CN110922411B - 一种药物中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物中间体的合成方法，所述药物中间体为6‑(对甲苯磺酰基)‑2,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑羧酸叔丁酯，主要包括以下步骤：在缚酸剂和催化剂的条件下，将化合物1和化合物A‑Cl在第一反应溶剂中进行第一次取代反应后，得到化合物2，化合物A‑Cl为对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯；将所述化合物2和金属卤代物在第二反应溶剂中进行第二次取代反应，得到化合物3；在钠氢存在条件下，加入氨基甲酸叔丁酯搅拌不低于半小时，然后加入所述化合物3在第三反应溶剂中进行环合反应得到化合物Ⅰ。本发明的合成方法步骤、工艺简单，操作方便，总收率高，对设备和环保要求低，相较于现有技术中的合成工艺，具有较大的应用前景。

Description

一种药物中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种药物中间体的合成方法。
背景技术
2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯是药物设计中的一个重要片段，其衍生物具有很高的生物活性，Clarivate Analytics Integrity数据库检索显示有58个含有该片段的活性物质处于不同阶段的临床前研究，这些衍生物具有抗糖尿病(Drug Data RepAbst 2011,33(02))、抗抑郁(US 2011071129)等多种生理活性。近年来，通过2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷和特定的结构相连寻求一些活性好的筛选药物已经成为药物发现阶段研究的热点之一，其中，6-(对甲苯磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯脱除对甲苯磺酰基能够得到2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2- 甲酸叔丁酯，因此，6-(对甲苯磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯是非常具有前景的药物中间体。
目前2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法主要有2条路线：路线一以化合物 1为原料通过溴化、环合和加氢还原制得化合物I(Org.Lett.200810163525-3526)，反应历程如下：
Figure BDA0002292106260000011
这条路线由于溴化引入三苯基膦和四溴化碳，生成的三苯基氧磷不易纯化，导致放大成本高，另外化合物3a中引入苄基，需要钯试剂加氢脱除，增加了合成成本。
路线二则是以3-甲酸甲酯氮杂环丁烷为原料，通过上保护基、亲核取代、还原、上保护基、环合、加氢还原，最后上Boc制得化合物Ⅰ(CN201710098384)：
Figure BDA0002292106260000012
此路线中涉及二异丁基氨基锂试剂，超低温无水、无氧反应，放大风险大，同时亦有苄基引入需要钯试剂加氢脱除。
综合上述分析，目前常用的两条合成路线均存在制备成本高、可操作性差的缺点。
发明内容
有鉴于此，本发明有必要提供一种药物中间体6-(对甲苯磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6- 羧酸叔丁酯的合成方法，该合成方法步骤、工艺简单，操作方便，总收率高，对设备和环保要求低，合成6-(对甲苯磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯直接直接脱除对甲苯磺酰基能够得到2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，解决了现有技术中合成成本高，可操作性差的技术问题。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种药物中间体的合成方法，所述药物中间体为6-(对甲苯磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷 -6-羧酸叔丁酯，其特征在于，合成路线如下：
Figure 1
包括以下步骤：
S1、在缚酸剂和催化剂的条件下，将化合物1和化合物A-Cl在第一反应溶剂中进行第一次取代反应后，得到化合物2，其中，化合物A-Cl为对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯；
S2、将所述化合物2和金属卤代物在第二反应溶剂中进行第二次取代反应，得到化合物 3；
