EA043707B1

EA043707B1 - Замещенные фенилоксазолидиноны для антимикробной терапии

Info

Publication number: EA043707B1
Application number: EA202190167
Authority: EA
Inventors: Кристофер Б. Купер; Хайхун ХУАН; Дунфэн Чжан; Надер ФОТУХИ; Такуси Канеко
Original assignee: Зе Глобал Эллайенс Фо Тб Драг Девелопмент, Инк.
Priority date: 2015-07-17
Filing date: 2016-07-15
Publication date: 2023-06-15

Description

Область техники

Изобретение в целом относится к соединениям с антибактериальной активностью, и более конкретно к соединениям, обладающим противотуберкулезными свойствами. В частности, настоящее изобретение относится к замещенным фенилоксазолидиноновым соединениям, подходящим для лечения туберкулеза у нуждающихся в этом пациентов.

Все документы, цитируемые или упоминаемые ниже, явным образом включены в настоящее описание посредством ссылки.

Уровень техники

Линезолид является первым в своем классе лекарственным средством и был одобрен в 2000 году для ряда клинических применений, включая лечение нозокомиальной и внебольничной пневмонии и кожных инфекций, вызываемых Staphylococcus aureus/устойчивым к метициллину S. aureus, устойчивыми к ванкомицину бактериями рода Enterococcus и Streptococcus pneumoniae (Pen-S). Линезолид проявляет бактериостатическую активность in vitro в отношении Mycobacterium tuberculosis, включая штаммы с множественной лекарственной устойчивостью (MDR, англ.: multidrug-resistant) и широкой лекарственной устойчивостью (XDR, англ.: extensively drug resistant), с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) менее 1 мкг/мл. Однако линезолид продемонстрировал очень небольшую активность в отношении моделей туберкулеза на мышах. Тем не менее он используется вне инструкции в комбинированных схемах для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.

Оксазолидиноны, в настоящее время находящиеся на стадии клинических испытаний, демонстрируют токсичность в отношении костного мозга у животных после долговременного введения (т.е., более одного месяца), которая, как полагают, связана с ингибированием синтеза митохондриальных белков (СМБ), и имеют очень узкие границы безопасности или не являются безопасными. Поскольку антимикробная активность данного класса соединений состоит в ингибировании синтеза микробных белков, такое ингибирование и соответствующая токсичность в отношении костного мозга, проявляемая данными соединениями, считается специфичной для данного механизма. Такие оксазолидиноны, как правило, демонстрируют высокий клиренс и, таким образом, для достижения эффективного действия требуют введения в высоких дозах для клинического лечения туберкулеза или других состояний, для которых они разрабатываются (например, от 500 мг до 1600 мг в сутки). Таким образом, крайне необходимо найти новое поколение оксазолидинонов для лечения туберкулеза, которые демонстрировали бы улучшенную активность и эффективность против туберкулеза, сниженный системный клиренс для уменьшения суточной дозы до значений ниже 500 мг и сниженное ингибирование СБМ и уменьшенную соответствующую токсичность в отношении костного мозга, что привело бы к расширению границ безопасности при долговременном введении.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым оксазолидинонам формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам:

(О где R независимо представляет собой OR1, OC(O)R₂, OC(O)NHR₂, OS(O₂)R₂, NHS(O)₂R₂, NR3R4, NHC(O)R5;

R' и R независимо представляют собой Н, F, Cl или ОМе;

каждый R1 независимо представляет собой Н, C_rC₆ алкил, C3-C8 циклоалкил, где указанные алкил, циклоалкил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, гидрокси, C₁-C₆ алкила, C1C₆ алкилокси;

каждый R2 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C₃-C₈ циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, гидроксила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 ацилокси, CF3, NO2, CN и NH2;

каждый R3 и R4 независимо представляет собой Н, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, гетероциклил гетероарил, арил; или R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8членный гетероциклил или гетероарил с 1-3 дополнительными гетероатомами, выбранными из О, S или N, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, CF₃, NO2, CN;

каждый R₅ независимо представляет собой C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, C1-C6 алкокси, гетероарил, арил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, гидроксила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 ацилокси, CF3, NO2, CN и NH2;

кольцо А выбрано из:

- 1 043707

где каждый R6 и R₇ независимо представляет собой Н, F, СН₃, СН₂СН₃, CF₃, фенил;

X=O, S, SO, SO2; Y=O, S, SO, SO2 и NR₈;

m равен 1 или 2;

n равен 1 или 2;

p равен 1 или 2;

q равен 1 или 2;

R₈ независимо представляет собой Н, С₁-С₄ алкил, С₃-С6 циклоалкил, СОСН₃ и п-толуолсульфонил, где указанные алкил, циклоалкил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, гидроксила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, С1-С₆ ацилокси, CF₃, NO2, CN и NH2.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I или его соль, гидрат или сольват и один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или добавок.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения микробной инфекции у человека путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его соли, гидрата или сольвата нуждающемуся в этом пациенту.

В другом аспекте настоящее изобретение включает фармацевтические композиции соединения формулы I или его соли, гидрата или сольвата, дополнительно содержащие один или более дополнительных противоинфекционных средств лечения.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату для применения в качестве агента против туберкулеза (ТБ) у человека.

Подробное описание изобретения

Один аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении новых соединений в соответствии с формулой I, представленных и описанных выше. В частности, соединения согласно настоящему изобретению являются подходящими для применения в качестве антимикробных агентов, эффективных против ряда патогенов животных и человека, включая грамположительные аэробные бактерии, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium и тому подобное. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает новые соединения в соответствии с формулой I, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты. Значения переменных, используемых в формуле I, представлены в следующих абзацах.

В приведенной ниже табл. 1 приведены некоторые конкретные примеры соединений согласно настоящему изобретению путем указания их структур, а также их активности in vitro против штамма Mycobacterium tuberculosis H37Rv и активности in vitro по ингибированию СМБ при тестировании, описанном в приведенных ниже примерах 9 и 10, соответственно. Как показано в приведенной ниже табл. 1, сильные противотуберкулезные агенты демонстрируют низкие значения МИК (в частности, соединения с МИК менее 1 мкг/мл). Напротив, высокие значения IC₅₀ при ингибировании СМБ демонстрируют сниженную активность в отношении синтеза митохондриальных белков in vitro и характеризуют сниженную миелоподавляющую токсичность in vivo. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения, имеющие наилучший терапевтический индекс, представляют собой соединения, демонстрирующие относительно меньшее значение МИК в комбинации с наибольшими значениями IC50 при ингибировании СМБ. Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению представлены в табл. 1 (указание н/д (то есть нет данных) означает, что конкретное значение не было определено):

- 2 043707

Таблица 1

Соединение	Структура	МСНР [М+Н]⁺	МИК (мкг/мл) в отн. H₃₇Rv	ICso (мкМ) при ингибировании СМБ
ОТВ-107	О /=\ n=ⁿ. 1 N—G />—N I 1 Л у '/ F	378,1396	0,03	84,85
ОТВ-106	S^Z^A /=4 N^\ 1 N—(\ />—N I 1 Л F	378,1403	2	> 100
ОТВ-109	О з^Л 7=\ Ко 1 N—(\ /)—N 1 Н /-¹ 'ОН, F	340,1484	32	Н/Д
ОТВ-108	s-Λ /=\ к . 1 N—<\ /)—N I ---/ у V F О	397,1613	0,125	> 100
отв-ш	О 5^х \ /⁼\ О-Л 1 N—//—N I Η 1 \ к / V V wk/N^A/ ^F О	420,1400	0,125	60,32
ОТВ-112	О к (Г Ъ	382,1620	0,5	> 100
ОТВ-115	о /=\ ^0 1 O^N ^F о	410,1942	3,733	> 100
OBD-005	s-Λ /=\ к 1 N—G /)—N I Н / ___/ у // F О	395,1679	0,055	15,63

- 3 043707

OTB-116	О s-A /=\ К 1 N—G />—N I Н О У—' X/ '_s^ \ ' ¹¹ ^F О	446,1623	3,812	> 100
ОТВ-119	о S^X \ /=4. r^^N. 1 N—(χ Л—N I 1 \ X..U A F	378,1421	0,456	> 100
ОТВ-412	О S^Z \ /⁼\ 1 N—(\ />—N I Н <7 VA О / п ^F о	384,1371	0,199	10
ОТВ-413	о s' \ /⁼\ <^О _л ^F о	394,1580	0,108	9,13
ОТВ-414	о ^f s	408,1736	0,171	Н/Д
0 ТВ-407	IZ A A. 0	386,1330	0,097	3,079
0 ТВ-410	/ о IZ oZ^ A 0	402,1287	0,125	> 100
0 ТВ-408	)=\ _лA ^F о	412,1485	0,342	3,608
0 ТВ-409	TZ A 0	426,1643	0,477	8,51
ОТВ-411	^F °\ s^z^A X-o n=\ I ⁿA\ /Aⁿ i ¹ A ___/ A 7 F	396,1296	0,124	8,73

- 4 043707

ОТВ-126	/=\ / 1 N—G /)— N 1 ,--/ F О	413,1573	0,847	35,60
ОТВ-127	i^=s\ Ko °Ά ^F о	436,1371	1,234	10,15
ОТВ-137	A Z-Z A 0 // о	394,1328	0,277	7,64
О ТВ-138	°*s^z \ /=4 Ko ^N^\ О У-Γ F	394,1338	7,565	> 100
ОТВ-140	О ./ / 0 // о	394,1339	3,695	> 100
OBD-006	/=\ Vo 1 N—(χ />—N I H y-S Q___/ У // F О	411,1628	0,49	7,485
OBD-007	/=\ Ко / F О	427,1577	0,46	19,81
отв-по	О о /=\ Ко . S N—(χ /)—N I ---/ / F О	411,1786	0,125	> 100
отв-пз	ЛА /=\ к №\ S N—(х //—N I 1 λ F	392,1590	2	> 100
ОТВ-114	о /=\ Ко ^s N—(\ />—N I Н / ___/ у / F 0	382,1620	0,05-0,11	28-29

- 5 043707

ОТВ-124	А к О II о	398,1540	0,26-1,4	94->100
ОТВ-117	/=\ к О_Л S N—G /)—N 1 н 1 А у___/ k^N.A/ ^F О	434,1581	0,665	56,32
ОТВ-118	о ЛА /=\ К S N—G /)—N 1 Η 1 v ^F О	450,1356	1,548	н/д
ОТВ-120	0 /А /. s N—G /)—N I H 0 \ / V V /—' '_s' \ ^F 0	460,1778	3,877	7,27
ОТВ-121	О 7=V к . о yA ^Υν ^F о	424,2096	2,785	17,63
OBD-001	ΛΆ /⁼\ n = ⁿ. S N—G /)—N I 1 Λ \ / у // νΑ^ΝΛ F	391,1478	о,з	12
OBD-002	О AA /=\ Уо №\ O=S N—G /)—N I 1 Л \___у у // F	407,1427	1,6	29
OBD-003	О /=\ Ко . s N—G /)—N I Н ---/ ___у у // F О	409,1835	0,33	> 100
OBD-004	ЛА /=\ к / O = S N—G /)—N I Н F 0	425,1785	3,338	15,76
OBD-008	О АА /=4 ^^N. S N—G //—N I / λ VA F	391,1478	3,513	29,89

- 6 043707

OBD-009	о 0 к 0	407,1427	21,052	> 100
OBD-027	S N—ά λ—N I H / F О		0,3	н/д
OBD-240	О II 0 к ΖΙ 0^===^		Н/Д	н/д
OBD-026	о Ко . ^s N—4 ^N I H /—/ ΐ о		0,4	Н/д
OBD-241	оКК . 0=S N—4 /)—N I H / \ J У / / 0		Н/Д	Н/д
OTB-227	V /=\ K_o X^N —/)—N I H / F О	366,1277	0,889	15,22
OTB-501	О <\ /=\ К /On—G /)—N 1 >/ К // .OH sCy /— F	339,1169	4,5	Н/д
OBD-081	ω 'К F z T IS)	407,9	0,47	77
OBD-085	0 /=\ Xo o-s>/ yj F		1,1	>100
OTB-502	О A^N—<\ /)—N I H / ^s'4 /— w F О	380,1435	0,246	13,55

- 7 043707

0 ТВ-503	о II ω К г ΖΙ	396,1379	0,2-1,3	78->100
0 ТВ-504	0 CV /⁼\ ^ν'^ν\ (\ /)— N I 1 Л У/ V '/ /К# sCy /—' F	390,1385	0,5-0,7	17-> 100
0 ТВ-505	0 F	406,1339	1,8-3,5	57->100
0 ТВ-23 6	<4 /=\ Ko X>N —G //—N I Η О si/ / s	416,1097	14,256	Н/Д
0 ТВ-23 7	<\ /=\ к YyN—G /)—N I H V/ V V .N-~_Z siy /—' F О	396,1388	0,03-0,11	15-23
ОТВ-518	О Ко X>N—(\ /)—Ν 1 Н o=s</ )—' д F О		3,5	73
OBD-016	F О	407,1679	0,486	13
OBD-017	О F О	423,8	5,8-6,3	41
OBD-021	0 <\ /⁼\ f^^N\ S</ / ^N F	389,1322	27,456	Н/Д
OBD-018	О /Λ. YAn—g Λ—n I 1 λ O=si7 И ''Ά-Ύ' F	405,1271	>32	Н/Д

- 8 043707

0 ТВ-506	А (\ />— N I н f— F О	406,1527	1	8
0 ТВ-507	<А _/=\_ ^-о п F О	420,1736	0,7	10
0 ТВ-510	к A>N—(_ч /)—N 1 Н У spy /— F О	398,1329	0,03-0,22	3-7
ОТВ-514	F О °-_sJk укбо., F П О	414,1275	0,5	25
ОТВ-512	F О	414,1278	0,063	42,47
ОТВ-519	F. 0 F О		0,9	51
ОТВ-511	F 0 Ck ?⁼\ n=ⁿ. A^N—G />—N I 1 λ spy /—' F	408,1295	0,06-0,2	9-> 100
ОТВ-517	F 0 Ck /=4 /^0 №ⁿ. A^N—/)-N 1 / 4 O=spy /--' F		1,3-2	30-55
0 ТВ-508	F 0 F 0	424,1484	0,2	8
0 ТВ-509	F 0 F 0	438,1642	0,04	5

- 9 043707

OTB-513	о	454,1588	1,664	12,96
OBD-083	F О F		0,05	20
OBD-087	e o ^Э-v^o a— n 1 o=s</ ² F		0,86	>100
OBD-029	F 0 F 0		о,и	>100
OBD-242	E О F 0		0,61	>100
OTB-260	^sOC^N-^-^Nb<,OH F	325,1010	1,49	30,03
OTB-261	0 ^F о	366,1274	0,12	2
OTB-523	о ^F о		0,5	4
OTB-515	^F о	н/д	0,03-0,06	23-71

- 10 043707

0 ТВ-256	0 ^F о		4	46
0 ТВ-241	F	376,1231	0,116	19,81
0 ТВ-247	0 F	392,0	1,2-1,4	10
0 ТВ-249	^F о	392,1426	0,06-0,15	7->100
0 ТВ-255	о °<>C“-P-£V1_YA ^F о	408,1378	1,9	10
0 ТВ-250	о ^sOC^N-^3-vQ,ByC7 ^F о	428,2	0,06	10->100
0 ТВ-254	о ³0Ο^3^-'νΟγ/7 ^F о	422,1531	1,8	23
ОТВ-260-2А	О	402,1	0,82	>100
ОТВ-260-2В	о “ООЧ^ЬчЛзΐ О' *0	418,0	0,49	>100
ОТВ-260-5А	0 F	376,1	0,44	>100

- 11 043707

OTB-260-5B	о F	392,1	>32	>100
OTB-260-4A	О ^F О	382,0	0,39	>100
OTB-260-4B	О °-OO-p-CU IL ^F О	398,0	20	>100
OTB-516	F	343,0912	0,465	15,33
ОТВ-515	Го ^F 0	384,1168	0,03-0,57	14-21
0 ТВ-520	F 0 ^F о	400,1158	0,4	17
0 ТВ-242	ллХ Го s X N—G /)—N I H / У	400,1125	0,02-0,06	23-71
0 ТВ-253	^F 0	416,1073	0,7	10
0 ТВ-245	F 0 F	394,1129	0,03-0,5	25-35
0 ТВ-522	F	410,1	1	38

- 12 043707

0 ТВ-243	А^ Vo ^F о	410,1331	0,03	14
0 ТВ-252	Ко . O=S^X^N—< й Л ^F О	426,1278	0,7	52
0 ТВ-244	^КхКо ^sA^N-yAA,BA7 ^F о	424,1483	0,02-0,6	6->22
0 ТВ-251	°=\ X N—4 A^N I Н /7 V V Ά_/ ^F о	440,1441	0,9	24
ОТВ-516-2А	к К s. X N—4 A^N I Н v V А / / F О О	420,1	0,05	>100
ОТВ-516-2В	Xr Ко °=\ X М\ У-Ν 1 Н \/\/ А_/ V^A,N^ / F О О	436,0	3	>100
ОТВ-516-4А	vAL sf X nA An I H _F/ I ^F о	400,1	0,03	>100
ОТВ-516-4В	av χκ °=S. X n—4 An i h r ^Y'	416,0	4,7	>100
0 ТВ-201	_V /=\ Ko ° X ^N—(\ An I \z\z A // ^A^oh F	309,1269	16	Н/Д
OBD-057	О /=\ Xo ci X n—4 An I A A _/ \A^.nh₂ f^z		0,4	67

- 13 043707

0 ТВ-202	о ^F о	350,1497	0,6-1,2	17-29
0 ТВ-203	О F	360,1451	>32	Н/Д
0 ТВ-204	О F	360,1451	3,2-3,7	> 100
0 ТВ-205	^F о	402,1561	3,9	Н/Д
0 ТВ-206	^F о	418,1331	2,8	Н/Д
OBD-056	0		1,9	17
0 ТВ-222	0 ^οΧ^Ν^Ζ)^ΜνθΝ ^F 0	386,1185	7,4	Н/Д
0 ТВ-223	°X^N^p^^Nb<s_Yo^ ^F о	366,1466	0,8-2,6	38->100
0 ТВ-23 8	о ^F о	376,1652	2-4	20
0 ТВ-23 9	о ^F о	390,1808	2,1-3,8	19-67

- 14 043707

0 ТВ-229	F О X/ X/ А // F	327,1135	1,9-7,4	> 100
OBD-062	Е О F		0,1-0,25	21->100
0 ТВ-230	J=v К ⁰ X N—<\ /)—N I Н X/ X/ A // ^F О	368,1418	0,2	13
0 ТВ-231	F О N—2 N^? Н х/ X/ у у ^F о	384,1367	0,24-0,7	37-63
0 ТВ-232	о р ΖΣ ο=ω=ο \	404,1087	1,5-4	> 100
0 ТВ-233	F О ^f J	394,1575	0,36-1	8,4-50
0 ТВ-234	F О F	378,1365	0,39-4	43->100
OBD-061	F 0		0,8	29
0 ТВ-240	F О °Х^м-0^мЬЦ_уТ7 ^F о	408,1716	0,24-0,6	19-67
OBD-051	F О F О	381,9	0,6	6

- 15 043707

OBD-052	F. θ Ик ΎΑν—< λ—N I н ^4 F О	398,0	0,95	13
OBD-055	F О <к / \ Ν^^Ν. VAN—< λ—Ν 1 / \ у-/ F	391,8	1,3	15
OBD-112	Ο		3,5	>100
OBD-113	ο		0,39	>100
OBD-110	0 /=4 Χο		0,45	7
OBD-111	. /-ν k /An—/ Λ—n I h		0,49	7
OBD-114	F О 4^		1,7	>100
OBD-115			0,2=0,3	87->100
OBD-048	. kvk 4 v-		0,39	5
OBD-049			0,25-1	6->100
OBD-252	F О		0,47	32,3
OBD-253	/^3=4 k 4 та		0,53	65
OBD-054			0,5	6-31
OBD-254			0,73	36

Определения.

В контексте настоящего описания, если не указано иное, термин алкил включает насыщенные алифатические углеводородные группы с разветвленной и неразветвленной цепью, содержащие указан- 16 043707 ное число атомов углерода. В настоящем изобретении используются широко используемые сокращения для алкильных групп, например, метил может быть представлен традиционным сокращением, включая

Me или СН₃ или символ, который представляет собой удлиненную связь без определенной концевой с_____ группы, например * , этил представлен сокращением Et или CH₃CH₃, пропил представлен сокращением Pr или СН2СН2СН3, бутил может быть представлен сокращением Bu или СН2СН2СН2СН3 и т.д. C1.6 алкил (или C1-C6 алкил) означает алкильные группы с разветвленной или линейной цепью, включая все изомеры, имеющие указанное чисто атомов углерода. C1.6 алкил включает все алкильные изомеры гексила и пентила, а также н-, изо-, втор- и м-бутил, н- и изопропил, этил и метил.

Если число атомов не указано, предполагается 1-10 атомов углерода для линейных или разветвленных алкильных групп. C1-6 алкил может быть незамещенным или замещенным 1-3 атомами фтора или 1-3 атомами хлора.

Термин циклоалкил означает C₃.₁₀ карбоциклы, не содержащие гетероатомов. Например, циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декагидронафтил и тому подобное.

Термин арил означает моно- и бициклические ароматические кольца, содержащие 6-12 атомов углерода. Примеры арилов включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, инденил и так далее. Арил также включает моноциклические кольца, конденсированные с арильной группой. Примеры включают тетрагидронафтил, инданил и тому подобное.

Термин гетероциклил, если не указано иное, означает 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое насыщенное кольцо, содержащее 1-2 гетероатомов, выбранных из N, О и S, в котором местом присоединения может быть атом углерода или азота. Примеры гетероциклила включают, но не ограничиваются ими, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, оксазолидинил, имидазолидинил и так далее. Данный термин также включает частично ненасыщенные моноциклические кольца, которые не являются ароматическими, такие как 2- или 4-пиридоны, присоединенные через атом азота или Nзамещенные-(1H,3H)-пиримидин-2,4-дионы (N-замещенные урацилы). Гетероциклил также может включать такие фрагменты в заряженной форме, например пиперидиний.

Термин гетероарил означает моно- или бициклическое ароматическое кольцо или систему колец, содержащие от 5 до 10 атомов и содержащие 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S. Примеры включают, но не ограничиваются ими, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, изоксазолил, триазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиридинил, оксазолил, тиазолил, тетразолил и тому подобное. Гетероарилы также включают ароматические гетероциклические группы, конденсированные с гетероциклами, которые являются неароматическими или частично ароматическими, и ароматические гетероциклические группы, конденсированные с циклоалкильными кольцами. Дополнительные примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, имидазопиридинил, имидазопиридазинил, пиразолопиразолил, индазолил, тиенопиразолил, пиразолопиридинил и имидазотиазолил. Гетероарилы также включают такие группы в заряженной форме, примером является пиридиний. В одном из вариантов реализации гетероарил представляет собой триазолил, имидазолил, оксадиазолил, пиразолил, оксазолил и пиридинил.

Термин гетероциклический алкил, если не указано иное, включает насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, который связаны с атомом углерода или азота гетероциклила, описанного выше.

Галоген (или гало) включает фтор (фторо), хлор (хлоро), бром (бромо) и иод (иодо). В одном из вариантов реализации галоген представляет собой хлор или фтор.

Замещение указанным заместителем может быть по любому атому кольца (например, арильного, гетероарильного кольца или насыщенного гетероциклического кольца), при условии, что такое замещение кольца возможно с точки зрения химии и приводит к получению стабильного соединения. Стабильное соединение может быть получено и выделено, и его структура и свойства остаются по существу неизменными или могут быть сделаны остающимися по существу неизменными в течение периода времени, во время которого возможно применение соединения для описанных целей.

Согласно стандартной номенклатуре, применяемой в данном описании, концевая часть указанной боковой цепи описывается первой, а затем описываются прилегающие к ней функциональные группы относительно места присоединения. Например, C1.5 алкил COOR является эквивалентом

О II СтбЭлкил- C-OR

Когда переменная (например, R, Rx и т.д.) присутствует более одного раза в любой конструкции или формуле, она в каждом случае определена независимо от ее определения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных возможны, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.

При выборе соединений согласно настоящему описанию специалист в данной области техники сможет определить, что различные заместители, то есть R¹, R², R и т.д., должны быть выбраны в соответ- 17 043707 ствии с общими принципами стабильности и присоединения для получения химических структур.

Термин замещенный применяют для включения множества степеней замещения указанным заместителем. Если заявлено несколько заместителей, замещенное соединение может быть независимо замещено одним или более из раскрытых заместителей. Под термином независимо замещенный понимают, что указанные заместители (два или более) могут быть одинаковыми или различными.

Если заместитель или переменная имеет несколько значений, такой заместитель или такая переменная определены как выбранные из группы, состоящей из указанных значений.

Соли.

Соединения структурной формулы I также охватывают фармацевтически приемлемые соли. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в форме фармацевтически приемлемой соли. Термин фармацевтически приемлемая соль означает соли, полученные из фармацевтически приемлемых оснований или кислот, включая неорганические или органические основания или кислоты. Фармацевтически приемлемые соли основных соединений относятся к нетоксическим солям соединений согласно настоящему изобретению, которые обычно получают путем смешивания свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Иллюстративные соли основных соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, следующие соли: ацетат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, камсилат, карбонат, клавуланат, цитрат, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гидробромид, гидрохлорид, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, метансульфонат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, пропионат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тиоцианат, тозилат, триэтиодид, валерат и тому подобное. Подходящие фармацевтически приемлемые соли кислот, охвачиваемые формулой I, включают, но не ограничиваются ими, соли, образованные из неорганических оснований, включая соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия, цинка и тому подобное. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, циклических аминов, дициклогексиламинов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, и так далее.

Сольваты и гидраты соединений формулы I также включены в настоящее изобретение.

В настоящем изобретении также предложены способы синтеза соединений формулы I, описанные ниже.

Один представляющий интерес аспект настоящего изобретения относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату для применения в способе лечения микробной инфекции у человека.

Другим представляющим интерес аспектом настоящего изобретения является способ лечения микробной инфекции у человека-пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата указанному пациенту.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции соединения формулы I или его соли, гидрата или сольвата, дополнительно содержащие один или более дополнительных противоинфекционных агентов.

Несмотря на то, что соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в виде исходного химического вещества, предпочтительно, чтобы оно было представлено в виде фармацевтической композиции. Таким образом, согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, совместно с их одним или более фармацевтическими носителями и необязательно одним или более другими терапевтическими ингредиентами. Носитель (-и) должны быть приемлемыми с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава и невредными для их реципиента.

Указанные составы включают составы, подходящие для перорального, парентерального (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное и внутрисуставное), ректального и местного (включая дермальное, буккальное, подъязычное и внутриглазное) введения. Наиболее подходящие путь введения может зависеть от состояния и расстройства реципиента. Таблетки, капсулы, внутриглазные местные составы и парентеральные растворы являются распространенными для аминогликозидов. Составы могут быть представлены в удобной единичной лекарственной форме и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в фармацевтической области. Все способы включают стадию объединения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата (активного

- 18 043707 ингредиента) с носителем, который содержит один или более дополнительных ингредиентов. В целом, составы получают путем равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидкими носителями, или тонкоизмельченными твердыми носителями, или обоими видами носителей и с последующим формованием продукта, при необходимости, с получением желаемого состава.

Составы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент также может быть представлен в виде болюса, электуария или пасты.

Таблетка может быть получена путем прессования или формования, необязательно с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазывающим агентом, инертным разбавителем, смазывающим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут необязательно содержать покрытие, или на них может быть нанесена риска, и они могут быть приготовлены с обеспечением замедленного, отсроченного или контролируемого высвобождения из них активного ингредиента.

Составы для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буфеты, бактериостатики и растворенные компоненты, которые делают состав изотоничным крови необходимого реципиента. Составы для парентерального введения также включают водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Составы могут быть представлены в емкостях с единичной дозой или с множеством доз, например в запаянных ампулах или флаконах, и могут храниться в высушенном сублимационным образом (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например солевого раствора, фосфатно-солевого буфера (ФСБ) или тому подобного, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного введения растворы для инъекций или суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул или таблеток, таких как описано ранее.

Предпочтительными составами с единичной дозой являются составы, содержащие эффективную дозу активного ингредиента, приведенную ниже, или подходящую ее часть.

Следует понимать, что кроме ингредиентов, конкретно указанных выше, составы согласно настоящему изобретению могут содержать другие агенты, традиционные для области техники, имеющей отношение к типу рассматриваемого раствора, например, составы, подходящие для перорального введения, могут содержать ароматизирующие агенты.

Сокращения

В приведенных ниже схемах и примерах синтеза используются сокращения, которые, если не указано иное, имеют следующие значения:

Ас - ацетат или ацетил;

водн. - водный;

Ar - арил;

Bn - бензил;

BnNH2 - бензиламин;

Boc - трет-бутилкарбамоил;

ушир. - уширение;

Bu - бутил;

'Bu - трет-бутил;

n-BuLi - н-бутиллитий;

CbzCl - бензилхлорформиат;

КОЕ - колониеобразующие единицы;

СО₂ - диоксид углерода;

СОХ-1 - циклооксигеназа I;

^cPr - циклопропил;

ДХМ - дихлорметан;

DIPEA - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;

DMAP - 4-диметиламинопиридин;

DMEM - среда Дульбекко, модифицированная средой игла;

ДМФА - N-диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ELISA - твердофазный иммуноферментный анализ;

ИЭР - ионизация электрораспылением;

- 19 043707

Et - этил;

Et₃N - триэтиламин;

Et2O - диэтиловый эфир;

EtOH - этанол;

EtOAc - этилацетат;

ЭБС - эмбриональная бычья сыворотка;

галоген - галоген (например, фтор или хлор);

'H-ЯМР - протонный ядерный магнитный резонанс;

¹³С-ЯМР - ядерный магнитный резонанс на ядрах углерода;

Н9С2 - линия клеток миобластов сердца крыс;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

МСВР - масс-спектрометрия высокого разрешения;

Гц - Герц;

i - изо;

IC₅₀ - концентрация полумаксимального ингибирования;

кг - килограмм;

М - молярный;

Me - метил;

мкг - микрограмм;

MeCN - ацетонитрил;

МеОН - метанол;

MsCl - метансульфонилхлорид;

МГц - мегагерц;

мм - миллиметр;

мкл - микролитр;

мМ - миллимолярный;

мкМ - микромолярный;

ммоль - миллимоли;

МАВА - исследование в микропланшетах с аламаровых синим;

МИК - минимальная ингибирующая концентрация;

СМБ - синтез митохондриальных белков;

m/z - отношение массы к заряду;

н - нормальный;

ЗАК - заменимые аминокислоты;

нм - нанометр;

иРг - н-пропил;

п- - пара-;

ПЭ - петролейный эфир;

Ph - фенил;

Pr - пропил;

к. т. - комнатная температура;

втор- - вторичный;

SDH-A - сукцинатдегидрогеназа-А;

трет- - третичный;

ТФУ - трифторуксусная кислота;

TsCl - п-толуолсульфонилхлорид;

TMSI - триметилсилилиодид;

ТРР - трифенилфосфин;

TsNH₂ - п-толуолсульфонамид;

тозил - п-толуолсульфонил;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ТСХ - тонкослойная хроматография.

Примеры

Способы синтеза для получения некоторых соединений согласно настоящему изобретению проиллюстрированы следующими примерами. Исходные материалы являются коммерчески доступными или могут быть получены согласно методикам, известным в данной области техники или проиллюстрированным в настоящем описании. Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены и не следуют быть истолкованы как ограничивающие его объем.

- 20 043707

Пример 1.

Получение [1,4]тиазепана (1а)

ЕЮН/НгО, обр. ХОЛ.

