CN117924263A - 一种瑞卢戈利衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，涉及药物合成技术领域，包括以下步骤：S1、在催化剂作用下，化合物Ⅰ经卤代反应制备得到化合物Ⅱ；S2、化合物Ⅱ和二甲胺盐酸盐在缚酸剂作用下反应得到化合物Ⅲ；S3、化合物Ⅲ在催化剂和氢气作用下，催化氢化反应得到化合物Ⅳ；S4、化合物Ⅳ和乙酸酐在碱催化下，氨基酰化反应得到化合物Ⅴ；S5、化合物Ⅴ和3‑氨基‑6甲氧基哒嗪在碱作用下，升温反应得到瑞卢戈利衍生物即化合物Ⅵ。本发明简单易行，操作方便，且所制得的衍生物收率高，纯度好，可提供足量的衍生物标准品用于瑞卢戈利的精确检测对照，这大大降低了瑞卢戈利质量控制的难度，最终为提高瑞卢戈利的质量提供了有效保证。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体地来说，涉及一种瑞卢戈利衍生物的制备方法。
背景技术
瑞卢戈利(Relugolix)，化学名称为N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-Chemicalbook基)苯基)-N'-甲氧基脲，CAS登录号为737789-87-6，是由Myovant公司和武田药业(Takeda)共同开发的一种新药，是一种小分子促性腺激素释放素(GnRH)受体拮抗剂，有潜力用于子宫纤维瘤、子宫内膜异位、前列腺癌等适应症，瑞卢戈利的分子结构式如下：
。
目前，关于瑞卢戈利的制备方法有一些报道，如专利文献CN110194776A一种瑞卢戈利的合成方法、CN116063318A一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法等，但是，目前方法制备得到的瑞卢戈利原料药中，常会存在结构如下所示的衍生物：
，
其化学名为：5-(4-乙酰氨基苯基)-2-(2,6-二氟苯基氨基)-4-(二甲氨基甲基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩-3-甲酰胺，且该衍生物在后续的反应过程中难以去除。因此，我们需要对瑞卢戈利制备过程中对该衍生物进行检测，从而控制其最终产品的质量。但是，该衍生物的合成方法尚无文献报道，并没有明确方法可以实现足量的该衍生物标准品的制备，这使得瑞卢戈利的检测对照受到影响，进而导致瑞卢戈利质量控制的难度加大。
为此，需要一种新的技术方案以解决上述技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，以解决上述背景技术提出的现有技术并无法确保实现足量的瑞卢戈利衍生物5-(4-乙酰氨基苯基)-2-(2,6-二氟苯基氨基)-4-(二甲氨基甲基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩-3-甲酰胺的制备，以致瑞卢戈利的检测对照受到影响，进而导致瑞卢戈利质量控制的难度加大的技术问题。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、在催化剂作用下，化合物Ⅰ经卤代反应制备得到化合物Ⅱ，其中，化合物I和卤代试剂的反应摩尔配比为1:1.1～1:1.3；
S2、化合物Ⅱ和二甲胺盐酸盐在缚酸剂作用下反应得到化合物Ⅲ，其中，化合物Ⅱ和缚酸剂的反应摩尔比为1:2～1:3；
S3、化合物Ⅲ在催化剂和氢气作用下，催化氢化反应得到化合物Ⅳ；
S4、化合物Ⅳ和乙酸酐在碱催化下，氨基酰化反应得到化合物Ⅴ，其中，化合物Ⅳ和乙酸酐的反应摩尔比为1：1.2～1:1.5，化合物Ⅳ和碱的投料摩尔比为1:2～1:3；
S5、化合物Ⅴ和3-氨基-6甲氧基哒嗪在碱作用下，升温反应得到瑞卢戈利衍生物即化合物Ⅵ，其中，化合物Ⅴ和3-氨基-6甲氧基哒嗪的反应摩尔比为1:1.1～1:1.2，化合物Ⅴ和碱的反应摩尔比为1:2.5～1:3；
所述制备方法的反应方程式如下：
，
其中，X为I或者Br。
