ES2897973T3 - Feniloxazolidinonas sustituidas para terapia antimicrobiana - Google Patents

Feniloxazolidinonas sustituidas para terapia antimicrobiana Download PDF

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Haihong Huang
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Nader Fotouhi
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Abstract

Un compuesto de fórmula I, o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de: **(Ver fórmula)** en el que: R es independientemente OR1, OC(O)R2, OC(O)NHR2, OS(O2)R2, NHS(O)2R2, NR3R4, NHC(O)R5; R' y R" son independientemente H, F, Cl u OMe; cada R1 es independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, en el que dicho alquilo, cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquiloxilo C1- C6; cada R2 es independientemente alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, heteroarilo o arilo, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, aciloxilo C1-C6, CF3, NO2, CN y NH2; cada R3 y R4 es independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo; o R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo de 4 a 8 miembros con 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S o N, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados de halo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, CF3, NO2, CN; cada R5 es independientemente alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxilo C1-C6, heteroarilo, arilo, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, aciloxilo C1-C6, CF3, NO2, CN y NH2; el anillo A es **(Ver fórmula)** en el que, Y = O, S, SO y SO2; p es 1 o 2; q es 1 o 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Feniloxazolidinonas sustituidas para terapia antimicrobiana
Campo de la invención
La invención se refiere en general a compuestos con actividad antibacteriana y, más específicamente, con propiedades antituberculosas. En particular, se refiere a compuestos de feniloxazolidinona sustituidos útiles para el tratamiento de la tuberculosis en pacientes que lo necesitan.
Antecedentes de la invención
El linezolid es el fármaco de primera clase y se aprobó en el 2000 para una serie de aplicaciones clínicas, que incluyen el tratamiento de neumonía nosocomial y adquirida en la comunidad e infecciones cutáneas provocadas por Staphylococcus aureus/S. aureus resistente a meticilina, Enterococci resistente a vancomicina y Streptococcus pneumoniae (Pen-S). El linezolid muestra actividad bacteriostática in vitro contra Mycobacterium tuberculosis, que incluye cepas resistentes a múltiples fármacos (MDR) y ampliamente resistentes a fármacos (XDR), con una concentración inhibitoria mínima (CIM) inferior a 1 |ig/ml. Sin embargo, solo ha demostrado actividad moderada en modelos murinos de tuberculosis. No obstante, linezolid se ha usado fuera de indicación en regímenes de combinación para tratar la tuberculosis resistente a múltiples fármacos.
Las oxazolidinonas actualmente en desarrollo clínico muestran toxicidad de la médula ósea en animales después de la administración a largo plazo (es decir, más de un mes) que se cree que está relacionado con la inhibición de la síntesis de proteínas mitocondriales (MPS), con márgenes de seguridad muy estrechos o sin márgenes de seguridad. Dado que el modo de acción antimicrobiano de esta clase de compuestos es la inhibición de la síntesis de proteínas microbianas, la inhibición de MPS y la consiguiente toxicidad de la médula ósea mostrada por estos compuestos se considera específica del mecanismo. Estas oxazolidinonas generalmente muestran un aclaramiento alto y, por lo tanto, requieren la administración de altas dosis en el tratamiento clínico de TB o las otras indicaciones para las que están desarrollándose (por ejemplo, de 500 mg a 1600 mg diarios) para lograr exposiciones eficaces. Por lo tanto, sería altamente deseable identificar una nueva generación de oxazolidinonas para el tratamiento de TB que demostrara una potencia y eficacia mejoradas contra TB, aclaramiento sistémico reducido para reducir la dosis diaria por debajo de 500 mg y disminución de la inhibición de MPS y toxicidad relacionada de la médula ósea, que da como resultado un margen de seguridad mejorado para la administración a largo plazo.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevas oxazolidinonas de fórmula I, o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; como se define en la reivindicación 1.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, o un solvato, hidrato o sal de las mismas, y uno o más vehículos y/o aditivos farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a compuestos para el tratamiento de infecciones microbianas en seres humanos mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o un solvato, hidrato o sal de los mismos a un paciente que lo necesite.
En un aspecto adicional, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas de fórmula I, o una sal, hidrato, o solvato de las mismas, que comprende además uno o más tratamientos antiinfecciosos adicionales.
En aún un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como agente antituberculoso (TB) en un ser humano.
Descripción detallada de la invención
Un aspecto de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos según la fórmula I mostrada y descrita anteriormente. Específicamente, los compuestos de la invención son agentes antimicrobianos útiles, eficaces contra una serie de patógenos humanos y veterinarios, que incluyen bacterias aeróbicas grampositivas, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium y similares. Como resultado, esta invención proporciona nuevos compuestos según la fórmula I, así como sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los valores para las variables en la fórmula I se proporcionan en los siguientes párrafos.
La tabla 1 a continuación muestra algunos ejemplos específicos de los compuestos, que indican sus estructuras, así como su actividad in vitro contra las cepas H37Rv de Mycobacterium tuberculosis y actividad de inhibición de MPS in vitro cuando se someten a prueba tal como se describe en el ejemplo 9 y 10 a continuación, respectivamente. Como se muestra en la tabla 1 a continuación, potentes agentes antituberculosos demuestran valores bajos de CIM (compuestos particulares con CIM por debajo de 1 |ig/ml). Por el contrario, las CI50 de inhibición de MPS altas indican actividad de síntesis de proteína mitocondrial disminuida in vitro y son indicativas de toxicidad de mielosupresión reducida in vivo. Normalmente, los compuestos que tienen el mejor índice terapéutico son aquellos que demuestran un valor de CIM relativamente más bajo combinado con una CI50 de inhibición de MPS relativamente más alta. Los compuestos representativos se proporcionan en la tabla 1 (en la que la entrada “ND” (es decir “no disponible”) indica que no se midió un valor particular): Entre estos OTB-260, OTB-261, OTB-523, OTB-248, OTB- 256, Ot B-241, OTB-247, OTB-249, OTB-255, OTB-250, OTB-254, OTB-260-2A, OTB-260-2B, OTB-260-5A, OTB-260-5B, OTB-260-4A, OTB-260-4B, OTB-516, OTB-515, OTB-520, OTB-242, OTB-253, OTB-245, OTB-522, OTB-243, OTB-252, OTB-244, OTB-251, OTB-516-2A, OTB-516-2B, OTB-516-6A, OTB-516-6B, OTB-516-4A, OTB-516-4B, OTB-201, OBD-057, OTB-202, OTB-203, OTB-204, OTB-205, OTB-206, OBD-056, OTB-222, OTB-223, OTB-238, OTB-239, OTB-229, OBD-062, OTB-230, OTB-231, OTB-232, OTB-233, OTB-234, OBD-061, OTB-240 son según la presente invención.
TABLA 1
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Como se usa en el presente documento a menos que se indique lo contrario, “alquilo” incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena ramificada y lineal que tienen los números de átomos de carbono especificados. Las abreviaturas comúnmente usadas para grupos alquilo se usan a lo largo de la solicitud, por ejemplo, metilo puede representarse por abreviaturas convencionales que incluyen “Me” o CH3 o un símbolo que es un enlace extendido sin
grupo terminal definido, por ejemplo, “£ ----- ■ , etilo está representado por “Et” o CH2CH3, propilo está representado por “Pr” o CH2CH2CH3, butilo puede representarse por “Bu” o CH2CH2CH2CH3, etc. “Alquilo C w (o “alquilo C1-C6”) significa grupos alquilo de cadena ramificada o lineal, que incluyen todos los isómeros, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Alquilo C1-6 incluye todos los isómeros hexil alquilo y pentil alquilo, así como n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. Si no se proporciona ningún número, 1-10 átomos de carbono están destinados a grupos alquilo lineales o ramificados. Alquilo C1-6 puede estar no sustituido o sustituido por 1-3 átomos de flúor o 1-3 átomos de cloro.
“Cicloalquilo” significa carbociclos C3-10 que no contienen heteroátomos. Por ejemplo, cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decahidronaftilo y similares.
“Arilo” significa anillos aromáticos mono- y bicíclicos que contienen 6-12 átomos de carbono. Ejemplos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, indenilo, etc. Arilo también incluye anillos monocíclicos fusionados a un grupo arilo. Ejemplos incluyen tetrahidronaftilo, indanilo y similares.
“Heterociclilo”, a menos que se indique lo contrario, significa un anillo saturado monocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el punto de unión puede ser carbono o nitrógeno. Ejemplos de “heterociclilo” incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, y así sucesivamente. El término también incluye anillos monocíclicos parcialmente no saturados que no son aromáticos, tales como 2- o 4-piridonas unidas a través del nitrógeno o (1H, 3H)-pirimidina-2, 4-dionas N-sustituidas (uracilos N-sustituidos). Heterociclilo también puede incluir tales restos en forma cargada, por ejemplo, piperidinio.
“Heteroarilo” significa un anillo o sistema de anillo aromático mono- o bicíclico que tiene de 5 a 10 átomos y que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoxazolilo, triazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, tetrazolilo y similares. Heteroarilo también incluye grupos heterocíclicos aromáticos fusionados a heterociclos que son no aromáticos o parcialmente aromáticos, y grupos heterocíclicos aromáticos fusionados a anillos de cicloalquilo. Ejemplos adicionales de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, imidazopiridinilo, imidazopiridazinilo, pirazolopirazolilo, indazolilo, tienopirazolilo, pirazolopiridinilo, e imidazotiazolilo. Heteroarilo también incluye dichos grupos en forma cargada, tal como piridinio. En una realización, heteroarilo es triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo y piridinilo.
“Alquilo heterocíclico”, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que están unidos a un átomo de carbono o nitrógeno de un heterociclilo, como se ha descrito anteriormente.
“Halógeno (o halo)” incluye fluoruro (fluoro), cloruro (cloro), bromuro (bromo) y yoduro (yodo). En una realización, halógeno es cloruro o fluoruro.
La sustitución por un sustituyente nombrado se permite en cualquier átomo en un anillo (por ejemplo, arilo, un anillo de heteroarilo o un anillo heterocíclico saturado) siempre que tal sustitución del anillo esté permitida químicamente y dé como resultado un compuesto estable. Puede prepararse y aislarse un compuesto “estable” y cuya estructura y propiedades permanecen o puede hacerse que permanezcan esencialmente sin cambios durante un período de tiempo que permita el uso del compuesto para los fines descritos.
Bajo la nomenclatura estándar usada a lo largo de esta divulgación, la parte terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, un COOR de alquilo
alquilo
Figure imgf000016_0001
C1-5 es equivalente a .
Cuando una variable (por ejemplo, R, Rx, etc.) se produce más de una vez en cualquier constituyente o fórmula, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Además, solo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si tales combinaciones conducen a compuestos estables.
Al elegir los compuestos de la presente divulgación, un experto en la técnica reconocerá que los diversos sustituyentes, es decir, R1, R2, R, etc. deben elegirse de conformidad con los principios comunes de conectividad y estabilidad de la estructura química.
El término “sustituido” se usa para incluir múltiples grados de sustitución por un sustituyente nombrado. Cuando se reivindican múltiples sustituyentes, el compuesto sustituido puede sustituirse independientemente por uno o más de los sustituyentes descritos. Por independientemente sustituido, se entiende que los (dos o más) sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes.
Cuando un sustituyente o variable tiene múltiples definiciones, el sustituyente o variable se define como seleccionado del grupo que consiste en las definiciones indicadas.
Sales:
Los compuestos de fórmula estructural I también cubren las sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El término “sal farmacéuticamente aceptable” significa sales preparadas a partir de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases o ácidos inorgánicos u orgánicos. Sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención que generalmente se preparan mezclando la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Sales representativas de compuestos básicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: acetato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, alcansilato, carbonato, clavulanato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, bromhidrato, clorhidrato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, metanosulfonato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tiocianato, tosilato, trietioduro, valerato y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de ácidos cubiertos por la fórmula I incluyen, pero no se limitan a, sales generadas a partir de bases inorgánicas que incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, mangamoso, potasio, sodio, zinc y similares. Sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas cíclicas, diciclohexilaminas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y así sucesivamente.
Solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula I también se incluyen en la presente invención.
La presente invención también da a conocer procesos para sintetizar los compuestos de fórmula I, como se describe a continuación.
Un aspecto de la invención que es de interés se refiere a un compuesto según la fórmula I, o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de infecciones microbianas en seres humanos.
Otro aspecto de la invención que es de interés son los compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones microbianas en un paciente humano que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos a dicho paciente.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de fórmula I, o un solvato, hidrato o sal de las mismas, que comprende además uno o más agentes antiinfecciosos adicionales.
En todavía un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula I o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como agente antituberculoso (TB) en un ser humano.
Aunque puede ser posible que los compuestos de la invención se administren como el producto químico bruto, es preferible presentarlos como una composición farmacéutica. Por lo tanto, según un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con uno o más vehículos farmacéuticos de los mismos y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos adicionales. El/los vehículo(s) debe(n) ser “aceptable(s)” en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial(es) para el receptor de la misma.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (que incluye subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), rectal y tópica (que incluye dérmica, bucal, sublingual e intraocular). La ruta más adecuada puede depender del estado y el trastorno del receptor. Comprimidos, cápsulas, formulaciones tópicas intraoculares y soluciones parenterales son comunes entre los aminoglucósidos. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (“principio activo”) con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y después, si es necesario, moldear el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, obleas o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Puede prepararse un comprimido mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos mediante compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, lubrificante, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y pueden formularse para proporcionar la liberación sostenida, retardada o controlada del principio activo en el mismo.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto. Las formulaciones para administración parenteral también incluyen suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en dosis unitarias de envases multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en una condición criodesecada (liofilizada) que requiere solo la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina, solución salina tamponada con fosfato (PBS) o similares, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis eficaz, como se menciona a continuación en el presente documento, o una fracción apropiada de las mismas, del principio activo.
Debe entenderse que, además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Abreviaturas
A lo largo de los esquemas sintéticos y ejemplos a continuación, las abreviaturas se usan con los siguientes significados a menos que se indique lo contrario:
Ac es acetato o acetilo;
ac. es acuoso;
Ar es arilo;
Bn es bencilo;
BnNH2 es bencilamina;
Boc es tere-butilcarbamoílo;
a es ancho;
Bu es butilo;
(Bu es tere-butilo;
n-BuLi es n-butil-litio;
CbzCl es cloroformiato de bencilo;
UFC son unidades formadoras de colonias
CO2 es dióxido de carbono
COX-1 es ciclooxigenasa I
cPr es ciclopropilo;
DCM es diclorometano;
DIPEA es N,N-diisopropiletilamina;
DMAP es 4-dimetilaminopiridina
DMEM es medio Eagle modificado por Dulbecco
DMF es W,W-dimetilformamida;
DMSO es dimetilsulfóxido;
ELISA es un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas ESI es ionización por electropulverización;
Et es etilo;
Et3N es trietilamina;
Et2O es éter dietílico;
EtOH es etanol,
EtOAc es acetato de etilo;
FBS es suero bovino fetal
Halo es un halógeno (por ejemplo, flúor o cloro);
RMN de 1H es resonancia magnética nuclear de protones; RMN de 13C es resonancia magnética nuclear de carbono; H9C2 es una línea celular de mioblastos cardíacos de rata HPLC es cromatografía líquida de alto rendimiento;
HRMS es espectrometría de masas de alta resolución;
Hz es hercio;
i es Iso;
CI50 es la concentración inhibidora semimáxima;
Kg es kilogramo;
M es molar;
Me es metilo;
|ig es microgramo;
MeCN es acetonitrilo;
MeOH es metanol;
MsCI es cloruro de metanosulfonilo;
MHz es megahercio;
mm es milímetro;
|il es microlitro;
mM es milimolar;
|iM es micromolar;
mmol es milimoles;
MABA es un ensayo de microplaca alamar azul; CIM es la concentración inhibitoria mínima;
MPS es la síntesis de proteínas mitocondriales; m/z es la relación masa a carga;
n es normal;
NEAA es aminoácidos no esenciales
nm es nanómetro;
nPr es n-propilo,
p es para;
PE es éter de petróleo;
Ph es fenilo;
Pr es propilo;
ta es temperatura ambiente;
sec es secundario;
SDH-A es succinato deshidrogenasa-A
tere es terciario;
TFA es ácido trifluoroacético;
TsCl es cloruro de p-toluenosulfonilo;
TMSI es yoduro de trimetilsililo;
TPP es trifenilfosfina;
TsNH2 es p-toluenosulfonamida;
Tosilo es p-toluenosulfonilo;
THF es tetrahidrofurano;
CCF es cromatografía en capa fina.
Ejemplos
Los métodos sintéticos para preparar los compuestos representativos de la presente invención se ilustran en los siguientes ejemplos. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustra en el presente documento. Los siguientes ejemplos están destinados a ayudar a ilustrar la invención, y no están destinados a, ni deben construirse para limitar su alcance.
Ejemplo 1 (Referencia)
Preparación de [1, 4] tiazepan (1a)
Figure imgf000021_0001
Etapa 1: Síntesis de dihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ona oxima (1a-1)
Figure imgf000021_0002
A una solución de dihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ona (10 g, 0,086 mol) y clorhidrato de hidroxilamina (10,4 g, 0,15 mol) en H2O (100 ml) y etanol (40 ml) se añadió acetato de sodio (13,1 g, 0,16 mol). La mezcla se sometió a reflujo durante 4 h, el disolvente orgánico se eliminó a vacío y el residuo se enfrió en un baño de hielo, se obtuvieron 8,92 g de sólido con un rendimiento del 79 % por filtración. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 2,88 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,57 (m, 2H).
Etapa 2: Síntesis de 1,4-tiazepan-5-ona (1a-2)
Figure imgf000021_0003
La mezcla de dihidro-2H-tiopiran-4(3H)-ona oxima (4,01 g, 0,03 mol) en ácido polifosfonco se calentó a 115°C durante 15 min, y se enfrió hasta ta, se añadió agua helada, después se extrajo la mezcla con EtOAc 5 veces. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar 2,4 g de producto en forma de un sólido marrón con un rendimiento del 60 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 6,79 (s a, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,74 (m, 4H).
Etapa 3: Síntesis de 1,4-tiazepan (1a)
Figure imgf000021_0004
A una solución de 1,4-tiazepan-5-ona (2,07 g, 15,7 mmol) en THF seco se añadió LiAlH4 (0,66 g, 17,3 mmol) a 0°C, después la mezcla se agitó a ta durante 4 h. Se añadieron H2O (0,7 ml), NaOH al 15 % (0,7 ml) y H2O (2,1 ml) a la reacción sucesivamente. La mezcla se filtró para dar 1,77 g de producto con un rendimiento del 96 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 3,07 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 1,93 (m, 2H).
Ejemplo 2 (Referencia)
Preparación de clorhidrato de 1,5-tiazocano (Ib)
Figure imgf000022_0001
Etapa 1: Síntesis de 3,3'-(benciIazanodiiI)dipropanoato de dimetilo (1b-1)
Figure imgf000022_0002
Una solución de bencilamina (10,7 g, 0,1 mol) en MeOH (50 ml) se añadió gota a gota a una solución de acrilato de metilo (18,9 g, 0,22 mol) en MeOH (100 ml) a ta. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 8 h y se evaporó a vacío para dar 27,9 g de producto con rendimiento cuantitativo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,28 (m, 5H), 3,64 (s, 2H), 3,59 (s, 6H), 2,80 (m, 4H), 2,47 (m, 4H).
Etapa 2: Síntesis de 3,3'-(bencilazanodiil)bis(propan-1-ol) (1b-2)
Figure imgf000022_0003
A una solución de 3,3'-(bencilazanodiil)dipropanoato de dimetilo (4,47 g, 16,0 mmol) en THF seco se añadió LiAlH4 (0,77 g, 20,2 mmol) a 0°C, después la mezcla se agitó a ta durante 24 h. Se añadieron MeOH (1,5 ml), NaOH al 15 % (1,0 ml) y H2O (1,0 ml) a la reacción sucesivamente. La mezcla se filtró para dar 3,4 g de producto con un rendimiento del 91 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,31 (m, 5H), 3,68 (t, J = 5,6 Hz, 5,6 Hz, 4H), 3,57 (s, 2H), 2,63 (t, J = 6,4 Hz, 6,0 Hz, 4H), 1,76 (m, 4H).
Etapa 3: Síntesis de W-bencil-3-bromo-W-(3-bromopropil)propano-1-amina (1b-3)
Figure imgf000022_0004
A una solución de 3,3-(bencilazanodiil)bis(propan-1-ol) (447 mg, 2,0 mmol) en CH2O2 seco se añadió PBr3 gota a gota a 0°C, entonces la mezcla se agitó a ta durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2, La capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se obtuvieron 0,43 g de producto en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 61 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,27 (m, 5 H), 3,56 (s, 2 H), 3,44 (t, J = 6,8 Hz, 6,4 Hz, 4 H), 2,58 (t, J = 6,4 Hz, 6,4 Hz, 4 H), 2,02 (m, 4 H).
Etapa 4: Síntesis de 5-bencil-1,5-tiazocano (1b-4)
Figure imgf000023_0001
A una solución de N-bencil-3-bromo-N-(3-bromopropil)propano-1-amina (1,0 g, 2,9 mmol) en etanol se le añadió Na2S 9H2O (697 mg, 2,9 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió entonces hasta ta y el disolvente se eliminó a vacío. Al residuo se le añadieron H2O y Et2O. La capa acuosa se extrajo con Et2O y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se usó sin purificación.
Etapa 5: Síntesis de clorhidrato de 1,5-tiazocano (1b)
Figure imgf000023_0002
A una solución de 5-bencil-1,5-tiazocano (8,6 g, 39 mmol) en CH2Cl2 (6,15 g, 43 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a ta durante 6 h, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se sometió a reflujo en MeOH durante 3 h. La mezcla se concentró y se lavó con Et2O. El producto bruto se usó sin purificación.
Ejemplo 3 (Referencia)
Preparación de (1R,5S)-3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptano (1c)
Figure imgf000023_0003
A una solución de dihidro-2H-piran-2,6(3H)-diona (11,4 g, 0,1 mol) y PBr3 (0,1 ml) se le añadió Br2 (32 g, 0,2 mol) gota a gota a 100°C, la mezcla se agitó a 100°C durante 7 h y se enfrió hasta ta. Se añadió HCl/EtOH (10 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante la noche a ta. Después de evaporar EtOH, se añadió Et2O al residuo y se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró para dar 32 g de producto que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: Síntesis de (2R,4S)-1-bencilazetidina-2,4-dicarboxilato de dietilo (1c-2)
Figure imgf000024_0001
Una mezcla de (2R,4S)-2,4-dibromopentanodioato de dietilo (54 g, 156 mmol), bencilamina (17 g, 159 mmol) y K2CO3 (25,9 g, 187,2 mmol) en tolueno se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 18,39 g de producto con un rendimiento del 41 %. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C16H22NO4, 292,1549; encontrado: 292,1542.
Etapa 3: Síntesis de ((2R,4S)-1-bencilacetidina-2,4-diil)dimetanol (1c-3)
Figure imgf000024_0002
A una solución de (2R,4S)-1-bencilazetidina-2,4-dicarboxilato de dietilo (0,8 g, 2,75 mmol) en EtOH/MeOH (9:1; 10 ml) se añadió CaCl2 (0,92 g, 8,25 mmol) a ta. A la mezcla agitada resultante se añadió después NaBH4 (0,63 g, 16,5 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta. Posteriormente se añadió H2O (5 ml), y la mezcla se agitó durante 30 min. Después, la mezcla se concentró a vacío y se repartió entre H2O (10 ml) y CH2O2 (10 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2O2 (2 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar 0,25 g de producto en forma de un aceite de color amarillo. Este producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ESI): m/z [M H]+: 208,1477.
Etapa 4: Síntesis de (2R,4S)-2,4-bis(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (1c-4)
Figure imgf000024_0003
A una solución de ((2R,4S)-1-bencilazetidin-2,4-diil)dimetanol (0,52 g, 2,9 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió Pd(OH)2 (0,13 g), y la mezcla se agitó durante 2 h bajo H2 a ta. La suspensión se filtró a través de una almohadilla corta de Celite y se eluyó con MeOH adicional. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 anhidro (30 ml). A la solución resultante se le añadió DIPEA (0,37 g, 2,9 mmol) y luego CbzCl (0,44 g, 2,56 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 h a ta y después se extinguió con H2O (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5 % en CH2Cl2) para proporcionar 0,33 g de producto en forma de un aceite de color amarillo con un 45 % de rendimiento.
Etapa 5: Síntesis de (2R,4S)-2,4-bis(((metilsulfonil)oxi)metil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (1c-5)
Figure imgf000024_0004
A una solución de (2R,4S)-2,4-bis(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (51 mg, 0,2 mmol) en CH2O2 (15 ml) se añadió Et3N (61 mg, 0,6 mmol) y después MsCl (70 mg, 0,6 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 5 h a ta y la mezcla de reacción se lavó con HCl 1N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5 % en CH2Ch) para proporcionar 65 mg de producto en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 80 %. HRMS (ESl): m/z [M H]+ calculado para C15H22NO8S2: 408,0787; encontrado: 408,0780.
Etapa 6: Síntesis de (2R,4S)-2,4-bis(bromometil)azetidin-1-carboxilato de bencilo (1c-6)
Una mezcla de (2R,4S)-2,4-b¡s(((met¡lsulfon¡l)ox¡)met¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo (65 mg, 0,16 mmol) y LiBr (139 mg, 1,6 mmol) en acetona (15 ml) se sometió a reflujo durante 10 h. La mezcla de reacción se evaporó, al residuo se le añadieron H2O (20 ml) y Et2O (20 ml). La capa acuosa se extrajo con Et2O (2 x 20 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar 51 mg de producto en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 85 %. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C-i3H-i5Br2NO2: 375,9548; encontrado: 375,9558.