HO-NH₂HCI

115 градусов полифосфорная кислота

Стадия 1. Синтез дигидро-2Н-тиопиран-4(3Н)-оноксима (1а-1)

К раствору дигидро-2Н-тиопиран-4(3Н)-она (10 г, 0,086 моль) и гидроксиламина гидрохлорида (10,4 г, 0,15 моль) в H2O (100 мл) и этанола (40 мл) добавляли ацетат натрия (13,1 г, 0,16 моль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, органический растворитель удаляли под вакуумом и остаток охлаждали на ледяной бане, получали 8,92 г твердого вещества с выходом 79% путем фильтрования. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 2,88 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,57 (m, 2H).

Стадия 2. Синтез 1,4-тиазепан-5-она (1а-2)

Смесь дигидро-2H-тиопиран-4(3H)-оноксима (4,01 г, 0,03 моль) в полифосфорной кислоте нагревали при 115°С в течение 15 мин и охлаждали до комнатной температуры, добавляли ледяную воду, затем полученную смесь 5 раз подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом, получая 2,4 г продукта в виде коричневого твердого вещества с выходом 60%. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 6,79 (ушир. s, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,74 (m, 4H).

Стадия 3. Синтез 1,4-тиазепана (1а)

К раствору 1,4-тиазепан-5-она (2,07 г, 15,7 ммоль) в сухом ТГФ добавляли LiAlH₄ (0,66 г, 17,3 ммоль) при 0°С, затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К полученной реакционной смеси последовательно добавляли H2O (0,7 мл), 15% NaOH (0,7 мл) и H2O (2,1 мл). Смесь фильтровали, получая 1,77 г продукта с выходом 96%. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 3,07 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 1,93 (m, 2H).

Пример 2.

Получение 1,5-тиазокана гидрохлорида (1b)

Bn

N 3-хлорбутаноилхлорид МеОН

СН₂С1₂,0 градусов обр. хол.

- 21 043707

Стадия 1: Синтез диметил-3,3'-(бензилазандиил)дипропаноата (1b-1)

Bn / ⁰ у⁴-/ N О \

О О

Раствор бензиламина (10,7 г, 0,1 моль) в МеОН (50 мл) по каплям добавляли к раствору метилакрилата (18,9 г, .022 моль) в МеОН (100 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч и упаривали под вакуумом, получая 27,9 г продукта с количественным выходом. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,28 (m., 5Н), 3,64 (s, 2Н), 3,59 (s, 6Н), 2,80 (m, 4Н), 2,47 (m, 4Н).

Стадия 2. Синтез 3,3'-(бензилазандиил)бис(пропан-1-ола) (1b-2)

Bn

ΗΟχ^Ν^ζ^ΟΗ

К раствору диметил-3,3'-(бензилазандиил)дипропаноата (4,47 г, 16,0 ммоль) в сухом ТГФ добавляли LiAlH₄ (0,77 г, 20,2 ммоль) при 0°С, затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. К полученной реакционной смеси последовательно добавляли МеОН (1,5 мл), 15% NaOH (1,0 мл) и H2O (1,0 мл). Смесь фильтровали, получая 3,4 г продукта с выходом 91%.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,31 (m, 5Н), 3,68 (t, J = 5,6 Гц, 5,6 Гц, 4Н), 3,57 (s, 2Н), 2,63 (t, J = 6,4 Гц, 6,0 Гц, 4Н), 1,76 (m, 4H).

Стадия 3. Синтез N-бензил-3-бром-N-(3-бромпропил)пропан-1-амина (1b-3)

Bn

N Br

К раствору 3,3'-(бензилазандиил)бис(пропан-1-ола) (447 мг, 2,0 ммоль) в сухом CH₂Cl₂ по каплям добавляли PBr₃ при 0°С, затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой и проводили экстракцию посредством CH₂Cl₂. Объединенный органический слой промывали нас. NaHCO₃ и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Получали 0,43 г продукта в виде желтого масла с выходом 61%. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,27 (m, 5Н), 3,56 (s, 2Н), 3,44 (t, J = 6,8 Гц, 6,4 Гц, 4Н), 2,58 (t, J = 6,4 Гц, 6,4 Гц, 4Н), 2,02 (m, 4Н).

Стадия 4. Синтез 5-бензил-1,5-тиазокана (1b-4)

Bn О s—

К раствору N-бензил-3-бром-N-(3-бромпропил)пропан-1-амина (1,0 г, 2,9 ммоль) в этаноле добавляли Na₂S-H₂O (697 мг, 2,9 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до к. т. и удаляли растворитель под вакуумом. К остатку добавляли H2O и Et₂O. Водный слой подвергали экстракции посредством Et₂O и объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт использовали без очистки.

Стадия 5. Синтез 1,5-тиазокана гидрохлорида (1b)

К раствору 5-бензил-1,5-тиазокана (8,6 г, 39 ммоль) в CH₂Cl₂ добавляли (6,15 г, 43 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом и остаток нагревали с обратным холодильником в МеОН в течение 3 ч. Смесь концентрировали и промывали Et2O. Неочищенный продукт использовали без очистки.

- 22 043707

Пример 3.

Получение (^^)-3-тиа-6-азабицикло[3,1,1]гептана (1с)

Стадия 1. Синтез диэтил-2,4-дибромпентандиоата (1с-1)

К раствору дигидро-2H-пиран-2,6(3H)-диона (11,4 г, 0,1 моль) и PBr₃ (0,1 мл) по каплям добавляли Br₂ (32 г, 0,2 моль) при 100°С, полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 7 ч и охлаждали до к. т. К полученной реакционной смеси добавляли HCl/EtOH (10 мл) и проводили перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Выпаривали EtOH, после чего к остатку добавляли Et2O и промывали нас. NaHCO₃ и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, концентрировали, получая 32 г продукта, который использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 2. Синтез (2R,4S)-диэтил-1-бензилазетидин-2,4-дикарбоксилата (1с-2)

IEtOOC-^>—COOEt

N

Bn

Смесь (2R,4S)-диэтил-2,4-дибромпентандиоата (54 г, 156 ммоль), бензиламина (17 г, 159 ммоль) и K2CO3 (25,9 г, 187,2 ммоль) в толуоле нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Полученную смесь промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, получая 18,39 г продукта с выходом 41%. МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]⁺ расчетное значение для C₁₆H₂₂NO₄: 292,1549; экспериментальное значение: 292,1542.

Стадия 3. Синтез ((2R,4S)-1-бензилазетидин-2,4-диил)диметанола (1с-3)

ОН

Вп

К раствору (2R,4S)-диэтил-1-бензилазетидин-2,4-дикарбоксилата (0,8 г, 2,75 ммоль) в EtOH/МеОН (9:1; 10 мл) добавляли CaCl₂ (0,92 г, 8,25 ммоль) при к. т. Далее к полученной перемешиваемой смеси порциями добавляли NaBH4 (0,63 г, 16,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Затем добавляли H2O (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Далее смесь концентрировали под вакуумом и распределяли между H₂O (10 мл) и CH₂Cl₂ (10 мл). Водный слой подвергали экстракции посредством CH₂Cl₂ (2x10 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, получая 0,25 г продукта в виде желтого масла. Данный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z [М+Н]⁺: 208,1477.

Стадия 4. Синтез (2R,4S)-бензил-2,4-бис(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилата(1с-4)

I Cbz

К раствору ((2R,4S)-1-бензилазетидин-2,4-диил)диметанола (0,52 г, 2,9 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd(OH)₂ (0,13 г) и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч под H₂ при к. т. Суспензию фильтровали через небольшой слой целита и элюировали дополнительным количеством МеОН. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в безводном CH₂Cl₂ (30 мл). К полученному раствору добавляли DIPEA (0,37 г, 2,9 ммоль) и затем CbzCl (0,44 г, 2,56 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали в течение 2 ч при к. т. и затем гасили H2O (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% МеОН в CH₂Cl₂), получая 0,33 г продукта в виде желтого масла с выходом 45%.

- 23 043707

Стадия 5. Синтез (R,4S)-бензил-2,4-бис(((метилсульфонил) окси)метил)азетидин-1 -карбоксилата (1 с-5)

К раствору (2R,4S)-бензил-2,4-бис(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилата (51 мг, 0,2 ммоль) в CH₂Cl₂(15 мл) добавляли Et₃N (61 мг, 0,6 ммоль) и затем MsCl (70 мг, 0,6 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали в течение 5 ч при к.т., и реакционную смесь промывали 1 н. HCl и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% МеОН в CH₂Cl₂), получая 65 мг продукта в виде желтого масла с выходом 80%.

МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]+ расчетное значение для C₁₅H₂₂NO₈S₂: 408,0787; экспериментальное значение: 408,0780.

Стадия 6. Синтез (2R,4S)-бензил-2,4-бис(бромметил)азетидин-1-карбоксилата (1с-6)

Смесь (2R,4S)-бензил-2,4-бис(((метилсульфонил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилата (65 мг, 0,16 ммоль) и LiBr (139 мг, 1,6 ммоль) в ацетоне (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционную смесь упаривали, остаток добавляли H₂O (20 мл) и Et₂O (20 мл). Водный слой подвергали экстракции посредством Et₂O (2x20 мл) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом, получая 51 мг продукта в виде желтого масла с выходом 85%. МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]⁺ расчетное значение для C₁₃H₁₅Br₂NO₂: 375,9548; экспериментальное значение: 375,9558.

Стадия 7. Синтез (1R,5S)-бензил-3-тиа-6-азабицикло[3,1,1]гептан-6-карбоксилата(1с-7)

К раствору (2R,4S)-бензил-2,4-бис(бромметил)азетидин-1-карбоксилата (0,77 г, 2,05 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли Na₂S-9H₂O (0,59 г, 2,46 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. К раствору добавляли H2O (20 мл) и EtOAc (25 мл). Водный слой подвергали экстракции посредством EtOAc (2x20 мл) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20-30% EtOAc в \ПЭ), получая 0,15 г продукта в виде бесцветного масла с выходом 28,7%. МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]⁺ расчетное значение для C₁₃H₁₇NO₂S: 250,0902; экспериментальное значение: 250,0900.

Стадия 8. Синтез (1R,5S)-3-тиа-6-азабицикло[3,1,1]гептана иодата (1с)

К раствору (1R,5S)-бензил-3-тиа-6-азабицикло[3,1,1]гептан-6-карбоксилата (0,19 г, 0,8 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (20 мл) добавляли TMSI (0,39 г, 1,9 ммоль) в атмосфере аргона при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и к полученной реакционной смеси по каплям добавляли МеОН (5 мл). Полученный в результате раствор перемешивали еще 0,5 ч и затем упаривали для удаления растворителя. Остаток промывали ПЭ/EtOAc (2:1), получая 0,24 г неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества и использовали без очистки.

Пример 4.

Получение (1R,5S)-3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октана иодата (1d)

- 24 043707

Br

OOOEt ^COOEt Br

BnNH₂ к₂со.

Толуол

ГЛ (1)H₂10%Pd/C /—у

EtOOC^N^COOEt ----------► EtOOC^M^COOEt

Bn (2) CbzCI Et₃N g_bz

NaBH.

---------* ^NazS'^9НгО s-__Λ

CaCL Ν * 'Ο'^Ν

Cbz DMAP cbz cbz

TMSI д

-----------* ^|НNH

Стадия 1. Синтез цис-диэтил-1-бензилпирролидин-2,5-дикарбоксилата (1d-1)

EtOOC^N^COOEt

Bn

К перемешиваемому раствору диэтил-2,5-дибромгександиоата (10,8 г, 30 ммоль) и бензиламина (3,2 г, 30 ммоль) в толуоле (45 мл) и H₂O (9 мл) добавляли K₂CO₃ (5 г, 36 ммоль) при к. т. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере аргона и затем вливали в H₂O (30 мл). Водный слой подвергали экстракции посредством EtOAc (2x20 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (1020% EtOAc в ПЭ), получая 6,1 г продукта в виде желтого масла с выходом 67%.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,35-7,22 (m, 5Н), 4,06-4,00 (m, 4Н), 3,97 (s, 2Н), 3,46 (ушир. s, 2Н), 2,08-2,04 (m, 4Н), 1,19 (t, J = 7,1 Гц, 6Н). МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]⁺ расчетное значение для C₁₇H₂₄NO₄: 306,1705; экспериментальное значение: 306,1695.

Стадия 2. Синтез цис-1-бензил-2,5-диэтилпирролидин-1,2,5-трикарбоксилата (1d-2)

EtOOC^N^COOEt

Cbz

К раствору цис-диэтил-1-бензилпирролидин-2,5-дикарбоксилата (5,4 г, 17,7 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли 10% Pd/C (0,54 г) и полученную смесь встряхивали в шейкере Парра в течение 4 ч при давлении примерно 345 кПа (50 psi), создаваемом H₂, и к. т. Полученную суспензию фильтровали через небольшой слой целита и элюировали дополнительным количеством МеОН. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в безводном CH₂Cl₂ (50 мл) и охлаждали до 0°С. К полученному раствору добавляли Et₃N (2,2 г, 21,6 ммоль) и затем CbzCl (3,7 г, 21,6 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. и затем гасили H₂O (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-20% EtOAc в ПЭ), получая 5,22 г продукта в виде желтого масла с выходом 84%. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,33-7,29 (m, 5Н), 5,19-5,10 (m, 2Н), 4,47 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Гц, 2Н), 4,09 (q, J = 6,8 Гц, 2Н), 2,25-2,14 (m, 4Н), 1,28 (t, J = 6,8 Гц, 3Н), 1,17 (t, J = 6,8 Гц, 3Н). МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₈H₂₄NO₆: 350,1604; экспериментальное значение: 350,1649.

Стадия 3. Синтез цис-бензил-2,5-бис(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (1d-3)

К раствору цис-1-бензил-2,5-диэтилпирролидин-1,2,5-трикарбоксилата (5,75 г, 16,4 ммоль) в EtOH/МеОН (10:1; 300 мл) добавляли CaCl₂ (5,5 г, 49,2 ммоль) при к. т. К полученной перемешиваемой смеси затем добавляли NaBH₄ (3,75 г, 98,4 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Далее добавляли H₂O (50 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Далее смесь концентрировали под вакуумом и распределяли между H₂O (100 мл) и EtOAc (100 мл). Водный слой подвергали экстракции посредством EtOAc (2x50 мл), и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом, получая 4,57 г продукта в виде бесцветного масла. Данный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,39-7,33(m, 5Н), 5,16 (s, 2Н), 4,09-3,82 (m, 4Н), 3,56 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 2,91 (ушир. s, 2Н), 2,04-1,97 (m, 4Н). МСВР (ИЭР): m/z [М+Na]⁺ расчетное значение для C₁₄H₁₉NNaO₄: 288,1206; экспериментальное значение: 288,1196.

Стадия 4. Синтез цис-бензил-2,5-бис(тозилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (1d-4)

TsO,

OTs

У Cbz

Раствор соединения цис-бензил-2,5-бис(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (4,35 г, 16,4

- 25 043707 ммоль), Et₃N (3,65 г, 36,1 ммоль), и DMAP (4,01 г, 32,8 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) охлаждали до 0°С. К этой смеси добавляли п-толуолсульфонилхлорид (6,88 г, 36,1 ммоль) одной порцией и полученную смесь перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь затем промывали водой и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (30-40% EtOAc в ПЭ), получая 8,97 г продукта в виде полутвердого вещества с выходом 95%. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,73 (ушир. s, 4Н), 7,36-7,29 (m, 9Н), 5,03-4,96 (m, 2Н), 4,15-3,89 (m, 6Н), 2,44 (s, 6Н), 1,87-1,83 (m, 4Н). 13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ (rotamers): 165,30, 154,49, 144,90, 135,88, 132,61, 129,90, 128,55, 128,19, 127,89, 69,16, 68,87, 67,28, 57,30, 56,56, 26,61, 25,44, 21,63. МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]+расчетное значение для C₂₈H₃₂NO₈S₂: 574,1564; экспериментальное значение: 574,1547.

Стадия 5. Синтез (1R,5S)-бензил-3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата (1d-5)

К раствору цис-бензил-2,5-бис(тозилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (4,1 г, 7,1 ммоль) в этаноле (25 мл) и H2O (25 мл) добавляли Na₂S-9H₂O (5,12 г, 21,3 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь затем охлаждали до к. т. и растворитель удаляли под вакуумом. К остатку добавляли H2O (20 мл) и EtOAc (25 мл). Водный слой подвергали экстракции посредством EtOAc (2x20 мл) и объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20-30% EtOAc в ПЭ), получая 1,38 г продукта в виде бесцветного масла с выходом 73%.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,37-7,30 (m, 5Н), 5,16 (s, 2Н), 4,52-4,47 (m, 2Н), 3,22 (d, J = 11,6 Гц, 1Н), 3,11 (d, J = 10,8 Гц, 1Н), 2,12 (d, J = 12,8 Гц, 2Н), 2,06 (d, J = 1,2 Гц, 4Н). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 152,95, 136,59, 128,40, 127,93, 127,80, 66,73, 53,94, 32,72, 32,08, 28,82, 27,99. МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]⁺расчетное значение для C14H₁₈NO₂S: 264,1058; экспериментальное значение: 264,1113.

Стадия 6. Синтез (1R,5S)-3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октана иодата (1d) S-Д |Н

К раствору (1R,5S)-бензил-3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата (0,24 г, 0,91 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (20 мл) добавляли TMSI (0,44 г, 2,18 ммоль) в атмосфере аргона при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, и к полученной реакционной смеси по каплям добавляли МеОН (0,26 мл). Полученный в результате раствор перемешивали еще 0,5 ч и затем упаривали для удаления растворителя. Остаток промывали ПЭ/EtOAc (1:2), получая 0,21 г продукта в виде твердого вещества желтого цвета с выходом 91%. Тпл.: 208-210°С. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,92 (ушир. s, 1Н), 8,72 (ушир. s, 1Н), 4,38 (s, 2Н), 3,78 (d, J = 14,0 Гц, 2Н), 2,41-2,35 (m, 4Н), 2,24-2,22 (d, J = 7,6 Гц, 2Н). 13С-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 55,67, 31,42, 27,23. МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]⁺ расчетное значение для C6H12NS: 130,0685; экспериментальное значение: 130,0686.

Пример 5.

Получение 2-тиа-6-аза-спиро[3,3]гептана (1е)

Na₂S-9H₂O О /=\ _Мд

--------* ^S\X/^N-u “А # ^СНз ------* s X NH

CH3CN/H2O, 50 °C х/ XX II МеОН хх X/

Стадия 1. Синтез 6-тозил-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана (1е-1)

К раствору KOH (9,04 г, 161 ммоль) и 3-бром-2,2-бис(бромметил)пропан-1-ола (15,3 г, 47,0 ммоль) в 500 мл этанола добавляли п-тозиламид (17,9 г, 104 ммоль) при комнатной температуре и полученную

- 26 043707 реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания, добавляли 100 мл 8% раствора NaOH и полученную суспензию перемешивали еще 2 ч. Смесь фильтровали и полученный белый осадок на фильтре промывали водой до тех пор, пока промывная вода не становилась нейтральной. Осадок на фильтре сушили, получая указанный в заголовке продукт. Выход: 6,1 г (40,2 %). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,71 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,37 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 4,59 (s, 4Н), 3,91 (s, 4Н), 2,46 (s, 3Н). МСВР (ИЭР-TOF⁺): m/z [М+Н]⁺ расчетное значение для C₁₂H₁₆NO₃S: 254,0825; экспериментальное значение: 254,0851.

Стадия 2. Синтез (3-(бромметил)-1-тозилазетидин-3-ил)метанола (1е-2)

К суспензии 6-(п-толуолсульфонил)-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана (1е-1) (9,79 г, 38,7 ммоль) в Et₂O (200 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор бромистоводородной кислоты (приблизительно 33% в АсОН). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, доводили его рН до значения до рН=8 с помощью 1 моль/л NaOH. Фазы разделяли и водную фазу подвергали экстракции посредством Et₂O (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 10,0 г (77,4%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,74 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,39 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 3,68 (s, 2Н), 3,68 (s, 2Н), 3,62 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 3,55 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 3,45 (s, 2Н), 2,47 (s, 3Н).

Стадия 3. Синтез 3,3-бис(бромметил)-1-тозилазетидина (1е-3)

(3-(бромметил)-1-тозилазетидин-3-ил)метанол (1e-2) (10,0 г, 30,0 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ и добавляли CBr₄ (16,4 г, 49,4 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли PPh₃ (17,9 г, 104 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (510% EtOAc в ПЭ), получая чистое указанное в заголовке соединение. Выход: 8,85 г (74,8%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,73 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,39 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 3,59 (s, 4Н), 3,53 (s, 4Н), 2,47 (s, 3Н).

Стадия 4. Синтез 6-тозил-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептана (1е-4) о _/=.

N-S—С э— сн, Х/\/ нА# ³О —'

К раствору 3,3-бис(бромметил)-1-тозилазетидина (1е-3) (8,82 г, 7,9 ммоль) в смеси CH3CN (90 мл) и Н₂О (9 мл) добавляли Na₂S-9H₂O (10,7 г, 44,7 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч, затем ее концентрировали до сухого состояния. Добавляли раствор (100 мл) EtOAc (100 мл) и NaHCO₃ и разделяли фазы. Водную фазу подвергали экстракции посредством EtOAc (2x100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение. Выход: 5,46 г (90,1%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,71 (d J= 8,0 Гц, 2Н), 7,37 (d J= 8,0 Гц, 2Н), 3,78 (s, 4Н), 3,14 (s, 4Н), 2,46(s, 3Н). МСВР (ИЭР-TOF⁺): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₂H₁₆NO₂S₂: 270,0622; экспериментальное значение: 270,0621.

Стадия 5. Синтез 2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептана (1е)

6-тозил-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан (1е-4) (2,0 г, 7,9 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл). К полученному раствору добавляли порошок магния (1,0 г), и реакционную смесь обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение примерно 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки.

Пример 6.

Получение 2-окса-6-аза-спиро[3,3]гептана (1f)

Стадия 1: Синтез 6-тозил-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана

- 27 043707

Указанный продукт синтезировали, как описано в примере 5, стадия 1.

Стадия 2. Синтез 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана (1f)

6-тозил-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан (6,3 г, 25,0 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл). К полученному раствору добавляли порошок магния (6,0 г) и реакционную смесь обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение примерно 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки.

Пример 7.

Получение N-Boc-защищенного 2,6-диаза-спиро[3,3]гептана (1g)

Стадия 1. Синтез (3-(бромметил)-1-(п-толуолсульфонил)азетидин-3-ил)-метанола (1g-1)

К суспензии 6-(п-толуолсульфонил)-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана (6,25 г, 24,7 ммоль) (полученного согласно примеру 5, стадия 1) в Et₂O (100 мл) при 0°С по каплям в течение 15 мин добавляли раствор бромистоводородной кислоты (приблизительно 33% в АсОН; 4,1 мл, 24,7 ммоль) в Et₂O (5 мл). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин. Полученный бесцветный раствор вливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 (100 мл). Отделяли органическую фазу, а водную фазу подвергали экстракции посредством Et2O (100 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение 7,74 г в виде бесцветного твердого вещества. Полученный неочищенный продукт был достаточно чистым для дальнейших преобразований.

Стадия 2. Синтез 3,3-бис(бромметил)-1-(п-толуолсульфонил)азетидина (1g-2)

Указанный выше неочищенный продукт 1g-1 (7,74 г, 23,1 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (100 мл) и добавляли CBr₄ (13,7 г, 41,2 ммоль) одной порцией. Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли PPh₃ (26,26 г, 41,2 ммоль) одной порцией. Полученная реакционная смесь превращалась в темнооранжевый раствор, который перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 8 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая темно-оранжевое масло, которое очищали с помощью хроматографии (гексан : EtOAc 4:1), получая указанное в заголовке соединение, 7,61 г. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,73 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,40 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 3,60 (s, 4Н), 3,53 (s, 4Н), 2,48 (s, 3Н).

Стадия 3. Синтез 2-бензил-6-(п-толуолсульфонил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептана (1g-3)

Ts—N

N—Bz

Дибромид 1g-2 (7,61 г, 19,1 ммоль) растворяли в CH₃CN (100 мл). К указанной смеси добавляли бензиламин (4,1 г, 38,3 ммоль) и DIPEA (12,4 г, 95,5 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней. Далее полученный желтоватый раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до примерно 1/6 от первоначального объема. Остаток распределяли между CH₂Cl₂ (100 мл) и 1 моль/л NaOH (100 мл). Отделяли органическую фазу и водный слой подвергали экстракции посредством CH₂Cl₂ (50 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии (градиент гексан : EtOAc : Et₃N от 1:1:1% до 1:2:1%), получая указанное в заголовке соединение 4,0 г. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,69 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,34 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,32-7,11 (m, 5Н), 3,82 (s, 4Н), 3,47 (s, 2Н), 3,13 (s, 4Н), 2,44 (s, 3Н).

- 28 043707

Стадия 4. Синтез трет-бутил-6-(п-толуолсульфонил)-2,6диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилата (1 g-5) Ts—N^<^N—Вос

Бензилазетидин 1g-3 (2,70 г, 7,88 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл), и к вышеуказанной смеси добавляли Pd/C (10% на угле; 0,54 г). Создавали атмосферу водорода (примерно 345 кПа (50 psi)) и полученную смесь нагревали до 45 °С и перемешивали при данной температуре в течение 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Осадок на фильтре тщательно промывали МеОН (2x20 мл). К указанному выше раствору промежуточного соединения Tsзащищенного азетидина (1g-4) в МеОН (приблизительно 80 мл) добавляли Вос₂О (1,77 г, 7,88 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии (градиент гексан : EtOAc от 1:1 до 1:2), получая чистое указанное в заголовке соединение. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,71 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,37 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 3,85 (s, 4Н), 3,84 (s, 4Н), 2,46 (s, 3Н), 1,39 (s, 9Н).

Стадия 5. Синтез трет-бутил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилата (1g)

Указанный выше продукт 1g-5 (3,50 г, 10,0 ммоль) растворяли в МеОН (30 мл). Добавляли порошок Mg (1,92 г, 80,0 ммоль) и полученную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, получая твердое вещество темно-серого цвета, которое может быть использовано для последующей реакции без очистки.

Пример 8.

Общие способы синтеза: получение оксазолидиноновых соединений

где, ^R1'N'^R2н представляет собой кольцо А, ранее определенное в формуле I; X = Н или F.

Общие методики получения (S)-N-((3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)-фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)ацетамида (ОТВ-114) и его сульфоксида (ОТВ-124) представлены ниже. о о

ОТВ-114 ОТВ-124

Стадия А. 5-(2-фтор-4-нитрофенил)-1,5-тиазокан

F

Раствор 3,4-дифторнитробензола (4,92 г, 31 ммоль) и N-диизопропилэтиламина (8,81 г, 68 ммоль) в CH3CN (30 мл) обрабатывали 1,5-тиазокана гидрохлоридом (5,2 г, 31 моль) при температуре окружающей среды и полученную реакционную смесь нагревали до температуры флегмы с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли H₂O и CH₂Cl₂, водный слой подвергали экстракции посредством CH₂Cl₂ (50 мл*3). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ/СН^аЮЯ), получая 3,36 г (40%) ука- 29 043707 занного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ:

7,92 (m, 2H), 6,80 (t, J = 9,2 Гц, 8,8 Гц, 1H), 3,67 (t, J = 6,0 Гц, 5,6 Гц, 4Н), 2,72 (t, J = 5,6 Гц, 6,0 Гц, 4Н),

2,08 (m, 4H).

Стадия В. бензил-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)карбамат

К раствору 5-(2-фтор-4-нитрофенил)-1,5-тиазокана (3,0 г, 12,5 ммоль) в МеОН/ТГФ добавляли 10% Pd/C (0,3 г) и полученную смесь встряхивали 4 ч под H₂ при к. т. Суспензию фильтровали через небольшой слой целита и элюировали дополнительным количеством МеОН. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в ТГФ/Н₂О (50 мл). К полученному раствору добавляли NaHCO₃ (2,12 г, 25,2 ммоль) и затем CbzCl (2,58 г, 15,1 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. и концентрировали. К остатку добавляли H₂O (50 мл) и проводили экстракцию посредством CH₂Cl₂. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ/EtOAc=5:1), получая 4,6 г продукта в виде бесцветного твердого вещества с выходом 98%. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,30 (m, 5H), 6,96 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 1,93 (m, 4H).

Стадия С. (R)-[3-[3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил]-2-оксо-5-оксαзолидинил] метанол о

F

Раствор бензил-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)карбамата (2,44 г, 6,5 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) охлаждали до -78°С (баня с сухим льдом/ацетоном) в атмосфере N₂. К полученной реакционной смеси добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 2,9 мл, 7,2 ммоль) течение 10 мин. Полученный раствор светло-желтого цвета перемешивали при -78°С в течение 50 мин и затем обрабатывали (R)-(-)глицидилбутиратом (0,95 мл, 6,9 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали еще 30 мин при 78°С и затем охлаждающую баню удаляли. Реакционной смеси позволяли нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl (50 мл). Реакционную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ/EtOAc=1:2), получая 1,33 г продукта в виде бесцветного твердого вещества с выходом 59%. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,37 (dd, J = 14,8 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,95 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 1,97 (m, 4H).

Стадия D. (К)-[3-[3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил] метилметансульфонат

Раствор (К)-[3-[3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метанола (1,0 г, 2,94 ммоль) в сухом CH2Cl2 охлаждали на ледяной бане и обрабатывали Et3N (446 мг, 4,41 ммоль) и метансульфонилхлоридом (404 мг, 3,53 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и промывали H₂O, насыщенным водным NaHCO₃ и солевым раствором. Органический слой затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия Е. (R)-[3-[3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метилазид

Раствор (К)-[3-[3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилметансульфоната (859 мг, 2,1 ммоль) в сухом ДМФА обрабатывали твердым NaN₃ (683 мг, 10,5 ммоль) при к. т. Далее полученную смесь нагревали до 65 °С в течение 8 ч, охлаждали до к. т; после этого реакционную смесь гасили H₂O и подвергали экстракции посредством EtOAc. Объединенный органический слой промывали H₂O и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия F. (S)-N-((3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-2-оксооксαзолидин-5-ил)метил)ацетамид

К раствору (R)-[3-[3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилазида (216 мг,

- 30 043707

0,59 ммоль) в МеОН/ТГФ добавляли 10% Pd/C (22 мг) и полученную смесь встряхивали в течение 4 ч в атмосфере H₂ при к. т. Полученную суспензию фильтровали через небольшой слой целита и элюировали дополнительным количеством МеОН. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в CH₂Cl₂и обрабатывали Et₃N (121 мг, 1,2 ммоль) и AcCl (56 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь гасили H2O и проводили экстракцию посредством CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН= 100:1), получая 0,1 г продукта в виде бесцветного твердого вещества с выходом 44%. Тпл. 78-80°С. [a]²⁰,D -15,4 (с 0,25, CHCl3). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,34 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,23 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,00 (t, J = 8,8 Гц, 8,8 Гц, 1H), 3,73 (m, 2Н), 3,64 (m, 1H), 3,36 (t, J = 6,4 Гц, 6,0 Гц, 4Н), 2,73 (m, 4H), 2,04 (s, 3Н), 1,97 (m, 4H). 13С-ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ: 171,4, 155,2 (d, J = 243,5 Гц), 154,4, 134,5, 130,2, 119,9, 114,3, 108,3 (d, J = 26,8 Гц), 71,9, 48,1, 47,8, 42,0, 31,9, 29,7, 23,1. МС-ВР (ИЭР-TOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₈H₂₅O₃N₃FS: 382,1595; экспериментальное значение: 382,1620.

