EA037643B1 - Замещенные фенилоксазолидиноны для антимикробной терапии - Google Patents

Замещенные фенилоксазолидиноны для антимикробной терапии Download PDF

Info

Publication number
EA037643B1
EA037643B1 EA201792566A EA201792566A EA037643B1 EA 037643 B1 EA037643 B1 EA 037643B1 EA 201792566 A EA201792566 A EA 201792566A EA 201792566 A EA201792566 A EA 201792566A EA 037643 B1 EA037643 B1 EA 037643B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
otv
alkyl
cycloalkyl
independently
nmr
Prior art date
Application number
EA201792566A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201792566A1 (ru
Inventor
Кристофер Б. Купер
Хайхун Хуан
Дунфэн Чжан
Надер Фотухи
Такуси Канеко
Original Assignee
Зе Глобал Эллайенс Фо Тб Драг Девелопмент, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зе Глобал Эллайенс Фо Тб Драг Девелопмент, Инк. filed Critical Зе Глобал Эллайенс Фо Тб Драг Девелопмент, Инк.
Publication of EA201792566A1 publication Critical patent/EA201792566A1/ru
Publication of EA037643B1 publication Critical patent/EA037643B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым оксазолидинонам (формула I)или их фармацевтически приемлемым солям, содержащим кольцо А, характеризующееся N-содержащими спироциклическими заместителями, к их фармацевтической композиции и к способу предотвращения или лечения микробной инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis, с применением соединений согласно настоящему изобретению.

Description

Область техники
Настоящее изобретение в целом относится к соединениям с антибактериальной активностью и более конкретно к соединениям, обладающим противотуберкулезными свойствами. В частности, настоящее изобретение относится к замещенным фенилоксазолидиноновым соединениям, подходящим для лечения туберкулеза у нуждающихся в этом пациентов.
Все документы, цитируемые или упоминаемые ниже, явным образом включены в настоящее описание посредством ссылки.
Уровень техники
Линезолид является первым в своем классе лекарственным средством и был одобрен в 2000 г. для ряда клинических применений, включая лечение нозокомиальной и внебольничной пневмонии и кожных инфекций, вызываемых Staphylococcus aureus/устойчивым к метициллину S. aureus, устойчивыми к ванкомицину бактериями рода Enterococcus и Streptococcus pneumoniae (Pen-S). Линезолид проявляет бактериостатическую активность in vitro в отношении Mycobacterium tuberculosis, включая штаммы с множественной лекарственной устойчивостью (MDR, англ. multidrug-resistant) и широкой лекарственной устойчивостью (XDR, англ. extensively drug resistant), с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) менее 1 мкг/мл. Однако линезолид продемонстрировал очень небольшую активность в отношении моделей туберкулеза на мышах. Т ем не менее, он используется вне инструкции в комбинированных схемах для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.
Оксазолидиноны, в настоящее время находящиеся на стадии клинических испытаний, демонстрируют токсичность в отношении костного мозга у животных после долговременного введения (т.е. более одного месяца), которая, как полагают, связана с ингибированием синтеза митохондриальных белков (СМБ), и имеют очень узкие границы безопасности или не являются безопасными. Поскольку антимикробная активность данного класса соединений состоит в ингибировании синтеза микробных белков, такое ингибирование и соответствующая токсичность в отношении костного мозга, проявляемая данными соединениями, считается специфичной для данного механизма. Такие оксазолидиноны, как правило, демонстрируют высокий клиренс и, таким образом, для достижения эффективного действия требуют введения в высоких дозах для клинического лечения туберкулеза или других состояний, для которых они разрабатываются (например, от 500 до 1600 мг в сутки). Таким образом, крайне необходимо найти новое поколение оксазолидинонов для лечения туберкулеза, которые демонстрировали бы улучшенную активность и эффективность против туберкулеза, сниженный системный клиренс для уменьшения суточной дозы до значений ниже 500 мг и сниженное ингибирование СБМ и уменьшенную соответствующую токсичность в отношении костного мозга, что привело бы к расширению границ безопасности при долговременном введении.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым оксазолидинонам формулы I или их фармацевтически приемлемым солям
R (I) где R независимо представляет собой ORb OC(O)R2, OC(O)NHR2, OS(O2)R2, NHS(O)2R2, NR3R4 или NHC(O)R3;
R' и R независимо представляют собой H, F, Cl или OMe;
каждый R1 независимо представляет собой H, C1-C6-алкил или C3-C8-циклоαлкил, где указанные алкил и циклоалкил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, гидрокси, C1-C6алкила, C1-C6-aлкилокси;
каждый R2 независимо представляет собой C1-C6-алкил, C3-C8-циклоaлкил, 4-8-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O, S и N, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, или C6-C12-арил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, гидроксила, C1-C6алкила, C1-C6-aлкокси, C1-C6-ацилокси, CF3, NO2, CN и NH2;
каждый R3 и R4 независимо представляет собой H, C1-C6-aлкил, C3-C8-циклоалкил, 4-8-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O, S и N, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, или C6-C12-арил;
или R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный гетероциклил или гетероарил с 1-3 дополнительными гетероатомами, выбранными из O, S или N, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, C1-C6-aлкила, C1-C6-aлкокси, CF3, NO2, CN;
каждый R5 независимо представляет собой C1-C6-aлкил, C3-C8-циклоалкил, C1-C6-алкокси, 4-8- 1 037643 членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O, S и N, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, или C6-C12-арил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, гидроксила, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-ацилокси, CF3, NO2, CN и NH2;
кольцо A представляет собой
где Y=O, S, SO и SO2;
p равен 1 или 2;
q равен 1 или 2.
В одном варианте реализации указанное соединение представлено формулой VII или формулой VIII
где R независимо представляет собой OR1, OC(O)R2, NR3R4, NHS(O)2R2, NHC(O)R5;
R' и R независимо представляют собой H или F;
R1 независимо представляет собой H, C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил;
R2 независимо представляет собой C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил;
R3 и R4 независимо представляют собой H, C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, S и N, или фенил;
или R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиаморфолин, пиперазин и триазол;
R5 независимо представляет собой C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, или фенил; и X=O, S, SO, SO2.
В другом варианте реализации соединение представлено формулой VIIa, VIIb, VIIIa или VIIIb
где R независимо представляет собой OH, OCH3, OCH2CH3, OC(O)CH3, NH2, NHCH3, NHC6H5, 1,2,3- 2 037643 триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол, NHS(O)2R2 или NHC(O)R5;
R2 независимо представляет собой С1-С6-алкил;
R5 независимо представляет собой C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, фуран, тиофен или фенил; и
Х=О, S, SO, SO2.
В другом аспекте соединение выбрано из следующих соединений:
О ТВ-260 /=\ к S X N—/)—Ν I ν ν ж Ж F
О ТВ-261 S X N—(\ />—N | н У F О
О ТВ-523 о /-к Уо O=S X Ν—4 #—N 1 Н
О ТВ-248 s X Ν—(\ /)—Ν 1 Η χΖΧζ / Υ F 0
О ТВ-256 O=SV X Ν—< #—Ν Ι Η vV / Τ F Ο
О ТВ-241 sXzNS^^Ji £·.ν У—' Ν F
О ТВ-247 0 ζ^_^\ К ,-λ O=S4 X Ν—4 /)—Ν Ι / Ν X/ \ζ Ά // \ JL· > ν γ-V F
О ТВ-249 F 0
О ТВ-255 F 0
О ТВ-250 s X Ν—<\ /)—Ν ι η /7 F О
О ТВ-254 ^^=wKo s X Ν—<\ /)—Ν ι η /7 F О
- 3 037643
OTB-260-2A 0 /ух К S4 X Ν—<\ λ—Ν 1 Η V X/ / / <Α>
OTB-260-2B 0 ΑΛ J-γ Χο 0=S4 X Ν—4 Λ—Ν 1 Η \Ζ X/ ν / F 0 Ο
OTB-260-5A /Х/Х /=\ /^0 №=\ Sv X Ν—< /)—Ν 1 / \ F
OTB-260-5B О Х\/\ /=\ Хо N=^\ 0=S X Ν—< λ—Ν 1 / \ F
OTB-260-4A Ο /ХА /У К χΑζ χχ F 0
OTB-260-4B 0 ΑΑ Г\ Ц 0=S, X Ν—Ь Λ—Ν 1 Η хХ/ ΧΑ Χ^ογΝ. F 0
OTB-516 л/4 JhAo δχΧ,Ν-Α /У-N 1 X/ X/ ^_jZ υ-\^οη F
ОТВ-515 /ухА к s X Ν—/)—Ν 1 Η X/ X/ Α // F О
0 ТВ-520 ΛΧ Αν к
0 ТВ-242 /ух к к X/Х/ vU^/N F/ τ F о
0 ТВ-253 /у к\ к O=S4 X ν—4 л—N I Н \А\/ / т F 0
- 4 037643
- 5 037643
OTB-516-4B O=S4 X N—4 Л—N I н XX у
0 ТВ-201 лл /=\ к О X Ν—ά />—Ν I \Z\z у // F
OBD-057 /ух к О X N—/)—Ν I V V Ά / Vk^NH2 F
0 ТВ-202 /ух /=\ к О X N—(\ /)—Ν 1 н \/\у У—у Ak/N./ F о
0 ТВ-203 /ух /=\ к у θ X Ν—<\ /)—Ν I 1 А F
0 ТВ-204 /ух /=\ к °X/n4Xnu^ln n F
0 ТВ-205 /ух /=\ к оА F о
0 ТВ-206 /ух /=\ к sA °х/Х/м4^д/ F о
OBD-056 о /ух у-уХо Ok X N—4 #—N I Н \к\/ A / N
0 ТВ-222 /ух /=\ к о X N—//-Ν 1 НО \Z V А // .Ν^ΙΙ/
0 ТВ-223 /ух /=\ к о X Ν—G /)—N I Н \/Х/ γ_7 / л F о
- 6 037643
0 ТВ-23 8 v /=\ к . О X N—(\ /)— N I Η Л V V у // F о
О ТВ-23 9 ГТ Х/Х/ у V VX/N./J F О
О ТВ-229 Κθ О X N—(\ />— N I V V V // F
OBD-062 О„ X N—(к /)—N I X/ X/ у / vX^nh2 F
О ТВ-230 J=\ Ко F О
О ТВ-231 V Ко о X N—/)—N I Н F О
О ТВ-232 vXK О X Ν—/)—Ν I НО \/Х/ у // F ΰ
О ТВ-233 -^J=\Ko . γΔ F о
О ТВ-234 νχκ °Х''Ч/VLV / Ν F
OBD-061 Ко Оч X Ν—4 Λ—Ν Ι Η X/ X/ у / Ν V,
О ТВ-240 VKK ο X Ν—ά /)—Ν I Η /7 V V у у F о
В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения микробной инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или добавок.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ предотвращения или лечения микробной инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis, у человека путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом пациенту.
Подробное описание изобретения
Один аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении новых соединений в соответствии с формулой I, представленной и описанной выше. В частности, соединения согласно настоящему изобретению являются подходящими для применения в качестве антимикробных агентов, эффективных против Mycobacterium tuberculosis. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает новые соединения в соответствии с формулой I, а также их фармацевтически приемлемые соли. Значения переменных, используемых в формуле I, представлены в следующих абзацах.