Etapa 7: Síntesis de (1R,5S)-3-tia-6-azab¡c¡clo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de bencilo (1c-7)
Figure imgf000025_0001
Cbz
A una solución de (2R,4S)-2,4-bis(bromomet¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de bencilo (0,77 g, 2,05 mmol) en DMF (5 ml) se añadió Na2S9H2O (0,59 g, 2,46 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 45 min. A la solución se le añadieron H2O (20 ml) y EtOAc (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20-30 % de EtOAc en PE) para dar 0,15 g de producto como un aceite incoloro en 28,7 % de rendimiento. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C13H17NO2S: 250,0902; encontrado: 250,0900.
Etapa 8: Síntesis de yodato de (1R,5S)-3-tia-6-azabic¡clo[3.1.1]heptano (1c)
Figure imgf000025_0002
A una solución de (1R, 5S)-3-tia-6-azabic¡clo[3.1.1]heptano-6-carbox¡lato de bencilo (0,19 g, 0,8 mmol) en CH2Cl2 anhidro (20 ml) se añadió TMSI (0,39 g, 1,9 mmol) bajo Ar a 0°C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h y se añadió MeOH (5 ml) a la reacción gota a gota. La solución resultante se agitó durante 0,5 h adicionales y después se evaporó para eliminar el disolvente. El residuo se lavó con PE/EtOAc (2:1) para dar 0,24 g de producto bruto como un sólido marrón y se usó sin purificación.
Ejemplo 4 (Referencia)
Preparación de yodato de (1R, 5S)-3-tia-8-azabic¡clo[3.2.1]octano (1d)
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000026_0001
A una solución agitada de 2,5-dibromohexanodioato de dietilo (10,8 g, 30 mmol) y bencilamina (3,2 g, 30 mmol) en tolueno (45 ml) y H2O (9 ml) se le añadió K2CO3 (5 g, 36 mmol) a ta. La mezcla se sometió a reflujo durante 20 h bajo Ar y después se vertió en H2O (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (10-20 % de EtOAc en PE) para proporcionar 6,1 g de producto en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 67 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,35-7,22 (m, 5 H), 4,06-4,00 (m, 4 H), 3,97 (s, 2 H), 3,46 (s a, 2 H), 2,08-2,04 (m, 4 H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 6 H). HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H24NO4, 306,1705; encontrado: 306,1695.
Etapa 2: Síntesis de c/s-1 -2,5-dietil pirrolidina-1,2,5-tricarboxilato de bencilo (1d-2)
EtOOC ¿ t4 X COOEt
Cbz
A una solución de cis-1-bencilpirrolidina-2,5-dicarboxilato de dietilo (5,4 g, 17,7 mmol) en MeOH (100 ml) se añadió Pd/C al 10 % (0,54 g) y la mezcla se agitó en un agitador Parr durante 4 h a 50 psi bajo H2 a ta. La suspensión se filtró a través de una almohadilla corta de Celite y se eluyó con MeOH adicional. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 anhidro (50 ml) y se enfrió a 0°C. A la solución resultante se le añadió Et3N (2,2 g, 21,6 mmol), y luego CbzCl (3,7 g, 21,6 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante la noche a ta y después se extinguió con H2O (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 5-20 % en PE) para proporcionar 5,22 g de producto en forma de un aceite de color amarillo con un rendimiento del 84 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,33-7,29 (m, 5 H), 5,19­ 5,10 (m, 2 H), 4,47 (m, 1 H), 4,40 (m, 1 H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,09 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,25-2,14 (m, 4 H), 1,28 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1, 17 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C18H24NO6: 350,1604; encontrado: 350,1649.
Etapa 3: Síntesis de c/s-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (1d-3)
Figure imgf000026_0002
A una solución de c/s-1 -2,5-dietil pirrolidina-1,2,5-tricarboxilato de bencilo (5,75 g, 16,4 mmol) en EtOH/MeOH (10:1; 300 ml) se añadió CaCl2 (5,5 g, 49,2 mmol) a ta. A la mezcla agitada resultante se añadió después NaBH4 (3,75 g, 98,4 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta. Posteriormente se añadió H2O (50 ml), y la mezcla se agitó durante 30 min. Después, la mezcla se concentró a vacío, y se repartió entre H2O (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío para dar 4,57 g de producto en forma de un aceite incoloro. Este producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN de 1H (400 MHz, CDCts) 8: 7,39-7,33(m, 5 H), 5,16 (s, 2 H), 4,09-3,82 (m, 4 H), 3,56 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 2,91 (s a, 2 H), 2,04-1,97 (m, 4 H). HRMS (ESI): m/z [M Na]+ calculado para C-MH1gNNaO4: 288,1206; encontrado: 288,1196.
Etapa 4: Síntesis de c/s-2,5-bis(tosiloximetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (1d-4)
T s o ^ O ^ ° TsNI
Cbz
Una solución del compuesto c/s-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (4,35 g, 16,4 mmol), Et3N (3,65 g, 36,1 mmol) y DMa P (4,01 g, 32,8 mmol) en CH2Ó2 (50 ml) se enfrió hasta 0°C. A esta mezcla se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (6,88 g, 36,1 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (30-40 % de EtOAc en PE) para dar 8,97 g de producto como un semisólido con un rendimiento del 95 %.
RMN de 1H (400 MHz, CDCts) 8: 7,73 (s a, 4 H), 7,36-7,29 (m, 9 H), 5,03-4,96 (m, 2 H), 4,15-3,89 (m, 6 H), 2,44 (s, 6 H), 1,87-1,83 (m, 4 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCI3) 8 (rotámeros): 165,30, 154,49, 144,90, 135,88, 132,61, 129,90, 128,55, 128,19, 127,89, 69,16, 68,87, 67,28, 57,30, 56,56, 26,61,25,44, 21,63. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C28H32NO8S2: 574,1564; encontrado: 574,1547.
Etapa 5: Síntesis de (1R, 5S)-3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de bencilo (1d-5)
Figure imgf000027_0001
A una solución de c/s-2,5-bis(tosiloximetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (4,1 g, 7,1 mmol) en etanol (25 ml) y H2O (25 ml) se añadió Na2S9H2O (5,12 g, 21,3 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió luego hasta ta y el disolvente se eliminó a vacío. Al residuo se le añadieron H2O (20 ml) y EtOAc (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20-30 % de EtOAc en PE) para dar 1,38 g de producto en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 73 %.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,37-7,30 (m, 5 H), 5,16 (s, 2 H), 4,52-1,47 (m, 2 H), 3,22 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,11 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 2,12 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 2,06 (d, J = 1,2 Hz, 4 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8: 152,95, 136,59, 128,40, 127,93, 127,80, 66,73, 53,94, 32,72, 32,08, 28,82, 27,99. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C14H18NO2S: 264,1058; encontrado: 264,1113.
Etapa 6: Síntesis de yodato de (1R, 5S)-3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octano (1d)
Figure imgf000027_0002
A una solución de (1R, 5S)-3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de bencilo (0,24 g, 0,91 mmol) en CH2Cl2 anhidro (20 ml) se añadió TMSI (0,44 g, 2,18 mmol) bajo Ar a 0°C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 0,5 h y se añadió MeOH (0,26 ml) a la reacción gota a gota. La solución resultante se agitó durante 0,5 h adicionales y después se evaporó para eliminar el disolvente. El residuo se lavó con PE/EtOAc (1:2) para dar 0,21 g de producto como un sólido de color amarillo con un rendimiento del 91 %.
Pf: 208-210°C. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8; 8,92 (s a, 1 H), 8,72 (s a, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 3,78 (d, J = 14,0 Hz, 2 H), 2,41-2,35 (m, 4 H), 2,24-2,22 (d, J = 7,6 Hz, 2 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCls) 8: 55,67, 31,42, 27,23. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C6H12NS: 130,0685; encontrado: 130,0686.
Ejemplo 5
Preparación de 2-tia-6-aza-espiro[3.3]heptano (1e)
Figure imgf000028_0001
Etapa 1: Síntesis de 6-tosil-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (1e-1)
Figure imgf000028_0002
A una solución de KOH (9,04 g, 161 mmol) y 3-bromo-2,2-bis(bromometil)propan-1-ol (15,3 g, 47,0 mmol) en 500 ml de etanol se añadió p-tosilamida (17,9 g, 104 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 h. El disolvente se eliminó por evaporación, se añadieron 100 ml de solución de NaOH al 8 % y la suspensión se agitó durante otras 2 h. La mezcla se filtró y la torta del filtro blanco se enjuagó con agua hasta que el agua de lavado fue neutra. La torta del filtro se secó para dar el producto del título. Rendimiento: 6,1 g (40,2 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,59 (s, 4 H), 3,91 (s, 4 H), 2,46 (s, 3 H). HRMS (ESI-TOF+): m/z [M H]+ calculado para C12H16NO3S: 254,0825; encontrado: 254,0851.
Etapa 2: Síntesis de (3-(bromometil)-1-tosilazetidin-3-il)metanol (1e-2)
Figure imgf000028_0003
A una suspensión de 6-(p-toluenosulfonil)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (1e-1) (9,79 g, 38,7 mmol) en Et2O (200 ml) a 0°C se le añadió una solución de ácido bromhídrico (aprox. 33 % en AcOH) gota a gota. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se ajustó a pH=8 con 1 mol/l de NaOH. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 X 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. Rendimiento: 10,0 g (77,4 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,68 (s, 2 H), 3,68 (s, 2 H), 3,62 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,55 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 2,47 (s, 3 H).
Etapa 3: Síntesis de 3,3-bis(bromometil)-1-tosilazetidina (1e-3)
Figure imgf000028_0004
Se disolvió (3-(bromometil)-1-tosilazetidin-3-il)metanol (1e-2) (10,0 g, 30,0 mmol) en CH2Cl2 y se añadió CBr4 (16,4 g, 49,4 mmol). La solución resultante se enfrió hasta 0°C y se añadió PPh3 (17,9 g, 104 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 5-10 % en PE) para dar el compuesto del título puro. Rendimiento: 8,85 g (74,8 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,59 (s, 4 H), 3,53 (s, 4 H), 2,47 (s, 3 H).
Etapa 4: Síntesis de 6-tosil-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (1e-4)
Figure imgf000029_0001
A una solución de 3,3-bis(bromometil)-1-tosilazetidina (1e-3) (8,82 g, 7,9 mmol) en una mezcla de CH3CN (90 ml) y H2O (9 ml) se añadió Na2S9H2O (10,7 g, 44,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 4 h, después se concentró hasta sequedad. Se añadieron EtOAc (100 ml) y solución de NaHCO3 (100 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título. Rendimiento: 5,46 g (90,1 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,71 (d J = 8,0 Hz, 2 H), 7,37 (d J = 8,0 Hz, 2 H), 3,78 (s, 4 H), 3,14 (s, 4 H), 2,46 (s, 3 H). HRMS (ESI-TOF+): m/z [M H]+ calculado para C12H16NO2S2: 270,0622; encontrado: 270,0621.
Etapa 5: Síntesis de 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (1e)
Figure imgf000029_0002
Se disolvió 6-tosil-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (1e-4) (2,0 g, 7,9 mmol) en MeOH (40 ml). A la solución resultante se le añadió polvo de magnesio (1,0 g) y la mezcla de reacción se sonicó a TA durante aproximadamente 3 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el producto bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Ejemplo 6
Preparación de 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptano (1f)
Figure imgf000029_0003
Etapa 1: Síntesis de 6-tosil-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
Figure imgf000029_0004
Este producto se sintetizó como se describe en el ejemplo 5, etapa 1.
Etapa 2: Síntesis de 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (1f)
Figure imgf000029_0005
Se disolvió 6-tosil-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (6,3 g, 25,0 mmol) en MeOH (50 ml). A la solución resultante se le añadió polvo de magnesio (6,0 g) y la mezcla de reacción se sonicó a TA durante aproximadamente 3 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el producto bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Ejemplo 7
Preparación de 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano protegido con N-Boc (1g)
Figure imgf000030_0001
Etapa 1: Síntesis de (3-(bromometil)-1-(p-toluenosulfonil)azetidin-3-il)metanol (1g-1)
Figure imgf000030_0002
A una suspensión de 6-(p-toluenosulfonil)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (6,25 g, 24,7 mmol) (obtenido según el ejemplo 5, etapa 1) en Et2O (100 ml) a 0°C se añadió gota a gota durante un período de 15 min a una solución de ácido bromhídrico (aprox. el 33 % en AcOH; 4,1 ml, 24,7 mmol) en Et2O (5 ml). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 45 min. La solución incolora resultante se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con Et2O (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 7,74 g del compuesto del título como un sólido incoloro. El producto bruto era lo suficientemente puro para transformaciones adicionales.
Etapa 2: Síntesis de 3,3-bis(bromometil)-1-(p-toluenosulfonil)azetidina (1g-2)
Figure imgf000030_0003
El producto bruto anterior 1g-1 (7,74 g, 23,1 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (100 ml) y se añadió CBr4 (13,7 g, 41,2 mmol) en una porción. La solución resultante se enfrió hasta 0°C y se añadió PPh3 (26,26 g, 41,2 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se convirtió en una solución naranja oscura, que se agitó a 0°C durante 1,5 h, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 8 h más. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite naranja oscuro, que se purificó por cromatografía (hexanos : EtOAc 4:1) para dar 7,61 g del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,60 (s, 4 H), 3,53 (s, 4 H), 2,48 (s, 3 H).
Etapa 3: Síntesis de 2-bencil-6-(p-toluenosulfonil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano (1g-3)
Figure imgf000030_0004
Se disolvió el dibromuro 1g-2 (7,61 g, 19,1 mmol) en CH3CN (100 ml). Se añadieron bencilamina (4,1 g, 38,3 mmol) y DIPEA (12,4 g, 95,5 mmol) a la mezcla anterior y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 3 d. Después, la solución amarillenta se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a aproximadamente 1/6 del volumen inicial. El residuo se repartió entre CH2Cl2 (100 ml) y 1 mol/l de NaOH (100 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2Ch (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gradiente de hexanos: EtOAc: Et3N del 1:1:1 % al 1:2:1 %) para proporcionar 4,0 g del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,32-7,11 (m, 5 H), 3,82 (s, 4 H), 3,47 (s, 2 H), 3,13 (s, 4 H), 2,44 (s, 3 H).
Etapa 4: Síntesis de 6-(p-toluenosulfonil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (1g-5)
Figure imgf000031_0001
Se disolvió bencil azetidina 1g-3 (2,70 g, 7,88 mmol) en MeOH (40 ml) y se añadió Pd/C (10 % en carbón; 0,54 g) a la mezcla anterior. Se formó una atmósfera de hidrógeno (50 PSI) y la mezcla se calentó hasta 45°C y se agitó a esta temperatura durante 48 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró sobre celite. La torta del filtro se lavó a fondo con MeOH (2 x 20 ml). A la solución anterior de la azetidina protegida con Ts (1 g-4) intermedia en MeOH (aprox. 80 ml) se añadió Boc2O (1,77 g, 7,88 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gradiente de hexanos : EtOAc de 1:1 a 1:2) para proporcionar el compuesto del título puro. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,85 (s, 4 H), 3,84 (s, 4 H), 2,46 (s, 3 H), 1,39 (s, 9 H).
Etapa 5: Síntesis de 2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (1g)
Figure imgf000031_0002
El producto anterior 1g-5 (3,50 g, 10,0 mmol) se disolvió en MeOH (30 ml). Se añadió polvo de Mg (1,92 g, 80,0 mmol) y la mezcla se sonicó durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar un sólido de color gris oscuro, que puede usarse para la reacción adicional sin purificación.
Ejemplo 8
Métodos sintéticos generales: Preparación de compuestos de oxazolidinona
Figure imgf000031_0003
en el que, M representa el anillo A como se definió previamente en la fórmula I; X = H, o F.
A continuación, se proporcionan procedimientos generales para la preparación de (S)-N-((3-(3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)acetamida (OTB-114) y su sulfóxido (OTB-124).
Figure imgf000032_0001
Etapa A: 5-(2-Fluoro-4-nitrofenil)-1,5-tiazocano
Figure imgf000032_0002
Una solución de 3,4-difluoronitrobenceno (4,92 g, 31 mmol) y ^W-diisopropiletilamina (8,81 g, 68 mmol) en CH3CN (30 ml) se trató con clorhidrato de 1,5-tiazocano (5,2 g, 31 mol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y se concentró. El residuo se diluyó con H2O y CH2O2, la capa acuosa se extrajo con CH2O2 (50 ml*3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE/CH2Cl2=10:1) para dar 3,36 g (40 %) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,92 (m, 2H), 6,80 (t, J -9,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 6,0 Hz, 5,6 Hz, 4H), 2,72 (t, J = 5,6 Hz, 6,0 Hz, 4H), 2,08 (m, 4H).
Etapa B: (3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)carbamato de bencilo
Figure imgf000032_0003
A una solución de 5-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1,5-tiazocano (3,0 g, 12,5 mmol) en MeOH/THF se añadió Pd/C al 10 % (0,3 g) y la mezcla se agitó 4 h bajo H2 a ta. La suspensión se filtró a través de una almohadilla corta de Celite y se eluyó con MeOH adicional. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en THF/H2O (50 ml). A la solución resultante se le añadió NaHCO3 (2,12 g, 25,2 mmol) y luego CbzCl (2,58 g, 15,1 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante la noche a ta y se concentró. Al residuo se le añadió H2O (50 ml) y se extrajo con CH2O2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE/EtOAc=5:1) para proporcionar 4,6 g de producto como un sólido incoloro con un rendimiento del 98 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,30 (m, 5H), 6,96 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 1,93 (m, 4H).
Etapa C:
(R)-[3-[3-Fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l]-2-oxo-5-oxazol¡d¡n¡l]metanol
Figure imgf000032_0004
Una solución de (3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)carbamato de bencilo (2,44 g, 6,5 mmol) en THF seco (20 ml) se enfrió hasta -78°C (baño de hielo seco/acetona) bajo N2. Se añadió n-butil-litio (solución 2,5 M en hexanos, 2,9 ml, 7,2 mmol) a la mezcla de reacción durante 10 min. La solución resultante de color amarillo claro se agitó a -78°C durante 50 min y después se trató con (R)-(-)-butirato de glicidilo (0,95 ml, 6,9 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales a -78°C y luego se retiró el baño de enfriamiento. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (50 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (PE/EtOAc=1:2) para proporcionar 1,33 g de producto como un sólido incoloro con un rendimiento del 59 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 7,37 (dd, J -14,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J -8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,95 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 1,97 (m, 4H).
Etapa D: Metanosulfonato de (R)-[3-[3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l]-2-oxo-5-oxazol¡d¡n¡l]met¡lo
Figure imgf000033_0001
Una soluc¡ón de (R)-[3-[3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l]-2-oxo-5-oxazol¡d¡n¡l]metanol (1,0 g, 2,94 mmol) en CH2O2 seco se enfr¡ó con un baño de h¡elo y se trató con Et3N (446 mg, 4,41 mmol) y cloruro de metanosulfon¡lo (404 mg, 3,53 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 2 h a ta, y se lavó con H2O, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgán¡ca se secó luego sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El producto se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón.
Etapa E: Az¡da de (R)-[3-[3-Fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l]-2-oxo-5-oxazol¡d¡n¡l]met¡lo
Figure imgf000033_0002
Una soluc¡ón de metanosulfonato de (R)-[3-[3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l]-2-oxo-5-oxazol¡d¡n¡l] met¡lo (859 mg, 2,1 mmol) en DMF seca se trató con NaN3 sól¡da (683 mg, 10,5 mmol) a ta. Después, la mezcla se calentó hasta 65°C durante 8 h, después de enfr¡ar hasta ta; la mezcla de reacc¡ón se ext¡ngu¡ó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El producto se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón.
Etapa F: (S)-N-((3-(3-Fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)acetam¡da
Figure imgf000033_0003
A una soluc¡ón de az¡da de (R)-[3-[3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l]-2-oxo-5-oxazol¡d¡n¡l]met¡lo (216 mg, 0,59 mmol) en MeOH/THF se le añad¡ó Pd/C al 10 % (22 mg) y la mezcla se agitó durante 4 h bajo H2 ata. La suspens¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla corta de Cel¡te y se eluyó con MeOH ad¡c¡onal. El d¡solvente se el¡m¡nó a vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en CH2Cl2 y se trató con Et3N (121 mg, 1,2 mmol) y AcCl (56 mg, 1,2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ext¡ngu¡ó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (CH2Cl2/MeOH=100:1) para proporcionar 0,1 g de producto en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del ral20
44 %. pf 78-80°C. L JD -15,4 (c0,25, CHCI3). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d: 7,34 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,23 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,00 (t, J = 8,8 Hz, 8,8 Hz, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,36 (t, J = 6,4 Hz, 6,0 Hz, 4H), 2,73 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,97 (m, 4H). RMN de 13C (125 MHz, CDCh) d: 171,4, 155,2 (d, J = 243,5 Hz), 154,4, 134,5, 130,2, 119,9, 114,3, 108,3 (d, J = 26,8 Hz), 71,9, 48,1, 47,8, 42,0, 31,9, 29,7, 23,1, HR-MS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ calculado para C18H25O3N3FS: 382,1595; encontrado: 382,1620.
Etapa G: (S)-A/-[[3-(3-Fluoro-4-(1-ox¡do-1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l]met¡l)]acetam¡da
Figure imgf000033_0004
Una soluc¡ón de metaperyodato de sod¡o (30 mg, 0,14 mmol) en H2O (2 ml) se enfr¡ó hasta 0°C. (S)-N-((3-(3-Fluoro4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)acetamida (50 mg, 0,13 mmol) y después se añadió MeOH (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h y se concentró. Se añadió H2O al residuo y después se extrajo con CH2Cl2, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH=100:1) para proporcionar 39 mg de producto en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 75 %. pf 69-70°C. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,46 (dd, J = 2,8 Hz, 14,8 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 9,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,03 (t, J = 9,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 3,74 (m, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 2,17 (m, 4H), 2,03 (s, 3H). RMN de 13C (125 MHz, CDCla) 8: 171,0, 154,2, 134,0, 128,5, 127,3, 122,6, 113,9, 108,1 (d, J = 26,9 Hz), 71,9, 53,1, 51,7, 47,7, 42,0, 29,7, 25,0, 23,2, HR-MS (ESI): m/z [M+H]+ calculado para C18H25O4N3FS: 398,1544; encontrado: 398,1540.
Ejemplo 9
Ensayo in vitro para determinar la susceptibilidad antimicrobiana
La prueba de susceptibilidad antimicrobiana se realizó en placas de 96 pocillos. Se prepararon diluciones iniciales del fármaco (6,4 mg/ml) en dimetilsulfóxido y se realizaron posteriores diluciones de dos veces en 0,1 ml de medio de caldo 7H9 (BD) en las microplacas. Las concentraciones finales del fármaco fueron de aproximadamente 0,008 |ig/ml. Cada concentración de compuestos de prueba se añadió a dos pocillos. Los pocillos de control consistían en bacterias y fármacos positivos (Linezolid). Las placas se incubaron a 37°C. Los títulos bacterianos finales fueron 1x106 UFC/ml para H37RV. A partir del día 7 de incubación, se añadieron 20 |il de 10x solución azul de Alamar (Life Technologies) y 12,5 |il de Tween 80 al 20% (Sigma-Aldrich) a cada pocillo y las placas se reincubaron a 37°C. Los pocillos se observaron a las 24 h y se registraron los colores de todos. Las CIM visuales se definieron como la cantidad más baja de fármaco que evitaba un cambio de color de azul a rosa. La fluorescencia se midió en un fluorómetro de microplacas en modo de lectura de fondo con excitación a 530 nm y emisión a 590 nm. Para CIM fluorométricas, la concentración de fármaco más baja que efectúa una inhibición de >90 % se consideró la CIM. Los resultados de CIM se proporcionan en la tabla 1 anterior.
Ejemplo 10
Ensayo in vitro para la inhibición de MPS
Las células H9C2 se incubaron en DMEM (Hyclone, GE LifeSciences) con FBS al 10 % (Gibco, Life Technologies) y 1X glutamina (Gibco, Life Technologies) y NEAA (Gibco, Life Technologies) a 37°C, 5 % de CO2 a 1500 células/pocillo en una placa de 384 pocillos. El compuesto de prueba se añadió después de 18 h de incubación y entonces se incubó durante 5 días. La reducción de la formación de la proteína COX-1 (ciclooxigenasa I) y SDH-A (succinato deshidrogenasa-A) se midió mediante ensayo ELISA (kit de ELISA en células MitoBiogenesisTM (Colorimetric, Abcam). Los resultados del ensayo de MPS se proporcionan en la tabla 1 anterior.
Ejemplo 11
Compuestos específicos sintetizados según métodos generales
Compuestos de referencia:
OTB-107
(R)-5-[(1H-1,2,3-Triazol-1-il)metil]-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenil]oxazolidin-2-ona
Figure imgf000034_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCls,) 8: 7,94 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 15,2 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 9,6 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 5,03 (m, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,10 (t, J = 9,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 3,68 (m, 4 H), 2,87 (m, 2 H), 2,68 (t, J = 6,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H), 2,06 (m, 2 H). RMN d e 13C(100 MHz, CDCls) 8: 153,4, 151,0, 134,3, 124,9, 116,8, 115,1, 108,7 (d, J = 27,3 Hz), 70,2, 56,1, 51,9, 51,3, 47,4, 34,0, 31,5, 30,3, HR-MS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H21O2N5FS: 378,1395; encontrado: 378,1396.