Стадия G. (S)-N-[[3-(3 -фтор-4-( 1 -оксидо-1, 5 -тиазокан-5 -ил)фенил) -2-оксооксазолидин-5-ил]метил]ацетамид

Раствор метапериодата натрия (30 мг, 0,14 ммоль) в H2O (2 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли (S)-N((3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид (50 мг, 0,13 ммоль) и затем МеОН (3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и концентрировали. К полученному остатку добавляли H2O и затем проводили экстракцию посредством CH₂Cl₂. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (CH₂Cl₂/МеОН=100:1), получая 39 мг продукта в виде бесцветного твердого вещества с выходом 75%. Тпл. 69-70°С. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDC/) δ: 7,46 (dd, J = 2,8 Гц, 14,8 Гц, 1H), 7,14 (t, J = 9,2 Гц, 8,8 Гц, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,03 (t, J = 9,2 Гц, 8,8 Гц, 1H), 3,74 (m, 3Н), 3,31 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 2,17 (m, 4H), 2,03 (s, 3Н). 13С-ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ: 171,0, 154,2, 134,0, 128,5, 127,3, 122,6, 113,9, 108,1 (d, J = 26,9 Гц), 71,9, 53,1, 51,7, 47,7, 42,0, 29,7, 25,0, 23,2. МС-ВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺расчетное значение для C18H₂₅O₄N₃FS: 398,1544; экспериментальное значение: 398,1540.

Пример 9.

Исследование чувствительности к антимикробным средствам in vitro Чувствительность к антимикробным средствам исследовали в 96-луночных микропланшетах. Готовили исходные разведения лекарственных средств (6,4 мг/мл) в диметилсульфоксиде и затем получали последующие двукратные разведения в 0,1 мл среды 7Н9 (BD) в микропланшетах. Конечные концентрации лекарственных средств составили примерно 0,008 мкг/мл. Каждую концентрацию тестируемых соединений вносили в две лунки. Контрольные лунки содержали бактерии и лекарственное средство-положительный контроль (линезолид). Планшеты инкубировали при 37°С. Конечные титры бактерий составляли 1 χ 10⁶ КОЕ/мл для H₃₇Rv. Начиная с 7 дня инкубирования, в каждую лунку добавляли 20 мкл 10χ раствора аламарового синего (Life Technologies) и 12,5 мкл 20% Tween 80 (Sigma-Aldrich) и повторно инкубировали планшеты при 37°С. Лунки контролировали через 24 ч и регистрировали цвет каждой лунки. Визуально определяли МИК как минимальное количество лекарственного средства, которое предотвращало развитие окраски от синей до розовой. Измеряли флуоресценцию на флуориметре для микропланшетов в режиме определения через дно планшетов (bottom-reading mode) с возбуждением при 530 нм и эмиссией при 590 нм. Для флуориметрически определенных МИК в качестве МИК принимали наименьшую концентрацию лекарственного средства, при которой достигалось ингибирование >90%. Результаты определения МИК представлены в табл. 1 выше.

Пример 10.

Исследование ингибирования синтеза митохондриальных белков in vitro Клетки Н9С2 инкубировали в среде DMEM (Hyclone, GE LifeSciences) с 10% ЭБС (Gibco, Life Technologies) и 1χ глутамином (Gibco, Life Technologies) и NEAA (Gibco, Life Technologies) при 37°C, 5% CO₂ при количестве 1500 клеток на лунку в 384-луночном планшете. Исследуемое соединение добавляли после 18 ч инкубирования и затем инкубировали в течение 5 дней. Уменьшение выработки белка СОХ-1 (циклооксигеназы I) и SDH-A (сукцинатдегидрогеназы-А) определяли посредством анализа ELISA (MitoBiogenesisTM In-Cell ELISA KIT (Colorimetric, Abcam). Результаты анализа в отношении СМБ представлены в табл. 1 выше.

Пример 11.

Конкретные соединения, синтезированные в соответствии с общими способами.

ОТВ-107.

- 31 043707 (R)-5-[(1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-3-[3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил) фенил] -оксазолидин-2-он о

F ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 7,94 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 15,2 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 6,89 (dd, J = 8,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 6,82 (t, J = 9,6 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 5,03 (m, 1Н), 4,78 (s, 2Н), 4,10 (t, J = 9,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 3,87 (m, 1Н), 3,68 (m, 4Н), 2,87 (m, 2Н), 2,68 (t, J = 6,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н), 2,06 (m, 2Н). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 153,4, 151,0, 134,3, 124,9, 116,8, 115,1, 108,7 (d, J = 27,3 Гц), 70,2, 56,1, 51,9, 51,3, 47,4, 34,0, 31,5, 30,3. МС-ВР (ИЭР): m/z [М+Н]⁺ расчетное значение для C₁₇H₂₁O₂N₅FS: 378,1395; экспериментальное значение: 378,1396.

ОТВ-106.

(R)-5-[(2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил]-3-[3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил) фенил] -оксазолидин-2-он

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,65 (s, 2Н), 7,27 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 8,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 6,84 (t, J = 9,2 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 5,11 (m, 1Н), 4,85 (dd, J = 14 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 4,74 (dd, J = 14 Гц, 6,8 Гц, 1Н), 4,05 (t, J = 9,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 3,95 (m, 1Н), 3,67 (m, 4Н), 2,87 (m, 2Н), 2,69 (t, J = 6,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н), 2,06 (m, 2Н). ¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ: 153,7, 152,4 (d, J = 241,8 Гц), 135,0, 134,7, 129,1, 116,9 (d, J = 5,1 Гц), 114,7 (d, J = 2,9 Гц), 108,4 (d, J = 27,4 Гц), 69,9, 56,2, 56,1, 51,4, 48,2, 34,1, 31,6, 30,4. MC-BP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₁₇H₂₁O₂N₅FS: 378,1395; экспериментальное значение: 378,1403.

ОТВ-109.

(S)-3-[3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил]-5-[(метиламино)метил]оксазолидин-2-он о

F ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,30 (dd, J = 15,6 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,06 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,82 (t, J = 9,6 Гц, 9,6 Гц, 1Н), 4,83 (m, 1Н), 4,02 (t, J = 8,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 3,79 (t, J = 8,0 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 3,67 (m, 4Н), 2,97 (m, 2Н), 2,87 (m, 2Н), 2,68 (m, 2Н), 2,54 (s, 3Н), 2,05 (m, 2Н). МС-ВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C16H₂₃O₂N₃FS: 340,1490; экспериментальное значение: 340,1484.

ОТВ-108.

(К)-[3-[3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метилбутират о

о ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,34 (dd, J = 15,6 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,05 (dd, J = 9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,89 (m, 1Н), 4,84 (m, 1Н), 4,37 (dd, J = 16,0 Гц, 4,0 Гц, 1Н), 4,31 (dd, J = 12,0 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 4,06 (t, J = 9,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 3,76 (m, 1Н), 3,68 (m, 4Н), 2,89 (m, 2Н), 2,70 (t, J = 6,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н), 2,34 (t, J = 7,6 Гц, 7,2 Гц, 2Н), 2,08 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,6 Гц, 7,2 Гц, 3H). ¹³С-ЯМР (125 МГц, CDQ3) δ: 173,3, 154,4, 152,7 (d, J = 241,6 Гц), 134,9 (d, J = 8,3 Гц), 129,5 (d, J = 10,1 Гц), 117,2 (d, J = 5,4 Гц), 114,7 (d, J = 2,9 Гц), 108,5 (d, J = 27,5 Гц), 70,2, 64,1, 56,3, 51,7, 47,5, 36,0, 34,4, 31,9, 30,7, 18,4, 13,7. MC-BP (ИЭРTOF): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₁₉H₂₆O4N₂FS: 397,1592; экспериментальное значение: 397,1613.

ОТВ-111.

(S)-N-[(3-[3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил]-2-оксооксазолидин-5-ил) метил] фуран-2-карбоксамид о

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,47 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 16,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,14 (d, J = 3,2 Гц, 1Н), 7,01 (dd, J = 8,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 6,87 (m, 1Н), 6,81 (m, 1H), 6,52 (s, 1Н), 4,82 (m, 1Н), 4,04 (t, J = 9,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 3,89 (m, 1H), 3,76 (m, 2Н), 3,67 (m, 4Н), 2,88 (m, 2Н), 2,69 (t, J = 6,4 Гц, 6,0 Гц, 2Н), 2,07 (m, 2Н). ¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ: 159,0, 154,4, 152,6 (d, J = 241,9 Гц), 147,1, 144,5, 134,5, 129,3, 117,2, 115,1, 114,7, 112,3, 108,5 (d, J = 27,4 Гц), 71,9, 56,3, 51,7, 47,9, 41,6, 34,1, 31,7, 30,5. MC-BP (ИЭР-TOF): m/z

- 32 043707

[M+H]+ расчетное значение для C₂₀H₂₃O₄N₃FS: 420,1388; экспериментальное значение: 420,1400.

ОТВ-112.

(S)-N-[(3-[3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-uл)фенил]-2-оксооксазолидин-5-ил) метил]тиофен-2-карбоксамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,34 (m, 1Н), 7,02 (m, 2Н), 6,23 (m, 1Н), 4,75 (m, 1Н), 4,00 (t, J = 8,8 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 3,73 (m, 2Н), 3,64 (m, 1H), 3,36 (t, J = 6,4 Гц, 6,0 Гц, 4Н), 2,73 (m, 4Н), 2,04 (s, 3Н), 1,97 (m, 4Н). 13С-ЯМР (125 МГц, CDQ3) δ: 171,4, 155,2 (d, J = 243,5 Гц), 154,4, 134,5, 130,2, 119,9, 114,3, 108,3 (d, J = 26,8 Гц), 71,9, 48,1, 47,8, 42,0, 31,9, 29,7, 23,1. MC-BP (ИЭР-TOF): m/z [M+H]⁺расчетное значение для C18H₂₅O₃N₃FS: 382,1595; экспериментальное значение: 382,1620.

ОТВ-115.

(S)-N-[[3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил]метил]-пиваламид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,34 (dd, J = 15,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,01 (dd, J = 8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,89 (m, 1Н), 6,12 (m, 1Н), 4,74 (m, 1Н), 3,99 (t, J = 9,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 3,74 (m, 1Н ), 3,67 (m, 6Н), 2,89 (t, J = 5,6 Гц, 5,2 Гц, 2Н), 2,70 (t, J = 6,4 Гц, 6,4 Гц, 2Н), 2,08 (m, 2Н), 1,17 (s, 9H). 13С-ЯМР (125 МГц, CDCb) δ: 179,7, 154,6, 152,7 (d, J = 241,6 Гц), 134,8, 129,5, 117,2 (d, J = 5,4 Гц), 114,7 (d, J = 2,9 Гц), 108,5 (d, J = 27,6 Гц), 72,1, 56,3, 51,7, 48,0, 42,4, 39,0, 34,4, 31,9, 30,7, 27,7. MC-BP (ИЭР-TOF): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₂₀H₂₉O₃N₃FS: 410,1908; экспериментальное значение: 410,1942.

OBD-005.

(S)-N-((3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-бутирамид

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,42-7,23 (m, 2Н), 7,01 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,04 (s, 1Н), 4,75 (ddd, J = 9,0, 7,9, 4,6 Гц, 1H), 4,00 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 3,79-3,05 (m, 7 Н), 2,91 (dd, J = 16,2, 10,1 Гц, 2H), 2,70 (t, J = 6,3 Гц, 2H), 2,28-2,13 (m, 2Н), 2,13-1,97 (m, 2Н), 1,82-1,25 (m, 3Н), 0,92 (t, J = 7,4 Гц, 3H), 0,01 (s, 1Н). ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 395,9 [М+Н]+.

OTB-116.

(R)-N-[[3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил] метил] -бутан-1 -сульфонамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,33 (d, J = 15,6 Гц, 1Н), 7,05 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,88 (m, 1H), 4,92 (t, J = 6,8 Гц, 6,4 Гц, 1Н), 4,78 (m, 1Н ), 4,02 (t, J = 9,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 3,90 (m, 1Н), 3,69 (m, 4Н), 3,54 (m, 1Н), 3,43 (m, 1Н), 3,07 (m, 2Н), 2,94 (m, 2Н), 2,69 (m, 2Н), 2,08 (m, 2Н), 1,79 (m, 2Н), 1,46 (m, 2Н), 0,95 (t, J = 7,2 Гц, 7,2 Гц, 3Н). 13С-ЯМР (125 МГц, CDC^) δ: 154,2, 152,5 (d, J = 241,8 Гц), 134,8 (d, J = 8,3 Гц), 129,2 (d, J = 10,5 Гц), 117,2, 115,0, 108,6 (d, J = 27,5 Гц), 71,5, 56,3, 53,2, 51,6, 47,5, 45,5, 34,1, 31,7, 30,5, 25,6, 21,5, 13,5. MC-BP (ИЭР-TOF): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₁₉H₂₉O₄N₃FS₂: 446,1578; экспериментальное значение: 446,1623.

ОТВ-119.

(R)-5-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-3-[3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил) фенил] -оксазолидин-2-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 8,24 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,54 (d, J = 4,8 Гц, 2H), 4,10 (t, J = 9,2 Гц, 9,2 Гц, 1H), 3,94 (m, 1Н), 3,68 (m, 4Н), 2,89 (m, 2Н), 2,70 (m, 2Н), 2,08 (m, 2Н). МС-ВР (ИЭР-TOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C17H21O2N5FS: 378,1395; экспериментальное значение: 378,1421.

- 33 043707

ОТВ-412.

Метил-(S)-((3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил)-метил)карбамат

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,29-7,33 (m, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 6,82 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 5,10 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,99 (t, J = 9,9 Гц, 1Н), 3,69-3,74 (m, 1H), 3,67 (s, 3Н), 3,66-3,67 (m, 4Н), 3,61 (m, 1H), 3,50-3,55 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,68 (m, 2Н), 2,04-2,07 (m, 2Н). 13С-ЯМР (150 МГц, CDC^) δ: 157,5, 154,3, 153,3, 151,7, 134,8, 134,7, 129,3, 129,2, 117,0, 117,0, 114,7, 114,7, 108,5, 108,4, 71,7, 56,2, 56,2, 51,5, 47,7, 43,7, 34,3, 31,8, 30,6. МС-ВР (ИЭР-TOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C17H23C4N3FS: 384,1388; экспериментальное значение: 384,1371.

ОТВ-413.

(S)-N-((3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил) метил)-циклопропанкарбоксамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,29-7,33 (m, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,81 (t, J = 9,6 Гц, 1Н), 6,09 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 3,98 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,73-3,74 (m, 1H), 3,67-3,71 (m, 4H), 3,62-3,66 (m, 1H), 2,87 (t, J = 4,8 Гц, 2H), 2,68 (t, J = 10,0 Гц, 2H), 2,04-2,07 (m, 2H), 1,36-1,43 (m, 1H), 1,05-1,07 (m, 1H), 0,93-0,97 (m, 2H), 0,77-0,78 (m, 1H). 13С-ЯМР (150 МГц, CDCl3) δ: 174,5, 154,5, 153,3, 151,7, 134,8, 134,7, 129,2, 129,2, 117,0, 114,7, 108,6, 108,4, 72,0, 56,2, 51,5, 47,8, 42,1, 34,3, 31,8, 30,6, 14,7, 7,7. МС-ВР (ИЭР-TOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C19H₂₅O₃N₃FS: 394,1595; экспериментальное значение: 394,1580.

ОТВ-414.

(S)-N-((3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил) метил)-циклобутанкарбоксамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,29-7,34 (m, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,82 (t, J = 9,6 Гц, 1Н), 5,84 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,99 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,72-3,76 (m, 1H), 3,67-3,71 (m, 4H), 3,63-3,66 (m, 1H), 3,14-3,23 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 1,89-2,35 (m, 10Н). 13С-ЯМР (150 МГц, CDCl3) δ: 180,2, 176,0, 154,5, 134,8, 134,8, 129,2, 129,1, 117,0, 117,0, 114,7, 114,7, 108,5, 108,4, 72,0, 56,2, 56,2, 51,5, 51,5, 47,9, 42,0, 39,7, 37,8, 34,3, 31,8, 30,6, 25,2, 18,4. МС-ВР (ИЭР-TOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C20H₂₇O₃N₃FS: 408,1752; экспериментальное значение: 408,1736.

ОТВ-407.

(S)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил)-метил)ацетамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,07 (d, J = 10,4 Гц, 2H), 6,08 (m, 1H), 4,76-4,77 (m, 1H), 3,98 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,59-3,70 (m, 3H), 3,45-3,48 (m, 4H ), 2,89 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2,77-2,80 (m, 2H), 2,02 (s, 3H). ¹³СЯМР (150 МГц, CDCl3) δ: 171,1, 159,8, 159,7, 158,1, 158,1, 154,0, 133,3, 126,0, 102,5, 102,3, 71,9, 58,8, 54,1, 47,5, 41,9, 36,1, 31,8, 31,6, 23,1. МС-ВР (ИЭР-TOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для Ci₇H₂₂O3N3F₂S: 386,1344; экспериментальное значение: 386,1330.

ОТВ-410.

Метил-(S)-((3-(3,5-дифтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)карбамат

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ: 7,09 (d, J = 10,0 Гц, 2Н), 5,09 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,99 (t, J = 9,0 Гц,

- 34 043707

1Н), 3,74-3,76 (m, 1H), 3,73 (s, 3Н), 3,61 (m, 1H), 3,52-3,55 (m, 1Н), 3,46-3,47 (m, 4Н), 2,90 (t, J = 6,0 Гц,

1Н), 2,78-2,80 (m, 2Н), 1,94-1,98 (m, 2Н). ¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ: 157,5, 154,3, 153,3, 151,7, 134,8,

134,7, 129,3, 129,2, 117,0, 117,0, 114,7, 114,7, 108,4, 108,4, 71,3, 56,2, 56,2, 51,5, 47,8, 43,7, 34,3, 31,8, 30,6.

МС-ВР (ИЭР-TOF): m/z [М+Н]⁺ расчетное значение для C₁₇H₂₂O₄N₃F₂S: 402,1297; экспериментальное значение: 402,1287.

ОТВ-408.

(8)-5-((циклопропиламино)метил)-3-(3,5-дифтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил) фенил)-оксазолидин-2-он

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) х: 7,07 (d, J = 10,8 Гц, 2H), 6,06 (m, 1Н), 4,76 (m, 1Н), 3,96 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,66-3,75 (m, 3Н), 3,43-3,47 (m, 3Н), 2,89 (t, J = 9,2 Гц, 2H), 2,78-2,80 (m, 3Н), 1,94-1,97 (m, 2Н), 1,371,39 (m, 1Н), 0,97 (m, 1Н), 0,93 (m, 1Н), 0,77-0,79 (m, 2Н). ¹³С-ЯМР (150 МГц, CDCl3) δ: 174,7, 159,8, 159,7, 158,2, 158,1, 154,0, 133,4, 126,0, 102,6, 102,4, 72,0, 58,8, 54,1, 47,5, 42,0, 36,1, 31,8, 31,6, 14,7, 7,8, 7,7. МС-ВР (ИЭР-TOF): m/z [М+Н]⁺ расчетное значение для C19H₂₄O₃N₃F₂S: 412,1501; экспериментальное значение: 412,1485.

ОТВ-409.

(S)-5-((циклобутиламино)метил)-3-(3,5-дифтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил) фенил)оксазолидин-2-он

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,07 (d, J = 10,8 Гц, 2Н), 5,81 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,98 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,72-3,76 (m, 1Н), 3,64-3,66 (m, 2Н), 3,45-3,46 (m, 3Н), 3,01 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 2,90 (t, J = 6,4 Гц, 2Н), 2,77-2,80 (m, 2Н), 2,13-2,26 (m, 4Н), 1,92-1,96 (m, 3Н). 13С-ЯМР (150 МГц, CDCl₃) δ: 176,0, 159,8, 159,8, 158,2, 158,1, 154,0, 133,3, 126,0, 102,5, 102,3, 72,0, 58,8, 54,1, 47,5, 41,9, 39,7, 36,1, 31,8, 31,6, 25,4, 25,3, 18,1. МС-ВР (ИЭР-TOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₂₀H₂₆O₃N₃F₂S: 426,1658; экспериментальное значение: 426,1643.

ОТВ-411.

(R)-5-(( 1H-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)-3 -(3,5-дифтор-4-( 1,4-тиазепан-4-ил) фенил)оксазолидин-2-он

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 7,76 (d, J = 11,2 Гц, 2H), 6,95 (d, J = 10,4 Гц, 2H), 5,04-5,07 (m, 1H), 4,78 (d, J = 4,0 Гц, 2H), 4,10 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,86-3,90 (m, 1H), 3,44-3,46 (m, 4H), 2,88 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,762,79 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 2H). 13С-ЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ: 159,8, 159,8, 157,9, 157,8, 153,0, 134,6, 125,1, 102,8, 102,5, 70,3, 58,7, 54,0, 51,9, 47,1, 36,1, 31,8, 31,6. МС-ВР (ИЭР-TOF): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₁₇H₂₀O₂N₅F₂S: 396,1300; экспериментальное значение: 396,1296.

ОТВ-126.

[(5R)-3-[3-фтор-4-(1-оксидо-1,4-тиазепан-4-ил)фенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил]метилбутират

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,45 (dd, J = 14,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J = 8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,96 (t, J = 9,2 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 4,85 (m, 1Н), 4,37 (dd, J = 12,0 Гц, 4,0 Гц, 1Н), 4,30 (dd, J = 12,4 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 4,07 (m, 1Н), 3,78 (m, 2Н), 3,40 (m, 2Н), 3,19 (m, 4Н), 2,98 (m, 1Н), 2,72 (m, 1Н), 2,33 (t, J = 7,6 Гц, 7,2 Гц, 2Н), 2,04 (m, 1Н), 1,63 (m, 2Н), 0,92 (t, J = 7,6 Гц, 7,2 Гц, 3Н). ¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ: 173,2, 154,1, 154,0 (d, J = 241,8 Гц), 136,6, 131,4, 118,1 (d, J = 4,3 Гц), 114,0, (d, J = 2,9 Гц), 107,8 (d, J = 26,9 Гц), 70,1, 63,9, 52,8, 49,6, 47,2, 46,4, 43,7, 35,8, 18,3, 16,2, 13,6. МС-ВР (ИЭР-TOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C19H₂₆O₅N₂FS: 413,1541; экспериментальное значение: 413,1573.

ОТВ-127.

- 35 043707

N-[[(5S)-3-(3-фтор-4-(1-оксидо-1,4-тиазепан-4-ил)фенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил]метил]фуран-2-карбоксамид о

о ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,47 (s, 1Н), 7,42 (m, 1Н), 7,14 (d, J = 3,2 Гц, 1H), 7,04 (m, 1Н), 6,87 (m, 2Н), 6,51 (m, 1Н), 4,85 (m, 1Н), 4,05 (m, 1Н), 3,81 (m, 4Н), 3,38 (m, 2Н), 3,15 (m, 2Н), 3,04 (m, 3Н), 2,70 (m, 1Н), 2,03 (m, 1Н). МС-ВР (ИЭР-TOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C20H23O5N3FS: 436,1337; экспериментальное значение: 436,1371.

ОТВ-137.

(5R)-5-(( 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)-3 -(3-фтор-4-( 1 -оксидо-1,4-тиазепан-4-ил) фенил)оксазолидин-2-он о

F ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,79 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 2Н), 5,07-5,02 (m, 1Н), 4,78 (d, J = 4,0 Гц, 2Н), 4,11 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 3,93-3,88 (m, 1Н), 3,82-3,76 (m, 1Н), 3,43-3,36 (m, 2Н), 3,24-2,91 (m, 4Н), 2,75-2,69 (m, 1H), 2,04-2,02 (m, 2Н). МС-ВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₁₇H₂₁O₃N₅FS: 394,1344; экспериментальное значение: 394,1328.

ОТВ-138.

(5R)-5-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(1-оксидо-1,4-тиазепан-4-ил) фенил)оксазолидин-2-он О

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,65 (s, 2Н), 7,39 (d, J = 14,4 Гц, 1Н), 7,04-6,98 (m, 2Н), 5,15-5,09 (m, 1H), 4,86 (dd, J = 14,0, 4,4 Гц, 1Н), 4,75 (dd, J = 14,0, 6,8 Гц, 1Н), 4,06 (dt, J = 9,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 2Н), 3,29-3,08 (m, 3Н), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,04-2,02 (m, 2Н). МС-ВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₁₇H₂₁O₃N₅FS: 394,1344; экспериментальное значение: 394,1338.

ОТВ-140.

(5R)-5-(( 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)метил)-3 -(3-фтор-4-( 1 -оксидо-1,4-тиазепан-4-ил) фенил)оксазолидин-2-он о

F ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,24 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 7,35 (d, J = 14,4 Гц, 1Н), 7,0-6,96 (m, 2Н), 5,024,99 (m, 1Н), 4,55 (d, J = 4,4 Гц, 2Н), 4,10 (dt, J = 8,8, 2,0 Гц, 1Н), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,453,38 (m, 2Н), 3,29-3,09 (m, 3Н), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,77-2,71 (m, 1H), 2,07-2,03 (m, 2Н). МС-ВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₇H₂₁O₃N₅FS: 394,1344; экспериментальное значение: 394,1339.

OBD-006.

N-(((5S)-3-(3-фтор-4-(1-оксидо-1,4-тиазепан-4-ил)фенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)бутирамид

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,52 (d, J = 15,0 Гц, 1Н), 7,16 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 5,99 (s, 1Н), 4,78 (s, 1Н), 4,02 (t, J = 8,8 Гц, 2Н), 3,88-3,56 (m, 3Н), 3,55-2,92 (m, 7Н), 2,77 (s, 1Н), 2,20 (t, J = 7,1 Гц, 3Н), 1,64 (dd, J = 14,9, 7,4 Гц, 2Н), 0,91 (t, J =7,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 411,8 [М+Н]+.

OBD-007.

(S)-N-((3 -(4-( 1,1 -диоксидо-1,4-тиазепан-4-ил)-3 -фторфенил) -2-оксооксазолидин-5-ил)метил)бутирамид

- 36 043707 ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,51 (d, J = 14,7 Гц, 1Н), 7,10 (d, J = 9,9 Гц, 2Н), 5,92 (s, 1Н), 4,78 (s,

1Н), 4,03 (t, J = 9,0 Гц, 1Н), 3,87-3,39 (m, 7 Н), 3,27 (d, J = 5,7 Гц, 2Н), 2,39 (d, J = 6,2 Гц, 2Н), 2,20 (t, J =

7,2 Гц, 2Н), 1,64 (dd, J = 14,8, 7,4 Гц, 2Н), 0,92 (t, J = 7,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 427,8 [М+Н]+.

ОТВ-110.

(R)-[3-[3-фтор-4-(1,5 -тиазокан-5-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил-бутират

¹И-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,36 (dd, J = 14,8 Гц, 4,0 Гц, 1Н), 7,09 (dd, J = 8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,04 (t, J = 10,4 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 4,85 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,31 (m, 1Н), 4,08 (m, 1Н), 3,78 (m, 1Н), 3,37 (m, 4Н), 2,75 (m, 4Н), 2,34 (t, J = 7,6 Гц, 7,2 Гц, 2Н), 1,97 (m, 4Н), 1,64 (m, 2Н), 0,93 (t, 7,6 Гц, J = 7,2 Гц, 3Н). ¹³СЯМР (125 МГц, CDCl₃) δ: 173,3, 155,4 (d, J = 243,5 Гц), 154,3, 134,5 (d, J= 8,3 Гц), 131,1 (d, J = 10,1 Гц), 128,2, 127,1, 120,0 (d, J = 4,9 Гц), 114,3 (d, J =3,0 Гц), 108,4 (d, J = 26,8 Гц), 70,2, 64,0, 48,1, 47,4, 36,0, 32,1, 29,8, 18,4, 13,7. MC-BP (ИЭР-TOF): m/z [М+Н]+ расчетное значение для C₂₀H₂₈O₄N₂FS: 411,1748; экспериментальное значение: 411,1786.

ОТВ-113.

(R)-5 -[(2H-1,2,3-триазол-2 -ил)метил] -3 -[3-фтор-4-( 1, 5 -тиазокан-5 -ил) фенил] -оксазолидин-2-он

¹И-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,65 (s, 2Н), 7,30 (d, J = 14,8 Гц, 1Н), 7,03 (m, 2Н), 5,10 (m, 1Н), 4,85 (dd, J = 14,0 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 4,74 (dd, J = 14,0 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 4,06 (t, J = 9,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 3,97 (m, 1Н), 3,37 (t, J = 6,0 Гц, 6,0 Гц, 4Н), 2,73 (m, 4H), 1,97 (m, 4Н). ¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ: 155,2 (d, J= 243,5 Гц), 135,2, 134,4 (d, J = 8,1 Гц), 130,8 (d, J = 10,3 Гц), 119,8 (d, J = 4,9 Гц), 114,5 (d, J = 3,1 Гц), 108,4 (d, J = 26,6 Гц), 70,0, 56,3, 48,3, 47,9, 31,9, 29,6. MC-BP (ИЭР-TOF): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₁₈H₂₃O₂N₅FS: 392,1551; экспериментальное значение: 392,1590.

ОТВ-114.

(R)-[3 -[3 -фтор-4-( 1,5-тиазокан-5 -ил)фенил] -2-оксо-5 -оксазолидинил] метил-ацетамид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,34 (m, 1H), 7,02 (m, 2Н), 6,23 (m, 1H), 4,75 (m, 1 Н), 4,00 (t, J = 8,8 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 3,73 (m, 2Н), 3,64 (m, 1Н), 3,36 (t, J = 6,4 Гц, 6,0 Гц, 4Н), 2,73 (m, 4Н), 2,04 (s, 3Н), 1,97 (m, 4Н). ¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ: 171,4, 155,2 (d, J = 243,5 Гц), 154,4, 134,5, 130,2, 119,9, 114,3, 108,3 (d, J = 26,8 Гц), 71,9, 48,1, 47,8, 42,0, 31,9, 29,7, 23,1. MC-BP (ИЭР-TOF): m/z [M+H]+расчетное значение для C₁₈H₂₅O₃N₃FS: 382,1595; экспериментальное значение: 382,1620.

ОТВ-117.

(S)-N-[[3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил] метил]-фуран-2-карбоксамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,47 (s, 1H), 7,36 (d, J = 14,4 Гц, 1Н), 7,14 (d, J = 3,2 Гц, 1Н), 7,01 (m, 2Н), 6,78 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,05 (t, J = 9,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 3,88 (m, 1Н), 3,80 (m, 2Н), 3,36 (t, J = 6,0 Гц, 6,0 Гц, 4Н), 2,73 (m, 4Н), 1,96 (m, 4Н). ¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ: 159,0, 155,2 (d, J = 243,6 Гц), 154,3, 147,1, 144,5, 134,3, 130,9, 119,8, 115,1, 114,3 (d, J = 3,0 Гц), 112,3, 108,4 (d, J = 26,8 Гц), 71,9, 47,9, 41,5, 31,9, 29,6. MC-BP (ИЭР-TOF): m/z [M+H]+ расчетное значение для C21H25O4N3FS: 434,1544; экспериментальное значение: 434,1581.

ОТВ-118.

(S)-N-[[3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил] метил] -тиофен-2-карбоксамид

¹И-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,54 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,10 (m, 1 Н), 7,04 (m, 1H), 7,00

- 37 043707 (m, 1H), 6,57 (t, J = 6,0 Гц, 6,0 Гц, 1Н), 4,86 (m, 1H), 4,07 (t, J = 9,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 4,07 (m, 1Н), 3,82 (m,

2Н), 3,36 (t, J = 6,0 Гц, 6,0 Гц, 4Н), 2,74 (m, 4Н), 1,96 (m, 4Н). ¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCI3) δ: 162,7, 155,2 (d, J = 243,5 Гц), 154,5, 137,9, 130,8, 128,7, 127,8, 119,8, 114,5 (d, J = 3,0 Гц), 108,5 (d, J = 26,8 Гц), 72,1,

48,0, 42,5, 31,9, 29,6. MC-BP (ИЭР-TOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C21H25C4N4FS2: 450,1316;

экспериментальное значение: 450,1356.