S3、在钠氢存在条件下，加入氨基甲酸叔丁酯搅拌不低于半小时，然后加入所述化合物 3在第三反应溶剂中进行环合反应得到化合物Ⅰ。需要说明的是，步骤S3中的所述搅拌的目的是使各物料分散均匀，稳定的发生化学反应，这个搅拌时间可以根据需要进行调整，只要能实现反应完全的目的即可，搅拌时间应不低于半小时。
进一步的，所述第一反应溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，所述第二反应溶剂为丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺，所述第三反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。这里反应溶剂的主要是根据反应体系来调整的，本发明中的反应溶剂包括但不限于上述几种，本领域技术人员可根据需要进行调整。
进一步的，所述缚酸剂为三乙胺，所述催化剂为氨基吡啶。缚酸剂的成分主要是有机弱碱，其一般的作用就是当反应中产生酸时，加入碱中和掉，本领域常规的缚酸剂三乙胺、吡啶和N,N-二异丙基乙胺均可用于本发明的技术方案中，在本发明的一些实施方式中，作为优选，缚酸剂为三乙胺。本发明中催化剂的作用是为了吸收反应中的酸，加速取代反应的速度，并防止氯化烷的生成，作为优选，本发明的一些实施方式中，选择氨基吡啶作为催化剂，但可以理解的是，催化剂的选择并不局限于氨基吡啶，只要能起到吸收反应中的酸，加速取代反应的速度，并防止氯化烷生成的目的的催化剂，均可用于本发明的技术方案中。
进一步的，在本发明的一些实施方式中，步骤S1中，所述化合物1、所述化合物A-Cl和所述三乙胺的摩尔比为1.0:1.1:1.2-1.0:1.1:2.0，所述步骤S1的反应温度为10-40℃，反应时间为10-24h。
进一步的，在本发明的一些实施方式在中，步骤S1中，所述第一次取代反应后，还包括第一次纯化工艺，所述第一次纯化工艺的具体步骤为：将产物分别加稀盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤后，萃取、干燥浓干得到所述化合物2。
进一步的，在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，所述金属卤化物为溴化锂、碘化钠或碘化钾。
进一步的，所述化合物2和所述金属卤化物的摩尔比为1.0:1.5-1.0:2.5，所述步骤S2的反应温度为20-56℃，反应时间为10-15h。
进一步的，步骤S2中，所述第二次取代反应后，还包括第二次纯化工艺，所述第二次纯化工艺的具体步骤为：将产物浓干，利用乙酸乙酯萃取后水洗，然后收集油相干燥、浓缩得到化合物3。
进一步的，步骤S3中，所述化合物3、所述氨基甲酸叔丁酯：氢化钠三者的摩尔比为1.0:1.5:2.0-1.0:1.5:3.0，所述步骤S3的反应温度为30-60℃，反应时间8-12h。
进一步的额，步骤S3中，所述环合反应后，还包括第三次纯化工艺，所述第三次纯化工艺的具体步骤为：将产物加水淬灭后，利用乙酸乙酯萃取后干燥、浓缩、纯化后得到化合物Ⅰ。
可以理解的是，在化学合成方法中，原料的配比、反应温度、反应时间等均会对最终产物的收率等产生一定的影响，因此，本发明中为提高化合物Ⅰ的收率，对两次取代反应和环合反应的原料配比、反应温度、反应时间均进行了优化，最大化本发明的技术效果。
与现有技术相比，本发明以(3-(溴甲基)-1-甲苯磺酰氮杂啶-3-基)甲醇为原料合成6-(对甲苯磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯，路线设计新颖、简洁，工艺合理，由于本发明中合成路线的起始原料(3-(溴甲基)-1-甲苯磺酰氮杂啶-3-基)甲醇是以廉价的三溴新戊醇为原料通过通用的方法制备，因此，本合成路线未引入苄基保护基，避免了使用昂贵的钯类催化剂脱苄的过程；未使用LDA和四氢铝锂等使用及后处理条件苛刻的试剂，反应条件温和，因此步骤后处理方便；未采用超低温反应和氢化反应步骤，因此，易于生产放大，总收率高(大约在75％-82％之间)；此外，本发明中的合成方法工艺简单，其余两条路线均需要5～7 步反应，本路线可使得成本大幅降低，解决了现有技术中存在的合成路线长、总收率低(现有的两条路线收率大约15％～45％)、操作复杂和后处理困难，不易放大等技术问题。本发明合成的6-(对甲苯磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯是2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯前一步的中间体，本发明中的合成方法为2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的应用提供了新的前景。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将结合具体的实施例对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容理解的更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。