В приведенной ниже таблице приведены некоторые конкретные примеры соединений согласно настоящему изобретению путем указания их структур, а также их активности in vitro против штамма Mycobacterium tuberculosis H37Rv и активности in vitro по ингибированию СМБ при тестировании, описанном в приведенных ниже примерах 4 и 5 соответственно. Как показано в приведенной ниже таблице, сильные противотуберкулезные агенты демонстрируют низкие значения МИК (в частности, соединения с МИК менее 1 мкг/мл). Напротив, высокие значения IC50 при ингибировании СМБ демонстрируют сни
- 7 037643 женную активность в отношении синтеза митохондриальных белков in vitro и характеризуют сниженную миелоподавляющую токсичность in vivo. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения, имеющие наилучший терапевтический индекс, представляют собой соединения, демонстрирующие относительно меньшее значение МИК в комбинации с наибольшими значениями IC50 при ингибировании СМБ. Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению представлены в таблице (указание н/д (т.е. нет данных) означает, что конкретное значение не было определено).
Соединен не Структура MCHP [Μ+Η]+ МИК (мкг/мл ) в отн. H37RV ICso (мкМ) при ингибировани и СМБ
О ТВ-260 /уч /=\ Ко \/ ν у // 325,1010 1,49 30,03
О ТВ-261 /уч Ко 366,1274 0,12 2
О ТВ-523 /ух /-V Ко O=S X Ν—< λ— Ν 1 Η 0,5 4
О ТВ-248 /уч /=\ Ко А X Ν—/>—Ν 1 н ЧА/ ~уГ ν^~γ0. F о Н/Д 0,03-0,06 23-71
О ТВ-256 °=s0Cn^>vUy°. 4 46
О ТВ-241 /уч /=\ Ко 376,1231 0,116 19,81
О ТВ-247 /уч /-V Ко ~ O=SX X Ν—ά Λ—Ν 1 / Ν 392,0 1,2-1,4 10
О ТВ-249 /уч /=\ Ko . vz-prujioZ 392,1426 0,06-0,15 7->100
О ТВ-25 5 408,1378 1,9 10
О ТВ-250 /уч /=\ Ко S X N—<\ /)—N I Н /7 х/Х А // vJyNyA/ 428,2 0,06 10->100
О ТВ-254 /уч /=\ Ко s X N—/)—Ν I Н /7 χζ ν А // F О 422,1531 1,8 23
ОТВ-260-2А О /уч К S4 X N—4 Λ—N I Н \z X/ А / / /— zS\ F О О 402,1 0,82 >100
ОТВ-260-2В О У/Ч /-V К O=S X N—4 >—N I Н ν ν А / / /-- /Зч F О О 418,0 0,49 >100
ОТВ-260-5А /=\ N=\ wArVLi ) 'Ν F 376,1 0,44 >100
ОТВ-260-5В О /=4 Ао ν=\ O=S4 X N—A Λ—N I / \ F 392,1 >32 >100
ОТВ-260-4А 0 /уч /-у К S4 X Ν—(\ Λ—Ν 1 Η / I F 0 382,0 0,39 >100
ОТВ-260-4В /уч /-V Ко F I 398,0 20 >100
- 8 037643
OTB-516 х/ \z v-A^oh F 343,0912 0,465 15,33
ОТВ-515 ЛаХа^ s X Ν—ά /)—Ν 1 Η F ο 384,1168 0,03-0,57 14-21
0 ТВ-520 5 Ο ,^Χ^ O=S4 X Ν—4. /)—Ν 1 Η у ^<γ F 0 400,1158 0,4 17
0 ТВ-242 к S X Ν—ά /)—Ν 1 Η ΥΥ >ΧζΝ ν ο- F J 400,1125 0,02-0,06 23-71
0 ТВ-253 Χκ_ к O=SV χ Ν—4 /ΗΝ 1 Η Υ ν^γ. 416,1073 0,7 10
0 ТВ-245 vXk ’Χ'ΎΎί,1 У—' Ν F 394,1129 0,03-0,5 25-35
0 ТВ-522 0=Sv X Ν—(\ /)—Ν 1 / Ν XX \Χ 410,1 1 38
0 ТВ-243 ΛαΧ^ λ θ X Ν—ά Λ—Ν 1 Η Λ χ/χζ VX F Ο 410,1331 0,03 14
0 ТВ-252 л^Х^к . O=S„ X Ν—< /Αν I Η Λ ΧΖ χζ Ά_/ Ν F 0 426,1278 0,7 52
0 ТВ-244 X\k Υ'ΎΎιΎ 424,1483 0,02-0,6 6->22
0 ТВ-251 Χν к O=S' X Ν—С ΥΝ 1 Η /7 V V Ά_/ 440,1441 0,9 24
ОТВ-516-2А Ε 0 ^Χ^ А X Ν—ά λ—Ν 1 Η ν\Ζ Ά_/ / /-- yS\ F θ' к 420,1 0,05 >100
ОТВ-516-2В Ε 0 O=SV X Ν—4 Λ—Ν 1 Η ν V Ά_Χ νΧχΝ4 / F ΟΖ 4Ο 436,0 3 >100
ОТВ-516-4А Ε 0 Υ κ 400,1 0,03 >100
ОТВ-516-4В αα к к O=S, X Ν—< Λ—Ν 1 Η F 0 416,0 4,7 >100
0 ТВ-201 ο ΛΑ /=\ Υ 0 X ν—<\ /ΧΝ ι ν // F 309,1269 16 Н/Д
OBD-057 Ο ζν/χ /-V К О X Ν—Υν 1 \/ X/ А / vk^NH2 F 0,4 67
0 ТВ-202 ΛΑ /=\ к F о 350,1497 0,6-1,2 17-29
0 ТВ-203 луХ /=\ к №4 γ~Γ ЛЛ F 360,1451 >32 Н/Д
0 ТВ-204 °л^-уЛ',ЛЛ~·^ F 360,1451 3,2-3,7 > 100
0 ТВ-205 VAvk оЛ о X Ν—G />—Ν 1 н 1 ΧΖΧΖ // F о 402,1561 3,9 Н/Д
0 ТВ-206 ^/=4 к sA ° x/Xz N ~\ N xk\x n F о 418,1331 2,8 Н/Д
- 9 037643
OBD-056 к Оч X N—4 /)— N I Н х/ / 1,9 17
О ТВ-222 к О X N—(\ /)—N I НО V V А // /—' S / 11 F О 386,1185 7,4 Н/Д
О ТВ-223 к О X N—/)—N I н Г F о 366,1466 0,8-2,6 38->100
О ТВ-23 8 к . F о 376,1652 2-4 20
О ТВ-23 9 V-τΆ η о X Ν—(\ /)—Ν 1 Η 7 V V А // 390,1808 2,1-3,8 19-67
О ТВ-229 О X Ν—//—Ν 1 vv у // хкх^он F 327,1135 1,9-7,4 > 100
OBD-062 F. О °ч X N—(\ /к N I \Z X/ A // vA^nh2 F 0,1-0,25 21->100
О ТВ-230 k\ к wk'+Uy F о 368,1418 0,2 13
О ТВ-231 О X N—/к N I H у 384,1367 0,24-0,7 37-63
О ТВ-232 v к к О X N—(\ /kN 1 HO /—' S / И F 0 404,1087 1,5-4 > 100
О ТВ-233 >=\ Vo 394,1575 0,36-1 8,4-50
О ТВ-234 378,1365 0,39-4 43->100
OBD-061 k\ к Оч X Ν—(\ /к 1 Η Х/х/ \ ν / Τ' 'ο 0,8 29
О ТВ-240 к ο X Ν—ά /)—Ν 1 Η /7 χζχζ 'Χ // 408,1716 0,24-0,6 19-67
Определения.
В контексте настоящего описания, если не указано иное, термин алкил включает насыщенные алифатические углеводородные группы с разветвленной и неразветвленной цепью, содержащие указанное число атомов углерода. В настоящей заявке используются широкоиспользуемые сокращения для алкильных групп, например, метил может быть представлен традиционным сокращением, включая Me или CH3 или символ, который представляет собой удлиненную связь без определенной концевой группы, например £ , этил представлен сокращением Et или CH2CH3, пропил представлен сокращением Pr или
CH2CH2CH3, бутил может быть представлен сокращением Bu или CH2CH2CH2CH3 и т.д. C1-6алкил (или C1-C6-алкил) означает алкильные группы с разветвленной или линейной цепью, включая все изомеры, имеющие указанное чисто атомов углерода. C1-6-алкил включает все алкильные изомеры гексила и пентила, а также н-, изо-, втор- и т-бутил, н- и изопропил, этил и метил. Если число атомов не указано, предполагается 1-10 атомов углерода для линейных или разветвленных алкильных групп. C1-6-алкил может быть незамещенным или замещенным 1-3 атомами фтора или 1-3 атомами хлора.
Термин циклоалкил означает С3-10-карбоциклы, не содержащие гетероатомов. Например, циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декагидронафтил и т.п.
Термин арил означает моно- и бициклические ароматические кольца, содержащие 6-12 атомов углерода. Примеры арилов включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, инденил и так далее. Арил также включает моноциклические кольца, конденсированные с арильной группой. Примеры включают тетрагидронафтил, инданил и т.п.
Термин гетероциклил, если не указано иное, означает 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, в котором местом присоединения может быть атом углерода или азота. Примеры гетероциклила включают, но не ограничива- 10 037643 ются ими, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, оксазолидинил, имидазолидинил и так далее. Данный термин также включает частично ненасыщенные моноциклические кольца, которые не являются ароматическими, такие как 2- или 4-пиридоны, присоединенные через атом азота или Nзамещенные-(1H,3H)-пиримидин-2,4-дионы (N-замещенные урацилы). Гетероциклил также может включать такие фрагменты в заряженной форме, например пиперидиний.
Термин гетероарил означает моно- или бициклическое ароматическое кольцо или систему колец, содержащие от 5 до 10 атомов и содержащие 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S. Примеры включают, но не ограничиваются ими, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, изоксазолил, триазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридинил, оксазолил, тиазолил, тетразолил и т.п. Гетероарилы также включают ароматические гетероциклические группы, конденсированные с гетероциклами, которые являются неароматическими или частично ароматическими, и ароматические гетероциклические группы, конденсированные с циклоалкильными кольцами.
Дополнительные примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, имидазопиридинил, имидазопиридазинил, пиразолопиразолил, индазолил, тиенопиразолил, пиразолопиридинил и имидазотиазолил. Гетероарилы также включают такие группы в заряженной форме, примером является пиридиний. В одном из вариантов реализации гетероарил представляет собой триазолил, имидазолил, оксадиазолил, пиразолил, оксазолил и пиридинил.
Галоген (или гало) включает фтор (фторо), хлор (хлоро), бром (бромо) и иод (иодо). В одном из вариантов реализации галоген представляет собой хлор или фтор.
Замещение указанным заместителем может быть по любому атому кольца (например, арильного, гетероарильного кольца или насыщенного гетероциклического кольца) при условии, что такое замещение кольца возможно с точки зрения химии и приводит к получению стабильного соединения. Стабильное соединение может быть получено и выделено, и его структура и свойства остаются, по существу, неизменными или могут быть сделаны остающимися, по существу, неизменными в течение периода времени, во время которого возможно применение соединения для описанных целей.
