD−062)(1.3g、85%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 6.98 (m, 2H), 4.70 (s, 4H), 4.59 (dt, J = 11.3, 5.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 2.2 Hz, 4H), 3.99 (dd, J = 20.9, 12.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 24.5, 13.6, 4.9 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H).
LC−MS(ESI)m/z=326.1[M+H]+。
DMF(10mL)中の(1)(3.7g、19.5mmol)および1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(3.41g、21.5mmol)の溶液に、K2CO3(5.38g、39mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で2時間撹拌し、TLCによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=3:1)により精製して、(3)(1.7g、38%)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=239[M+H]+。
メタノール(15mL)中の(3)(1.7g、7.4mmol)およびパラジウム炭素(200mg)の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、(4)(1.4g、90%)を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS(ESI)m/z=209[M+H]+。
炭酸,2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル(3.3g、13.3mmol)を、THF(30mL)中の(6)(1.4g、6.7mmol)の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、0℃で添加し、反応混合物を50℃で5時間撹拌し、TLCによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(EA:PE=10:1)により精製して、(7)(1.6g、70%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=343[M+H]+。
THF(10mL)中の(7)(1.6g、4.7mmol)の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−78℃でn−BuLi(2.9ml、7.0mmol)を添加し、次いで混合物を−78℃で30分間撹拌し、その後、THF中の(R)−オキシラン−2−イルメチル=ブチレート(1g、7.0mmol)の溶液を混合物に−78℃で添加し、次いで室温
に加温し、終夜撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=70:1)により精製して、(8)(1.2g、84%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=309[M+H]+。
(E)−N1,N1,N2−トリメチルジアゼン−1,2−ジカルボキサミド(443mg、2.6mmol)を、トルエン(30mL)中の(8)(523mg、1.7mmol)、イソオキサゾール−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(380mg、2.1mmol)およびトリブチルホスフィン(521mg、2.6mmol)の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、0℃で添加し、次いで反応混合物を60℃で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=10:1)により精製して、(9)(298mg、37%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=475[M+H]+。
CH2Cl2(10mL)中の(9)(298mg、0.6mmol)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(1ml)を添加し、次いで混合物を0℃で30分間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、CH2Cl2で抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質を分取HPLCにより精製して、(OBD−056)(84mg、38%)を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.14 (s,
1H), 4.73 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84
- 3.42 (m, 8H), 3.05 (dd, J = 23.2, 11.2 Hz, 5H), 2.13 - 1.88 (m, 5H).
LC−MS(ESI)m/z=375[M+H]+。
DMF(10mL)中の8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(1)(5.0g、44.2mmol)および1,2,3−トリフルオロ−5−ニトロベンゼン(8.6g、48.6mmol)の溶液に、K2CO3(12.2g、88.4mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で2時間撹拌し、TLCによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=3:1)により精製して、3−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロフェニル)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(3)(9.3g、78%)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=271[M+H]+。
MeOH(15mL)中の3−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロフェニル)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(3)(9.3g、34.4mmol)およびパラジウム炭素(1g)の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3,5−ジフルオロベンゼンアミン(4)(7.8g、95%)を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS(ESI)m/z=241[M+H]+。
炭酸,2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル(12g、48.7mmol)を、THF(100mL)中の4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3,5−ジフルオロベンゼンアミン(4)(7.8g、32.5mmol)の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、0℃で添加し、反応混合物を50℃で5時間撹拌し、TLCによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=10:1)により精製して、4−(8−
オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3,5−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル(5)(8.2g、68%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=375[M+H]+。
THF(10mL)中のベンジル4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3,5−ジフルオロフェニルカルバメート(5)(8.2g、22.1mmol)の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−78℃でn−BuLi(13.8ml、33.1mmol)を添加し、次いで混合物を−78℃で30分間撹拌し、その後、THF中の(R)−オキシラン−2−イルメチル=ブチレート(4.7g、33.1mm
ol)の溶液を混合物に−78℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=70:1)により精製して、3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(OBD−114)(4.5g、60%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=341[M+H]+。
4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(5g、26.6mmol)を、DCM(10mL)中の3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(OBD−114)(4.5g、13.3mmol)およびEt3N(2.7g、26.6mmol)の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、0℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、DCMで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、(3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル=4−メチルベンゼンスルホネート(7)(5.58
g、85%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=495[M+H]+。
DMF(10mL)中の(3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル=4−メチルベンゼンスルホネート(7)(300mg、0.6mmo
l)および1H−1,2,3−トリアゾール(42mg、0.6mmol)の溶液に、K2CO3(166mg、1.2mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で1時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質を分取HPLCにより精製して、5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン(OBD−054)(82mg、35%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J
= 1.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 3.5 Hz,
1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 23.1, 13.7 Hz, 3H), 3.91 - 3.70 (m, 1H), 3.23 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 2.72 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 2.07 - 1.61 (m, 7H).
LC−MS(ESI)m/z=392[M+H]+。
DMF(10mL)中の(3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル=4−メチルベンゼンスルホネート(7)(4g、8mmol)および
アジ化ナトリウム(526mg、8mmol)の溶液に、K2CO3(2.2mg、16mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で1時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン(8)(2.57g、88%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=366[M+H]+。
MeOH(10mL)中の3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン(8)(2.57g、7mmol)の溶液に、パラジウム炭素(300mg)を25℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(アミノメチル)オキサゾリジン−2−オン(OBD−115)(2.1g、85%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.20 (m, 2H), 4.62 (td, J = 10.9, 4.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.02 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.81 (dd,
J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.81 (ddd, J = 28.3, 18.6, 7.7 Hz, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.88
- 1.71 (m, 2H).