OTB-106
(R)-5-[(2H-1,2,3-Triazol-2-il)metil]-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenil]oxazolidin-2-ona
Figure imgf000035_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,65 (s, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 7,01 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 6,84 (t, J = 9,2 Hz, 9,2 Hz, 1 H), 5,11 (m, 1 H), 4,85 (dd, J = 14 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 14 Hz, 6,8 Hz, 1 H), 4,05 (t, J = 9,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 3,95 (m, 1 H), 3,67 (m, 4 H), 2,87 (m, 2 H), 2,69 (t, J = 6,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H), 2,06 (m, 2 H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) 8: 153,7, 152,4 (d, J = 241,8 Hz), 135,0, 134,7, 129,1, 116,9 (d, J = 5,1 Hz), 114,7 (d, J = 2,9 Hz), 108,4 (d, J = 27,4 Hz), 69,9, 56,2, 56,1, 51,4, 48,2, 34,1, 31,6, 30,4, HR-MS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H21O2N5FS: 378,1395; encontrado: 378,1403.
OTB-109
(S)-3-[3-Fluoro4-(1,4-tiazepan-4-il)fenil]-5-[(metilamino)metil]oxazolidin-2-ona
Figure imgf000035_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,30 (dd, J = 15,6 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 9,6 Hz, 9,6 Hz, 1 H), 4,83 (m, 1 H), 4,02 (t, J = 8,8 Hz, 8,4 Hz, 1 H), 3,79 (t, J = 8,0 Hz, 7,2 Hz, 1 H), 3,67 (m, 4 H), 2,97 (m, 2 H), 2,87 (m, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 2,05 (m, 2 H). HR-MS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C16H23O2N3FS: 340,1490; encontrado: 340,1484.
OTB-108
(R)-Butirato de [3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo
Figure imgf000035_0003
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,34 (dd, J = 15,6 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 4,37 (dd, J = 16,0 Hz, 4,0 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 12,0 Hz, 4,8 Hz, 1 H), 4,06 (t, J = 9,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,68 (m, 4 H), 2,89 (m, 2 H), 2,70 (t, J = 6,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H), 2,34 (t, J = 7,6 Hz, 7,2 Hz, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 7,2 Hz, 3 H). RMN de 13C (125 MHz, CDCla) 8: 173,3, 154,4, 152,7 (d, J = 241,6 Hz), 134,9 (d, J = 8,3 Hz), 129,5 (d, J = 10,1 Hz), 117,2 (d, J = 5,4 Hz), 114,7 (d, J = 2,9 Hz), 108,5 (d, J = 27,5 Hz), 70,2, 64,1, 56,3, 51,7, 47,5, 36,0, 34,4, 31,9, 30,7, 18,4, 13,7, HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C19H26O4N2FS: 397,1592; encontrado: 397,1613.
OTB-111
(S)-W-[(3-[3-Fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)feml]-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-il)met¡l]furan-2-carboxam¡da
Figure imgf000035_0004
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,47 (s, 1 H), 7,32 (dd, J = 16,0 Hz, 2,0 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 6,87 (m, 1 H), 6,81 (m, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,04 (t, J = 9,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 3,89 (m, 1 H), 3,76 (m, 2 H), 3,67 (m, 4 H), 2,88 (m, 2 H), 2,69 (t, J = 6,4 Hz, 6,0 Hz, 2 H), 2,07 (m, 2 H). RMN de 13C (125 MHz, CDCh) 8: 159,0, 154,4, 152,6 (d, J = 241,9 Hz), 147,1, 144,5, 134,5, 129,3, 117,2, 115,1, 114,7, 112,3, 108,5 (d, J = 27,4 Hz), 71,9, 56,3, 51,7, 47,9, 41,6, 34,1, 31,7, 30,5, HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C20H23O4N3FS: 420,1388; encontrado: 420,1400.
OTB-112
(S)-W-[(3-[3-Fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)feml]-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l]t¡ofeno-2-carboxam¡da
Figure imgf000036_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,34 (m, 1 H), 7,02 (m, 2 H), 6,23 (m, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,00 (t, J = 8,8 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 3,73 (m, 2 H), 3,64 (m, 1 H), 3,36 (t, J = 6,4 Hz, 6,0 Hz, 4 H), 2,73 (m, 4 H), 2,04 (s, 3 H), 1,97 (m, 4 H). RMN de 13C (125 MHz, CDCl3) 8: 171,4, 155,2 (d, J = 243,5 Hz), 154,4, 134,5, 130,2, 119,9, 114,3, 108,3 (d, J = 26,8 Hz), 71,9, 48,1, 47,8, 42,0, 31,9, 29,7, 23,1. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C18H25O3N3FS: 382,1595; encontrado: 382,1620.
OTB-115
(S)-W-[[3-(3-Fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)feml)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l]met¡l]p¡valam¡da
Figure imgf000036_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,34 (dd, J = 15,6 Hz, 2,0 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 6,12 (m, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 3,99 (t, J = 9,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,67 (m, 6 H), 2,89 (t, J = 5,6 Hz, 5,2 Hz, 2 H), 2,70 (t, J = 6,4 Hz, 6,4 Hz, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 1,17 (s, 9H). RMN de 13C (125 MHz, CDCh) 8: 179,7, 154,6, 152,7 (d, J = 241,6 Hz), 134,8, 129,5, 117,2 (d, J = 5,4 Hz), 114,7 (d, J = 2,9 Hz), 108,5 (d, J = 27,6 Hz), 72,1, 56,3, 51,7, 48,0, 42,4, 39,0, 34,4, 31,9, 30,7, 27,7. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C20H29O3N3FS: 410,1908; encontrado: 410,1942.
OBD-005
(S)-W-((3-(3-Fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)feml)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)but¡ram¡da
Figure imgf000036_0003
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7,42-7,23 (m, 2 H), 7,01 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 4,75 (ddd, J = 9,0, 7,9, 4,6 Hz, 1 H), 4,00 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,79-3,05 (m, 7 H), 2,91 (dd, J = 16,2, 10,1 Hz, 2 H), 2,70 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,28-2,13 (m, 2 H), 2,13-1,97 (m, 2 H), 1,82-1,25 (m, 3 H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 0,01 (s, 1 H).
CL-EM (ESI): m/z = 395,9 [M+H]+.
OTB-116
(R)-A/-[[3-(3-Fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)feml)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l]met¡l]butano-1-sulfonam¡da
Figure imgf000037_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,33 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 4,92 (t, J = 6,8 Hz, 6,4 Hz, 1 H), 4,78 (m, 1 H), 4,02 (t, J = 9,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,69 (m, 4 H), 3,54 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,07 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,69 (m, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 1,46 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 7,2 Hz, 3 H). RMN de 13C (125 MHz, CDCla) 8: 154,2, 152,5 (d, J = 241,8 Hz), 134,8 (d, J = 8,3 Hz), 129,2 (d, J = 10,5 Hz), 117,2, 115,0, 108,6 (d, J = 27,5 Hz), 71,5, 56,3, 53,2, 51,6, 47,5, 45,5, 34,1, 31,7, 30,5, 25,6, 21,5, 13,5. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C19H29O4N3FS2: 446,1578; encontrado: 446,1623.
OTB-119
(R)-5-[(1H-1,2,4-Tr¡azol-1-¡l)met¡l]-3-[3-fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l]oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000037_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 8,24 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 4,54 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 4,10 (t, J = 9,2 Hz, 9,2 Hz, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 3,68 (m, 4 H), 2,89 (m, 2 H), 2,70 (m, 2 H), 2,08 (m, 2 H). HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C17H21O2N5FS: 378,1395; encontrado: 378,1421. OTB-412
(S)-((3-(3-Fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)carbamato de met¡lo
Figure imgf000037_0003
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,29-7,33 (m, 1 H), 7,03-7,05 (m, 1 H), 6,82 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 3,99 (t, J = 9,9 Hz, 1 H), 3,69-3,74 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,66-3,67 (m, 4 H), 3,61 (m, 1 H), 3,50-3,55 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,68 (m, 2 H), 2,04-2,07 (m, 2 H). RMN de 13C (150 MHz, CDCh) 8: 157,5, 154,3, 153,3, 151,7, 134,8, 134,7, 129,3, 129,2, 117,0, 117,0, 114,7, 114,7, 108,5, 108,4, 71,7, 56,2, 56,2, 51,5, 47,7, 43,7, 34,3, 31,8, 30,6. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C17H23O4N3FS: 384,1388; encontrado: 384,1371.
OTB-413
(S)-N-((3-(3-Fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)c¡clolopropanocarboxam¡da
Figure imgf000037_0004
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,29-7,33 (m, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,81 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,09 (m, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 3,98 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,73-3,74 (m, 1 H), 3,67-3,71 (m, 4 H), 3,62-3,66 (m, 1 H), 2,87 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,68 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 2,04-2,07 (m, 2 H), 1,36-1,43 (m, 1 H), 1,05-1,07 (m, 1 H), 0,93-0,97 (m, 2 H), 0,77-0,78 (m, 1 H). RMN de 13C (150 MHz, CDCh) 8: 174,5, 154,5, 153,3, 151,7, 134,8, 134,7, 129,2, 129,2, 117,0, 114,7, 108,6, 108,4, 72,0, 56,2, 51,5, 47,8, 42,1, 34,3, 31,8, 30,6, 14,7, 7,7. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C19H25O3N3FS: 394,1595; encontrado: 394,1580.
OTB-414
(S)-N-((3-(3-Fluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil])cidobutanocarboxamida
Figure imgf000038_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,29-7,34 (m, 1 H), 7,03-7,00 (m, 1 H), 6,82 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 5,84 (m, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 3,99 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,72-3,76 (m, 1 H), 3,67-3,71 (m, 4H), 3,63-3,66 (m, 1 H), 3,14-3,23 (m, 2 H), 2,68 (m, 1 H), 1,89-2,35 (m, 10 H). RMN d e 13C(150 MHz, CDCla) 8: 180,2, 176,0, 154,5, 134,8, 134,8, 129,2, 129,1, 117,0, 117,0, 114,7, 114,7, 108,5, 108,4, 72,0, 56,2, 56,2, 51,5, 51,5, 47,9, 42,0, 39,7, 37,8, 34,3, 31,8, 30,6, 25,2, 18,4. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C20H27O3N3FS: 408,1752; encontrado: 408,1736.
OTB-407
(S)-N-((3-(3,5-Difluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il)metil)acetamida
Figure imgf000038_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,07 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 6,08 (m, 1 H), 4,76-4,77 (m, 1 H), 3,98 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,59-3,70 (m, 3 H), 3,45-3,48 (m, 4 H), 2,89 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,77-2,80 (m, 2 H), 2,02 (s, 3 H). RMN de 13C (150 MHz, CDCla) 8: 171,1, 159,8, 159,7, 158,1, 158,1, 154,0, 133,3, 126,0, 102,5, 102,3, 71,9, 58,8, 54,1, 47,5, 41,9, 36,1, 31,8, 31,6, 23,1. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C17H22O3N3F2S: 386,1344; encontrado: 386,1330. OTB-410
(S)-((3-(3,5-Difluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il)metil)carbamato de metilo
Figure imgf000038_0003
RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 8: 7,09 (d, J = 10,0 Hz, 2 H), 5,09 (m, 1 H), 4,76 (m, 1 H), 3,99 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,74­ 3,76 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,61 (m, 1 H), 3,52-3,55 (m, 1 H), 3,46-3,47 (m, 4 H), 2,90 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 2,78-2,80 (m, 2 H), 1,94-1,98 (m, 2 H). RMN de 13C (125 MHz, CDCh) 8: 157,5, 154,3, 153,3, 151,7, 134,8, 134,7, 129,3, 129,2, 117,0, 117,0, 114,7, 114,7, 108,4, 108,4, 71,3, 56,2, 56,2, 51,5, 47,8, 43,7, 34,3, 31,8, 30,6. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C17H22O4N3F2S: 402,1297; encontrado: 402,1287.
OTB-408
(S)-5-((Ciclopropilamino)metil)-3-(3,5-difluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenil)oxazolidin-2-ona
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,07 (d, J = 10,8 Hz, 2 H), 6,06 (m, 1 H), 4,76 (m, 1 H), 3,96 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,66­ 3,75 (m, 3 H), 3,43-3,47 (m, 3 H), 2,89 (t, J = 9,2 Hz, 2 H), 2,78-2,80 (m, 3 H), 1,94-1,97 (m, 2 H), 1,37-1,39 (m, 1 H), 0,97 (m, 1 H), 0,93 (m, 1 H), 0,77-0,79 (m, 2 H). RMN de 13C (150 MHz, CDCla) 8: 174,7, 159,8, 159,7, 158,2, 158,1, 154,0, 133,4, 126,0, 102,6, 102,4, 72,0, 58,8, 54,1,47,5, 42,0, 36,1, 31,8, 31,6, 14,7, 7,8, 7,7. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C19H24O3N3F2S: 412,1501, encontrado: 412,1485.
OTB-409
(S)-5-((C¡clobut¡lam¡no)met¡l)-3-(3,5-d¡fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)feml)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000039_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,07 (d, J = 10,8 Hz, 2 H), 5,81 (m, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 3,98 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,72­ 3,76 (m, 1 H), 3,64-3,66 (m, 2 H), 3,45-3,46 (m, 3 H), 3,01 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,90 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,77-2,80 (m, 2 H), 2,13-2,26 (m, 4 H), 1,92-1,96 (m, 3 H). RMN de13C(150 MHz, CDCla) 8: 176,0, 159,8, 159,8, 158,2, 158,1, 154,0, 133,3, 126,0, 102,5, 102,3, 72,0, 58,8, 54,1,47,5, 41,9, 39,7, 36,1, 31,8, 31,6, 25,4, 25,3, 18,1. HR-MS (ESI-TOF): m/z
[M H]+ calculado para C20H26O3N3F2S: 426,1658; encontrado: 426,1643.
OTB-411
(R)-5-((1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)met¡l)-3-(3,5-d¡fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000039_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,76 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 6,95 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 5,04-5,07 (m, 1 H), 4,78 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 4,10 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,86-3,90 (m, 1 H), 3,44-3,46 (m, 4 H), 2,88 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,76-2,79 (m, 2 H), 1,91-1,97 (m, 2 H). RMN de ^C (125 MHz, CDCh) 8: 159,8, 159,8, 157,9, 157,8, 153,0, 134,6, 125,1, 102,8, 102,5, 70,3, 58,7, 54,0, 51,9, 47,1,36,1,31,8, 31,6. HR-MS (ESI-TOF): m/z[M H]+ calculado para C17H20O2N5F2S: 396,1300; encontrado: 396,1296.
OTB-126
But¡rato de [(5R)-3-[3-Fluoro-4-(1-óx¡do-1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l]met¡lo
Figure imgf000039_0003
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,45 (dd, J = 14,8 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 6,96 (t, J = 9,2 Hz, 9,2 Hz, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 4,37 (dd, J = 12,0 Hz, 4,0 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J = 12,4 Hz, 4,8 Hz, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 3,78 (m, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 3,19 (m, 4 H), 2,98 (m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,33 (t, J = 7,6 Hz, 7,2 Hz, 2 H), 2,04 (m, 1 H), 1,63 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 7,2 Hz, 3 H). RMN de ^C (125 MHz, CDCh) 8: 173,2, 154,1, 154,0 (d, J = 241,8 Hz), 136,6, 131,4, 118,1 (d, J = 4,3 Hz), 114,0, (d, J = 2,9 Hz), 107,8 (d, J = 26,9 Hz), 70,1, 63,9, 52,8, 49,6, 47,2, 46,4, 43,7, 35,8, 18,3, 16,2, 13,6. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C19H26O5N2FS: 413,1541; encontrado:
413,1573.
OTB-127
W-[[(5S)-3-(3-Fluoro-4-(1-óx¡do-1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l]met¡l]furan-2-carboxam¡da
Figure imgf000040_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,47 (s, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,14 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 6,87 (m, 2 H), 6,51 (m, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,81 (m, 4 H), 3,38 (m, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 3,04 (m, 3 H), 2,70 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H). HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C20H23O5N3FS: 436,1337; encontrado: 436,1371. OTB-137
(5R)-5-((1H-1,2,3-Tr¡azol-1-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(1-óx¡do-1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000040_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,79 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,30-7,25 (m, 1 H), 6,91-6,89 (m, 2 H), 5,07-5,02 (m, 1 H), 4,78 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 4,11 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,93-3,88 (m, 1 H), 3,82-3,76 (m, 1 H), 3,43-3,36 (m, 2 H), 3,24-2,91 (m, 4 H), 2,75-2,69 (m, 1 H), 2,04-2,02 (m, 2 H). HR-MS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H21O3N5FS: 394,1344; encontrado: 394,1328.
OTB-138
(5R)-5-((2H-1,2,3-Tr¡azol-2-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(1-óx¡do-1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000040_0003
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,65 (s, 2 H), 7,39 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 7,04-6,98 (m, 2 H), 5,15-5,09 (m, 1 H), 4,86 (dd, J = 14,0, 4,4 Hz, 1 H), 4,75 (dd, J = 14,0, 6,8 Hz, 1 H), 4,06 (dt, J = 9,2, 2,4 Hz, 1 H), 4,00-3,96 (m, 1 H), 3,86-3,82 (m, 1 H), 3,46-3,38 (m, 2 H), 3,29-3,08 (m, 3 H), 3,02-2,96 (m, 1 H), 2,76-2,71 (m, 1 H), 2,04-2,02 (m, 2 H), HR-MS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H21O3N5FS: 394,1344; encontrado: 394,1338.
OTB-140
(5R)-5-((1H-1,2,4-Tr¡azol-1-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(1-óx¡do-1,4-t¡azepan4-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000040_0004
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 8,24 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 7,0-6,96 (m, 2 H), 5,02-4,99 (m, 1 H), 4,55 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 4,10 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 3,99-3,95 (m, 1 H), 3,86-3,82 (m, 1 H), 3,45-3,38 (m, 2 H), 3,29-3,09 (m, 3 H), 3,00-2,94 (m, 1 H), 2,77-2,71 (m, 1 H), 2,07-2,03 (m, 2 H). HR-MS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H21O3N5FS: 394,1344; encontrado: 394,1339.
OBD-006
W-(((5S)-3-(3-Fluoro-4-(1-óx¡do-1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)but¡ram¡da
Figure imgf000041_0001
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 7,52 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,02 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,88-3,56 (m, 3 H), 3,55-2,92 (m, 7 H), 2,77 (s, 1 H), 2,20 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,64 (dd, J = 14,9, 7,4 Hz, 2 H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).
CL-EM (ESI): m/z = 411,8 [M+H]+.
OBD-007
(S)-W-((3-(4-(1,1-D¡óx¡do-1,4-t¡azepan-4-¡l)-3-fluorofeml)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)but¡ram¡da
Figure imgf000041_0002
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 8: 7,51 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 9,9 Hz, 2 H), 5,92 (s, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,03 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,87-3,39 (m, 7 H), 3,27 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,39 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,20 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,64 (dd, J = 14,8, 7,4 Hz, 2 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
CL-EM (ESI): m/z = 427,8 [M+H]+.
OTB-110
But¡rato de (R)-[3-[3-Fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)feml]-2-oxo-5-oxazol¡d¡ml]met¡lo
Figure imgf000041_0003
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,36 (dd, J = 14,8 Hz, 4,0 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 7,04 (t, J = 10,4 Hz, 9,2 Hz, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,37 (m, 4 H), 2,75 (m, 4 H), 2,34 (t, J = 7,6 Hz, 7,2 Hz, 2 H), 1,97 (m, 4 H), 1,64 (m, 2 H), 0,93 (t, 7,6 Hz, J = 7,2 Hz, 3 H). RMN de 13C (125 MHz, CDCls) 8: 173,3, 155,4 (d, J = 243,5 Hz), 154,3, 134,5 (d, J = 8,3 Hz), 131,1 (d, J = 10,1 Hz), 128,2, 127,1, 120,0 (d, J = 4,9 Hz), 114,3 (d, J = 3,0 Hz), 108,4 (d, J = 26,8 Hz), 70,2, 64,0, 48,1, 47,4, 36,0, 32,1,29,8, 18,4, 13,7. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C20H28O4N2FS: 411,1748; encontrado: 411,1786.
OTB-113
(R)-5-[(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)met¡l]-3-[3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)feml]oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000041_0004
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,65 (s, 2 H), 7,30 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 7,03 (m, 2 H), 5,10 (m, 1 H), 4,85 (dd, J = 14.0 Hz, 4,8 Hz, 1 H), 4,74 (dd, J = 14,0 Hz, 7,2 Hz, 1 H), 4,06 (t, J = 9,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 3,97 (m, 1 H), 3,37 (t, J = 6.0 Hz, 6,0 Hz, 4 H), 2,73 (m, 4 H), 1,97 (m, 4 H). RMN de 13C (125 MHz, CDCls) 8: 155,2 (d, J = 243,5 Hz), 135,2, 134,4 (d, J = 8,1 Hz), 130,8 (d, J = 10,3 Hz), 119,8 (d, J = 4,9 Hz), 114,5 (d, J = 3,1 Hz), 108,4 (d, J = 26,6 Hz), 70,0, 56,3, 48,3, 47,9, 31,9, 29,6. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C18H2aO2N5FS: 392,1551; encontrado: 392,1590.
OTB-114
Acetamida de (R)-[3-[3-Fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)feml]-2-oxo-5-oxazol¡d¡ml]met¡lo
Figure imgf000042_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,34 (m, 1 H), 7,02 (m, 2 H), 6,23 (m, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,00 (t, J = 8,8 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 3,73 (m, 2 H), 3,64 (m, 1 H), 3,36 (t, J = 6,4 Hz, 6,0 Hz, 4 H), 2,73 (m, 4 H), 2,04 (s, 3 H), 1,97 (m, 4 H). RMN de 13C (125 MHz, CDCla) 8: 171,4, 155,2 (d, J = 243,5 Hz), 154,4, 134,5, 130,2, 119,9, 114,3, 108,3 (d, J = 26,8 Hz), 71,9, 48,1, 47,8, 42,0, 31,9, 29,7, 23,1. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C18H25OaNaFS: 382,1595; encontrado: 382,1620.
OTB-117
(S)-W-[[3-(3-Fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)feml)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l]met¡l]furan-2-carboxam¡da
Figure imgf000042_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,47 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,01 (m, 2 H), 6,78 (m, 1 H), 6,51 (m, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 4,05 (t, J = 9,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,80 (m, 2 H), 3,36 (t, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz, 4 H), 2,73 (m, 4 H), 1,96 (m, 4 H). RMN de 13C (125 MHz, CDCls) 8: 159,0, 155,2 (d, J = 243,6 Hz), 154,3, 147,1, 144,5, 134,3, 130,9, 119,8, 115,1, 114,3 (d, J = 3,0 Hz), 112,3, 108,4 (d, J = 26,8 Hz), 71,9, 47,9, 41,5, 31,9, 29,6. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C21H25O4N3FS: 434,1544; encontrado: 434,1581.
OTB-118
(S)-W-[[3-(3-Fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)feml)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l]met¡l]t¡ofen-2-carboxam¡da
Figure imgf000042_0003
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,54 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 6,57 (t, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 4,07 (t, J = 9,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 3,82 (m, 2 H), 3,36 (t, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz, 4 H), 2,74 (m, 4 H), 1,96 (m, 4 H). RMN de 13C (125 MHz, CDCh) 8: 162,7, 155,2 (d, J = 243,5 Hz), 154,5, 137,9, 130,8, 128,7, 127,8, 119,8, 114,5 (d, J = 3,0 Hz), 108,5 (d, J = 26,8 Hz), 72,1,48,0, 42,5, 31,9, 29,6, HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C21H25O4N4FS2: 450,1316; encontrado: 450,1356.
OTB-120
(R)-A/-[[3-(3-Fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)feml)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l]met¡l]butano-1-sulfonam¡da
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,42 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 4,94 (m, 1 H), 4,79 (m, 1 H), 4,04 (t, J = 8,8 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,43 (m, 5 H), 3,07 (m, 2 H), 2,76 (m, 4 H), 2,01 (m, 4 H), 1,80 (m, 2 H), 1,45 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 7,2 Hz, 3 H). RMN de 13C (125 MHz, CDCla) 8: 155,2 (d, J = 243,6 Hz), 154,2, 134,5, 130,7, 119,8 (d, J = 4,9 Hz), 114,5 (d, J = 3,0 Hz), 108,5 (d, J = 26,8 Hz), 71,5, 53,1,47,9, 47,4, 45,5, 31,9, 29,6, 25,6, 21,5, 13,5. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C20H31O4N3FS2: 460,1735; encontrado: 460,1778.
OTB-121
(S)-W-[[3-(3-Fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)feml)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l]met¡l]p¡valam¡da
Figure imgf000043_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,39 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 7,04 (m, 2 H), 6,11 (m, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 4,00 (t, J = 9,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,67 (m, 2 H), 3,39 (m, 4 H), 2,74 (m, 4 H), 1,98 (m, 4 H), 1,17 (s, 9 H). RMN de 13C (125 MHz, CDCla) 8: 179,6, 155,2 (d, J = 243,6 Hz), 154,4, 134,3 (d, J = 8,0 Hz), 130,9 (d, J = 5,4 Hz), 128,8, 119,8 (d, J = 4,9 Hz), 114,2 (d, J = 2,9 Hz), 108,2 (d, J = 26,9 Hz), 72,0, 47,9, 47,8, 42,2, 38,9, 31,9, 29,6, 27,5. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C21H31O3N3FS: 424,2065; encontrado: 424,2096.