以下实施例中，化合物Ⅰ(3-(溴甲基)-1-甲苯磺酰氮杂啶-3-基)甲醇购自合肥远志医药科技有限公司，其他所有原料均为市售，主要采购于国药集团化学试剂有限公司及西陇化工股份有限公司。
实施例1
第一步：化合物2的制备：
Figure BDA0002292106260000041
向反应器中加入500mL二氯甲烷，再向其中加入化合物1(100.0g,0.30mol)，搅拌下冷却至15℃，缓慢滴加甲磺酰氯(37.7g，0.33mol),三乙胺(45.4g，0.45mol)。滴加完全后，加入DMAP(2g)。然后缓慢升到室温反应12小时后，再冷却反应液至0℃，加5％HCl(200mL)，搅拌静置分层，收集有机相，加10％碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到粗品100g，直接下一步。
第二步：化合物3的制备：
Figure BDA0002292106260000042
向反应器中加入400mL丙酮，加入化合物2(80.0g，0.20mol)，溴化锂(35.4g，0.41mol)，加热至56℃并保温12小时，冷却至室温，浓缩至干，加水100mL，乙酸乙酯100mL萃取，再用10％氯化钠(50mL)洗涤，收集有机相，干燥浓缩至干。然后加无水甲醇(60mL) 加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温8小时后，过滤、40℃减压干燥(-0.09MPa)12小时63.4g得到化合物3，收率为82.3％。
核磁共振测试结果为1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.76(d，2H)，7.42(d，2H)，3.62(s，4H)，3.56(s,4H)，2.5(s,3H)。
第三步：化合物Ⅰ的制备：
Figure BDA0002292106260000051
向反应器中加入300mL无水四氢呋喃，加入60％氢化钠(7.6g，0.19mol)和氨基甲酸叔丁酯(13.3g,0.11mol),室温下搅拌30分钟，接着加入化合物3(30.0g，0.075mol)，加热至50℃并保温9小时后，冷却至0℃，加水100mL，乙酸乙酯100mL萃取2次，再用10％氯化钠(80mL)洗涤，收集有机相，干燥浓缩至干。然后加入异丙醇(30mL)加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温8小时，过滤后，45℃减压干燥(-0.09MPa)12小时得到21.7g 化合物Ⅰ，产物收率81.4％。
核磁共振测试结果为1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.70(d，2H)，7.36(d，2H)，3.84(s，4H)，3.83(s,4H)，2.45(s,3H)，1.38(s，9H)。
实施例2
第一步：化合物2的制备：
Figure BDA0002292106260000052
向反应器中加入500mL二氯甲烷，向其中加入化合物1(100.0g,0.30mol)，搅拌下冷却至15℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯(62.7g，0.33mol)，三乙胺(45.4g，0.45mol)，滴加完全后，加DMAP(1.5g)，然后缓慢升到室温反应13小时后，冷却反应液至0℃，加5％HCl(200mL)，搅拌静置分层，收集有机相，加10％碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗品，加无水甲醇(80mL)加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温8小时，过滤，45℃减压干燥(-0.09MPa)12小时得到白色固体103.0g，收率70.5％。
核磁共振测试结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.83～7.66(m，4H)，7.40(dd，4H)，4.40(d，2H)，3.56(d,4H),3.51(s,1H),3.38(s,1H),2.50(d，6H)。
第二步：化合物3的制备：
Figure BDA0002292106260000061
向反应器中加入400mL乙腈，加入化合物2(80.0g，0.16mol)和碘化钠(51.6g，0.34mol)，加热至50℃并保温12小时，冷却至室温，浓缩至干，加水100mL，乙酸乙酯150mL 萃取，10％氯化钠(60mL)洗涤，收集有机相，干燥浓缩至干。加无水甲醇(55mL)加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温8小时，过滤，40℃减压干燥(-0.09MPa)12小时得到 65.0g化合物3，收率80.8％。