LC−MS(ESI)m/z=340[M+H]+。
DCM(10mL)中の3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(アミノメチル)オキサゾリジン−2−オン(OBD−115)(200mg、0.59mmol)およびR−OH(0.59mmol)の溶液に、HOBt(119mg、0.88mmol)、EDCI(225mg、1.18mmol)およびDIPEA(152mg、1.18mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、25℃で2時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、DCMで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=80:1)により精製して、(OBD−048、049、252、253、254)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 19.8, 11.0 Hz, 3H), 3.45 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 2.78 (d, J
= 11.1 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.98 (d, J = 24.1 Hz, 6H).
LC−MS(ESI)m/z=426[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.97 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 4H), 3.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.77 (d, J
= 11.1 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 5.0 Hz,
2H).
LC−MS(ESI)m/z=397.7[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.97 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 3H), 3.46 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 0.95 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 2H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
LC−MS(ESI)m/z=408.1[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.34 (s,2H), 3.98 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 3H), 3.45 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.79
(d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.38 - 2.10 (m, 6H), 2.00 - 1.79 (m, 4H).
LC−MS(ESI)m/z=422.1[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 6.96 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.78
(s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.98 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 3H), 3.45 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.38 - 2.06 (m, 4H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.63 (dq, J = 14.7, 7.3 Hz, 2H), 1.26 (s, 1H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LC−MS(ESI)m/z=410.1[M+H]+。
DMF(10mL)中の8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(1)(5.0g、44.2mmol)および1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(7.7g、48.6mmol)の溶液に、K2CO3(12.2g、88.4mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で2時間撹拌し、TLCによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=5:1)により精製して、3−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(3)(9.1g、82%)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=253[M+H]+。
MeOH(15mL)中の3−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(3)(3)(9.1g、36.2mmol)およびパラジウム炭素(1g)の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−フルオロベンゼンアミン(4)(7.3g、91%)を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS(ESI)m/z=223[M+H]+。
)−3−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル(5)の調製:
炭酸,2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル(16.4g、65.88mmol)を、THF(100mL)中の4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−フルオロベンゼンアミン(4)(7.3g、32.9mmol)の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、0℃で添加し、反応混合物を50℃で5時間撹拌し、TLCによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル(5)(7.1g、61%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=357[M+H]+。
THF(10mL)中の4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル(5)(7.1g、20.1mmol)の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−78℃でn−BuLi(12.5ml、30.1mmol)を添加し、次いで混合物を−78℃で30分間撹拌し、その後、THF中の(R)−オキシラン−2−イルメチル=ブチレート(4.3g、30.1mmol)
の溶液を混合物に−78℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=70:1)により精製して、3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(OBD−112)(3.9g、60%)を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (dd, J = 15.4, 2.5 Hz, 1H), 7.14
(d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.84 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.00 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81
- 3.72 (m, 1H), 3.57 (d, J = 24.9 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.85 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.08 - 1.63 (m, 5H).
LC−MS(ESI)m/z=323[M+H]+。
4−メチルベンゼンスルホネート(7)の調製:
4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(2.3g、24mmol)を、DCM(10mL)中の3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(OBD−112)(3.9g、12mmol)およびEt3N(1.2g、24mmol)の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、0℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、DCMで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、(3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル=4−メチルベンゼンスルホネート(7)(4.86g、85%)を白色固
体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=477[M+H]+。
8)の調製:
DMF(10mL)中の(3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル=4−メチルベンゼンスルホネート(7)(4.86g、10.2mmol)
およびアジ化ナトリウム(663mg、10.2mmol)の溶液に、K2CO3(1.4g、20.4mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で1時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−フルオロフェニル)−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン(8)(2.97g、84%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=348[M+H]+。
MeOH(10mL)中の3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−フルオロフェニル)−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン(8)(2.97g、8.5mmol)の溶液に、パラジウム炭素(300mg)を25℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−フルオロフェニル)−5−(アミノメチル)オキサゾリジン−2−オン(OBD−113)(2.2g、81%)を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.35 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 6.96 - 6.73 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.00 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 21.9, 11.0 Hz, 6H), 2.27 - 1.85 (m, 4H).
LC−MS(ESI)m/z=322[M+H]+。
DCM(10mL)中の3−(4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−フルオロフェニル)−5−(アミノメチル)オキサゾリジン−2−オン(OBD−113)(200mg、0.62mmol)およびR−OH(0.62mmol)の溶液に、HOBt(126mg、0.96mmol)、EDCI(237mg、1.24mmol)およびDIPEA(160mg、1.24mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、25℃で2時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、DCMで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=80:1)により精製して、(OBD−110、111)を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.32 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 6.83 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.00 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.49 (m, 3H), 3.05
(dd, J = 23.2, 10.6 Hz, 4H), 2.32 - 1.67 (m, 8H).
LC−MS(ESI)m/z=426[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.17 (s, 0H), 5.20 - 5.02 (m, 1H), 4.85 - 4.62 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 42.7 Hz, 3H), 1.83 - 1.35 (m, 3H).