OBD-001
(R)-5-((1H-1,2,3-Triazol-1-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)feml)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000043_0002
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7,76 (d, J = 17,6 Hz, 2 H), 7,41-7,09 (m, 1 H), 7,11-6,73 (m, 2 H), 5,04 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 3,4 Hz, 2 H), 4,12 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,88 (dd, J = 9,2, 6,1 Hz, 1 H), 3,36 (t, J = 6,0 Hz, 3 H), 2,92­ 2,59 (m, 4 H), 2,01 (dd, J = 27,9, 7,3 Hz, 4 H).
CL-EM (ESI): m/z = 391,9 [M+H]+.
OBD-003
(S)-W-((3-(3-Fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)feml)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)but¡ram¡da
Figure imgf000043_0003
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7,50 (s, 2 H), 7,03 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 4,77 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,02 (t, J = 9,0 Hz, 2 H), 3,70 (ddd, J = 20,7, 15,2, 7,7 Hz, 4 H), 3,48 (s, 4 H), 2,95-2,68 (m, 4 H), 2,20 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,06 (d, J = 6,1 Hz, 4 H), 1,64 (dd, J = 14,8, 7,4 Hz, 4 H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 4 H).
CL-EM (ESI): m/z = 409,9 [M+H]+.
OBD-008
(R)-5-((1H-1,2,4-Triazol-1-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)feml)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000044_0001
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 8,24 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,00 (s, 2 H), 5,12-4,91 (m, 1 H), 4,56 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 4,24-3,83 (m, 2 H), 3,38 (t, J = 6,0 Hz, 4 H), 2,95-2,59 (m, 4 H), 1,98 (s, 5 H).
CL-EM (ESI): m/z = 391,9 [M+H]+.
OTB-124
(S)-W-[[3-(3-Fluoro-4-(1-óx¡do-1,5-t¡azocan-5-¡l)feml)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l]met¡l]acetam¡da
Figure imgf000044_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,46 (dd, J = 2,8 Hz, 14,8 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 9,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 6,15 (m, 1 H), 4,78 (m, 1 H), 4,03 (t, J = 9,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 3,74 (m, 3 H), 3,31 (m, 1 H), 3,18 (m, 4 H), 2,98 (m, 2 H), 2,17 (m, 4 H), 2,03 (s, 3 H). RMN de 13C (125 MHz, CDCla) 8: 171,0, 154,2, 134,0, 128,5, 127,3, 122,6, 113,9, 108,1 (d, J = 26,9 Hz), 71,9, 53,1, 51,7, 47,7, 42,0, 29,7, 25,0, 23,2. HR-MS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C18H25O4N3FS: 398,1544; encontrado: 398,1540.
OBD-002
(R)-5-((1H-1,2,3-Triazol-1-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(1-óx¡do-1,5-t¡azocan-5-¡l)feml)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000044_0003
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 8; 7,92-7,67 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 7,12 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 4,81 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 4,15 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,01-3,83 (m, 1 H), 3,32 (d, J = 14,2 Hz, 5 H), 3,11-2,87 (m, 2 H), 2,59 (s, 2 H), 2,19 (s, 4 H).
CL-EM (ESI): m/z = 407,8 [M+H]+.
OBD-004
(S)-W-((3-(3-Fluoro-4-(1-óx¡do-1,5-t¡azocan-5-¡l)feml)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)but¡ram¡da
Figure imgf000044_0004
RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7,44 (dd, J = 14,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,19-6,99 (m, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 4,84-4,71 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,78 (dd, J = 9,0, 6,6 Hz, 1 H), 3,66 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 3,38-3,09 (m, 6 H), 2,99 (dd, J = 12,6, 6.3 Hz, 2 H), 2,20 (dd, J = 9,4, 5,3 Hz, 6 H), 1,71-1,56 (m, 2 H), 0,91 (dd, J = 9,6, 5,1 Hz, 3 H).
CL-EM (ESI): m/z = 425,8 [M+H]+.
OBD-009
(R)-5-((1H-1,2,4-Triazol-1-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(1-óx¡do-1,5-t¡azocan-5-¡l)feml)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000045_0001
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 8: 8,24 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,41-7,20 (m, 1 H), 7,19-6,92 (m, 2 H), 5,10-4,92 (m, 1 H), 4,56 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 4,12 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,97 (dd, J = 9,2, 6,2 Hz, 1 H), 3,28 (dd, J = 13,0, 6,9 Hz, 2 H), 3,12 (dd, J = 12,5, 5,9 Hz, 4 H), 3,02-2,83 (m, 2 H), 2,22-1,99 (m, 5 H), 1,26 (d, J = 9,4 Hz, 4 H).
CL-EM (ESI): m/z = 407,8 [M+H]+.
OTB-227
W-(((5S)-3-(4-(3-T¡a-6-azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-6-¡l)-3-fluorofeml)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)acetam¡da
Figure imgf000045_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8; 7,36 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,60 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,35 (s a, 1 H), 4,76-4,74 (m, 1 H), 4,56-4,54 (m, 2 H), 4,00 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,76-3,65 (m, 2 H), 3,62-3,57 (m, 1 H), 3,43 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 2,93-2,87 (m, 1 H), 2,74 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 2,09 (s, 1 H), 2,03 (s, 3 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCls) 8: 171,1, 154,5, 151,8 (d, J = 238,5 Hz), 131,9 (d, J = 11,8 Hz), 129,2 (d, J = 9,5 Hz), 115,2 (d, J = 6,2 Hz), 114,7 (d, J = 2,8 Hz), 108,0 (d, J = 24,9 Hz), 71,9, 60,8, 47,8, 41,9, 29,4, 25,3, 23,2. HRMS (ESI-TOF+): m/z [M H]+ calculado para C17H21FN3O3S: 366,1288; encontrado: 366,1277.
OTB-501
(R)-3-(4-((1R,5S)-3-T¡a-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofeml)-5-(h¡drox¡met¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000045_0003
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,39 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 4,43 (s, 2 H), 3,99-3,96 (m, 3 H), 3,79-3,75 (m, 1 H), 3,48 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,21-2,10 (m, 6 H). HRMS (ESI) m/z [M H]+ calculado para C-I6H20N2O3FS: 339,1179; encontrado: 339,1169.
OTB-502
W-(((S)-3-(4-((1R,5S)-3-T¡a-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofeml)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)acetam¡da
Figure imgf000045_0004
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,36 (dd, J = 15,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1 H), 6,83 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 4,77-4,75 (m, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 4,00 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,76-3,72 (m, 2 H), 3,68-3,62 (m, 1 H), 3,37 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 2,26-2,04 (m, 6 H), 2,02 (s, 3 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCls) 8: 171,1, 154,5, 152,8 (d, J = 241,7 Hz), 132,2 (d, J = 8,6 Hz), 130,2 (d, J = 10,4 Hz), 118,1 (d, J = 5,0 Hz), 114,7, 108,4 (d, J = 27,2 Hz), 71,9, 57,4, 47,8, 42,0, 30,2, 28,4, 23,1. HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C18H2aNaOaFS: 380,1444; encontrado: 380,1435.
OTB-504
(R)-5-((1H-1,2,3-Triazol-1-¡l)met¡l)-3-(4-((1R,5S)-3-t¡a-8-azab¡ddo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000046_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,80 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,83 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,07-5,04 (m, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 4,11 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,90-3,87 (m, 1 H), 3,42 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 2,20-2,07 (m, 6 H). HR-MS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ calculado para C18H21N5O2FS: 390,1400; encontrado: 390,1385.
OTB-236
W-(((R)-3-(4-((1R,5S)-3-T¡a-8-azab¡ddo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofeml))-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)metanosulfonam¡da
Figure imgf000046_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,47-7,41 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,02 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,76-4,70 (m, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 4,08 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,76 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,29-3,26 (m, 2 H), 3,11 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,11 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 2,02 (s, 4 H). HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C-I7H28N8O4FS2: 416,1114; encontrado: 416,1097.
OTB-237
(((S)-3-(4-((1R,5S)-3-T¡a-8-azab¡ddo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofeml)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)carbamato de met¡lo
Figure imgf000046_0003
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,36 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,81 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,18 (s a, 1 H), 4,74 (s a, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,01 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,76 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,56-3,51 (m, 1 H), 3,33 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 2,18-2,07 (m, 6 H). HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C18H2aNaO4FS: 396,1393; encontrado: 396,1388.
OBD-016
W-(((S)-3-(4-((1R,5S)-3-T¡a-8-azab¡ddo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)but¡ram¡da
Figure imgf000046_0004
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 8: 8,18 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,35-6,88 (m, 2 H), 4,71 (s, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 4,07 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,77-3,57 (m, 1 H), 3,51-3,27 (m, 2 H), 3,12 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 2,09 (dd, J = 20,9, 12,2 Hz, 8 H), 1,47 (dd, J = 14,0, 7,1 Hz, 2 H), 0,80 (dd, J = 8,0, 6,7 Hz, 3 H).
CL-EM (ESI): m/z = 407,9 [M+H]+.
OBD-021
(R)-5-((1H-1,2,4-Triazol-1-¡l)met¡l)-3-(4-((1R,5S)-3-t¡a-8-azab¡ddo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofeml)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000047_0001
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 8: 8,57 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,36 (dd, J = 15,8, 2,1 Hz, 1 H), 7,18-6,92 (m, 2 H), 5,06 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 1 H), 4,72-4,52 (m, 2 H), 4,36 (s, 2 H), 4,17 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,84 (dt, J = 49,3, 24,7 Hz, 1 H), 3,12 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 2,16 (s, 1 H), 2,11 (s, 1 H), 2,04 (s, 4 H).
CL-EM (ESI): m/z = 389,9 [M+H]+.
OTB-506
W-(((S)-3-4-((1R,5S)-3-T¡a-8-azab¡ddo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofeml)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Figure imgf000047_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,37 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,85 (s a, 1 H), 6,22 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,79-4,73 (m, 1 H), 4,41 (s a, 2 H), 3,99 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,77-3,64 (m, 3 H), 3,39 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 2,20-2,09 (m, 6 H), 1,43-1,37 (m, 1 H), 0,98-0,90 (m, 2 H), 0,82-0,75 (m, 2 H). HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C20H25N3O3FS: 406,1595; encontrado: 406,1527.
OTB-507
W-(((S)-3-(4-((1R,5S)-3-T¡a-8-aza-b¡ddo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofeml)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)c¡clobutanocarboxam¡da
Figure imgf000047_0003
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,45 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 1 H) 5,95 (m, 1 H), 4,78 (m, 1 H), 4,51 (s a, 2 H), 4,00 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,84-3,74 (m, 3 H), 3,66 (m, 2 H), 3,02 (m, 1 H), 2,28-2,15 (m, 10 H), 1,95 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H). RMN de 13C(100 MHz, CDCls) 8: 175,9, 154,3, 153,0 (d, J = 242,9 Hz), 131,2, 127,0, 118,6 (d, J = 4,4 Hz), 114,5 (d, J = 2,9 Hz), 108,3 (d, J = 27,1 Hz), 71,9, 58,2, 47,7, 41,9, 39,6, 30,3, 28,3, 25,4, 25,3, 18,1. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C21H27N3O3SF: 420,1757; encontrado: 420,1736.
OTB-510
W-(((S)-3-(4-((1R,5S)-3-T¡a-8-aza-b¡ddo[3.2.1]odan-8-¡l)-3,5-d¡fluorofen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)acetam¡da
Figure imgf000048_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,08 (m, 2 H), 6,00 (m, 1 H), 4,76 (m, 1 H), 4,24 (s a, 2 H), 3,97 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,75-3,60 (m, 3 H), 3,38 (m, 2 H), 2,21 (m, 2 H), 2,14 (s, 4 H), 2,03 (s, 3 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8: 171,2, 155,3 (dd, J = 241,5, 9,5 Hz), 154,1, 130,6 (t, J = 13,6 Hz), 122,9 (t, J = 12,4 Hz), 102,9 (dd, J = 20,7, 11,3 Hz), 71,9, 60,4, 47,4, 41,9, 33,7, 29,2, 23,1. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C18H22N3O3SF2: 398,1350; encontrado: 398,1329.
OTB-512
(((S)-3-(4-((1R,5S)-3-t¡a-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3,5-d¡fluorofeml)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)carbamato de metilo
Figure imgf000048_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,09 (m, 2 H), 5,08 (m, 1 H), 4,76 (m, 1 H), 4,24 (s a, 2 H), 3,98 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,75-3,50 (m, 6 H), 3,38 (m, 2 H), 2,20 (m, 2 H), 2,14 (s, 4 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8: 157,5, 155,3 (dd, J = 241.6, 9,4 Hz), 153,9, 130,7 (t, J = 13,6 Hz), 122,9 (t, J = 12,3 Hz), 102,9 (dd, J = 20,7, 11,3 Hz), 71,8, 60,4, 52,6, 47,3, 43.6, 33,7, 29,2. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C18H22N3O4SF2: 414,1294; encontrado: 414,1278.
OTB-511
(R)-5-((1H-1,2,3-Triazol-1-¡l)met¡l)-3-(4-((1R,5S)-3-t¡a-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3,5-d¡fluorofeml)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000048_0003
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,78 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 6,94 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 5,07-5,04 (m, 1 H), 4,79 (d, J = 3,6 Hz, 2 H), 4,20 (s a, 2 H), 4,09 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,88-3,83 (m, 1 H), 3,32 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 2,19-2,11 (m, 6 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8: 155,3 (d, J = 242,1 Hz), 155,2 (d, J = 242,1 Hz), 153,1, 134,5, 129,9 (t, J = 13,6 Hz), 125,1, 123,3 (t, J = 12,3 Hz), 103,3 (dd, J = 20,7, 11,2 Hz), 70,3, 60,4, 52,0, 47,2, 33,8, 29,2. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C18H20N5O2SF2: 408,1300; encontrado: 408,1295.
OTB-508
W-(((S)-3-(4-((1R,5S)-3-T¡a-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3,5-d¡fluorofen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Figure imgf000048_0004
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,05 (m, 2 H), 6,12 (m, 1 H), 4,76 (m, 1 H), 4,21 (s a, 2 H), 3,95 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,72-3,65 (m, 3 H), 3,34 (m, 2 H), 2,21-2,12 (m, 6 H), 1,37 (m, 1 H), 0,99-0,75 (m, 4 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8: 174,8, 155,3 (dd, J = 241,7, 9,5 Hz), 154,2, 130,5 (t, J = 13,6 Hz), 123,0 (t, J = 12,5 Hz), 103,0 (dd, J = 20,8, 11,4 Hz), 72,1, 60,4, 47,5, 41,9, 33,8, 29,2, 14,6, 7,8, 7,7. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C20H24N3O3SF2: 420,1506; encontrado: 424,1484.
OTB-509
W-(((S)-3-(4-((1R,5S)-3-T¡a-8-aza-b¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-3,5-d¡fluorofen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-il)metil)cidobutanocarboxamida
Figure imgf000049_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,09 (m, 2 H), 5,78 (m, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,23 (s a, 2 H), 3,97 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,65 (m, 2 H), 3,36 (m, 2 H), 2,99 (m, 1 H), 2,27-2,14 (m, 9 H), 1,97 (m, 1 H), 1,85 (m, 2 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) 8: 176,0, 155,3 (dd, J = 243,4, 9,5 Hz), 154,1, 130,6 (t, J = 13,5 Hz), 122,9 (t, J = 12,2 Hz), 102,9 (dd, J = 20,7, 11,4 Hz), 72,0, 60,4, 47,5, 41,8, 33,7, 29,2, 25,4, 25,3, 18,1. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C21H26N3O3SF2: 438,1663; encontrado: 438,1642.
OTB-503
W-(((5S)-3-(3-Fluoro-4-((1R,5S)-3-óx¡do-3-t¡a-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)feml)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)acetam¡da
Figure imgf000049_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,45 (dd, J = 16,0, 2,8 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 6,83 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 4,78-4,77 (m, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,00 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,77-3,64 (m, 3 H), 3,45 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 2,22-2,20 (m, 2 H), 2,03 (s, 3 H), 1,92-1,88 (m, 2 H). HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C18H23N3O4FS: 396,1388; encontrado: 396,1379.
OTB-505
(5R)-5-((1H-1,2,3-Triazol-1-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-((1R,5S)-3-óx¡do-3-t¡a-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000049_0003
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,79 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,30 (dd, J = 15,2, 2,0 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,79 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,07-5,05 (m, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 4,12 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,91-3,89 (m, 1 H), 3,43 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 2,88-2,81 (m, 2 H), 2,21-2,18 (m, 2 H), 1,89-1,87 (m, 2 H). HR-MS (ESI-TOF): m/z [M H]+ calculado para C18H21N5O3FS: 406,1349; encontrado: 406,1339.
OTB-513
W-(((5S)-3-(3,5-D¡fluoro-4-((1R,5S)-3-óx¡do-3-t¡a-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)feml)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)c¡clobutanocarboxam¡da
Figure imgf000050_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,12 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 5,97 (s a, 1 H), 4,77-4,75 (m, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 3,97 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,74 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,66 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,54 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 3,02 (m, 1 H), 2,91 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 2,26-2,11 (m, 6 H), 1,99-1,92 (m, 1 H), 1,87-1,85 (m, 3 H). HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C21H26N3O4SF2: 454,1606; encontrado: 454,1588.
OTB-514
W-(((5S)-3-(3,5-D¡fluoro-4-((1R,5S)-3-óx¡do-3-t¡a-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)feml)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-il)metil)acetamida
Figure imgf000050_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,12 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 6,15 (s a, 1 H), 4,81-4,75 (m, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 3,98 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,74-3,63 (m, 3 H), 3,56 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 2,92 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 2,20-2,17 (m, 2 H), 2,03 (s, 3 H), 1,89-1,83 (m, 2 H). HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C18H22N3O4SF2: 414,1293; encontrado: 414,1275. OBD-017
W-(((5S)-3-(3-Fluoro-4-((1R,5S)-3-óx¡do-3-t¡a-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)feml)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)but¡ram¡da
Figure imgf000050_0003
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 8: 7,39 (dd, J = 15,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 6,78 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 3,94 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,81-3,66 (m, 1 H), 3,58 (s, 2 H), 3,42 (d, J = 10,3 Hz, 2 H), 2,77 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 2,17 (dd, J = 25,1, 17,8 Hz, 4 H), 1,84 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 1,56 (dd, J = 14,5, 7,2 Hz, 2 H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).
CL-EM (ESI): m/z = 423,8 [M+H]+.
OBD-018
(5R)-5-((1H-1,2,4-Triazol-1-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-((1R,5S)-3-óx¡do-3-t¡a-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)feml)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000050_0004
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 8: 12,17 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,20-8,03 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,28-7,02 (m, 2 H), 5,08 (dd, J = 8,5, 5,1 Hz, 1 H), 4,68-4,52 (m, 4 H), 4,20 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,91 (dd, J = 8,7, 6,0 Hz, 1 H), 3,56 (d, J = 11,1 Hz, 2 H), 2,48 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 2,06 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 1,79 (d, J = 7,6 Hz, 2 H). CL-EM (ESI): m/z = 405,8 [M+H]+.
Compuestos inventivos:
OTB-260
(R)-3-(3-Fluoro-4-(2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-5-(h¡drox¡met¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000051_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8:7,38 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,55 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,72 (s a, 1 H), 4,02 (s, 4 H), 3,99-3,89 (m, 3 H), 3,76-3,73 (m, 1 H), 3,42 (s, 4 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8: 154,8, 152,2 (d, J = 240,8 Hz), 135,9 (d, J = 11,7Hz), 130,2 (d, J = 9,3 Hz), 114,6 (d, J = 5,2 Hz), 114,5 (d, J = 3,1 Hz), 107,6 (d, J = 23,8 Hz), 72,8, 66,8, 62,8, 46,7, 44,3, 36,8. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C15H-I8FN203S: 325,1022; encontrado: 325,1010.
OTB-261
(S)-W-((3-(3-Fluoro-4-(2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)acetam¡da
Figure imgf000051_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,33 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,48 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,20 (s a, 1 H), 4,75-4,73 (m, 1 H), 3,98-3,96 (m, 5 H), 3,73-3,66 (m, 2 H), 3,62-3,57 (m, 1 H), 3,41 (s, 4 H), 2,01 (s, 3 H). HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para ^ 7 ^ ^ 303 $ : 366,1288; encontrado: 366,1274.
OTB-241
(R)-5-((1H-1,2,3-Triazol-1-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000051_0003
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,79 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,22 (dd, J = 13,6, 2,0 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,51 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,06-5,00 (m, 1 H), 4,78-4,77 (m, 2 H), 4,08 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,01 (s, 4 H), 3,89-3,85 (m, 1 H), 3,40 (s, 4 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCls) 8: 153,6, 152,0 (d, J = 243,1 Hz), 136,3 (d, J = 11,1 Hz), 134,5, 129,1 (d, J = 9,0 Hz), 125,1, 115,0 (d, J = 3,2 Hz), 114,5 (d, J = 5,2 Hz), 108,1 (d, J = 23,6 Hz), 70,4, 66,7, 52,1, 47,7, 44,3, 36,8. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H19FN5O2S: 376,1244; encontrado: 376,1231.
OTB-516
(R)-3-(3,5-D¡fluoro-4-(2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-5-(h¡drox¡met¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000051_0004
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,03 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 4,74-4,70 (m, 1 H), 4,18 (s, 4 H), 3,98 (dd, J = 12,8, 3,2 Hz, 1 H), 3,93-3,85 (m, 2 H), 3,75 (dd, J = 12,4, 4,0 Hz, 1 H), 3,41 (s, 4 H). HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C15H17N2O3SF2: 343,0922; encontrado: 343,0912.
OTB-515
(S)-W-((3-(3,5-D¡fluoro-4-(2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)acetam¡da
Figure imgf000052_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 6,98 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 5,99 (s a, 1 H), 4,74-4,72 (m, 1 H), 4,16 (s, 4 H), 3,94 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,71-3,65 (m, 2 H), 3,61-3,55 (m, 1 H), 3,40 (s, 4 H), 2,01 (s, 3 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8: 171,1, 154,2, 152,6 (dd, J = 240,6, 11,1 Hz), 153,1, 134,5, 128,5 (t, J = 12,6 Hz), 124,7 (t, J = 13,3 Hz), 102,8 (dd, J = 18,2, 10,7 Hz), 71,9, 68,7, 47,6, 45,2, 42,0, 36,5, 23,1. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H20N3O3SF2: 384,1188; encontrado: 384,1168.
OTB-242
(S)-(3-(3,5-D¡fluoro-4-(2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)carbamato de met¡lo
Figure imgf000052_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,00 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 5,16 (s a, 1 H), 4,81-4,67 (m, 1 H), 4,16 (s, 4 H), 3,94 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,56-3,50 (m, 3 H), 3,40 (s, 4 H). HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H20F2N3O4S: 400,1143; encontrado: 400,1125.
OTB-245
(R)-5-((1H-1,2,3-Tr¡azol-1-¡l)met¡l)-3-(3,5-d¡fluoro-4-(2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptano -6-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000052_0003
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,77 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 6,87 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 5,03-5,01 (m, 1 H), 4,77-4,76 (m, 2 H), 4,15 (s, 4 H), 4,06 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,86-3,82 (m, 1 H), 3,41 (s, 4 H). HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H18F2N5O2S: 394,1149; encontrado: 394,1129.
OTB-243
(S)-W-((3-(3,5-D¡fluoro-4-(2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Figure imgf000052_0004
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 6,98 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 6,25-6,24 (m, 1 H), 4,77-4,71 (m, 1 H), 4,16 (s, 4 H), 3,92 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,71 -3,56 (m, 3 H), 3,40 (s, 4 H), 1,40-1,38 (m, 1 H), 1,04-0,87 (m, 2 H), 0,82-0,73 (m, 2 H). HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C-igH22F2N303S: 410,1350; encontrado: 410,1331.
OTB-244
(S)-W-((3-(3,5-D¡fluoro-4-(2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)c¡clobutanocarboxam¡da
Figure imgf000053_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 6,99 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 5,83 (s a, 1 H), 4,82-4,68 (m, 1 H), 4,17 (s, 4 H), 3,93 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,72-3,64 (m, 3 H), 3,40 (s, 4 H), 3,03-2,96 (m, 1 H), 2,26-1,85 (m, 6 H). HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C20H24F2N3O3S: 424,1506; encontrado: 424,1483.
OTB-201
(R)-3-(3-Fluoro-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-5-(h¡drox¡met¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000053_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8:7,42 (dd, J = 14,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 6,62 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,85 (s, 4 H), 4,73 (m, 1 H), 4,17 (s, 4 H), 4,00-3,95 (m, 2 H), 3,93-3,89 (m, 1 H), 3,77-3,74 (m, 1 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) 8: 155,2, 152,3 (d, J = 240,7 Hz), 135,9 (d, J = 11,3 Hz), 130,4 (d, J = 8,9 Hz), 114,7 (d, J = 3,0 Hz), 114,6 (d, J = 5,6 Hz), 107,8 (d, J = 23,8 Hz), 81,3, 73,2, 63,1, 62,9, 46,9, 40,1. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C15H18FN2O4: 309,1251; encontrado: 309,1269.
