CN101081830A - 螺[苯并环－2－酮－3－(4′－哌啶)]类模板化合物及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种螺环化合物的制备方法，特别是涉及一种螺[苯并环－2－酮－3－(4′－哌啶)]类模板化合物及其衍生物的制备方法。主要解决现有制备方法存在的原料合成难度大，价格昂贵；区域选择性较差，有副产物生成；反应步骤多，总产率低的技术问题，制备步骤：茚－2－酮(A)与碘盐、有机碱、烷基氯硅烷在乙腈中反应得到茚－2－烯醇－硅醚基化合物(B)；(B)经碱去质子后与化合物N－保护－双二氯乙基胺(C)发生烷基化反应得到2－硅醚基－螺[茚－1，4′－哌啶](D)；化合物(D)在脱硅烷试剂作用下脱除硅烷得到N－保护－2－酮－二氢螺[茚－1，4′－哌啶]化合物(I)；化合物I在还原试剂作用下发生还原反应得到N－保护－2－羟基－二氢螺[茚－1，4′－哌啶]化合物(II)。本发明主要用于规模化制备螺[苯并环－2－酮－3－(4′－哌啶)]类模板化合物及其衍生物。
Description
技术领域：
本发明涉及一种螺环化合物的制备方法，特别是涉及一种螺[苯并环-2-酮-3-(4′-哌啶)]类模板化合物及其衍生物的制备方法。
背景技术：
含有螺[苯并环-2-酮-3-(4′-哌啶)]及其衍生物结构的螺环化合物已被证明具有各种各样的生理活性，以下为部分专利或文献中已公开的、与本发明技术密切相关的化合物1、2、3、4的示例，其化学结构式如下所示：
据文献(Tetrahedron.Assym.1999，1787-1793)报道，化合物1是生长激素促分泌剂和速激肽受体拮抗剂的关键组成部分。
据文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，663-668)报道，化合物2是一种生长激素促分泌剂，可用于治疗特纳综合症、促进烧伤愈合、防止骨质疏松和减缓身体机能衰退等。
据文献(WO 2005/092858)报道，化合物3是一种阿片孤儿受体(ORL-1)拮抗剂，可用于治疗中枢神经系统疾病，如精神分裂、抑郁症、脑中风、癫痫、阿尔兹海摩综合症和帕金森氏综合症等。
据文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，1665-1668)报道，化合物4作为复合型速激肽受体拮抗剂，可用于多种慢性疾病的治疗，如哮喘、风湿性关节炎、偏头痛、精神分裂等。
螺[苯并环-2-酮-3-(4’-哌啶)]类模板化合物使研究人员能够以主结构为“模板”，结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成出大量针对这类药物模板结构改性的化合物库，通过进一步高效筛选将有可能得到具有类似活性的、甚至专属性更强、毒性更小的药物前体，大大缩短新药的开发周期和降低开发成本。
关于螺[苯并环-2-酮-3-(4’-哌啶)]类模板化合物的制备方法，在文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，663-668)中报道，以螺[茚-1，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯为起始原料，经硼烷还原和PCC氧化反应合成出目标产物，如Scheme 1所示：
Scheme 1：
在文献(Tetra.Assym.1999，1787-1793)中报道，以螺[茚-1，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯为起始原料，经环氧化、开环和氧化反应合成出目标产物，如Scheme2所示：
Scheme 2：
上述文献中涉及的起始原料螺[茚-1，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯的合成参见(J.Med.Chem.1992，35，2033-2039)。文献报道的制备方法均存在如下不足：起始原料螺[茚-1，4’-哌啶]-1-羧酸叔丁酯合成难度大，价格昂贵；区域选择性较差，有螺[苯并环-1-酮-3-(4’-哌啶)]类副产物生成；反应步骤多，总产率低。文献报道的制备方法不具备大规模操作的可行性。
发明内容：
本发明的目的是提供一种高效、条件温和、原料来源广泛、具备大规模制备价值的一种螺[苯并环-2-酮-3-(4′-哌啶)]类模板化合物及其衍生物制备方法。需要解决的技术问题是：降低起始原料合成难度，降低原料成本，简化合成工艺，提高产率。
本发明的技术方案：
一种螺[苯并环-2-酮-3-(4’-哌啶)]类模板化合物及其衍生物，其化学结构式如下所示：
化合物I 化合物II
其中，PG为氮原子上的取代基，是氢原子(H)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或苄基(Bn)等。
本发明将对螺[苯并环-2-酮-3-(4’-哌啶)]类模板化合物及其衍生物的制备方法进行改进。本发明的合成工艺具体概述如下：
在上述工艺中，进行硅醚化反应时，将茚-2-酮(A)与碘盐、有机碱、烷基氯硅烷在乙腈中反应得到茚-2-烯醇-硅醚基化合物(B)，其中R3为三甲基，三乙基，三异丙基或叔丁基二甲基等；(B)经碱去质子后与化合物N-保护-双二氯乙基胺(C)发生烷基化反应得到2-硅醚基-螺[茚-1，4‘-哌啶](D)；化合物(D)在脱硅烷试剂作用下脱除硅烷得到N-保护-2-酮-二氢螺[茚-1，4‘-哌啶]化合物(I)；化合物I在还原试剂作用下发生还原反应得到N-保护-2-羟基-二氢螺[茚-1，4‘-哌啶]化合物(II)。