LC−MS(ESI)m/z=397.7[M+H]+。
DMF(10mL)中の3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(1)(5.0g、44.2mmol)および1,2,3−トリフルオロ−5−ニトロベンゼン(8.6g、48.6mmol)の溶液に、K2CO3(12.2g、88.4mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で2時間撹拌し、TLCによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=3:1)により精製して、8−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロフェニル)−3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(3)(9.3g、78%)を黄色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=271[M+H]+。
MeOH(15mL)中の3−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロフェニル)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(3)(9.3g、34.4mmol)およびパラジウム炭素(1g)の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、4−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロベンゼンアミン(4)(7.8g、95%)を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS(ESI)m/z=241[M+H]+。
炭酸,2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル(12g、48
.7mmol)を、THF(100mL)中の4−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3,5−ジフルオロベンゼンアミン(4)(7.8g、32.5mmol)の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、0℃で添加し、反応混合物を50℃で5時間撹拌し、TLCによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、4−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル(5)(8.2g、68%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=375[M+H]+。
THF(10mL)中の4−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル(5)(8.2g、22.1mmol)の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−78℃でn−BuLi(13.8ml、33.1mmol)を添加し、次いで混合物を−78℃で30分間撹拌し、その後、THF中の(R)−オキシラン−2−イルメチル=ブチレート(4.7g、33.1mm
ol)の溶液を混合物に−78℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=70:1)により精製して、(5R)−3−(4−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(6)(4.5g、60%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=341[M+H]+。
4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(5g、26.6mmol)を、DCM(10mL)中の(5R)−3−(4−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(6)(4.5g、13.3mmol)およびEt3N(2.7g、26.6mmol)の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、0℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、DCMで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、((R)−3−(4−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル=4−メチルベンゼンスルホネート(7)(5
.58g、85%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=495[M+H]+。
DMF(10mL)中の((R)−3−(4−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル=4−メチルベンゼンスルホネート(7)(300mg、0.
6mmol)および1H−1,2,3−トリアゾール(42mg、0.6mmol)の溶液に、K2CO3(166mg、1.2mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で1時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニ
ウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質を分取HPLCにより精製して、(5R)−5−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−(4−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン(OBD−055)(82mg、35%)を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.78 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.08 (t,
J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 3.58 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 1.76 (s, 2H).
LC−MS(ESI)m/z=391.8[M+H]+。
DMF(10mL)中の((R)−3−(4−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル=4−メチルベンゼンスルホネート(7)(4g、8mmol
)およびアジ化ナトリウム(526mg、8mmol)の溶液に、K2CO3(2.2g、16mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、80℃で1時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、EAで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1)により精製して、(5R)−3−(4−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン(8)(2.4g、82%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=366[M+H]+。
MeOH(10mL)中の(5R)−3−(4−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン(8)(2.4g、6.5mmol)の溶液に、パラジウム炭素(300mg)を25℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、TLCによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、(5S)−3
−(4−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(アミノメチル)オキサゾリジン−2−オン(9)(1.9g、86%)を白色固体として得た。
LC−MS(ESI)m/z=340[M+H]+。
DCM(10mL)中の(5S)−3−(4−(3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−5−(アミノメチル)オキサゾリジン−2−オン(9)(200mg、0.59mmol)およびR−OH(0.59mmol)の溶液に、HOBt(119mg、0.88mmol)、EDCI(224mg、1.18mmol)およびDIPEA(152mg、1.18mmol)を25℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、25℃で2時間撹拌し、TLCによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、DCMで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=80:1)により精製して、(OBD−051、052)を白色固体として得た。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 6.99 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 4H), 3.75 - 3.60 (m, 4H),
2.24 - 1.97 (m, 8H).
LC−MS(ESI)m/z=381.9[M+H]+。
1H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.58 (d, J =
9.6 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.80 (s, 4H), 0.98 (d, J
= 6.7 Hz, 3H).
LC−MS(ESI)m/z=398.0[M+H]+。
本発明の追加の実施形態の合成
上記の実施例8および12に開示した方法と同様の方法で、以下の化合物を作製した。OTB−518
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.83 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.17-5.12 (m, 1 H), 4.80-4.74 (m, 1 H), 4.62 (brs, 2 H), 4.02 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.77 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.69-3.53 (m, 4 H), 3.45 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 2.86 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 1.90-1.88 (m, 2 H).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C18H23FN3O5Sの計算値:412.1344;実測値:412.1359
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.13 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 5.10 (m, 1 H), 4.80-4.74 (m, 1 H), 4.46 (brs, 2 H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.76-3.69 (m, 4 H), 3.60-3.49 (m, 3 H), 2.94 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.20-2.18 (m, 2 H), 1.87-1.85 (m, 2 H).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C18H22F2N3O5Sの計算値:430.1248;実測値:430.1259
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 6.98 (d,
J = 12.0 Hz, 2 H), 5.10-5.04 (m, 1 H), 4.79 (d, J = 4.0 Hz, 2
H), 4.43 (brs, 2 H), 4.10 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.91-3.87 (m, 1
H), 3.55 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.92 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 2.19-2.16 (m, 2 H), 1.88-1.83 (m, 2 H).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C18H20F2N5O3Sの計算値:424.1249;実測値:424.1271
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.41 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.12 (t, J = 6.0
Hz, 1 H), 4.76-4.73 (m, 1 H), 4.01-3.90 (m, 7 H), 3.74-3.66 (m, 2
H), 3.62-3.56 (m, 1 H), 3.45-3.40 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H21FN3O4Sの計算値:382.1237;実測値:382.1217
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.03-6.94 (m, 2 H), 6.09 (t, J = 5.6 Hz,
1 H), 4.75(q, J = 3.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.16 (s, 4 H), 3.95 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.72-3.61 (m, 3 H), 3.40 (s, 4 H), 2.03
(s, 3 H).
m/z[M+Na]+ C17H19F2N3O3Sの計算値:383.1115;実測値:384.0
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (q, J = 2.0 Hz, J = 11.6 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.44 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.15 (bs, 1 H), 4.77-4.73 (m, 1 H), 4.01-3.97 (m, 4 H), 3.76-3.52 (m, 6 H), 3.42 (s, 4 H).