Согласно стандартной номенклатуре, применяемой в данном описании, концевая часть указанной боковой цепи описывается первой, а затем описываются прилегающие к ней функциональные группы о II относительно места присоединения. Например, Cl-5алкил COOR является эквивалентом с «лкил-c or
Когда переменная (например, R, Rx и т.д.) присутствует более одного раза в любой конструкции или формуле, она в каждом случае определена независимо от ее определения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных возможны, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
При выборе соединений согласно настоящему описанию специалист в данной области техники сможет определить, что различные заместители, т.е. R1, R2, R и т.д., должны быть выбраны в соответствии с общими принципами стабильности и присоединения для получения химических структур.
Термин замещенный применяют для включения множества степеней замещения указанным заместителем. Если заявлено несколько заместителей, замещенное соединение может быть независимо замещено одним или более из раскрытых заместителей. Под термином независимо замещенный понимают, что указанные заместители (два или более) могут быть одинаковыми или различными.
Если заместитель или переменная имеет несколько значений, такой заместитель или такая переменная определены как выбранные из группы, состоящей из указанных значений.
Соли.
Соединения структурной формулы I также охватывают фармацевтически приемлемые соли. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в форме фармацевтически приемлемой соли. Термин фармацевтически приемлемая соль означает соли, полученные из фармацевтически приемлемых оснований или кислот, включая неорганические или органические основания или кислоты. Фармацевтически приемлемые соли основных соединений относятся к нетоксическим солям соединений согласно настоящему изобретению, которые обычно получают путем смешивания свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Иллюстративные соли основных соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, следующие соли: ацетат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, камсилат, карбонат, клавуланат, цитрат, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гидробромид, гидрохлорид, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, метансульфонат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, пропионат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тиоцианат, тозилат, триэтиодид, валерат и т.п. Подходящие фармацевтически приемлемые соли кислот, охватываемые формулой I, включают, но не ограничиваются ими, соли, образованные из неорганических оснований, включая соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(Ш), железа(П), лития, магния, марганца(Ш), марганца(П), калия, натрия, цинка и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, циклических
- 11 037643 аминов, дициклогексиламинов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Nэтилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, и так далее.
Один представляющий интерес аспект настоящего изобретения относится к способу предотвращения или лечения микробной инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis, у человека-пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту.
Несмотря на то, что соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в виде исходного химического вещества, предпочтительно, чтобы оно было представлено в виде фармацевтической композиции. Таким образом, согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения микробной инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, совместно с одним или более фармацевтическими носителями и/или добавками. Носитель(и) должны быть приемлемыми с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава и невредными для их реципиента.
Указанные составы включают составы, подходящие для перорального, парентерального (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное и внутрисуставное), ректального и местного (включая дермальное, буккальное, подъязычное и внутриглазное) введения. Наиболее подходящий путь введения может зависеть от состояния и расстройства реципиента. Таблетки, капсулы, внутриглазные местные составы и парентеральные растворы являются распространенными для аминогликозидов. Составы могут быть представлены в удобной единичной лекарственной форме и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в фармацевтической области. Все способы включают стадию объединения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли (активного ингредиента) с носителем, который содержит один или более дополнительных ингредиентов. В целом, составы получают путем равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидкими носителями, или тонкоизмельченными твердыми носителями, или обоими видами носителей и с последующим формованием продукта, при необходимости, с получением желаемого состава.
Составы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент также может быть представлен в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть получена путем прессования или формования, необязательно с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазывающим агентом, инертным разбавителем, смазывающим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут необязательно содержать покрытие, или на них может быть нанесена риска, и они могут быть приготовлены с обеспечением замедленного, отсроченного или контролируемого высвобождения из них активного ингредиента.
Составы для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буфеты, бактериостатики и растворенные компоненты, которые делают состав изотоничным крови необходимого реципиента. Составы для парентерального введения также включают водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Составы могут быть представлены в емкостях с единичной дозой или с множеством доз, например в запаянных ампулах или флаконах, и могут храниться в высушенном сублимационным образом (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например солевого раствора, фосфатно-солевого буфера (ФСБ) или т.п., непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного введения растворы для инъекций или суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул или таблеток, таких как описано ранее.
Предпочтительными составами с единичной дозой являются составы, содержащие эффективную дозу активного ингредиента, приведенную ниже, или подходящую ее часть.
Следует понимать, что кроме ингредиентов, конкретно указанных выше, составы согласно настоящему изобретению могут содержать другие агенты, традиционные для области техники, имеющей отношение к типу рассматриваемого раствора, например составы, подходящие для перорального введения, могут содержать ароматизирующие агенты.
Сокращения.
В приведенных ниже схемах и примерах синтеза используются сокращения, которые, если не ука- 12 037643 зано иное, имеют следующие значения:
Ac - ацетат или ацетил;
водн. - водный;
Ar - арил;
Bn - бензил;
BnNH2 - бензиламин;
Boc - трет-бутилкарбамоил;
ушир. - уширение;
Bu - бутил;
'Bu - трет-бутил;
n-BuLi - н-бутиллитий;
CbzCl - бензилхлорформиат;
КОЕ - колониеобразующие единицы;
CO2 - диоксид углерода;
COX-1- циклооксигеназа I;
cPr - циклопропил;
ДХМ - дихлорметан;
DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин;
DMAP - 4-диметиламинопиридин;
DMEM - среда Дульбекко, модифицированная средой Игла;
ДМФА - N,N-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ELISA- твердофазный иммуноферментный анализ;
ИЭР - ионизация электрораспылением;
Et - этил;
Et3N - триэтиламин;
Et2O - диэтиловый эфир;
EtOH - этанол;
EtOAc - этилацетат;
ЭБС - эмбриональная бычья сыворотка;
галоген - галоген (например, фтор или хлор);
1Н ЯМР - протонный ядерный магнитный резонанс;
13С-ЯМР - ядерный магнитный резонанс на ядрах углерода;
H9C2 - линия клеток миобластов сердца крыс;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
МСВР - масс-спектрометрия высокого разрешения;
Гц - Герц;
i - изо;
IC50 - концентрация полумаксимального ингибирования;
кг - килограмм;
М - молярный;
Me - метил;
мкг - микрограмм;
MeCN - ацетонитрил;
MeOH - метанол;
MsCl - метансульфонилхлорид;
МГц - мегагерц;
мм - миллиметр;
мкл - микролитр;
мМ - миллимолярный;
мкМ - микромолярный;
ммоль - миллимоли;
MABA - исследование в микропланшетах с аламаровых синим;
МИК - минимальная ингибирующая концентрация;
СМБ - синтез митохондриальных белков;
m/z - отношение массы к заряду;
н- - нормальный;
ЗАК - заменимые аминокислоты;
нм - нанометр;
nPr - н-пропил;
п- - пара-;
ПЭ - петролейный эфир;
- 13 037643
Ph - фенил;
Pr - пропил;
к.т. - комнатная температура;
втор- - вторичный;
SDH-A - сукцинатдегидрогеназа-A;
трет- - третичный;
ТФУ - трифторуксусная кислота;
TsCl - н-толуолсульфонилхлорид;
TMSI - триметилсилилиодид;
TPP - трифенилфосфин;
TsNH2 - н-толуолсульфонамид;
тозил - н-толуолсульфонил;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТСХ - тонкослойная хроматография.
Примеры
Способы синтеза для получения некоторых соединений согласно настоящему изобретению проиллюстрированы следующими примерами. Исходные материалы являются коммерчески доступными или могут быть получены согласно методикам, известным в данной области техники или проиллюстрированным в настоящем описании. Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены и не могут быть истолкованы как ограничивающие его объем.
Пример 1. Получение 2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептана (1е).
о
Вг Вг
он Вг
КОН TsNH2
EtOH ,обр. хол.
о
II N-S
II о
HBr
СН3 ---------Et2O ,0 °C
НО
Вг· о
II N-S
II о
СН.
ТРР , СВг4
ВгДХМ, к. т.
Вг· о
II N-S
II о
ОН.
Na2S 9Н2О ---------------” si
CH3CN/H2O, 50 °C о
II N-S
II о
Mg
СН3 ------------ si
МеОН
ΝΗ
Стадия 1. Синтез 6-тозил-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана (1е-1).
К раствору KOH (9,04 г, 161 ммоль) и 3-бром-2,2-бис(бромметил)пропан-1-ола (15,3 г, 47,0 ммоль) в 500 мл этанола добавляли н-тозиламид (17,9 г, 104 ммоль) при комнатной температуре и полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания, добавляли 100 мл 8% раствора NaOH и полученную суспензию перемешивали еще 2 ч. Смесь фильтровали и полученный белый осадок на фильтре промывали водой до тех пор, пока промывная вода не становилась нейтральной. Осадок на фильтре сушили, получая указанный в заголовке продукт. Выход: 6,1 г (40,2%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,71 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,37 (d, J=8,0 Гц, 2H), 4,59 (s, 4H), 3,91 (s, 4H), 2,46 (s, 3H).
МСВР (ИЭР-TOF4): m/z [M+H]+ расчетное значение для C12H16NO3S: 254,0825; экспериментальное значение: 254,0851.
Стадия 2. Синтез (3-(бромметил)-1-тозилазетидин-3-ил)метанола (1е-2).
К суспензии 6-(н-толуолсульфонил)-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана (1е-1) (9,79 г, 38,7 ммоль) в Et2O (200 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор бромистоводородной кислоты (приблизительно 33% в АсОН). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, доводили его pH до значения pH 8 с помощью 1 моль/л NaOH. Фазы разделяли и водную фазу подвергали экстракции посредством Et2O (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и кон- 14 037643 центрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 10,0 г (77,4%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,74 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,39 (d, J=8,0 Гц, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,62 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,55 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,47 (s, 3H).
Стадия 3. Синтез 3,3-бис(бромметил)-1-тозилазетидина (1е-3).
(3-(Бромметил)-1-тозилазетидин-3-ил)метанол (1е-2) (10,0 г, 30,0 ммоль) растворяли в CH2Cl2 и до бавляли CBr4 (16,4 г, 49,4 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°C и добавляли PPh3 (17,9 г, 104 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (510% EtOAc в ПЭ), получая чистое указанное в заголовке соединение. Выход: 8,85 г (74,8%).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,73 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,39 (d, J=8,0 Гц, 2H), 3,59 (s, 4H), 3,53 (s, 4H), 2,47 (s, 3H).
Стадия 4. Синтез 6-тозил-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептана (1е-4).
К раствору 3,3-бис(бромметил)-1-тозилазетидина (1е-3) (8,82 г, 7,9 ммоль) в смеси CH3CN (90 мл) и
H2O (9 мл) добавляли Na2S-9H2O (10,7 г, 44,7 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 4 ч, затем ее концентрировали до сухого состояния. Добавляли раствор (100 мл) EtOAc (100 мл) и NaHCO3 и разделяли фазы. Водную фазу подвергали экстракции посредством EtOAc (2x100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение. Выход: 5,46 г (90,1%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,71 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,37 (d, J=8,0 Гц, 2H), 3,78 (s, 4H), 3,14 (s, 4H), 2,46 (s, 3H).
МСВР (ИЭР-TOF4): m/z [M+H]+ расчетное значение для C12H16NO2S2: 270,0622; экспериментальное значение: 270,0621.
Стадия 5. Синтез 2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептана (1е).