在上述反应过程中，本发明所采用的氮原子保护基PG为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或苄基(Bn)中的一种；在硅醚化反应中，所使用的烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷(TMSCl)、三乙基氯硅烷(TESCl)、三异丙基氯硅烷(TIPSCl)或叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)中的一种，其用量为A的1-3倍当量，碘盐为碘化钠(NaI)或碘化钾(KI)等，用量为A的1-3倍当量，有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或4-二甲胺基吡啶等，用量为A的1-5倍当量，反应温度为20℃至回流；在烷基化反应中，所使用的碱为二异丙基胺锂(LDA)、六甲基二硅基胺锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺钾(KHMDS)或丁基锂(n-BuLi)中的一种，其用量为B的1.5-3倍当量，C的用量为B的1-1.5倍当量，反应温度为-78--30℃；在脱除硅烷的反应中，脱硅烷试剂为氯化氢-甲醇溶液、氟化氢-甲醇溶液或四正丁基氟化铵(TBAF)等，用量为D的2-5倍当量，反应温度为20-50℃；还原反应中，所使用的还原试剂为硼氢化钠(NaBH4)、硼氢化钾(KBH4)、二异丁基氢化铝(DIBAL)或三乙基硼氢化锂(LiBHEt3)等，用量为化合物I的1-4倍当量。
本发明所述工艺中，起始原料茚-2-酮及其衍生物来源广泛，反应条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，后处理简便，中间体无需纯化即可应用于下步反应，可放大规模生产，易于工业操作。
本发明的有益效果是：本发明涉及一种螺[苯并环-2-酮-3-(4’-哌啶)]类模板化合物及其衍生物的制备方法，提供了一种起始原料来源广泛，反应条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，后处理简便，中间体无需纯化即可应用于下步反应，可放大规模生产，易于工业操作的制备方法。螺[苯并环-2-酮-3-(4’-哌啶)]类模板化合物及其衍生物可结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成出大量针对已知螺[苯并环-2-酮-3-(4’-哌啶)]类模板化合物及其衍生物结构改性的化合物库，进一步筛选有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。
具体实施方式：
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包含但不局限于下列有关内容：
实施例一
1.(1H-茚-2-氧基)叔丁基二甲基硅烷的合成
将2，3-二氢-1H-茚-2-酮(132g，1.0mol)、碘化钠(133g，1mol)、三乙胺(505g，5mol)加入到乙腈(1000ml)中，搅拌10min，加入叔丁基二甲基氯硅烷(300g，2mol)，室温下反应12h。体系滤除不溶物。滤液浓缩得(1H-茚-2-氧基)叔丁基二甲基硅烷，不经纯化即可用于下步反应。
2.2-(叔丁基二甲基硅氧基)螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成
氮气保护下，于-70℃将上述制得的(1H-茚-2-氧基)叔丁基二甲基硅烷溶于无水四氢呋喃(800ml)溶液，滴加到LiHMDS(2.5mol)无水四氢呋喃(2500ml)溶液中，在此温度下搅拌30min。再将双(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(241g，1.0mol)的无水四氢呋喃(800ml)溶液滴加到反应液中。加完后，在-70℃搅拌3h。体系升至室温，加入饱和的氯化铵水溶液(200ml)淬灭。分出有机层，水层以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有机层，干燥脱溶得到2-(叔丁基二甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯，不经纯化即可用于下步反应。
3.2-羰基-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成
将上述的2-(叔丁基二甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯溶于四氢呋喃(2000ml)中，再加入四丁基氟化铵(494g，2.0mol)，反应液在室温搅拌6h。体系倾入至水中，分出有机层。有机层经水洗和饱和食盐水洗涤，干燥脱溶得到2-羰基-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(120g，收率40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，4.42(d，J＝11.2Hz，2H)，2.85(t，J＝13.2Hz，2H)，2.63(s，2H)，1.97(t，J＝13.2Hz，2H)，1.50(d，J＝11.2Hz，2H)，1.49(s，9H).
实施例二
1.2-(叔丁基二甲基硅氧基)螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成
氮气保护下，于-70℃将上述实施例1步骤1制得的(1H-茚-2-氧基)叔丁基二甲基硅烷溶于无水四氢呋喃(800ml)溶液，滴加到LDA(二异丙胺基锂，2.5mol)，无水四氢呋喃(2500ml)溶液中，在此温度下搅拌30min。再将双(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(241g，1.0mol)的无水四氢呋喃(800ml)溶液滴加到反应液中。加完后，在-70℃搅拌3h。体系升至室温，加入饱和的氯化铵水溶液(200ml)淬灭。分出有机层，水层以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有机层，干燥脱溶得到2-(叔丁基二甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯，不经纯化即可用于下步反应。
3.2-羰基-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成
将上述的2-(叔丁基二甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯溶于四氢呋喃(2000ml)中，再加入四丁基氟化铵(494g，2.0mol)，反应液在室温搅拌6h。体系倾入至水中，分出有机层。有机层经水洗和饱和食盐水洗涤，干燥脱溶得到2-羰基-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(105g，收率35％)。
实施例三
1.(1H-茚-2-氧基)三乙基硅烷的合成
将2，3-二氢-1H-茚-2-酮(132g，1.0mol)、碘化钾(148g，1mol)、三乙胺(101g，1mol)加入到乙腈(1000ml)中，搅拌10min，加入三乙基氯硅烷(450g，3mol)室温下反应30h。体系滤除不溶物。滤液浓缩得(1H-茚-2-氧基)三乙基硅烷，不经纯化即可用于下步反应。
2.2-(三乙基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成
氮气保护下，于-30℃将上述制得的(1H-茚-2-氧基)三乙基硅烷溶于无水四氢呋喃(800ml)溶液滴加到LiHMDS(1.5mol)无水四氢呋喃(2500ml)溶液中，在此温度下搅拌30min。再将双(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(361g，1.5mol)的无水四氢呋喃(800ml)溶液滴加到反应液中。加完后，在-30℃搅拌3h。体系升至室温，加入饱和的氯化铵水溶液(200ml)淬灭。分出有机层，水层以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有机层，干燥脱溶得到2-(三乙基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯，不经纯化即可用于下步反应。
3.2-羰基-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成
将上述的2-(三乙基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯溶于四氢呋喃(2000ml)中，再加入氟化氢-甲醇溶液(3mol)，反应液在室温搅拌16h。体系倾入至水中，分出有机层。有机层经水洗和饱和食盐水洗涤，干燥脱溶得到2-羰基-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(140g，收率46.5％)。
实施例四
1.(1H-茚-2-氧基)三甲基硅烷的合成
将2，3-二氢-1H-茚-2-酮(132g，1.0mol)、碘化钠(330g，2.5mol)、二异丙基乙基胺(516g，4mol)加入到乙腈(1000ml)中，搅拌10min，加入三甲基氯硅烷(216g，2.0mol)回流反应16h。体系冷至室温，滤除不溶物。滤液浓缩得(1H-茚-2-氧基)三甲基硅烷，不经纯化即可用于下步反应。
2.2-(三甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成
氮气保护下，于-40℃将上述制得的(1H-茚-2-氧基)三甲基硅烷溶于无水四氢呋喃(800ml)溶液滴加到n-BuLi(2mol)无水四氢呋喃(2500ml)溶液中，在此温度下搅拌30min。再将双(2-氯乙基)胺羧酸叔丁酯(362g，1.5mol)的无水四氢呋喃(800ml)溶液滴加到反应液中。加完后，在-40℃搅拌3h。体系升至室温，加入饱和的氯化铵水溶液(200ml)淬灭。分出有机层，水层以乙酸乙酯(100ml×2)提取。合并有机层，干燥脱溶得到2-(三甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯，不经纯化即可用于下步反应。
3.2-羰基-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成
将上述的2-(三甲基硅氧基)-螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯溶于四氢呋喃(2000ml)中，再加入氟化氢-甲醇溶液(5mol)，反应液在室温搅拌16h。体系倾入至水中，分出有机层。有机层经水洗和饱和食盐水洗涤，干燥脱溶得到2-羰基-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(146g，收率48.5％)。