m/z[M+Na]+ C17H20FN3O4Sの計算値:381.1159;実測値:404.1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.51 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.80 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.09 (brs, 1 H), 4.76 (brs, 1 H), 4.16 (d, J = 13.2 Hz, 4 H), 4.01-3.98 (m, 3 H),
3.77-3.75 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.61-3.55 (m, 2 H), 3.46-3.44 (m, 2 H).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H21FN3O5Sの計算値:398.1186;実測値:398.1166
HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.04 - 5.00 (m, 1H), 4.77
(d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 4H), 3.92 - 3.89 (m, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 2H).
m/z[M+H]+ C17H18FN5O3Sの計算値:391.1114;実測値:392.0
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.13 (brs, 1 H), 4.73 (m, 1 H), 3.98-3.95 (m, 5 H), 3.73-3.66 (m, 3 H), 3.42 (s, 4
H), 1.39-1.37 (m, 1 H), 0.97-0.91 (m, 2 H), 0.78-0.76 (m, 2 H).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C19H23FN3O3Sの計算値:392.1444;実測値:392.1426
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.44 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.13 (brs, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.00-3.91 (m, 7 H), 3.75-3.62 (m, 3 H), 3.47-3.41 (m, 2 H), 1.38-1.37 (m, 1 H), 0.97-0.92 (m, 2 H), 0.78-0.76 (m, 2 H).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C19H23FN3O4Sの計算値:408.1393;実測値:408.1378
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.92-6.83 (m,
2 H), 5.04 (m, 1 H), 4.78 (q, J = 0.8 Hz, J = 3.2 Hz 2 H), 4.15 (t, J = 2.4 Hz, 4 H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.72-3.63 (m, 3 H), 3.40 (s, 4 H), 3.05-2.99 (m, 1 H), 2.24-2.13 (m, 4 H), 1.97-1.60 (m ,2 H).
m/z[M+Na]+ C20H24FN3O3Sの計算値:405.1522;実測値:428.2
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.80 (brs, 1 H), 4.73 (brs, 1 H), 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 4 H), 3.95-3.92 (m, 3 H),
3.76-3.72 (m, 1 H), 3.65-3.62 (m, 2 H), 3.47-3.41 (m, 2 H), 3.02-2.96 (m, 1 H), 2.26-2.13 (m, 4 H), 1.98-1.84 (m, 2 H).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C20H25FN3O4Sの計算値:422.1549;実測値:422.1531
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.04 - 6.95 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.15 (t, J = 2.4 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 3.6, 14.4 Hz,
1H), 3.43 - 3.39 (m, 5H), 3.01 (s, 3H).
m/z[M+H]+ C16H20FN3O4S2の計算値:401.0879;実測値:402.1
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.04 -
7.02 (m, 1H), 6.41 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 8H), 3.93 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 3H), 3.02 (s, 3H).
m/z[M+H]+ C16H20FN3O5S2の計算値:417.0828;実測値:418.0
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (s, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.12 - 5.06
(m, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.75 - 4.72 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 5H), 3.40 (s, 4H).
m/z[M+H]+ C17H18FN5O2Sの計算値:375.1165;実測値:376.1
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (s, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.11 - 5.06
(m, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 7H), 3.43 - 3.40 (m, 2H).
m/z[M+H]+ C17H18FN5O3Sの計算値:391.1114;実測値:392.1
ート
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (dd, J = 2.4, 13.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 2H), 4.33 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 3.77 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 3.42 (s,
4H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
m/z[M+H]+ C17H20FN3O4Sの計算値:381.1159;実測値:382.0
メチルカルバメート
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.70 (m, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 7H), 3.84 - 3.71 (m, 1H),
3.47 - 3.37 (m, 2H), 2.81 (m, 3H).
m/z[M+H]+ C17H20FN3O5Sの計算値:397.1108;実測値:
398.0
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.02 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 5.92 (brs,
1 H), 4.75-4.74 (m, 1 H), 4.16 (d, J = 12.0 Hz, 4 H), 3.97-3.90
(m, 2 H), 3.72-3.65 (m, 4 H), 3.41-3.37 (m, 2 H), 2.02 (s, 3 H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H20F2N3O4Sの計算値:400.1143;実測値:400.1158
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 3.92 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.4 Hz, 2H).
HRMS(ESI) C17H20F2N3O5S[M+H]+の計算値416.1086、実測値:416.1073
J = 11.6, 2.4 Hz, 4H), 4.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 3H), 3.40 - 3.37 (m, 2H).
m/z[M+H]+ C17H17F2N5O3Sの計算値:409.1020;実測値:410.1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.60 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 3.91 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.79 (d, J = 10.4 Hz, 2H),1.41 (m, 1H), 0.94
(m, 1H), 0.87 (m, 1H), 0.74 (m, 2H)
HRMS(ESI) C19H22F2N3O4S[M+H]+の計算値426.1294、実測値:426.1278
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.99 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.06 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 3.93 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.38 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.11 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)
HRMS(ESI)C20H24F2N3O4S[M+H]+の計算値440.1450、実測値:440.1441
1H), 3.43 - 3.39 (m, 5H), 3.01 (s, 3H).
m/z[M+H]+ C16H19F2N3O4S2の計算値:419.0785;実測値:420.1
OTB−516−2B
3.60-3.41 (m, 4H), 3.40 - 3.37 (m, 3H), 3.02 (s,3H).
m/z[M+H]+ C16H19F2N3O5S2の計算値:435.0734;実測値:436.0
OTB−516−4A
ルバメート
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.08 - 6.91 (m, 2H), 4.91 - 4.70 (m, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 4.16 (t, J = 2.4 Hz, 4H), 3.98 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 4H),
2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
m/z[M+H]+ C17H19F2N3O4Sの計算値:399.1064;実測値:400.1
HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.10 - 6.95 (m, 2H), 4.89 - 4.69 (m, 2H), 4.30 - 4.36 (m, 2H), 4.17 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 4.02 - 3.89 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 6.4, 8.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.81
(d, J = 4.8 Hz, 3H).