6-Тозил-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан (1е-4) (2,0 г, 7,9 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл). К полученному раствору добавляли порошок магния (1,0 г) и реакционную смесь обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение примерно 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки.
Пример 2. Получение 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана (1f).
Br Br
L J KOH , TsNH2 H /=\ M9 /\
-------- Ο V N-S—A— CH3 ------* О X NH
Г I EtOH, обр. хол. О '--- MeOH
OH Br
Стадия 1. Синтез 6-тозил-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана.
о /----к /\ II /—\
О X N—S—Л—он, II У___// 3
О -Указанный продукт синтезировали, как описано в примере 5, стадия 1.
Стадия 2. Синтез 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана (1f).
o^nh
6-Тозил-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан (6,3 г, 25,0 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл). К полученному раствору добавляли порошок магния (6,0 г) и реакционную смесь обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение примерно 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки.
- 15 037643
Пример 3. Общие способы синтеза: получение оксазолидиноновых соединений.
где RKN'R2 н представляет собой кольцо A, ранее определенное в формуле I; X=H или F.
Пример 4. Исследование чувствительности к антимикробным средствам in vitro.
Чувствительность к антимикробным средствам исследовали в 96-луночных микропланшетах. Готовили исходные разведения лекарственных средств (6,4 мг/мл) в диметилсульфоксиде и затем получали последующие двукратные разведения в 0,1 мл среды 7H9 (BD) в микропланшетах. Конечные концентрации лекарственных средств составили примерно 0,008 мкг/мл. Каждую концентрацию тестируемых соединений вносили в две лунки. Контрольные лунки содержали бактерии и лекарственное средствоположительный контроль (линезолид). Планшеты инкубировали при 37°С. Конечные титры бактерий составляли 1x106 КОЕ/мл для H37RV. Начиная с 7 дня инкубирования, в каждую лунку добавляли 20 мкл
10х раствора аламарового синего (Life Technologies) и 12,5 мкл 20% Tween 80 (Sigma-Aldrich) и повторно инкубировали планшеты при 37°С. Лунки контролировали через 24 ч и регистрировали цвет каждой лунки. Визуально определяли МИК как минимальное количество лекарственного средства, которое предотвращало развитие окраски от синей до розовой. Измеряли флуоресценцию на флуориметре для микропланшетов в режиме определения через дно планшетов (bottom-reading mode) с возбуждением при 530 нм и эмиссией при 590 нм. Для флуориметрически определенных МИК в качестве МИК принимали наименьшую концентрацию лекарственного средства, при которой достигалось ингибирование >90%. Результаты определения МИК представлены в таблице выше.
Пример 5.
Исследование ингибирования синтеза митохондриальных белков in vitro.
Клетки H9C2 инкубировали в среде DMEM (Hyclone, GE LifeSciences) с 10% ЭБС (Gibco, Life Technologies) и 1x глутамином (Gibco, Life Technologies) и NEAA (Gibco, Life Technologies) при 37°C, 5% CO2 при количестве 1500 клеток на лунку в 384-луночном планшете. Исследуемое соединение добавляли после 18 ч инкубирования и затем инкубировали в течение 5 дней. Уменьшение выработки белка COX-1 (циклооксигеназы I) и SDH-A (сукцинатдегидрогеназы-A) определяли посредством анализа ELISA (MitoBiogenesisTM In-Cell ELISA KIT (Colorimetric, Abcam). Результаты анализа в отношении СМБ представлены в таблице выше.
Пример 6. Конкретные соединения, синтезированные в соответствии с общими способами. ОТВ-260.
(R)-3-(3-Фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ:7,38 (d, J=14,0 Гц, 1H), 7,04 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,55 (t, J=8,8 Гц, 1H), 4,72 (ушир. s, 1H), 4,02 (s, 4H), 3,99-3,89 (m, 3H), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,42 (s, 4H).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 154,8, 152,2 (d, J=240,8 Гц), 135,9 (d, J=11,7 Гц), 130,2 (d, J=9,3 Гц), 114,6 (d, J=5,2 Гц), 114,5 (d, J=3,1 Гц), 107,6 (d, J=23,8 Гц), 72,8, 66,8, 62,8, 46,7, 44,3, 36,8.
MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C15H18FN2O3S: 325,1022; экспериментальное значение: 325,1010.
ОТВ-261.
(S)-N-((3-(3-Фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид.
- 16 037643
1Н ЯМР (400 МГц, CDO3) δ: 7,33 (d, J=14,0 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,48 (t, J=8,8 Гц, 1H), 6,20 (ушир. s, 1H), 4,75-4,73 (m, 1H), 3,98-3,96 (m, 5H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,41 (s, 4H), 2,01 (s,
3H).
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для Ci7H2iFN3O3S: 366,1288; экспериментальное значение: 366,1274.
ОТВ-241.
(R)-5-((1H-1,2,3-Триaзол-1-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(2-тиа-6-aзаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)оксазолидин-2-он.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,79 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,22 (dd, J=13,6, 2,0 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,51 (t, J=9,2 Гц, 1H), 5,06-5,00 (m, 1H), 4,78-4,77 (m, 2H), 4,08 (t, J=9,2 Гц, 1H), 4,01 (s, 4H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,40 (s, 4H).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 153,6, 152,0 (d, J=243,1 Гц), 136,3 (d, J=11,1 Гц), 134,5, 129,1 (d, J=9,0 Гц), 125,1, 115,0 (d, J=3,2 Гц), 114,5 (d, J=5,2 Гц), 108,1 (d, J=23,6 Гц), 70,4, 66,7, 52,1, 47,7, 44,3, 36,8.
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H19FN5O2S: 376,1244; экспериментальное значение: 376,1231.
ОТВ-516.
(R)-3-(3,5-Дифтор-4-(2-тиа-6-αзаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-5-(гидроксиметил)оксαзолидин-2-он.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 7,03 (d, J=12,0 Гц, 2H), 4,74-4,70 (m, 1H), 4,18 (s, 4H), 3,98 (dd, J=12,8, 3,2 Гц, 1H), 3,93-3,85 (m, 2H), 3,75 (dd, J=12,4, 4,0 Гц, 1H), 3,41 (s, 4H).
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C15H17N2O3SF2: 343,0922; экспериментальное значение: 343,0912.
ОТВ-515.
(S)-N-((3-(3,5-Дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил) ацетамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 6,98 (d, J=11,6 Гц, 2H), 5,99 (ушир. s, 1H), 4,74-4,72 (m, 1H), 4,16 (s, 4H), 3,94 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,40 (s, 4H), 2,01 (s, 3H).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 171,1, 154,2, 152,6 (dd, J=240,6, 11,1 Гц), 153,1, 134,5, 128,5 (t, J=12,6 Гц), 124,7 (t, J=13,3 Гц), 102,8 (dd, J=18,2, 10,7 Гц), 71,9, 68,7, 47,6, 45,2, 42,0, 36,5, 23,1.
MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для Ci7H20N3O3SF2: 384,1188; экспериментальное значение: 384,1168.
ОТВ-242.
Метил-(S)-((3-(3,5-дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,00 (d, J=11,6 Гц, 2H), 5,16 (ушир. s, 1H), 4,81-4,67 (m, 1H), 4,16 (s, 4H), 3,94 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,56-3,50 (m, 3H), 3,40 (s, 4H).
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H20F2N3O4S: 400,1143; экспериментальное значение: 400,1125.
- 17 037643
ОТВ-245.
(R)-5-((1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)метил)-3-(3,5-дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)оксазолидин-2-он.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,77 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,87 (d, J=11,6 Гц, 2H), 5,03-5,01 (m, 1H), 4,774,76 (m, 2H), 4,15 (s, 4H), 4,06 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,41 (s, 4H).
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H18F2N5O2S: 394,1149; экспериментальное значение: 394,1129.
ОТВ-243.
(S)-N-((3-(3,5-Дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил) циклопропанкарбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 6,98 (d, J=11,6 Гц, 2H), 6,25-6,24 (m, 1H), 4,77-4,71 (m, 1H), 4,16 (s, 4H), 3,92 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,71-3,56 (m, 3H), 3,40 (s, 4H), 1,40-1,38 (m, 1H), 1,04-0,87 (m, 2H), 0,82-0,73 (m, 2H).
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C19H22F2N3O3S: 410,1350; экспериментальное значение: 410,1331.
ОТВ-244.
(S)-N-((3-(3,5-Дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил) циклобутанкарбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 6,99 (d, J=11,6 Гц, 2H), 5,83 (ушир. s, 1H), 4,82-4,68 (m, 1H), 4,17 (s, 4H), 3,93 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,72-3,64 (m, 3H), 3,40 (s, 4H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,26-1,85 (m, 6H).
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C20H24F2N3O3S: 424,1506; экспериментальное значение:.424,1483.
ОТВ-201.
(R)-3-(3-Фтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ:7,42 (dd, J=14,0, 2,0 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 6,62 (t, J=8,8 Гц, 1H), 4,85 (s, 4H), 4,73 (m, 1H), 4,17 (s, 4H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,93-3,89 (m, 1H), 3,77-3,74 (m, 1H).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 155,2, 152,3 (d, J=240,7 Гц), 135,9 (d, J=11,3 Гц), 130,4 (d, J=8,9 Гц), 114,7 (d, J=3,0 Гц), 114,6 (d, J=5,6 Гц), 107,8 (d, J=23,8 Гц), 81,3, 73,2, 63,1, 62,9, 46,9, 40,1.
MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C15H18FN2C4: 309,1251; экспериментальное значение: 309,1269.
ОТВ-202.
(S)-N-((3-(3-Фтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,35 (d, J=14,1 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,51 (t, J=9,0 Гц, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,84 (s, 4H), 4,74 (m, 1H), 4,12 (s, 4H), 3,99 (t, J=8,7 Гц, 1H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 2,02 (s, 3H).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 171,4, 154,8, 152,4 (d, J=240,8 Гц), 136,1 (d, J=11,9 Гц), 130,1 (d, J=9,2 Гц), 114,7 (d, J=3,1 Гц), 114,6 (d, J=5,0 Гц), 107,9 (d, J=23,6 Гц), 81,2, 72,1, 63,1, 48,1, 42,2, 40,1, 23,4.
MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H21FN3O4: 350,1516; экспериментальное значение: 350,1497.
- 18 037643
ОТВ-203.
(R)-5-((1H-1,2,3-Триазол-1-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)оксазолидин-2-он.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,18 (d, J=13,6 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,46 (t, J=9,2 Гц, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,83 (s, 4H), 4,78 (m, 2H), 4,10-4,07 (m, 5H), 3,91-3,85 (m, 1H).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 153,6, 152,1 (d, J=241,4 Гц), 136,1 (d, J=10,6 Гц), 134,5, 129,2 (d, J=9,3 Гц), 125,1, 115,0 (d, J=2,9 Гц), 114,5 (d, J=4,7 Гц), 108,1 (d, J=23,7 Гц), 81,0, 70,4, 62,9, 52,1, 47,7, 39,8.
MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H19FN5O3: 360,1472; экспериментальное значение: 360,1451.
ОТВ-204.