进一步的，步骤S1中，催化剂为偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈，卤代试剂为N-溴代丁二酰亚胺（NBS）或N-碘代丁二酰亚胺（NIS），反应溶剂为四氯化碳或乙酸乙酯，反应温度为70～75℃；步骤S2中，缚酸剂为三乙胺、N，N二异丙基乙胺、吡啶中的一种，反应溶剂为甲醇、乙醇、DMF中的一种，反应温度为45～50℃；步骤S3中，催化剂为钯碳或雷尼镍，反应溶剂为甲醇或乙醇，反应温度为20～30℃；步骤S4中，碱为三乙胺、N，N二异丙基乙胺、二异丙胺中的一种，反应溶剂为DCM或DMF，反应温度为20～30℃；步骤S5中，碱为碳酸钠或碳酸钾，反应溶剂为四氢呋喃或DMF，反应温度为70～80℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明以化合物Ⅰ即1-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2H-噻吩[2,3-d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮为起始原料，经卤代、氨解、氢化还原、酰化及对接反应，制备得到化合物Ⅵ即瑞卢戈利衍生物5-(4-乙酰氨基苯基)-2-(2,6-二氟苯基氨基)-4-(二甲氨基甲基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩-3-甲酰胺，整个制备过程简单易行，操作方便，且所制得的衍生物收率高，纯度好，可提供足量的衍生物标准品用于瑞卢戈利的精确检测对照，这大大降低了瑞卢戈利质量控制的难度，最终为提高瑞卢戈利的质量提供了有效保证。
2、本发明制备的瑞卢戈利衍生物5-(4-乙酰氨基苯基)-2-(2,6-二氟苯基氨基)-4-(二甲氨基甲基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩-3-甲酰胺，可应用于瑞卢戈利和其制剂的质量分析及研究中，从而优化瑞卢戈利的生产工艺，提高瑞卢戈利的有效性和质量可控性。
3、本发明的瑞卢戈利衍生物高纯度对照品的制备，可便于提前控制瑞卢戈利中的该衍生物含量，相较于单纯依靠精制、以损失收率为代价来控制瑞卢戈利中的该衍生物含量，这有效地提升了瑞卢戈利的收率、降低了瑞卢戈利的制备成本，进一步保证了瑞卢戈利的最终质量。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1
化合物Ⅱ的制备：
，
在250mL的反应瓶中投入化合物I10g（23.235mmol）、偶氮二异丁腈1.1g（6.699mmol）、N-溴代丁二酰亚胺5.4g（30.34mmol）、四氯化碳50mL，氮气置换三次后，搅拌升温到70℃下保温反应4h以上，取样HPLC中控原料转化完全，自然降温到室温，将反应液倒入预先配制好的亚硫酸钠10g（79.095mmol）和水50mL的溶液中，搅拌溶清淬灭完全；继而，静置分层，水层用四氯化碳40mL萃取一次，合并水层用饱和氯化钠水溶液50mL洗涤一次；最后，无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩干得到黄色油状物，加入乙醇50mL升温到50℃搅拌溶清后，自然降温搅拌析晶，最终降温到5℃下搅拌析晶2h以上，抽滤，50℃真空干燥得到9.2g黄色固体。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.21 – 8.15 (m, 2H), 7.89 – 7.83 (m,2H), 7.43 (tt,J= 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.03 (td,J= 7.5, 0.9 Hz, 2H), 5.53 (s,2H), 4.64 (s, 2H).
实施例2
化合物Ⅱ的制备：
，
在250mL的反应瓶中投入化合物I15g（34.852mmol）、偶氮二异庚腈1.7g（6.845mmol）、N-碘代丁二酰亚胺8.6g（38.226mmol）、乙酸乙酯150mL，氮气置换三次后，升温到75℃下保温反应4h以上，取样HPLC中控原料转化完全，自然降温到室温后，将反应液倒入预先配置好的亚硫酸钠15g（34.853mmol）和水75mL的溶液中，搅拌溶清淬灭完全；继而，静置分层，水层用乙酸乙酯75mL萃取一次，合并水层用饱和氯化钠水溶液75mL洗涤一次；最后，无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩干得到黄色油状物，加入乙醇75mL升温到50℃搅拌溶清后，自然降温搅拌析晶，最终降温到5℃下搅拌析晶2h以上，抽滤，50℃真空干燥得到13.3g黄色固体。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 – 8.12 (m, 4H), 7.89 – 7.84 (m,4H), 7.45 (tt,J= 7.4, 4.9 Hz, 2H), 7.03 (td,J= 7.5, 0.9 Hz, 4H), 5.53 (s,3H), 4.86 (s, 3H).