ОТВ-120.

(R)-N-[[3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил] метил] -бутан-1 -сульфонамид

'H-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 7,42 (d, J = 14,4 Гц, 1Н), 7,08 (m, 2Н), 4,94 (m, 1H), 4,79 (m, 1Н), 4,04 (t, J = 8,8 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 3,93 (m, 1Н), 3,55 (m, 1Н), 3,43 (m, 5Н), 3,07 (m, 2Н), 2,76 (m, 4Н), 2,01 (m, 4Н), 1,80 (m, 2Н), 1,45 (m, 2Н), 0,95 (t, J = 7,6 Гц, 7,2 Гц, 3Н). ¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ: 155,2 (d, J = 243,6 Гц), 154,2, 134,5, 130,7, 119,8 (d, J = 4,9 Гц), 114,5 (d, J = 3,0 Гц), 108,5 (d, J = 26,8 Гц), 71,5, 53,1, 47,9, 47,4, 45,5, 31,9, 29,6, 25,6, 21,5, 13,5. MC-BP (ИЭР-TOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C20H₃₁O₄N₃FS₂: 460,1735; экспериментальное значение: 460,1778.

ОТВ-121.

(S)-N-[[3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил] метил] -пиваламид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,39 (d, J = 14,4 Гц, 1Н), 7,04 (m, 2Н), 6,11 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,00 (t, J = 9,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 3,76 (m, 1Н), 3,67 (m, 2Н), 3,39 (m, 4Н), 2,74 (m, 4Н), 1,98 (m, 4Н), 1,17 (s, 9 Н). ¹³СЯМР (125 МГц, CDCI3) δ: 179,6, 155,2 (d, J = 243,6 Гц), 154,4, 134,3 (d, J = 8,0 Гц), 130,9 (d, J = 5,4 Гц), 128,8, 119,8 (d, J = 4,9 Гц), 114,2 (d, J = 2,9 Гц), 108,2 (d, J = 26,9 Гц), 72,0, 47,9, 47,8, 42,2, 38,9, 31,9, 29,6, 27,5. MC-BP (ИЭР-TOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C21H₃₁O₃N₃FS: 424,2065; экспериментальное значение: 424,2096.

OBD-001.

(R)-5 -((1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)-3 -(3 -фтор-4-( 1,5-тиазокан-5 -ил) фенил)-оксазолидин-2-он

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ: 7,76 (d, J = 17,6 Гц, 2Н), 7,41-7,09 (m, 1H), 7,11-6,73 (m, 2Н), 5,04 (d, J = 3,0 Гц, 1Н), 4,78 (d, J = 3,4 Гц, 2Н), 4,12 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 3,88 (dd, J = 9,2, 6,1 Гц, 1Н), 3,36 (t, J = 6,0 Гц, 3Н), 2,92-2,59 (m, 4Н), 2,01 (dd, J = 27,9, 7,3 Гц, 4Н). ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 391,9 [М+Н]⁺.

OBD-003.

(S)-N-((3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил) метил)-бутирамид

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ: 7,50 (s, 2Н), 7,03 (d, J = 6,1 Гц, 1Н), 5,99 (s, 1H), 4,77 (d, J = 5,7 Гц, 1Н), 4,02 (t, J = 9,0 Гц, 2Н), 3,70 (ddd, J = 20,7, 15,2, 7,7 Гц, 4Н), 3,48 (s, 4Н), 2,95-2,68 (m, 4Н), 2,20 (t, J = 7,2 Гц, 3Н), 2,06 (d, J = 6,1 Гц, 4Н), 1,64 (dd, J = 14,8, 7,4 Гц, 4Н), 0,91 (t, J = 7,4 Гц, 4Н). ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 409,9 [М+Н]⁺.

OBD-008.

(R)-5 -((1H-1,2,4-триазол-1 -ил)метил)-3 -(3 -фтор-4-( 1, 5 -тиазокан-5 -ил) фенил)-оксазолидин-2-он

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCI3) δ: 8,24 (s, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,00 (s, 2Н), 5,12-4,91 (m, 1Н), 4,56 (d, J = 4,7 Гц, 2H), 4,24-3,83 (m, 2Н), 3,38 (t, J = 6,0 Гц, 4H), 2,95-2,59 (m, 4H), 1,98 (s, 5Н). ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 391,9 [М+Н]+.

- 38 043707

ОТВ-124.

(S)-N-[[3-(3-фтор-4-(1-оксидо-1,5-тиазокан-5-uл)фенuл)-2-оксооксазолидuн-5-ил] метил]ацетамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,46 (dd, J = 2,8 Гц, 14,8 Гц, 1Н), 7,14 (t, J = 9,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,07 (m, 1Н), 6,15 (m, 1Н), 4,78 (m, 1Н), 4,03 (t, J = 9,2 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 3,74 (m, 3Н), 3,31 (m, 1Н), 3,18 (m, 4Н), 2,98 (m, 2Н), 2,17 (m, 4Н), 2,03 (s, 3Н). ¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCh) δ: 171,0, 154,2, 134,0, 128,5, 127,3, 122,6, 113,9, 108,1 (d, J = 26,9 Гц), 71,9, 53,1, 51,7, 47,7, 42,0, 29,7, 25,0, 23,2. МС-ВР (ИЭР): m/z [М+Н]⁺ расчетное значение для C₁₈H₂₅O₄N₃FS: 398,1544; экспериментальное значение: 398,1540.

OBD-002.

(R)-5 -((1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)-3 -(3 -фтор-4-( 1 -оксидо-1, 5 -тиазокан-5 -ил) фенил)оксазолидин-2-он

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDClj) δ: 7,92-7,67 (m, 2Н), 7,32 (d, J = 16,8 Гц, 1H), 7,12 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 5,07 (s, 1H), 4,81 (d, J = 4,0 Гц, 2Н), 4,15 (t, J = 9,0 Гц, 1Н), 4,01-3,83 (m, 1Н), 3,32 (d, J = 14,2 Гц, 5Н), 3,11-2,87 (m, 2Н), 2,59 (s,2H), 2,19 (s,4H). ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 407,8 [М+Н]⁺.

OBD-004.

(S)-N-((3-(3-фтор-4-(1-оксидо-1,5-тиазокан-5-ил)фенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)бутирамид

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,44 (dd, J = 14,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,19-6,99 (m, 2Н), 6,44 (s, 1H), 4,84-4,71 (m, 1H), 4,02 (t, J = 8,9 Гц, 1Н), 3,78 (dd, J = 9,0, 6,6 Гц, 1Н), 3,66 (t, J = 4,6 Гц, 2Н), 3,38-3,09 (m, 6Н), 2,99 (dd, J = 12,6, 6,3 Гц, 2Н), 2,20 (dd, J = 9,4, 5,3 Гц, 6Н), 1,71-1,56 (m, 2Н), 0,91 (dd, J = 9,6, 5,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ИЭР): m/z = 425,8 [М+Н]⁺.

OBD-009.

(R)-5 -((1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)метил)-3 -(3 -фтор-4-( 1 -оксидо-1, 5 -тиазокан-5 -ил) фенил)оксазолидин-2-он

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,24 (s, 1Н), 7,93 (s, 1Н), 7,41-7,20 (m, 1Н), 7,19-6,92 (m, 2Н), 5,10-4,92 (m, 1Н), 4,56 (d, J = 4,7 Гц, 2H), 4,12 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 3,97 (dd, J = 9,2, 6,2 Гц, 1H), 3,28 (dd, J = 13,0, 6,9 Гц, 2H), 3,12 (dd, J = 12,5, 5,9 Гц, 4H), 3,02-2,83 (m, 2Н), 2,22-1,99 (m, 5Н), 1,26 (d, J = 9,4 Гц, 4H). ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 407,8 [М+Н]⁺.

ОТВ-227.

N-(((5S)-3-(4-(3-тиа-6-азабицикло[3,1,1]гептан-6-ил)-3-фторфенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 7,36 (d, J = 14,4 Гц, 1Н), 7,05 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,60 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 6,35 (ушир. s, 1Н), 4,76-4,74 (m, 1Н), 4,56-4,54 (m, 2Н), 4,00 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 3,76-3,65 (m, 2Н), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,43 (d, J = 12,0 Гц, 2Н), 2,93-2,87 (m, 1Н), 2,74 (d, J= 12,0 Гц, 2Н), 2,09 (s, 1Н), 2,03 (s, 3Н). ¹³СЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 171,1, 154,5, 151,8 (d, J = 238,5 Гц), 131,9 (d, J = 11,8 Гц), 129,2 (d, J = 9,5 Гц), 115,2 (d, J = 6,2 Гц), 114,7 (d, J = 2,8 Гц), 108,0 (d, J = 24,9 Гц), 71,9, 60,8, 47,8, 41,9, 29,4, 25,3, 23,2. MCBP (ИЭР-TOF⁺): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₇H₂₁FN₃O₃S: 366,1288; экспериментальное значение: 366,1277.

ОТВ-501.

- 39 043707 (R)-3-(4-((1R,5S)-3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)

-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,39 (d, J = 12,8 Гц, 1Н), 7,16 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,90 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 4,74 (m, 1Н), 4,43 (s, 2Н), 3,99-3,96 (m, 3Н), 3,79-3,75 (m, 1Н), 3,48 (d, J = 13,2 Гц, 2Н), 2,21-2,10 (m, 6Н). МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]+ расчетное значение для C₁₆H₂₀N₂O₃FS: 339,1179; экспериментальное значение: 339,1169.

ОТВ-502.

N-(((S)-3-(4-((1R,5S)-3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,36 (dd, J = 15,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,06 (dd, J = 8,8, 1,8 Гц, 1Н), 6,83 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 6,18 (s, 1H), 4,77-4,75 (m, 1H), 4,40 (s, 2Н), 4,00 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,76-3,72 (m, 2Н), 3,68-3,62 (m, 1Н), 3,37 (d, J = 12,8 Гц, 2Н), 2,26-2,04 (m, 6Н), 2,02 (s, 3Н). 13С-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 171,1, 154,5, 152,8 (d, J = 241,7 Гц), 132,2 (d, J = 8,6 Гц), 130,2 (d, J = 10,4 Гц), 118,1 (d, J = 5,0 Гц), 114,7, 108,4 (d, J = 27,2 Гц), 71,9, 57,4, 47,8, 42,0, 30,2, 28,4, 23,1. MC-BP (ИЭР-TOF): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₁₈H₂₃N₃O₃FS: 380,1444; экспериментальное значение: 380,1435.

ОТВ-504.

(R)-5 -((1H-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)-3 -(4-(( 1 R,5S)-3-тиа-8-азαбицикло [3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)оксазолидин-2-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,80 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,83 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 5,07-5,04 (m, 1Н), 4,79 (s, 2Н), 4,40 (s, 2Н), 4,11 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 3,90-3,87 (m, 1H), 3,42 (d, J = 12,8 Гц, 2Н), 2,20-2,07 (m, 6 Н). МС-ВР (ИЭР-TOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C18H₂₁N₅O₂FS: 390,1400; экспериментальное значение: 390,1385.

ОТВ-236.

N-(((R)-3-(3-((1R,5S)-3-Тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)метансульфонамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDQ3) δ: 7,47-7,41 (m, 1Н), 7,13 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 7,02 (t, J = 9,6 Гц, 1Н), 4,764,70 (m, 1Н), 4,34 (s, 2Н), 4,08 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 3,76 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,29-3,26 (m, 2Н), 3,11 (d, J = 12,8 Гц, 2Н), 2,93 (s, 3Н), 2,11 (d, J = 12,4 Гц, 2Н), 2,02 (s, 4Н). МС-ВР (ИЭР-TOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₇H₂₃N₃O₄FS₂: 416,1114; экспериментальное значение: 416,1097.

ОТВ-237.

Метил (((S)-3-(4-((1R,5S)-3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил) -2-оксо-оксазолидин-5-ил)метил)карбамат

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 7,36 (d, J = 15,2 Гц, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,81 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 5,18 (ушир. s, 1H), 4,74 (ушир. s, 1Н), 4,39 (s, 2Н), 4,01 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,76 (t, J = 7,6 Гц, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,33 (d, J = 12,8 Гц, 2Н), 2,18-2,07 (m, 6H). МС-ВР (ИЭР-TOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₈H₂₃N₃O₄FS: 396,1393; экспериментальное значение: 396,1388.

OBD-016.

- 40 043707

-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)бутирамид

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,18 (s, 1Н), 7,42 (d, J = 16,0 Гц, 1Н), 7,35-6,88 (m, 2Н), 4,71 (s, 1Н), 4,35 (s, 2Н), 4,07 (t, J = 8,7 Гц, 1Н), 3,77-3,57 (m, 1H), 3,51-3,27 (m, 2Н), 3,12 (d, J = 12,4 Гц, 2Н), 2,09 (dd, J = 20,9, 12,2 Гц, 8Н), 1,47 (dd, J = 14,0, 7,1 Гц, 2Н), 0,80 (dd, J = 8,0, 6,7 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 407,9 [М+Н]+.

OBD-021.

(R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-3-(4-((1R,5S)-3-тиа-8-азабицикло

[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)оксазолидин-2-он

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 8,57 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 15,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,18-6,92 (m, 2Н), 5,06 (dd, J = 8,9, 4,8 Гц, 1Н), 4,72-4,52 (m, 2Н), 4,36 (s, 2Н), 4,17 (t, J = 9,1 Гц, 1Н), 3,84 (dt, J = 49,3, 24,7 Гц, 1Н), 3,12 (d, J = 12,8 Гц, 2Н), 2,16 (s, 1Н), 2,11 (s, 1Н), 2,04 (s, 4Н). ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 389,9 [М+Н]⁺.

ОТВ-506.

N-(((S)-3-(4-((1R,5S)-3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)циклопропанкарбоксамид

Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,37 (d, J = 13,6 Гц, 1Н), 7,07 (d, J = 7,6 Гц, 1Н), 6,85 (ушир. s, 1Н), 6,22 (t, J = 6,0 Гц, 1Н), 4,79-4,73 (m, 1Н), 4,41 (ушир. s, 2Н), 3,99 (t, J = 7,2 Гц, 1Н), 3,77-3,64 (m, 3Н), 3,39 (d, J = 12,8 Гц, 2Н), 2,20-2,09 (m, 6 Н), 1,43-1,37 (m, 1Н), 0,98-0,90 (m, 2Н), 0,82-0,75 (m, 2Н). МС-ВР (ИЭРTOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₂₀H₂₅N₃O₃FS: 406,1595; экспериментальное значение: 406,1527.

ОТВ-507.

N-(((S)-3-(4-((1R,5S)-3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)циклобутанкарбоксамид

Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,45 (d, J = 12,4 Гц, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,05 (t, J = 8,8 Гц, 1Н) 5,95 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,51 (ушир. s, 2Н), 4,00 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 3,84-3,74 (m, 3Н), 3,66 (m, 2Н), 3,02 (m, 1Н), 2,28-2,15 (m, 10 Н), 1,95 (m, 1Н), 1,85 (m, 1Н). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 175,9, 154,3, 153,0 (d, J = 242,9 Гц), 131,2, 127,0, 118,6 (d, J = 4,4 Гц), 114,5 (d, J = 2,9 Гц), 108,3 (d, J = 27,1 Гц), 71,9, 58,2, 47,7, 41,9, 39,6, 30,3, 28,3, 25,4, 25,3, 18,1. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C21H₂₇N₃O₃SF: 420,1757; экспериментальное значение: 420,1736.

ОТВ-510.

N-(((S)-3-(4-((1R,5S)-3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил) -2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид

Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,08 (m, 2Н), 6,00 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,24 (ушир. s, 2Н), 3,97 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,75-3,60 (m, 3Н), 3,38 (m, 2Н), 2,21 (m, 2Н), 2,14 (s, 4Н), 2,03 (s, 3Н). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 171,2, 155,3 (dd, J = 241,5, 9,5 Гц), 154,1, 130,6 (t, J = 13,6 Гц), 122,9 (t, J = 12,4 Гц), 102,9 (dd, J = 20,7, 11,3 Гц), 71,9, 60,4, 47,4, 41,9, 33,7, 29,2, 23,1. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для Ci8H₂₂N₃O₃SF₂: 398,1350; экспериментальное значение: 398,1329.

- 41 043707

ОТВ-512.

Метил (((S)-3 -(4-(( 1 R,5S)-3 -тиа-8-азабицикло[3,2,1] октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)карбамат

^-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,09 (m, 2Н), 5,08 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,24 (ушир. s, 2Н), 3,98 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,75-3,50 (m, 6 Н), 3,38 (m, 2Н), 2,20 (m, 2Н), 2,14 (s, 4Н).¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 157,5, 155,3 (dd, J = 241,6, 9,4 Гц), 153,9, 130,7 (t, J = 13,6 Гц), 122,9 (t, J = 12,3 Гц), 102,9 (dd, J = 20,7, 11,3 Гц), 71,8, 60,4, 52,6, 47,3, 43,6, 33,7, 29,2. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C18H₂₂N₃O₄SF₂: 414,1294; экспериментальное значение: 414,1278.

ОТВ-511.

(R)-5-(( 1H-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)-3 -(4-(( 1 R,5S)-3 -тиа-8-азабицикло [3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он

’ll-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,78 (s, 1Н), 7,76 (s, 1Н), 6,94 (d, J = 11,6 Гц, 2Н), 5,07-5,04 (m, 1H), 4,79 (d, J = 3,6 Гц, 2Н), 4,20 (ушир. s, 2Н), 4,09 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,88-3,83 (m, 1Н), 3,32 (d, J = 12,8 Гц, 2Н), 2,19-2,11 (m, 6 Н). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 155,3 (d, J = 242,1 Гц), 155,2 (d, J = 242,1 Гц), 153,1, 134,5, 129,9 (t, J = 13,6 Гц), 125,1, 123,3 (t, J = 12,3 Гц), 103,3 (dd, J =20,7, 11,2 Гц), 70,3, 60,4, 52,0, 47,2, 33,8, 29,2. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₁₈H₂₀N₅O₂SF₂: 408,1300; экспериментальное значение: 408,1295.

ОТВ-508.

N-(((S)-3-(4-((1R,5S)-3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)циклопропанкарбоксамид

Л-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,05 (m, 2Н), 6,12 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,21 (ушир. s, 2Н), 3,95 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 3,72-3,65 (m, 3Н), 3,34 (m, 2Н), 2,21-2,12 (m, 6Н), 1,37 (m, 1Н), 0,99-0,75 (m, 4Н). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 174,8, 155,3 (dd, J = 241,7, 9,5 Гц), 154,2, 130,5 (t, J = 13,6 Гц), 123,0 (t, J = 12,5 Гц), 103,0 (dd, J = 20,8, 11,4 Гц), 72,1, 60,4, 47,5, 41,9, 33,8, 29,2, 14,6, 7,8, 7,7. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C20H₂₄N₃O₃SF₂: 420,1506; экспериментальное значение: 424,1484.

ОТВ-509.

N-(((S)-3-(4-((1R,5S)-3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]оkтан-8-ил)-3,5-дифторфенил) -2-оксооксазолидин-5-ил)метил)циклобутанкарбоксамид

Л-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,09 (m, 2Н), 5,78 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,23 (ушир. s, 2Н), 3,97 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,73 (m, 1Н), 3,65 (m, 2Н), 3,36 (m, 2Н), 2,99 (m, 1Н), 2,27-2,14 (m, 9Н), 1,97 (m, 1Н), 1,85 (m, 2Н). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 176,0, 155,3 (dd, J = 243,4, 9,5 Гц), 154,1, 130,6 (t, J = 13,5 Гц), 122,9 (t, J = 12,2 Гц), 102,9 (dd, J = 20,7, 11,4 Гц), 72,0, 60,4, 47,5, 41,8, 33,7, 29,2, 25,4, 25,3, 18,1. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C21H₂₆N₃O₃SF₂: 438,1663; экспериментальное значение: 438,1642.

ОТВ-503.

N-(((5 S)-3 -(3 -фтор-4-(( 1R,5S)-3 -оксидо-3 -тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)фенил) -2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид о

^!Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,45 (dd, J = 16,0, 2,8 Гц, 1Н), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,0 Гц, 1Н), 6,83 (t, J =

- 42 043707

9,2 Гц, 1Н), 6,14 (s, 1H), 4,78-4,77 (m, 1H), 4,61 (s, 2Н), 4,00 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,77-3,64 (m, 3Н), 3,45 (d, J = 9,6 Гц, 2Н), 2,85 (d, J = 12,4 Гц, 2Н), 2,22-2,20 (m, 2Н), 2,03 (s, 3Н), 1,92-1,88 (m, 2Н). МС-ВР (ИЭРTOF): m/z [М+Н]+ расчетное значение для C₁₈H₂₃N₃O₄FS: 396,1388; экспериментальное значение:

396,1379.

ОТВ-505.

(5R)-5-(( 1R-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)-3 -(3-фтор-4-(( 1E,5 S)-3 -оксидо-3-тиа-8-азабицикло [3,2,1]октан-8-ил)фенил)оксазолидин-2-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,79 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 15,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,98 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,79 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 5,07-5,05 (m, 1H), 4,79 (s, 2Н), 4,58 (s, 2Н), 4,12 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 3,91-3,89 (m, 1H), 3,43 (d, J = 11,6 Гц, 2Н), 2,88-2,81 (m, 2Н), 2,21-2,18 (m, 2Н), 1,89-1,87 (m, 2Н). МС-ВР (ИЭРTOF): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C18H₂₁N₅O₃FS: 406,1349; экспериментальное значение: 406,1339.

ОТВ-513.

N-(((5S)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,5S)-3-оксидо-3-тиа-8-αзабицикло[3,2,1]октан-8-ил) фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)циклобутанкарбоксамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,12 (d, J = 12,0 Гц, 2Н), 5,97 (ушир. s, 1H), 4,77-4,75 (m, 1Н), 4,45 (s, 2Н), 3,97 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,74 (t, J = 8,4 Гц, 1Н), 3,66 (t, J = 5,2 Гц, 2Н), 3,54 (d, J = 9,2 Гц, 2Н), 3,02 (m, 1Н), 2,91 (d, J= 12,0 Гц, 2Н), 2,26-2,11 (m, 6 Н), 1,99-1,92 (m, 1Н), 1,87-1,85 (m, 3Н). МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]+ расчетное значение для C₂₁H₂₆N₃O₄SF₂: 454,1606; экспериментальное значение: 454,1588.

ОТВ-514.

N-(((5S)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,5S)-3-оксидо-3-тиа-8-азαбицикло[3,2,1] октан-8-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,12 (d, J = 12,0 Гц, 2Н), 6,15 (ушир. s, 1H), 4,81-4,75 (m, 1Н), 4,45 (s, 2Н), 3,98 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,74-3,63 (m, 3Н), 3,56 (d, J = 9,2 Гц, 2Н), 2,92 (d, J = 12,4 Гц, 2Н), 2,20-2,17 (m, 2Н), 2,03 (s, 3Н), 1,89-1,83 (m, 2Н). МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C18H₂₂N₃O₄SF₂: 414,1293; экспериментальное значение: 414,1275.

OBD-017.

N-(((5S)-3-(3-фтор-4-((1R,5S)-3-оксидо-3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил) фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)бутирамид

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,39 (dd, J = 15,8, 2,3 Гц, 1H), 7,03 (d, J = 6,1 Гц, 2H), 6,78 (t, J = 9,3 Гц, 1H), 4,72 (s, 1Н), 4,55 (s, 2Н), 3,94 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 3,81-3,66 (m, 1Н), 3,58 (s, 2Н), 3,42 (d, J = 10,3 Гц, 2H), 2,77 (d, J = 11,9 Гц, 2H), 2,17 (dd, J = 25,1, 17,8 Гц, 4H), 1,84 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 1,56 (dd, J = 14,5, 7,2 Гц, 2H), 0,83 (t, J = 7,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 423,8 [М+Н]+.

OBD-018.

(5R)-5-((1H-1,2,4-триαзол-1-ил)метил)-3-(3-фтор-4-((1R,5S)-3-оксидо-3-тиа-8-азабицикло

[3,2,1]октан-8-ил)фенил)оксазолидин-2-он

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,17 (s, 1Н), 8,69 (d, J = 2,9 Гц, 1Н), 8,20-8,03 (m, 1Н), 7,44 (d, J =

- 43 043707

16,2 Гц, 1Н), 7,28-7,02 (m, 2Н), 5,08 (dd, J = 8,5, 5,1 Гц, 1Н), 4,68-4,52 (m, 4Н), 4,20 (t, J = 9,1 Гц, 1Н), 3,91 (dd, J = 8,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,56 (d, J = 11,1 Гц, 2Н), 2,48 (d, J = 12,3 Гц, 2Н), 2,06 (d, J = 5,1 Гц, 2Н), 1,79 (d, J = 7,6 Гц, 2Н). ЖХ-МС (ИЭР): m/z = 405,8 [М+Н]+.

ОТВ-260.

(R)-3 -(3 -фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро [3,3]гептан-6-ил)фенил)-5 (гидроксиметил)оксазолидин-2-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,38 (d, J = 14,0 Гц, 1Н), 7,04 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,55 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 4,72 (ушир. s, 1Н), 4,02 (s, 4Н), 3,99-3,89 (m, 3Н), 3,76-3,73 (m, 1Н), 3,42 (s, 4Н). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 154,8, 152,2 (d, J = 240,8 Гц), 135,9 (d, J= 11,7 Гц), 130,2 (d, J= 9,3 Гц), 114,6 (d, J= 5,2 Гц), 114,5 (d, J= 3,1 Гц), 107,6 (d, J = 23,8 Гц), 72,8, 66,8, 62,8, 46,7, 44,3, 36,8. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₅H₁₈FN₂O₃S: 325,1022; экспериментальное значение: 325,1010.

ОТВ-261.

(S)-N-((3-(3-фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил) метил)ацетамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,33 (d, J = 14,0 Гц, 1Н), 6,99 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,48 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,20 (ушир. s, 1Н), 4,75-4,73 (m, 1Н), 3,98-3,96 (m, 5Н), 3,73-3,66 (m, 2Н), 3,62-3,57 (m, 1Н), 3,41 (s, 4Н), 2,01 (s, 3Н). МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]+ расчетное значение для C₁₇H₂₁FN₃O₃S: 366,1288; экспериментальное значение: 366,1274.

ОТВ-241.

(R)-5-((1H-1,2,3-Триазол-1-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро

[3,3]гептан-6-ил)фенил)оксазолидин-2-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,79 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 13,6, 2,0 Гц, 1Н), 6,88 (d, J= 8,8 Гц, 1Н), 6,51 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 5,06-5,00 (m, 1H), 4,78-4,77 (m, 2Н), 4,08 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 4,01 (s, 4Н), 3,89-3,85 (m, 1Н), 3,40 (s, 4Н). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl) δ: 153,6, 152,0 (d, J= 243,1 Гц), 136,3 (d, J= 11,1 Гц), 134,5, 129,1 (d, J = 9,0 Гц), 125,1, 115,0 (d, J = 3,2 Гц), 114,5 (d, J = 5,2 Гц), 108,1 (d, J = 23,6 Гц), 70,4, 66,7, 52,1, 47,7, 44,3, 36,8. МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₇H₁₉FN₅O₂S: 376,1244; экспериментальное значение: 376,1231.

ОТВ-516.

(R)-3-(3,5-дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)

-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,03 (d, J = 12,0 Гц, 2Н), 4,74-4,70 (m, 1H), 4,18 (s, 4Н), 3,98 (dd, J = 12,8, 3,2 Гц, 1Н), 3,93-3,85 (m, 2Н), 3,75 (dd, J = 12,4, 4,0 Гц, 1Н), 3,41 (s, 4Н). МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺расчетное значение для C15H₁₇N₂O₃SF₂: 343,0922; экспериментальное значение: 343,0912.

ОТВ-515.

(S)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)ацетамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 6,98 (d, J = 11,6 Гц, 2Н), 5,99 (ушир. s, 1H), 4,74-4,72 (m, 1Н), 4,16 (s, 4Н), 3,94 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,71-3,65 (m, 2Н), 3,61-3,55 (m, 1Н), 3,40 (s, 4Н), 2,01 (s, 3Н). 13С-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 171,1, 154,2, 152,6 (dd, J = 240,6, 11,1 Гц), 153,1, 134,5, 128,5 (t, J = 12,6 Гц), 124,7 (t, J =

- 44 043707

13,3 Гц), 102,8 (dd, J = 18,2, 10,7 Гц), 71,9, 68,7, 47,6, 45,2, 42,0, 36,5, 23,1. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₇H₂₀N₃O₃SF₂: 384,1188; экспериментальное значение: 384,1168.

ОТВ-242.

Метил-(S)-((3-(3,5-дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)

-2-оксо-оксазолидин-5-ил)метил)карбамат

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,00 (d, J = 11,6 Гц, 2Н), 5,16 (ушир. s, 1H), 4,81-4,67 (m, 1Н), 4,16 (s, 4Н), 3,94 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,68 (s, 3Н), 3,56-3,50 (m, 3Н), 3,40 (s, 4Н). МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]⁺ расчетное значение для C₁₇H₂₀F₂N₃O₄S: 400,1143; экспериментальное значение: 400,1125.

ОТВ-245.

(R)-5-((1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-(3,5-дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6ил)фенил)оксазолидин-2-он

1H ЯМР (400 МГц, CDQ3) δ: 7,77 (s, 1Н), 7,74 (s, 1Н), 6,87 (d, J = 11,6 Гц, 2Н), 5,03-5,01 (m, 1Н), 4,77-4,76 (m, 2Н), 4,15 (s, 4Н), 4,06 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,41 (s, 4Н). МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₇H₁₈F₂N₅O₂S: 394,1149; экспериментальное значение: 394,1129.

ОТВ-243.

(S)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)циклопропанкарбоксамид

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 6,98 (d, J = 11,6 Гц, 2Н), 6,25-6,24 (m, 1H), 4,77-4,71 (m, 1Н), 4,16 (s, 4Н), 3,92 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,71 - 3,56 (m, 3Н), 3,40 (s, 4Н), 1,40-1,38 (m, 1Н), 1,04-0,87 (m, 2Н), 0,82-0,73 (m, 2Н). МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₉H₂₂F₂N₃O₃S: 410,1350; экспериментальное значение: 410,1331.

ОТВ-244.

(S)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)циклобутанкарбоксамид

1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 6,99 (d, J = 11,6 Гц, 2Н), 5,83 (ушир. s, 1H), 4,82-4,68 (m, 1Н), 4,17 (s, 4Н), 3,93 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,72-3,64 (m, 3Н), 3,40 (s, 4Н), 3,03-2,96 (m, 1Н), 2,26-1,85 (m, 6Н). МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₂₀H₂₄F₂N₃O₃S: 424,1506; экспериментальное значение:. 424,1483.

ОТВ-201.

(R)-3-(3-фтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ:7,42 (dd, J = 14,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,03 (dd, J = 8,8, 2,0 Гц, 1Н), 6,62 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 4,85 (s, 4Н), 4,73 (m, 1H), 4,17 (s, 4Н), 4,00-3,95 (m, 2Н), 3,93-3,89 (m, 1H), 3,77-3,74 (m, 1Н). ¹³СЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 155,2, 152,3 (d, J = 240,7 Гц), 135,9 (d, J = 11,3 Гц), 130,4 (d, J = 8,9 Гц), 114,7 (d, J = 3,0 Гц), 114,6 (d, J = 5,6 Гц), 107,8 (d, J = 23,8 Гц), 81,3, 73,2, 63,1, 62,9, 46,9, 40,1. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C15H₁₈FN₂O₄: 309,1251; экспериментальное значение: 309,1269.