(R)-5-((2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)оксазолидин-2-он.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,65 (s, 2H), 7,31 (d, J=14,4, 2,4 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,59 (t, J=9,2 Гц, 1H), 5,14-5,07 (m, 1H), 4,88-4,83 (m, 5H), 4,77-4,71 (m, 1H), 4,16 (s, 4H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,983,92 (m, 1H).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 158,99, 154,38, 147,08, 144,53, 135,18, 115,11, 114,43, 112,30, 107,91, 107,87, 81,04, 71,85, 70,04, 62,91, 48,38, 48,02, 41,57, 39,85.
MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H19FN5O3: 360,1472; экспериментальное значение: 360,1451.
ОТВ-205.
(S)-N-((3-(3-Фтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)фуран-2-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,46 (s, 1H), 7,32 (dd, J=14,0, 2,4 Гц, 1H), 7,14 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,81 (t, J=6,4 Гц, 1H), 6,51 (d, J=3,2 Гц, 1H), 6,45 (t, J=9,2 Гц, 1H), 4,83 (ушир. s, 5H), 4,08 (s, 4H), 4,03 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 2H).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 159,2, 154,6, 152,4 (d, J=240,8 Гц), 147,3, 144,7, 136,5, 130,5 (d, J=9,4 Гц), 115,3, 114,7 (d, J=3,1 Гц), 112,5, 109,9, 107,9 (d, J=23,9 Гц), 81,2, 72,1, 63,1, 48,2, 41,8, 40,1.
MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C20H21FN3O5: 402,1465; экспериментальное значение: 402,1561.
ОТВ-206.
(S)-N-((3-(3-Фтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил) тиофен-2-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,53 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,50 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,32 (d, J=14,0 Гц, 1H), 7,09-6,96 (m, 2H), 6,66 (m, 1H), 6,45 (t, J=9,2 Гц, 1H), 4,82 (s, 4H), 4,09-4,01 (m, 6H), 3,81-3,79 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 2H).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 162,9, 154,7, 152,5 (d, J=241,1 Гц), 150,1, 140,8, 138,1, 130,9, 128,9, 128,0, 114,9 (d, J=2,8 Гц), 114,2 (d, J=3,2 Гц), 108,1 (d, J=23,9 Гц), 81,20 72,2, 63,2, 48,3, 42,7, 40,0.
MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C20H21FN3O4S: 418,1237; экспериментальное значение: 418,1331.
ОТВ-222.
(R)-N-((3-(3-Фтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)метансульфонамид.
- 19 037643
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,44-7,35 (m, 1H), 7,07-6,97 (m, 1H), 6,69-6,59 (m, 1H), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,85 (s, 4H), 4,81-4,75 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 4H), 4,13-4,09 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,92-3,86 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 1H), 3,47-3,36 (m, 1H), 3,03 (s, 3H).
13С-ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6) δ: 154,5, 151,7 (d, J=237,7 Гц), 135,9 (d, J=11,0 Гц), 130,5 (d, J=9,4 Гц), 115,2 (d, J=5,4 Гц), 115,1 (d, J= 2,8 Гц), 107,3 (d, J=23,8 Гц), 80,2, 71,7, 62,7, 47,6, 45,5.
MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C16H21FN3O5S: 386,1186; экспериментальное значение: 386,1185.
ОТВ-223.
Метил (S)-((3-(3-фтор-4-(2-окса-6-aзаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксо-оксaзолидин-5ил)метил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 7,39 (d, J=14,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,61 (t, J=9,2 Гц, 1H), 5,11 (ушир. s, 1H), 4,84 (s, 4H), 4,73 (ушир. s, 1H), 4,16 (s, 4H), 3,99 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,77-3,75 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,55-3,50 (m, 1H).
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H21FN3O5: 366,1465; экспериментальное значение: 366,1466.
ОТВ-238.
(S)-N-((3-(3-Фтор-4-(2-окса-6-αзаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксαзолидин-5-ил)метил)циклопропанкарбоксамид.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,35 (dd, J=14,0, 2,4 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,51 (t, J=9,2 Гц, 1H), 6,13 (ушир. s, 1H), 4,84 (s, 4H), 4,75-4,73 (m, 1H), 4,12 (s, 4H), 3,97 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,75-3,65 (m, 3H), 1,39-1,36 (m, 1H), 0,97-0,91 (m, 2H), 0,79-0,75 (m, 2H).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 174,8, 154,6, 151,6 (d, J= 240,8 Гц), 136,0 (d, J=11,3 Гц), 129,8 (d, J=9,2 Гц), 114,5 (d, J=3,1 Гц), 114,6 (d, J=3,1 Гц), 114,3 (d, J=5,2 Гц), 107,8 (d, J=23,8 Гц), 81,1, 72,1, 62,9, 47,9, 42,0, 39,9, 14,6, 7,7.
MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C19H23FN3O4: 376,1673; экспериментальное значение: 376,1652.
ОТВ-239.
(S)-N-((3-(3-Фтор-4-(2-окса-6-αзаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксαзолидин-5-ил)метил)циклобутанкарбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,49 (d, J=14,4 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,85 (t, J=9,2 Гц, 1H), 5,82 (ушир. s, 1H), 4,86 (s, 4H), 4,76 (ушир. s, 1H), 4,27 (s, 4H), 4,00 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,78-3,65 (m, 3H), 3,032,99 (m, 1H), 2,26-2,13 (m, 4H), 1,99-1,85 (m, 2H).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 176,0, 154,5, 152,1 (d, J= 240,9 Гц), 136,0 (d, J=11,2 Гц), 129,8 (d, J=9,2 Гц), 114,4 (d, J=3,1 Гц), 114,3 (d, J=5,2 Гц), 107,7 (d, J=23,9 Гц), 81,1, 71,9, 62,8, 47,9, 41,9, 39,7, 25,4, 25,3, 18,2.
MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C20H25FN3O4: 390,1829; экспериментальное значение: 390,1808.
ОТВ-229.
(R)-3-(3,5-Дифтор-4-(2-окса-6-aзаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-5-(гидроксиметил)оксaзолидин-2-он.
- 20 037643
F
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,03 (d, J=10,8 Гц, 2H), 4,82 (s, 4H), 4,72 (ушир. s, 1H), 4,28 (s, 4H), 3,99-3,85 (m, 3H), 3,75-3,72 (m, 1H).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 154,6, 152,6 (dd, J=240,2, 10,8 Гц), 128,9 (t, J=12,8 Гц), 124,3 (t, J=13,3 Гц), 102,8 (dd, J=18,2, 10,7 Гц), 81,0, 72,9, 64,9, 62,6, 46,3, 40,8.
MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C15H17F2N2O4: 327,1156; экспериментальное значение: 327,1135.
ОТВ-230.
(S)-N-((3-(3,5-Дифтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил) ацетамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 6,97 (d, J=10,0 Гц, 2H), 6,49 (ушир. s, 1H), 4,81 (s, 4H), 4,75 (ушир. s, 1H), 4,27 (s, 4H), 3,94 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,70-3,63 (m, 3H), 2,02 (s, 3H).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 171,2, 154,2, 152,5 (dd, J=240,5, 10,9 Гц), 128,6 (t, J=12,6 Гц), 124,5 (t, J=13,4 Гц), 102,8 (dd, J=18,2, 10,6 Гц), 80,9, 71,9, 64,9, 47,5, 41,9, 40,8, 23,1.
MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H20F2N3O4: 368,1422; экспериментальное значение: 368,1418.
ОТВ-231.
Метил-(S)-((3-(3,5-дифтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,04 (d, J=10,8 Гц, 2H), 5,08 (ушир. s, 1H), 4,83 (s, 4H), 4,74 (ушир. s, 1H), 4,34 (s, 4H), 3,96 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,72-3,51 (m, 6Н).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 157,5, 154,0, 152,6 (dd, J=240,4, 10,9 Гц), 128,7 (t, J=12,8 Гц), 124,5 (t, J=13,5 Гц), 102,8 (dd, J=23,3, 15,7 Гц), 80,9, 71,7, 64,8, 52,6, 47,4, 43,6, 40,8.
MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H20F2N3O5: 384,1371; экспериментальное значение: 384,1367.
ОТВ-232.
(R)-N-((3-(3,5-Дифтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил) метансульфонамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,8 (d, J=12,4 Гц, 2H), 4,74-4,69 (m, 5H), 4,23 (s, 4H), 4,06 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,74-3,70 (m, 1H), 3,31-3,27 (m, 2H), 2,94 (s, 3H).
13С-ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6) δ: 154,3, 152,2 (dd, J=237,8, 11,3 Гц), 129,5 (t, J= 13,0 Гц), 124,4 (t, J=13,6 Гц), 102,9 (dd, J=18,2, 10,5 Гц), 80,0, 71,8, 64,7, 47,4, 45,5, 40,7.
MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C16H20F2N3O5S: 404,1092; экспериментальное значение: 404,1087.
ОТВ-233.
(S)-N-((3-(3,5-Дифтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил) циклопропанкарбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 6,98 (d, J=10,0 Гц, 2H), 6,36 (ушир. s, 1H), 4,82 (s, 4H), 4,75 (ушир. s, 1H), 4,28 (s, 4H), 3,93 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,72-3,65 (m, 3H), 1,42-1,40 (m, 1H), 0,96-0,88 (m, 2H), 0,77-0,75 (m,
- 21 037643
2H).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCI3) δ: 174,9, 154,4, 152,5 (dd, J=240,4, 10,3 Гц), 128,6 (t, J=12,7 Гц), 124,4 (t,
J=13,4 Гц), 102,8 (dd, J=18,2, 10,6 Гц), 80,9, 72,2, 64,8, 47,6, 41,9, 40,8, 14,5, 7,7.
MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C19H22F2N3O4: 394,1578; экспериментальное значение: 394,1575.
ОТВ-234.
(R)-5 -((1Н-1,2,3-Т риазол-1 -ил)метил)-3 -(3,5 -дифтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3 ] гептан-6-ил)фенил) оксазолидин-2-он.
F О / \ Ко м—N
Ок X χΝ—<\ /Н I ' \ \/ \/ W
F
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,86 (d, J=11,6 Гц, 2H), 5,03-5,02 (m, 1H), 4,81 (s, 4H), 4,77-4,76 (m, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,06 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 153,2, 152,4 (dd, J=240,7, 11,0 Гц), 134,5, 127,8 (t, J=12,8 Гц), 125,1,
124,8 (t, J= 13,3 Гц), 103,1 (dd, J=18,1, 10,7 Гц), 80,9, 70,4, 64,8, 52,0, 47,3, 40,8.
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H18F2N5O3: 378,1378; экспериментальное значение: 378,1365.
ОТВ-240.
(S)-N-((3-(3,5-Дифтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил) циклобутанкарбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,00 (d, J=12,0 Гц, 2H), 5,87 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,82 (s, 4H), 4,77-4,71 (m, 1H), 4,28 (s, 4H), 3,94 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,72-3,64 (m, 3H), 3,03-2,99 (m, 1H), 2,26-2,13 (m, 4H), 1,99-1,82 (m, 2H).
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C20H24F2N3O4: 408,1735; экспериментальное значение: 408,1716.
Пример 7. Синтез соединений согласно дополнительным вариантам реализации настоящего изобре тения.
Стадия 1. Получение (3).
К раствору н-толуолсульфонамида (57 г, 330 ммоль) и гидроксида калия (49,8 г, 890 ммоль) в этаноле (1000 мл) добавляли 3-бром-2,2-бис(бромметил)пропан-1-ол (90 г, 270 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 48 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал вливали в раствор гидроксида калия (75 мл) и перемешивали в течение 2 ч, получая остаток на фильтре (3) (10 г, 59%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z=254 [М+Н]+.