核磁共振测试结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.75(d，2H)，7.41(d，2H)，3.62(s，4H)，3.19(s,4H)，2.5(s,3H)。
第三步：化合物I的制备：
Figure BDA0002292106260000062
向反应器中加入250mL无水四氢呋喃，60％氢化钠(7.3g，0.18mol)和氨基甲酸叔丁酯 (10.7g,0.11mol),保持室温搅拌30分钟，加入化合物3(30.0g，0.06mol)，加热至40℃并保温10小时后，冷却至0℃，加水90mL，乙酸乙酯80mL×2萃取2次，10％氯化钠(80mL) 洗涤，收集有机相，干燥浓缩至干。然后加异丙醇(25mL)加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温9小时，过滤。45℃减压干燥(-0.09MPa)12小时得到17.1g化合物I，总产物收率79.4％。
实施例3
第一步：化合物2的制备：
Figure BDA0002292106260000063
向反应器中加入400mL二氯甲烷，向其中加入化合物1(80.0g,0.24mol)，搅拌下冷却至25℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯(50.2g，0.26mol)和三乙胺(36.3g，0.36mol),滴加完全后，加DMAP(1.5g)。然后缓慢升到室温反应15小时后，冷却反应液至0℃，加5％HCl(150mL),搅拌静置分层，收集有机相，加10％碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗品，加无水甲醇(70mL)加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温8小时，过滤,45℃减压干燥(-0.09MPa)12小时得到93.5g化合物2，收率79.9％。
第二步：化合物3的制备：
Figure BDA0002292106260000071
向反应器中加入300mL丙酮，加入化合物2(50.0g，0.10mol)，碘化钾(39.1g，0.24mol)，加热至56℃并保温13小时，冷却至室温，浓缩至干，加水60mL，乙酸乙酯100mL 萃取，10％氯化钠(40mL)洗涤，收集有机相，干燥浓缩至干。加无水甲醇(30mL)加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温8小时，过滤,40℃减压干燥(-0.09MPa)12小时得到40.0g化合物3，收率79.6％。
第三步：化合物I的制备：
Figure BDA0002292106260000072
向反应器中加入250mL N,N-二甲基甲酰胺，60％氢化钠(6.83g，0.17mol)和氨基甲酸叔丁酯(10.7g,0.11mol),保持室温搅拌30分钟，加入化合物3(30.0g，0.06mol)，加热至 50℃并保温11小时。冷却至0℃，加水100mL，乙酸乙酯90mL×2萃取2次，10％氯化钠(90mL)洗涤，收集有机相，干燥浓缩至干。加异丙醇(30mL)加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温8小时，过滤,45℃减压干燥(-0.09MPa)12小时得到16.2g化合物I，收率75.3％。
实施例4
第一步：化合物2的制备：
Figure BDA0002292106260000073
向反应器中加入400mL二氯甲烷，向其中加入化合物1(80.0g,0.24mol)，搅拌下冷却至25℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯(50.2g，0.26mol),三乙胺(36.3g，0.36mol)。滴加完全后，加DMAP(1.5g)。然后缓慢升到室温反应15小时。冷却反应液至0℃，加5％HCl(150 mL)，搅拌静置分层，收集有机相，加10％碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗品，加无水甲醇(70mL)加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温8小时，过滤。45℃减压干燥(-0.09MPa)12小时得到93.5g化合物2，收率79.9％。
第二步：化合物3的制备：
Figure BDA0002292106260000081
向反应器中加入300mL乙腈，再向其中加入化合物2(50.0g，0.10mol)和溴化锂(42.5 g，0.26mol)，加热至50℃并保温12小时，冷却至室温，浓缩至干，加水60mL，乙酸乙酯100mL萃取，10％氯化钠(40mL)洗涤，收集有机相，干燥浓缩至干。加无水甲醇(35mL) 加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温8小时，过滤,40℃减压干燥(-0.09MPa)12小时得到39.0g化合物3，收率77.6％。