ОТВ-202.

- 45 043707 (S)-N-((3-(3-фтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,35 (d, J = 14,1 Гц, 1Н), 7,00 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 6,51 (t, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,03 (s, 1H), 4,84 (s, 4Н), 4,74 (m, 1H), 4,12 (s, 4Н), 3,99 (t, J = 8,7 Гц, 1Н), 3,73-3,69 (m, 2Н), 3,61 (m, 1H), 2,02 (s, 3Н). 13С-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 171,4, 154,8, 152,4 (d, J = 240,8 Гц), 136,1 (d, J = 11,9 Гц), 130,1 (d, J = 9,2 Гц), 114,7 (d, J = 3,1 Гц), 114,6 (d, J = 5,0 Гц), 107,9 (d, J = 23,6 Гц), 81,2, 72,1, 63,1, 48,1, 42,2, 40,1, 23,4. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₁₇H₂₁FN₃O₄: 350,1516; экспериментальное значение: 350,1497.

ОТВ-203.

(R)-5-((1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(2-окса-6-азаспиро

[3,3]гептан-6-ил)фенил)оксазолидин-2-он

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,78 (s, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 7,18 (d, J = 13,6 Гц, 1Н), 6,88 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,46 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 5,03 (m, 1H), 4,83 (s, 4Н), 4,78 (m, 2Н), 4,10-4,07 (m, 5Н), 3,91-3,85 (m, 1H). 13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 153,6, 152,1 (d, J = 241,4 Гц), 136,1 (d, J = 10,6 Гц), 134,5, 129,2 (d, J = 9,3 Гц), 125,1, 115,0 (d, J = 2,9 Гц), 114,5 (d, J = 4,7 Гц), 108,1 (d, J = 23,7 Гц), 81,0, 70,4, 62,9, 52,1, 47,7, 39,8. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₁₇H₁₉FN₅O₃: 360,1472; экспериментальное значение: 360,1451.

ОТВ-204.

(R)-5-((2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(2-окса-6-азаспиро

[3,3]гептан-6-ил)фенил)оксазолидин-2-он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,65 (s, 2Н), 7,31 (d, J = 14,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,99 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,59 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 5,14-5,07 (m, 1Н), 4,88-4,83 (m, 5Н), 4,77-4,71 (m, 1Н), 4,16 (s, 4Н), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,983,92 (m, 1H). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 158,99, 154,38, 147,08, 144,53, 135,18, 115,11, 114,43, 112,30, 107,91, 107,87, 81,04, 71,85, 70,04, 62,91, 48,38, 48,02, 41,57, 39,85. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C17H₁₉FN₅O₃: 360,1472; экспериментальное значение: 360,1451.

ОТВ-205.

(S)-N-((3-(3-фтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)фуран-2-карбоксамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,46 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 14,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 (d, J = 3,2 Гц, 1Н), 7,00 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,81 (t, J = 6,4 Гц, 1Н), 6,51 (d, J = 3,2 Гц, 1Н), 6,45 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 4,83 (ушир. s, 5Н), 4,08 (s, 4Н), 4,03 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,92-3,85 (m, 1Н), 3,79-3,73 (m, 2H). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 159,2, 154,6, 152,4 (d, J = 240,8 Гц), 147,3, 144,7, 136,5, 130,5 (d, J = 9,4 Гц), 115,3, 114,7 (d, J = 3,1 Гц), 112,5, 109,9, 107,9 (d, J = 23,9 Гц), 81,2, 72,1, 63,1, 48,2, 41,8, 40,1. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₂₀H₂₁FN₃O₅: 402,1465; экспериментальное значение: 402,1561.

ОТВ-206.

-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)тиофен-2-карбоксамид

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,53 (d, J = 3,2 Гц, 1Н), 7,50 (d, J = 4,8 Гц, 1Н), 7,32 (d, J = 14,0 Гц, 1Н), 7,09-6,96 (m, 2Н), 6,66 (m, 1H), 6,45 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 4,82 (s, 4Н), 4,09-4,01 (m, 6Н), 3,81-3,79 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 2Н). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 162,9, 154,7, 152,5 (d, J = 241,1 Гц), 150,1, 140,8, 138,1,

- 46 043707

130,9, 128,9, 128,0, 114,9 (d, J = 2,8 Гц), 114,2 (d, J = 3,2 Гц), 108,1 (d, J = 23,9 Гц), 81,20 72,2, 63,2, 48,3,

42,7, 40,0. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₂₀H₂₁FN₃O₄S: 418,1237; экспериментальное значение: 418,1331.

ОТВ-222.

(R)-N-((3-(3-фтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)метансульфонамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,44-7,35 (m, 1H), 7,07- 6,97 (m, 1H), 6,69-6,59 (m, 1Н), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,85 (s, 4Н), 4,81-4,75 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 4Н), 4,13-4,09 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,92-3,86 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 1H), 3,47-3,36 (m, 1H), 3,03 (s, 3Н). 13С-ЯМР (100 МГц, ДМСО^) δ: 154,5, 151,7 (d, J = 237,7 Гц), 135,9 (d, J = 11,0 Гц), 130,5 (d, J = 9,4 Гц), 115,2 (d, J = 5,4 Гц), 115,1 (d, J = 2,8 Гц), 107,3 (d, J = 23,8 Гц), 80,2, 71,7, 62,7, 47,6, 45,5. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₆H₂₁FN₃O₅S: 386,1186; экспериментальное значение: 386,1185.

ОТВ-223.

Метил (S)-((3-(3-фтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил) фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-ил)метил)карбамат

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,39 (d, J = 14,0 Гц, 1Н), 7,01 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,61 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 5,11 (ушир. s, 1Н), 4,84 (s, 4Н), 4,73 (ушир. s, 1H), 4,16 (s, 4Н), 3,99 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,77-3,75 (m, 1Н), 3,68 (s, 3Н), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,55-3,50 (m, 1Н). МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C17H₂₁FN₃O₅: 366,1465; экспериментальное значение: 366,1466.

ОТВ-238.

(S)-N-((3-(3 -фтор-4-(2-окса-6-азаспиро [3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)циклопропанкарбоксамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,35 (dd, J = 14,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,00 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,51 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 6,13 (ушир. s, 1Н), 4,84 (s, 4Н), 4,75-4,73 (m, 1H), 4,12 (s, 4Н), 3,97 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,75-3,65 (m, 3Н), 1,39-1,36 (m, 1Н), 0,97-0,91 (m, 2Н), 0,79-0,75 (m, 2Н). 13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 174,8, 154,6, 151,6 (d, J = 240,8 Гц), 136,0 (d, J = 11,3 Гц), 129,8 (d, J = 9,2 Гц), 114,5 (d, J = 3,1 Гц), 114,6 (d, J = 3,1 Гц), 114,3 (d, J = 5,2 Гц), 107,8 (d, J = 23,8 Гц), 81,1, 72,1, 62,9, 47,9, 42,0, 39,9, 14,6, 7,7. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C19H₂₃FN₃O₄: 376,1673; экспериментальное значение: 376,1652.

ОТВ-239.

(S)-N-((3-(3-фтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)циклобутанкарбоксамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,49 (d, J = 14,4 Гц, 1Н), 7,01 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,85 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 5,82 (ушир. s, 1Н), 4,86 (s, 4Н), 4,76 (ушир. s, 1H), 4,27 (s, 4Н), 4,00 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 3,78-3,65 (m, 3Н), 3,03-2,99 (m, 1Н), 2,26-2,13 (m, 4Н), 1,99-1,85 (m, 2Н). 13С-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 176,0, 154,5, 152,1 (d, J = 240,9 Гц), 136,0 (d, J = 11,2 Гц), 129,8 (d, J = 9,2 Гц), 114,4 (d, J = 3,1 Гц), 114,3 (d, J = 5,2 Гц), 107,7 (d, J= 23,9 Гц), 81,1, 71,9, 62,8, 47,9, 41,9, 39,7, 25,4, 25,3, 18,2. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C20H25FN3C4: 390,1829; экспериментальное значение: 390,1808.

ОТВ-229.

(R)-3-(3,5-дифтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)

-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2 -он

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,03 (d, J = 10,8 Гц, 2Н), 4,82 (s, 4Н), 4,72 (ушир. s, 1Н), 4,28 (s, 4Н),

- 47 043707

3,99-3,85 (m, 3Н), 3,75-3,72 (m, 1H). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 154,6, 152,6 (dd, J = 240,2, 10,8 Гц),

128,9 (t, J = 12,8 Гц), 124,3 (t, J = 13,3 Гц), 102,8 (dd, J = 18,2, 10,7 Гц), 81,0, 72,9, 64,9, 62,6, 46,3, 40,8.

MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₁₅H₁₇F₂N₂O₄: 327,1156; экспериментальное значение:

327,1135.

ОТВ-230.

(S)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил) фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 6,97 (d, J = 10,0 Гц, 2Н), 6,49 (ушир. s, 1Н), 4,81 (s, 4Н), 4,75 (ушир. s, 1Н), 4,27 (s, 4Н), 3,94 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,70-3,63 (m, 3Н), 2,02 (s, 3Н). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 171,2, 154,2, 152,5 (dd, J = 240,5, 10,9 Гц), 128,6 (t, J = 12,6 Гц), 124,5 (t, J = 13,4 Гц), 102,8 (dd, J = 18,2, 10,6 Гц), 80,9, 71,9, 64,9, 47,5, 41,9, 40,8, 23,1. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₁₇H₂₀F₂N₃O₄: 368,1422; экспериментальное значение: 368,1418.

ОТВ-231.

Метил-(S)-((3 -(3,5-дифтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил) фенил)-2-оксо-оксазолидин-5-ил)метил)карбамат

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,04 (d, J = 10,8 Гц, 2Н), 5,08 (ушир. s, 1Н), 4,83 (s, 4Н), 4,74 (ушир. s, 1Н), 4,34 (s, 4Н), 3,96 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 3,72-3,51 (m, 6Н). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ: 157,5, 154,0, 152,6 (dd, J = 240,4, 10,9 Гц), 128,7 (t, J = 12,8 Гц), 124,5 (t, J = 13,5 Гц), 102,8 (dd, J = 23,3, 15,7 Гц), 80,9, 71,7, 64,8, 52,6, 47,4, 43,6, 40,8. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₁₇H₂₀F₂N₃O₅: 384,1371; экспериментальное значение: 384,1367.

ОТВ-232.

(R)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,8 (d, J= 12,4 Гц, 2Н), 4,74-4,69 (m, 5Н), 4,23 (s, 4Н), 4,06 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,74-3,70 (m, 1Н), 3,31-3,27 (m, 2Н), 2,94 (s, 3Н). ¹³С-ЯМР (100 МГц, ДМСО-d₆) δ: 154,3, 152,2 (dd, J = 237,8, 11,3 Гц), 129,5 (t, J = 13,0 Гц), 124,4 (t, J = 13,6 Гц), 102,9 (dd, J = 18,2, 10,5 Гц), 80,0, 71,8, 64,7, 47,4, 45,5, 40,7. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₁₆H₂₀F₂N₃O₅S: 404,1092; экспериментальное значение: 404,1087.

ОТВ-233.

(S)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-окса-6-азаспиро [3,3]гептан-6-ил)фенил) -2-оксооксазолидин-5-ил)метил)циклопропанкарбоксамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 6,98 (d, J = 10,0 Гц, 2H), 6,36 (ушир. s, 1H), 4,82 (s, 4Н), 4,75 (ушир. s, 1Н), 4,28 (s, 4Н), 3,93 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,72-3,65 (m, 3Н), 1,42-1,40 (m, 1Н), 0,96-0,88 (m, 2Н), 0,77-0,75 (m, 2Н). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 174,9, 154,4, 152,5 (dd, J = 240,4, 10,3 Гц), 128,6 (t, J = 12,7 Гц), 124,4 (t, J = 13,4 Гц), 102,8 (dd, J = 18,2, 10,6 Гц), 80,9, 72,2, 64,8, 47,6, 41,9, 40,8, 14,5, 7,7. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₉H₂₂F₂N₃O₄: 394,1578; экспериментальное значение: 394,1575.

ОТВ-234.

(R)-5-(( 1H-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)-3 -(3,5-дифтор-4-(2-окса-6-азаспиро [3,3]гептан-6-ил)фенил)оксазолидин-2-он

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,77 (s, 1Н), 7,75 (s, 1Н), 6,86 (d, J = 11,6 Гц, 2Н), 5,03-5,02 (m, 1Н),

- 48 043707

4,81 (s, 4Н), 4,77-4,76 (m, 2Н), 4,27 (s, 4Н), 4,06 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 3,86-3,82 (m, 1H). ¹³С-ЯМР (100 МГц,

CDCl₃) δ: 153,2, 152,4 (dd, J = 240,7, 11,0 Гц), 134,5, 127,8 (t, J = 12,8 Гц), 125,1, 124,8 (t, J = 13,3 Гц), 103,1 (dd, J = 18,1, 10,7 Гц), 80,9, 70,4, 64,8, 52,0, 47,3, 40,8. MCBP (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для

C₁₇H₁₈F₂N₅O₃: 378,1378; экспериментальное значение: 378,1365.

ОТВ-240.

(S)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил) -2-оксооксазолидин-5-ил)метил)циклобутанкарбоксамид

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 7,00 (d, J = 12,0 Гц, 2H), 5,87 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 4,82 (s, 4Н), 4,77-4,71 (m, 1Н), 4,28 (s, 4Н), 3,94 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,72-3,64 (m, 3Н), 3,03-2,99 (m, 1Н), 2,26-2,13 (m, 4Н), 1,991,82 (m, 2Н). МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₂₀H₂₄F₂N₃O₄: 408,1735; экспериментальное значение: 408,1716.

ОТВ-701.

(R)-N-((3-(3-фтор-4-(2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)фенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,38 (d, J = 14,4 Гц, 1Н), 7,09 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,58 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 4,76 (m, 2Н), 4,30 (s, 4Н), 4,10 (s, 4Н), 3,76 (m, 1H), 3,54 (m, 2Н), 1,96 (s, 3Н). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 172,6, 155,4, 153,2, 150,8, 135,6, 130,5, 114,4, 107,3, 72,0, 62,2, 55,0, 48,0, 41,7, 37,2, 21,0. МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]⁺ расчетное значение для C17H₂₂FN₄O₃:349,1671; экспериментальное значение: 349,1662.

ОТВ-702.

(R)-N-((3-(3-фтор-4-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил) фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,36 (d, J = 14,4 Гц, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,57 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 4,75 (m, 1Н), 4,10 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 4,01 (s, 4Н), 3,74 (m, 1Н), 3,73 (s, 4Н), 3,53 (m, 2Н), 2,52 (s, 3Н), 1,96 (s, 3Н). ¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 172,6, 155,4, 153,2, 150,8, 136,1, 130,3, 114,4, 107,3, 72,0, 64,9, 62,6, 48,0, 43,0, 41,7, 34,8, 21,0. МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₈H₂₄FN₄O₃: 363,1827, экспериментальное значение: 363,1819.

ОТВ-704.

(R)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)фенил)

-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид

1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,12 (d, J = 9,6 Гц, 2Н), 4,76, (m, 1H), 4,30 (s, 4Н), 4,24 (s, 4Н), 4,06 (m, 1Н), 3,73 (m, 1Н), 3,53 (m, 2Н), 1,96 (s, 3Н). ¹³С ЯМР (100 МГц, CD3OD) δ: 172,6, 155,0, 153,7, 151,3, 129,6, 129,4, 102,7, 102,5, 72,0, 64,3, 55,0, 48,0, 41,6, 38,3, 21,0. МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C17H₂₁F₂N₄O₃: 367,1583, экспериментальное значение: 367,1576.

ОТВ-705.

(R)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил) фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)ацетамид

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,12 (d, J = 10,0 Гц, 2Н), 4,75 (m, 1Н), 4,22 (s, 4Н), 4,05 (m, 1H), 3,78 (s, 4H), 3,73 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). ¹³С-ЯМР (100 МГц, CD3OD) δ: 172,6, 155,0, 153,7, 151,3, 129,4, 102,8, 72,0, 64,7, 64,6, 48,0, 42,7, 41,7, 22,4, 21,0. МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное

- 49 043707 значение для C18H23F2N4O3: 381,1733, экспериментальное значение: 381,1725.

Пример 12.

Синтез соединений согласно дополнительным вариантам реализации настоящего изобретения.

Методики получения (6).

Эксперименты.

Этил 5-оксотиепан-4-карбоксилат (2).

К раствору тетрагидротиопиран-4-она (100 г, 862 ммоль) в Et₂O (150 мл) добавляли BF₃-Et₂O (120 мл, 948 ммоль) при -30°С, затем реакционную смесь перемешивали при -30°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, после этого к полученной смеси добавляли раствор этил-2-диазоацетата (147 г, 1293 ммоль) в Et₂O (100 мл) при -30°С, затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение в течение ночи. Гасили K2CO3, растворитель концентрировали и сушили, получая этил-5оксотиепан-4-карбоксилат (2) (80 г, 46%) в виде масла коричневого цвета.

Тиепан-4-он (3)

Смесь этил-5-оксотиепан-4-карбоксилата (2) (80 г, 396 ммоль) и хлорида лития (16,6 г, 396 ммоль) в ДМСО (100 мл) и H2O (5 капель) перемешивали при 180°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении, получая тиепан-4-он (3) (15,9 г неочищенного, 31%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

(7)-тиепан-4-оноксим (4).

К раствору тиепан-4-она (3) (15,9 г, 122 ммоль) в EtOH (150 мл) и Н₂О (50 мл) добавляли NH2OHHCl (8,47 г, 122 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 4 ч в атмосфере газообразного азота, затем смесь концентрировали и сушили, получая (2)-тиепан-4-оноксим (4) (9,97 г, 56%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

1,5-тиазокан-4-он (5).

Смесь (7)-тиепан-4-оноксима (4) (9,97 г, 68,7 ммоль) и полифосфорной кислоты (50 г) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, доводили рН до значения рН = 8, применяя раствор карбоната калия, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении, получая 1,5-тиазокан4-он (5) (3 г неочищенного, 30%) в виде коричневого твердого вещества.

1,5-тиазокан (6).

К раствору 1,5-тиазокан-4-она (5) (3 г, 20,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли ВН₃ (31 мл, 31,1 ммоль) в ТГФ при 0°С, затем кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили СН₃ОН (50 мл). Растворитель выпаривали, получая 1,5-тиазокан (6) в виде белого масла (1,7 г, 63%) и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 132 [М+Н]+.

- 50 043707

Стадия 1. Получение 5-(2-фтор-4-нитрофенил)-1,5-тиазокана (8) s^^n-^~^-no₂

F

К раствору 1,5-тиазокана (6) (1 г, 7,6 ммоль) и 1,2-дифтор-4-нитробензола (1,2 г, 7,6 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (1,05 г, 7,6 ммоль) при 25 °С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА:ПЭ = 3:1), получая 5-(2-фтор-4нитрофенил)-1,5-тиазокан (8) (1,5 г, 74%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 271 [М+Н]+.

Стадия 2. 3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)бензоламин (9) s^^n-^~^-nh₂

F 9

В растворе 5-(2-фтор-4-нитрофенил)-1,5-тиазокана (8) (1,5 г, 5,7 ммоль) и палладия на угле (200 мг) в МеОН (15 мл) создавали атмосферу газообразного водорода и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)бензоламин (9) (1,2 г, 91%) в виде белого масла, и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 241 [М+Н]+.

Стадия 3. Бензил-3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенилкарбамат (10)

К суспензии 3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)бензоламина (9) (1,2 г, 5,2 ммоль) и триэтиламина (1,05 г, 10,4 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли бензилхлорфомиат (1,76 г, 10,4 ммоль) при -20°С в атмосфере газообразного азота, затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 10:1), получая бензил 3-фтор-4-(1,5тиазокан-5-ил)фенилкарбамат (10) (740 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 375 [М+Н]+.

Стадия 4. (R)-3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокαн-5-ил)фенил)-5-(гидроксиметил)оксαзолидин-2-он (11)

К раствору бензил-3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенилкарбамата (10) (740 м г, 1,97 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78 °С в атмосфере газообразного азота добавляли n-BuLi (1,3 мл, 2,96 ммоль), затем полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, после этого к смеси добавляли раствор (R)оксиран-2-илметилбутирата (427 мг, 2,96 ммоль) в ТГФ при -78°С, затем проводили нагревание до комнатной температуры и перемешивание в течение в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гаси- 51 043707 ли хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 70:1), получая (R)-3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-5(гидроксиметил)оксазолидин-2-он (11) (382 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 341 [М+Н]+.

Стадия 5. (R)-(3 -(3 -фтор-4-( 1,5-тиазокан-5 -ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил-4метилбензолсульфонат (12)

F

К суспензии (R)-3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-5-(гидроксиметил)-оксазолидин-2-она (11) (382 мг, 1,1 ммоль) и Et₃N (222 мг, 2,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли 4-метилбензол-1сульфонилхлорид (418 мг, 2,2 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 50:1), получая (R)-(3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)2-оксооксазолидин-5-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (12) (407 мг, 75%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 495 [М+Н]⁺.

Стадия 6. (R)-5-((1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-(3-фтор-4(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)оксазолидин-2-он (OBD-001) о

OBD-001

К раствору (R)-(3 -(3 -фтор-4-( 1,5-тиазокан-5 -ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5 -ил)метил-4метилбензолсульфоната (12) (200 мг, 0,4 ммоль) и 1H-1,2,3-триазола (56 мг, 0,8 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли K2CO3 (110 мг, 0,8 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 2:1), получая (R)-5-((1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5ил)фенил)оксазолидин-2-он (OBD-001) (70 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (301 МГц, CDCl3) δ 7,76 (d, J = 17,6 Гц, 2Н), 7,41-7,09 (m, 1H), 7,11-6,73 (m, 2Н), 5,04 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 4,78 (d, J = 3,4 Гц, 2Н), 4,12 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,88 (dd, J = 9,2, 6,1 Гц, 1H), 3,36 (t, J = 6,0 Гц, 3Н), 2,92-2,59 (m, 4H), 2,01 (dd, J = 27,9, 7,3 Гц, 4Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 391,9 [М+Н]+.

Стадия 7. Получение (OBD-002) о

F

OBD-002

К раствору (R)-5-((1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(1,5-тиαзокан-5ил)фенил)оксазолидин-2-она (OBD-001) (50 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (10 мл) и 10 каплях воды добавляли пероксомоносульфат калия (80 мг, 0,13 ммоль) при 0°С, затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, контролировали с помощью ТСХ. Гасили тиосульфатом натрия и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ : МеОН = 80:1), получая (OBD-002) (22 мг, 41%) в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (301 МГц, CDCl3) δ 7,92-7,67 (m, 2H), 7,32 (d, J = 16,8 Гц, 1H), 7,12 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,81 (d, J = 4,0 Гц, 2Н), 4,15 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 4,01-3,83 (m, 1H), 3,32 (d, J = 14,2 Гц, 5Н), 3,11-2,87 (m, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,19 (s, 4H). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 407,8 [М+Н]+.

rt °» κ.Λ^0Η <3

^s \__/ V-7 vA. OTs V / K₂CO₃, ¹² ДМФА стадия 1

' rssN ⁰ '° Ъ ' ' /⁼\ —Μ J νΑ^,Ν.^ F ^N ТГФ, H₂O, 0°С-к. t., / ^N OBD-008 OBD-009 30 мин стадия 2

- 52 043707

Стадия 1. (R)-5-(( 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)метил)-3 -(3-фтор-4-( 1,5-тиазокан-5-ил) фенил)оксазолидин-2-он (OBD-008)

OBD-008

К раствору (R)-(3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил-4метилбензолсульфоната (12) (200 мг, 0,4 ммоль) и Ш-1,2,4-триазола (56 мг, 0,8 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли K₂CO₃ (110 мг, 0,8 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 2:1), получая (R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5ил)фенил)оксазолидин-2-он (OBD-008) (84 мг, 54%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (301

МГц, CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 5,12-4,91 (m, 1H), 4,56 (d, J = 4,7 Гц, 2Н), 4,24-3,83 (m, 2Н), 3,38 (t, J = 6,0 Гц, 4Н), 2,95-2,59 (m, 4H), 1,98 (s, 5H). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 391,9 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Получение (OBD-009)

К раствору (R)-5-((1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5ил)фенил)оксазолидин-2-она (OBD-008) (50 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (10 мл) и 10 каплях воды добавляли пероксомоносульфат калия (80 мг, 0,13 ммоль) при 0°С, затем реакционную смесь перемешивали при

0°С в течение 2 ч, контролировали с помощью ТСХ. Гасили тиосульфатом натрия и полученный неочи щенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 80: 1), получая (OBD-009) (22 мг, 41%) в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (301 МГц, CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,41-7,20 (m, 1H), 7,19-6,92 (m, 2Н), 5,10-4,92 (m, 1H), 4,56 (d, J = 4,7 Гц, 2Н), 4,12 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 3,97 (dd, J = 9,2, 6,2 Гц, 1H), 3,28 (dd, J = 13,0, 6,9 Гц, 2Н), 3,12 (dd, J = 12,5, 5,9 Гц, 4Н), 3,02-2,83 (m, 2Н), 2,22-1,99 (m, 5Н), 1,26 (d, J = 9,4 Гц, 4Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 407,8 [М+Н]⁺.

стадия 4

Стадия 1. (R)-5-(азидометил)-3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил) фенил)оксазолидин-2-он (13) о

F

К раствору (R)-(3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил 4метилбензолсульфоната (12) (800 мг, 1,62 ммоль) и азида натрия (105 мг, 1,62 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (447 г, 3,24 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ: ЭА = 2:1), получая (R)-5-(азидометил)-3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)оксазолидин-2-он (13) (470 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 366 [М+Н]⁺.

- 53 043707

Стадия 2. (S)-5-(аминометил)-3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил) фенил)оксазолидин-2-он (14)

К раствору (R)-5-(азидометил)-3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)оксазолидин-2-она (13) (470 мг, 1,3 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли палладий на угле (100 мг) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере газообразного водорода, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 50:1), получая (S)-5-(аминометил)-3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)оксазолидин-2-он (14) (374 мг, 85%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 340 [М+Н]+.

Стадия 3. (S)-N-((3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил) метил)бутирамид (OBD-005)

К раствору (S)-5-(аминометил)-3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)оксазолидин-2-она (14) (374 мг, 1,1 ммоль) и масляной кислоты (97 мг, 1,1 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли HOBt (223 мг, 1,65 ммоль), EDCI (420 мг, 2,2 ммоль) и DIPEA (284 мг, 2,2 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ.

Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 80:1), получая (S)-N-((3-(3-фтор-4-(1,5-тиазокан-5ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)бутирамид (OBD-003) (252 мг, 56%) в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,50 (s, 2H), 7,03 (d, J = 6,1 Гц, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,77 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,02 (t, J = 9,0 Гц, 2Н), 3,70 (ddd, J = 20,7, 15,2, 7,7 Гц, 4Н), 3,48 (s, 4Н), 2,95-2,68 (m, 4Н), 2,20 (t, J = 7,2 Гц, 3Н), 2,06 (d, J = 6,1 Гц, 4Н), 1,64 (dd, J = 14,8, 7,4 Гц, 4Н), 0,91 (t, J = 7,4 Гц, 4Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 409,9 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Получение (OBD-004) о О /=\ Хо O=S n—к Л—N i H \__у ^f I OBD-004

К раствору (S)-N-((3 -(3-фтор-4-( 1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5 ил)метил)бутирамида (OBD-003) (150 мг, 0,37 ммоль) в ТГФ (10 мл) и 10 каплях воды добавляли пероксомоносульфат калия (225 мг, 0,37 ммоль) при 0°С, затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, контролировали с помощью ТСХ. Гасили тиосульфатом натрия и полученный неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (OBD-004) (48 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (301 МГц, CDCl₃) δ 7,44 (dd, J = 14,7, 2,4 Гц, 1H), 7,19-6,99 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,84-4,71 (m, 1H), 4,02 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 3,78 (dd, J = 9,0, 6,6 Гц, 1H), 3,66 (t, J = 4,6 Гц, 2H), 3,38-3,09 (m, 6H), 2,99 (dd, J = 12,6, 6,3 Гц, 2Н), 2,20 (dd, J = 9,4, 5,3 Гц, 6H), 1,71-1,56 (m, 2H), 0,91 (dd, J = 9,6, 5,1 Гц, 3Н). ЖХМС (ИЭР) m/z = 425,8 [М+Н]+.

- 54 043707

Стадия 1. Получение 5-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-1,5-тиазокана (8)

Е s nA And,

F 8

К раствору 1,5-тиазокана (6) (1 г, 7,6 ммоль) и 1,2,3-трифтор-5-нитробензола (1,35 г, 7,6 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (2,1 г, 15,2 ммоль) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 3:1), получая 5-(2,6-дифтор-4нитрофенил)-1,5-тиазокан (8) (1,64 г, 75%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 289 [М+Н]+.

Стадия 2. 3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)бензоламин (9)

F.

s nA Anh₂

F 9

В растворе 5-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-1,5-тиазокана (8) (1,64 г, 5,7 ммоль) и палладия на угле (200 мг) в МеОН (15 мл) создавали атмосферу газообразного водорода и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)бензоламин (9) (1,4 г, 94%) в виде белого масла и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 259 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Бензил-3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенилкарбамат (10)

К суспензии 3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)бензоламина (9) (1,4 г, 5,3 ммоль) и триэтиламина (1,07 г, 10,6 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли бензилхлорфомиат (1,87 г, 10,6 ммоль) при -20°С в атмосфере газообразного азота, затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 10:1), получая бензил-3,5дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенилкарбамат (10) (872 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 393 [М+Н]⁺.

- 55 043707

Стадия 4. (R)-3-(3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)

-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он (11)

К раствору бензил-3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенилкарбамата (10) (872 мг, 2,23 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере газообразного азота добавляли n-BuLi (1,4 мл, 3,34 ммоль), затем полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, после этого к смеси добавляли (R)оксиран-2-илметилбутират (480 мг, 3,34 ммоль) в ТГФ при -78°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН

70:1), получая (R)-3-(3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-5 (гидроксиметил)оксазолидин-2-он (11) (519 мг, 65%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 359 [М+Н]⁺.

Стадия 5. (R)-(3-(3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил) метил-4-метилбензолсульфонат (12)

К суспензии (R)-3-(3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-она (11) (519 мг, 1,45 ммоль) и Et₃N (292 мг, 2,9 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли 4-метилбензол-1сульфонилхлорид (550 мг, 2,9 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 50:1), получая (R)-(3-(3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-2оксооксазолидин-5-ил)метил 4-метилбензолсульфонат (12) (594 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 513 [М+Н]⁺.

Стадия 6. (R)-5-(азидометил)-3-(3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)оксазолидин-2-он (13)

К раствору (R)-(3-(3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил 4метилбензолсульфоната (12) (594 г, 1,2 ммоль) и азида натрия (75 мг, 1,2 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (160 мг, 2,4 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ: ЭА = 2:1), получая (R)-5-(азидометил)-3-(3,5-дифтор-4-(1,5 -тиазокан-5-ил)фенил)оксазолидин-2-он (13) (400 мг, 87%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 384 [М+Н]⁺.

Стадия 7. (S)-5-(аминометил)-3-(3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил) фенил)оксазолидин-2-он( 14)

К раствору (R)-5-(азидометил)-3-(3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)оксазолидин-2-она (13) (400 г, 1,04 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли палладий на угле (100 мг) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере газообразного водорода, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 50:1), получая (S)-5-(аминометил)-3-(3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)оксазолидин-2-он (14) (331 г, 89%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 358 [М+Н]+.