实施例3
化合物Ⅲ的制备：
，
在250mL的反应瓶中投入化合物Ⅱ10g（19.636mmol）、二甲胺盐酸盐1.8g（22.074mmol）、甲醇50mL搅拌混合，控制温度小于30℃下滴加三乙胺4g（39.53mmol），滴加完毕后升温到45℃下搅拌反应2h以上，取样TLC中控原料转化完全，自然降温到室温后，50℃下减压浓缩掉甲醇，在剩余物中加入二氯甲烷100mL和水60mL搅拌溶清后，静置分层，取水层用二氯甲烷50mL萃取一次，合并有机相二氯甲烷层，用饱和氯化钠水溶液60mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，50℃下减压浓缩至干得到粗品，加入乙醇50mL升温到50℃下搅拌溶清后，自然降温到室温搅拌析晶，再降温到5℃下搅拌析晶2h以上，抽滤，50℃下真空干燥得到淡黄色固体7.5g。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.22 – 8.17 (m, 4H), 7.87 – 7.81 (m,4H), 7.43 (tt,J= 7.4, 4.9 Hz, 2H), 7.03 (td,J= 7.4, 0.9 Hz, 4H), 5.53 (s,3H), 3.89 (s, 3H), 2.23 (s, 9H).
实施例4
化合物Ⅲ的制备：
，
在250mL的反应瓶中投入化合物Ⅱ20g（35.935mmol）、二甲胺盐酸盐3.8g（46.6mmol）、乙醇100mL搅拌混合，控制温度小于30℃下滴加吡啶8.5g（107.459mmol），滴加完毕后升温到45℃下搅拌反应2h以上，取样TLC中控原料转化完全，自然降温到室温后，50℃下减压浓缩掉乙醇，在剩余物中加入二氯甲烷200mL和水120mL搅拌溶清后，静置分层，取水层用二氯甲烷150mL萃取一次，合并有机相二氯甲烷层，用饱和氯化钠水溶液100mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，50℃下减压浓缩至干得到粗品，加入乙醇100mL升温到50℃下搅拌溶清后，自然降温到室温搅拌析晶，再降温到5℃下搅拌析晶2h以上，抽滤，50℃下真空干燥得到淡黄色固体12.8g。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.22 – 8.17 (m, 4H), 7.87 – 7.81 (m,4H), 7.43 (tt,J= 7.4, 4.9 Hz, 2H), 7.03 (td,J= 7.4, 0.9 Hz, 4H), 5.53 (s,3H), 3.89 (s, 3H), 2.23 (s, 9H).
实施例5
化合物Ⅲ的制备：
，
在500mL的反应瓶中投入化合物Ⅱ30g（58.907mmol）、二甲胺盐酸盐5.8g（71.126mmol）、甲醇150mL搅拌混合，控制温度小于30℃下滴加N，N二异丙基乙胺19g（147.002mmol），滴加完毕后升温到50℃下搅拌反应2h以上，取样TLC中控原料转化完全，自然降温到室温后，50℃下减压浓缩掉甲醇，在剩余物中加入二氯甲烷180mL和水150mL搅拌溶清后，静置分层，取水层用二氯甲烷120mL萃取一次，合并有机相二氯甲烷层，用饱和氯化钠水溶液120mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，50℃下减压浓缩至干得到粗品，加入乙醇150mL升温到50℃下搅拌溶清后，自然降温到室温搅拌析晶，再降温到5℃下搅拌析晶2h以上，抽滤，50℃下真空干燥得到淡黄色固体22.6g。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.22 – 8.17 (m, 4H), 7.87 – 7.81 (m,4H), 7.43 (tt,J= 7.4, 4.9 Hz, 2H), 7.03 (td,J= 7.4, 0.9 Hz, 4H), 5.53 (s,3H), 3.89 (s, 3H), 2.23 (s, 9H).
实施例6
化合物Ⅳ的制备：
，
在250mL的反应瓶中投入化合物Ⅲ10g（21.121mmol）、10%钯碳1g、甲醇100mL搅拌后，氮气置换三次体系，氢气置换三次体系，加压通氢0.2～0.3MPA压力下保温20℃下反应6h以上，取样中控TLC原料转化完全后，50℃下减压浓缩除掉甲醇，在剩余浓缩物中加入二氯甲烷100mL和水50mL搅拌溶清，静置分层取有机层，水50mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩干得到类白色固体8.8g。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.43 (tt,J= 7.5, 5.0 Hz, 2H), 7.07 –6.99 (m, 4H), 6.92 – 6.86 (m, 4H), 6.71 – 6.65 (m, 4H), 5.53 (s, 3H), 5.22(d,J= 5.7 Hz, 2H), 4.97 (d,J= 5.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.23 (s, 9H).
