CN113999152B - 一种顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法 - Google Patents

一种顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种顺式‑1‑苄基‑2,4‑二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法，属于有机合成领域。本发明提供的顺式‑1‑苄基‑2,4‑二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法，反应方程式如下：
Figure DDA0003161924340000011
包括如下步骤：将化合物1、苄胺、缚酸剂以及溶剂加入反应容器中进行反应，得反应原液，对反应原液进行后处理，即得顺式‑1‑苄基‑2,4‑二烷氧基羰基氮杂环丁烷，其中，化合物1中的R为C1‑C10的烷基。本发明能够以高收率得到较高的顺反比例值的顺式‑1‑苄基‑2,4‑二烷氧基羰基氮杂环丁烷，从而还能进一步地简化后处理过程使得产品的工艺化成为可能。

Description

一种顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法。
背景技术
美国礼来公司开发了一种用于治疗转染重排基因融合阳性的转移性非小细胞肺癌的药物，名称为Selpercatinib，其结构式如下：
Figure GDA0004181610520000011
根据专利WO 2018071447 A1以及WO2020114494A1等文献报道，Selpercatinib的合成过程中涉及如下反应：
Figure GDA0004181610520000012
现有技术中，根据Concise synthesis of N 3-and N 6-monoprotected3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanes；Useful intermediates for the preparation of novelbridged bicyclic piperazines.(Tetrahedron Letters,2012,53(47):6332-6334.)一文的报道，化合物a的合成方法如下：
Figure GDA0004181610520000021
然而，现有技术中报道了化合物cis-2在合成过程中会产生大量的反式副产物，且顺反比约为1:1，显然这样的合成工艺收率偏低。进一步地，由于现有技术中，后续需要通过柱层析的方式对顺反两种产物进行分析，这也使得化合物cis-2的生产难以工艺化。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种具有高顺反比例的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法。
本发明提供了一种顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法，具有这样的特征，反应方程式如下：
Figure GDA0004181610520000022
包括如下步骤：将化合物1、苄胺、缚酸剂以及溶剂加入反应容器中进行反应，得反应原液，对反应原液进行后处理，即得顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷，其中，化合物1中的R为C1-C10的烷基。
在本发明提供的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，化合物1中的R为乙基。
在本发明提供的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，缚酸剂为二异丙基乙基胺或三乙胺中的任意一种或两者的混合物。
在本发明提供的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，溶剂为DMF、乙腈、甲苯或四氢呋喃中的一种或多种。
在本发明提供的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，反应温度为60℃-100℃。
在本发明提供的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，化合物1与缚酸剂的摩尔比为1：(1-3)。
在本发明提供的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，化合物1与苄胺的摩尔比为1：(1-3)。
在本发明提供的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，后处理的方法包括如下步骤：向反应原液中加入萃取剂，萃取，取有机相，向有机相中通入酸性气体，控温在-10℃～10℃，搅拌1h-5h，过滤，取固体，干燥，即得。
在本发明提供的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，萃取剂为甲苯与水的混合溶液。
在本发明提供的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，萃取剂为甲苯与水体积比为(1-3)：(1-3)的混合液。
在本发明提供的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，萃取剂与反应原液的体积比为1：(0.8-2)。
在本发明提供的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，酸性气体为盐酸气。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法，因为在反应中添加了适量的缚酸剂，所以，本发明能够以高收率得到较高的顺反比例值的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷，从而还能进一步地简化后处理过程使得产品的工艺化成为可能。
附图说明
图1是本发明的实施例中的中控液相谱图；
图2是本发明的实施例中的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷核磁谱图；以及
图3是本发明的对照例中的中控液相谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。
在下述实施例中，2,4-二溴戊二酸二乙酯为消旋化合物，市售，化学纯，其余未经说明的原料均为市售原料，化学纯。