- 56 043707

Стадия 8. (S)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)-2оксооксазолидин-5-ил)-метил)бутирамид (OBD-026) Е О )=\ ^*о S N-& д-Ы I Н ^F О

OBD-026

К раствору (8)-5-(аминометил)-3-(3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)оксазолидин-2-она (14) (165 мг, 0,46 ммоль) и масляной кислоты (52 мг, 0,46 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли HOBt (95 мг, 0,7 ммоль), EDCI (175 мг, 0,92 ммоль) и DIPEA (118 мг, 0,92 ммоль) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 80:1), получая (8)-№((3-(3,5-дифтор-4-(1,5тиазокан-5-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)бутирамид (OBD-026) (82 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,02 (s, 1H), 7,14 (d, J = 11,1 Гц, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,02 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,31 (s, 3Н), 2,87 (s, 2H), 2,22 (s, 2H), 1,90 (s, 5Н), 1,66 (d, J = 7,3 Гц, 2Н), 0,93 (t, J = 7,4 Гц, 2Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 428 [М+Н]+.

Стадия 9. N-(((S)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил) -2-оксооксазолидин-5-ил)метил)бутирамид (OBD-027)

К раствору (S)-5-(аминометил)-3-(3,5-дифтор-4-(1,5-тиазокан-5-ил)фенил)оксазолидин-2-он (14) (165 мг, 0,46 ммоль) и масляной кислоты (52 мг, 0,46 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли HOBt (95 мг, 0,7 ммоль), EDCI (175 мг, 0,92 ммоль) и DIPEA (118 мг, 0,92 ммоль) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 80:1), получая N-(((S)-3-(4-(3-тuа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)бутирамид (OBD-027) (82 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (301 МГц, CDCls) δ 7,23-6,85 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,90-4,66 (m, 1H), 4,17-3,86 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,84 (s, 3Н), 2,04 (s, 3Н), 1,88 (s, 5H). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 400 [М+Н]⁺.

Схема синтеза.

NH₂OHHCI Г > PPA ВНз, ΤΓΦi

U----► ψ —--” k J^H Г NH

П Н₂О, EtOH, Ji 70 °C, 2 ч ΤΓΦ, обр. хол., ^rt \__

О ^N*OH обр. хол. ^u втеч. ночи

34

Эксперименты.

Тетрагидротиопиран-4-оноксим (2).

К раствору тетрагидротиопиран-4-она (20 г, 172 ммоль) в EtOH (150 мл) и H2O (50 мл) добавляли NH₂OH-HCl (11,9 г, 172 ммоль), затем полученную реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 4 ч в атмосфере газообразного азота, затем смесь концентрировали и сушили, получая тетрагидротиопиран-4-оноксим (2) (14,7 г, 66%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

1,4-тиазепан-5-он (3).

Смесь тетрагидротиопиран-4-оноксима (2) (14,7 г, 112 ммоль) и полифосфорной кислоты (50 г) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в ледяную воду, доводили рН до значения рН = 8, применяя раствор карбоната калия, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении, получая 1,4тиазепан-5-он (3) (11,9 г неочищенного, 81%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

1,4-тиазепан (4).

К раствору 1,4-тиазепан-5-она (3) (11,9 г, 105 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли ВН₃ (158 мл, 158 моль) в ТГФ при 0°С, затем кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили СН₃ОН (50 мл). Растворитель выпаривали, получая 1,4-тиазепан (4) в виде белого масла (10,7 г, 87%) и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 118 [М+Н]⁺.

- 57 043707

Стадия 1. Получение 4-(2-фтор-4-нитрофенил)-1,4-тиазепана (6)

К раствору 1,4-тиазепана (4) (7 г, 59,8 ммоль) и 1,2-дифтор-4-нитробензола (10,4 г, 65,8 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K2CO3 (16,5 г, 119,6 ммоль) при 25°С и затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 3:1), получая 4-(2-фтор-4-нитрофенил)-1,4тиазепан (6) (10 г, 65%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 257 [М+Н]+.

Стадия 2. 3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)бензоламин (7)

Готовили раствор 4-(2-фтор-4-нитрофенил)-1,4-тиазепана (6) (8 г, 31,2 ммоль) и палладия на угле (500 мг) в МеОН (15 мл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере газообразного водорода, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)бензоламин (7) (6,4 г, 93%) в виде белого масла и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 227 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Бензил-3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенилкарбамат (8)

К суспензии 3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)бензоламина (7) (6,4 г, 28,3 ммоль) и триэтиламина (5,7 г, 56,6 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли бензилхлорфомиат (9,6 г, 56,6 ммоль) при -20°С в атмосфере газообразного азота, затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 10:1), получая бензил-3-фтор-4-(1,4тиазепан-4-ил)фенилкарбамат (8) (2,34 г, 23%) в виде белого масла. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 361 [М+Н]⁺.

- 58 043707

Стадия 4. (R)-3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)

-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он (9) о

F

К раствору бензил-3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенилкарбамата (8) (2,34 г, 6,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере газообразного азота добавляли n-BuLi (4 мл, 9,7 ммоль), затем полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, после этого к смеси добавляли раствор (R)-оксиран-2илметилбутирата (1,4 г, 9,7 ммоль) в ТГФ при -78°С, затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 70:1), получая (R)-3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)-5(гидроксиметил)оксазолидин-2-он (9) (1,16 г, 55%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (иЭР) m/z = 327 [М+Н]+.

Стадия 5. (R)-(3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил) метил-4-метилбензолсульфонат (10) о

F

К суспензии (R)-3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-она (9) (1,16 г, 3,6 ммоль) и Et₃N (727 мг, 7,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли 4-метилбензол-1сульфонилхлорид (1,4 г, 7,2 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 50:1), получая (R)-(3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)-2оксооксазолидин-5-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (10) (1,41 г, 41%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 481 [М+Н]⁺.

Стадия 1. (R)-5-(азидометил)-3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)оксазолидин-2-он (11) о

F

К раствору (R)-(3 -(3 -фтор-4-( 1,4-тиазепан-4-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил-4метилбензолсульфоната (10) (1,41 г, 2,95 ммоль) и азида натрия (190 мг, 2,95 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (814 г, 5,9 ммоль) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 2:1), получая (R)-5-(азидометил)-3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)оксазолидин2-он (11) (830 мг, 80%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 352 [М+Н]⁺.

Стадия 2. (S)-5-(аминометил)-3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)оксазолидин-2-он (12) о

F

К раствору (R)-5-(азидометил)-3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)оксазолидин-2-она (11) (830 мг, 2,4 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли палладий на угле (100 мг) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере газообразного водорода, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 50:1), получая (8)-5-(аминометил)-3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)оксазолидин-2-он (12) (654 мг, 85%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 326 [М+Н]⁺.

- 59 043707

Стадия 3. (S)-N-((3-(3-фтор-4-( 1,4-тиазепан-4-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил) метил)бутирамид (OBD-005) о

OBD-005

К раствору (S)-5-(аминометил)-3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)оксазолидин-2-она (12) (654 мг, 2 ммоль) и масляной кислоты (177 мг, 2 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли HOBt (405 мг, 3 ммоль), EDCI (764 мг, 4 ммоль) и DIPEA (516 мг, 4 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 80:1), получая (S)-N-((3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)-2оксооксазолидин-5-ил)метил)бутирамид (OBD-005) (286 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,42-7,23 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,75 (ddd, J = 9,0, 7,9, 4,6 Гц, 1H), 4,00 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 3,79 - 3,05 (m, 7Н), 2,91 (dd, J = 16,2, 10,1 Гц, 2Н), 2,70 (t, J = 6,3 Гц, 2Н), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,13 -1,97 (m, 2H), 1,82-1,25 (m, 3Н), 0,92 (t, J = 7,4 Гц, 3Н), 0,01 (s, 1H). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 395,9 [М+Н]+.

Стадия 4. Получение (OBD-006 и OBD-007)

К раствору (S)-N-((3-(3-фтор-4-(1,4-тиазепан-4-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)бутирамида (OBD-005) (150 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (10 мл) и 10 каплях воды добавляли пероксомоносульфат калия (233 мг, 0,38 ммоль) при 0°С, затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, контролировали с помощью ТСХ. Гасили тиосульфатом натрия и полученный неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (OBD-006) (50 мг, 32%) в виде твердого вещества белого цвета и (OBD-007) (24 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.

(OBD-006).

1H ЯМР (301 МГц, CDCl₃) δ 7,52 (d, J = 15,0 Гц, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,02 (t, J = 8,8 Гц, 2Н), 3,88 - 3,56 (m, 3H), 3,55-2,92 (m, 7Н), 2,77 (s, 1H), 2,20 (t, J = 7,1 Гц, 3Н), 1,64 (dd, J = 14,9, 7,4 Гц, 2Н), 0,91 (t, J = 7,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 411,8 [М+Н]⁺.

(OBD-007).

1H ЯМР (301 МГц, CDCl₃) δ 7,51 (d, J = 14,7 Гц, 1H), 7,10 (d, J = 9,9 Гц, 2Н), 5,92 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,03 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 3,87 - 3,39 (m, 7H), 3,27 (d, J = 5,7 Гц, 2Н), 2,39 (d, J = 6,2 Гц, 2Н), 2,20 (t, J = 7,2 Гц, 2Н), 1,64 (dd, J = 14,8, 7,4 Гц, 2Н), 0,92 (t, J = 7,3 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 427,8 [М+Н]⁺.

Методики получения R.

_Rr Нг, 10%Р(Ю,4а™,

Z^COOEt ΒΓ1ΝΗ2, К2СО3 kxCOOEt * η Ν η . толуол/Н₂О, ^υ Βη ^υ обр. хол. 2 стадия 1 ^ТА^Л^^0Т5 „ ^TsCl. Et₃N, DMAP _Η0 Cbz ДХМ, к. т. 6 стадия 5 _е Na₂S · 9 Н2О стадия 6 ^г EtOH, обр. хол. _s /I ^TMSI’ ^СН2С1₂. 0 °C до к. т. , * , Cbz стадия 7

/ 50°С,5ч МеОН, СН₃СООН стадия 2 / \ q|_| CaCI₂, NaBH₄ ЕЮН/МеОН, θβ^ζ стадия 4 5 . HI '^'NH

- 60 043707

Стадия 1. Получение (2S,5R)-диэтил-1-бензилпирролидин-2,5-дикарбоксилата (2)

Смесь (2R,5S)-диэтил-2,5-дибромгександиоата (1) (100 г, 278 ммоль), BnNH₂ (44,6 г, 416 ммоль) и

K2CO3 (76,84 г, 556 ммоль) в смеси толуол/Н₂О перемешивали при 110°С в течение в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Полученную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc, промывали водой и солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (2S,5R)-диэтил-1-бензилпирролидин-2,5-дикарбоксилат (2) (63,75 г, 75%) в виде белого масла. ЖХ-МС (ПЭР) m/z = 306 [М+Н]+.

Стадия 2. (2S,R)-диэтилпирролидин-2,5-дикарбоксилат (3) // Ν \\ ОНО

К раствору (2S,5R)-диэтил-1-бензилпирролидин-2,5-дикарбоксилата (2) (63,75 г, 209 ммоль) и палладия на угле (2 г) в МеОН (15 мл) добавляли СН3СООН (5 мл), затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере газообразного водорода, 4 атм в течение 5 ч, контролировали с помощью ТСХ. Фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 216 [М+Н]⁺.

Стадия 3. (2S,5R)-1-бензил-2,5-диэтилпирролидин-1,2,5-трикарбоксилат (4) 1^0 Г^z⁰^ ° Cbz °

К раствору (2S,5R)-диэтилпирролидин-2,5-дикарбоксилата (3) (62 г, 288 ммоль) и Et₃N (58 г, 577 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли бензилхлорфомиат (98 г, 577 ммоль) при -20°С в атмосфере газообразного азота, затем полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, контролировали с помощью ТСХ. Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ, промывали водой и солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (2S,5R)-1-бензил-2,5-диэтилпирролидин-1,2,5трикарбоксилат (4) (80 г, 80%) в виде белого масла. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 350 [М+Н]⁺.

Стадия 4. (2S,5R)-бензил-2,5-бис(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (5) IHO П ОН

Cbz 5

К перемешиваемому раствору (2S,5R)-1-бензил-2,5-диэтил пирролидин-1,2,5-трикарбоксилата (4) (80 г, 229 ммоль) в EtOH-МеОН (9:1; 200 мл) добавляли CaCl₂ (76 г, 688 ммоль) и NaBH4 (43 г, 1146 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере газообразного азота, затем полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, контролировали с помощью ТСХ. Добавляли H2O (5 мл) и полученную смесь перемешивали еще 15 мин. Далее смесь концентрировали под вакуумом. Полученную смесь подвергали экстракции посредством EtOAc, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (2S,5R)-бензил-2,5бис(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (5) (32 г, 52%) в виде белого масла. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 266 [М+Н]⁺.

Стадия 5. (2S,5R)-бензил-2,5-бис(тозилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (6) ^Т5Ох^С~)^^ОТ5

Cbz 6

К перемешиваемому раствору (2S,5R)-бензил- 2,5-бис(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (5) (32 г, 121 ммоль) и Et₃N в ДХМ (200 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (92 г, 483 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота, затем реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и проводили ее перемешивание в течение 5 ч, контролировали с помощью ТСХ. Полученную смесь подвергали экстракции посредством ДХМ, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 2:1), получая (2S,5R)бензил-2,5-бис(тозилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (6) (30 г, 43%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 574 [М+Н]⁺.

- 61 043707

Стадия 6. 8-бензил-3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-1-карбоксилат (7)

К перемешиваемому раствору (2S,5R)-бензил-2,5-бис(тозилоксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (6) (30 г, 50 ммоль) в EtOH (50 мл) и воде (50 мл) добавляли гидрат сульфида натрия (38 г, 157 ммоль) при комнатной температуре, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч, контролировали с помощью ТСХ. Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 10:1), получая 8-бензил-3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-1-карбоксилат (7) (10 г, 73%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 264 [М+Н]+.

Стадия 7. 3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октана гидроиодид (8)

К перемешиваемому раствору 8-бензил-3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-1-карбоксилата (7) (10 г, 38 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли иодтриметилсилан (15 г, 75 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота, затем полученной реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 30 мин, контролировали с помощью ТСХ. Смесь подвергали экстракции посредством ДХМ, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и полученый неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 15:1), получая 3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октана гидроиодид (8) (8,13 г, 84%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 130 [М+Н]⁺

стадия 7

Стадия 1. Получение 8-(2-фтор-4-нитрофенил)-3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октана (10)

К раствору 3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октана гидроиодида (8) (5,58 г, 21,7 ммоль) и 1,2-дифтор-4нитробензола (3,8 г, 23,8 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K2CO3 (6 г, 43,4 ммоль) при 25 °С в атмосфере газообразного азота и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА:ПЭ = 3:1), получая 8-(2-фтор-4нитрофенил)-3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан (10) (4,89 г, 84%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 269 [М+Н]⁺.

Стадия 2. 4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторбензоламин (11)

- 62 043707

В растворе 8-(2-фтор-4-нитрофенил)-3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октана (10) (4,89 г, 18,2 ммоль) и палладия на угле (200 мг) в МеОН (15 мл) создавали атмосферу газообразного водорода и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8ил)-3-фторбензоламин (11) (4,08 г, 94%) в виде белого масла и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 239 [М+Н]+.

Стадия 3. Бензил-4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенилкарбамат (12)

К суспензии 4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторбензоламина (11) (4,08 г, 17,1 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли фенилметиловый эфир 2,5-диоксо-1-пирролидинилкарбоновой кислоты (6,38 г, 25,6 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 10:1), получая бензил-4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенилкарбамат (12) (4,34 г, 68%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 373 [М+Н]⁺.

Стадия 4. (5R)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил) -5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он (13)

К раствору бензил-4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенилкарбамата (12) (4,34 г, 11,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) при - 78°С в атмосфере газообразного азота добавляли п-BuLi (7,3 мл, 17,5 ммоль), затем полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, после этого к смеси добавляли раствор (R)-оксиран-2-илметилбутирата (2,5 г, 17,4 ммоль) в ТГФ при -78°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 70:1), получая (5R)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3фторфенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он (13) (3,03 г, 77%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 339 [М+Н]⁺.

Стадия 5. ((R)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил) -2-оксооксазолидин-5 -ил)метил-4-метилбензолсульфонат (14)

F

К суспензии (5R)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)-5(гидроксиметил)оксазолидин-2-она (13) (3,03 г, 8,9 ммоль) и Et₃N (1,8 г, 17,9 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (3,41 г, 17,9 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 50:1), получая ((R)-3-(4-(3-тиа8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (14) (3,74 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 493 [М+Н]⁺.

Стадия 6. (5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло

[3,2,1 ]октан-8-ил)-3-фторфенил)оксазолидин-2-он (OBD-021) λ о

OBD-021

К раствору ((R)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил-4-метилбензолсульфоната (14) (500 мг, 1 ммоль) и 1Н-1,2,4-триазола (140 мг, 2 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (280 мг, 2 ммоль) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрирова- 63 043707 ли при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 2:1), получая (5R)-5-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-3-(4-(3-тиа8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)оксазолидин-2-он (OBD-021) (177 мг, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,57 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 15,8, 2,1 Гц, 1H), 7,18 - 6,92 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 8,9, 4,8 Гц, 1H), 4,72 - 4,52 (m, 2H), 4,36 (s, 2Н), 4,17 (t, J = 9,1 Гц, 1H), 3,84 (dt, J = 49,3, 24,7 Гц, 1H), 3,12 (d, J = 12,8 Гц, 2Н), 2,16 (s, 1H), 2,11 (s, 1H), 2,04 (s,4H). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 390 [М+Н]+.

Стадия 7. Получение (OBD-018)

OBD-018

К раствору (5R)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1] октан-8-ил)-3фторфенил)оксазолидин-2-она (OBD-021) (100 мг, 0,26 ммоль) в ТГФ (10 мл) и 10 каплях воды добавляли пероксомоносульфат калия (157 мг, 0,26 ммоль) при 0°С, затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, контролировали с помощью ТСХ. Гасили тиосульфатом натрия и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 80:1), получая (OBD-018) (52 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,17 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,9 Гц, 1H), 8,20-8,03 (m, 1H), 7,44 (d, J = 16,2 Гц, 1H), 7,28-7,02 (m, 2H), 5,08 (dd, J = 8,5, 5,1 Гц, 1H), 4,68-4,52 (m, 4H), 4,20 (t, J = 9,1 Гц, 1H), 3,91 (dd, J = 8,7, 6,0 Гц, 1H), 3,56 (d, J = 11,1 Гц, 2Н), 2,48 (d, J = 12,3 Гц, 2Н), 2,06 (d, J = 5,1 Гц, 2Н), 1,79 (d, J = 7,6 Гц, 2Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 405,8 [М+Н]⁺.

^S^N №^ДМФА ^Sc4h QTs * / 60 °C, 2 ч 13 стадия 1 М /=vk ^F Г⁴OBD-017

/)-N Y Ά\^ΝΗ₂ F OBD-085 ч-°Д^0Н 5 ^u стадия 5 ТГФ, H2O, 0 °C ⁰ /I ⁰ /=\ Pd/C H, At? y⁼V 1-4 N I V-^_N_z \__N γ V _{c он} ^ж v^nh₂ F F 15 стадия 2 OBD-081 EDCI 0 HOBt _H0A^ 0 стадия 3 . к <----------------- Y h ТГФ,Н2О,0°С )-/ F Д стадия 4 OBD-016 ⁰

- 64 043707

Стадия 1. (5R)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)

-5-(азидометил)оксазолидин-2-он (15)

К раствору ((R)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил-4-метилбензолсульфоната (14) (2 г, 4 ммоль) и азида натрия (265 мг, 4 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (1,1 г, 8 ммоль) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 2:1), получая (5R)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)-5(азидометил)оксазолидин-2-он (15) (1,01 г, 70%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 364 [М+Н]+.

Стадия 2. (5S)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил) -5-(аминометил)оксазолидин-2-он (OBD-081)

К раствору (5R)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)-5(азидометил)оксазолидин-2-она (15) (1,01 г, 2,8 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли палладий на угле (100 мг) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере газообразного водорода, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 50:1), получая (58)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3фторфенил)-5-(аминометил)оксазолидин-2-он (OBD-081) (800 мг, 85%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 338 [М+Н]+.

Стадия 3. N-(((S)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил) -2-оксооксазолидин-5-ил)метил)бутирамид (OBD-016)

К раствору (5S)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)-5(аминометил)оксазолидин-2-она (OBD-081) (200 мг, 0,59 ммоль) и масляной кислоты (52 мг, 0,59 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли HOBt (95 мг, 0,7 ммоль), EDCI (170 мг, 0,88 ммоль) и DIPEA (115 мг, 0,88 ммоль) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 80:1), получая N-(((S)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)-2оксооксазолидин-5-ил)метил)бутирамид (OBD-016) (156 мг, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,18 (s, 1H), 7,42 (d, J = 16,0 Гц, 1H), 7,35-6,88 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,07 (t, J = 8,7 Гц, 1H), 3,77-3,57 (m, 1H), 3,51-3,27 (m, 2Н), 3,12 (d, J = 12,4 Гц, 2Н), 2,09 (dd, J = 20,9, 12,2 Гц, 8 ч), 1,47 (dd, J = 14,0, 7,1 Гц, 2Н), 0,80 (dd, J = 8,0, 6,7 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 407,9 [М+Н]+.

Стадия 4. Получение (OBD-017)

OBD-017

К раствору N-(((S)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)бутирамида (OBD-016) (100 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (10 мл) и 10 каплях воды добавляли пероксомоносульфат калия (157 мг, 0,26 ммоль) при 0°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, контролировали с помощью ТСХ. Гасили тиосульфатом натрия и полученный неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (OBD-017) (16 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (301 МГц, CDCl₃) δ 7,39 (dd, J = 15,8, 2,3 Гц, 1H), 7,03 (d, J

- 65 043707 = 6,1 Гц, 2Н), 6,78 (t, J = 9,3 Гц, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,94 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 3,81 - 3,66 (m, 1H),

3,58 (s, 2Н), 3,42 (d, J = 10,3 Гц, 2Н), 2,77 (d, J = 11,9 Гц, 2Н), 2,17 (dd, J = 25,1, 17,8 Гц, 4Н), 1,84 (d, J =

7,9 Гц, 2Н), 1,56 (dq, J = 14,5, 7,2 Гц, 2Н), 0,83 (t, J = 7,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 423,8 [М+Н]+.

Стадия 4. Получение (OBD-085)

/)-N I 9 V-S^NH₂

F

OBD-085

К раствору (5S)-3-(4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3-фторфенил)-5(аминометил)оксазолидин-2-она (OBD-081) (100 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (10 мл) и 10 каплях воды добав ляли пероксомоносульфат калия (182 мг, 0,29 ммоль) при 0°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, контролировали с помощью ТСХ. Гасили тиосульфатом натрия и полученный неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (OBD-085) (28 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,52 (dd, J = 16,4, 2,2 Гц, 1H), 7,24 (dd, J = 8,9, 2,0 Гц, 1H), 7,13 (t, J = 9,6 Гц, 1H), 4,58 (dd, J = 14,1, 4,9 Гц, 3Н), 4,04 (t, J = 8,9 Гц,

1H), 3,84 (dd, J = 8,7, 6,5 Гц, 1H), 3,56 (d, J = 10,0 Гц, 2Н), 2,81 (dd, J = 9,3, 4,9 Гц, 2Н), 2,46 (s, 2Н), 2,171,99 (m, 2Н), 1,79 (dd, J = 17,3, 9,5 Гц, 4Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 354 [М+Н]⁺.

Стадия 1. Получение 8-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октана (10)

К раствору 3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октана гидроиодида (8) (5,0 г, 19,4 ммоль) и 1,2,3-трифтор-5 нитробензола (4,13 г, 23,3 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (5,35 г, 38,8 ммоль) при 25°С затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 3:1), получая 8-(2,6дифтор-4-нитрофенил)-3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан (10) (3,6 г, 65%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 287 [М+Н]⁺.

Стадия 2. 4-(3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторбензоламин (11)

В растворе 8-(2-фтор-4-нитрофенил)-3-тиа-8-аза-бицикло[3,2,1]октана (10) (3,6 г, 12,5 ммоль) и палладия на угле (200 мг) в МеОН (15 мл) создавали атмосферу газообразного водорода и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Филь- 66 043707 трат концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5дифторбензоламин (11) (2,9 г, 90%) в виде белого масла и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 257 [М+Н]+.

Стадия 3. Бензил-4-(3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенилкарбамат (12)

К суспензии 4-(3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторбензоламина (11) (2,9 г, 11,2 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли фенилметиловый эфир 2,5-диоксо-1-пирролидинилкарбоновой кислоты (5,57 г, 22,4 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 10:1), получая бензил-4-(3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5дифторфенилкарбамат (12) (3,0 г, 68%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 391 [М+Н]+.

Стадия 4. (5R)-3-(4-(3-тиа-8-азабициkло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-5(гидроксиметил)оксазолидин-2 -он (13)

К раствору бензил-4-(3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенилкарбамата (12) (3,0 г, 7,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере газообразного азота добавляли n-BuLi (4,8 мл, 11,5 ммоль), затем полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, после этого к смеси добавляли раствор (R)-оксиран-2-илметилбутирата (1,66 г, 11,5 ммоль) в ТГФ при -78°С, затем проводили нагревание до комнатной температуры и перемешивание в течение в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 70:1), получая (5R)-3-(4-(3-тиа-8азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он (13) (2,3 г, 84%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 357 [М+Н]⁺.

Стадия 5. ((R)-3-(4-(3-тиа-8-азабициkло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил) -2-оксооксазолидин-5-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (14)

К суспензии (5R)-3-(4-(3-тиа-8-азабициkло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-5(гидроксиметил)оксазолидин-2-она (13) (2,3 г, 6,5 ммоль) и Et₃N (1,3 г, 13 ммоль) в ДХМ (10 мл) добав ляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (2,45 г, 13 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 50:1), получая ((R)-3-(4-(3-тиа-8азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (14) (2,81 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 511 [М+Н]⁺.

Стадия 6. (5R)-3-(4-(3-тиа-8-азабициkло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил) -5-(азидометил)оксазолидин-2-он (15)

К раствору ((R)-3-(4-(3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил-4-метилбензолсульфоната (14) (2,81 г, 5,52 ммоль) и азида натрия (360 мг, 5,52 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (1,52 мг, 11,04 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при

- 67 043707 пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ: ЭА = 2:1), получая (5R)-3-(4-(3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5дифторфенил)-5-(азидометил)оксазолидин-2-он (15) (1,85 г, 88%) в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 382 [М+Н]+.

Стадия 7. (5S)-3-(4-(3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-5(аминометил)оксазолидин-2-он (OBD-083)

F

OBD-083

К раствору (5R)-3-(4-(3-тиа-8-азабициkло[3,2,1]оkтан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-5(азидометил)оксазолидин-2-она (15) (1,85 г, 4,87 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли палладий на угле (100 мг) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере газообразного водорода, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ; МеОН = 50:1), получая (58)-3-(4-(3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5дифторфенил)-5-(аминометил)оксазолидин-2-он (OBD-083) (1,6 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,34-7,15 (m, 2H), 4,59 (td, J = 11,0, 5,0 Гц, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,99 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 3,79 (dd, J = 8,9, 6,4 Гц, 1H), 3,11 (dd, J = 12,6, 1,6 Гц, 2Н), 2,79 (qd, J = 13,7, 4,9 Гц, 2Н), 2,26 (dd, J = 12,4, 3,3 Гц, 2Н), 2,01 (s, 4H), 1,72 (d, J = 59,8 Гц, 2Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 356 [М+Н]⁺.

Стадия 8. Получение (OBD-087)

OBD-087

К раствору (5S)-3-(4-(3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-5(аминометил)оксазолидин-2-она (OBD-083) (100 мг, 0,28 ммоль) в ТГФ (10 мл) и 10 каплях воды добавляли пероксомоносульфат калия (173 мг, 0,28 ммоль) при 0°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, контролировали с помощью ТСХ. Гасили тиосульфатом натрия и полученный неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (OBD-087) (31 мг, 30%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,32 (t, J = 9,4 Гц, 2Н), 4,61 (dd, J = 8,8, 6,0 Гц, 0Н), 4,34 (s, 1H), 4,02 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 3,82 (dd, J = 8,9, 6,4 Гц, 1H), 3,68 (dd, J = 12,4, 3,7 Гц, 1H), 2,81 (qd, J = 13,7, 4,9 Гц, 1H), 2,58 (d, J = 11,6 Гц, 1H), 2,12-1,98 (m, 1H), 1,78 (q, J = 6,9 Гц 2H). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 372 [М+Н]⁺.

Стадия 9. N-(((S)-3-(4-(3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил) -2-оксооксазолидин-5-ил)метил)бутирамид (OBD-029)

OBD-029 О

К раствору (5S)-3-(4-(3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-5(аминометил)оксазолидин-2-она (OBD-083) (200 мг, 0,56 ммоль) и масляной кислоты (52 мг, 0,59 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли HOBt (95 мг, 0,7 ммоль), EDCI (170 мг, 0,88 ммоль) и DIPEA (115 мг, 0,88 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 80:1), получая N-(((S)-3-(4-(3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-2-оксооkсазолидин-5ил)метил)бутирамид (OBD-029) (119 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,18 (s, 1H), 7,22 (d, J = 12,2 Гц, 2Н), 4,73 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 4,07 (dd, J = 19,1, 10,0 Гц, 3Н), 3,68 (dd, J = 9,1, 6,2 Гц, 1H), 3,41 (s, 2Н), 3,12 (d, J = 11,3 Гц, 2Н), 2,26 (dd, J = 12,4, 3,0 Гц, 2Н), 2,05 (dd, J = 16,8, 9,5 Гц, 6Н), 1,47 (dd, J = 14,7, 7,3 Гц, 2Н), 0,79 (t, J = 7,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 426 [М+Н]+.

- 68 043707

Стадия 10. Получение (OBD-242)

К раствору N-(((S)-3-(4-(3-тиа-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-2оксооксазолидин-5-ил)метил)бутирамида (OBD-029) (100 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (10 мл) и 10 каплях воды добавляли пероксомоносульфат калия (144 мг, 0,23 ммоль) при 0°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, контролировали с помощью ТСХ. Гасили тиосульфатом натрия и полученный неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (OBD242) (30 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,19 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 7,28 (d, J = 12,7 Гц, 3Н), 4,77-4,69 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,07 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 3,67 (d, J = 9,0 Гц, 3Н), 3,40 (dd, J = 11,0, 5,5 Гц, 1H), 2,56 (d, J = 11,9 Гц, 1H), 2,06 (t, J = 7,3 Гц, 4Н), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,511,40 (m, 2H), 0,78 (t, J = 7,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 442 [М+Н]+.

Стадия 1. Получение (3).

К раствору п-толуолсульфонамида (57 г, 330 ммоль) и гидроксида калия (49,8 г, 890 ммоль) в этаноле (1000 мл) добавляли 3-бром-2,2-бис(бромметил)пропан-1-ол (90 г, 270 ммоль) при 25°С затем реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 48 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал вливали в раствор гидроксида калия (75 мл) и перемешивали в течение 2 ч, получая остаток на фильтре (3) (10 г, 59%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z = 254 [м+Н]⁺.

Стадия 2. Получение (4).

Смесь (3) (10 г, 39,5 ммоль) и магния (6,7 г) в метаноле (15 мл) обрабатывали ультразвуком в тече ние 1 ч при 40°С, после этого растворитель удаляли при пониженном давлении, получая вязкий остаток серого цвета, добавляли Et₂O и сульфат натрия и полученную смесь серого цвета интенсивно перемешивали в течение 30 мин, после чего фильтровали. К фильтрату добавляли раствор щавелевой кислоты в этаноле. Сразу же образовывался мелкодисперсный осадок белого цвета, который представлял собой целевой продукт (4) (3,7 г, 50%) и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия 3. Получение (5).