第三步：化合物I的制备：
Figure BDA0002292106260000082
向反应器中加入250mL四氢呋喃，60％氢化钠(9.1g，0.23mol)和氨基甲酸叔丁酯(13.3g,0.11mol),保持室温搅拌30分钟，加入化合物3(30.0g，0.075mol)，加热至55℃并保温11小时。冷却至0℃，加水100mL，乙酸乙酯100mL×2萃取2次，10％氯化钠(100 mL)洗涤，收集有机相，干燥浓缩至干。加异丙醇(30mL)加热回流至溶解，缓慢降温至 0℃，保温8小时，过滤。45℃减压干燥(-0.09MPa)12小时得到白色固体19.8g，收率74.4％。
实施例5
第一步：化合物2的制备：
Figure BDA0002292106260000083
向反应器中加入500mL二氯甲烷，向其中加入化合物1(80.0g,0.24mol)，搅拌下冷却至10℃，缓慢滴加甲磺酰氯(30.2g，0.26mol),三乙胺(36.3g，0.36mol)。滴加完全后，加DMAP(2g)。然后缓慢升到室温反应12小时。冷却反应液至0℃，加5％HCl(150mL),搅拌静置分层，收集有机相，加10％碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗品，直接投下一步。
第二步：化合物3的制备：
Figure BDA0002292106260000091
向反应器中加入300mL丙酮，加入化合物2(70.0g，0.14mol)和碘化钠(53.7g，0.36mol)，加热至56℃并保温10小时，冷却至室温，浓缩至干，加水100mL，乙酸乙酯90mL 萃取，10％氯化钠(50mL)洗涤，收集有机相，干燥浓缩至干。加无水乙醇(50mL)加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温8小时，过滤,40℃减压干燥(-0.09MPa)12小时得到白色固体53.7g，收率76.2％。
第三步：化合物I的制备：
Figure BDA0002292106260000092
向反应器中加入250mL N，N,-二甲基甲酰胺加入60％氢化钠(4.1g，0.10mol)和氨基甲酸叔丁酯(8.94g,0.076mol),室温搅拌30分钟，接着化合物3(25.0g，0.051mol)，加热至45℃并保温10小时。冷却至0℃，加水80mL，乙酸乙酯80mL×2萃取2次，10％氯化钠(80mL)洗涤，收集有机相，干燥浓缩至干。加异丙醇(25mL)加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温8小时，过滤,45℃减压干燥(-0.09MPa)12小时得到白色固体14.1g，收率78.3％。
实施例6
第一步：化合物2的制备：
Figure BDA0002292106260000093
向反应器中加入500mL二氯甲烷，向其中加入化合物1(80.0g,0.24mol)，搅拌下冷却至10℃，缓慢滴加甲磺酰氯(30.2g，0.26mol),三乙胺(36.3g，0.36mol)。滴加完全后，加DMAP(2g)。然后保温10℃反应24小时。冷却反应液至0℃，加5％HCl(150mL),搅拌静置分层，收集有机相，加10％碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗品，直接投下一步。
第二步：化合物3的制备：
Figure BDA0002292106260000101
向反应器中加入300mL丙酮，加入化合物2(70.0g，0.14mol)和碘化钠(31.3g，0.21mol)，加热至56℃并保温15小时，冷却至室温，浓缩至干，加水100mL，乙酸乙酯90mL 萃取，10％氯化钠(50mL)洗涤，收集有机相，干燥浓缩至干。加无水乙醇(50mL)加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温8小时，过滤,40℃减压干燥(-0.09MPa)12小时得到白色固体54.3g，收率77.1％。
第三步：化合物I的制备：
Figure BDA0002292106260000102
向反应器中加入250mL N，N,-二甲基甲酰胺加入60％氢化钠(4.1g，0.10mol)和氨基甲酸叔丁酯(8.94g,0.076mol),室温搅拌30分钟，接着化合物3(25.0g，0.051mol)，加热至30℃并保温12小时。冷却至0℃，加水80mL，乙酸乙酯80mL×2萃取2次，10％氯化钠(80mL)洗涤，收集有机相，干燥浓缩至干。加异丙醇(25mL)加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温8小时，过滤,45℃减压干燥(-0.09MPa)12小时得到白色固体14.4g，收率80.3％。