Стадия 2. Получение (4).
Смесь (3) (10 г, 39,5 ммоль) и магния (6,7 г) в метаноле (15 мл) обрабатывали ультразвуком в тече
- 22 037643 ние 1 ч при 40°C, после этого растворитель удаляли при пониженном давлении, получая вязкий остаток серого цвета, добавляли Et2O и сульфат натрия и полученную смесь серого цвета интенсивно перемешивали в течение 30 мин, после чего фильтровали. К фильтрату добавляли раствор щавелевой кислоты в этаноле. Сразу же образовывался мелкодисперсный осадок белого цвета, который представлял собой целевой продукт (4) (3,7 г, 50%) и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение (5).
К раствору (4) (3,7 г, 19,5 ммоль) и 1,2,3-трифтор-5-нитробензола (3,81 г, 21,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K2CO3 (5,38 г, 39 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА:ПЭ=3:1), получая (5) (1,9 г, 38%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z=257 [М+Н]+.
Стадия 4. Получение (6).
В растворе (5) (1,9 г, 7,4 ммоль) и палладия на угле (200 мг) в метаноле (15 мл) создавали атмосферу газообразного водорода и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая (6) (1,5 г, 90%) в виде белого масла и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
ЖХ-МС (ИЭР) m/z=227 [М+Н]+.
Стадия 5. Получение (7).
К суспензии (6) (1,5 г, 6,7 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли фенилметиловый эфир 2,5-диоксо-1пирролидинилкарбоновой кислоты (3,3 г, 13,3 ммоль) при 0°C в атмосфере газообразного азота и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА:ПЭ=10:1), получая (7) (1,6 г, 68%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС (ИЭР) m/z=361 [М+Н]+.
Стадия 6. Получение (8).
К раствору (7) (1,6 г, 4,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°C в атмосфере газообразного азота добавляли n-BuLi (2,8 мл, 6,8 ммоль), затем смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, после этого раствор (R)-оксиран-2-илметилбуmирата (980 мг, 6,8 ммоль) в ТГФ добавляли к смеси при -78°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:MeOH=70:1), получая (8) (1,2 г, 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС (ИЭР) m/z=327 [М+Н]+.
Стадия 7. Получение (9).
К суспензии (8) (560 мг, 1,7 ммоль), трет-бутилизоксазол-3-илкарбамата (380 мг, 2,1 ммоль) и трибутилфосфина (521 мг, 2,6 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли (E)-N1,N1,N2-триметилgиазен-1,2дикарбоксамид (443 мг, 2,6 ммоль) при 0°C в атмосфере газообразного азота и затем полученную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА:ПЭ=10:1), получая (9) (309 мг, 37%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС (ИЭР) m/z=493 [М+Н]+.
Стадия 8. Получение (OBD-061).
К раствору (9) (309 г, 0,6 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл), затем полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию CH2Cl2, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (OBD-061) (93 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,01 (d, J=12,1 Гц, 2H), 5,85 (d, J=1,7 Гц, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,82 (s, 4H), 4,29 (s, 4H), 3,99 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,60 (s, 2H).
ЖХ-МС (ИЭР) m/z=392,9 [М+Н]+.
- 23 037643
Стадия 1. Получение (9).
К суспензии (8) (2,3 г, 6,5 ммоль) и Et3N (1,3 г, 13 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли 4-метилбензол1-сульфонилхлорид (2,45 г, 13 ммоль) при 0°C и затем полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:MeOH=50:1), получая (9) (2,65 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС (ИЭР) m/z=481 [М+Н]+.
Стадия 2. Получение (10).
К раствору (9) (2,65 г, 5,52 ммоль) и азида натрия (360 мг, 5,52 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K2CO3 (1,52 мг, 11,04 ммоль) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА=2:1), получая (10) (1,7 г, 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС (ИЭР) m/z=352 [М+Н]+.
Стадия 3. Получение (OBD-062).
К раствору (10) (1,7 г, 4,86 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли палладий на угле (100 мг) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере газообразного водорода, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:MeOH=50:1), получая (OBD-062) (1,3 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,34-6,98 (m, 2H), 4,70 (s, 4H), 4,59 (dt, J=11,3, 5,1 Гц, 1H), 4,23 (d, J=2,2 Гц, 4Н), 3,99 (dd, J=20,9, 12,0 Гц, 1H), 3,78 (dd, J=8,9, 6,4 Гц, 1H), 2,80 (ddd, J=24,5, 13,6, 4,9 Гц, 2H), 1,99 (s, 2H).
ЖХ-МС (ИЭР) m/z=326,1 [М+Н]+.
Стадия 1. Получение (3).
К раствору (1) (3,7 г, 19,5 ммоль) и 1,2-дифтор-4-нитробензола (3,41 г, 21,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K2CO3 (5,38 г, 39 ммоль) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА:ПЭ=3:1), получая (3) (1,7 г, 38%) в виде твердого вещества желто
- 24 037643 го цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z=239 [М+Н]+.
Стадия 2. Получение (4).
В растворе (3) (1,7 г, 7,4 ммоль) и палладия на угле (200 мг) в метаноле (15 мл) создавали атмосферу газообразного водорода и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая (4) (1,4 г, 90%) в виде белого масла и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
ЖХ-МС (ИЭР) m/z=209 [М+Н]+.
Стадия 3. Получение (7).
К суспензии (6) (1,4 г, 6,7 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°C в атмосфере газообразного азота добавляли фенилметиловый эфир 2,5-диоксо-1-пирролидинилкарбоновой кислоты (3,3 г, 13,3 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА:ПЭ=10:1), получая (7) (1,6 г, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС (ИЭР) m/z=343 [М+Н]+.
Стадия 4. Получение (8).
К раствору (7) (1,6 г, 4,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) при - 78°C в атмосфере газообразного азота добавляли n-BuLi (2,9 мл, 7,0 ммоль), затем полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, после этого к смеси добавляли раствор (R)-оксиран-2-илметилбутирата (1 г, 7,0 ммоль) в ТГФ при -78°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:MeOH=70:1), получая (8) (1,2 г, 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС (ИЭР) m/z=309 [М+Н]+.
Стадия 5. Получение (9).
К суспензии (8) (523 мг, 1,7 ммоль), трет-бутилизоксазол-3-илкарбамата (380 мг, 2,1 ммоль) и трибутилфосфина (521 мг, 2,6 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли (E)-N1,N1,N2-триметилдиазен-1,2дикарбоксамид (443 мг, 2,6 ммоль) при 0°C в атмосфере газообразного азота и затем полученную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА:ПЭ=10:1), получая (9) (298 мг, 37%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХ-МС (ИЭР) m/z=475 [М+Н]+.
Стадия 6. Получение (OBD-056).
К раствору (9) (298 мг, 0,6 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл), затем полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством CH2Cl2, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (OBD-056) (84 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (301 МГц, CDCl3) δ 7,39 (d, J=14,4 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,83 (t, J=8,9 Гц, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,00 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,84-3,42 (m, 8 ч), 3,05 (dd, J=23,2, 11,2 Гц, 5Н), 2,13-1,88 (m, 5H).
ЖХ-МС (ИЭР) m/z=375 [М+Н]+.
Пример 8. Синтез соединений согласно дополнительным вариантам реализации настоящего изобретения.
Аналогично тому, как раскрыто выше в примерах 3 и 7, были получены следующие соединения:
ОТВ-523 (S)-N-((3-(3-фтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)ацетамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,34 (d, J=14,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,41 (t, J=8,8 Гц, 1H), 6,12 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,76-4,73 (m, 1H), 4,01-3,90 (m, 7H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 2H), 2,02 (s, 3H).
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H21FN3O4S: 382,1237; экспериментальное значение: 382,1217;
- 25 037643
ОТВ-515
(S)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил) ацетамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,03-6,94 (m, 2H), 6,09 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,75 (q, J=3,2 Гц, J=2,8 Гц, 1H), 4,16 (s, 4H), 3,95 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,72-3,61 (m, 3H), 3,40 (s, 4H), 2,03 (s, 3H).
m/z [M+Na]+ расчетное значение для C17H19F2N3O3S: 383,1115; экспериментальное значение: 384,0;
ОТВ-248
(S)-метил-((3-(3-фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил) карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,33 (q, J=2,0 Гц, J=11,6 Гц, 2H), 7,01 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,44 (t, J=9,2 Гц, 1H), 5,15 (bs, 1H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,01-3,97 (m, 4H), 3,76-3,52 (m, 6H), 3,42 (s, 4H).
m/z [M+Na]+ расчетное значение для C17H20FN3O4S: 381,1159; экспериментальное значение: 404,1;
ОТВ-256
(S)-метил-((3-(3-фтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,51 (d, J=14,4 Гц, 1H), 7,04 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,80 (t, J=8,8 Гц, 1H), 5,09 (ушир. s, 1H), 4,76 (ушир. s, 1H), 4,16 (d, J=13,2 Гц, 4H), 4,01-3,98 (m, 3H), 3,77-3,75 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,46-3,44 (m, 2H).
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H21FN3O5S: 398,1186; экспериментальное значение: 398,1166;
ОТВ-247
(R)-5-((1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6ил)фенил)оксазолидин-2-он.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,78 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,74 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,18 (dd, J=13,6, 2,4 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 6,37 (t, J=9,2 Гц, 1H), 5,04-5,00 (m, 1H), 4,77 (d, J=3,6 Гц, 2H), 4,08 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,96 (dd, J=10,4, 1,6 Гц, 4Н), 3,92 -3,89 (m, 3H), 3,42-3,39 (m, 2H).
m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H18FN5O3S: 391,1114; экспериментальное значение: 392,0;
ОТВ-249
(S)-N-((3-(3-фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)циклопропанкарбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,33 (d, J=14,0 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,47 (t, J=9,2 Гц, 1H), 6,13 (ушир. s, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 5H), 3,73-3,66 (m, 3H), 3,42 (s, 4H), 1,39-1,37 (m, 1H), 0,97-0,91 (m, 2H), 0,78-0,76 (m, 2H).
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C19H23FN3O3S: 392,1444; экспериментальное значение: 392,1426;
- 26 037643
ОТВ-255
(S)-N-((3-(3-фтор-4-(2-оксuдо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)циклопропанкарбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,35 (d, J=14,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,44 (t, J=9,2 Гц, 1H), 6,13 (ушир. s, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,00-3,91 (m, 7H), 3,75-3,62 (m, 3H), 3,47-3,41 (m, 2H), 1,38-1,37 (m, 1H), 0,970,92 (m, 2H), 0,78-0,76 (m, 2H).
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C19H23FN3O4S: 408,1393; экспериментальное значение: 408,1378.
ОТВ-250
(S)-N-((3-(3-фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)циклобутанкарбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,76 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,92-6,83 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,78 (q, J=0,8 Гц, J=3,2 Гц 2H), 4,15 (t, J=2,4 Гц, 4H), 3,85 (t, J=6,0 Гц, 1H), 3,72-3,63 (m, 3H), 3,40 (s, 4H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,24-2,13 (m, 4H), 1,97-1,60 (m, 2H).
m/z [M+Na]+ расчетное значение для C20H24FN3O3S: 405,1522; экспериментальное значение: 428,2;
ОТВ-254
(S)-N-((3-(3-фтор-4-(2-оксuдо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)циклобутанкарбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,36 (d, J=14,4 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,47 (t, J=9,2 Гц, 1H), 5,80 (ушир. s, 1H), 4,73 (ушир. s, 1H), 4,00 (d, J=12,0 Гц, 4H), 3,95-3,92 (m, 3H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,47-3,41 (m, 2H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,26-2,13 (m, 4H), 1,98-1,84 (m, 2H).