4.2-羟基-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成
将上述的2-羰基-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(146g，0.49mol)溶于四氢呋喃(2000ml)，加入硼氢化钠(38g，1mol)，室温下反应4h。体系以饱和氯化铵溶液进行淬灭，分出有机层，水层以乙酸乙酯(400ml×2)提取。合并有机层，干燥脱溶得2-羟基-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(136g，总收率45％)。
实施例五
2-羟基-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯的合成
将2-羰基-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(146g，0.49mol)溶于四氢呋喃(2000ml)，加入二异丁基氢化铝(1mol)，室温下反应4h。体系以饱和氯化铵溶液进行淬灭，分出有机层，水层以乙酸乙酯(400ml×2)提取。合并有机层，干燥脱溶得2-羟基-2，3-二氢螺[茚-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(136g，总收率45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.42(d，J＝11.2Hz，2H)，2.85(t，J＝13.2Hz，2H)，2.63(s，2H)，1.97(t，J＝13.2Hz，2H)，1.50(d，J＝11.2Hz，2H)，1.49(s，9H)。
Claims (6)
1.一种螺[苯并环-2-酮-3-(4’-哌啶)]类模板化合物的制备方法，其特征是，按如下步骤制备：茚-2-酮与碘盐、有机碱、烷基氯硅烷在乙腈中进行硅醚化反应得到茚-2-烯醇-硅醚基化合物，茚-2-烯醇-硅醚基化合物经碱去质子后与化合物N-保护-双二氯乙基胺发生烷基化反应得到2-硅醚基-螺[茚-1，4‘-哌啶]，2-硅醚基-螺[茚-1，4‘-哌啶]化合物在脱硅烷试剂作用下进行脱硅烷反应，脱除硅烷得到N-保护-2-酮-二氢螺[茚-1，4‘-哌啶]化合物，反应式如下：
式中：R3为三甲基、三乙基、三异丙基或叔丁基二甲基中的一种，氮原子保护基PG为氢原子、叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基中的一种。
2.权利要求1所述的一种螺[苯并环-2-酮-3-(4’-哌啶)]类模板化合物衍生物的制备方法，其特征是，N-保护-2-酮-二氢螺[茚-1，4‘-哌啶]化合物在还原试剂作用下发生还原反应得到目标化合物N-保护-2-羟基-二氢螺[茚-1，4‘-哌啶]，反应式如下：
式中：氮原子保护基PG为叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种螺[苯并环-2-酮-3-(4’-哌啶)]类模板化合物的制备方法，其特征是，在硅醚化反应中，所使用的烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷中的一种，其用量为茚-2-酮的1-3倍当量，碘盐为碘化钠或碘化钾，用量为茚-2-酮的1-3倍当量，有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或4-二甲胺基吡啶中的一种，用量为茚-2-酮的1-5倍当量，反应温度为20℃至回流。
4.根据权利要求1所述的一种螺[苯并环-2-酮-3-(4’-哌啶)]类模板化合物的制备方法，其特征是，在烷基化反应中，所使用的碱为二异丙基胺锂、六甲基二硅基胺锂、六甲基二硅基胺钾或丁基锂中的一种，其用量为茚-2-烯醇-硅醚基化合物的1.5-3倍当量，N-保护-双二氯乙基胺的用量为茚-2-烯醇-硅醚基化合物的1-1.5倍当量，反应温度为-78--30℃。
5.根据权利要求1所述的一种螺[苯并环-2-酮-3-(4’-哌啶)]类模板化合物的制备方法，其特征是在脱硅烷反应中，脱硅烷试剂为氯化氢-甲醇溶液、氟化氢-甲醇溶液或四正丁基氟化铵中的一种，用量为2-硅醚基-螺[茚-1，4‘-哌啶]的2-5倍当量，反应温度为20-50℃。
6.根据权利要求2所述的一种螺[苯并环-2-酮-3-(4’-哌啶)]类模板化合物衍生物的制备方法，其特征是，还原反应中所使用的还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、二异丁基氢化铝或三乙基硼氢化锂中的一种，用量为N-保护-2-酮-二氢螺[茚-1，4‘-哌啶]的1-4倍当量。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Pocky Biotechnology (Suzhou) Co., Ltd. Assignor: Shanghai Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd. Contract record no.: 2011310000262 Denomination of invention: Spiro [benzo -2- keto -1- (4 '- piperidine)] class template compound and process for the preparation of derivatives thereof Granted publication date: 20110921 License type: Exclusive License Open date: 20071205 Record date: 20111227 |