在下述实施例中，HPLC检测的条件为：C18柱，紫外波长210nm，柱温30℃，流速0.8mL/min，进样量10μL，流动相为85vol％的0.3wt％三氟乙酸水溶液及15vol％乙腈。
<实施例1>
顺式-1-苄基-2,4-二乙氧基羰基氮杂环丁烷的合成
本实施例提供了一种顺式-1-苄基-2,4-二乙氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法，反应方程式为：
Figure GDA0004181610520000051
具体包括如下步骤：
步骤1，在250mL反应瓶中加入2,4-二溴戊二酸二乙酯10.0g(28.9mmol，1eq)，苄胺3.1g(28.9mmol，1eq)，二异丙基乙基胺7.5g(58.0mmol，2eq)以及乙腈100mL，加热至85℃回流反应5小时，得反应原液。此时，对反应原液进行取样，使用HPLC进行反应原液进行检测。
图1是本发明的实施例中的中控液相谱图。
如图1所示，在反应原液中顺式产物与反式产物的比例为60.6％：12.3％，即4.9:1。
步骤2，将反应原液浓缩至20mL，加入由50mL甲苯和50mL水组成的萃取剂后进行萃取，取有机相。向有机相中通入盐酸气至pH至为3并控温在0℃，在通入盐酸气的同时保持搅拌，在搅拌的过程中有机相中逐渐有晶体析出，在pH调节完成后继续控温在0℃搅拌2小时，过滤，取固体，烘干，得目标产物5.82g，为白色固体，收率为69.2％，液相纯度92.8％，可以不经过进一步纯化直接投入下一步反应中。
图2是本发明的实施例中的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷核磁谱图。
如图2所示，与顺式标准样品一致，因此可以确定产物为顺式-1-苄基-2,4-二乙氧基羰基氮杂环丁烷。
<对照例>
顺式-1-苄基-2,4-二乙氧基羰基氮杂环丁烷的合成
本对照例提供了一种顺式-1-苄基-2,4-二乙氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法，反应方程式为：
Figure GDA0004181610520000071
具体包括如下步骤：
步骤1，在250mL反应瓶中加入2,4-二溴戊二酸二乙酯10.0g(28.9mmol，1eq)，苄胺9.3g(86.7mmol，3eq)以及DMF 100mL，加热至85℃反应5小时，得反应原液。此时，对反应原液进行取样，使用HPLC进行反应原液进行检测。
图3是本发明的实施例中的中控液相谱图。
如图3所示，在反应原液中顺式产物与反式产物的比例为31.6％：37.6％，即1:0.84。
步骤2，将反应原液浓缩至20mL，加入由100mL二氯甲烷和100mL水组成的萃取剂后进行萃取，取有机相。由于顺反比例较低无法进行重结晶，因此将有机相浓缩后，进行柱层析分离，得目标产物1.86g，为黄色油状液体，收率为22.1％。
<实施例2>
反应条件的筛选
本实施例在实施例1的基础上，对反应条件进行了进一步筛选，具体的筛选条件以及相应的实验结果如表1所示。
表1反应条件筛选表
Figure GDA0004181610520000072
Figure GDA0004181610520000081
*反应温度为70℃回流
如表1所示，当缚酸剂选用二异丙基乙基胺或三乙胺时，产品的顺反比例均高于采用苄胺作为缚酸剂(参见对照例)时的顺反比例；溶剂对于顺反比例的影响并不是很大，顺式产品的收率均在35％-60％之间，其中，DMF和乙腈的收率可以达到40％以上。
实施例的作用与效果
根据上述实施例所涉及的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法，因为在反应中采用了二异丙基乙基胺或三乙胺作为缚酸剂，以DMF或乙腈为溶剂，所以，本发明能够以高收率得到较高的顺反比例值的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷。
进一步地，在上述实施例反应得到高顺反比例的产物的基础上，开发了一种适用于顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的结晶方法，一方面可以避免柱层析，简化后处理操作，使得产品工艺化成为可能，另一方面，通过结晶的方式使得最终产品的状态为固态，方便存储和运输。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于，反应方程式如下：
Figure FDA0004116253660000011
包括如下步骤：
将化合物1、苄胺、缚酸剂以及溶剂加入反应容器中进行反应，得反应原液，对所述反应原液进行后处理，即得顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷，
其中，化合物1中的R为C1-C10的烷基，
所述缚酸剂为二异丙基乙基胺，
所述溶剂为DMF或乙腈。
2.根据权利要求1所述的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于：
其中，所述化合物1中的R为乙基。
3.根据权利要求1所述的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于：
其中，反应温度为60℃-100℃。
4.根据权利要求1所述的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于，
其中，所述化合物1与所述缚酸剂的摩尔比为1：(1-3)。
5.根据权利要求1所述的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于，
其中，所述化合物1与所述苄胺的摩尔比为1：(1-3)。
6.根据权利要求1所述的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于，
其中，后处理的方法包括如下步骤：
向所述反应原液中加入萃取剂，萃取，取有机相，向所述有机相中通入酸性气体并控温在-10℃～10℃，搅拌1h-5h，过滤，取固体，干燥，即得。
7.根据权利要求6所述的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于，
其中，所述萃取剂为甲苯与水的混合溶液。
8.根据权利要求6所述的顺式-1-苄基-2,4-二烷氧基羰基氮杂环丁烷的合成方法，其特征在于，
其中，所述酸性气体为盐酸气。
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