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C20H25FN3O4S: 422,1549; экспериментальное значение: 422,1531;
ОТВ-260-2А
(R)-N-((3-(3-фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)метансульфонамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,04-6,95 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,80-4,77 (m, 1H), 4,15 (t, J=2,4 Гц, 4Н), 3,97 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,86 (dd, J=6,4, 8,8 Гц, 1H), 3,56 (dd, J=3,6, 14,4 Гц, 1H), 3,43-3,39 (m, 5H), 3,01 (s, 3H).
m/z [M+H]+ расчетное значение для C16H20FN3O4S2: 401,0879; экспериментальное значение: 402,1;
ОТВ-260-2В
(R)-N-((3-(3-фтор-4-(2-оксuдо-2-тиа-6-азаспuро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)метансульфонамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 7,32 (dd, J=14,0, 2,4 Гц, 1H), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,41 (t, J=9,6 Гц, 1H), 4,86-4,77 (m, 2H), 4,04-3,95 (m, 8 ч), 3,93 (dd, J=9,6, 3,2 Гц, 1H), 3,43-3,40 (m, 3H), 3,02 (s, 3H).
m/z [M+H]+ расчетное значение для C16H20FN3O5S2: 417,0828; экспериментальное значение: 418,0;
- 27 037643
ОТВ-260-5А
(R)-5-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)оксазолидин-2-он.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ: 7,64 (s, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,99 (dd, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 6,41 (t, J=9,6 Гц, 1H), 5,12-5,06 (m, 1H), 4,87-4,82 (m, 1H), 4,75-4,72 (m, 1H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 5H), 3,40 (s, 4H).
m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H18FN5O2S: 375,1165; экспериментальное значение: 376,1;
ОТВ-260-5В
(R)-5-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6ил)фенил)оксазолидин-2-он.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,64 (s, 2H), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,99 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 6,39 (t, J=9,2 Гц, 1H), 5,11-5,06 (m, 1H), 4,87-4,82 (m, 1H), 4,76-4,70 (m, 1H), 4,06-4,03 (m, 1H), 3,98-3,90 (m, 7H), 3,433,40 (m, 2H).
m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H18FN5O3S: 391,1114; экспериментальное значение: 392,1;
ОТВ-260-4А
(R)-(3-(3-фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метилметилкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ: 7,33 (dd, J=2,4, 13,6 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 6,44 (t, J=9,2 Гц, 1H), 4,88-4,72 (m, 2H), 4,33 (t, J=4,0 Гц, 2H), 4,02 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,97 (d, J=1,6 Гц, 4H), 3,77 (dd, J=6,4, 8,8 Гц, 1H), 3,42 (s, 4H), 2,80 (d, J=4,8 Гц, 3H).
m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H20FN3O4S: 381,1159; экспериментальное значение: 382,0;
ОТВ-260-4В
(R)-(3-(3-фтор-4-(2-оксиgо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолиgин-5-ил)метилметилкарбамат;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ: 7,35 (dd, J=2,0, 11,6 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,42 (t, J=9,2 Гц, 1H), 4,89-4,70 (m, 2H), 4,42-4,26 (m, 2H), 4,08-3,88 (m, 7H), 3,84-3,71 (m, 1H), 3,47-3,37 (m, 2H), 2,81 (m, 3H).
m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H20FN3O5S: 397,1108; экспериментальное значение: 398,0;
ОТВ-520
(S)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)ацетамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ: 7,02 (d, J=12,0 Гц, 2H), 5,92 (ушир. s, 1H), 4,75-4,74 (m, 1H), 4,16 (d, J=12,0 Гц, 4H), 3,97-3,90 (m, 2H), 3,72-3,65 (m, 4H), 3,41-3,37 (m, 2H), 2,02 (s, 3H).
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H20F2N3O4S: 400,1143; экспериментальное значение: 400,1158;
- 28 037643
ОТВ-253
(S)-метил-((3-(3,5-дифтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин5-ил)метил)карбамат.
Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,00 (d, J=10,8 Гц, 2H), 5,36 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,14 (d, J=12,0 Гц, 4Н), 3,92 (m, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,39 (d, J=12,4 Гц, 2Н).
МСВР (ИЭР) расчетное значение для Ci7H20F2N3O5S [М+Н]+ 416,1086, экспериментальное значение: 416,1073;
ОТВ-522
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 7,75 (d, J=8,0 Гц, 2H), 6,92-6,83 (m, 2H), 5,05-5,01 (m, 1H), 4,77 (d, J=4,0 Гц, 2H), 4,15 (dt, J=11,6, 2,4 Гц, 4Н), 4,05 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,92 -3,89 (m, 3H), 3,40-3,37 (m, 2H).
m/z [M+H]+ расчетное значение для Ci7H17F2N5O3S: 409,1020; экспериментальное значение: 410,1;
ОТВ-252
(S)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)циклопропанкарбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 6,98 (d, J=11,6 Гц, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,13 (d, J=12,4 Гц, 4Н), 3,91 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,79 (d, J=10,4 Гц, 2H),1,41 (m, 1H), 0,94 (m, 1H), 0,87 (m, 1H), 0,74 (m, 2H).
МСВР (ИЭР) расчетное значение для C19H22F2N3O4S [М+Н]+ 426,1294, экспериментальное значение: 426,1278;
ОТВ-251
(S)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)циклобутанкарбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 6,99 (d, J=10,4 Гц, 2H), 6,06 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,14 (d, J=12,4 Гц, 4Н), 3,93 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,38 (d, J=12,4 Гц, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,11 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,83 (m, 1H).
МСВР (ИЭР) расчетное значение для C20H24F2N3O4S [М+Н]+ 440,1450, экспериментальное значение: 440,1441;
ОТВ-516-2А
(R)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил) метансульфонамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 7,04-6,95 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,80-4,77 (m, 1H), 4,15 (t, J=2,4 Гц, 4Н), 3,97 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,86 (dd, J=6,4, 8,8 Гц, 1H), 3,56 (dd, J=3,6, 14,4 Гц, 1H), 3,43-3,39 (m, 5H), 3,01 (s, 3H).
m/z [M+H]+ расчетное значение для C16H19F2N3O4S2: 419,0785; экспериментальное значение: 420,1;
ОТВ-516-2В
- 29 037643
(R)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)метансульфонамид.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 7,03-7,00 (m, 2H), 4,81-4,78 (m, 2H), 4,18-4,14 (m, 4Н), 3,98-3,93 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 3H), 3,60-3,41 (m, 4H), 3,40-3,37 (m, 3H), 3,02 (s,3H).
m/z [M+H]+ расчетное значение для C16H19F2N3O5S2: 435,0734; экспериментальное значение: 436,0;
ОТВ-516-4А
(R-(3-(3,5-дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метилметилкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,08-6,91 (m, 2H), 4,91-4,70 (m, 2H), 4,38-4,28 (m, 2H), 4,16 (t, J=2,4 Гц, 4Н), 3,98 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,74 (dd, J=6,4, 8,8 Гц, 1H), 3,43-3,37 (m, 4H), 2,81 (d, J=4,8 Гц, 3H).
m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H19F2N3O4S: 399,1064; экспериментальное значение: 400,1;
ОТВ-516-4В
(R)-(3-(3,5-дифтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метилметилкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,10-6,95 (m, 2H), 4,89-4,69 (m, 2H), 4,30-4,36 (m, 2H), 4,17 (d, J=11,6 Гц, 4Н), 4,02-3,89 (m, 3H), 3,74 (dd, J=6,4, 8,6 Гц, 1H), 3,44-3,33 (m, 2H), 2,81 (d, J=4,8 Гц, 3H).
m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H19F2N3O5S: 415,1013; экспериментальное значение: 416,0;
ОТВ-204
(R)-5-((1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)оксазолидин-2-он.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,65 (s, 2H), 7,31 (d, J=14,4, 2,4 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,59 (t, J=9,2 Гц, 1H), 5,14-5,07 (m, 1H), 4,88-4,83 (m, 5H), 4,77-4,71 (m, 1H), 4,16 (s, 4H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,983,92 (m, 1H).
МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C17H19FN5O3: 360,1472; экспериментальное значение: 360,1451.
Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными его вариантами, описанными выше, поскольку могут быть произведены изменения конкретных вариантов реализации, и такие изменения также входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль
    R (I) где R независимо представляет собой OR1, OC(O)R2, OC(O)NHR2, OS(O2)R2, NHS(O)2R2, NR3R4 или NHC(O)R5;
    R' и R независимо представляют собой H, F, Cl или OMe;
    каждый R1 независимо представляет собой H, C1-C6-алкил или C3-C8-циклоαлкил, где указанные ал- 30 037643 кил и циклоалкил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, гидрокси, C1-C6алкила, C1-C6-αлкилокси;
    каждый R2 независимо представляет собой C1-C6-алкил, C3-C8-циклоалкил, 4-8-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O, S и N, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, или C6-C12-арил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, гидроксила, C1-C6алкила, C1-C6-αлкокси, C1-C6-ацилокси, CF3, NO2, CN и NH2;
    каждый R3 и R4 независимо представляет собой H, C1-C6-алкил, C3-C8-циклоалкил, 4-8-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O, S и N, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, или C6-C12-арил; или R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный гетероциклил или гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из O, S и N, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, C1-C6-αлкила, C1-C6-алкокси, CF3, NO2, CN;
    каждый R5 независимо представляет собой C1-C6-αлкил, C3-C8-циклоалкил, C1-C6-алкокси, 4-8членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O, S и N, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, или C6-C12-арил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, гидроксила, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-ацилокси, CF3, NO2, CN и NH2;
    кольцо A представляет собой
    где Y=O, S, SO и SO2;
    p равен 1 или 2;
    q равен 1 или 2.
  2. 2. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулой VII или формулой VIII
    где R независимо представляет собой OR1, OC(O)R2, NR3Rq, NHS(O)2R2, NHC(O)R5;
    R' и R независимо представляют собой H или F;
    R1 независимо представляет собой H, C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил;
    R2 независимо представляет собой C1-C6-αлкил, C3-C6-циклоалкил;
    R3 и R4 независимо представляют собой H, C1-C6-алкил, C3-C6-циклоαлкил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, или фенил; или R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиаморфолин, пиперазин и триазол;
    R5 независимо представляет собой C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из O, S и N, или фенил; и
    X=O, S, SO, SO2.
  3. 3. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой VIIa, VIIb, VIIIa или VIIIb
    - 31 037643
    Vlllb где R независимо представляет собой OH, OCH3, OCH2CH3, OC(O)CH3, NH2, NHCH3, NHC6H5, 1,2,3триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол, NHS(O)2R2 или NHC(O)R5;
    R2 независимо представляет собой C1-C6-алкил;
    R5 независимо представляет собой C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, фуран, тиофен или фенил; и
    X=O, S, SO, SO2.