实施例7
化合物Ⅳ的制备：
，
在250mL的反应瓶中投入化合物Ⅲ20g（42.243mmol）、10%钯碳2g、乙醇150mL搅拌后，氮气置换三次体系，氢气置换三次体系，加压通氢0.2～0.3MPA压力下保温30℃下反应6h以上，取样中控TLC原料转化完全后，50℃下减压浓缩除掉乙醇，在剩余浓缩物中加入二氯甲烷200mL和水100mL搅拌溶清，静置分层取有机层，水100mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，50℃减压浓缩干得到类白色固体17.8g。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.43 (tt,J= 7.5, 5.0 Hz, 2H), 7.07 –6.99 (m, 4H), 6.92 – 6.86 (m, 4H), 6.71 – 6.65 (m, 4H), 5.53 (s, 3H), 5.22(d,J= 5.7 Hz, 2H), 4.97 (d,J= 5.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.23 (s, 9H).
实施例8
化合物Ⅴ的制备：
，
在250mL的反应瓶中投入化合物IV10g（22.549mmol）、乙酸酐2.8g（27.427mmol）、三乙胺4.6g（45.459mmol）、二氯甲烷50mL搅拌升温到30℃反应12h以上，取样中控TLC原料转化完全，降温到室温后加入水80mL搅拌30min，静置分层取有机相，水层用二氯甲烷40mL萃取一次，合并有机相后用水50mL洗涤一次，再用饱和氯化钠水溶液50mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，50℃浓缩干得到黄色固体，加入石油醚80mL室温搅拌1h，抽滤，50℃干燥得到类白色固体7.6g。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.73 (s, 1H), 7.69 – 7.63 (m, 3H),7.43 (tt,J= 7.4, 4.9 Hz, 2H), 7.32 – 7.27 (m, 3H), 7.03 (td,J= 7.4, 0.9 Hz,3H), 5.53 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.16 (s, 3H).
实施例9
化合物Ⅴ的制备：
，
在250mL的反应瓶中投入化合物IV20g（45.099mmol）、乙酸酐6g（58.772mmol）、二异丙胺11.4g（112.659mmol）、DMF60mL搅拌升温到40℃反应12h以上，取样中控TLC原料转化完全，降温到室温后加入水300mL和二氯甲烷100mL搅拌30min以上，静置分层取有机相，水层用DCM100mL萃取一次，合并有机相后用水100mL洗涤一次，再用饱和氯化钠水溶液100mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，50℃浓缩干得到黄色固体，加入石油醚160mL室温搅拌1h，抽滤，50℃干燥得到类白色固体15.3g。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.73 (s, 1H), 7.69 – 7.63 (m, 3H),7.43 (tt,J= 7.4, 4.9 Hz, 2H), 7.32 – 7.27 (m, 3H), 7.03 (td,J= 7.4, 0.9 Hz,3H), 5.53 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.16 (s, 3H).
实施例10
化合物Ⅴ的制备：
，
在250mL的反应瓶中投入化合物IV15g（33.824mmol）、乙酸酐5.2g（50.935mmol）、N,N-二异丙基乙胺13.1g（101.354mmol）、DMF45mL搅拌升温到40℃反应12h以上，取样中控TLC原料转化完全，降温到室温后加入水225mL和二氯甲烷75mL搅拌30min以上，静置分层取有机相，水层用DCM75mL萃取一次，合并有机相后用水75mL洗涤一次，再用饱和氯化钠水溶液75mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，50℃浓缩干得到黄色固体，加入石油醚120mL室温搅拌1h，抽滤，50℃干燥得到类白色固体11.4g。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.73 (s, 1H), 7.69 – 7.63 (m, 3H),7.43 (tt,J= 7.4, 4.9 Hz, 2H), 7.32 – 7.27 (m, 3H), 7.03 (td,J= 7.4, 0.9 Hz,3H), 5.53 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.16 (s, 3H).