К раствору (4) (3,7 г, 19,5 ммоль) и 1,2,3-трифтор-5-нитробензола (3,81 г, 21,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (5,38 г, 39 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 3:1), получая (5) (1,9 г, 38%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 257 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Получение (6).

В растворе (5) (1,9 г, 7,4 ммоль) и палладия на угле (200 мг) в метаноле (15 мл) создавали атмосферу газообразного водорода и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая (6) (1,5 г, 90%) в виде белого масла и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 227 [М+Н]⁺.

Стадия 5. Получение (7).

- 69 043707

К суспензии (6) (1,5 г, 6,7 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли фенилметиловый эфир 2,5-диоксо-1пирролидинилкарбоновой кислоты (3,3 г, 13,3 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 10:1), получая (7) (1,6 г, 68%) в виде твердого вещества белого цвета.

ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 361 [М+Н]+.

Стадия 6. Получение (8).

К раствору (7) (1,6 г, 4,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере газообразного азота добавляли n-BuLi (2,8 мл, 6,8 ммоль), затем смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, после этого раствор (R)-оксиран-2-илметилбуmирата (980 мг, 6,8 ммоль) в ТГФ добавляли к смеси при -78°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 70:1), получая (8) (1,2 г, 84%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 327 [М+Н]⁺.

Стадия 7. Получение (9).

К суспензии (8) (560 мг, 1,7 ммоль), трет-бутилизоксазол-3-илкарбамата (380 мг, 2,1 ммоль) и трибутилфосфина (521 мг, 2,6 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли (Е)-N1,N1,N2-триметилдиазен-1,2дикарбоксамид (443 мг, 2,6 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота и затем полученную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 10:1), получая (9) (309 мг, 37%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 493 [М+Н]⁺. Стадия 8: Получение (OBD-061):

К раствору (9) (309 г, 0,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл), затем полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию CH₂Cl₂, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (OBD-061) (93 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,07 (s, 1H), 7,01 (d, J = 12,1 Гц, 2Н), 5,85 (d, J = 1,7 Гц, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,82 (s, 4H), 4,29 (s, 4H), 3,99 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,60 (s, 2Н) ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 392,9 [М+Н]⁺.

Стадия 1. Получение (9).

К суспензии (8) (2,3 г, 6,5 ммоль) и Et₃N (1,3 г, 13 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли 4-метилбензол1-сульфонилхлорид (2,45 г, 13 ммоль) при 0°С и затем полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 50:1), получая (9) (2,65 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 481 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Получение (10).

К раствору (9) (2,65 г, 5,52 ммоль) и азида натрия (360 мг, 5,52 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (1,52 мг, 11,04 ммоль) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ: ЭА = 2:1), получая (10) (1,7 г, 88%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 352 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Получение (OBD-062).

К раствору (10) (1,7 г, 4,86 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли палладий на угле (100 мг) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере газо- 70 043707 образного водорода, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 50:1), получая (OBD-062) (1,3 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 7,34-6,98 (m, 2H), 4,70 (s, 4H), 4,59 (dt, J = 11,3, 5,1 Гц, 1H), 4,23 (d, J = 2,2 Гц, 4Н), 3,99 (dd, J = 20,9, 12,0 Гц, 1H), 3,78 (dd, J = 8,9, 6,4 Гц, 1H), 2,80 (ddd, J = 24,5, 13,6, 4,9 Гц, 2Н), 1,99 (s, 2H). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 326,1 [М+Н]+.

СЬг-Оэи.ТГФ стадия 3 /=\ Cbz >4 r^NH

F

Стадия 1. Получение (3).

К раствору (1) (3,7 г, 19,5 ммоль) и 1,2-дифтор-4-нитробензола (3,41 г, 21,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (5,38 г, 39 ммоль) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 3:1), получая (3) (1,7 г, 38%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 239 [М+Н]+.

Стадия 2. Получение (4).

В растворе (3) (1,7 г, 7,4 ммоль) и палладия на угле (200 мг) в метаноле (15 мл) создавали атмосферу газообразного водорода и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая (4) (1,4 г, 90%) в виде белого масла и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 209 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Получение (7).

К суспензии (6) (1,4 г, 6,7 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°С в атмосфере газообразного азота добавляли фенилметиловый эфир 2,5-диоксо-1-пирролидинилкарбоновой кислоты (3,3 г, 13,3 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 10:1), получая (7) (1,6 г, 70%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 343 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Получение (8).

К раствору (7) (1,6 г, 4,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) при - 78°С в атмосфере газообразного азота добавляли n-BuLi (2,9 мл, 7,0 ммоль), затем полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, после этого к смеси добавляли раствор (R)-оксиран-2-илметилбутирата (1 г, 7,0 ммоль) в ТГФ при -78°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 70:1), получая (8) (1,2 г, 84%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 309 [М+Н]⁺.

Стадия 5. Получение (9).

К суспензии (8) (523 мг, 1,7 ммоль), трет-бутилизоксазол-3-илкарбамата (380 мг, 2,1 ммоль) и трибутилфосфина (521 мг, 2,6 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли (Е)-N₁,N₁,N₂-триметилдиазен-1,2дикарбоксамид (443 мг, 2,6 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота и затем полученную реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 10:1), получая (9) (298 мг, 37%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 475 [М+Н]⁺.

Стадия 6. Получение (OBD-056).

К раствору (9) (298 мг, 0,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл), затем полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, контролировали с помощью ТСХ.

- 71 043707

Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством CH2C12, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая (OBD-056) (84 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (301 МГц, CDCl₃) δ 7,39 (d, J = 14,4 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 6,83 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,00 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,84-3,42 (m, 8 ч), 3,05 (dd, J = 23,2, 11,2 Гц, 5Н), 2,13-1,88 (m, 5H). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 375 [М+Н]+.

Стадия 1. Получение 3-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октана (3).

К раствору 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октана (1) (5,0 г, 44,2 ммоль) и 1,2,3-трифтор-5-нитробензола (8,6 г, 48,6 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K2CO3 (12,2 г, 88,4 ммоль) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 3:1), получая 3-(2,6дифтор-4-нитрофенил)-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан (3) (9,3 г, 78%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 271 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Получение 4-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5-дифторбензоламина (4).

В растворе 3-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октана (3) (9,3 г, 34,4 ммоль) и палладия на угле (1 г) в МеОН (15 мл) создавали атмосферу газообразного водорода и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5дифторбензоламин (4) (7,8 г, 95%) в виде белого масла и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 241 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Получение бензил- 4-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5-дифторфенилкарбамата (5).

К суспензии 4-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5-дифторбензоламина (4) (7,8 г, 32,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли фенилметиловый эфир 2,5-диоксо-1-пирролидинилкарбоновой кислоты (12 г, 48,7 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 10:1), получая бензил-4-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5дифторфенилкарбамат (5) (8,2 г, 68%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 375 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Получение 3-(4-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5-дифторфенил)-5(гидроксиметил)оксазолидин-2-она (OBD-114).

К раствору бензил-4-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5-дифторфенилкарбамата (5) (8,2 г, 22,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) при - 78°С в атмосфере газообразного азота добавляли n-BuLi (13,8 мл, 33,1 ммоль), затем полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, после этого к смеси добавляли раствор (R)-оксиран-2-илметилбутирата (4,7 г, 33,1 ммоль) в ТГФ при -78°С, затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 70:1), получая 3-(4-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3ил)-3,5-дифторфенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он (OBD-114) (4,5 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 341 [М+Н]⁺.

Стадия 5. Получение (3-(4-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5-дифторфенил)-2- 72 043707 оксооксазолидин-5-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (7).

К суспензии 3-(4-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5-дифторфенил)-5(гидроксиметил)оксазолидин-2-она (OBD-114) (4,5 г, 13,3 ммоль) и Et₃N (2,7 г, 26,6 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (5 г, 26,6 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН =50:1), получая (3-(4-(8-окса-3азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (7) (5,58 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 495 [М+Н]+.

Стадия 6. Получение 5-(( 1H-1,2,3 -триазол-1 -ил)метил)-3 -(4-(8-окса-3 -азабицикло[3,2,1]октан-3 -ил)3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-она (OBD-054).

К раствору (3-(4-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил-4-метилбензолсульфоната (7) (300 мг, 0,6 ммоль) и 1H-1,2,3-триазола (42 мг, 0,6 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (166 мг, 1,2 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 5-((1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)метил)-3 -(4-(8-окса-3 -азабицикло[3,2,1] октан-3 -ил)-3,5дифторфенил)оксазолидин-2-он (OBD-054) (82 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,14 (d, J = 1,0 Гц, 1H), 7,73 (d, J = 1,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J = 11,7 Гц, 2Н), 5,11 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 4,79 (d, J = 5,0 Гц, 2Н), 4,18 (dd, J = 23,1, 13,7 Гц, 3Н), 3,91-3,70 (m, 1H), 3,23 (d, J = 10,9 Гц, 3Н), 2,72 (d, J = 10,7 Гц, 3Н), 2,07-1,61 (m, 7H). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 392 [М+Н]⁺.

Стадия 1. Получение 3-(4-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5-дифторфенил)-5(азидометил)оксазолидин-2-она (8).

К раствору (3-(4-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил-4-метилбензолсульфоната (7) (4 г, 8 ммоль) и азида натрия (526 мг, 8 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K2CO3 (2,2 мг, 16 ммоль) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ: ЭА = 2:1), получая 3-(4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5-дифторфенил)-5(азидометил)оксазолидин-2-он (8) (2,57 г, 88%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 366 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Получение 3-(4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5-дифторфенил)-5(аминометил)оксазолидин-2-она (OBD-115).

К раствору 3-(4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5-дифторфенил)-5(азидометил)оксазолидин-2-она (8) (2,57 г, 7 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли палладий на угле (300 мг) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере газообразного водорода, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 50:1), получая 3-(4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан3-ил)-3,5-дифторфенил)-5-(аминометил)оксазолидин-2-он (OBD-115) (2,1 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,20 (m, 2H), 4,62 (td, J = 10,9, 4,9 Гц, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,02 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 3,81 (dd, J = 8,9, 6,3 Гц, 1H), 3,27 (d, J = 10,4 Гц, 2Н), 2,81 (ddd, J = 28,3, 18,6, 7,7 Гц, 4Н), 2,21

- 73 043707 (s, 2H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,88-1,71 (m, 2H). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 340 [М+Н]+.

Стадия 3. Получение (OBD-048, 049, 252, 253, 254).

К раствору 3-(4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5-дифторфенил)-5(аминометил)оксазолидин-2-она (OBD-115) (200 мг, 0,59 ммоль) и R-OH (0,59 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли HOBt (119 мг, 0,88 ммоль), EDCI (225 мг, 1,18 ммоль) и DIPEA (152 мг, 1,18 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 80:1), получая (OBD-048, 049, 252, 253, 254) в виде твердого вещества белого цвета.

OBD-048.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,06 (d, J = 10,9 Гц, 2Н), 5,98 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,98 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,68 (dd, J = 19,8, 11,0 Гц, 3Н), 3,45 (d, J = 10,9 Гц, 3Н), 2,78 (d, J = 11,1 Гц, 2Н), 2,11 (d, J = 6,6 Гц, 3Н), 1,98 (d, J = 24,1 Гц, 6Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 426 [М+Н]⁺.

OBD-049.

1H ЯМР (301 МГц, CDCl₃) δ 7,06 (d, J = 11,0 Гц, 2Н), 5,15 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,32 (s, 2Н), 3,97 (t, J = 9,0 Гц, 2Н), 3,80-3,70 (m, 4Н), 3,56 (d, J = 5,9 Гц, 2Н), 3,42 (s, 2Н), 2,77 (d, J = 11,1 Гц, 2Н), 2,10 (d, J = 6,4 Гц, 2Н), 1,92 (d, J = 5,0 Гц, 2Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 397,7 [М+Н]+.

OBD-252.

1H ЯМР (301 МГц, CDCl3) δ 7,07 (d, J = 11,0 Гц, 2Н), 6,19 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,35 (s, 2Н), 3,97 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 3,78-3,62 (m, 3Н), 3,46 (d, J = 10,1 Гц, 2Н), 2,79 (d, J = 11,1 Гц, 2Н), 2,12 (d, J = 6,5 Гц, 2Н), 1,94 (d, J = 4,5 Гц, 2Н), 1,43 -1,33 (m, 1H), 0,95 (dd, J = 9,5, 4,4 Гц, 2H), 0,78 (d, J = 6,4 Гц, 2Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 408,1 [М+Н]⁺.

OBD-253.

1H ЯМР (301 МГц, CDCl₃) δ 7,07 (d, J = 11,0 Гц, 2Н), 5,88 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,98 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 3,79-3,59 (m, 3Н), 3,45 (d, J = 10,8 Гц, 2Н), 3,12-2,97 (m, 1H), 2,79 (d, J = 11,3 Гц, 2Н), 2,382,10 (m, 6H), 2,00-1,79 (m, 4H). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 422,1 [М+Н]⁺.

OBD-254.

1H ЯМР (301 МГц, CDCl3) δ 7,17-6,96 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,34 (s, 2Н), 3,98 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 3,82-3,64 (m, 3Н), 3,45 (d, J = 10,0 Гц, 2Н), 2,79 (d, J = 11,2 Гц, 2Н), 2,38 - 2,06 (m, 4H), 1,98-1,78 (m, 2H), 1,63 (dq, J = 14,7, 7,3 Гц, 2Н), 1,26 (s, 1H), 0,90 (t, J = 7,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 410,1 [М+Н]⁺.

Стадия 1. Получение 3-(2-фтор-4-нитрофенил)-8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октана (3).

К раствору 8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октана (1) (5,0 г, 44,2 ммоль) и 1,2-дифтор-4-нитробензола (7,7 г, 48,6 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K2CO3 (12,2 г, 88,4 ммоль) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА : ПЭ = 5:1), получая 3-(2фтор-4-нитрофенил)-8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан (3) (9,1 г, 82%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 253 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Получение 4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3-фторбензоламина (4).

- 74 043707

В растворе 3-(2-фтор-4-нитрофенил)-8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октана (3) (9,1 г, 36,2 ммоль) и палладия на угле (1 г) в МеОН (15 мл) создавали атмосферу газообразного водорода и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3фторбензоламин (4) (7,3 г, 91%) в виде белого масла и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 223 [М+Н]+.

Стадия 3. Получение бензил- 4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3-фторфенилкарбамата (5).

К суспензии 4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3-фторбензоламина (4) (7,3 г, 32,9 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли фенилметиловый эфир 2,5-диоксо-1-пирролидинилкарбоновой кислоты (16,4 г, 65,88 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ: ЭА = 10:1), получая бензил-4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3-фторфенилкарбамат (5) (7,1 г, 61%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 357 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Получение 3-(4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3-фторфенил)-5(гидроксиметил)оксазолидин-2-она (OBD-112).

К раствору бензил-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3-фторфенилкарбамата (5) (7,1 г, 20,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере газообразного азота добавляли n-BuLi (12,5 мл, 30,1 ммоль), затем смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, после этого к смеси добавляли раствор (R)оксиран-2-илметилбутирата (4,3 г, 30,1 ммоль) в ТГФ при -78°С, затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 70:1), получая 3-(4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3фторфенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он (OBD-112) (3,9 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (301 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,46 (dd, J = 15,4, 2,5 Гц, 1H), 7,14 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 7,03-6,84 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,64 (d, J = 3,3 Гц, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,00 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 3,81-3,72 (m, 1H), 3,57 (d, J = 24,9 Гц, 2Н), 3,00 (d, J = 11,2 Гц, 3Н), 2,85 (d, J = 10,9 Гц, 2Н), 2,08-1,63 (m, 5H). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 323 [М+Н]⁺.

Стадия 5. Получение (3-(4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3-фторфенил)-2оксооксазолидин-5-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (7).

К суспензии 3-(4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3-фторфенил)-5(гидроксиметил)оксазолидин-2-она (OBD-112) (3,9 г, 12 ммоль) и Et₃N (1,2 г, 24 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (2,3 г, 24 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН =50:1), получая (3-(4-(8-окса-3аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (7) (4,86 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 477 [М+Н]⁺.

Стадия 6. Получение 3-(4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3-фторфенил)-5(азидометил)оксазолидин-2-она (8).

К раствору (3-(4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил-4-метилбензолсульфоната (7) (4,86 г, 10,2 ммоль) и азида натрия (663 мг, 10,2 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K2CO3 (1,4 г, 20,4 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ: ЭА = 2:1), получая 3-(4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3-фторфенил)-5(азидометил)оксазолидин-2-он (8) (2,97 г, 84%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 348 [М+Н]⁺.

Стадия 7. Получение 3-(4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3-фторфенил)-5(аминометил)оксазолидин-2-она (OBD-113).

К раствору 3-(4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3-фторфенил)-5-(азидометил)оксазолидин2-она (8) (2,97 г, 8,5 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли палладий на угле (300 мг) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере газообразного водорода, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 50:1), получая 3-(4-(8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3-фторфенил)-5(аминометил)оксазолидин-2-он (OBD-113) (2,2 г, 81%) в виде твердого вещества белого цвета.

- 75 043707

1H ЯМР (301 МГц, CDCl₃) δ 7,53-7,35 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,96-6,73 (m, 1H), 4,66 (s, 1H),

4,40 (s, 1H), 4,00 (t, J = 8,7 Гц, 1H), 3,89-3,74 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 21,9, 11,0 Гц, 6Н), 2,27-1,85 (m, 4H).

ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 322 [М+Н]+.

Стадия 8. Получение (OBD-110, 111).

К раствору 3-(4-(8-окса-3 -аза-бицикло [3,2,1] октан-3-ил)-3-фторфенил)-5 -(аминометил)оксазолидин2-она (OBD-113) (200 мг, 0,62 ммоль) и R-OH (0,62 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли HOBt (126 мг, 0,96 ммоль), EDCI (237 мг, 1,24 ммоль) и DIPEA (160 мг, 1,24 ммоль) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 80:1), получая (OBD-110, 111) в виде твердого вещества белого цвета.

OBD-110.

1H ЯМР (301 МГц, CDCl3) δ 7,51-7,32 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 6,83 (t, J = 9,1 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,00 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 3,85-3,49 (m, 3Н), 3,05 (dd, J = 23,2, 10,6 Гц, 4Н), 2,32-1,67 (m, 8 ч). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 426 [М+Н]⁺.

OBD-111.

1H ЯМР (301 МГц, CDCl₃) δ 7,41 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,17 (s, ОН), 5,20-5,02 (m, 1H), 4,85-4,62 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,09 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 2,05 (d, J = 42,7 Гц, 3Н), 1,83-1,35 (m, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 397,7 [М+Н]⁺.

Стадия 1. Получение 8-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октана (3).

К раствору 3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октана (1) (5,0 г, 44,2 ммоль) и 1,2,3-трифтор-5-нитробензола (8,6 г, 48,6 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (12,2 г, 88,4 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ЭА: ПЭ = 3:1), получая 8-(2,6-дифтор-4нитрофенил)-3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан (3) (9,3 г, 78%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 271 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Получение 4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторбензоламина (4).

В растворе 3-(2,6-дифтор-4-нитрофенил)-8-окса-3-аза-бицикло[3,2,1]октана (3) (9,3 г, 34,4 ммоль) и палладия на угле (1 г) в МеОН (15 мл) создавали атмосферу газообразного водорода и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5дифторбензоламин (4) (7,8 г, 95%) в виде белого масла и полученный неочищенный материал использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 241 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Получение бензил- 4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенилкарбамата (5).

К суспензии 4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-3-ил)-3,5-дифторбензоламина (4) (7,8 г, 32,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли фенилметиловый эфир 2,5-диоксо-1-пирролидинилкарбоновой кислоты (12 г, 48,7 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч, контролировали с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пони- 76 043707 женном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ : ЭА = 10:1), получая бензил-4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5дифторфенилкарбамат (5) (8,2 г, 68%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 375

[М+Н]+.

Стадия 4. Получение (5R)-3-(4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-5(гидроксиметил)оксазолидин-2-она (6).

К раствору бензил-4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенилкарбамата (5) (8,2 г, 22,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78 °С в атмосфере газообразного азота добавляли n-BuLi (13,8 мл, 33,1 ммоль), затем смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, после этого раствор (R)-оксиран-2илметилбутирата (4,7 г, 33,1 ммоль) в ТГФ добавляли к смеси при -78°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 70:1), получая (5R)-3-(4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)3,5-дифторфенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он (6) (4,5 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 341 [М+Н]⁺.

Стадия 5. Получение ((R)-3-(4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-2оксооксазолидин-5-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (7).

К суспензии (5R)-3-(4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-5(гидроксиметил)оксазолидин-2-она (6) (4,5 г, 13,3 ммоль) и Et₃N (2,7 г, 26,6 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (5 г, 26,6 ммоль) при 0°С в атмосфере газообразного азота и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 50:1), получая ((R)-3-(4-(3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (7) (5,58 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 495 [М+Н]⁺.

Стадия 6. Получение (5R)-5-((1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-(4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан8-ил)-3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-она (OBD-055).

К раствору ((R)-3-(4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин5-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (7) (300 мг, 0,6 ммоль) и 1H-1,2,3-триазола (42 мг, 0,6 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (166 мг, 1,2 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью prep-ВЭЖХ, получая (5R)-5-((Ш-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-(4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5дифторфенил)оксазолидин-2-он (OBD-055) (82 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (301 МГц, CDCl₃) δ 7,76 (d, J = 5,7 Гц, 2Н), 6,94 (d, J = 12,1 Гц, 2Н), 5,06 (s, 1H), 4,78 (d, J = 4,1 Гц, 1H), 4,08 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 3,90 (t, J = 8,9 Гц, 4Н), 3,58 (d, J = 10,4 Гц, 2Н), 2,04 (t, J = 8,0 Гц, 4Н), 1,76 (s, 2H). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 391,8 [М+Н]⁺.

Стадия 1. Получение (5R)-3-(4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-5(азидометил)оксазолидин-2-она (8).

К раствору ((R)-3-(4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин5-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (7) (4 г, 8 ммоль) и азида натрия (526 мг, 8 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K₂CO₃ (2,2 г, 16 ммоль) при 25°С, затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония,

- 77 043707 проводили экстракцию посредством ЭА, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 2:1), получая (5R)-3-(4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-5(азидометил)оксазолидин-2-он (8) (2,4 г, 82%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 366 [М+Н]+.

Стадия 2. Получение (5S)-3-(4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-5(аминометил)оксазолидин-2-она (9).

К раствору (5R)-3-(4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-5(азидометил)оксазолидин-2-она (8) (2,4 г, 6,5 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли палладий на угле (300 мг) при 25 °С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере газообразного водорода, контролировали с помощью ТСХ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 50:1), получая (58)-3-(4-(3-окса-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-5-(аминометил)оксазолидин-2-он (9) (1,9 г, 86%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 340 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Получение (OBD-051, 052).

К раствору (5S)-3-(4-(3-окса-8-аза-бицикло[3,2,1]октан-8-ил)-3,5-дифторфенил)-5(аминометил)оксазолидин-2-она (9) (200 мг, 0,59 ммоль) и R-OH (0,59 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли HOBt (119 мг, 0,88 ммоль), EDCI (224 мг, 1,18 ммоль) и DIPEA (152 мг, 1,18 ммоль) при 25°С, затем полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч в атмосфере газообразного азота, контролировали с помощью ТСХ. Гасили хлоридом аммония, проводили экстракцию посредством ДХМ, органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 80:1), получая (OBD-051, 052) в виде твердого вещества белого цвета.

OBD-051.

1H ЯМР (301 МГц, CDCl₃) δ 6,99 (t, J = 9,3 Гц, 2Н), 5,38 (s, 1H), 4,84-4,69 (m, 1H), 3,98-3,86 (m, 4H), 3,75-3,60 (m, 4H), 2,24-1,97 (m, 8 ч). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 381,9 [М+Н]⁺.

OBD-052.

1H ЯМР (301 МГц, CDCl₃) δ 7,06 (d, J = 12,4 Гц, 2Н), 5,10 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,02-3,86 (m, 4Н), 3,68 (s, 2Н), 3,58 (d, J = 9,6 Гц, 2Н), 2,02 (d, J = 7,7 Гц, 2Н), 1,80 (s, 4H), 0,98 (d, J = 6,7 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z = 398,0 [М+Н]⁺.

Пример 13.

Аналогично тому, как раскрыто выше в примерах 8 и 12, были получены следующие соединения:

ОТВ-518

Метил-(((5 S)-3 -(3 -фтор-4-(( 1 R,5 S)-3 -оксидо-3 -тиа-8-азабицикло[3,2,1 ]октан-8-ил)фенил)-2оксооксазолидин-5-ил)метил)карбамат.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,45 (d, J = 16,4 Гц, 1Н), 7,12 (d, J = 7,6 Гц, 1Н), 6,83 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 5,17-5,12 (m, 1Н), 4,80-4,74 (m, 1Н), 4,62 (ушир. s, 2Н), 4,02 (t, J = 8,4 Гц, 1Н), 3,77 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 3,693,53 (m, 4Н), 3,45 (d, J = 10,4 Гц, 2Н), 2,86 (d, J = 12,0 Гц, 2Н), 2,22 (m, 2Н), 1,90-1,88 (m, 2Н).

МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]⁺ расчетное значение для C₁₈H₂₃FN₃O₅S: 412,1344; экспериментальное значение: 412,1359.

ОТВ-519

Метил-(((5 S)-3 -(3,5-дифтор-4-(( 1 R,5 S)-3 -оксидо-3 -тиа-8-азабицикло[3,2,1 ]октан-8-ил)фенил)-2оксооксазолидин-5-ил)метил)карбамат.

‘H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,13 (d, J = 12,4 Гц, 2Н), 5,10 (m, 1Н), 4,80-4,74 (m, 1Н), 4,46 (ушир. s, 2Н), 3,98 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,76-3,69 (m, 4Н), 3,60-3,49 (m, 3Н), 2,94 (d, J = 12,0 Гц, 2Н), 2,20-2,18 (m, 2Н), 1,87-1,85 (m, 2Н).

МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]⁺ расчетное значение для C₁₈H₂₂F₂N₃O₅S: 430,1248; экспериментальное значение: 430,1259.

- 78 043707

(5R)-5-((1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-(3,5-дифтор-4-((1R,5S)-3-оксидо-3-тиа-8-азабицикло[3,2,1] октан-8-ил)фенил)оксазолидин-2-он ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,79 (s, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 6,98 (d, J = 12,0 Гц, 2Н), 5,10-5,04 (m, 1Н), 4,79 (d, J = 4,0 Гц, 2Н), 4,43 (ушир. s, 2Н), 4,10 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 3,91-3,87 (m, 1Н), 3,55 (d, J = 12,4 Гц, 2Н), 2,92 (d, J = 10,4 Гц, 2Н), 2,19-2,16 (m, 2Н), 1,88-1,83 (m, 2Н).

МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₈H₂₀F₂N₅O₃S: 424,1249; экспериментальное значение: 424,1271

(S)-N-((3-(3-фтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)ацетамид.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,34 (d, J = 14,0 Гц, 1Н), 7,01 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,41 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,12 (t, J = 6,0 Гц, 1Н), 4,76-4,73 (m, 1Н), 4,01-3,90 (m, 7Н), 3,74-3,66 (m, 2Н), 3,62-3,56 (m, 1Н), 3,45-3,40 (m, 2Н), 2,02 (s, 3Н).

МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]+ расчетное значение для C₁₇H₂₁FN₃O₄S: 382,1237; экспериментальное значение: 382,1217.

(S)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)ацетамид.

Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,03-6,94 (m, 2Н), 6,09 (t, J = 5,6 Гц, 1Н), 4,75 (q, J = 3,2 Гц, J = 2,8 Гц, 1Н), 4,16 (s, 4Н), 3,95 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,72-3,61 (m, 3Н), 3,40 (s, 4Н), 2,03 (s, 3Н).

m/z [M+Na]+ расчетное значение для C₁₇H₁₉F₂N₃O₃S:383,1115; экспериментальное значение: 384,0.

(S)-метил-((3-(3-фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)карбамат.

Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,33 (q, J = 2,0 Гц, J = 11,6 Гц, 2Н), 7,01 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 6,44 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 5,15 (bs, 1Н), 4,77-4,73 (m, 1Н), 4,01-3,97 (m, 4Н), 3,76-3,52 (m, 6 Н), 3,42 (s, 4Н).

m/z [М+Na]⁺ расчетное значение для C₁₇H₂₀FN₃O₄S:381,1159; экспериментальное значение: 404,1.

(S)-метил-((3-(3-фтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)карбамат.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,51 (d, J = 14,4 Гц, 1Н), 7,04 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,80 (t, J = 8,8 Гц, 1Н), 5,09 (ушир. s, 1Н), 4,76 (ушир. s, 1Н), 4,16 (d, J = 13,2 Гц, 4Н), 4,01-3,98 (m, 3Н), 3,77-3,75 (m, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,61-3,55 (m, 2Н), 3,46-3,44 (m, 2Н).

МСВР (ИЭР): m/z [M+H]+ расчетное значение для C₁₇H₂₁FN₃O₅S: 398,1186; экспериментальное значение: 398,1166.

- 79 043707

(R)-5-((1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6ил)фенил)оксазолидин-2-он.

Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 7,78 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 7,74 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 7,18 (dd, J = 13,6, 2,4 Гц, 1H), 6,87 (dd, J = 8,8, 1,6 Гц, 1H), 6,37 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 4,77 (d, J = 3,6 Гц, 2Н), 4,08 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,96 (dd, J = 10,4, 1,6 Гц, 4Н), 3,92 - 3,89 (m, 3Н), 3,42 - 3,39 (m, 2Н).

m/z [М+Н]+ расчетное значение для C₁₇H₁₈FN₅O₃S: 391,1114; экспериментальное значение: 392,0.

О ТВ-249

(S)-N-((3-(3-фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)циклопропанкарбоксамид.

1Н-ЯМР (400 МГц, СПС1з) δ: 7,33 (d, J = 14,0 Гц, 1Н), 6,99 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,47 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 6,13 (ушир. s, 1Н), 4,73 (m, 1Н), 3,98-3,95 (m, 5Н), 3,73-3,66 (m, 3Н), 3,42 (s, 4Н), 1,39-1,37 (m, 1Н), 0,970,91 (m, 2Н), 0,78-0,76 (m, 2Н).

МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₉H₂₃FN₃O₃S: 392,1444; экспериментальное значение: 392,1426.

ОТВ-255

(S)-N-((3-(3-фтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5 ил)метил)циклопропанкарбоксамид.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,35 (d, J = 14,0 Гц, 1Н), 7,01 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,44 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 6,13 (ушир. s, 1Н), 4,74 (m, 1Н), 4,00-3,91 (m, 7Н), 3,75-3,62 (m, 3Н), 3,47-3,41 (m, 2Н), 1,38-1,37 (m, 1Н), 0,97-0,92 (m, 2Н), 0,78-0,76 (m, 2Н).

МСВР (ИЭР): m/z [М+Н]⁺ расчетное значение для C₁₉H₂₃FN₃O₄S: 408,1393; экспериментальное значение: 408,1378.

ОТВ-250

(S)-N-((3-(3-фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5 ил)метил)циклобутанкарбоксамид.

Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,76 (d, J = 8,8 Гц, 2Н), 6,92-6,83 (m, 2Н), 5,04 (m, 1Н), 4,78 (q, J = 0,8 Гц, J = 3,2 Гц 2 Н), 4,15 (t, J = 2,4 Гц, 4Н), 3,85 (t, J = 6,0 Гц, 1Н), 3,72-3,63 (m, 3Н), 3,40 (s, 4Н), 3,05-2,99 (m, 1Н), 2,24-2,13 (m, 4Н), 1,97-1,60 (m, 2Н).

m/z [M+Na]⁺ расчетное значение для C₂₀H₂₄FN₃O₃S: 405,1522; экспериментальное значение: 428,2.