  4. 4. Соединение, выбранное из следующих соединений:
    - 32 037643
    - 33 037643 OTB-516-6A А\,/\ /\ N==\ S4 X Ν—4 A— N I / X F OTB-516-6B A X II о OTB-516-4A F. 0 /XX JkE А X N—& A—N I H F 0 OTB-516-4B /y/Н к H vVy- OTB-201 /yxy=\k О X Ν—ά //—Ν I \Ζ\ζ у // уА^он F OBD-057 Ο у y-yk, Ч/Ч/ у / ^k^NH, F ОТВ-202 /ух у=ук о X Ν—4 /)—Ν I Η к F ο ОТВ-203 /уху=ук №. о X Ν—(\ /кΝ I 1 А -zy yy v-k/Νν/ F ОТВ-204 /уху=\к F ОТВ-205 /уху=ук »л F о ОТВ-206 -χχ /=\ к sA OBD-056 /уху-ук Ον X Ν—4 Λ—Ν 1 Η X/ 4/ Ά / \—kzN\^N4 / Το ОТВ-222 уу У=ук ° X Ν—ά //—Ν 1 НО \Ζ\Ζ A /7 f I ОТВ-223 /уху=ук о X Ν—4 //—Ν 1 Η О / ОТВ-238 οΑνΝχτ\Χ,!ίχϊ ОТВ-239 /уху=ук ° X Ν—4 /)—Ν I Н /7 х/х/ А_7 F о ОТВ-229 /ух Хук \/\/ у_7 ^к^/ОН F OBD-062 /VX кук у / кД^МН2 F ОТВ-230 /ух ку к 0 X Ν—4 /)—Ν 1 Н у / у F О ОТВ-231 /ух к к хА/ Л/у
    - 34 037643
  5. 5. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения микробной инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-4 и один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или добавок.
  6. 6. Способ предотвращения или лечения микробной инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis, у человека путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 нуждающемуся в этом пациенту.
EA201792566A 2015-07-17 2016-07-15 Замещенные фенилоксазолидиноны для антимикробной терапии EA037643B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562193963P 2015-07-17 2015-07-17
PCT/US2016/042486 WO2017015106A1 (en) 2015-07-17 2016-07-15 Substituted phenyloxazolidinones for antimicrobial therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201792566A1 EA201792566A1 (ru) 2018-10-31
EA037643B1 true EA037643B1 (ru) 2021-04-26

Family

ID=57834866

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792566A EA037643B1 (ru) 2015-07-17 2016-07-15 Замещенные фенилоксазолидиноны для антимикробной терапии
EA202190167A EA202190167A1 (ru) 2015-07-17 2016-07-15 Замещенные фенилоксазолидиноны для антимикробной терапии

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202190167A EA202190167A1 (ru) 2015-07-17 2016-07-15 Замещенные фенилоксазолидиноны для антимикробной терапии

Country Status (13)

Country Link
US (2) US10550092B2 (ru)
EP (2) EP3307268B1 (ru)
JP (4) JP6786598B2 (ru)
KR (1) KR102511898B1 (ru)
CN (2) CN113603683B (ru)
AU (3) AU2016295165B2 (ru)
BR (1) BR112018000991A2 (ru)
CA (1) CA2990260A1 (ru)
EA (2) EA037643B1 (ru)
ES (1) ES2897973T3 (ru)
HK (1) HK1255105A1 (ru)
WO (1) WO2017015106A1 (ru)
ZA (1) ZA201800189B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016295165B2 (en) * 2015-07-17 2021-04-22 The Global Alliance For Tb Drug Development, Inc. Substituted phenyloxazolidinones for antimicrobial therapy
CN108727406B (zh) * 2017-03-28 2021-12-07 北京协和制药二厂 含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
US20210267953A1 (en) 2018-07-25 2021-09-02 Cadila Healthcare Limited Substituted oxazolidinones for the treatment of mammalian infections
WO2020147504A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents
WO2020234636A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of mammalian infections
CN110922411B (zh) * 2019-11-27 2021-06-04 合肥远志医药科技开发有限公司 一种药物中间体的合成方法
WO2021184339A1 (en) * 2020-03-20 2021-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinone compound and methods of use thereof as an antibacterial agent
CN113999152B (zh) * 2021-07-14 2023-05-09 上海凌富药物研究有限公司 一种顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法
WO2024035618A1 (en) * 2022-08-10 2024-02-15 Merck Sharp & Dohme Llc Processes for preparing oxazolidinone compounds

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996015130A1 (en) * 1994-11-15 1996-05-23 Pharmacia + Upjohn Company Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials
US6090820A (en) * 1995-05-11 2000-07-18 Pharmacia & Upjohn Company Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones
US20040077626A1 (en) * 2002-06-28 2004-04-22 Hester Jackson Boling Difluorothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents
WO2004033451A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antimicrobial [3.1.0] bicyclic oxazolidinone derivatives
US20080119533A1 (en) * 2005-05-06 2008-05-22 University Of South Florida N-thiolated 2-oxazolidinone -derived antibiotics
US20090281088A1 (en) * 2008-03-26 2009-11-12 Global Alliance For Tb Drug Development Bicyclic nitroimidazole-substituted phenyl oxazolidinones
US20100069449A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Korea Institute Of Science & Technology Novel oxazolidinone derivative with difluorophenyl moiety, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and antibiotic composition containing the same as an active ingredient
US20110053916A1 (en) * 2009-08-14 2011-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine compounds as tuberculosis inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY115155A (en) * 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US6255304B1 (en) * 1997-05-30 2001-07-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
CA2351062A1 (en) * 1998-11-27 2000-06-08 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
CA2452513A1 (en) * 2001-07-12 2003-01-23 Pharmacia & Upjohn Company Amide-containing compound having improved solubility and method of improving the solubility of an amide-containing compound
CA2477344A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Astrazeneca Ab 3-cyclyl-5-(nitrogen-containing 5-membered ring) methyl-oxazolidinone derivatives and their use as antibacterial agents
WO2003093247A2 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Antibacterial agents
CN1237056C (zh) * 2002-12-25 2006-01-18 中国科学院上海药物研究所 噁唑烷酮类化合物、其制备方法和用途
BRPI0413838A (pt) * 2003-08-25 2006-10-24 Warner Lambert Co compostos de ariloxazolidinona antimicrobianos
JP2008521790A (ja) * 2004-11-29 2008-06-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗菌剤としてのチアゼピンオキサゾリジノン
CA2610978A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Homomorpholine oxazolidinones as antibacterial agents
JP2009500389A (ja) * 2005-07-06 2009-01-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 抗菌剤としてのアゼチジンおよびシクロブタンを含むオキサゾリジノンカルボキサミド
AU2016295165B2 (en) * 2015-07-17 2021-04-22 The Global Alliance For Tb Drug Development, Inc. Substituted phenyloxazolidinones for antimicrobial therapy
JP2023127905A (ja) * 2022-03-02 2023-09-14 パナソニックＩｐマネジメント株式会社 物品管理システム、物品管理方法及びプログラム

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996015130A1 (en) * 1994-11-15 1996-05-23 Pharmacia + Upjohn Company Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials
US6090820A (en) * 1995-05-11 2000-07-18 Pharmacia & Upjohn Company Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones
US20040077626A1 (en) * 2002-06-28 2004-04-22 Hester Jackson Boling Difluorothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents
WO2004033451A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antimicrobial [3.1.0] bicyclic oxazolidinone derivatives
US20080119533A1 (en) * 2005-05-06 2008-05-22 University Of South Florida N-thiolated 2-oxazolidinone -derived antibiotics
US20090281088A1 (en) * 2008-03-26 2009-11-12 Global Alliance For Tb Drug Development Bicyclic nitroimidazole-substituted phenyl oxazolidinones
US20100069449A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Korea Institute Of Science & Technology Novel oxazolidinone derivative with difluorophenyl moiety, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and antibiotic composition containing the same as an active ingredient
US20110053916A1 (en) * 2009-08-14 2011-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine compounds as tuberculosis inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GADEKAR, P.K. et al., Design, synthesis and biological evaluation of novel azaspiro analogs of linezolid as antibacterial and antitubercular agents, European Journal of Medicinal Chemistry 122, pages 475-487, 07 July 2016; [retrieved on 2016-08-28]. Retrieved from the Internet: <URL: https://www.researchgate.net/publication/305082525_Design_synthesis_and_biological_evaluation_of_novel_azaspiro_analogs_of_linezolid_as_antibacterial_and_antitubercular_agents> <DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.07.001>; abstract; page 477, Table 1, compound 18 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20200148651A1 (en) 2020-05-14
JP7232212B2 (ja) 2023-03-02
US10550092B2 (en) 2020-02-04
JP2021183647A (ja) 2021-12-02
AU2021205116B2 (en) 2022-11-10
CN108348507B (zh) 2021-10-08
NZ738702A (en) 2023-09-29
CA2990260A1 (en) 2017-01-26
JP2023133610A (ja) 2023-09-22
JP2018524406A (ja) 2018-08-30
AU2021205116A1 (en) 2021-08-12
KR20180026491A (ko) 2018-03-12
EP3932917A2 (en) 2022-01-05
US20180179168A1 (en) 2018-06-28
AU2022268387A1 (en) 2022-12-15
EA202190167A1 (ru) 2021-07-30
EP3932917A3 (en) 2022-03-30
AU2016295165A1 (en) 2018-01-25
EP3307268A4 (en) 2019-01-09
AU2016295165B2 (en) 2021-04-22
CN108348507A (zh) 2018-07-31
WO2017015106A1 (en) 2017-01-26
EP3307268B1 (en) 2021-09-01
CN113603683A (zh) 2021-11-05
JP2020122016A (ja) 2020-08-13
EP3307268A1 (en) 2018-04-18
EA201792566A1 (ru) 2018-10-31
ZA201800189B (en) 2019-06-26
HK1255105A1 (zh) 2019-08-02
US11964949B2 (en) 2024-04-23
KR102511898B1 (ko) 2023-03-20
BR112018000991A2 (pt) 2018-12-04
ES2897973T3 (es) 2022-03-03
JP6786598B2 (ja) 2020-11-18
CN113603683B (zh) 2024-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA037643B1 (ru) Замещенные фенилоксазолидиноны для антимикробной терапии
BR112020001825A2 (pt) compostos e métodos para a degradação direcionada de receptor de androgênio
KR101964251B1 (ko) 약학적 화합물
AU2020350745A1 (en) Fused pyridone compound, and preparation method therefor and use thereof
ES2821400T3 (es) Compuestos de 6-heterociclil-4-morfolin-4-ilpiridin-2-ona útiles para el tratamiento del cáncer y la diabetes
AU2014315050A1 (en) Antimicrobial compunds and methods of making and using the same
AU2020346370A1 (en) Antibacterial compounds
AU2019351530B2 (en) MDM2 inhibitor, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
EP3659602A1 (en) Therapeutic agent or prophylactic agent for alopecia areata
AU2020421654A1 (en) RORγt inhibitor, preparation method thereof and use thereof
EA043707B1 (ru) Замещенные фенилоксазолидиноны для антимикробной терапии
WO2020021468A1 (en) Substituted oxazolidinones for the treatment of mammalian infections
NZ738702B2 (en) Substituted phenyloxazolidinones for antimicrobial therapy
RU2772507C2 (ru) Терапевтическое средство или профилактическое средство против гнездной алопеции