实施例11
化合物Ⅵ（瑞卢戈利衍生物）的制备：
，
在250mL的反应瓶中投入化合物V10g（20.597mmol）、3-氨基-6甲氧基哒嗪2.8g（22.377mmol）、四氢呋喃50mL和碳酸钾7.2g（52.096mmol）和水25mL搅拌浑浊，升温到70℃下搅拌反应5h以上，取样中控TLC原料转化完全，50℃下减压浓缩除去四氢呋喃，剩余浓缩物中加入二氯甲烷100mL补加水50mL搅拌溶清后，精制分层，有机相用水50mL洗涤一次，再用饱和氯化钠水溶液50mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，50℃下减压浓缩干得到油状物13.2g，乙酸乙酯拌样后装柱，石油醚和乙酸乙酯洗脱纯化得到白色固体5.1g。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.42 (s, 1H), 7.67 – 7.61 (m, 2H),7.52 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.46 (tt,J= 7.6, 5.0 Hz, 1H), 7.36 – 7.31 (m, 2H),7.28 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.09 (td,J= 7.4, 0.9 Hz, 2H),4.88 (d,J= 9.2 Hz, 2H), 3.91 (d,J= 3.3 Hz, 5H), 2.23 (s, 4H), 2.16 (s, 2H).
实施例12
化合物Ⅵ（瑞卢戈利衍生物）的制备：
，
在250mL的反应瓶中投入化合物V20g（41.195mmol）、3-氨基-6甲氧基哒嗪6.2g（49.548mmol）、N、N二甲基甲酰胺80mL和碳酸钠13.1g（123.585mmol）和水100mL搅拌浑浊，升温到80℃下搅拌反应7h以上，取样中控TLC原料转化完全，剩余浓缩物中加入二氯甲烷200mL补加水300mL搅拌溶清后，静置分层，有机相用水150mL洗涤一次，再用饱和氯化钠水溶液150mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥后，50℃下减压浓缩干得到油状物28.3g，乙酸乙酯拌样后装柱，石油醚和乙酸乙酯洗脱纯化得到白色固体9.7g。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.42 (s, 1H), 7.67 – 7.61 (m, 2H),7.52 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.46 (tt,J= 7.6, 5.0 Hz, 1H), 7.36 – 7.31 (m, 2H),7.28 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.09 (td,J= 7.4, 0.9 Hz, 2H),4.88 (d,J= 9.2 Hz, 2H), 3.91 (d,J= 3.3 Hz, 5H), 2.23 (s, 4H), 2.16 (s, 2H).
Claims (10)
1.一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、在催化剂作用下，化合物Ⅰ经卤代反应制备得到化合物Ⅱ；
S2、化合物Ⅱ和二甲胺盐酸盐在缚酸剂作用下反应得到化合物Ⅲ；
S3、化合物Ⅲ在催化剂和氢气作用下，催化氢化反应得到化合物Ⅳ；
S4、化合物Ⅳ和乙酸酐在碱催化下，氨基酰化反应得到化合物Ⅴ；
S5、化合物Ⅴ和3-氨基-6甲氧基哒嗪在碱作用下，升温反应得到瑞卢戈利衍生物即化合物Ⅵ；
所述制备方法的反应方程式如下：
，
其中，X为I或者Br。
2.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，化合物I和卤代试剂的反应摩尔配比为1:1.1～1:1.3。
3.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，催化剂为偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈，卤代试剂为N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺，反应溶剂为四氯化碳或乙酸乙酯，反应温度为70～75℃。
4.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，化合物Ⅱ和缚酸剂的反应摩尔比为1:2～1:3。
5.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，缚酸剂为三乙胺、N，N二异丙基乙胺、吡啶中的一种，反应溶剂为甲醇、乙醇、DMF中的一种，反应温度为45～50℃。
6.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，催化剂为钯碳或雷尼镍，反应溶剂为甲醇或乙醇，反应温度为20～30℃。
7.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S4中，化合物Ⅳ和乙酸酐的反应摩尔比为1：1.2～1:1.5，化合物Ⅳ和碱的投料摩尔比为1:2～1:3。
8.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S4中，碱为三乙胺、N，N二异丙基乙胺、二异丙胺中的一种，反应溶剂为DCM或DMF，反应温度为20～30℃。
9.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S5中，化合物Ⅴ和3-氨基-6甲氧基哒嗪的反应摩尔比为1:1.1～1:1.2，化合物Ⅴ和碱的反应摩尔比为1:2.5～1:3。
10.根据权利要求1所述的一种瑞卢戈利衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S5中，碱为碳酸钠或碳酸钾，反应溶剂为四氢呋喃或DMF，反应温度为70～80℃。
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