ОТВ-254

(S)-N-((3-(3-фтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)циклобутанкарбоксамид.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,36 (d, J = 14,4 Гц, 1Н), 7,00 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,47 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 5,80 (ушир. s, 1Н), 4,73 (ушир. s, 1Н), 4,00 (d, J = 12,0 Гц, 4Н), 3,95-3,92 (m, 3Н), 3,76-3,72 (m, 1Н), 3,653,62 (m, 2Н), 3,47-3,41 (m, 2Н), 3,02-2,96 (m, 1Н), 2,26-2,13 (m, 4Н), 1,98-1,84 (m, 2Н).

МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₂₀H₂₅FN₃O₄S: 422,1549; экспериментальное значение: 422,1531.

- 80 043707

(R)-N-((3-(3-фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)метансульфонамид.

Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ: 7,04-6,95 (m, 2Н), 5,05 (s, 1H), 4,80-4,77 (m, 1H), 4,15 (t, J = 2,4 Гц, 4Н), 3,97 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,86 (dd, J = 6,4, 8,8 Гц, 1H), 3,56 (dd, J = 3,6, 14,4 Гц, 1H), 3,43-3,39 (m, 5Н), 3,01 (s, 3Н).

m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₆H₂₀FN₃O₄S₂: 401,0879; экспериментальное значение: 402,1.

(R)-N-((3-(3-фтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)метансульфонамид.

Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,32 (dd, J = 14,0, 2,4 Гц, 1H), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,41 (t, J = 9,6 Гц, 1H), 4,86-4,77 (m, 2H), 4,04 - 3,95 (m, 8 ч), 3,93 (dd, J = 9,6, 3,2 Гц, 1H), 3,43-3,40 (m, 3H), 3,02 (s, 3Н).

m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₆H₂₀FN₃O₅S₂: 417,0828; экспериментальное значение: 418,0.

(К)-5-((2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6ил)фенил)оксазолидин-2-он.

Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,64 (s, 2H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,8, 1,6 Гц, 1H), 6,41 (t, J = 9,6 Гц, 1H), 5,12 - 5,06 (m, 1H), 4,87-4,82 (m, 1H), 4,75-4,72 (m, 1H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,96 - 3,93 (m, 5H), 3,40 (s, 4H).

m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₇H₁₈FN₅O₂S: 375,1165; экспериментальное значение: 376,1.

(К)-5-((2Н-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6ил)фенил)оксазолидин-2-он.

Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,64 (s, 2H), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,8, 2,0 Гц, 1H), 6,39 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 5,11-5,06 (m, 1H), 4,87-4,82 (m, 1H), 4,76-4,70 (m, 1H), 4,06-4,03 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 7H), 3,43-3,40 (m, 2H).

m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₇H₁₈FN₅O₃S: 391,1114; экспериментальное значение: 392,1.

(R)-(3-(3-фтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метилметилкарбамат.

Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,33 (dd, J = 2,4, 13,6 Гц, 1H), 7,04 (dd, J = 1,6, 8,4 Гц, 1H), 6,44 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 4,88-4,72 (m, 2Н), 4,33 (t, J = 4,0 Гц, 2Н), 4,02 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,97 (d, J = 1,6 Гц, 4Н), 3,77 (dd, J = 6,4, 8,8 Гц, 1H), 3,42 (s, 4H), 2,80 (d, J = 4,8 Гц, 3Н).

m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₇H₂₀FN₃O₄S: 381,1159; экспериментальное значение: 382,0.

- 81 043707

(R)-(3-(3-фтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метилметилкарбамат.

Н ЯМР (400 МГц, CDCy δ: 7,35 (dd, J = 2,0, 11,6 Гц, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,42 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 4,89-4,70 (m, 2H), 4,42-4,26 (m, 2H), 4,08-3,88 (m, 7H), 3,84-3,71 (m, 1H), 3,47-3,37 (m, 2H), 2,81 (m, 3H).

m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₇H₂₀FN₃O₅S: 397,1108; экспериментальное значение: 398,0.

ОТВ-520

(S)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)ацетамид.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,02 (d, J = 12,0 Гц, 2Н), 5,92 (ушир. s, 1H), 4,75-4,74 (m, 1H), 4,16 (d, J = 12,0 Гц, 4Н), 3,97-3,90 (m, 2Н), 3,72-3,65 (m, 4Н), 3,41-3,37 (m, 2Н), 2,02 (s, 3Н).

МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₇H₂₀F₂N₃O₄S: 400,1143; экспериментальное значение: 400,1158.

О ТВ-253

^)-метил-((3-(3,5-дифтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин5 -ил)метил)карбамат.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,00 (d, J = 10,8 Гц, 2Н), 5,36 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,14 (d, J = 12,0 Гц, 4Н), 3,92 (m, 3Н), 3,69 (m, 1H), 3,67 (s, 3Н), 3,52 (m, 2Н), 3,39 (d, J = 12,4 Гц, 2Н).

МСВР (ИЭР) расчетное значение для C₁₇H₂₀F₂N₃O₅S [М+Н]+ 416,1086, экспериментальное значение: 416,1073.

ОТВ-522

F

Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,75 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 6,92 - 6,83 (m, 2H), 5,05 - 5,01 (m, 1H), 4,77 (d, J = 4,0 Гц, 2Н), 4,15 (dt, J = 11,6, 2,4 Гц, 4Н), 4,05 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,92 - 3,89 (m, 3Н), 3,40-3,37 (m, 2Н).

m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₇H₁₇F₂N₅O₃S: 409,1020; экспериментальное значение: 410,1.

ОТВ-252

(S)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5 ил)метил)циклопропанкарбоксамид.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 6,98 (d, J = 11,6 Гц, 2Н), 6,60 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,13 (d, J = 12,4 Гц, 4Н), 3,91 (m, 3Н), 3,70 (m, 1H), 3,64 (m, 2Н), 3,79 (d, J = 10,4 Гц, 2Н),1,41 (m, 1H), 0,94 (m, 1H), 0,87 (m, 1H), 0,74 (m, 2Н)

МСВР (ИЭР) расчетное значение для C₁₉H₂₂F₂N₃O₄S [М+Н]+ 426,1294, экспериментальное значение: 426,1278.

- 82 043707

(S)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)циклобутанкарбоксамид.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 6,99 (d, J = 10,4 Гц, 2Н), 6,06 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,14 (d, J = 12,4 Гц, 4Н), 3,93 (m, 3Н), 3,70 (m, 1H), 3,62 (m, 2Н), 3,38 (d, J = 12,4 Гц, 2Н), 3,00 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,11 (m, 3Н), 1,92 (m, 1H), 1,83 (m, 1H)

МСВР (ИЭР) расчетное значение для C₂₀H₂₄F₂N₃O₄S [М+Н]⁺ 440,1450, экспериментальное значение: 440,1441.

(R)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)метансульфонамид.

Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,04-6,95 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,80-4,77 (m, 1H), 4,15 (t, J = 2,4 Гц, 4Н), 3,97 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,86 (dd, J = 6,4, 8,8 Гц, 1H), 3,56 (dd, J = 3,6, 14,4 Гц, 1H), 3,43-3,39 (m, 5Н), 3,01 (s, 3Н).

m/z [М+Н]⁺ расчетное значение для C₁₆H₁₉F₂N₃O₄S₂: 419,0785; экспериментальное значение: 420,1.

(R)-N-((3-(3,5-дифтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)метансульфонамид.

Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,03-7,00 (m, 2Н), 4,81-4,78 (m, 2Н), 4,18-4,14 (m, 4Н), 3,98-3,93 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 3Н), 3,60-3,41 (m, 4Н), 3,40-3,37 (m, 3Н), 3,02 (s, 3H).

m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₆H₁₉F₂N₃O₅S₂: 435,0734; экспериментальное значение: 436,0.

(К)-(3-(3,5-дифтор-4-(2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метилметилкарбамат.

Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,08-6,91 (m, 2H), 4,91-4,70 (m, 2H), 4,38-4,28 (m, 2H), 4,16 (t, J = 2,4 Гц, 4Н), 3,98 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,74 (dd, J = 6,4, 8,8 Гц, 1H), 3,43-3,37 (m, 4H), 2,81 (d, J = 4,8 Гц, 3Н).

m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₇H₁₉F₂N₃O₄S: 399,1064; экспериментальное значение: 400,1.

(R)-(3-(3,5-дифтор-4-(2-оксидо-2-тиа-6-азаспиро[3,3]гепган-6-ил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метилметилкарбамат.

Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,10-6,95 (m, 2H), 4,89-4,69 (m, 2H), 4,30-4,36 (m, 2H), 4,17 (d, J = 11,6 Гц, 4Н), 4,02 - 3,89 (m, 3Н), 3,74 (dd, J = 6,4, 8,6 Гц, 1H), 3,44 - 3,33 (m, 2H), 2,81 (d, J = 4,8 Гц, 3Н).

m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₇H₁₉F₂N₃O₅S: 415,1013; экспериментальное значение: 416,0.

(R)-5-((1H-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)-3 -(3 -фтор-4-(2-окса-6-азаспиро [3,3]гептан-6

- 83 043707 ил)фенил)оксазолидин-2-он.

¹И-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,65 (s, 2Н), 7,31 (d, J = 14,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,99 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,59 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 5,14-5,07 (m, 1Н), 4,88-4,83 (m, 5H), 4,77-4,71 (m, 1Н), 4,16 (s, 4Н), 4,07-4,02 (m, 1Н), 3,983,92 (m, 1H).

МСВР (ИЭР): m/z [M+H]⁺ расчетное значение для C₁₇H₁₉FN₅O₃: 360,1472; экспериментальное значение: 360,1451.

Настоящее изобретение далее будет дополнительно описано, без ограничения, следующими пронумерованными пунктами:

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват:

где R независимо представляет собой OR1, OC(O)R2, OC(O)NHR2, OS(O2)R2, NHS(O)2R2, NR3R4, NHC(O)R5;

R' и R независимо представляют собой H, F, Cl или ОМе;

каждый R1 независимо представляет собой Н, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, где указанные алкил, циклоалкил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, гидрокси, C1-C6 алкила, C1C6 алкилокси;

каждый R2 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, гидроксила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 ацилокси, CF3, NO2, CN и NH2;

каждый R3 и R4 независимо представляет собой Н, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, гетероциклил гетероарил, арил; или R₃ и R₄ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8членный гетероциклил или гетероарил с 1-3 дополнительными гетероатомами, выбранными из О, S или N, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, CF₃, NO2, CN;

каждый R₅ независимо представляет собой C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, C₁-C₆алкокси, гетероарил, арил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, гидроксила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 ацилокси, CF3, NO2, CN и NH2;

кольцо А выбрано из:

где каждый R6 и R7 независимо представляет собой Н, F, СН₃, СН2СН3, CF3, фенил;

Х = О, S, SO, SO2;

Y = O, S, SO, SO2 и NR8;

m равен 1 или 2;

n равен 1 или 2;

p равен 1 или 2;

q равен 1 или 2;

R8 независимо представляет собой Н, С1-С₄ алкил, С3-С6 циклоалкил, СОСН3 и п-толуолсульфонил, где указанные алкил, циклоалкил необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, гидроксила, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, С₁-С₆ ацилокси, CF₃, NO2, CN и NH2.

2. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулой II:

где R независимо представляет собой OR1, OC(O)R2, NR3R4, NHS(O)2R2, NHC(O)R5;

R’ и R независимо представляют собой Н или F;

R1 независимо представляет собой Н, C1-C6 алкил, С3-С6 циклоалкил;

R2 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил;

R3 и R4 независимо представляют собой Н, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, фенил; или R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиаморфолин, пиперазин и триазол;

- 84 043707

R5 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C3-C₆ циклоалкил, C1-C6 алкокси, 5- или 6-членный гетероарил или фенил;

R₆ и R₇ независимо представляет собой Н, F, СН3, CH₂CH3, CF3; X = О, S, SO, SO₂; когда X = S, SO,

SO₂, R' = Н, R = F, R₅ не может представлять собой СН₃.

3. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулой III:

где R независимо представляет собой OR1, OC(O)R₂, NR3R4, NHS(O)₂R₂, NHC(O)R₅;

R' и R независимо представляют собой Н или F;

R1 независимо представляет собой Н, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил;

R₂ независимо представляет собой C₁-C₆ алкил, C3-C6 циклоалкил;

R3 и R₄ независимо представляют собой Н, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил или фенил; или R₃ и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиаморфолин, пиперазин и триазол;

R5 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкокси, 5- или 6-членный гетероарил или фенил;

R₆ и R₇ независимо представляет собой Н, F, СН₃, CH₂CH₃, CF3; Х = О, S, SO, SO₂.

4. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулой IV:

R' и R независимо представляют собой Н или F;

R3 и R4 независимо представляют собой Н, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или фенил; или R₃ и R₄ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиаморфолин, пиперазин и триазол;

R5 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкокси, 5- или 6-членный гетероарил или фенил; и

X = O, S, SO, SO2.

5. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулой V:

где R независимо представляет собой OR_b OC(O)R₂, NR3R4, NHS(O)₂R₂, NHC(O)R₅;

R' и R независимо представляют собой Н или F;

R₂ независимо представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил;

R₅ независимо представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкокси, 5- или 6-членный гетероарил или фенил; и Х = О, S, SO, SO₂.

6. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулой VI:

7. Соединение по п.6, где указанное соединение представлено формулой VII, формулой VIII или формулой IX:

- 85 043707

R' и R независимо представляют собой Н или F;

R1 независимо представляет собой Н, C₁-C₆ алкил, C3-C6 циклоалкил;

R3 и R4 независимо представляют собой Н, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или фенил; или R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиаморфолин, пиперазин и триазол;

R5 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкокси, 5- или 6-членный гетероарил или фенил; и X = O, S, SO, SO2.

8. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулами IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIIa, VIIb, VIIIa, VIIIb, IXa или IXb:

- 86 043707

IXb где R независимо представляет собой ОН, ОСН₃, OCH2CH₃, ОС(О)СН₃, NH2, NHCH3, NHC6H5, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол, NHS(O)2R2, NHC(O)R5;

R2 независимо представляет собой C1-C6 алкил;

- 87 043707

R5 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C₁-C₆ алкокси, фуран, тиофен или фенил; в формуле IIa R5 не может представлять собой СН3; и Х = О, S, SO, SO2.

9. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой:

ОТВ-107	о s' \ /=4 n=ⁿ. 1 N—ά //—N I 1 \ \^/ у F
ОТВ-106	О s'^S /=4 N^\ 1 N—К /)—N I 1 λ F
ОТВ-109	з^Л /=\ к 1 Ν—(\ />—Ν I Н к / ν // ОН, F
ОТВ-108	О /=\ / 1 Ν—(х Ν I ---/ у / F О
отв-ш	s' \ /=4 ко °Л ^F J
ОТВ-112	О 4 fr
ОТВ-115	4=4 к , 1 N—<\ /)—N I Н ^F о
OBD-005	/=\ к / 1 N—G //^-Ν I Н ---/ о__/ 4 // F О
ОТВ-116	О s-Λ /=\ ко 1 N—G />—Ν I Н О к / V У ν--1 \ ^F й

- 88 043707

OTB-119	о /=4 Ко г^Ч 1 N—(\ /ДN I / Л О F
ОТВ-412	О s' \ /=\ До к/ Уш/ О / п ^F О
ОТВ-413	О ε^/Ά /⁼\ До _л ^F о
ОТВ-414	IZ .у у 0
0 ТВ-407	)=° IZ А 0
0 ТВ-410	^F О /=\ До 1 Ν—G />—Ν 1 Н <7 VA О / п ^F о
0 ТВ-408	\ ° ε^Ά _у=\ До _л ^F о
0 ТВ-409	^F О S^Z \ /=\ До 1 ^N—(\ /Д^N 1 ^н / / С___/ у // ^F О
ОТВ-411	F О s^ N=ⁿ. 1 ^N—(\ /А^N 1 ¹ а к / у У F
ОТВ-126	1 Ν—G />—Ν 1 ---/ __/ V_у F О

- 89 043707

ОТВ-127	°ⁱs^z \ /=4 Хо o-G ^f I
ОТВ-137	о °*s^z \ /=4 Хо n=ⁿ. 1 n—G //—N I 1 4 F
О ТВ-138	°%'^/ \ /⁼\ Xo N^\ 1 N—G //—N I 1 4 F
ОТВ-140	o .A 0 и о
OBD-006	%^4 /=4 Vo 1 N—G /)—N I H . / 4___/ A / F О
OBD-007	/=4 к _z °\>^N p'UJy'⁷F О
отв-по	О О /=\ K„ . S N—G /)—N I ---Z у__J А // χ^-Ι^,ο-^Ζ F О
отв-пз	ЛА /=\ Ко Ν_Λ S N—G /)—Ν I 1 4 F
ОТВ-114	0 О /=\ Ко ^s N—G //—Ν I Н / F 0
ОТВ 124	О /=,4-0 0=S N—G У-N I Н / F 0

- 90 043707

OTB-117	АЛ /=\ к о_Л ^s Ν—ά //^-Ν I Η 1 V \ / V_у ^F О
ОТВ-118	О /=\ Vo s₄ ^s Ν—ά /)—Ν 1 Η 1 V \ / \_// \^-Α^Α^Αα/ ^F Ο
ОТВ-120	/=\ к s Ν—<\ />—Ν 1 Η 0 \ / ν '/ 7—' s ^F 0
ОТВ-121	ΙΖ V0
OBD-001	ο /=4 №^ν. S Ν—(\ />—Ν 1 1 Λ F
OBD-002	Ο /=\ №^ν. O=S Ν—/>—Ν 1 1 λ V / Αχ/ΝΑ F
OBD-003	Ο Ал τ-ν A . s ν—/An ι η F Ο
OBD-004	0 О /=\ Ко / O = S Ν—ά F 0
OBD-008	4—/ )-27 G X ν,,/ Α \-Ά^νΑ F
OBD-009	Ο ° = Ν —Ζ \ F

- 91 043707

OBD-027	Vo S N—ά λ—N I H / F 0
OBD-240	o Vo О У^ F О
OBD-026	x У. Vo . ^S N—< N I H y-S ___у У // F О
OBD-241	О II 0 Ύ ϊ
OTB-227	γ/=ν к ХУи—ά Λ—Ν 1 Η / sY У^ ^^ΝΥ F Ο
OTB-501	Ο X /=\ Χθ Χ^Ν —/)—Ν 1 >/ V ν' ^.ΟΗ S</ /- F
OBD-081	0 <У X=V Co Χ^Ν—ά >—Ν 1 F
OBD-085	0 X 7=\ Χο Χ^Ν—(\ Э—Ν 1 o=s</ /—^{J 2} F
OTB-502	X /=\ Vo Х>М—(\ />— N I Н / хм ^ⁿY F О
OTB-503	О %Х=\ У о-зУ F 0

- 92 043707

0 ТВ-504	АА n=ⁿ. TOn—G />—Ν ί । л s</ /—' F
0 ТВ-505	0 F
0 ТВ-23 6	ω Г ΖΙ ο=ω=ο \
0 ТВ-23 7	7^11—/ V- 'Γ? Η FT F Ο
ОТВ-518	<χ /-ν к 70 Ν—< ύ—Ν Ι Η yj F Ο
OBD-016	F Ο
OBD-017	Ο F Ο
OBD-021	0 Ck ΑΑ r^^N. ΤΟν—(\ /)—Ν I ι λ S^/ /- — Ν F
OBD-018	Ο _/⁼\_ f^^N\ ₀_-_s7r рГ F
0 ТВ-506	F О

- 93 043707

0 ТВ-507	_S^^N ух F О
ОТВ-510	<\ J=\ Vo X^N—//^-N 1 Η / У/ у // ,Ν^Ζ /— X^х v F О
ОТВ-514	F П О
ОТВ-512	F О ^N ΐ ^H θ'- F О
ОТВ-519	F 0 _O__S>-0~£W' F О
ОТВ-511	F 0 <4%^ z^o n=ⁿ. Λ^Ν—(\ />—^N 1 ' A siy /— X^х F
ОТВ-517	F 0 F
0 ТВ-508	F 0 ₃У^>\Хй-У F 0
0 ТВ-509	F 0
ОТВ-513	F ll О

- 94 043707

OBD-083	F 0 F
OBD-087	F
OBD-029	F О
OBD-242	. Λ^Ν—< K-N I H / Jr \ // o=s</ /—' Д F 0
OTB-260	О /=v Ko v v у // F
OTB-261	О Z Z. /лКо S X N—//—N I H У Ά _v ^F о
OTB523	о АЛ /-V Ко O=s' X N—< Λ—N I H \Z X у // ^F о
OTB-515	О ДА /=\ Κθ ^s X N—/)— N I H \Z\z / T ^F о
OTB-256	ZAZA /=\ к O=S_V X N—(\ /)—N I H \Z\z _F/ T ^F о

- 95 043707

0 ТВ-241	о лл /=\ Ко F
0 ТВ-247	/уч /-\Ко °=А X N—С Л—N I / _NуГ F
0 ТВ-249	О /уч /=\ Ко _л s X N—(χ /)—N I Η Л VXZ А У '^Κ_4ΧΝ_χ>-^{Δ F} о
0 ТВ-255	/уч Ко . O=S_V X N—(χ Λ—N I Η Л ^F 0
0 ТВ-250	о /уч /=\ Ко S X N—(х /)—N I Н /7 \/\/ А // ^F J
0 ТВ-254	/уч /=\Ко ^s X N—(\ />—N I н /7 \Z\z А // ^F J
ОТВ-260-2А	0 /yjyk А X N—< Л—N I Н V v А_/ у F 0**0
ОТВ-260-2В	\<Р TZ О ./ к 8 II о
ОТВ-260-5А	/уч /=\ к Ν_Λ θν X Ν—< λ—Ν 1 / \ F
ОТВ-260-5В	Ο Ζ\Ζ\ /=4 Ко Ν=\ °=Α X ,Ν—4 Λ—Ν 1 / \ F

- 96 043707

OTB-260-4A	S' X N—G ύ—N 1 Η / ϊ ^F 0
OTB-260-4B	^F 0
OTB-516	F. О >=\ Xo л//'Ч /)—N I ^{v v} f-P ^χ,ΟΗ F
ОТВ-515	^Υν k_o ^s X N—G /)—N I H XZXZ // ^F 0
0 ТВ-520	Yv к O=S₄ X N—G ύ— N I H \z\z у // ^F 0
0 ТВ-242	Yv к s X N—G /)—N I H x/Х/ YY / T ^F О
0 ТВ-253	ллХК O=S, X N—G /)—N I H Λ 0. ^F 0
0 ТВ-245	-.ⁿ >---' N F
0 ТВ-522	Yv Ko O=S₄ X N—G Э—N I 1 _N V V Ά # \ N. <· ^v 7-^ ------ 'N F
0 ТВ-243	^F\_ X \X>-y> ^F 0

- 97 043707

ОТВ-252	аа к\ к л O=S' X N—4 Λ—N I Η Л
0 ТВ-244	к. к η s X N—G /)—Ν I Н /7 ν ν А // ^F о
0 ТВ-251	ЛА_кк °=А X N—4 Λ—N I Н /7 \Z\z А_/ ^F О
ОТВ-516-2А	А^кск s; X n—4 км I н \Z х/ А / / /
ОТВ-516-2В	о II я Z к °4/^ΖΧХо ο^Ζζ\
ОТВ-516-6А	к к /X /X / \ /О №=\ θκ X Ν—G >—Ν I / \ F
ОТВ-516-6В	к к 0=8^4^⁴ Ν—Z N ? /¹^ F
ОТВ-516-4А	ллкск X X Ν—ά kN 1 Η Г ^Ύ^Ν' ^F о
ОТВ-516-4В	Axkvk O=S_V X Ν—G /)—Ν 1 Η
0 ТВ-201	ΑΑ /=\ к ° X Ν—G /к Ν I \ХХ/ у хА^он F

- 98 043707

OBD-057	о /=\ Ко О X N—< Λ—N I XZ XZ у / F
0 ТВ-202	О ЛА /=\ К ⁰ X N—ά /)—Ν I Н χζΧζ А у ^F О
0 ТВ-203	ЛА /=\ к О X Ν—(\ /)—N I 1 Л J-Γ лF
0 ТВ-204	аа /=\ к 1=4 /—' N F
0 ТВ-205	А А /=\ к О X N—G />—N I н I А XZXz А_у \—%/^нх/к/ ^F о
0 ТВ-206	о ^Ху^ /⁼\ θ-Ά ^F о
OBD-056	0 /-\Хо О_ч X Ν—ά Л—N I Н XzXZ A / X?
0 ТВ-222	0 лл 7=\ к ° X ^N—(\ />— N I H 0 Х/X/ У // xN^H/ /—' S F ΰ
0 ТВ-223	О АЛ /=\ Xo о X Ν—<\ />—Ν 1 Η χ/Χζ γ_7 / Υ F Ο
0 ТВ-23 8	Ο ⁰ X Ν—//—Ν 1 Η Λ ΧΖ\Ζ У // ^F О

- 99 043707

0 ТВ-23 9	χχ /=\ ко О X N—(\ /)—N I н /7 х/Х/ А // ^F о
0 ТВ-229	χχ к к О X N—//—N I vv A // хА^он F
OBD-062	XX Αχ ко А X N—< Я—N I V V А_/ \_A^^nh₂ F
0 ТВ-230	XX JAko ⁰ X N—ά /)—Ν I Н ΧΖ X/ А // ^F О
0 ТВ-231	XX к\ ко vXz -у^ ^_ΝγΟ. ^г о
0 ТВ-232	_V к ко ⁰ X N—G /)—Ν I Н О X/ XZ А_// -NJI/ ^F О
0 ТВ-233	/х/х )=\ к _л ^F о
0 ТВ-234	XX X ко χχ °ACⁿ ~\j~ SMLy >—' n F
OBD-061	АЛ к ко F k/°
0 ТВ-240	XX Ako о X Ν—ά //—N I H /7 X/Х/ A // ^F О

- 100 043707

OBD-051	F о F О
OBD-052	F О
OBD-055	F ⁰ Ко №^ν. Α^Ν—(\ λ— Ν 1 / \ F
OBD-112	О
OBD-113	О
OBD-110	О
OBD-111	О /--\ Ко />М—4 />—N I н 4 н
OBD-114	F О 4%^
OBD-115
OBD-048	J-ν Ко 4 ν Άτ
OBD-049	/4ν—ά λ—Ν I Η 4 г
OBD-252	47^4
OBD-253
OBD-054	F О . /=\ Ко
OBD-254	4->%v^

10. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы I или его соль, гидрат или сольват и один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или добавок.

11. Фармацевтическая композиция соединения формулы I или его соли, гидрата или сольвата, дополнительно содержащая одно или более дополнительных противоинфекционных средств лечения.

12. Способ предотвращения и лечения микробной инфекции у человека путем введения терапевти-

- 101 -

Claims

чески эффективного количества соединения формулы I или его соли, гидрата или сольвата нуждающемуся в этом пациенту.

13. Способ по п.12, где указанная микробная инфекция вызвана Mycobacterium tuberculosis.

* * *

Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными его вариантами, описанными выше, поскольку могут быть произведены изменения конкретных вариантов реализации, и такие изменения также входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват:

S;

(I) где R представляет собой OR1, OC(O)R₂, NHS(O)₂R₂, NR₃R4 или NHC(O)R5;

R' и R независимо представляют собой Н, F или Cl;

каждый R1 представляет собой Н;

каждый R2 представляет собой C1-C6 алкил;

каждый R₃ и R₄ независимо представляет собой C1-C6 алкил;

каждый R5 представляет собой 5-10-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из O и кольцо А выбрано из:

где каждый R₆ и R₇ представляет собой Н;

X представляет собой О, S, SO или SO2;

m равен 1 или 2;

n равен 1 или 2.
2. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулой II:

II где R представляет собой OR1, OC(O)R₂, NHS(O)₂R₂, NR₃R4 или NHC(O)R₅;

R' и R независимо представляют собой Н или F;

R1 представляет собой Н;

R2 представляет собой C1-C6 алкил;

R₃ и R4 независимо представляют собой C1-C6 алкил;

R5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и S;

R₆ и R₇ представляют собой Н;

X представляет собой О, S, SO или SO2.
3. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулой III:

III где R представляет собой OR1, OC(O)R2, NHS(O^R2, NR3R4 или NHC(O)R5;

R' и R независимо представляют собой Н или F;

R₁ представляет собой Н;

R2 представляет собой C1-C6 алкил;

R₃ и R4 независимо представляют собой C1-C6 алкил;

R5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и S;

R6 и R7 представляют собой Н;

X представляет собой О, S, SO или SO2.
4. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулой IV:

- 102 043707

где R представляет собой OR₁, OC(O)R₂, NHS(O)₂R₂, NR3R4 или NHC(O)R₅;

R' и R независимо представляют собой Н или F;

R₁ представляет собой Н;

R₂ представляет собой C₁-C₆ алкил;

R₃ и R4 независимо представляют собой C₁-C₆ алкил;

R₅ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и S; и

X представляет собой О, S, SO или SO₂.
5. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулой V:

где R представляет собой OR₁, OC(O)R₂, NHS(O)₂R₂, NR3R4 или NHC(O)R₅; R' и R независимо представляют собой Н или F;

Ri

R2

R3

R₅ представляет собой Н;

независимо представляет собой C₁-C₆ алкил;

и R4 независимо представляют собой C1-C6 алкил;

независимо представляет собой 5- или 6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и S; и

X представляет собой О, S, SO или SO₂.
6. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулой IX:

где R представляет собой OR₁, OC(O)R₂, NHS(O)₂R₂, NR3R4 или NHC(O)R₅;

R' и R независимо представляют собой Н или F;

R₁ представляет собой Н;

R₂ представляет собой C₁-C₆ алкил;

R₃ и R4 независимо представляют собой C₁-C₆ алкил; и

R₅ независимо представляет собой 5- или 6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и S.
7. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулами IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, IXa или IXb:

- 103 043707

Ша

IXb где R представляет собой ОН, ОС(О)СНз, NHS/O^ или NHC(O)R5;

R2 представляет собой C1-C₆ алкил;

R5 представляет собой фуран или тиофен; и

X представляет собой О, S, SO или SO2.
8. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой:

- 104 043707

ОТВ-108 F О отв-ш s' \ /=4 Ο-λ 1 N—<\ /)—N 1 н 1 к / у У ^F О

ОТВ-112 /=\ Хо s—λ ^F о

ОТВ-116 s-Λ /=\ к 1 N—4 /)—N I Н О к / V // \___< ^F ά

ОТВ-126 кЗукЬи-А F О

ОТВ-127 °*s^x \ /=4 +° Λ ^F о отв-по о/=\ к . S N—<\ /)—N т /--У ___/ А // F О

ОТВ-117 О /=\ к о_Л S N—4 />—N 1 Η 1 А \ / V__у ^F О

ОТВ-118 XX /⁼\ Х° θΆ ^F о

ОТВ-120 О /=\ к s N—/)—N I Н О \ / 4 / S ^F й

ОТВ-501 A к ТОмАч An I >/ К у ^____к/^он ^SA /— F

ОТВ-236 /=\ к УААч An I н о si7 / о

OBD-112 А^-Ьуон / ИЛИ

OBD-114 .fk%

- 105 043707
9. Фармацевтическая композиция для предотвращения и лечения микробной инфекции, вызванной

Mycobacterium tuberculosis, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I по π. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата и один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или добавок.
10. Способ предотвращения и лечения микробной инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis, у человека путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I по π. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата нуждающемуся в этом пациенту.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2

- 106-