实施例7
第一步：化合物2的制备：
Figure BDA0002292106260000103
向反应器中加入500mL二氯甲烷，向其中加入化合物1(80.0g,0.24mol)，搅拌下冷却至10℃，缓慢滴加甲磺酰氯(30.2g，0.26mol),三乙胺(48.4g，0.48mol)。滴加完全后，加DMAP(2g)。然后缓慢升到40℃反应10小时。冷却反应液至0℃，加5％HCl(150mL),搅拌静置分层，收集有机相，加10％碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗品，直接投下一步。
第二步：化合物3的制备：
Figure BDA0002292106260000111
向反应器中加入300mL丙酮，加入化合物2(70.0g，0.14mol)和碘化钠(53.7g，0.35mol)，降温至20℃并保温15小时，冷却至室温，浓缩至干，加水100mL，乙酸乙酯90mL 萃取，10％氯化钠(50mL)洗涤，收集有机相，干燥浓缩至干。加无水乙醇(50mL)加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温8小时，过滤,40℃减压干燥(-0.09MPa)12小时得到白色固体55.0g，收率78.1％。
第三步：化合物I的制备：
Figure BDA0002292106260000112
向反应器中加入250mL N，N,-二甲基甲酰胺加入60％氢化钠(6.2g，0.15mol)和氨基甲酸叔丁酯(8.94g,0.076mol),室温搅拌30分钟，接着化合物3(25.0g，0.051mol)，加热至60℃并保温8小时。冷却至0℃，加水80mL，乙酸乙酯80mL×2萃取2次，10％氯化钠(80mL)洗涤，收集有机相，干燥浓缩至干。加异丙醇(25mL)加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温8小时，过滤,45℃减压干燥(-0.09MPa)12小时得到白色固体14.6g，收率81.3％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.一种药物中间体的合成方法，所述药物中间体为6-(对甲苯磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0002996038330000011
包括以下步骤：
S1、在三乙胺和氨基吡啶的条件下，将化合物1和化合物A-Cl在第一反应溶剂中于10-40℃进行第一次取代反应，将产物分别加稀盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤后，萃取、干燥浓干，得到化合物2，所述第一取代反应的反应时间为10-24h，其中，化合物A-Cl为对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯；
S2、将所述化合物2和金属卤代物M-X在第二反应溶剂中于20-56℃进行第二次取代反应，将产物浓干，利用乙酸乙酯萃取后水洗，然后收集油相干燥、浓缩，得到化合物3，所述第二次取代反应的反应时间为10-15h，所述金属卤代物M-X为溴化锂、碘化钠或碘化钾；
S3、在60％钠氢存在条件下，加入氨基甲酸叔丁酯搅拌不低于半小时，然后加入所述化合物3在第三反应溶剂中进行环合反应后，将产物加水淬灭后，利用乙酸乙酯萃取后干燥、浓缩干燥后，加入异丙醇加热回流至溶解，缓慢降温至0℃，保温8小时，过滤后，45℃减压干燥12小时，得到化合物Ⅰ，所述环合反应的反应温度为30-60℃，反应时间8-12h。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一反应溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，所述第二反应溶剂为丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺，所述第三反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述化合物1、所述化合物A-Cl和所述三乙胺的摩尔比为1.0:1.1:1.2-1.0:1.1:2.0。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述化合物2和所述金属卤化物M-X的摩尔比为1.0:1.5-1.0:2.5。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述化合物3、所述氨基甲酸叔丁酯：氢化钠三者的摩尔比为1.0:1.5:2.0-1.0:1.5:3.0。
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