m/z[M+H]+ C17H19F2N3O5Sの計算値:415.1013;実測値:416.0
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (s, 2 H), 7.31 (d, J = 14.4, 2.4
Hz,1 H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.59 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.14-5.07 (m, 1 H), 4.88-4.83 (m, 5H), 4.77-4.71 (m, 1 H), 4.16 (s, 4 H), 4.07-4.02 (m, 1 H), 3.98-3.92 (m, 1 H)
HRMS(ESI):m/z[M+H]+ C17H19FN5O3の計算値:360.1472;実測値:360.1451
1.
Rは、独立して、OR1、OC(O)R2、OC(O)NHR2、OS(O2)R2、NHS(O)2R2、NR3R4、NHC(O)R5であり、
R’およびR’’は、独立して、H、F、ClまたはOMeであり、
各R1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシから選択される1〜4個の基で任意選択で置換されており、
各R2は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシルオキシ、CF3、NO2、CNおよびNH2から選択される1〜4個の基で任意選択で置換されており、
各R3およびR4は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル ヘテロアリール、アリールであるか、またはR3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、O、SもしくはNから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を有する4〜8員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CF3、NO2、CNから選択される1〜4個の基で任意選択で置換されており、
各R5は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシルオキシ、CF3、NO2、CNおよびNH2から選択される1〜4個の基で任意選択で置換されており、
環Aは、
各R6およびR7は、独立して、H、F、CH3、CH2CH3、CF3、フェニルであり、
X = O、S、SO、SO2であり、
Y = O、S、SO、SO2およびNR8であり、
mは、1または2であり、
nは、1または2であり、
pは、1または2であり、
qは、1または2であり、
R8は、独立して、H、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、COCH3およびp−トルエンスルホニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシルオキシ、CF3、NO2、CNおよびNH2から選択される1〜4個の基で任意選択で置換されている]
から選択される]
の式Iの化合物または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
2.
前記化合物が、式II
Rは、独立して、OR1、OC(O)R2、NR3R4、NHS(O)2R2、NHC(O)R5であり、
R’およびR’’は、独立して、HまたはFであり、
R1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、
R2は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、
R3およびR4は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニルであるか、またはR3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
R5は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
R6およびR7は、独立して、H、F、CH3、CH2CH3、CF3であり、
X = O、S、SO、SO2であり、ここでX = S、SO、SO2である場合、R’ = H、R’’ = Fであり、R5は、CH3ではあり得ない]
により表される、段落1に記載の化合物。
3.
前記化合物が、式III
Rは、独立して、OR1、OC(O)R2、NR3R4、NHS(O)2R2、NHC(O)R5であり、
R’およびR’’は、独立して、HまたはFであり、
R1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、
R2は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、
R3およびR4は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルもしくはフェニルであるか、またはR3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
R5は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
R6およびR7は、独立して、H、F、CH3、CH2CH3、CF3であり、
X = O、S、SO、SO2である]
により表される、段落1に記載の化合物。
4.
前記化合物が、式IV
Rは、独立して、OR1、OC(O)R2、NR3R4、NHS(O)2R2、NHC(O)R5であり、
R’およびR’’は、独立して、HまたはFであり、
R1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、
R2は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、
R3およびR4は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはR3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
R5は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
X = O、S、SO、SO2である]
により表される、段落1に記載の化合物。
5.
前記化合物が、式V
Rは、独立して、OR1、OC(O)R2、NR3R4、NHS(O)2R2、NHC(O)R5であり、
R’およびR’’は、独立して、HまたはFであり、
R1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、
R2は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、
R3およびR4は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはR3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
R5は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
X = O、S、SO、SO2である]
により表される、段落1に記載の化合物。
6.
前記化合物が、式VI
7.
前記化合物が、式VII、式VIIIまたは式IX
Rは、独立して、OR1、OC(O)R2、NR3R4、NHS(O)2R2、NHC(O)R5であり、
R’およびR’’は、独立して、HまたはFであり、
R1は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、
R2は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、
R3およびR4は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはR3およびR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
R5は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
X = O、S、SO、SO2である]
により表される、段落6に記載の化合物。
8.
前記化合物が、式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXaまたはIXb
Rは、独立して、OH、OCH3、OCH2CH3、OC(O)CH3、NH2、NHCH3、NHC6H5、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,5−トリアゾール、NHS(O)2R2、NHC(O)R5であり、
R2は、独立して、C1〜C6アルキルであり、
R5は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、フラン、チオフェンまたはフェニルであり、式IIaにおいて、R5は、CH3ではあり得ず、
X = O、S、SO、SO2である]
により表される、段落1に記載の化合物。
9.
前記化合物が、
10.
少なくとも1種の式Iの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに1種または複数の薬学的に許容される担体および/または添加剤を含む、医薬組成物。
11.
1種または複数の追加の抗感染処置剤をさらに含む、式Iの医薬組成物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
12.
治療有効量の式Iの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を、微生物感染の予防および処置を必要とする患者に投与することにより、ヒトにおける微生物感染を予防および処置する方法。
13.