OTB-202
(S)-W-((3-(3-Fluoro-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)acetam¡da
Figure imgf000053_0003
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 8: 7,35 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,51 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 4,84 (s, 4 H), 4,74 (m, 1 H), 4,12 (s, 4 H), 3,99 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,73-3,69 (m, 2 H), 3,61 (m, 1 H), 2,02 (s, 3 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCls) 8: 171,4, 154,8, 152,4 (d, J = 240,8 Hz), 136,1 (d, J = 11,9 Hz), 130,1 (d, J = 9,2 Hz), 114,7 (d, J = 3,1 Hz), 114,6 (d, J = 5,0 Hz), 107,9 (d, J = 23,6 Hz), 81,2, 72,1,63,1,48,1, 42,2, 40,1,23,4. HRMS (ESl): m/z [M H]+ calculado para C17H21FN3O4: 350,1516; encontrado: 350,1497.
OTB-203
(R)-5-((1H-1,2,3-Tr¡azol-1-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000053_0004
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,78 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,46 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,03 (m, 1 H), 4,83 (s, 4 H), 4,78 (m, 2 H), 4,10-4,07 (m, 5 H), 3,91-3,85 (m, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) 8: 153,6, 152,1 (d, J = 241,4 Hz), 136,1 (d, J = 10,6 Hz), 134,5, 129,2 (d, J = 9,3 Hz), 125,1, 115,0 (d, J = 2,9 Hz), 114,5 (d, J = 4,7 Hz), 108,1 (d, J = 23,7 Hz), 81,0, 70,4, 62,9, 52,1, 47,7, 39,8. HRMS (ESl): m/z [M H]+ calculado para C17H19FN5O3: 360,1472; encontrado: 360,1451.
OTB-204
(R)-5-((2H-1,2,3-Tr¡azol-2-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000054_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,65 (s, 2 H), 7,31 (d, J = 14,4, 2,4 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,59 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,14-5,07 (m, 1 H), 4,88-4,83 (m, 5 H), 4,77-4,71 (m, 1 H), 4,16 (s, 4 H), 4,07-4,02 (m, 1 H), 3,98-3,92 (m, 1 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8: 158,99, 154,38, 147,08, 144,53, 135,18, 115,11, 114,43, 112,30, 107,91, 107,87, 81,04, 71,85, 70,04, 62,91, 48,38, 48,02, 41,57, 39,85. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H19FN5O3: 360,1472; encontrado: 360,1451.
OTB-205
(S)-W-((3-(3-Fluoro-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)furan-2-carboxam¡da
Figure imgf000054_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,46 (s, 1 H), 7,32 (dd, J = 14,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,81 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,45 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,83 (s a, 5 H), 4,08 (s, 4 H), 4,03 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,92-3,85 (m, 1 H), 3,79-3,73 (m, 2 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCls) 8: 159,2, 154,6, 152,4 (d, J = 240,8 Hz), 147,3, 144,7, 136,5, 130,5 (d, J = 9,4 Hz), 115,3, 114,7 (d, J = 3,1 Hz), 112,5, 109,9, 107,9 (d, J = 23,9 Hz), 81,2, 72,1, 63,1, 48,2, 41,8, 40,1. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C20H21FN3O5: 402,1465; encontrado: 402,1561.
OTB-206
(S)-W-((3-(3-Fluoro-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)t¡ofeno-2-carboxam¡da
Figure imgf000054_0003
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,53 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 7,09­ 6,96 (m, 2 H), 6,66 (m, 1 H), 6,45 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,82 (s, 4 H), 4,09-4,01 (m, 6 H), 3,81-3,79 (m, 1 H), 3,78-3,73 (m, 2 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCls) 8: 162,9, 154,7, 152,5 (d, J = 241,1 Hz), 150,1, 140,8, 138,1, 130,9, 128,9, 128,0, 114,9 (d, J = 2,8 Hz), 114,2 (d, J = 3,2 Hz), 108,1 (d, J = 23,9 Hz), 81,20, 72,2, 63,2, 48,3, 42,7, 40,0. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C20H21FN3O4S: 418,1237; encontrado: 418,1331.
OTB-222
(R)-A/-((3-(3-Fluoro-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)metanosulfonam¡da
Figure imgf000054_0004
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,44-7,35 (m, 1 H), 7,07-6,97 (m, 1 H), 6,69-6,59 (m, 1 H), 4,98-4,91 (m, 1 H), 4,85 (s, 4 H), 4,81-4,75 (m, 1 H), 4,24-4,14 (m, 4 H), 4,13-4,09 (m, 1 H), 4,06-3,98 (m, 1 H), 3,92-3,86 (m, 1 H), 3,63-3,53 (m, 1 H), 3,47-3,36 (m, 1 H), 3,03 (s, 3 H). RMN de 13C (100 MHz, DMSO-de) 8: 154,5, 151,7 (d, J = 237,7 Hz), 135,9 (d, J = 11,0 Hz), 130,5 (d, J = 9,4 Hz), 115,2 (d, J = 5,4 Hz), 115,1 (d, J = 2,8 Hz), 107,3 (d, J = 23,8 Hz), 80,2, 71,7, 62,7, 47,6, 45,5. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C16H21FN3O5S: 386,1186; encontrado: 386,1185.
OTB-223
(S)-((3-(3-Fluoro-4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il)metil)carbamato de metilo
Figure imgf000055_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,39 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,61 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,11 (s a, 1 H), 4,84 (s, 4 H), 4,73 (s a, 1 H), 4,16 (s, 4 H), 3,99 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,77-3,75 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,64-3,60 (m, 1 H), 3,55-3,50 (m, 1 H). HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H21FN3O5: 366,1465; encontrado: 366,1466. OTB-238
(S)-W-((3-(3-Fluoro-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)feml)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Figure imgf000055_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,35 (dd, J = 14,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,51 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,13 (s a, 1 H), 4,84 (s, 4 H), 4,75-4,73 (m, 1 H), 4,12 (s, 4 H), 3,97 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,75-3,65 (m, 3 H), 1,39-1,36 (m, 1 H), 0,97-0,91 (m, 2 H), 0,79-0,75 (m, 2 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8: 174,8, 154,6, 151,6 (d, J = 240,8 Hz), 136,0 (d, J = 11,3 Hz), 129,8 (d, J = 9,2 Hz), 114,5 (d, J = 3,1 Hz), 114,6 (d, J = 3,1 Hz), 114,3 (d, J = 5,2 Hz), 107,8 (d, J = 23,8 Hz), 81,1, 72,1, 62,9, 47,9, 42,0, 39,9, 14,6, 7,7. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C19H23FN3O4: 376,1673; encontrado: 376,1652.
OTB-239
(S)-W-((3-(3-fluoro-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)c¡clobutanocarboxam¡da
Figure imgf000055_0003
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,49 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,85 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,82 (s a, 1 H), 4,86 (s, 4 H), 4,76 (s a, 1 H), 4,27 (s, 4 H), 4,00 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,78-3,65 (m, 3 H), 3,03-2,99 (m, 1 H), 2,26-2,13 (m, 4 H), 1,99-1,85 (m, 2 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8: 176,0, 154,5, 152,1 (d, J = 240,9 Hz), 136,0 (d, J = 11,2 Hz), 129,8 (d, J = 9,2 Hz), 114,4 (d, J = 3,1 Hz), 114,3 (d, J = 5,2 Hz), 107,7 (d, J = 23,9 Hz), 81,1, 71,9, 62,8, 47,9, 41,9, 39,7, 25,4, 25,3, 18,2. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C20H25FN3O4: 390,1829; encontrado: 390,1808.
OTB-229
(R)-3-(3,5-d¡fluoro-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-5-(h¡drox¡met¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000055_0004
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,03 (d, J = 10,8 Hz, 2 H), 4,82 (s, 4 H), 4,72 (s a, 1 H), 4,28 (s, 4 H), 3,99-3,85 (m, 3 H), 3,75-3,72 (m, 1 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) 8: 154,6, 152,6 (dd, J = 240,2, 10,8 Hz), 128,9 (t, J = 12,8 Hz), 124,3 (t, J = 13,3 Hz), 102,8 (dd, J = 18,2, 10,7 Hz), 81,0, 72,9, 64,9, 62,6, 46,3, 40,8. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C15H17F2N2O4: 327,1156; encontrado: 327,1135.
OTB-230
(S)-W-((3-(3,5-d¡fluoro-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)acetam¡da
Figure imgf000056_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 6,97 (d, J = 10,0 Hz, 2 H), 6,49 (s a, 1 H), 4,81 (s, 4 H), 4,75 (s a, 1 H), 4,27 (s, 4 H), 3,94 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,70-3,63 (m, 3 H), 2,02 (s, 3 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8: 171,2, 154,2, 152,5 (dd, J = 240,5, 10,9 Hz), 128,6 (t, J = 12,6 Hz), 124,5 (t, J = 13,4 Hz), 102,8 (dd, J = 18,2, 10,6 Hz), 80,9, 71,9, 64,9, 47,5, 41,9, 40,8, 23,1. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H20F2N3O4: 368,1422; encontrado: 368,1418.
OTB-231
(S)-((3-(3,5-d¡fluoro-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)carbamato de met¡lo
Figure imgf000056_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,04 (d, J = 10,8 Hz, 2 H), 5,08 (s a, 1 H), 4,83 (s, 4 H), 4,74 (s a, 1 H), 4,34 (s, 4 H), 3,96 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,72-3,51 (m, 6 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCls) 8: 157,5, 154,0, 152,6 (dd, J = 240,4, 10,9 Hz), 128,7 (t, J = 12,8 Hz), 124,5 (t, J = 13,5 Hz), 102,8 (dd, J = 23,3, 15,7 Hz), 80,9, 71,7, 64,8, 52,6, 47,4, 43,6, 40,8. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H20F2N3O5, 384,1371; encontrado: 384,1367.
OTB-232
(R)-A/-((3-(3,5-d¡fluoro-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)metanosulfonam¡da
Figure imgf000056_0003
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8: 7,8 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 4,74-4,69 (m, 5 H), 4,23 (s, 4 H), 4,06 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,74-3,70 (m, 1 H), 3,31-3,27 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H). RMN de 13C (100 MHz, DMSO-de) 8: 154,3, 152,2 (dd, J = 237,8, 11,3 Hz), 129,5 (t, J = 13,0 Hz), 124,4 (t, J = 13,6 Hz), 102,9 (dd, J = 18,2, 10,5 Hz), 80,0, 71,8, 64,7, 47,4, 45,5, 40,7. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C16H20F2N3O5S: 404,1092; encontrado: 404,1087.
OTB-233
(S)-W-((3-(3,5-d¡fluoro-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Figure imgf000056_0004
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 6,98 (d, J = 10,0 Hz, 2 H), 6,36 (s a, 1 H), 4,82 (s, 4 H), 4,75 (s a, 1 H), 4,28 (s, 4 H), 3,93 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,72-3,65 (m, 3 H), 1,42-1,40 (m, 1 H), 0,96-0,88 (m, 2 H), 0,77-0,75 (m, 2 H). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) 8: 174,9, 154,4, 152,5 (dd, J = 240,4, 10,3 Hz), 128,6 (t, J = 12,7 Hz), 124,4 (t, J = 13,4 Hz), 102,8 (dd, J = 18,2, 10,6 Hz), 80,9, 72,2, 64,8, 47,6, 41,9, 40,8, 14,5, 7,7. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C19H22F2N3O4: 394,1578; encontrado: 394,1575.
OTB-234
(R)-5-((1H-1,2,3-tnazoM-¡l)metil)-3-(3,5-d¡fluoro-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptano -6-il)fenil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000057_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,77 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 6,86 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 5,03-5,02 (m, 1 H), 4,81 (s, 4 H), 4,77-4,76 (m, 2 H), 4,27 (s, 4 H), 4,06 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,86-3,82 (m, 1 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8: 153,2, 152,4 (dd, J = 240,7, 11,0 Hz), 134,5, 127,8 (t, J = 12,8 Hz), 125,1, 124,8 (t, J = 13,3 Hz), 103,1 (dd, J = 18,1, 10,7 Hz), 80,9, 70,4, 64,8, 52,0, 47,3, 40,8. HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H18F2N5O3: 378,1378; encontrado: 378,1365.
OTB-240
(S^W -^-^^-difluoro^-^-oxa^-azaespiro^^heptan^-Nfem l^-oxo-oxazoNdin^-iOm eti^dclobutanocarboxam ida
Figure imgf000057_0002
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,00 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 5,87 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,82 (s, 4 H), 4,77-4,71 (m, 1 H), 4,28 (s, 4 H), 3,94 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,72-3,64 (m, 3 H), 3,03-2,99 (m, 1 H), 2,26-2,13 (m, 4 H), 1,99-1,82 (m, 2 H). HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C20H24F2N3O4: 408,1735, encontrado: 408,1716.
OTB-701
(R)-A/-((3-(3-fluoro-4-(2,6-d¡azaesp¡ro[3.3]l^eptan-2-¡I)femI)-2-oxo-oxazoI¡d¡n-5-¡I)met¡I)acetam¡da
Figure imgf000057_0003
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,38 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,58 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,76 (m, 2 H), 4,30 (s, 4 H), 4,10 (s, 4 H), 3,76 (m, 1 H), 3,54 (m, 2 H), 1,96(s, 3 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8: 172,6, 155,4, 153,2, 150,8, 135,6, 130,5, 114,4, 107,3, 72,0, 62,2, 55,0, 48,0, 41,7, 37,2, 21,0. HRMS (ESI): m/z [M+H]+ calculado para C17H22FN4O3: 349,1671; encontrado: 349,1662.
OTB-702
(R)-A/-((3-(3-fluoro-4-(6-met¡I-2,6-d¡azaesp¡ro[3.3]l^eptan-2-¡I)femI)-2-oxo-oxazoI¡d¡n-5-¡I)met¡I)acetam¡da
Figure imgf000057_0004
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,36 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,57 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,10 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,01 (s, 4 H), 3,74 (m, 1 H), 3,73 (s, 4 H), 3,53 (m, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 1,96 (s, 3 H). RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8: 172,6, 155,4, 153,2, 150,8, 136,1, 130,3, 114,4, 107,3, 72,0, 64,9, 62,6, 48,0, 43,0, 41,7, 34,8, 21,0. HRMS (ESI): m/z [M+H]+ calculado para C18H24FN4O3: 363,1827, encontrado: 363,1819.
OTB-704
(R)-A/-((3-(3,5-d¡fluoro-4-(2,6-d¡azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)fen¡l)-2-oxo-oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)acetam¡da
Figure imgf000058_0001
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8: 7,12 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 4,76, (m, 1 H), 4,30 (s, 4 H), 4,24 (s, 4 H), 4,06 (m, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,53 (m, 2 H), 1,96 (s, 3 H). RMN de 13C (100 MHz, CD3OD) 8: 172,6, 155,0, 153,7, 151,3, 129,6, 129,4, 102,7, 102,5, 72,0, 64,3, 55,0, 48,0, 41,6, 38,3, 21,0. HRMS (ESI): m/z [M+H]+ calculado para C17H21F2N4O3: 367,1583, encontrado: 367,1576.
OTB-705
(R)-A/-((3-(3,5-d¡fluoro-4-(6-met¡l-2,6-d¡azaesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)fen¡l)-2-oxo-o xazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)acetam¡da
Figure imgf000058_0002
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8: 7,12 (d, J = 10,0 Hz, 2 H), 4,75 (m, 1 H), 4,22 (s, 4 H), 4,05 (m, 1 H), 3,78 (s, 4 H), 3,73 (m, 1 H), 3,53 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,96 (s, 3 H). RMN de 13C (100 MHz, CD3OD) 8: 172,6, 155,0, 153,7, 151,3, 129,4, 102,8, 72,0, 64,7, 64,6, 48,0, 42,7, 41,7, 22,4, 21,0. HRMS (ESI): m/z [M+H]+ calculado para C18H23F2N4O3: 381,1733, encontrado: 381,1725.
Ejemplo 12
Síntes¡s de compuestos ad¡c¡onales
Los s¡gu¡entes son compuestos de referenc¡a:
Proced¡m¡entos para la preparac¡ón de (6):
Figure imgf000058_0003
Exper¡mental
5-oxot¡epano-4-carbox¡lato de etilo (2).
A una soluc¡ón de tetrah¡drot¡op¡ran-4-ona (100 g, 862 mmol) en Et2O (150 ml) se le añad¡ó BF3-Et2O (120 ml, 948 mmol) a -30°C, después, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -30°C durante 2 h en una atmósfera de gas n¡trógeno, después de eso, la soluc¡ón de 2-d¡azoacetato de et¡lo (147 g, 1293 mmol) en Et2O (100 ml) se añad¡ó a la mezcla a -30°C, después, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se extinguió con K2CO3, el disolvente se concentró y se secó para dar 5-oxotiepano-4-carboxilato de etilo (2) (80 g, 46 %) en forma de un aceite marrón.
Tiepan-4-ona (3).
Una mezcla de 5-oxotiepano-4-carboxilato de etilo (2) (80 g, 396 mmol) y cloruro de litio (16,6 g, 396 mmol) en DMSO (100 ml) y H2O (5 gotas) se agitó a 180°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar tiepan-4-ona (3) (15,9 g en bruto, 31 %) en forma de un sólido marrón.
(Z)-tiepan-4-ona oxima (4).
A una solución de tiepan-4-ona (3) (15,9 g, 122 mmol) en EtOH (150 ml) y H2O (50 ml) se añadió NH2OH-HCl (8,47 g, 122 mmol), después, la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 4 h en una atmósfera de gas nitrógeno, después la mezcla se concentró y se secó para dar (Z)-tiepan-4-ona oxima (4) (9,97 g, 56 %) en forma de un sólido marrón.
1.5- tiazocan-4-ona (5).
Una mezcla de (Z)-tiepan-4-ona oxima (4) (9,97 g, 68,7 mmol) y ácido polifosfórico (50 g) se agitó a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada, se ajustó el pH = 8 usando solución de carbonato de potasio, se extrajo EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar 1.5- tiazocan-4-ona (5) (3 g en bruto, 30 %) en forma de un sólido marrón.
1.5- tiazocano (6).
A una solución de 1,5-tiazocan-4-ona (5) (3 g, 20,7 mmol) en THF (100 ml) se le añadió BH3 (31 ml, 31,1 mmol) en THF a 0°C, seguido de reflujo durante 12 h. La reacción se extinguió con CH3OH (50 ml). El disolvente se evaporó para proporcionar 1,5-tiazocano (6) como un aceite blanco (1,7 g, 63 %), y el material bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
CL-EM (ESI) m/z = 132 [M+H]+.
A una solución de 1,5-tiazocano (6) (1 g, 7,6 mmol) y 1,2-difluoro-4-nitrobenceno (1,2 g, 7,6 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió K2CO3 (1,05 g, 7,6 mmol) a 25°C, después la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 3 : 1) para proporcionar 5-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1,5-tiazocano (8) (1,5 g, 74 %) como un sólido amarillo.
CL-EM (ESI) m/z = 271 [M+H]+.
Etapa 2: 3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)bencenamina (9):
Figure imgf000060_0001
A una solución de 5-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1,5-tiazocano (8) (1,5 g, 5,7 mmol) y paladio-carbono (200 mg) en MeOH (15 ml), después bajo una atmósfera de gas hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)bencenamina (9) (1,2 g, 91 %) como un aceite blanco y el material bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
CL-EM (ESI) m/z = 241 [M+R]+.
Etapa 3: 3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenilcarbamato de bencilo (10):
Figure imgf000060_0002
Se añadió carbonoclorhidrato de bencilo (1,76 g, 10,4 mmol) a una suspensión de 3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)bencenamina (9) (1,2 g, 5,2 mmol) y trietilamina (1,05 g, 10,4 mmol) en DCM (200 ml) a -20°C en una atmósfera de gas nitrógeno, después la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 10 : 1) para proporcionar 3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenilcarbamato de bencilo (10) (740 mg, 38 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 375 [M+H]+.
Etapa 4: (R)-3-(3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (11):
Figure imgf000060_0003
A una solución de 3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenilcarbamato de bencilo (10) (740 mg, 1,97 mmol) en THF (10 ml) a -78°C en una atmósfera de gas nitrógeno se añadió n-BuLi (1,3 ml, 2,96 mmol), después, la mezcla se agitó a -78°C durante 30 min, después de eso, la solución de butirato de (R)-oxiran-2-ilmetilo (427 mg, 2,96 mmol) en THF se añadió a la mezcla a -78°C, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 70 : 1) para proporcionar (R)-3-(3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (11) (382 mg, 57 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 341 [M+H]+.
Etapa 5: 4-metilbencenosulfonato de (R)-(3-(3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (12):
Figure imgf000061_0001
Se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (418 mg, 2,2 mmol) a una suspensión de (R)-3-(3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (11) (382 mg, 1,1 mmol) y Et3N (222 mg, 2,2 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de (R)-(3-(3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (12) (407 mg, 75 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 495 [M+H]+.
Etapa 6:
(R)-5-((1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)oxazolidin-2-ona (OBD-001):
Figure imgf000061_0002
OBD 001
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de (R)-(3-(3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (12) (200 mg, 0,4 mmol) y 1H-1,2,3-triazol (56 mg, 0,8 mmol) en d Mf (5 ml) se le añadió K2CO3 (110 mg, 0,8 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 2 : 1) para proporcionar (R)-5-((1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)oxazolidin-2-ona (OBD-001) (70 mg, 45% ) como un sólido blanco.
RMN de 1H (301 MHz, CDCla) 87,76 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 7,41 -7,09 (m, 1H), 7,11 -6,73 (m, 2H), 5,04 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 9,2, 6,1 Hz, 1H), 3,36 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,92 -2,59 (m, 4H), 2,01 (dd, J = 27,9, 7,3 Hz, 4H).
CL-EM (ESI) m/z = 391,9 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de (OBD-002):
Figure imgf000061_0003
A una solución de (R)-5-((1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)oxazolidin-2-ona (OBD-001) (50 mg, 0,13 mmol) en THF (10 ml) y 10 gotas de agua se añadió peroxomonosulfato de potasio (80 mg, 0,13 mmol) a 0°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, monitorizado por CCF. Se extinguió con tiosulfato de sodio y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 80 : 1) para proporcionar (OBD-002) (22 mg, 41 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (301 MHz, CDCla) 87,92 - 7,67 (m, 2H), 7,32 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,81 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,01 - 3,83 (m, 1H), 3,32 (d, J = 14,2 Hz, 5H), 3,11 -2,87 (m, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,19 (s, 4H).
CL-EM (ESI) m/z = 407,8 [M+H]+.
Figure imgf000062_0001
Etapa 1:
(R)-5-((1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (OBD-008):
Figure imgf000062_0002
A una soluc¡ón de 4-met¡lbencenosulfonato de (R)-(3-(3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡lo (12) (200 mg, 0,4 mmol) y 1H-1,2,4-tr¡azol (56 mg, 0,8 mmol) en DMF (5 ml) se le añad¡ó K2CO3 (110 mg, 0,8 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacc¡ón se agitó a 80°C durante 2 h en una atmósfera de gas n¡trógeno, mon¡tor¡zado por CCF. Se ext¡ngu¡ó con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (EA : PE = 2 : 1) para proporc¡onar (R)-5-((1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (OBD-008) (84 mg, 54% ) como un sól¡do blanco.
RMN de 1H (301 MHz, CDCl3) 88,24 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 5,12 - 4,91 (m, 1H), 4,56 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,24 - 3,83 (m, 2H), 3,38 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,95 -2,59 (m, 4H), 1,98 (s, 5H).
CL-EM (ESI) m/z = 391,9 [M+H]+.
Etapa 2: Preparac¡ón de (OBD-009):
Figure imgf000062_0003
A una soluc¡ón de (R)-5-((1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (OBD-008) (50 mg, 0,13 mmol) en THF (10 ml) y 10 gotas de agua se añad¡ó peroxomonosulfato de potas¡o (80 mg, 0,13 mmol) a 0°C, después, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0°C durante 2 h, mon¡tor¡zado por CCF. Se ext¡ngu¡ó con t¡osulfato de sod¡o y el mater¡al bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (DCM : MeOH = 80 : 1) para proporc¡onar (OBD-009) (22 mg, 41 %) como un sól¡do blanco.
RMN de 1H (301 MHz, CDCla) 88,24 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,41 -7,20 (m, 1H), 7,19 -6,92 (m, 2H), 5,10 -4,92 (m, 1H), 4,56 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 13,0, 6,9 Hz, 2H), 3,12 (dd, J = 12,5, 5,9 Hz, 4H), 3,02 -2,83 (m, 2H), 2,22 - 1,99 (m, 5H), 1,26 (d, J = 9,4 Hz, 4H).
CL-EM (ESI) m/z = 407,8 [M+H]+.
Etapa 1:
(R)-5-(az¡domet¡l)-3-(3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (13):
Figure imgf000063_0001
A una soluc¡ón de 4-met¡lbencenosulfonato de (R)-(3-(3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡lo (12) (800 mg, 1,62 mmol) y az¡da de sod¡o (105 mg, 1,62 mmol) en DMF (10 ml) se le añad¡ó K2CO3 (447 g, 3,24 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80°C durante 1 h en una atmósfera de gas n¡trógeno, mon¡tor¡zado por c Cf . Se ext¡ngu¡ó con cloruro de amon¡o, se extrajo con EA, la capa orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (PE : EA = 2 : 1) para proporc¡onar (R)-5-(az¡domet¡l)-3-(3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (13) (470 mg, 80 %) como un sól¡do blanco. CL-EM (ESI) m/z = 366 [M+H]+.
Etapa 2:
(S)-5-(am¡nomet¡l)-3-(3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (14):
Figure imgf000063_0002
A una soluc¡ón de (R)-5-(az¡domet¡l)-3-(3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (13) (470 mg, 1,3 mmol) en MeOH (10 ml) se añad¡ó palad¡o-carbono (100 mg) a 25°C, después, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche en una atmósfera de gas h¡drógeno, mon¡tor¡zado por CCF. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporc¡onar (S)-5-(am¡nomet¡l)-3-(3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (14) (374 mg, 85 %) como un sól¡do blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 340 [M+H]+.
Etapa 3:
(S)-N-((3-(3-fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)but¡ram¡da (OBD-005):
Figure imgf000063_0003
A una soluc¡ón de (S)-5-(am¡nomet¡l)-3-(3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (14) (374 mg, 1,1 mmol) y ác¡do butír¡co (97 mg, 1,1 mmol) en Dc M (10 ml) se añad¡eron HOBt (223 mg, 1,65 mmol), EDCI (420 mg, 2,2 mmol) y DIPEA (284 mg, 2,2 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 25°C durante 2 h en una atmósfera de gas n¡trógeno, mon¡tor¡zado por CCF. Se ext¡ngu¡ó con cloruro de amon¡o, se extrajo con DCM, la capa orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (DCM : MeOH = 80 : 1) para proporc¡onar (S)-N-((3-(3-fluoro-4-(1,5-t¡azocan-5-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)but¡ram¡da (OBD-003) (252 mg, 56 %) como un sól¡do blanco.
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 87,50 (s, 2H), 7,03 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,77 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,70 (ddd, J = 20,7, 15,2, 7,7 Hz, 4H), 3,48 (s, 4H), 2,95 - 2,68 (m, 4H), 2,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,06 (d, J = 6,1 Hz, 4H), 1,64 (dd, J = 14,8, 7,4 Hz, 4H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 4H).
CL-EM (ESI) m/z = 409,9 [M+H]+.
Etapa 4: Preparac¡ón de (OBD-004):
Figure imgf000064_0001
A una solución de (S)-N-((3-(3-fluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)butiramida (OBD-003) (150 mg, 0,37 mmol) en THF (10 ml) y 10 gotas de agua se añadió peroxonosulfato de potasio (225 mg, 0,37 mmol) a 0°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, monitorizado por CCF. Se extinguió con tiosulfato de sodio y el material bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (OBD-004) (48 mg, 31 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (301 MHz, CDCla) 87,44 (dd, J = 14,7, 2,4 Hz, 1H), 7,19 -6,99 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,84 -4,71 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 9,0, 6,6 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,38 - 3,09 (m, 6H), 2,99 (dd, J = 12,6, 6.3 Hz, 2H), 2,20 (dd, J = 9,4, 5,3 Hz, 6H), 1,71 -1,56 (m, 2H), 0,91 (dd, J = 9,6, 5,1 Hz, 3H).
CL-EM (ESI) m/z = 425,8 [M+H]+.
Figure imgf000064_0002
A una solución de 1,5-tiazocano (6) (1 g, 7,6 mmol) y 1,2,3-trifluoro-5-nitrobenceno (1,35 g, 7,6 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió K2CO3 (2,1 g, 15,2 mmol) a 25°C, después la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 3 : 1) para proporcionar 5-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-1,5-tiazocano (8) (1,64 g, 75 %) como un sólido amarillo.
CL-EM (ESI) m/z = 289 [M+H]+.
Etapa 2: 3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)bencenamina (9):
Figure imgf000065_0001
A una solución de 5-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-1,5-tiazocano (8) (1,64 g, 5,7 mmol) y paladio-carbono (200 mg) en MeOH (15 ml), después bajo una atmósfera de gas hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)bencenamina (9) (1,4 g, 94%) como un aceite blanco y el material bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
CL-EM (ESI) m/z = 259 [M+H]+.
Etapa 3: 3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenilcarbamato de bencilo (10):
Figure imgf000065_0002
Se añadió carbonoclorhidrato de bencilo (1,87 g, 10,6 mmol) a una suspensión de 3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)bencenamina (9) (1,4 g, 5,3 mmol) y trietilamina (1,07 g, 10,6 mmol) en DCM (200 ml) a -20°C en una atmósfera de gas nitrógeno, después la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 10 : 1) para proporcionar 3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenilcarbamato de bencilo (10) (872 mg, 42 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 393 [M+H]+.
Etapa 4:
(R)-3-(3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (11):
Figure imgf000065_0003
A una solución de 3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenilcarbamato de bencilo (10) (872 mg, 2,23 mmol) en THF (10 ml) a -78°C en una atmósfera de gas nitrógeno se añadió n-BuLi (1,4 ml, 3,34 mmol), después, la mezcla se agitó a -78°C durante 30 min, después de eso se añadió la solución de butirato de (R)-oxiran-2-ilmetilo (480 mg, 3,34 mmol) en THF a la mezcla a -78°C, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 70 : 1) para proporcionar (R)-3- (3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (11) (519 mg, 65 %) como un sólido blanco. CL-EM (ESI) m/z = 359 [M+H]+.
Etapa 5:
4- metilbencenosulfonato de (R)-(3-(3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (12):
Figure imgf000066_0001
Se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (550 mg, 2,9 mmol) a una suspensión de (R)-3-(3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (11) (519 mg, 1,45 mmol) y Et3N (292 mg, 2,9 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de (R)-(3-(3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (12) (594 mg, 80 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 513 [M+H]+.
Etapa 6:
(R)-5-(azidometil)-3-(3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)oxazolidin-2-ona (13):
Figure imgf000066_0002
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de (R)-(3-(3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (12) (594 g, 1,2 mmol) y azida de sodio (75 mg, 1,2 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió K2CO3 (160 mg, 2,4 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE : EA = 2 : 1) para proporcionar (R)-5-(azidometil)-3-(3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)oxazolidin-2-ona (13) (400 mg, 87 %) como un sólido blanco. CL-EM (ESI) m/z = 384 [M+H]+.
Etapa 7:
(S)-5-(aminometil)-3-(3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)oxazolidin-2-ona (14):
Figure imgf000066_0003
A una solución de (R)-5-(azidometil)-3-(3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)oxazolidin-2-ona (13) (400 g, 1,04 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió paladio-carbono (100 mg) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche en una atmósfera de gas hidrógeno, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporcionar (S/)-5-(aminometil)-3-(3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)oxazolidin-2-ona (14) (331 g, 89 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 358 [M+H]+.
Etapa 8:
(S)-N-((3-(3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)butiramida (OBD-026):
A una solución de (S)-5-(aminometil)-3-(3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)oxazolidin-2-ona (14) (165 mg, 0,46 mmol) y ácido butírico (52 mg, 0,46 mmol) en DCM (10 ml) se añadieron HOBt (95 mg, 0,7 mmol), EDCI (175 mg, 0,92 mmol) y DIPEA (118 mg, 0,92 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 80 : 1) para proporcionar (S)-N-((3-(3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)butiramida (OBD-026) (82 mg, 42 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 88,02 (s, 1H), 7,14 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,02 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 2,22 (s, 2H), 1,90 (s, 5H), 1,66 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H). CL-EM (ESI) m/z = 428 [M+H]+.
Etapa 9:
N-(((S)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)butiramida (OBD-027):
Figure imgf000067_0001
A una solución de (S)-5-(aminometil)-3-(3,5-difluoro-4-(1,5-tiazocan-5-il)fenil)oxazolidin-2-ona (14) (165 mg, 0,46 mmol) y ácido butírico (52 mg, 0,46 mmol) en DCM (10 ml) se añadieron HOBt (95 mg, 0,7 mmol), EDCI (175 mg, 0,92 mmol) y DIPEA (118 mg, 0,92 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 80 : 1) para proporcionar N-(((S)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)butiramida (OBD-027) (82 mg, 45 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (301 MHz, CDCla) 87,23 -6,85 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,90 -4,66 (m, 1H), 4,17 -3,86 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 328 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (s, 5H).
CL-EM (ESI) m/z = 400 [M+H]+.
La ruta de síntesis:
Figure imgf000067_0002
Experimental
Tetrahidrotiopiran-4-ona oxima (2).
A una solución de tetrahidrotiopiran-4-ona (20 g, 172 mmol) en EtOH (150 ml) y H2O (50 ml) se añadió NH2OH-HCl (11,9 g, 172 mmol), después, la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 4 h en una atmósfera de gas nitrógeno, después la mezcla se concentró y se secó para dar tetrahidrotiopiran-4-ona oxima (2) (14,7 g, 66 %) en forma de un sólido marrón.
1.4- tiazepan-5-ona (3).
Una mezcla de tetrahidrotiopiran-4-ona oxima (2) (14,7 g, 112 mmol) y ácido polifosfórico (50 g) se agitó a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada con hielo, se ajustó pH = 8 usando solución de carbonato de potasio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar 1,4-tiazepan-5-ona (3) (11,9 g en bruto, 81 %) en forma de un sólido marrón.
1.4- tiazepano (4).
A una solución de 1,4-tiazepan-5-ona (3) (11,9 g, 105 mmol) en THF (100 ml) se añadió BH3 (158 ml, 158 mol) en THF a 0°C, seguido de reflujo durante 12 h. La reacción se extinguió con CH3OH (50 ml). El disolvente se evaporó para proporcionar 1,4-tiazepano (4) como un aceite blanco (10,7 g, 87%) y el material bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
CL-EM (ESI) m/z = 118 [M+H]+
Figure imgf000068_0001
Etapa 1: Preparación de 4-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1,4-tiazepano (6):
Figure imgf000068_0002
A una solución de 1,4-tiazepano (4) (7 g, 59,8 mmol) y 1,2-difluoro-4-nitrobenceno (104 g, 65,8 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (16,5 g, 119,6 mmol) a 25°C y después la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 3 : 1) para proporcionar 4-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1,4-tiazepano (6) (10 g, 65 %) como un sólido amarillo.
CL-EM (ESI) m/z = 257 [M+H]+.
Etapa 2: 3-fluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)bencenamina (7):
Figure imgf000068_0003
A una solución de 4-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1,4-tiazepano (6) (8 g, 31,2 mmol) y paladio-carbono (500 mg) en MeOH (15 ml), después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche en una atmósfera de gas hidrógeno, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 3-fluoro-4-(1,4 tiazepan-4-il)bencenamina (7) (6,4 g, 93 %) como un aceite blanco y el material bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
CL-EM (ESI) m/z = 227 [M+H]+.
Etapa 3: 3-fluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenilcarbamato de bencilo (8):
Figure imgf000069_0001
Se añadió carbonoclorhidrato de bencilo (9,6 g, 56,6 mmol) a una suspensión de 3-fluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)bencenamina (7) (6,4 g, 28,3 mmol) y trietilamina (5,7 g, 56,6 mmol) en DCM (200 ml) a -20°C en una atmósfera de gas nitrógeno, después la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 10 : 1) para proporcionar 3-fluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenilcarbamato (8) (2,34 g, 23 %) como un aceite blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 361 [M+H]+.
Etapa 4:
(R)-3-(3-fluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (9):
Figure imgf000069_0002
A una solución de 3-fluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenilcarbamato de bencilo (8) (2,34 g, 6,5 mmol) en THF (10 ml) a -78°C en una atmósfera de gas nitrógeno se añadió n-BuLi (4 ml, 9,7 mmol), después, la mezcla se agitó a -78°C durante 30 min, después de eso se añadió la solución de butirato de (R)-oxiran-2-ilmetilo (1,4 g, 9,7 mmol) en THF a la mezcla a -78°C, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 70 : 1) para proporcionar (R)-3-(3-fluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (9) (1,16 g, 55 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 327 [M+H]+.
Etapa 5: 4-metilbencenosulfonato de (R)-(3-(3-fluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (10):
Figure imgf000069_0003
Se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (1,4 g, 7,2 mmol) a una suspensión de (R)-3-(3-fluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (9) (1,16 g, 3,6 mmol) y Et3N (727 mg, 7,2 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de (R)-(3-(3-fluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (10) (1,41 g, 41 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 481 [M+H]+.
Etapa 1:
(R)-5-(azidometil)-3-(3-fluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenil)oxazolidin-2-ona (11):
Figure imgf000070_0001
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de (R)-(3-(3-fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡lo (10) (1,41 g, 2,95 mmol) y az¡da de sod¡o (190 mg, 2,95 mmol) en DMF (10 ml) se añad¡ó K2CO3 (814 g, 5,9 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80°C durante 1 h en una atmósfera de gas n¡trógeno, mon¡tor¡zado por CCF. Se ext¡ngu¡ó con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (PE : EA = 2 : 1) para proporc¡onar (R)-5-(az¡domet¡l)-3-(3-fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (11) (830 mg, 80 %) como un sól¡do blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 352 [M+H]+.
Etapa 2:
(S)-5-(am¡nomet¡l)-3-(3-fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (12):
Figure imgf000070_0002
A una soluc¡ón de (R)-5-(az¡domet¡l)-3-(3-fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (11) (830 mg, 2,4 mmol) en MeOH (10 ml) se añad¡ó palad¡o-carbono (100 mg) a 25°C, después, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche en una atmósfera de gas h¡drógeno, mon¡tor¡zado por CCF. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporc¡onar (S)-5-(am¡nomet¡l)-3-(3-fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (12) (654 mg, 85 %) como un sól¡do blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 326 [M+H]+.
Etapa 3:
(S)-N-((3-(3-fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)but¡ram¡da (OBD-005):
Figure imgf000070_0003
A una soluc¡ón de (S)-5-(am¡nomet¡l)-3-(3-fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (12) (654 mg, 2 mmol) y ác¡do butír¡co (177 mg, 2 mmol) en Dc M (10 ml) se añad¡eron HoBt (405 mg, 3 mmol), EDCI (764 mg, 4 mmol) y DIPEA (516 mg, 4 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 25°C durante 2 h en una atmósfera de gas n¡trógeno, mon¡tor¡zado por CCF. Se ext¡ngu¡ó con cloruro de amon¡o, se extrajo con DCM, la capa orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (DCM : MeOH = 80 : 1) para proporc¡onar (S)-N-((3-(3-fluoro-4-(1,4-t¡azepan-4-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)but¡ram¡da (OBD-005) (286 mg, 34 %) como un sól¡do blanco.
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 87,42 - 7,23 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,75 (ddd, J = 9,0, 7,9, 4,6 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,79 - 3,05 (m, 7H), 2,91 (dd, J = 16,2, 10,1 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,28 - 2,13 (m, 2H), 2,13 -1,97 (m, 2H), 1,82 - 1,25 (m, 3H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,01 (s, 1H).
CL-EM (ESI) m/z = 395,9 [M+H]+.
Etapa 4: Preparac¡ón de (OBD-006 y OBD-007):
Figure imgf000071_0001
A una solución de (S)-N-((3-(3-fluoro-4-(1,4-tiazepan-4-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)butiramida (OBD-005) (150 mg, 0,38 mmol) en THF (10 ml) y 10 gotas de agua se añadió peroxomonosulfato de potasio (233 mg, 0,38 mmol) a 0°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, monitorizado por CCF. Se extinguió con tiosulfato de sodio y el material bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (OBD-006) (50 mg, 32 %) como un sólido blanco y (OBD-007) (24 mg, 15 %) como un sólido blanco.
(OBD-006)
RMN de 1H (301 MHz, CDCls) 87,52 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,02 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,88 - 3,56 (m, 3H), 3,55 -2,92 (m, 7H), 2,77 (s, 1H), 2,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,64 (dd, J = 14,9, 7,4 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
CL-EM (ESI) m/z = 411,8 [M+H]+.
(OBD-007)
RMN de 1H (301 MHz, CDCla) 87,51 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 5,92 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,03 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,87 - 3,39 (m, 7H), 3,27 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,39 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,64 (dd, J = 14,8, 7,4 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
CL-EM (ESI) m/z = 427,8 [M+H]+.
Procedimientos para la preparación de R:
Figure imgf000071_0002
Etapa 1: Preparación de (2S,5R) 1 -bencilpirrolidina-2,5-dicarboxilato de dietilo (2):
Figure imgf000071_0003
2
La mezcla de (2R,5S)-2,5-dibromohexanodioato de dietilo (1) (100 g, 278 mmol), BnNH2 (44,6 g, 416 mmol) y K2CO3 (76,84 g, 556 mmol) en tolueno/H2O se agitó a 110°C durante la noche, monitorizado por CCF. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar (2S,5R) 1-bencilpirrolidina-2,5-dicarboxilato de dietilo (2) (63,75 g, 75 %) como un aceite blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 306 [M+H]+.
Etapa 2: (2S,5R)-pirrolidina-2,5-dicarboxilato de dietilo (3):
Figure imgf000072_0001
3'
A una solución de (2S,5R)-1-bencilpirrolidina-2,5-dicarboxilato de dietilo (2) (63,75 g, 209 mmol) y paladio-carbono (2 g) en MeOH (15 ml) se añadió CH3COOH (5 ml), después, la mezcla de reacción se agitó a 50°C en una atmósfera de gas hidrógeno, 4 atm durante 5 h, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida y el material bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
CL-EM (ESI) m/z = 216 [M+H]+.
Etapa 3: (2S,5R)-1-bencil 2,5-dietil pirrolidina-1,2,5-tricarboxilato (4):
Figure imgf000072_0002
A una solución de (2S,5R)-pirrolidina-2,5-dicarboxilato de dietilo (3) (62 g, 288 mmol) y Et3N (58 g, 577 mmol) en DCM (100 ml) se añadió carbonoclorhidrato de bencilo (98 g, 577 mmol) a -20°C en una atmósfera de gas nitrógeno, después, la mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h, monitorizado por CCF. La mezcla se extrajo con DCM, se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar (2S,5R)-1-bencil 2,5-dietil pirrolidina-1,2,5-tricarboxilato (4) (80 g, 80 %) como un aceite blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 350 [M+H]+.
Etapa 4: (2S,5R) 2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (5):
Figure imgf000072_0003
Cbz
5
Se añadieron CaCl2 (76 g, 688 mmol) y NaBH4 (43 g, 1146 mmol) a una solución agitada de (2S,5R)-1-bencil 2,5-dietil pirrolidina-1,2,5-tricarboxilato (4) (80 g, 229 mmol) en EtOH-MeOH (9:1; 200 ml) a ta en una atmósfera de gas nitrógeno, después, la mezcla de reacción se agitó durante 5 h, monitorizado por CCF. Se añadió H2O (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después, la mezcla se concentró a vacío. La mezcla se extrajo con EtOAc, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar (2S,5R) 2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (5) (32 g, 52 %) como un aceite blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 266 [M+H]+.
Etapa 5: (2S,5R) 2,5-bis(tosiloximetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (6):
Tso^ K.
Cb^z OTs
6
Se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (92 g, 483 mmol) a una solución agitada de (2S,5R) 2,5bis(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (5) (32 g, 121 mmol) y Et3N en DCM (200 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno, después, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h, monitorizado por CCF. La mezcla se extrajo con DCM, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 2 : 1) para proporcionar (2S,5R) 2,5-bis(tosiloximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de bencilo (6) (30 g, 43 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 574 [M+H]+.
Etapa 6: 8-bencil-3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-1-carboxilato (7):
Figure imgf000073_0001
Se anadió hidrato de sulfuro de sodio (38 g, 157 mmol) a una solución agitada de (2S,5R)-bencil 2,5-bis(tosiloximetil)pirrolidin-1-carboxilato (6) (30 g, 50 mmol) en EtOH (50 ml) y agua (50 ml) a temperatura ambiente, después, la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 2 h, monitorizado por CCF. La mezcla se extrajo con DCM, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, de filtró y se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 10 : 1) para proporcionar 8-bencil-3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octano-1-carboxilato (7) (10 g, 73 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 264 [M+H]+.
Etapa 7: Yodhidrato de 3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (8):
Figure imgf000073_0002
Se anadió yodotrimetilsilano (15 g, 75 mmol) a una solución agitada de 8-bencil-3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-1-carboxilato (7) (10 g, 38 mmol) en DCM (200 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno, después, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min, monitorizado por CCF. La mezcla se extrajo con DCM, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 15 : 1) para proporcionar yodhidrato de 3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (8) (8,13 g, 84 %) en forma de un sólido marrón.
CL-EM (ESI) m/z = 130 [M+H]+
Etapa 1: Preparación de 8-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (10):
Figure imgf000074_0001
A una solución de yodhidrato de 3-tia-8-aza-bicido[3.2.1]octano (8) (5,58 g, 21,7 mmol) y 1,2-difluoro-4-nitrobenceno (3,8 g, 23,8 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (6 g, 43,4 mmol) a 25°C en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 3 : 1) para proporcionar 8-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (10) (4,89 g, 84 %) como un sólido amarillo.
CL-EM (ESI) m/z = 269 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-fluorobencenamina (11):
Figure imgf000074_0002
A una solución de 8-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (10) (4,89 g, 18,2 mmol) y paladio-carbono (200 mg) en MeOH (15 ml), después bajo una atmósfera de gas hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-fluorobencenamina (11) (4,08 g, 94 %) como un aceite blanco y el material bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
CL-EM (ESI) m/z = 239 [M+H]+.
Etapa 3: 4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-fluorofenilcarbamato de bencilo (12):
Figure imgf000074_0003
Se añadió carbonato de 2,5-dioxo-1 -pirrolidinil fenilmetilo (6,38 g, 25,6 mmol) a una suspensión de 4-(3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-fluorobencenamina (11) (4,08 g, 17,1 mmol) en THF (30 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 5 h, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 10 : 1) para proporcionar 4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-fluorofenilcarbamato de bencilo (12) (4,34 g, 68% ) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 373 [M+H]+.
Etapa 4: (5R)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-fluorofenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (13):
Figure imgf000074_0004
A una solución de 4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-fluorofenilcarbamato de bencilo (12) (4,34 g, 11,6 mmol) en THF (10 ml) a -78°C en una atmósfera de gas nitrógeno se añadió n-BuLi (7,3 ml, 17,5 mmol), después, la mezcla se agitó a -78°C durante 30 min, después de eso, la solución de butirato de (R)-oxiran-2-ilmetilo (2,5 g, 17,4 mmol) en THF se añadió a la mezcla a -78°C, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 70 : 1) para proporcionar (5R)-3-(4-(3-t¡a-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofen¡l)-5-(h¡drox¡met¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (13) (3,03 g, 77 %) como un sól¡do blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 339 [M+H]+.
Etapa 5:
4-met¡lbencenosulfonato de ((R)-3-(4-(3-t¡a-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡lo (14):
Figure imgf000075_0001
Se añad¡ó cloruro de 4-met¡lbenceno-1-sulfon¡lo (3,41 g, 17,9 mmol) a una suspens¡ón de (5R)-3-(4-(3-t¡a-8-azab¡c¡do[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofen¡l)-5-(h¡drox¡met¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (13) (3,03 g, 8,9 mmol) y Et3N (1,8 g, 17,9 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C en una atmósfera de gas n¡trógeno y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche, mon¡tor¡zado por CCF. Se ext¡ngu¡ó con cloruro de amon¡o, se extrajo con DCM, la capa orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporc¡onar 4-met¡lbencenosulfonato de ((R)-3-(4-(3-t¡a-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡lo (14) (3,74 g, 85 %) como un sól¡do blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 493 [M+H]+.
Etapa 6:
(5R)-5-((1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)met¡l)-3-(4-(3-t¡a-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (OBD-021):
Figure imgf000075_0002
A una soluc¡ón de 4-met¡lbencenosulfonato de ((R)-3-(4-(3-t¡a-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡lo (14) (500 mg, 1 mmol) y 1H-1,2,4-tr¡azol (140 mg, 2 mmol) en DMF (10 ml) se añad¡ó K2CO3 (280 mg, 2 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80°C durante 2 h en una atmósfera de gas n¡trógeno, mon¡tor¡zado por CCF. Se ext¡ngu¡ó con cloruro de amon¡o, se extrajo con EA, la capa orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (EA : PE = 2 : 1) para proporc¡onar (5R)-5-((1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)met¡l)-3-(4-(3-t¡a-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (OBD-021) (177 mg, 45 %) como un sól¡do blanco.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) 88,57 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 15,8, 2,1 Hz, 1H), 7,18 -6,92 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 1H), 4,72 - 4,52 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,17 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,84 (dt, J = 49,3, 24,7 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 1H), 2,11 (s, 1H), 2,04 (s, 4H).
CL-EM (ESI) m/z = 390 [M+H]+.
Etapa 7: Preparac¡ón de (OBD-018):
Figure imgf000075_0003
OBD-018
A una soluc¡ón de (5R)-5-((1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)met¡l)-3-(4-(3-t¡a-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofen¡l) oxazol¡d¡n-2-ona (OBD-021) (100 mg, 0,26 mmol) en THF (10 ml) y 10 gotas de agua se añad¡ó peroxomonosulfato de potas¡o (157 mg, 0,26 mmol) a 0°C, después, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0°C durante 2 h, mon¡tor¡zado por CCF. Se ext¡ngu¡ó con t¡osulfato de sod¡o y el mater¡al bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (DCM : MeOH = 80 : 1) para proporc¡onar (OBD-018) (52 mg, 50 %) como un sól¡do blanco.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 812,17 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,20 - 8,03 (m, 1H), 7,44 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,28 - 7,02 (m, 2H), 5,08 (dd, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 4,68 -4,52 (m, 4H), 4,20 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,7, 6,0 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,48 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 1,79 (d, J = 7,6 Hz, 2H).
CL-EM (ESI) m/z = 405,8 [M+H]+.
Figure imgf000076_0001
Etapa 1: (5R)-3-(4-(3-t¡a-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofen¡l)-5-(az¡domet¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (15):
Figure imgf000076_0002
A una soluc¡ón de 4-met¡lbencenosulfonato de ((R)-3-(4-(3-t¡a-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡lo (14) (2 g, 4 mmol) y az¡da de sod¡o (265 mg, 4 mmol) en d Mf (10 ml) se añad¡ó K2CO3 (1,1 g, 8 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80°C durante 1 h en una atmósfera de gas n¡trógeno, mon¡tor¡zado por CCF. Se ext¡ngu¡ó con cloruro de amon¡o, se extrajo con EA, la capa orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (PE : EA = 2 : 1) para proporc¡onar (5R)-3-(4-(3-t¡a-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofen¡l)-5-(az¡domet¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (15) (1,01 g, 70 %) como un sól¡do blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 364 [M+H]+.
Etapa 2:
(5S)-3-(4-(3-t¡a-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofen¡l)-5-(am¡nomet¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (OBD-081):
Figure imgf000076_0003
A una soluc¡ón de (5R)-3-(4-(3-t¡a-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofen¡l)-5-(az¡domet¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (15) (1,01 g, 2,8 mmol) en MeOH (10 ml) se añad¡ó palad¡o-carbono (100 mg) a 25°C, después, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche en una atmósfera de gas h¡drógeno, mon¡tor¡zado por CCF. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el mater¡al bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporc¡onar (5S)-3-(4-(3-t¡a-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)-3-fluorofen¡l)-5-(am¡nomet¡l)oxazol¡d¡n-2-ona (OBD-081) (800 mg, 85 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 338 [M+H]+.
Etapa 3:
N-(((S)-3-(4-(3-tia-8-aza-bicido[3.2.1]octan-8-il)-3-fluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)butiramida (OBD-016):
Figure imgf000077_0001
A una solución de (5S)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-fluorofenil)-5-(aminometil)oxazolidin-2-ona (OBD-081) (200 mg, 0,59 mmol) y ácido butírico (52 mg, 0,59 mmol) en DCM (10 ml) se añadieron HOBt (95 mg, 0,7 mmol), EDCl (170 mg, 0,88 mmol) y DIPEA (115 mg, 0,88 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 80 : 1) para proporcionar N-(((S)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-fluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)butiramida (OBD-016) (156 mg, 65 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 88,18 (s, 1H), 7,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,35 - 6,88 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,07 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,77 -3,57 (m, 1H), 3,51 -3,27 (m, 2H), 3,12 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,09 (dd, J = 20,9, 12,2 Hz, 8H), 1,47 (dd, J = 14,0, 7,1 Hz, 2H), 0,80 (dd, J = 8,0, 6,7 Hz, 3H).
CL-EM (ESI) m/z = 407,9 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de (OBD-017):
Figure imgf000077_0002
A una solución de N-(((S)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-fluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)butiramida (OBD-016) (100 mg, 0,25 mmol) en THF (10 ml) y 10 gotas de agua se añadió peroxomonosulfato de potasio (157 mg, 0,26 mmol) a 0°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, monitorizado por CCF. Se extinguió con tiosulfato de sodio y el material bruto se purificó por HPLC preparativo para proporcionar (OBD-017) (16 mg, 15 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (301 MHz, CDCla) 87,39 (dd, J = 15,8, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,78 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,94 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,81 - 3,66 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,42 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,17 (dd, J = 25,1, 17,8 Hz, 4H), 1,84 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,56 (dq, J = 14,5, 7,2 Hz, 2H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
CL-EM (ESI) m/z = 423,8 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de (OBD-085):
Figure imgf000077_0003
A una solución de (5S)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-fluorofenil)-5-(aminometil)oxazolidin-2-ona (OBD-081) (100 mg, 0,29 mmol) en THF (10 ml) y 10 gotas de agua se añadió peroxomonosulfato de potasio (182 mg, 0,29 mmol) a 0°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, monitorizado por CCF. Se extinguió con tiosulfato de sodio y el material bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (OBD-085) (28 mg, 28 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 87,52 (dd, J = 16,4, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 14,1,4,9 Hz, 3H), 4,04 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 8,7, 6,5 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,81 (dd, J = 9,3, 4,9 Hz, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,17 -1,99 (m, 2H), 1,79 (dd, J = 17,3, 9,5 Hz, 4H).
CL-EM (ESI) m/z = 354 [M+H]+.
Figure imgf000078_0001
A una solución de yodhidrato de 3-tia-8-aza-bicido[3.2.1]octano (8) (5,0 g, 19,4 mmol) y 1,2,3-trifluoro-5-nitrobenceno (4,13 g, 23,3 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (5,35 g, 38,8 mmol) a 25°C, después la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 3 : 1) para proporcionar 8-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (10) (3,6 g, 65 %) como un sólido amarillo.
CL-EM (ESI) m/z = 287 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorobencenamina (11):
Figure imgf000078_0002
A una solución de 8-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (10) (3,6 g, 12,5 mmol) y paladio-carbono (200 mg) en MeOH (15 ml), después bajo una atmósfera de gas hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorobencenamina (11) (2,9 g, 90 %) como un aceite blanco, y el material bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
CL-EM (ESI) m/z = 257 [M+H]+.
Etapa 3: 4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenilcarbamato de bencilo (12):
Figure imgf000079_0001
Se añadió carbonato de 2,5-dioxo-1 -pirrolidinil fenilmetilo (5,57 g, 22,4 mmol) a una suspensión de 4-(3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorobencenamina (11) (2,9 g, 11,2 mmol) en THF (30 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 5 h, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 10 : 1) para proporcionar 4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenilcarbamato de bencilo (12) (3,0 g, 68% ) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 391 [M+H]+.
Etapa 4:
(5R)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (13):
Figure imgf000079_0002
A una solución de 4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenilcarbamato de bencilo (12) (3,0 g, 7,7 mmol) en THF (10 ml) a -78°C en una atmósfera de gas nitrógeno se añadió n-BuLi (4,8 ml, 11,5 mmol), después, la mezcla se agitó a -78°C durante 30 min, después de eso, la solución de butirato de (R)-oxiran-2-ilmetilo (1,66 g, 11,5 mmol) en THF se añadió a la mezcla a -78°C, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 70 : 1) para proporcionar (5R)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (13) (2,3 g, 84 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 357 [M+H]+.
Etapa 5:
4-metilbencenosulfonato de ((R)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (14):
Figure imgf000079_0003
Se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (2,45 g, 13 mmol) a una suspensión de (5R)-3-(4-(3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (13) (2,3 g, 6,5 mmol) y Et3N (1,3 g, 13 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de ((R)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (14) (2,81 g, 85 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 511 [M+H]+.
Etapa 6:
(5R)-3-(4-(3-tia-8-aza-bicido[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(azidometil)oxazolidin-2-ona (15):
Figure imgf000080_0001
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de ((R)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (14) (2,81 g, 5,52 mmol) y azida de sodio (360 mg, 5,52 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (1,52 mg, 11,04 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE : EA = 2 : 1) para proporcionar (5R)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(azidometil)oxazolidin-2-ona (15) (1,85 g, 88 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 382 [M+H]+.
Etapa 7:
(5S)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(aminometil)oxazolidin-2-ona (OBD-083):
Figure imgf000080_0002
A una solución de (5R)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(azidometil)oxazolidin-2-ona (15) (1,85 g, 4,87 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió paladio-carbono (100 mg) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche en una atmósfera de gas hidrógeno, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporcionar (5S)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(aminometil)oxazolidin-2-ona (OBD-083) (1,6 g, 90 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 87,34 - 7,15 (m, 2H), 4,59 (td, J = 11,0, 5,0 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,99 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 12,6, 1,6 Hz, 2H), 2,79 (cd, J = 13,7, 4,9 Hz, 2H), 2,26 (dd, J = 12,4, 3,3 Hz, 2H), 2,01 (s, 4H), 1,72 (d, J = 59,8 Hz, 2H).
CL-EM (ESI) m/z = 356 [M+H]+.
Etapa 8: Preparación de (OBD-087):
Figure imgf000080_0003
A una solución de (5S)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(aminometil)oxazolidin-2-ona (OBD-083) (100 mg, 0,28 mmol) en THF (10 ml) y 10 gotas de agua se añadió peroxomonosulfato de potasio (173 mg, 0,28 mmol) a 0°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, monitorizado por CCF. Se extinguió con tiosulfato de sodio y el material bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (OBD-087) (31 mg, 30 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 87,32 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 4,61 (dd, J = 8,8, 6,0 Hz, 0H), 4,34 (s, 1H), 4,02 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 12,4, 3,7 Hz, 1H), 2,81 (cd, J = 13,7, 4,9 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,12 -1,98 (m, 1H), 1,78 (q, J = 6,9 Hz, 2H).
CL-EM (ESI) m /z = 372 [M+H]+.
Etapa 9:
N-(((S)-3-(4-(3-tia-8-aza-bicido[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)butiramida (OBD-029):
Figure imgf000081_0001
A una solución de (5S)-3-(4-(3-tia-8-aza-bicido[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(aminometil)oxazolidin-2-ona (OBD-083) (200 mg, 0,56 mmol) y ácido butírico (52 mg, 0,59 mmol) en DCM (10 ml) se añadieron HOBt (95 mg, 0,7 mmol), EDCI (170 mg, 0,88 mmol) y DIPEA (115 mg, 0,88 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 80 : 1) para proporcionar N-(((S)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)butiramida (OBD-029) (119 mg, 50 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 88,18 (s, 1H), 7,22 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 19,1, 10,0 Hz, 3H), 3,68 (dd, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,12 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,26 (dd, J = 12,4, 3,0 Hz, 2H), 2,05 (dd, J = 16,8, 9,5 Hz, 6H), 1,47 (dd, J = 14,7, 7,3 Hz, 2H), 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
CL-EM (ESI) m/z = 426 [M+H]+.
Etapa 10: Preparación de (OBD-242):
Figure imgf000081_0002
A una solución de N-(((S)-3-(4-(3-tia-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)butiramida (OBD-029) (100 mg, 0,23 mmol) en THF (10 ml) y 10 gotas de agua se añadió peroxomonosulfato de potasio (144 mg, 0,23 mmol) a 0°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, monitorizado por CCF. Se extinguió con tiosulfato de sodio y el material bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (OBD-242) (30 mg, 15 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,19 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 12,7 Hz, 3H), 4,77 -4,69 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,07 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 3,40 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,06 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,51 -1,40 (m, 2H), 0,78 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
CL-EM (ESI) m/z = 442 [M+H]+.
Ejemplos inventivos adicionales:
Figure imgf000082_0001
A una solución de p-toluenosulfonamida (57 g, 330 mmol) e hidróxido de potasio (49,8 g, 890 mmol) en etanol (1000 ml) se añadió 3-bromo-2,2-bis(bromometil)propan-1-ol (90 g, 270 mmol) a 25°C, después la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 48 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se vertió en una solución de hidróxido de potasio (75 ml) y se agitó durante 2 h, para proporcionar la torta de filtro (3) (10 g, 59 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 254 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de (4):
Una mezcla de (3) (10 g, 39,5 mmol) y magnesio (6,7 g) en metanol (15 ml) se sonicó durante 1 h a 40°C, después de eso, el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un residuo gris viscoso, se añadieron Et2O y sulfato de sodio y la mezcla de color gris resultante se agitó vigorosamente durante 30 min antes de la filtración. Se añadió una solución de ácido oxálico en etanol al filtrado. Se formó instantáneamente un precipitado blanco fino, que era el producto objetivo (4) (3,7 g, 50 %) y el material bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. Etapa 3: Preparación de (5):
A una solución de (4) (3,7 g, 19,5 mmol) y 1,2,3-trifluoro-5-nitrobenceno (3,81 g, 21,5 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (5,38 g, 39 mmol) a 25°C, después la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 3: 1) para proporcionar (5) (1,9 g, 38 %) como un sólido amarillo. CL-EM (ESI) m/z = 257 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de (6):
A una solución de (5) (1,9 g, 7,4 mmol) y paladio-carbono (200 mg) en metanol (15 ml), después bajo una atmósfera de gas hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (6) (1,5 g, 90 %) como un aceite blanco, y el material bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
CL-EM (ESI) m/z = 227 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de (7):
Se añadió carbonato de 2,5-dioxo-1-pirrolidinil fenilmetilo (3,3 g, 13,3 mmol) a una suspensión de (6) (1,5 g, 6,7 mmol) en THF (30 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 5 h, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 10 : 1) para proporcionar (7) (1,6 g, 68 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m /z = 361 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de (8):
A una solución de (7) (1,6 g, 4,6 mmol) en THF (10 ml) a -78°C en una atmósfera de gas nitrógeno se añadió n-BuLi (2,8 ml, 6,8 mmol), después, la mezcla se agitó a -78°C durante 30 min, después de eso, la solución de butirato de (R)-oxiran-2-ilmetilo (980 mg, 6,8 mmol) en THF se añadió a la mezcla a -78°C, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 70 : 1) para proporcionar (8) (1,2 g, 84 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 327 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de (9):
Se añadió (E)-N1,N1,N2-trimetildiazeno-1,2-dicarboxamida (443 mg, 2,6 mmol) a una suspensión de (8) (560 mg, 1,7 mmol), isoxazol-3-ilcarbamato de terc-butilo (380 mg, 2,1 mmol) y tributilfosfina (521 mg, 2,6 mmol) en tolueno (30 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno y después la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 10: 1) para proporcionar (9) (309 mg, 37 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 493 [M+H]+.
Etapa 8: Preparación de (OBD-061):
A una solución de (9) (309 g, 0,6 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a 0°C se añadió ácido trifluoroacético (1 ml), después, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con CH2Cl2, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (OBD-061) (93 mg, 38 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 88,07 (s, 1H), 7,01 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 5,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,82 (s, 4H), 4,29 (s, 4H), 3,99 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,60 (s, 2H)
CL-EM (ESI) m/z = 392,9 [M+H]+.
Figure imgf000083_0001
Etapa 1: Preparación de (9):
Se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (2,45 g, 13 mmol) a una suspensión de (8) (2,3 g, 6,5 mmol) y Et3N (1,3 g, 13 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C y después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporcionar (9) (2,65 g, 85 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 481 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de (10):
A una solución de (9) (2,65 g, 5,52 mmol) y azida de sodio (360 mg, 5,52 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (1,52 mg, 11,04 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE : EA = 2 : 1) para proporcionar (10) (1,7 g, 88 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 352 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de (OBD-062):
A una solución de (10) (1,7 g, 4,86 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió paladio-carbono (100 mg) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche en una atmósfera de gas hidrógeno, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporcionar (OBD-062) (1,3 g, 85 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 87,34 - 6,98 (m, 2H), 4,70 (s, 4H), 4,59 (dt, J = 11,3, 5,1 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 2,2 Hz, 4H), 3,99 (dd, J = 20,9, 12,0 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H), 2,80 (ddd, J = 24,5, 13,6, 4,9 Hz, 2H), 1,99 (s, 2H).
CL-EM (ESI) m/z = 326,1 [M+H]+.
Figure imgf000084_0001
A una solución de (1) (3,7 g, 19,5 mmol) y 1,2-difluoro-4-nitrobenceno (3,41 g, 21,5 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (5,38 g, 39 mmol) a 25°C, después la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 3 : 1) para proporcionar (3) (1,7 g, 38 %) como un sólido amarillo. CL-EM (ESI) m/z = 239 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de (4):
A una solución de (3) (1,7 g, 7,4 mmol) y paladio-carbono (200 mg) en metanol (15 ml), después bajo una atmósfera de gas hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (4) (1,4 g, 90 %) como un aceite blanco, y el material bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
CL-EM (ESI) m/z = 209 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de (7):
Se añadió carbonato de 2,5-dioxo-1-pirrolidinil fenilmetilo (3,3 g, 13,3 mmol) a una suspensión de (6) (1,4 g, 6,7 mmol) en THF (30 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 5 h, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 10 : 1) para proporcionar (7) (1,6 g, 70 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m /z = 343 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de (8):
A una solución de (7) (1,6 g, 4,7 mmol) en THF (10 ml) a -78°C en una atmósfera de gas nitrógeno se añadió n-BuLi (2,9 ml, 7,0 mmol), después, la mezcla se agitó a -78°C durante 30 min, después de eso, la solución de butirato de (R)-oxiran-2-ilmetilo (1 g, 7,0 mmol) en THF se añadió a la mezcla a -78°C, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 70 : 1) para proporcionar (8) (1,2 g, 84 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 309 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de (9):
Se añadió (E)-N1,N1,N2-trimetildiazeno-1,2-dicarboxamida (443 mg, 2,6 mmol) a una suspensión de (8) (523 mg, 1,7 mmol), isoxazol-3-ilcarbamato de terc-butilo (380 mg, 2,1 mmol) y tributilfosfina (521 mg, 2,6 mmol) en tolueno (30 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno y después la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 10 : 1) para proporcionar (9) (298 mg, 37 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 475 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de (OBD-056):
A una solución de (9) (298 mg, 0,6 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a 0°C se añadió ácido trifluoroacético (1 ml), después, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con CH2Cl2, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (OBD-056) (84 mg, 38 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (301 MHz, CDCla) 87,39 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,00 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,84 - 3,42 (m, 8H), 3,05 (dd, J = 23,2, 11,2 Hz, 5H), 2,13 -1,88 (m, 5H).
CL-EM (ESI) m/z = 375 [M+H]+.
Ejemplos de referencia adicionales:
Figure imgf000085_0001
Etapa 1: Preparación de 3-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano (3):
A una solución de 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano (1) (5,0 g, 44,2 mmol) y 1,2,3-trifluoro-5-nitrobenceno (8,6 g, 48,6 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (12,2 g, 88,4 mmol) a 25°C, después la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 3 : 1) para proporcionar 3-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-8-oxa-3-aza-bicido[3.2.1]octano (3) (9,3 g, 78 %) como un sólido amarillo.
CL-EM (ESI) m/z = 271 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorobencenamina (4):
A una solución de 3-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano (3) (9,3 g, 34,4 mmol) y paladio-carbono (1 g) en MeOH (15 ml), después bajo una atmósfera de gas hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorobencenamina (4) (7,8 g, 95%) como un aceite blanco, y el material bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
CL-EM (ESI) m/z = 241 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenilcarbamato de bencilo (5):
Se añadió carbonato de 2,5-dioxo-1 -pirrolidinil fenilmetilo (12 g, 48,7 mmol) a una suspensión de 4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorobencenamina (4) (7,8 g, 32,5 mmol) en THF (100 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 5 h, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 10 : 1) para proporcionar 4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenilcarbamato de bencilo (5) (8,2 g, 68% ) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 375 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (OBD-114):
A una solución de 4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenilcarbamato de bencilo (5) (8,2 g, 22,1 mmol) en THF (10 ml) a -78°C en una atmósfera de gas nitrógeno se añadió n-BuLi (13,8 ml, 33,1 mmol), después, la mezcla se agitó a -78°C durante 30 min, después de eso, la solución de butirato de (R)-oxiran-2-ilmetilo (4,7 g, 33,1 mmol) en THF se añadió a la mezcla a -78°C, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 70 : 1) para proporcionar 3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (OBD-114) (4,5 g, 60 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 341 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 4-metilbencenosulfonato de (3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (7):
Se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (5 g, 26,6 mmol) a una suspensión de 3-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (OBD-114) (4,5 g, 13,3 mmol) y Et3N (2,7 g, 26,6 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de (3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (7) (5,58 g, 85 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 495 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 5-((1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona (OBD-054):
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de (3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (7) (300 mg, 0,6 mmol) y 1H-1,2,3-triazol (42 mg, 0,6 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (166 mg, 1,2 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5-((1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-3-(4-(8-oxo-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona (OBD-054) (82 mg, 35 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,14 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 5,11 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 23,1, 13,7 Hz, 3H), 3,91 -3,70 (m, 1H), 3,23 (d, J = 10,9 Hz, 3H), 2,72 (d, J = 10, 7 Hz, 3H), 2,07-1,61 (m, 7H).
CL-EM (ESI) m/z = 392 [M+H]+.
Figure imgf000087_0001
Etapa 1: Preparación de 3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenil)-5-(azidometil)oxazolidin-2-ona (8):
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de (3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (7) (4 g, 8 mmol) y azida de sodio (526 mg, 8 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (2,2 mg, 16 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE : EA = 2 : 1) para proporcionar 3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenil)-5-(azidometil)oxazolidin-2-ona (8) (2,57 g, 88%) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 366 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenil)-5-(aminometil)oxazolidin-2-ona (OBD-115):
A una solución de 3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenil)-5-(azidometil)oxazolidina-2-ona (8) (2,57 g, 7 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió paladio-carbono (300 mg) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche en una atmósfera de gas hidrógeno, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporcionar 3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenil)-5-(aminometil)oxazolidin-2-ona (OBD-115) (2,1 g, 85 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 87,40 - 7,20 (m, 2H), 4,62 (td, J = 10,9, 4,9 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,02 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 281 (ddd, J = 28,3, 18,6, 7,7 Hz, 4H), 2,21 (s, 2H), 2,04 -1,94 (m, 2H), 1,88 -1,71 (m, 2H).
CL-EM (ESI) m/z = 340 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de (OBD-048, 049, 252, 253, 254):
A una solución de 3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorofenil)-5-(aminometil)oxazolidin-2-ona (OBD-115) (200 mg, 0,59 mmol) y R-OH (0,59 mmol) en DCM (10 ml) se añadieron HOBt (119 mg, 0,88 mmol), EDCI (225 mg, 1,18 mmol) y DIPEA (152 mg, 118 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 80 : 1) para proporcionar (OBD-048, 049, 252, 253, 254) como un sólido blanco.
OBD-048
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 87,06 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,98 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 19,8, 11,0 Hz, 3H), 3,45 (d, J = 10,9 Hz, 3H), 2,78 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,98 (d, J = 24,1 Hz, 6H).
CL-EM (ESI) m/z = 426 [M+H]+.
OBD-049
RMN de 1H (301 MHz, CDCl3) 87,06 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,97 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,80 -3,70 (m, 4H), 3,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,77 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2, 10 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,92 (d, J = 5,0 Hz, 2H).
CL-EM (ESI) m/z = 397,7 [M+H]+.
OBD-252
RMN de 1H (301 MHz, CDCl3) 87,07 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,97 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,78 -3,62 (m, 3H), 3,46 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,12 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,43-1,33 (m, 1H), 0,95 (dd, J = 9,5, 4,4 Hz, 2H), 0,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
CL-EM (ESI) m/z = 408,1 [M+H]+.
OBD-253
RMN de 1H (301 MHz, CDCl3) 87,07 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,98 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,79 -3,59 (m, 3H), 3,45 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,12 -2,97 (m, 1H), 2,79 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,38 -2,10 (m, 6H), 2,00 - 1,79 (m, 4H).
CL-EM (ESI) m/z = 422,1 [M+H]+.
OBD-254
RMN de 1H (301 MHz, CDCl3) 87,17 - 6,96 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,98 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,82 -3,64 (m, 3H), 3,45 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,38 -2,06 (m, 4H), 1,98 - 1,78 (m, 2H), 1,63 (dq, J = 14,7, 7,3 Hz, 2H), 1,26 (s, 1H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
CL-EM (ESI) m/z = 410,1 [M+H]+.
Etapa 1: Preparación de 3-(2-fluoro-4-nitrofenil)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano (3):
A una solución de 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano (1) (5,0 g, 44,2 mmol) y 1,2-difluoro-4-nitrobenceno (7,7 g, 48,6 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (12,2 g, 88,4 mmol) a 25°C, después la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 5 : 1) para proporcionar 3-(2-fluoro-4-nitrofenil)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano (3) (9,1 g, 82 %) como un sólido amarillo.
CL-EM (ESI) m/z = 253 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorobencenamina (4):
A una solución de 3-(2-fluoro-4-nitrofenil)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano (3) (3) (9,1 g, 36,2 mmol) y paladio-carbono (1 g) en MeOH (15 ml), después bajo una atmósfera de gas hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorobencenamina (4) (7,3 g, 91 %) como un aceite blanco y el material bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
CL-EM (ESI) m/z = 223 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorofenilcarbamato de bencilo (5):
Se añadió carbonato de 2,5-dioxo-1 -pirrolidinil fenilmetilo (16,4 g, 65,88 mmol) a una suspensión de 4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorobencenamina (4) (7,3 g, 32,9 mmol) en THF (100 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 5 h, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE : EA = 10 : 1) para proporcionar 4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorofenilcarbamato de bencilo (5) (7,1 g, 61 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 357 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorofenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (OBD-112):
A una solución de 4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorofenilcarbamato de bencilo (5) (7,1 g, 20,1 mmol) en THF (10 ml) a -78°C en una atmósfera de gas nitrógeno se añadió n-BuLi (12,5 ml, 30,1 mmol), después, la mezcla se agitó a -78°C durante 30 min, después de eso, la solución de butirato de (R)-oxiran-2-ilmetilo (4,3 g, 30,1 mmol) en THF se añadió a la mezcla a -78°C, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 70 : 1) para proporcionar 3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorofenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (OBD-112) (3,9 g, 60 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (301 MHz, DMSO-d6) 87,46 (dd, J = 15,4, 2,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,03 - 6,84 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,00 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 3,57 (d, J = 24,9 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 2,85 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,08 - 1,63 (m, 5H).
CL-EM (ESI) m/z = 323 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 4-metilbencenosulfonato de (3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (7):
Se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (2,3 g, 24 mmol) a una suspensión de 3-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorofenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (OBD-112) (3,9 g, 12 mmol) y Et3N (1,2 g, 24 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de (3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (7) (4,86 g, 85 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 477 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorofenil)-5-(azidometil)oxazolidin-2-ona (8):
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de (3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorofenil)-2 oxooxazolidin-5-il)metilo (7) (4,86 g, 10,2 mmol) y azida de sodio (663 mg, 10,2 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (1,4 g, 20,4 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE : EA = 2 : 1 ) para proporcionar 3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorofenil)-5-(azidometil)oxazolidin-2-ona (8) (2,97 g, 84 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 348 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de 3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorofenil)-5-(aminometil)oxazolidin-2-ona (OBD-113):
A una solución de 3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorofonil)-5-(azidometil)oxazolidin-2-ona (8) (2,97 g, 8,5 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió paladio-carbono (300 mg) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche en una atmósfera de gas hidrógeno, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporcionar 3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorofenil)-5-(aminometil)oxazolidin-2-ona (OBD-113) (2,2 g, 81 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (301 MHz, CDCls) 87,53 -7,35 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,96 -6,73 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,00 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,89 - 3,74 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 21,9, 11,0 Hz, 6H), 2,27 - 1,85 (m, 4H).
CL-EM (ESI) m/z = 322 [M+H]+.
Etapa 8: Preparación de (OBD-110, 111):
A una solución de 3-(4-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-fluorofenil)-5-(aminometil)oxazolidin-2-ona (OBD-113) (200 mg, 0,62 mmol) y R-OH (0,62 mmol) en Dc M (10 ml) se añadieron HOBt (126 mg, 0,96 mmol), EDCI (237 mg, 1,24 mmol) y DIPEA (160 mg, 1,24 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 80 : 1) para proporcionar (OBD-110, 111) como un sólido blanco.
OBD-110
RMN de 1H (301 MHz, CDCla) 87,51 -7,32 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,00 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,85 -3,49 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 23,2, 10,6 Hz, 4H), 2,32 - 1,67 (m, 8H).
CL-EM (ESI) m/z = 426 [M+H]+.
OBD-111
RMN de 1H (301 MHz, CDCls) 87,41 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,17 (s, 0H), 5,20 - 5,02 (m, 1H), 4,85 - 4,62 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,09 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,05 (d, J = 42,7 Hz, 3H), 1,83 - 1,35 (m, 3H).
CL-EM (ESI) m/z = 397,7 [M+H]+.
Figure imgf000091_0001
Etapa 1: Preparación de 8-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (3):
A una solución de 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (1) (5,0 g, 44,2 mmol) y 1,2,3-trifluoro-5-nitrobenceno (8,6 g, 48,6 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (12,2 g, 88,4 mmol) a 25°C, después la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EA : PE = 3 : 1) para proporcionar 8-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (3) (9,3 g, 78 %) como un sólido amarillo.
CL-EM (ESI) m/z = 271 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorobencenamina (4):
A una solución de 3-(2,6-difluoro-4-nitrofenil)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano (3) (9,3 g, 34,4 mmol) y paladio-carbono (1 g) en MeOH (15 ml), después bajo una atmósfera de gas hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorobencenamina (4) (7,8 g, 95 %) como un aceite blanco y el material bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
CL-EM (ESI) m/z = 241 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenilcarbamato de bencilo (5):
Se añadió carbonato de 2,5-dioxo-1-pirrolidinil fenilmetilo (12 g, 48,7 mmol) a una suspensión de 4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,5-difluorobencenamina (4) (7,8 g, 32,5 mmol) en THF (100 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 5 h, monitorizado por CCF. La mezcla se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE : EA = 10 : 1) para proporcionar 4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenilcarbamato de bencilo (5) (8,2 g, 68% ) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 375 [M+H]+
Etapa 4: Preparación de (5R)-3-(4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (6):
A una solución de 4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenilcarbamato de bencilo (5) (8,2 g, 22,1 mmol) en THF (10 ml) a -78°C en una atmósfera de gas nitrógeno se añadió n-BuLi (13,8 ml, 33,1 mmol), después, la mezcla se agitó a -78°C durante 30 min, después de eso, la solución de butirato de (R)-oxiran-2-ilmetilo (4,7 g, 33,1 mmol) en THF se añadió a la mezcla a -78°C, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 70 : 1) para proporcionar (5R)-3-(4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (6) (4,5 g, 60 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 341 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 4-metilbencenosulfonato de ((R)-3-(4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (7):
Se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (5 g, 26,6 mmol) a una suspensión de (5R)-3-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (6) (4,5 g, 13,3 mmol) y EtsN (2,7 g, 26,6 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de ((R)-3-(4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil (7) (5,58 g, 85 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 495 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de (5R)-5-((1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-3-(4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona (OBD-055):
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de ((R)-3-(4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (7) (300 mg, 0,6 mmol) y 1H-1,2,3-triazol (42 mg, 0,6 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (166 mg, 1,2 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (5R)-5-((1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-3-(4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-ona (OBD-055) (82 mg, 35 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (301 MHz, CDCls) 87,76 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 4,78 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 8,9 Hz, 4H), 3,58 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,04 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 1,76 (s, 2H).
CL-EM (ESI) m/z = 391,8 [M+H]+.
Figure imgf000092_0001
Etapa 1: Preparación de (5R)-3-(4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(azidometil)oxazolidin-2-ona (8):
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de ((R)-3-(4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo (7) (4 g, 8 mmol) y azida de sodio (526 mg, 8 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (2,2 g, 16 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con EA, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE : EA = 2 : 1) para proporcionar (5R)-3-(4-(3-oxa-8-aza-bicido[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(azidometil)oxazolidin-2-ona (8) (2,4 g, 82 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 366 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de (5S)-3-(4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(aminometil)oxazolidin-2-ona (9):
A una solución de (5R)-3-(4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(azidometil)oxazolidin-2-ona (8) (2,4 g, 6,5 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió paladio-carbono (300 mg) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche en una atmósfera de gas hidrógeno, monitorizado por CCF. El filtrado se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 50 : 1) para proporcionar (5S)-3-(4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(aminometil)oxazolidin-2-ona (9) (1,9 g, 86 %) como un sólido blanco.
CL-EM (ESI) m/z = 340 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de (OBD-051, 052):
A una solución de (5S)-3-(4-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)-3,5-difluorofenil)-5-(aminometil)oxazolidin-2-ona (9) (200 mg, 0,59 mmol) y R-Oh (0,59 mmol) en DCM ( l0 ml) se añadieron HOBt (119 mg, 0,88 mmol), EDCI (224 mg, 1,18 mmol) y DIPEA (152 mg, 1,18 mmol) a 25°C, después, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h en una atmósfera de gas nitrógeno, monitorizado por CCF. Se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con DCM, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 80 : 1) para proporcionar (OBD-051, 052) como un sólido blanco.
OBD-051
RMN de 1H (301 MHz, CDCla) 86,99 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,84 - 4,69 (m, 1H), 3,98 - 3,86 (m, 4H), 3,75 -3,60 (m, 4H), 2,24 - 1,97 (m, 8H).
CL-EM (ESI) m/z = 381,9 [M+H]+
OBD-052
RMN de 1H (301 MHz, CDCla) 87,06 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,02 -3,86 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,58 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,02 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,80 (s, 4H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
CL-EM (ESI) m/z = 398,0 [M+H]+,
Ejemplo 13
Síntesis de compuestos adicionales
De manera similar a la dada a conocer en los ejemplos 8 y 12 anteriores, se prepararon los siguientes compuestos: Los ejemplos dados a conocer son:
Figure imgf000093_0001
(((5S)-3-(3-fluoro-4-((1R,5S)-3-oxido-3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)carbamato de metilo
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,45 (d, J = 16,4 Hz. 1 H). 7,12 (d, J = 7,6 Hz. 1H), 6,83 (t, J = 9,2 Hz, 1 H). 5,17-5,12 (m, 1H), 4,80-4,74 (m, 1H), 4,62 (s a, 2 H), 4,02 (t, J = 8,4 Hz, 1H). 3,77 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,69-3,53 (m, 4 H). 3,45 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 2,86 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 2,22 (m, 2 H), 1,90-1,88 (m, 2 H).
HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C18H23FN3O5S: 412,1344; encontrado: 412,1359
Figure imgf000094_0001
(((5S)-3-(3,5-difluoro-4-((1R,5S)-3-oxido-3-tia-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)carbamato de metilo
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,13 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 5,10 (m, 1 H), 4,80-4,74 (m, 1H), 4,46 (s a, 2 H), 3,98 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,76-3,69 (m, 4 H), 3,60-3,49 (m, 3 H), 2,94 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 2,20-2,18 (m, 2 H), 1,87-1,85 (m, 2H). HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C18H22F2N3O5S: 430,1248, encontrado: 430,1259
Figure imgf000094_0002
(5R)-5-((1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)met¡l)-3-(3,5-d¡fluoro-4-((1R,5S)-3-ox¡do-3-t¡a-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-il)fenil)oxazolidin-2-ona
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 7,79 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,98 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 5,10-5,04 (m, 1 H), 4,79 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 4,43 (s a, 2 H), 4,10 (t, J = 9,2 Hz. 1 H), 3,91-3,87 (m, 1 H), 3,55 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 2,92 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 2,19-2,16 (m, 2 H), 1,88-1,83 (m, 2 H).
HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C18H20F2N5O3S: 424,1249; encontrado: 424,1271
Ejemplos inventivos adicionales:
OTB-523
Figure imgf000094_0003
(S)-N-((3-(3-fluoro-4-(2-ox¡do-2-tia-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)acetam¡da
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,34 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,41 (t, J = 88 Hz, 1 H), 6,12 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,76-4,73 (m, 1 H), 4,01-3,90 (m, 7 H), 3,74-3,66 (m, 2 H), 3,62-3,56 (m, 1 H), 3,45-3,40 (m, 2 H), 2,02 (s, 3 H),
HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H21FN3O4S: 382,1237; encontrado: 382,1217
Figure imgf000095_0001
(S)-N-((3-(3,5-difluoro-4-(2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)acetamida
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,03-6,94 (m, 2 H), 6,09 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,75 (q, J = 3,2 Hz, J = 2,8 Hz, 1 H), 4,16 (s, 4 H), 3,95 (t, J = 8,8 Hz, 1 H). 3,72-3,61 (m, 3 H), 3,40 (s, 4 H). 2,03 (s, 3 H).
m/z [M Na]+ calculado para C17H19F2N3O3S: 383,1115; encontrado: 384,0
Figure imgf000095_0002
(S)-((3-(3-fluoro-4-(2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)carbamato de metilo
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,33 (q, J = 2,0 Hz, J = 11,6 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,44 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,15 (s a, 1 H), 4,77-4,73 (m, 1 H), 4,01-3,97 (m, 4 H), 3,76-3,52 (m, 6 H), 3,42 (s, 4 H).
m/z [M Na]+ calculado para C17H20FN3O4S: 381,1159; encontrado: 404,1
Figure imgf000095_0003
(S)-((3-(3-fluoro-4-(2-oxido-2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)carbamato de metilo RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,51 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,80 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,09 (s a, 1 H), 4,76 (s a, 1 H), 4,16 (d, J = 13,2 Hz, 4 H), 4,01-3,98 (m, 3 H), 3,77-3,75 (m, 1 H). 3,69 (s, 3 H), 3,61-3,55 (m, 2 H), 3,46-3,44 (m, 2 H).
HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H21FN3O5S: 398,1186; encontrado: 398,1166
Figure imgf000096_0001
(R)-5-((1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(2-ox¡do-2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)oxazol¡dm-2-ona RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,78 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz. 1H), 6,37 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,04 - 5,00 (m, 1H), 4,77 (d, J = 3,6 Hz, 2H). 4,08 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 4H), 3,92 - 3,89 (m, 3H), 3,42 - 3,39 (m, 2H).
m/z [M H]+ calculado para C17H18FN5O3S: 391,1114; encontrado: 392,0
Figure imgf000096_0002
(S)-N-((3-(3-fluoro-4-(2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)feml)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)c¡clopropanocarboxam¡da RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,33 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,47 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,13 (s a, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 3,98-3,95 (m, 5 H), 3,73-3,66 (m, 3 H), 3,42 (s, 4 H), 1,39-1,37 (m, 1 H), 0,97-0,91 (m, 2 H), 0,78-0,76 (m, 2 H).
HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C19H2aFNaOaS: 392,1444; encontrado: 392,1426
Figure imgf000096_0003
(S)-N-((3-(3-fluoro-4-(2-ox¡do-2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)feml)-2-oxooxazol¡dm-5-¡l)met¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 7,35 (d, J = 14,0 Hz, 1 H). 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,44 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,13 (s a, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 4,00-3,91 (m, 7 H), 3,75-3,62 (m, 3 H). 3,47-3,41 (m, 2 H). 1,38-1,37 (m, 1H), 0,97-0,92 (m, 2 H). 0,78-0,76 (m, 2 H).
HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C-,9H23FN3O4S: 408,1393; encontrado: 408,1378
Figure imgf000097_0001
(S)-N-((3-(3-fluoro-4-(2-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)cidobulanocarboxamida RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,92-6,83 (m, 2 H), 5,04 (m, 1 H), 4,78 (q, J = 0,8 Hz, J = 3,2 Hz 2 H), 4,15 (t, J = 2,4 Hz, 4 H), 3,85 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,72-3,63 (m, 3 H), 3,40 (s, 4 H), 3,05-2,99 (m, 1 H), 2,24-2,13 (m, 4 H), 1,97-1,60 (m, 2 H),
m/z [M Na]+ calculado para C20H24FN3O3S: 405,1522; encontrado: 428,2
Figure imgf000097_0002
(S)-N-((3-(3-fluoro-4-(2-ox¡do-2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)feml)-2-oxooxazol¡d¡n-5-il)metil)cidobutanocarboxamida
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,36 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,47 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,80 (s a, 1 H), 4,73 (s a, 1 H). 4,00 (d, J = 12,0 Hz, 4 H), 3,95-3,92 (m, 3 H), 3,76-3,72 (m, 1 H), 3,65-3,62 (m, 2 H), 3,47-3,41 (m, 2 H), 3,02-2,96 (m, 1 H), 2,26-2,13 (m, 4 H), 1,98-1,84 (m, 2 H).
HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C20H25FN3O4S: 422,1549; encontrado: 422,1531
Figure imgf000097_0003
(R)-N-((3-(3-fluoro-4-(2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)feml)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)metanosulfonam¡da
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,04 -6,95 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,80 -4,77 (m, 1H), 4,15 (t, J = 2,4 Hz, 4H), 3,97 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 6,4, 8,8 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 3,6, 14,4 Hz, 1H), 3,43 - 3,39 (m, 5H), 3,01 (s, 3H). m/z [M H]+ calculado para C16H20FN3O4S2: 401,0879; encontrado: 402,1
Figure imgf000098_0001
(R)-N-((3-(3-fluoro-4-(2-ox¡do-2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)feml)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)metanosulfonam¡da RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,32 (dd, J = 14,0,2,4 Hz, 1H), 7,04 -7,02 (m, 1H), 6,41 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,86 -4,77 (m, 2H). 4,04 - 3,95 (m, 8H), 3,93 (dd, J = 9,6, 3,2 Hz, 1H), 3,43 - 3,40 (m, 3H), 3,02 (s, 3H).
m/z [M H]+ calculado para C16H20FN3O5S2: 417,0828; encontrado: 418,0
Figure imgf000098_0002
(R)-5-((2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,64 (s, 2H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 6,99 (dd. J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 6,41 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,12 -5,06 (m, 1H), 4,87 -4,82 (m, 1H), 4,75 -4,72 (m, 1H), 4,05 -4,01(m, 1H), 3,96-3,93 (m, 5H), 3,40 (s, 4H). m/z [M H]+ calculado para C17H18FN5O2S: 375,1165; encontrado: 376,1
Figure imgf000098_0003
(R)-5-((2H-1,2,3-tnazol-2-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(2-ox¡do-2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8: 7,64 (s, 2H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,39 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,11 - 5,06 (m, 1H), 4,87 -4,82 (m, 1H), 4,76 -4,70 (m, 1H), 4,06 -4,03 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 7H), 3,43 -3,40 (m, 2H).
m/z [M H]+ calculado para C17H18FN5O3S: 391,1114; encontrado: 392,1
Figure imgf000098_0004
Metilcarbamato de (R)-(3-(3-fluoro-4-(2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡lo RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,33 (dd, J = 2,4, 13,6 Hz. 1H), 7,04 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 6,44 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,88 - 4,72 (m, 2H), 4,33 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 1,6 Hz, 4H), 3,77 (dd, J = 6,4, 8,8 Hz, 1H), 3,42 (s, 4H). 2,80 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
m/z [M H]+ calculado para C17H20FN3O4S: 381,1159; encontrado: 382,0
Figure imgf000099_0001
Metilcarbamato de (R)-(3-(3-fluoro-4-(2-ox¡do-2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡lo RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,35 (dd, J = 2,0, 11,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,89 -4,70 (m, 2H), 4,42 -4,26 (m, 2H), 4,08 - 3,88 (m, 7H), 3,84 -3,71 (m, 1H), 3,47 - 3,37 (m, 2H), 2,81 (m, 3H). m/z [M H]+ calculado para C17H20FN3O5S: 397,1108; encontrado: 398,0
Figure imgf000099_0002
(S)-N-((3-(3,5-d¡fluoro-4-(2-ox¡do-2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)acetam¡da RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,02 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 5,92 (s a, 1 H). 4,75-4,74 (m, 1 H), 4,16 (d, J = 12,0 Hz, 4 H), 3,97-3,90 (m, 2 H), 3,72-3,65 (m, 4 H), 3,41-3,37 (m, 2 H), 2,02 (s, 3 H).
HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H20F2N3O4S: 400,1143; encontrado: 400,1158
Figure imgf000099_0003
(S)-((3-(3,5-d¡fluoro-4-(2-ox¡do-2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)carbamato de met¡lo RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,00 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 5,36 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,14 (d, J = 12,0 Hz, 4H), 3,92 (m, 3H). 3,69 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,39 (d, J = 12,4 Hz, 2H).
HRMS (ESI) calculada para C17H20F2N3O5S [M+H]+ 416,1086, encontrado: 416,1073
Figure imgf000100_0001
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 - 6,83 (m, 2H). 5,05 - 5,01 (m, 1H), 4,77 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,15 (dt, J = 11,6, 2,4 Hz, 4H), 4,05 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,92 -3,89 (m, 3H), 3,40 -3,37 (m, 2H).
m/z [M H]+ calculado para C17H17F2N5O3S: 409,1020; encontrado: 410,1
Figure imgf000100_0002
(S)-N-((3-(3,5-d¡fluoro-4-(2-ox¡do-2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)feml)-2-oxooxazol¡d¡n-5-il)metil)cidopropanocarboxamida
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 6,98 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,13 (d, J = 12,4 Hz, 4H), 3,91 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,79 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,41 (m, 1H), 0,94 (m, 1H), 0,87 (m, 1H), 0,74 (m, 2H) HRMS (ESI) calculada para C19H22F2N3O4S [M+H]+ 426,1294, encontrado: 426,1278
Figure imgf000100_0003
(S)-N-((3-(3,5-d¡fluoro-4-(2-ox¡do-2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)feml)-2-oxooxazol¡d¡n-5-il)metil)cidobutanocarboxamida
RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 6,99 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 6,06 (m, 1H), 4,74 (m, 1H). 4,14 (d, J = 12,4 Hz, 4H), 3,93 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,62 (m, 2H). 3,38 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,11 (m, 3H), 1,92 (m, 1H),1,83 (m, 1H)
HRMS (ESI) calculada para C20H24F2N3O4S [M+H]+ 440,1450, encontrado: 440,1441
Figure imgf000100_0004
(R)-N-((3-(3,5-d¡fluoro-4-(2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)feml)-2-oxooxazol¡din-5-¡l)met¡l)metanosulfonam¡da RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 7,04 -6,95 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,80 -4,77 (m, 1H), 4,15 (t, J = 2,4 Hz, 4H), 3,97 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 6,4, 8,8 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 3,6, 14,4 Hz, 1H), 3,43 - 3,39 (m, 5H), 3,01 (s, 3H). m/z [M H]+ calculado para C16H19F2N3O4S2: 419,0785; encontrado: 420,1
Figure imgf000101_0001
(R)-N-((3-(3,5-d¡fluoro-4-(2-ox¡do-2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡l)metanosulfonam¡da RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 7,03 -7,00 (m, 2H), 4,81 -4,78 (m, 2H), 4,18 -4,14 (m, 4H), 3,98 -3,93 (m, 1H), 3,91 - 3,85 (m, 3H), 3,60-3,41 (m, 4H), 3,40 - 3,37 (m, 3H), 3,02 (s, 3H).
m/z [M H]+ calculado para C16H19F2N3O5S2: 435,0734; encontrado: 436,0
Figure imgf000101_0002
Met¡lcarbamato de (R)-(3-(3,5-d¡fluoro-4-(2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptano-6-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡lo RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,08 - 6,91 (m, 2H), 4,91 - 4,70 (m, 2H), 4,38 - 4,28 (m, 2H), 4,16 (t, J = 2,4 Hz, 4H), 3,98 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 6,4, 8,8 Hz, 1H), 3,43 - 3,37 (m, 4H), 2,81 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
m/z [M H]+ calculado para C17H19F2N3O4S: 399,1064; encontrado: 400,1
Figure imgf000101_0003
Met¡lcarbamato de (R)-(3-(3,5-d¡fluoro-4-(2-ox¡do-2-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-5-¡l)met¡lo RMN de 1H (400 MHz). CDCh) 8: 7,10 - 6,95 (m, 2H), 4,89 - 4,69 (m, 2H), 4,30 - 4,36 (m, 2H), 4,17 (d, J = 11,6Hz, 4H), 4,02 - 3,89 (m, 3H). 3,74 (dd, J = 6,4, 8,6 Hz, 1H), 3,44 - 3,33 (m, 2H), 2,81 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
m/z [M H]+ calculado para C17H19F2N3O5S: 415,1013: encontrado: 416,0
Figure imgf000101_0004
Figure imgf000102_0001
(R)-5-((1H-1,2,3-tnazol-1-¡l)met¡l)-3-(3-fluoro-4-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)fen¡l)oxazol¡d¡n-2-ona
RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8: 7,65 (s, 2 H), 7,31 (d, J = 14,4, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,59 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,14 - 5,07 (m, 1 H), 4,88-4,83 (m, 5H), 4,77-4,71 (m, 1H), 4,16 (s, 4 H), 4,07-4,02 (m, 1 H), 3,98-3,92 (m, 1H)
HRMS (ESI): m/z [M H]+ calculado para C17H19FN5O3: 360,1472; encontrado: 360,1451
Debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones particulares de la invención descritas anteriormente, ya que pueden realizarse variaciones de las realizaciones particulares y seguir encontrándose dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de fórmula I, o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable de:
    Figure imgf000103_0001
    en el que:
    R es independientemente OR1, OC(O)R2, OC(O)NHR2, OS(O2)R2, NHS(O)2R2, NR3R4, NHC(O)R5;
    R' y R” son independientemente H, F, Cl u OMe;
    cada R1 es independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, en el que dicho alquilo, cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquiloxilo C1-Ca;
    cada R2 es independientemente alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, heteroarilo o arilo, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, aciloxilo C1-C6, CF3, NO2, CN y NH2; cada R3 y R4 es independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo; o R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo de 4 a 8 miembros con 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S o N, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados de halo, alquilo C-i-Ca, alcoxilo C-i-Ca, CF3, NO2, CN;
    cada R5 es independientemente alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxilo C1-C6, heteroarilo, arilo, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, aciloxilo C1-C6, CF3, NO2, CN y NH2; el anillo A es
    Figure imgf000103_0002
    en el que,
    Y = O, S, SO y SO2;
    p es 1 o 2;
    q es 1 o 2.
    El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto está representado por la fórmula VII o la fórmula VIII:
    Figure imgf000104_0001
    R es independientemente OR1, OC(O)R2, NR3R4, NHS(O)2R2, NHC(O)Rs;
    R' y R” son independientemente H o F;
    Ri es independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6;
    R2 es independientemente alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6;
    R3 y R4 es independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; o R3 y R4 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman morfolina, tiamorfolina, piperazina y triazol; R5 es independientemente alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C6, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; y
    X = O, S, SO, SO2.
    El compuesto según la reivindicación 1, estando representado el compuesto por la fórmula VIIa, VIIb, VIIIa o VIIIb:
    Figure imgf000105_0001
    en el que,
    R es independientemente OH, OCH3, OCH2CH3, OC(O)CH3, NH2, NHCH3, NHCaHs, 1,
  2. 2,
  3. 3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, NHS(O)2R2 o NHC(O)Rs;
    R2 es independientemente alquilo C1-C6;
    R5 es independientemente alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxilo C1-C6, furano, tiofeno o fenilo; en la fórmula IIa, R5 no puede ser CH3; y
    X = O, S, SO, SO2.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000105_0002
    Figure imgf000106_0001
    Figure imgf000107_0001
    Figure imgf000108_0001
    Figure imgf000109_0001
    Figure imgf000110_0001
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I, o un solvato, hidrato o sal del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y uno o más vehículos y/o aditivos farmacéuticamente aceptables.
  6. 6. La composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I, o un solvato, hidrato o sal del mismo, como se define en la reivindicación 5, que comprende además uno o más tratamientos antiinfecciosos adicionales.
  7. 7. Un compuesto de fórmula I, o un solvato, hidrato o sal del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en la prevención o el tratamiento de infecciones microbianas en seres humanos.
  8. 8. El compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que la infección microbiana es causada por Mycobacteñum tuberculosis.
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