前記微生物感染が、Mycobacterium tuberculosisにより引き起こされる、段落12に記載の方法。
(項1)
[式中、
Rは、独立して、OR 1 、OC(O)R 2 、OC(O)NHR 2 、OS(O 2 )R 2 、NHS(O) 2 R 2 、NR 3 R 4 、NHC(O)R 5 であり、
R’およびR’’は、独立して、H、F、ClまたはOMeであり、
各R 1 は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルキルオキシから選択される1〜4個の基で任意選択で置換されており、
各R 2 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アシルオキシ、CF 3 、NO 2 、CNおよびNH 2 から選択される1〜4個の基で任意選択で置換されており、
各R 3 およびR 4 は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、ヘテロシクリル ヘテロアリール、アリールであるか、またはR 3 およびR 4 は、それらが結合している窒素と一緒になって、O、SもしくはNから選択される1〜3個の追加のヘテロ原子を有する4〜8員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、CF 3 、NO 2 、CNから選択される1〜4個の基で任意選択で置換されており、
各R 5 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アシルオキシ、CF 3 、NO 2 、CNおよびNH 2 から選択される1〜4個の基で任意選択で置換されており、
環Aは、
[式中、
各R 6 およびR 7 は、独立して、H、F、CH 3 、CH 2 CH 3 、CF 3 、フェニルであり、
X = O、S、SO、SO 2 であり、
Y = O、S、SO、SO 2 およびNR 8 であり、
mは、1または2であり、
nは、1または2であり、
pは、1または2であり、
qは、1または2であり、
R 8 は、独立して、H、C 1 〜C 4 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、COCH 3 およびp−トルエンスルホニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、C 1 〜C 6 アシルオキシ、CF 3 、NO 2 、CNおよびNH 2 から選択される1〜4個の基で任意選択で置換されている]
から選択される]
の式Iの化合物または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
(項2)
前記化合物が、式II
[式中、
Rは、独立して、OR 1 、OC(O)R 2 、NR 3 R 4 、NHS(O) 2 R 2 、NHC(O)R 5 であり、
R’およびR’’は、独立して、HまたはFであり、
R 1 は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルであり、
R 2 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルであり、
R 3 およびR 4 は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、フェニルであるか、またはR 3 およびR 4 は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
R 5 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
R 6 およびR 7 は、独立して、H、F、CH 3 、CH 2 CH 3 、CF 3 であり、
X = O、S、SO、SO 2 であり、ここでX = S、SO、SO 2 である場合、R’ = H、R’’ = Fであり、R 5 は、CH 3 ではあり得ない]
により表される、上記項1に記載の化合物。
(項3)
前記化合物が、式III
[式中、
Rは、独立して、OR 1 、OC(O)R 2 、NR 3 R 4 、NHS(O) 2 R 2 、NHC(O)R 5 であり、
R’およびR’’は、独立して、HまたはFであり、
R 1 は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルであり、
R 2 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルであり、
R 3 およびR 4 は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルもしくはフェニルであるか、またはR 3 およびR 4 は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
R 5 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
R 6 およびR 7 は、独立して、H、F、CH 3 、CH 2 CH 3 、CF 3 であり、
X = O、S、SO、SO 2 である]
により表される、上記項1に記載の化合物。
(項4)
前記化合物が、式IV
[式中、
Rは、独立して、OR 1 、OC(O)R 2 、NR 3 R 4 、NHS(O) 2 R 2 、NHC(O)R 5 であり、
R’およびR’’は、独立して、HまたはFであり、
R 1 は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルであり、
R 2 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルであり、
R 3 およびR 4 は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはR 3 およびR 4 は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
R 5 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
X = O、S、SO、SO 2 である]
により表される、上記項1に記載の化合物。
(項5)
前記化合物が、式V
[式中、
Rは、独立して、OR 1 、OC(O)R 2 、NR 3 R 4 、NHS(O) 2 R 2 、NHC(O)R 5 であり、
R’およびR’’は、独立して、HまたはFであり、
R 1 は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルであり、
R 2 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルであり、
R 3 およびR 4 は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはR 3 およびR 4 は、
それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
R 5 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
X = O、S、SO、SO 2 である]
により表される、上記項1に記載の化合物。
(項6)
前記化合物が、式VI
により表される、上記項1に記載の化合物。
(項7)
前記化合物が、式VII、式VIIIまたは式IX
[式中、
Rは、独立して、OR 1 、OC(O)R 2 、NR 3 R 4 、NHS(O) 2 R 2 、NHC(O)R 5 であり、
R’およびR’’は、独立して、HまたはFであり、
R 1 は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルであり、
R 2 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルであり、
R 3 およびR 4 は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはR 3 およびR 4 は、
それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
R 5 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
X = O、S、SO、SO 2 である]
により表される、上記項6に記載の化合物。
(項8)
前記化合物が、式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VIIa、VIIb、VIIIa、VIIIb、IXaまたはIXb
[式中、
Rは、独立して、OH、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、OC(O)CH 3 、NH 2 、NHCH 3 、NHC 6 H 5 、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,5−トリアゾール、NHS(O) 2 R 2 、NHC(O)R 5 であり、
R 2 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキルであり、
R 5 は、独立して、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、フラン、チオフェンまたはフェニルであり、式IIaにおいて、R 5 は、CH 3 ではあり得ず、
X = O、S、SO、SO 2 である]
により表される、上記項1に記載の化合物。
(項9)
前記化合物が、
(項10)
少なくとも1種の式Iの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに1種または複数の薬学的に許容される担体および/または添加剤を含む、医薬組成物。
(項11)
1種または複数の追加の抗感染処置剤をさらに含む、式Iの医薬組成物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
(項12)
治療有効量の式Iの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を、微生物感染の予防および処置を必要とする患者に投与することにより、ヒトにおける微生物感染を予防および処置する方法。
(項13)
前記微生物感染が、Mycobacterium tuberculosisにより引き起こされる、上記項12に記載の方法。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021143166A JP2021183647A (ja) | 2015-07-17 | 2021-09-02 | 抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン |
JP2023127905A JP2023133610A (ja) | 2015-07-17 | 2023-08-04 | 抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562193963P | 2015-07-17 | 2015-07-17 | |
US62/193,963 | 2015-07-17 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018521488A Division JP6786598B2 (ja) | 2015-07-17 | 2016-07-15 | 抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021143166A Division JP2021183647A (ja) | 2015-07-17 | 2021-09-02 | 抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020122016A true JP2020122016A (ja) | 2020-08-13 |
JP2020122016A5 JP2020122016A5 (ja) | 2021-10-14 |
JP7232212B2 JP7232212B2 (ja) | 2023-03-02 |
Family
ID=57834866
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018521488A Active JP6786598B2 (ja) | 2015-07-17 | 2016-07-15 | 抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン |
JP2020086709A Active JP7232212B2 (ja) | 2015-07-17 | 2020-05-18 | 抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン |
JP2021143166A Withdrawn JP2021183647A (ja) | 2015-07-17 | 2021-09-02 | 抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン |
JP2023127905A Pending JP2023133610A (ja) | 2015-07-17 | 2023-08-04 | 抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018521488A Active JP6786598B2 (ja) | 2015-07-17 | 2016-07-15 | 抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021143166A Withdrawn JP2021183647A (ja) | 2015-07-17 | 2021-09-02 | 抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン |
JP2023127905A Pending JP2023133610A (ja) | 2015-07-17 | 2023-08-04 | 抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10550092B2 (ja) |
EP (2) | EP3932917A3 (ja) |
JP (4) | JP6786598B2 (ja) |
KR (1) | KR102511898B1 (ja) |
CN (2) | CN113603683B (ja) |
AU (3) | AU2016295165B2 (ja) |
BR (1) | BR112018000991A2 (ja) |
CA (1) | CA2990260A1 (ja) |
EA (2) | EA037643B1 (ja) |
ES (1) | ES2897973T3 (ja) |
HK (1) | HK1255105A1 (ja) |
WO (1) | WO2017015106A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201800189B (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113603683B (zh) * | 2015-07-17 | 2024-06-14 | 结核病药物开发全球联盟公司 | 用于抗微生物治疗的经取代苯基噁唑烷酮 |
CN108727406B (zh) * | 2017-03-28 | 2021-12-07 | 北京协和制药二厂 | 含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 |
US20210267953A1 (en) | 2018-07-25 | 2021-09-02 | Cadila Healthcare Limited | Substituted oxazolidinones for the treatment of mammalian infections |
EP3914587A4 (en) * | 2019-01-18 | 2022-11-23 | Merck Sharp & Dohme LLC | OXAZOLIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF AS ANTIBACTERIAL AGENTS |
WO2020234636A1 (en) | 2019-05-17 | 2020-11-26 | Cadila Healthcare Limited | Novel compounds for the treatment of mammalian infections |
CN110922411B (zh) * | 2019-11-27 | 2021-06-04 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 一种药物中间体的合成方法 |
WO2021184339A1 (en) * | 2020-03-20 | 2021-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolidinone compound and methods of use thereof as an antibacterial agent |
CN113999152B (zh) * | 2021-07-14 | 2023-05-09 | 上海凌富药物研究有限公司 | 一种顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法 |
WO2024035618A1 (en) * | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Merck Sharp & Dohme Llc | Processes for preparing oxazolidinone compounds |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09502436A (ja) * | 1993-09-09 | 1997-03-11 | ジ・アップジョン・カンパニー | 置換オキサジンおよびチアジンオキサゾリジノン抗微生物剤 |
JPH11506430A (ja) * | 1995-05-11 | 1999-06-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | スピロ環式および二環式ジアジニル−およびカルバジニル−オキサゾリジノン |
JP2002531455A (ja) * | 1998-11-27 | 2002-09-24 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | チオカルボニル官能基を有するオキサゾリジノン抗細菌剤 |
WO2003093247A2 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Antibacterial agents |
JP2005520782A (ja) * | 2001-07-12 | 2005-07-14 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 向上した水溶解度を有するアミド含有化合物およびアミド含有化合物の水溶解度を向上させる方法 |
JP2005524661A (ja) * | 2002-02-28 | 2005-08-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | 3−シクリル−5−(窒素含有5員環)メチル−オキサゾリジノン誘導体と抗菌剤としてのその使用 |
JP2005533818A (ja) * | 2002-06-28 | 2005-11-10 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗菌薬としてのオキサゾリジノンのジフルオロチオアセトアミド |
JP2006508934A (ja) * | 2002-10-09 | 2006-03-16 | ファーマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗菌性の[3.1.0]二環式オキサゾリジノン誘導体 |
JP2008521790A (ja) * | 2004-11-29 | 2008-06-26 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗菌剤としてのチアゼピンオキサゾリジノン |
JP2008544979A (ja) * | 2005-06-29 | 2008-12-11 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗菌剤としてのホモモルホリンオキサゾリジノン |
JP2009500389A (ja) * | 2005-07-06 | 2009-01-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗菌剤としてのアゼチジンおよびシクロブタンを含むオキサゾリジノンカルボキサミド |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1046520C (zh) * | 1994-11-15 | 1999-11-17 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 二环噁嗪及噻嗪噁唑烷酮抗菌剂 |
US6255304B1 (en) * | 1997-05-30 | 2001-07-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality |
CN1237056C (zh) * | 2002-12-25 | 2006-01-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 噁唑烷酮类化合物、其制备方法和用途 |
CA2536480A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | Warner-Lambert Company Llc | Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds |
CA2607660A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-16 | University Of South Florida | N-thiolated 2-oxazolidone antibiotics |
US7666864B2 (en) * | 2008-03-26 | 2010-02-23 | Global Alliance For Tb Drug Development | Bicyclic nitroimidazole-substituted phenyl oxazolidinones |
KR100980681B1 (ko) * | 2008-09-16 | 2010-09-07 | 한국과학기술연구원 | 디플루오로페닐 유도체를 갖는 신규한 옥사졸리디논 유도체또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항생제 조성물 |
US20110053916A1 (en) * | 2009-08-14 | 2011-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine compounds as tuberculosis inhibitors |
CN113603683B (zh) * | 2015-07-17 | 2024-06-14 | 结核病药物开发全球联盟公司 | 用于抗微生物治疗的经取代苯基噁唑烷酮 |
-
2016
- 2016-07-15 CN CN202111073361.5A patent/CN113603683B/zh active Active
- 2016-07-15 CA CA2990260A patent/CA2990260A1/en active Pending
- 2016-07-15 AU AU2016295165A patent/AU2016295165B2/en active Active
- 2016-07-15 JP JP2018521488A patent/JP6786598B2/ja active Active
- 2016-07-15 WO PCT/US2016/042486 patent/WO2017015106A1/en active Application Filing
- 2016-07-15 US US15/738,503 patent/US10550092B2/en active Active
- 2016-07-15 BR BR112018000991A patent/BR112018000991A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-07-15 EA EA201792566A patent/EA037643B1/ru unknown
- 2016-07-15 CN CN201680054227.1A patent/CN108348507B/zh active Active
- 2016-07-15 KR KR1020187003093A patent/KR102511898B1/ko active IP Right Grant
- 2016-07-15 EP EP21185896.4A patent/EP3932917A3/en active Pending
- 2016-07-15 EA EA202190167A patent/EA202190167A1/ru unknown
- 2016-07-15 EP EP16828300.0A patent/EP3307268B1/en active Active
- 2016-07-15 ES ES16828300T patent/ES2897973T3/es active Active
-
2018
- 2018-01-10 ZA ZA2018/00189A patent/ZA201800189B/en unknown
- 2018-11-08 HK HK18114260.4A patent/HK1255105A1/zh unknown
-
2020
- 2020-01-13 US US16/740,660 patent/US11964949B2/en active Active
- 2020-05-18 JP JP2020086709A patent/JP7232212B2/ja active Active
-
2021
- 2021-07-16 AU AU2021205116A patent/AU2021205116B2/en active Active
- 2021-09-02 JP JP2021143166A patent/JP2021183647A/ja not_active Withdrawn
-
2022
- 2022-11-11 AU AU2022268387A patent/AU2022268387A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-08-04 JP JP2023127905A patent/JP2023133610A/ja active Pending
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09502436A (ja) * | 1993-09-09 | 1997-03-11 | ジ・アップジョン・カンパニー | 置換オキサジンおよびチアジンオキサゾリジノン抗微生物剤 |
JPH11506430A (ja) * | 1995-05-11 | 1999-06-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | スピロ環式および二環式ジアジニル−およびカルバジニル−オキサゾリジノン |
JP2002531455A (ja) * | 1998-11-27 | 2002-09-24 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | チオカルボニル官能基を有するオキサゾリジノン抗細菌剤 |
JP2005520782A (ja) * | 2001-07-12 | 2005-07-14 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 向上した水溶解度を有するアミド含有化合物およびアミド含有化合物の水溶解度を向上させる方法 |
JP2005524661A (ja) * | 2002-02-28 | 2005-08-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | 3−シクリル−5−(窒素含有5員環)メチル−オキサゾリジノン誘導体と抗菌剤としてのその使用 |
WO2003093247A2 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Antibacterial agents |
JP2005533818A (ja) * | 2002-06-28 | 2005-11-10 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗菌薬としてのオキサゾリジノンのジフルオロチオアセトアミド |
JP2006508934A (ja) * | 2002-10-09 | 2006-03-16 | ファーマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗菌性の[3.1.0]二環式オキサゾリジノン誘導体 |
JP2008521790A (ja) * | 2004-11-29 | 2008-06-26 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗菌剤としてのチアゼピンオキサゾリジノン |
JP2008544979A (ja) * | 2005-06-29 | 2008-12-11 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗菌剤としてのホモモルホリンオキサゾリジノン |
JP2009500389A (ja) * | 2005-07-06 | 2009-01-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 抗菌剤としてのアゼチジンおよびシクロブタンを含むオキサゾリジノンカルボキサミド |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. Vol.19(2), JPN6020002509, 2009, pages 550 - 553, ISSN: 0004950304 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7232212B2 (ja) | 抗微生物治療のための置換フェニルオキサゾリジノン | |
AU2023285742A1 (en) | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor | |
AU681953B2 (en) | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
KR20090130347A (ko) | 치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도 | |
CZ20031799A3 (cs) | Nové heterocyklické sloučeniny s antibakteriálním účinkem, způsob jejich výroby a farmaceutické kompozice s jejich obsahem | |
WO2020021468A1 (en) | Substituted oxazolidinones for the treatment of mammalian infections | |
CA3012443A1 (en) | Substituted 2-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl-propionamides as mglur7 modulators | |
NZ738702B2 (en) | Substituted phenyloxazolidinones for antimicrobial therapy | |
EA043707B1 (ru) | Замещенные фенилоксазолидиноны для антимикробной терапии | |
RU2798336C2 (ru) | Новые соединения для лечения инфекций млекопитающих | |
JP2023508955A (ja) | 脂質異常症の治療に適した新規な化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200518 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210427 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210726 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20210902 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220221 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220520 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220720 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220819 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230201 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230214 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230217 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7232212 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |