JP2005524661A - 3−シクリル−5−(窒素含有5員環)メチル−オキサゾリジノン誘導体と抗菌剤としてのその使用 - Google Patents
3−シクリル−5−(窒素含有5員環)メチル−オキサゾリジノン誘導体と抗菌剤としてのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
式(I)[式中、−N−HETは、例えば、式(Ic)又は(If)であり{ここで、R1は(1−4C)アルキルである};Qは、例えば、Q1{式Q1において、R2及びR3は、独立して、水素又はフルオロであり;Tは、ある範囲の基、例えば式(TC12b)(ここでmは、0、1又は2である)より選択される}より選択される]の化合物、又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルは、抗菌剤として有用であり;その製造の方法とそれらを含有する医薬組成物について記載する。
Description
本発明は、抗生化合物、特に、置換オキサゾリジノン環を含有する抗生化合物に関する。さらに本発明は、その製造法、その製造に有用な中間体、治療薬剤としてのその使用、及び、それらを含有する医薬組成物に関する。
国際的な微生物学会は、抗生物質耐性の進化により、現在利用可能な抗菌剤が効かない菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性のいずれかの病原体として分類することができる。グラム陽性及びグラム陰性病原体の両方に対して有効な活性がある抗生化合物は、一般に、広い活性スペクトルを有するとみなされる。本発明の化合物は、主に、グラム陽性病原体に対して有効とみなされる。
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌、腸球菌、及び連鎖球菌は、処置することが難しく、ひとたび定着すると、院内環境から駆逐することも難しい耐性株の発現のために、特に重要である。そうした菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌(MRSA)、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(MRCNS)、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムである。
こうした耐性グラム陽性病原体の処置に臨床的に有効な主たる抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性を含む様々な毒性に関連している。さらに、そしてきわめて重要にも、バンコマシンや他の糖ペプチドへの抗菌耐性も出現しつつある。この耐性は、着実な速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置において、これらの薬剤をますます無効にしている。また、H. influenzae 及び M. catarrhalis を含むある種のグラム陰性株によっても引き起こされる上気道感染症の治療に使用される、β−ラクタム、キノロン、及びマクロライドのような薬剤に対する耐性出現も増加しつつある。
オキサゾリジノン環を含有する特定の抗菌化合物が当該技術分野で記載されてきた(例えば、Walter A. Gregory et al, J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 中;及び、Chung-Ho Park et al, J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165 中)。こうした5−アセトアミドメチル側鎖のある抗菌オキサゾリジノン化合物は、哺乳動物のペプチダーゼ代謝を受ける可能性がある。さらに、既知の抗菌剤への細菌耐性は、例えば、(i)それまで活性があった薬作用発生団(pharmacophore)を無効又は余剰にする、細菌中の活性結合部位の進化、(ii)ある薬作用発生団を化学的に非活性化する手段の進化、及び/又は(iii)発散(efflux)機序の発現及び/又はアップレギュレーションによって発現する場合がある。故に、好ましい薬理学的プロフィールがある新しい抗菌剤を見出すこと、特に新しい薬作用発生団を含有する化合物への現今のニーズが依然として存在している。
付加的に、オキサゾリジノン環を含有する特定の抗菌化合物、例えば、オキサゾリジノン環のC−5にアミドメチル又はヒドロキシメチル側鎖のある化合物は、モノアミンオキシダーゼ(MAO)酵素に抗する活性を有する。このことは、患者へ投与されるとき、潜在的に血圧の上昇のような望まれない特性をもたらすか、又は潜在的に薬物−薬物相互作用を引き起こす可能性がある。故に、MAOに対するより好ましいプロフィールのあるオキサゾリジノン群の新しい抗菌剤を見出すべき現今のニーズが依然として存在している。
我々は、アゾール基が窒素原子により連結して、それ自身さらに置換される5−アゾリルメチル部分により置換されたオキサゾリジノン環を含有する新しいクラスの抗生化合物を発見した。これらの化合物は、MRSA及びMRCNSを含むグラム陽性病原体と、特に、バンコマイシンへの耐性を明示する様々な菌株、及びアミノグリコシドと臨床使用β−ラクタムの両方へ耐性である E. faecium 菌株、さらにまた H. influenzae、M. catarrhalis、及びクラミジア菌株のようなある種の偏好性グラム陰性株に対しても有用な活性を有する。本発明の化合物はまた、先行技術からの他のオキサゾリジノン類似体、例えば未置換5−アゾリルメチル部分のある類似体と比べて、好ましい、低下したMAO効力を示す。
従って、本発明は、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する:
[式中、−N−HETは、以下の構造(Ia)〜(If)より選択され:
{式中、u及びvは、独立して、0又は1であり;
R1は、(1−4C)アルキル基である};
Qは、Q1〜Q6より選択される:
R1は、(1−4C)アルキル基である};
Qは、Q1〜Q6より選択される:
{式中、R2及びR3は、H、F、Cl、CF3、OMe、SMe、Me及びEtより独立して選択され;
ここで、B1は、O又はSであり;
ここで、Tは、以下の(TA)〜(TE)中の基より選択され(ここで、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1及びCY2は、下記に定義される);
(TA)Tは、以下の基より選択される:−
(TAa)AR1又はAR3;又は
(TAb)式(TAb1)〜(TAb6)の基:−
ここで、B1は、O又はSであり;
ここで、Tは、以下の(TA)〜(TE)中の基より選択され(ここで、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1及びCY2は、下記に定義される);
(TA)Tは、以下の基より選択される:−
(TAa)AR1又はAR3;又は
(TAb)式(TAb1)〜(TAb6)の基:−
(式中:
R6は、水素、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルカノイル、カルバモイル及びシアノより(適宜独立して)選択され;
R4及びR5は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイルアミノ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、−CONRcRv及び−NRcRvより独立して選択され、ここでR4及びR5の先行の意義に含まれるどの(1−4C)アルキル基も、ヒドロキシ又はアジド(このような置換基のいずれもアルコキシ基のC1上になく、ジェミナル二置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、及び−NRcRv(アルコキシ基のC1上になく、ジェミナル二置換を除く)より独立して選択される3つまでの置換基により随意に置換され;ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり、Rcは、下記に定義される通りである;
さらに、R4及びR5は、(1−4C)アルキル{ヒドロキシ又はアジド(このような置換基のいずれもジェミナル二置換から除かれる)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、及び−NRcRv(ジェミナル二置換を除く)より独立して選択される3つまでの置換基により随意に置換される;ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルである}より独立して選択されてもよく;Rcは、下記に定義される通りである;そしてここで、
直前の随意置換基に含まれるどの(1−4C)アルキル基も(R4及びR5が独立して(1−4C)アルキルであるとき)、それ自身、ヒドロキシ(アルコキシ基のC1上になく、ジェミナル二置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、及び−NRcRv(アルコキシ基のC1上になく、ジェミナル二置換を除く)より独立して選択される3つまでの置換基により随意に置換され;ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり、Rcは、下記に定義される通りである;
あるいは、R4は、以下の(TAba)〜(TAbc)中の基の1つより選択されるか、又は(適宜)R4及びR5の一方は、R4及びR5の意義の上記リストより選択され、そして他方は、以下の(TAba)〜(TAbc)中の基の1つより選択される:−
(TAba)式(TAba1)の基:
R6は、水素、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルカノイル、カルバモイル及びシアノより(適宜独立して)選択され;
R4及びR5は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイルアミノ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、−CONRcRv及び−NRcRvより独立して選択され、ここでR4及びR5の先行の意義に含まれるどの(1−4C)アルキル基も、ヒドロキシ又はアジド(このような置換基のいずれもアルコキシ基のC1上になく、ジェミナル二置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、及び−NRcRv(アルコキシ基のC1上になく、ジェミナル二置換を除く)より独立して選択される3つまでの置換基により随意に置換され;ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり、Rcは、下記に定義される通りである;
さらに、R4及びR5は、(1−4C)アルキル{ヒドロキシ又はアジド(このような置換基のいずれもジェミナル二置換から除かれる)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、及び−NRcRv(ジェミナル二置換を除く)より独立して選択される3つまでの置換基により随意に置換される;ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルである}より独立して選択されてもよく;Rcは、下記に定義される通りである;そしてここで、
直前の随意置換基に含まれるどの(1−4C)アルキル基も(R4及びR5が独立して(1−4C)アルキルであるとき)、それ自身、ヒドロキシ(アルコキシ基のC1上になく、ジェミナル二置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、及び−NRcRv(アルコキシ基のC1上になく、ジェミナル二置換を除く)より独立して選択される3つまでの置換基により随意に置換され;ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり、Rcは、下記に定義される通りである;
あるいは、R4は、以下の(TAba)〜(TAbc)中の基の1つより選択されるか、又は(適宜)R4及びR5の一方は、R4及びR5の意義の上記リストより選択され、そして他方は、以下の(TAba)〜(TAbc)中の基の1つより選択される:−
(TAba)式(TAba1)の基:
(式中、Z0は、水素又は(1−4C)アルキルであり;
X0及びY0は、水素、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、RvRwNSO2−、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(1−4C)アルカノイル及び−CONRvRw[ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]より独立して選択される;又は
X0及びY0の一方は、X0及びY0の意義の上位リストより選択され、そして他方は、フェニル、フェニルカルボニル、−S(O)q−フェニル(qは、0、1又は2である)、N−(フェニル)カルバモイル、フェニルアミノスルホニル、AR2、(AR2)−CO−、(AR2)−S(O)q−(qは、0、1又は2である)、N−(AR2)カルバモイル、及び(AR2)アミノスルホニルより選択される;ここで、(TAba)中のどのフェニル基も、(1−4C)アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ及び(1−4C)アルキルスルホニルより独立して選択される3つまでの置換基により随意に置換されてよい);
(TAbb)式−≡−H又は−≡−(1−4C)アルキルのアセチレン;
(TAbc)−X1−Y1−AR2、−X1−Y1−AR2a、−X1−Y1−AR2b、−X1−Y1−AR3、−X1−Y1−AR3a又は−X1−Y1−AR3b;
(ここで、X1は、直結合又は−CH(OH)−であり、Y1は、−(CH2)m−、−(CH2)n−NH−(CH2)m−、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−、−C(=S)NH−(CH2)m−又は−C(=O)O−(CH2)m−である;
又はここで、X1は、−(CH2)n−又は−CH(Me)−(CH2)m−であり、
Y1は、−(CH2)m−NH−(CH2)m−、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−、−C(=S)NH−(CH2)m−、−C(=O)O−(CH2)m−又は−S(O)q−(CH2)m−である;
又はここで、X1は、−CH2O−、−CH2NH−又は−CH2N((1−4C)アルキル)−であり、
Y1は、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−又は−C(=S)NH−(CH2)m−である;そしてさらに、X1が−CH2NH−又は−CH2N((1−4C)アルキル)−であるとき、Y1は−SO2−であり、そしてX1が−CH2O−又は−CH2N((1−4C)アルキル)−であるとき、Y1は−(CH2)m−である;ここで、nは、1、2又は3であり;mは、0、1、2又は3であり、そしてqは、0、1又は2である;そして、Y1が−(CH2)m−NH−(CH2)m−であるとき、それぞれのmは、独立して、0、1、2又は3より選択される);又は
(TB)Tは、ハロ、ホルミル又は−NRv1Rw1より選択されるか;又は以下の基より選択される:
(TBa)R10CO−、R10S(O)q−(qは、0、1又は2である)又はR10CS−
(ここで、R10は、以下の基より選択される:−
(TBaa)CY1又はCY2;
(TBab)(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−NRvRw、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル又は2−(AR2)エテニル;又は
(TBac)(1−4C)アルキル{ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、−NRvRw、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、CY1、CY2、AR1、(1−4C)アルキルS(O)pNH−又は(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは、1又は2である)よりそれぞれ独立して選択される1以上の基により随意に置換される};
ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rv1は、水素、(1−4C)アルキル又は(3−8C)シクロアルキルであり;Rw1は、水素、(1−4C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、ホルミル、(1−4C)アルキル−CO−又は(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、1又は2である));又は
(TC)Tは、式(TC1)〜(TC4)の基より選択される:−
X0及びY0は、水素、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、RvRwNSO2−、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(1−4C)アルカノイル及び−CONRvRw[ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]より独立して選択される;又は
X0及びY0の一方は、X0及びY0の意義の上位リストより選択され、そして他方は、フェニル、フェニルカルボニル、−S(O)q−フェニル(qは、0、1又は2である)、N−(フェニル)カルバモイル、フェニルアミノスルホニル、AR2、(AR2)−CO−、(AR2)−S(O)q−(qは、0、1又は2である)、N−(AR2)カルバモイル、及び(AR2)アミノスルホニルより選択される;ここで、(TAba)中のどのフェニル基も、(1−4C)アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ及び(1−4C)アルキルスルホニルより独立して選択される3つまでの置換基により随意に置換されてよい);
(TAbb)式−≡−H又は−≡−(1−4C)アルキルのアセチレン;
(TAbc)−X1−Y1−AR2、−X1−Y1−AR2a、−X1−Y1−AR2b、−X1−Y1−AR3、−X1−Y1−AR3a又は−X1−Y1−AR3b;
(ここで、X1は、直結合又は−CH(OH)−であり、Y1は、−(CH2)m−、−(CH2)n−NH−(CH2)m−、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−、−C(=S)NH−(CH2)m−又は−C(=O)O−(CH2)m−である;
又はここで、X1は、−(CH2)n−又は−CH(Me)−(CH2)m−であり、
Y1は、−(CH2)m−NH−(CH2)m−、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−、−C(=S)NH−(CH2)m−、−C(=O)O−(CH2)m−又は−S(O)q−(CH2)m−である;
又はここで、X1は、−CH2O−、−CH2NH−又は−CH2N((1−4C)アルキル)−であり、
Y1は、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−又は−C(=S)NH−(CH2)m−である;そしてさらに、X1が−CH2NH−又は−CH2N((1−4C)アルキル)−であるとき、Y1は−SO2−であり、そしてX1が−CH2O−又は−CH2N((1−4C)アルキル)−であるとき、Y1は−(CH2)m−である;ここで、nは、1、2又は3であり;mは、0、1、2又は3であり、そしてqは、0、1又は2である;そして、Y1が−(CH2)m−NH−(CH2)m−であるとき、それぞれのmは、独立して、0、1、2又は3より選択される);又は
(TB)Tは、ハロ、ホルミル又は−NRv1Rw1より選択されるか;又は以下の基より選択される:
(TBa)R10CO−、R10S(O)q−(qは、0、1又は2である)又はR10CS−
(ここで、R10は、以下の基より選択される:−
(TBaa)CY1又はCY2;
(TBab)(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−NRvRw、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル又は2−(AR2)エテニル;又は
(TBac)(1−4C)アルキル{ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、−NRvRw、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、CY1、CY2、AR1、(1−4C)アルキルS(O)pNH−又は(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは、1又は2である)よりそれぞれ独立して選択される1以上の基により随意に置換される};
ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rv1は、水素、(1−4C)アルキル又は(3−8C)シクロアルキルであり;Rw1は、水素、(1−4C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、ホルミル、(1−4C)アルキル−CO−又は(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、1又は2である));又は
(TC)Tは、式(TC1)〜(TC4)の基より選択される:−
(式中、(TC1)において:>A3−B3−は、>C(Rq)−CH(Rr)−又は>N−CH2−であり、Gは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は>N(Rc)である;
式中、(TC2)において:m1は、0、1又は2であり;>A3−B3−は、>C=C(Rr)−又は>C(Rq)−CH(Rr)−又は>N−CH2−であり、Gは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は>N(Rc)である;
式中、(TC3)において:m1は、0、1又は2であり;>A3−B3−は、>C(Rq)−CH(Rr)−(RqとRrがいずれも一緒に水素であるとき以外)又は>N−CH2−であり、Gは−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は>N(Rc)である;
式中、(TC4)において:n1は、1又は2であり;o1は、1又は2であり、n1+o1=2又は3であり;>A3−B3−は、>C=C(Rr)−又は>C(Rq)−CH(Rr)−又は>N−CH2−であり、Gは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は>N(Rc)であり;Rpは、水素、(1−4C)アルキル(このような置換が>A3−B3−により定義されるとき以外)、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ又は(1−4C)アルカノイルオキシである;
ここで、(TC1)、(TC2)及び(TC4)において;m1、n1及びo1は、(TC)において上記に定義される通りであり:>A3−B3−は>N−CH2−であり、Gは、>C(R11)(R12)、>C=O、>C−OH、>C−(1−4C)アルコキシ、>C=N−OH、>C=N−(1−4C)アルコキシ、>C=N−NH−(1−4C)アルキル、>C=N−N((1−4C)アルキル)2(上記G中の最後の2つの(1−4C)アルキル基は、ヒドロキシにより随意に置換される)又は>C=N−N−CO−(1−4C)アルコキシであり;ここで>は、2つの単結合を表す;
Rqは、水素、ヒドロキシ、ハロ、(1−4C)アルキル又は(1−4C)アルカノイルオキシであり;
Rrは、(適宜独立して)水素又は(1−4C)アルキルであり;
R11は、水素、(1−4C)アルキル、フルオロ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルチオ−(1−4C)アルキル又はヒドロキシ−(1−4C)アルキルであり、R12は、−[C(Rr)(Rr)]m2−N(Rr)(Rc)である(ここでm2は、0、1又は2である);
そして、G、>A3−B3−及びRpにより定義される環置換以外に、それぞれの環系は、>A3−での連結に隣接しない炭素原子上で、(1−4C)アルキル、フルオロ(1−4C)アルキル(トリフルオロメチルを含む)、(1−4C)アルキルチオ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、アミノ、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルカノイルアミノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、ARc−オキシメチル、ARc−チオメチル、オキソ(=O)(Gが>N−Rcであり、Rcが上記に定義される基:(Rc2)であるとき以外)より独立して選択されるか、又はRc(こうした置換基が(TC)においてここでまだ定義されていない場合)より独立して選択される2つまでの置換基;及びまた、ヒドロキシ又はハロ(Gが−O−又は−S−であるときのみの最後の2つの随意置換基)により随意にさらに置換されてよい;
ここで、ARcは、下記に定義されるAR1、AR2、AR2a、AR2b、CY1及びCY2より選択され、Rcは、下記に定義される基:(Rc1)〜(Rc5)より選択される);又は
(TD)Tは、以下の基より選択される:−
(TDa)式(TDa1)〜(TDa9)の二環式スピロ環系:−
式中、(TC2)において:m1は、0、1又は2であり;>A3−B3−は、>C=C(Rr)−又は>C(Rq)−CH(Rr)−又は>N−CH2−であり、Gは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は>N(Rc)である;
式中、(TC3)において:m1は、0、1又は2であり;>A3−B3−は、>C(Rq)−CH(Rr)−(RqとRrがいずれも一緒に水素であるとき以外)又は>N−CH2−であり、Gは−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は>N(Rc)である;
式中、(TC4)において:n1は、1又は2であり;o1は、1又は2であり、n1+o1=2又は3であり;>A3−B3−は、>C=C(Rr)−又は>C(Rq)−CH(Rr)−又は>N−CH2−であり、Gは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は>N(Rc)であり;Rpは、水素、(1−4C)アルキル(このような置換が>A3−B3−により定義されるとき以外)、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ又は(1−4C)アルカノイルオキシである;
ここで、(TC1)、(TC2)及び(TC4)において;m1、n1及びo1は、(TC)において上記に定義される通りであり:>A3−B3−は>N−CH2−であり、Gは、>C(R11)(R12)、>C=O、>C−OH、>C−(1−4C)アルコキシ、>C=N−OH、>C=N−(1−4C)アルコキシ、>C=N−NH−(1−4C)アルキル、>C=N−N((1−4C)アルキル)2(上記G中の最後の2つの(1−4C)アルキル基は、ヒドロキシにより随意に置換される)又は>C=N−N−CO−(1−4C)アルコキシであり;ここで>は、2つの単結合を表す;
Rqは、水素、ヒドロキシ、ハロ、(1−4C)アルキル又は(1−4C)アルカノイルオキシであり;
Rrは、(適宜独立して)水素又は(1−4C)アルキルであり;
R11は、水素、(1−4C)アルキル、フルオロ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルチオ−(1−4C)アルキル又はヒドロキシ−(1−4C)アルキルであり、R12は、−[C(Rr)(Rr)]m2−N(Rr)(Rc)である(ここでm2は、0、1又は2である);
そして、G、>A3−B3−及びRpにより定義される環置換以外に、それぞれの環系は、>A3−での連結に隣接しない炭素原子上で、(1−4C)アルキル、フルオロ(1−4C)アルキル(トリフルオロメチルを含む)、(1−4C)アルキルチオ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、アミノ、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルカノイルアミノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、ARc−オキシメチル、ARc−チオメチル、オキソ(=O)(Gが>N−Rcであり、Rcが上記に定義される基:(Rc2)であるとき以外)より独立して選択されるか、又はRc(こうした置換基が(TC)においてここでまだ定義されていない場合)より独立して選択される2つまでの置換基;及びまた、ヒドロキシ又はハロ(Gが−O−又は−S−であるときのみの最後の2つの随意置換基)により随意にさらに置換されてよい;
ここで、ARcは、下記に定義されるAR1、AR2、AR2a、AR2b、CY1及びCY2より選択され、Rcは、下記に定義される基:(Rc1)〜(Rc5)より選択される);又は
(TD)Tは、以下の基より選択される:−
(TDa)式(TDa1)〜(TDa9)の二環式スピロ環系:−
(式中;
(i)A4連結基は、窒素原子又はsp3若しくはsp2炭素原子である(適宜、いずれかの方向に配向した二重結合がある);及び
(ii)*及び**の印を付けた位置にある環炭素原子の1つは、以下の基の1つで置き換えられる:−NRc−、>CH−NHRc、>CH−NRc−(1−4C)アルキル、>CH−CH2−NHRc、>CH−CH2−NRc−(1−4C)アルキル[ここで、中央の−CH2−鎖連結は、(1−4C)アルキルにより随意に一若しくは二置換される];但し、*の印を付けた位置は、A4が窒素原子又はsp2炭素原子であるとき、A4連結を含有する環において−NH−により置き換えられず、そして、*の印を付けた位置は、(TDa1)、(TDa4)及び(TDa5)中の3員環において、−NH−により置き換えられない;及び
(iii)この環系は、利用可能な炭素原子上で、(1−4C)アルキル、フルオロ(1−4C)アルキル(トリフルオロメチルを含む)、(1−4C)アルキル−チオ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、アミノ、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルカノイルアミノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、AR2−オキシメチル、AR2−チオメチル、オキソ(=O)(環が>N−Rcを含有し、Rcが基:(Rc2)であるとき以外)、及びまたヒドロキシ又はハロより独立して選択される2つまでの置換基により随意に(さらに)置換され;そしてRcは、下記に定義される基:(Rc1)〜(Rc5)より選択される;又は
(TDb)式(TDb1)〜(TDb14)の、0、1又は2の炭素原子の架橋を含有する7、8若しくは9員の二環式環系:−
(i)A4連結基は、窒素原子又はsp3若しくはsp2炭素原子である(適宜、いずれかの方向に配向した二重結合がある);及び
(ii)*及び**の印を付けた位置にある環炭素原子の1つは、以下の基の1つで置き換えられる:−NRc−、>CH−NHRc、>CH−NRc−(1−4C)アルキル、>CH−CH2−NHRc、>CH−CH2−NRc−(1−4C)アルキル[ここで、中央の−CH2−鎖連結は、(1−4C)アルキルにより随意に一若しくは二置換される];但し、*の印を付けた位置は、A4が窒素原子又はsp2炭素原子であるとき、A4連結を含有する環において−NH−により置き換えられず、そして、*の印を付けた位置は、(TDa1)、(TDa4)及び(TDa5)中の3員環において、−NH−により置き換えられない;及び
(iii)この環系は、利用可能な炭素原子上で、(1−4C)アルキル、フルオロ(1−4C)アルキル(トリフルオロメチルを含む)、(1−4C)アルキル−チオ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、アミノ、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルカノイルアミノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、AR2−オキシメチル、AR2−チオメチル、オキソ(=O)(環が>N−Rcを含有し、Rcが基:(Rc2)であるとき以外)、及びまたヒドロキシ又はハロより独立して選択される2つまでの置換基により随意に(さらに)置換され;そしてRcは、下記に定義される基:(Rc1)〜(Rc5)より選択される;又は
(TDb)式(TDb1)〜(TDb14)の、0、1又は2の炭素原子の架橋を含有する7、8若しくは9員の二環式環系:−
(式中;
(i)この環系は、0、1又は2の環窒素原子(及び、随意にさらなるO又はS環ヘテロ原子)を含有し、そして存在するとき、環窒素、O又はSヘテロ原子は、(TDb1)中の3員環の部分以外のどの位置にもある;
(ii)この環系は、どちらの環のどの位置からの環窒素原子又は環sp3若しくはsp2炭素原子(適宜、いずれかの方向に配向した二重結合がある)を介して連結する[橋頭位置からか、又は(TDb2)、(TDb6)及び(TDb11)中の4員環のsp2炭素原子から以外];
(iii)連結位置に隣接しない位置にある環炭素原子の1つは、(環がO又はSヘテロ原子を含有するとき以外は)以下の基の1つにより置き換えられる:−NRc−[橋頭位置ではない]、>C(H)−NHRc、>C(H)−NRc−(1−4C)アルキル、>C(H)−CH2−NHRc、>C(H)−CH2−NRc−(1−4C)アルキル[ここで、括弧中に示した水素原子は、置換が橋頭位置でなされるときには存在せず、ここで中心の−CH2−鎖連結は、(1−4C)アルキルにより随意に一若しくは二置換される];但し、環系が環窒素原子又はsp2炭素原子を介して連結するとき、環炭素原子の−NRc−、O又はSによるどの置換も、連結位置より離れた少なくとも2つの炭素原子に存在する;及び
(iv)この環系は、(TDa)において記載される二環式スピロ環系について利用可能な環炭素原子上で随意に(さらに)置換され;そして、Rcは、下記に定義される基:(Rc1)〜(Rc5)より選択される);又は
(TE)Tは、以下の基(TE1)〜(TE3)より選択される:−
(i)この環系は、0、1又は2の環窒素原子(及び、随意にさらなるO又はS環ヘテロ原子)を含有し、そして存在するとき、環窒素、O又はSヘテロ原子は、(TDb1)中の3員環の部分以外のどの位置にもある;
(ii)この環系は、どちらの環のどの位置からの環窒素原子又は環sp3若しくはsp2炭素原子(適宜、いずれかの方向に配向した二重結合がある)を介して連結する[橋頭位置からか、又は(TDb2)、(TDb6)及び(TDb11)中の4員環のsp2炭素原子から以外];
(iii)連結位置に隣接しない位置にある環炭素原子の1つは、(環がO又はSヘテロ原子を含有するとき以外は)以下の基の1つにより置き換えられる:−NRc−[橋頭位置ではない]、>C(H)−NHRc、>C(H)−NRc−(1−4C)アルキル、>C(H)−CH2−NHRc、>C(H)−CH2−NRc−(1−4C)アルキル[ここで、括弧中に示した水素原子は、置換が橋頭位置でなされるときには存在せず、ここで中心の−CH2−鎖連結は、(1−4C)アルキルにより随意に一若しくは二置換される];但し、環系が環窒素原子又はsp2炭素原子を介して連結するとき、環炭素原子の−NRc−、O又はSによるどの置換も、連結位置より離れた少なくとも2つの炭素原子に存在する;及び
(iv)この環系は、(TDa)において記載される二環式スピロ環系について利用可能な環炭素原子上で随意に(さらに)置換され;そして、Rcは、下記に定義される基:(Rc1)〜(Rc5)より選択される);又は
(TE)Tは、以下の基(TE1)〜(TE3)より選択される:−
(式中、mは、0、1又は2であり;そして()n1、()o1、()n1’、()o1’、()p1及び()p1’は、それぞれ長さn1、o1、n1’、o1’、p1及びp1’の炭素原子の鎖(AR1について下記に定義されるように随意に置換される)を表し、独立して0〜2であり、但し、(TE1)と(TE2)において、n1、o1、n1’、o1’の合計は8を超えず((TE1)では14、そして(TE2)では11の最大環サイズを与える)、そして(TE3)では、n1、o1、n1’、o1’、p1及びp1’の合計は6を超えない(12の最大環サイズを与える);
ここで、Rcは、(Rc1)〜(Rc5)基より選択される:−
(Rc1)(1−6C)アルキル{1以上の(1−4C)アルカノイル基(ジェミナル二置換を含む)により随意に置換され、及び/又は、シアノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(下記に定義されるAR1について随意に置換される)、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)により随意に一置換される;又は、(1−6C)アルキル鎖の第一炭素原子以外で、ヒドロキシ及びフルオロよりそれぞれ独立して選択される1以上の基により随意に置換される(ジェミナル二置換を含む)、及び/又は、オキソ、−NRvRw[ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−又は(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは、1又は2である)より随意に一置換される};
(Rc2)ホルミル、R13CO−、R13SO2−又はR13CS−(ここで、R13は、(Rc2a)〜(Rc2e)より選択される):−
(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2;
(Rc2b)(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−NRvRw[ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル、2−(AR2a)エテニル;
(Rc2c)(1−10C)アルキル{ヒドロキシ、(1−10C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、カルボキシ、ホスホリル[−O−P(O)(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[−O−P(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、及びアミノよりそれぞれ独立して選択される1以上の基により随意に置換される(ジェミナル二置換を含む);及び/又は、ホスホネート[ホスホノ、−P(O)(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィネート[−P(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ((1−4C)アルキル)アミノ、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1−4C)アルキル)アミノカルボニル、(1−4C)アルキルS(O)pNH−、(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−、フルオロ(1−4C)アルキルS(O)pNH−、フルオロ(1−4C)アルキルS(O)p((1−4C)アルキル)N−、(1−4C)アルキルS(O)q−[(1−4C)アルキルS(O)q−の(1−4C)アルキル基は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、ホスホリル[−O−P(O)(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[−O−P(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ((1−4C)アルキル)アミノ、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1−4C)アルキル)アミノカルボニル、(1−4C)アルキルS(O)pNH−、(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−、(1−4C)アルキルS(O)q−、AR1−S(O)q−、AR2−S(O)q−、AR3−S(O)q−及びまた、AR2及びAR3含有基のAR2a、AR2b、AR3a及びAR3bバージョンより選択される1つの置換基により随意に置換される]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1−O−、AR2−O−、AR3−O−、AR1−S(O)q−、AR2−S(O)q−、AR3−S(O)q−、AR1−NH−、AR2−NH−、AR3−NH−(pは、1又は2であり、qは、0、1又は2である)、及びまたAR2a及びAR3含有基のAR2a、AR2b、AR3a及びAR3bバージョンより選択される1つの基により随意に置換される};
(Rc2d)R14C(O)O(1−6C)アルキル(ここで、R14は、AR1、AR2、(1−4C)アルキルアミノ(この(1−4C)アルキル基は、(1−4C)アルコキシカルボニル又はカルボキシにより随意に置換される)、ベンジルオキシ−(1−4C)アルキル又は(1−10C)アルキル{(Rc2c)について定義されるように随意に置換される}である);
(Rc2e)R15O−(ここで、R15は、ベンジル、(1−6C)アルキル{(Rc2c)について定義されるように随意に置換される}、CY1、CY2又はAR2bである);
(Rc3)水素、シアノ、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル、又は式(Rc3a):
ここで、Rcは、(Rc1)〜(Rc5)基より選択される:−
(Rc1)(1−6C)アルキル{1以上の(1−4C)アルカノイル基(ジェミナル二置換を含む)により随意に置換され、及び/又は、シアノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(下記に定義されるAR1について随意に置換される)、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)により随意に一置換される;又は、(1−6C)アルキル鎖の第一炭素原子以外で、ヒドロキシ及びフルオロよりそれぞれ独立して選択される1以上の基により随意に置換される(ジェミナル二置換を含む)、及び/又は、オキソ、−NRvRw[ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−又は(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは、1又は2である)より随意に一置換される};
(Rc2)ホルミル、R13CO−、R13SO2−又はR13CS−(ここで、R13は、(Rc2a)〜(Rc2e)より選択される):−
(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2;
(Rc2b)(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−NRvRw[ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル、2−(AR2a)エテニル;
(Rc2c)(1−10C)アルキル{ヒドロキシ、(1−10C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、カルボキシ、ホスホリル[−O−P(O)(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[−O−P(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、及びアミノよりそれぞれ独立して選択される1以上の基により随意に置換される(ジェミナル二置換を含む);及び/又は、ホスホネート[ホスホノ、−P(O)(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィネート[−P(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ((1−4C)アルキル)アミノ、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1−4C)アルキル)アミノカルボニル、(1−4C)アルキルS(O)pNH−、(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−、フルオロ(1−4C)アルキルS(O)pNH−、フルオロ(1−4C)アルキルS(O)p((1−4C)アルキル)N−、(1−4C)アルキルS(O)q−[(1−4C)アルキルS(O)q−の(1−4C)アルキル基は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、ホスホリル[−O−P(O)(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[−O−P(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ((1−4C)アルキル)アミノ、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1−4C)アルキル)アミノカルボニル、(1−4C)アルキルS(O)pNH−、(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−、(1−4C)アルキルS(O)q−、AR1−S(O)q−、AR2−S(O)q−、AR3−S(O)q−及びまた、AR2及びAR3含有基のAR2a、AR2b、AR3a及びAR3bバージョンより選択される1つの置換基により随意に置換される]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1−O−、AR2−O−、AR3−O−、AR1−S(O)q−、AR2−S(O)q−、AR3−S(O)q−、AR1−NH−、AR2−NH−、AR3−NH−(pは、1又は2であり、qは、0、1又は2である)、及びまたAR2a及びAR3含有基のAR2a、AR2b、AR3a及びAR3bバージョンより選択される1つの基により随意に置換される};
(Rc2d)R14C(O)O(1−6C)アルキル(ここで、R14は、AR1、AR2、(1−4C)アルキルアミノ(この(1−4C)アルキル基は、(1−4C)アルコキシカルボニル又はカルボキシにより随意に置換される)、ベンジルオキシ−(1−4C)アルキル又は(1−10C)アルキル{(Rc2c)について定義されるように随意に置換される}である);
(Rc2e)R15O−(ここで、R15は、ベンジル、(1−6C)アルキル{(Rc2c)について定義されるように随意に置換される}、CY1、CY2又はAR2bである);
(Rc3)水素、シアノ、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル、又は式(Rc3a):
(式中、X00は、−OR17、−SR17、−NHR17及び−N(R17)2であり;
ここで、R17は、水素であり(X00が−NHR17及び−N(R17)2であるとき)、そしてR17は、(1−4C)アルキル、フェニル又はAR2であり(X00が−OR17、−SR17及び−NHR17であるとき);そして、R16は、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルキルスルホニル、(4−7C)シクロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、(1−4C)アルカノイル及び(1−4C)アルコキシカルボニルである);
(Rc4)トリチル、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b;
(Rc5)RdOC(Re)=CH(C=O)−、RfC(=O)C(=O)−、RgN=C(Rh)C(=O)−又はRiNHC(Rj)=CHC(=O)−(ここで、Rdは(1−6C)アルキルであり;Reは、水素又は(1−6C)アルキルであるか、又はRdとReは、一緒に(3−4C)アルキレン鎖を形成し;Rfは、水素、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルキル、−NRvRw[ここでRvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(2−6C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ(2−6C)アルコキシ、ジ(1−4C)アルキルアミノ(2−6C)アルコキシであり;Rgは、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ又は(1−6C)アルコキシであり;Rhは、水素又は(1−6C)アルキルであり;Riは、水素、(1−6C)アルキル、AR1、AR2、AR2a、AR2bであり、Rjは、水素又は(1−6C)アルキルであり);
ここで、
AR1は、随意に置換されるフェニル又は随意に置換されるナフチルであり;
AR2は、O、N及びSより独立して選択される4つまでのヘテロ原子を含有し(しかし、いかなるO−O、O−S又はS−S結合も含有しない)、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する(環がそれにより四級化しなければ)、随意に置換される5若しくは6員の完全不飽和(即ち、最高度の不飽和)単環式ヘテロアリール環であり;
AR2aは、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する(環がそれにより四級化しなければ)、AR2の一部水素化バージョンであり(即ち、AR2系は、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持する);
AR2bは、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する、AR2の完全水素化バージョンであり(即ち、AR2系は、不飽和を有さない);
AR3は、O、N及びSより独立して選択される4つまでのヘテロ原子を含有し(しかし、いかなるO−O、O−S又はS−S結合も含有しない)、随意に置換される8、9若しくは10員の完全不飽和(即ち、最高度の不飽和)二環式ヘテロアリール環であり、二環式系を含んでなる環のいずれかにある環炭素原子により連結する;
AR3aは、二環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する(環がそれにより四級化しなければ)、AR3の一部水素化バージョンであり(即ち、AR3系は、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持する);
AR3bは、二環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する、AR3の完全水素化バージョンであり(即ち、AR3系は、不飽和を有さない);
AR4は、O、N及びSより独立して選択される4つまでのヘテロ原子を含有し(しかし、いかなるO−O、O−S又はS−S結合も含有しない)、随意に置換される13若しくは14員の完全不飽和(即ち、最高度の不飽和)三環式ヘテロアリール環であり、三環式系を含んでなる環のいずれかにある環炭素原子により連結する;
AR4aは、三環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する(環がそれにより四級化しなければ)、AR4の一部水素化バージョンであり(即ち、AR4系は、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持する);
CY1は、随意に置換されるシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環であり;
CY2は、随意に置換されるシクロペンテニル又はシクロヘキセニル環であり;
ここで;AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1及びCY2上の随意の置換基は、(1−4C)アルキル{ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルカノイルアミノ、−CONRvRw又は−NRvRwより独立して選択される置換基により随意に置換される}、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ(N−(1−4C)アルキル)アミノメチルイミノ、カルボキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルキルSO2アミノ、(2−4C)アルケニル{カルボキシ又は(1−4C)アルコキシカルボニルにより随意に置換される}、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルカノイルアミノ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、(1−4C)アルカノイルアミノ{この(1−4C)アルカノイル基は、ヒドロキシにより随意に置換される}、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である){この(1−4C)アルキル基は、シアノ、ヒドロキシ及び(1−4C)アルコキシより独立して選択される1以上の基によって随意に置換される}、−CONRvRw又は−NRvRw[ここでRvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]より独立して選択される(利用可能な炭素原子上での)3つまでの置換基であり;
そして、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1及びCY2上の(利用可能な炭素原子上での)、そしてまたアルキル基(他に述べなければ)上のさらに随意の置換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル{ハロ、(1−4C)アルコキシ又はシアノより独立して選択される3つまでの置換基により随意に置換される}、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシイミノ(1−4C)アルキル、ハロ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカンスルホンアミド、−SO2NRvRw[ここでRvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]より独立して選択される3つまでの置換基であり;そして
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4及びAR4a上での随意の置換基は(利用可能な窒素原子上で、ここで、こうした置換は四級化をもたらさない)、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイル{ここでこの(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルカノイル基は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルカノイルアミノ、−CONRvRw又は−NRvRw[ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]より独立して選択される(好ましくは1つの)置換基により随意に置換される}、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシカルボニル又はオキソ(N−オキシドを生じる)である}]。
ここで、R17は、水素であり(X00が−NHR17及び−N(R17)2であるとき)、そしてR17は、(1−4C)アルキル、フェニル又はAR2であり(X00が−OR17、−SR17及び−NHR17であるとき);そして、R16は、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルキルスルホニル、(4−7C)シクロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、(1−4C)アルカノイル及び(1−4C)アルコキシカルボニルである);
(Rc4)トリチル、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b;
(Rc5)RdOC(Re)=CH(C=O)−、RfC(=O)C(=O)−、RgN=C(Rh)C(=O)−又はRiNHC(Rj)=CHC(=O)−(ここで、Rdは(1−6C)アルキルであり;Reは、水素又は(1−6C)アルキルであるか、又はRdとReは、一緒に(3−4C)アルキレン鎖を形成し;Rfは、水素、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルキル、−NRvRw[ここでRvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(2−6C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ(2−6C)アルコキシ、ジ(1−4C)アルキルアミノ(2−6C)アルコキシであり;Rgは、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ又は(1−6C)アルコキシであり;Rhは、水素又は(1−6C)アルキルであり;Riは、水素、(1−6C)アルキル、AR1、AR2、AR2a、AR2bであり、Rjは、水素又は(1−6C)アルキルであり);
ここで、
AR1は、随意に置換されるフェニル又は随意に置換されるナフチルであり;
AR2は、O、N及びSより独立して選択される4つまでのヘテロ原子を含有し(しかし、いかなるO−O、O−S又はS−S結合も含有しない)、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する(環がそれにより四級化しなければ)、随意に置換される5若しくは6員の完全不飽和(即ち、最高度の不飽和)単環式ヘテロアリール環であり;
AR2aは、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する(環がそれにより四級化しなければ)、AR2の一部水素化バージョンであり(即ち、AR2系は、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持する);
AR2bは、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する、AR2の完全水素化バージョンであり(即ち、AR2系は、不飽和を有さない);
AR3は、O、N及びSより独立して選択される4つまでのヘテロ原子を含有し(しかし、いかなるO−O、O−S又はS−S結合も含有しない)、随意に置換される8、9若しくは10員の完全不飽和(即ち、最高度の不飽和)二環式ヘテロアリール環であり、二環式系を含んでなる環のいずれかにある環炭素原子により連結する;
AR3aは、二環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する(環がそれにより四級化しなければ)、AR3の一部水素化バージョンであり(即ち、AR3系は、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持する);
AR3bは、二環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する、AR3の完全水素化バージョンであり(即ち、AR3系は、不飽和を有さない);
AR4は、O、N及びSより独立して選択される4つまでのヘテロ原子を含有し(しかし、いかなるO−O、O−S又はS−S結合も含有しない)、随意に置換される13若しくは14員の完全不飽和(即ち、最高度の不飽和)三環式ヘテロアリール環であり、三環式系を含んでなる環のいずれかにある環炭素原子により連結する;
AR4aは、三環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する(環がそれにより四級化しなければ)、AR4の一部水素化バージョンであり(即ち、AR4系は、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持する);
CY1は、随意に置換されるシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環であり;
CY2は、随意に置換されるシクロペンテニル又はシクロヘキセニル環であり;
ここで;AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1及びCY2上の随意の置換基は、(1−4C)アルキル{ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルカノイルアミノ、−CONRvRw又は−NRvRwより独立して選択される置換基により随意に置換される}、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ(N−(1−4C)アルキル)アミノメチルイミノ、カルボキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルキルSO2アミノ、(2−4C)アルケニル{カルボキシ又は(1−4C)アルコキシカルボニルにより随意に置換される}、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルカノイルアミノ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、(1−4C)アルカノイルアミノ{この(1−4C)アルカノイル基は、ヒドロキシにより随意に置換される}、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である){この(1−4C)アルキル基は、シアノ、ヒドロキシ及び(1−4C)アルコキシより独立して選択される1以上の基によって随意に置換される}、−CONRvRw又は−NRvRw[ここでRvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]より独立して選択される(利用可能な炭素原子上での)3つまでの置換基であり;
そして、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1及びCY2上の(利用可能な炭素原子上での)、そしてまたアルキル基(他に述べなければ)上のさらに随意の置換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル{ハロ、(1−4C)アルコキシ又はシアノより独立して選択される3つまでの置換基により随意に置換される}、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシイミノ(1−4C)アルキル、ハロ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカンスルホンアミド、−SO2NRvRw[ここでRvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]より独立して選択される3つまでの置換基であり;そして
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4及びAR4a上での随意の置換基は(利用可能な窒素原子上で、ここで、こうした置換は四級化をもたらさない)、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイル{ここでこの(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルカノイル基は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルカノイルアミノ、−CONRvRw又は−NRvRw[ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]より独立して選択される(好ましくは1つの)置換基により随意に置換される}、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシカルボニル又はオキソ(N−オキシドを生じる)である}]。
基:(Ia)〜(If)において、窒素連結に隣接した位置には置換基がないことが注目されよう。
本明細書において、環がsp2炭素原子により連結され得ると述べられる場合、その環は、C=C二重結合中の炭素原子の1つにより連結されると理解される。
本明細書において、環がsp2炭素原子により連結され得ると述べられる場合、その環は、C=C二重結合中の炭素原子の1つにより連結されると理解される。
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖及び分岐鎖の構造が含まれる。例えば、(1−6C)アルキルには、プロピル、イソプロピル、及びtert−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖型(versions)だけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は分岐鎖型だけに特定される。同様の慣例が他の基に適用され、例えば、ハロ(1−4C)アルキルには、1−ブロモエチル及び2−ブロモエチルが含まれる。
以下に続くのは、本明細書において言及され得る特定の置換基及び基の特別で好適な意義である。これらの意義は、上記又は下記に開示される定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい。
(1−4C)アルキル及び(1−5C)アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びt−ブチルが含まれ;(1−6C)アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれ;(1−10C)アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びノニルが含まれ;(1−4C)アルカノイルアミノ−(1−4C)アルキルの例には、ホルムアミドメチル、アセトアミドメチル及びアセトアミドエチルが含まれ;ヒドロキシ(1−4C)アルキル及びヒドロキシ(1−6C)アルキルの例には、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル及び3−ヒドロキシプロピルが含まれ;(1−4C)アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルが含まれ;2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニルの例には、2−(メトキシカルボニル)エテニル及び2−(エトキシカルボニル)エテニルが含まれ;2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニルの例には、2−シアノ−2−メチルエテニル及び2−シアノ−2−エチルエテニルが含まれ;2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニルの例には、2−ニトロ−2−メチルエテニル及び2−ニトロ−2−エチルエテニルが含まれ;2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニルの例には、2−(メチルアミノカルボニル)エテニル及び2−(エチルアミノカルボニル)エテニルが含まれ;(2−4C)アルケニルの例には、アリル及びビニルが含まれ;(2−4C)アルキニルの例には、エチニル及び2−プロピニルが含まれ;(1−4C)アルカノイルの例には、ホルミル、アセチル及びプロピオニルが含まれ;(1−4C)アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが含まれ;(1−6C)アルコキシ及び(1−10C)アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びペントキシが含まれ;(1−4C)アルキルチオの例には、メチルチオ及びエチルチオが含まれ;(1−4C)アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノが含まれ;ジ((1−4C)アルキル)アミノの例には、ジメチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ及びジプロピルアミノが含まれ;ハロ基の例には、フルオロ、クロロ及びブロモが含まれ;(1−4C)アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれ;(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ及び(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルコキシの例には、メトキシメトキシ、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ及び3−メトキシプロポキシが含まれ;(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシの例には、2−(メトキシメトキシ)エトキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、3−(2−メトキシエトキシ)プロポキシ及び2−(2−エトキシエトキシ)エトキシが含まれ;(1−4C)アルキルS(O)2アミノの例には、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノが含まれ;(1−4C)アルカノイルアミノ及び(1−6C)アルカノイルアミノの例には、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノが含まれ;(1−4C)アルコキシカルボニルアミノの例には、メトキシカルボニルアミノ及びエトキシカルボニルアミノが含まれ;N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノの例には、N−メチルアセトアミド、N−エチルアセトアミド及びN−メチルプロピオンアミドが含まれ;(1−4C)アルキルS(O)pNH−(ここでpは、1又は2である)の例には、メチルスルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ及びエチルスルホニルアミノが含まれ;(1−4C)アルキルS(O)p((1−4C)アルキル)N−(ここでpは、1又は2である)の例には、メチルスルフィニルメチルアミノ、メチルスルホニルメチルアミノ、2−(エチルスルフィニル)エチルアミノ及び2−(エチルスルホニル)エチルアミノが含まれ;フルオロ(1−4C)アルキルS(O)pNH−(ここでpは、1又は2である)の例には、トリフルオロメチルスルフィニルアミノ及びトリフルオロメチルスルホニルアミノが含まれ;フルオロ(1−4C)アルキルS(O)p((1−4C)アルキル)NH−(ここでpは、1又は2である)の例には、トリフルオロメチルスルフィニルメチルアミノ及びトリフルオロメチルスルホニルメチルアミノが含まれ;(1−4C)アルコキシ(ヒドロキシ)ホスホリルの例には、メトキシ(ヒドロキシ)ホスホリル及びエトキシ(ヒドロキシ)ホスホリルが含まれ;ジ(1−4C)アルコキシホスホリルの例には、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリル及びエトキシ(メトキシ)ホスホリルが含まれ;(1−4C)アルキルS(O)q−(ここでqは、0、1又は2である)の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれ;フェニルS(O)q及びナフチルS(O)q−(ここでqは、0、1又は2である)の例は、それぞれ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、及びナフチルチオ、ナフチルスルフィニル及びナフチルスルホニルであり;ベンジルオキシ−(1−4C)アルキルの例には、ベンジルオキシメチル及びベンジルオキシエチルが含まれ;(3−4C)アルキレン鎖の例は、トリメチレン又はテトラメチレンであり;(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル及び2−メトキシエチルが含まれ;ヒドロキシ−(2−6C)アルコキシの例には、2−ヒドロキシエトキシ及び3−ヒドロキシプロポキシが含まれ;(1−4C)アルキルアミノ−(2−6C)アルコキシの例には、2−メチルアミノエトキシ及び2−エチルアミノエトキシが含まれ;ジ(1−4C)アルキルアミノ−(2−6C)アルコキシの例には、2−ジメチルアミノエトキシ及び2−ジエチルアミノエトキシが含まれ;フェニル(1−4C)アルキルの例には、ベンジル及びフェネチルが含まれ;(1−4C)アルキルカルバモイルの例には、メチルカルバモイル及びエチルカルバモイルが含まれ;ジ((1−4C)アルキル)カルバモイルの例には、ジ(メチル)カルバモイル及びジ(エチル)カルバモイルが含まれ;ヒドロキシイミノ(1−4C)アルキルの例には、ヒドロキシイミノメチル、2−(ヒドロキシイミノ)エチル及び1−(ヒドロキシイミノ)エチルが含まれ;(1−4C)アルコキシイミノの例には、メトキシイミノ及びエトキシイミノが含まれ;(1−4C)アルコキシイミノ−(1−4C)アルキルの例には、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、1−(メトキシイミノ)エチル及び2−(メトキシイミノ)エチルが含まれ;ハロ(1−4C)アルキルの例には、ハロメチル、1−ハロエチル、2−ハロエチル、及び3−ハロプロピルが含まれ;ニトロ(1−4C)アルキルの例には、ニトロメチル、1−ニトロエチル、2−ニトロエチル及び3−ニトロプロピルが含まれ;アミノ(1−4C)アルキルの例には、アミノメチル、1−アミノエチル、2−アミノエチル及び3−アミノプロピルが含まれ;シアノ(1−4C)アルキルの例には、シアノメチル、1−シアノエチル、2−シアノエチル及び3−シアノプロピルが含まれ;(1−4C)アルカンスルホンアミドの例には、メタンスルホンアミド及びエタンスルホンアミドが含まれ;(1−4C)アルキルアミノスルホニルの例には、メチルアミノスルホニル及びエチルアミノスルホニルが含まれ;及び、ジ(1−4C)アルキルアミノスルホニルの例には、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル及びN−メチル−N−エチルアミノスルホニルが含まれ;(1−4C)アルカンスルホニルオキシの例には、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ及びプロピルスルホニルオキシが含まれ;(1−4C)アルカノイルオキシの例には、アセトキシが含まれ;(1−4C)アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルが含まれ;ジ((1−4C)アルキル)アミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニル及びジエチルアミノカルボニルが含まれ;(3−8C)シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれ;(4−7C)シクロアルキルの例には、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれ;ジ(N−(1−4C)アルキル)アミノメチルイミノの例には、ジメチルアミノメチルイミノ及びジエチルアミノメチルイミノが含まれる。
AR2に特別な意義には、例えば、1つのヘテロ原子を含有するAR2では、フラン、ピロール、チオフェンが含まれ;1〜4のN原子を含有するAR2では、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、1,2,3及び1,2,4−トリアゾール及びテトラゾールが含まれ;1つのNと1つのO原子を含有するAR2では、オキサゾール、イソオキサゾール及びオキサジンが含まれ;1つのNと1つのS原子を含有するAR2では、チアゾール及びイソチアゾールが含まれ;2つのN原子と1つのS原子を含有するAR2では、1,2,4及び1,3,4−チアジアゾールが含まれる。
AR2aの特別な例には、例えば、ジヒドロピロール(特に、2,5−ジヒドロピロール−4−イル)及びテトラヒドロピリジン(特に、1,2,5,6−テトラヒドロピリド−4−イル)が含まれる。
AR2bの特別な例には、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、モルホリン(好ましくは、モルホリノ)、チオモルホリン(好ましくは、チオモルホリノ)、ピペラジン(好ましくは、ピペラジノ)、イミダゾリン及びピペリジン、1,3−ジオキソラン−4−イル、1,3−ジオキサン−4−イル、1,3−ジオキサン−5−イル及び1,4−ジオキサン−2−イルが含まれる。
AR3に特別な意義には、例えば、1つの窒素原子と酸素、イオウ、及び窒素より随意に選択される1〜3のさらなるヘテロ原子を含有する5若しくは6員のヘテロアリール環を含有する二環式ベンゾ縮合系が含まれる。こうした環系の特別な例には、例えば、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン及びシンノリンが含まれる。
他の特別なAR3の例には、環の両方にヘテロ原子を含有する、5/5、5/6及び6/6の二環式環系が含まれる。こうした環系の特別な例には、例えば、プリン及びナフチリジンが含まれる。
AR3のさらに特別な例には、少なくとも1つの橋頭窒素と酸素、イオウ、及び窒素より随意に選択されるさらに1〜3のヘテロ原子のある二環式ヘテロアリール環系が含まれる。こうした環系の特別な例には、例えば、3H−ピロロ[1,2−a]ピロール、ピロロ[2,1−b]チアゾール、1H−イミダゾ[1,2−a]ピロール、1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール、1H,3H−ピロロ[1,2−c]オキサゾール、1H−イミダゾ[1,5−a]ピロール、ピロロ[1,2−b]イソオキサゾール、イミダゾ[5,1−b]チアゾール、イミダゾ[2,1−b]チアゾール、インドリジン、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、イミダゾ[1,5−a]ピリジン、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、ピロロ[1,2−b]ピリダジン、ピロロ[1,2−c]ピリミジン、ピロロ[1,2−a]ピラジン、ピロロ[1,2−a]ピリミジン、ピリド[2,1−c]−s−トリアゾール、s−トリアゾール[1,5−a]ピリジン、イミダゾ[1,2−c]ピリミジン、イミダゾ[1,2−a]ピラジン、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、イミダゾ[1,5−a]ピラジン、イミダゾ[1,5−a]ピリミジン、イミダゾ[1,2−b]−ピリダジン、s−トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン、イミダゾ[5,1−b]オキサゾール及びイミダゾ[2,1−b]オキサゾールが含まれる。こうした環系の他の特別な例には、例えば、[1H]−ピロロ[2,1−c]オキサジン、[3H]−オキサゾロ[3,4−a]ピリジン、[6H]−ピロロ[2,1−c]オキサジン及びピリド[2,1−c][1,4]オキサジンが含まれる。5/5−二環式環系の他の特別な例は、イミダゾオキサゾール又はイミダゾチアゾール、特に、イミダゾ[5,1−b]チアゾール、イミダゾ[2,1−b]チアゾール、イミダゾ[5,1−b]オキサゾール又はイミダゾ[2,1−b]オキサゾールである。
AR3a及びAR3bの特別な例には、例えば、インドリン、1,3,4,6,9,9a−ヘキサヒドロピリド[2,1c][1,4]オキサジン−8−イル、1,2,3,5,8,8a−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5a]ピリジン−7−イル、1,5,8,8a−テトラヒドロオキサゾロ[3,4a]ピリジン−7−イル、1,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロオキサゾロ[3,4a]ピリジン−7−イル、(7aS)[3H,5H]−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2c]オキサゾール−6−イル、(7aS)[5H]−1,2,3,7a−テトラヒドロピロロ[1,2c]イミダゾール−6−イル、(7aR)[3H,5H]−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2c]オキサゾール−6−イル、[3H,5H]−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−6−イル、[5H]−2,3−ジヒドロピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル、[3H,5H]−ピロロ[1,2−c]チアゾール−6−イル、[3H,5H]−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2−c]チアゾール−6−イル、[5H]−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−6−イル、[1H]−3,4,8,8a−テトラヒドロピロロ[2,1−c]オキサジン−7−イル、[3H]−1,5,8,8a−テトラヒドロオキサゾロ[3,4−a]ピリド−7−イル、[3H]−5,8−ジヒドロキサゾロ[3,4−a]ピリド−7−イル及び5,8−ジヒドロイミダゾ[1,5−a]ピリド−7−イルが含まれる。
AR4に特別な意義には、例えば、ピロロ[a]キノリン、2,3−ピロロイソキノリン、ピロロ[a]イソキノリン、1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール、9H−イミダゾ[1,2−a]インドール、5H−イミダゾ[2,1−a]イソインドール、1H−イミダゾ[3,4−a]インドール、イミダゾ[1,2−a]キノリン、イミダゾ[2,1−a]イソキノリン、イミダゾ[1,5−a]キノリン及びイミダゾ[5,1−a]イソキノリンが含まれる。
使用する命名法は、例えば、「複素環式化合物(橋頭窒素のある系)(Heterocyclic compounds (Systems with bridgehead nitrogen))」W. L. Mosby(インターサイエンス・パブリッシャーズ社、ニューヨーク)、1961、1及び2部、に見出されるものである。
随意の置換基を列挙するとき、こうした置換は、好ましくは、他に述べなければ、ジェミナル二置換ではない。他に述べなければ、特別な基に適した随意の置換基は、同様の基について本明細書に述べられるようなものである。
1,3−ジオキソラン−4−イル、1,3−ジオキサン−4−イル、1,3−ジオキサン−5−イル又は1,4−ジオキサン−2−イルのようなAR2b上の好ましい随意の置換基は、(1−4C)アルキル(ジェミナル二置換を含む)、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルチオ、アセトアミド、(1−4C)アルカノイル、シアノ、トリフルオロメチル及びフェニルより独立して選択される置換基による一若しくは二置換である。
CY1及びCY2上の好ましい随意の置換基は、(1−4C)アルキル(ジェミナル二置換を含む)、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルチオ、アセトアミド、(1−4C)アルカノイル、シアノ、及びトリフルオロメチルより独立して選択される置換基による一若しくは二置換である。
好適な製剤的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及び(さほど好ましくないが)臭酸塩のような酸付加塩が含まれる。また適しているのは、リン酸及び硫酸とともに形成される塩である。別の側面において、好適な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルエチルアミン、トリス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、N−メチルd−グルカミン、及びリジンのようなアミノ酸といった、塩基性の塩である。帯電した官能基(functions)の数とカチオン又はアニオンの原子価に依存して、1以上のカチオン又はアニオンが存在する場合がある。好ましい製剤的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
しかしながら、製造の間に塩の単離を促進するには、製剤的に許容されるかどうかにかかわらず、選択される溶媒にさほど溶けない塩が好ましい場合がある。
式(I)の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解して式(I)の化合物を生じるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、親化合物の物理及び/又は薬物動態プロフィールを改変させるか又は改善するために使用される場合があり、プロドラッグを生じるように誘導化し得る好適な基又は置換基を親化合物が含有するときに形成することができる。プロドラッグの例には、式(I)の化合物又はその製剤的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。
式(I)の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解して式(I)の化合物を生じるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、親化合物の物理及び/又は薬物動態プロフィールを改変させるか又は改善するために使用される場合があり、プロドラッグを生じるように誘導化し得る好適な基又は置換基を親化合物が含有するときに形成することができる。プロドラッグの例には、式(I)の化合物又はその製剤的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。
当該技術分野には様々な形態のプロドラッグが知られていて、例えば:
a)「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」H. Bundgaard 監修(エルセヴィエ、1985)、及び「酵素学の方法(Methods in Enzymology)」42巻、309-396頁、K. Widder, et al 監修(アカデミックプレス、1985);
b)「医薬品の設計及び開発教程(A Textbook of Drug Design 及び Development)」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第5章「プロドラッグの設計及び応用(Design 及び Application of Prodrugs)」H. Bundgaard 著、113-191頁(1991);
c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);及び
e)N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
a)「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」H. Bundgaard 監修(エルセヴィエ、1985)、及び「酵素学の方法(Methods in Enzymology)」42巻、309-396頁、K. Widder, et al 監修(アカデミックプレス、1985);
b)「医薬品の設計及び開発教程(A Textbook of Drug Design 及び Development)」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第5章「プロドラッグの設計及び応用(Design 及び Application of Prodrugs)」H. Bundgaard 著、113-191頁(1991);
c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);及び
e)N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物又はその製剤的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて元の酸又はアルコールを生成する製剤的に許容されるエステルである。
カルボキシに適した製剤的に許容されるエステルには、(1−6C)アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、(1−6C)アルカノイルメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、(3−8C)シクロアルコキシカルボニルオキシ(1−6C)アルキルエステル、例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソラン−2−オニルメチルエステル、例えば5−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イルメチル;及び、(1−6C)アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明の化合物中のどのカルボキシ基でも形成することができる。
ピリジン誘導体に適したプロドラッグには、アシルオキシメチルピリジニウム塩、例えばハロゲン化物;例えば、
のようなプロドラッグが含まれる。
単数又は複数のヒドロキシ基を含有する本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステル(ホスホロアミド環式エステルを含む)のような無機エステル、及びα−アシルオキシアルキルエーテルと、エステルの in vivo 加水分解の結果として分解して元のヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ及び2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、(1−10C)アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルと置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、(1−10C)アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生じる)、ジ(1−4C)アルキルカルバモイル及びN−(ジ(1−4C)アルキルアミノエチル)−N−(1−4C)アルキルカルバモイル(カルバメートを生じる)、ジ(1−4C)アルキルアミノアセチル、カルボキシ(2−5C)アルキルカルボニル及びカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例には、クロロメチル又はアミノメチル、(1−4C)アルキルアミノメチル、及びジ((1−4C)アルキル)アミノメチル、及び、環窒素原子からベンゾイル環の3若しくは4位へメチレン連結基により連結したモルホリノ又はピペラジノが含まれる。他の興味深い in vivo 加水分解可能エステルには、例えば、RAC(O)O(1−6C)アルキル−CO−(ここで、RAは、例えば、随意に置換されたベンジルオキシ−(1−4C)アルキル、又は随意に置換されたフェニルである)が含まれ;こうしたエステル中のフェニル基上の好適な置換基には、例えば、4−(1−4C)ピペラジノ−(1−4C)アルキル、ピペラジノ−(1−4C)アルキル、及びモルホリノ−(1−4C)アルキルが含まれる。
単数又は複数のヒドロキシ基を含有する本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステル(ホスホロアミド環式エステルを含む)のような無機エステル、及びα−アシルオキシアルキルエーテルと、エステルの in vivo 加水分解の結果として分解して元のヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ及び2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、(1−10C)アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルと置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、(1−10C)アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生じる)、ジ(1−4C)アルキルカルバモイル及びN−(ジ(1−4C)アルキルアミノエチル)−N−(1−4C)アルキルカルバモイル(カルバメートを生じる)、ジ(1−4C)アルキルアミノアセチル、カルボキシ(2−5C)アルキルカルボニル及びカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例には、クロロメチル又はアミノメチル、(1−4C)アルキルアミノメチル、及びジ((1−4C)アルキル)アミノメチル、及び、環窒素原子からベンゾイル環の3若しくは4位へメチレン連結基により連結したモルホリノ又はピペラジノが含まれる。他の興味深い in vivo 加水分解可能エステルには、例えば、RAC(O)O(1−6C)アルキル−CO−(ここで、RAは、例えば、随意に置換されたベンジルオキシ−(1−4C)アルキル、又は随意に置換されたフェニルである)が含まれ;こうしたエステル中のフェニル基上の好適な置換基には、例えば、4−(1−4C)ピペラジノ−(1−4C)アルキル、ピペラジノ−(1−4C)アルキル、及びモルホリノ−(1−4C)アルキルが含まれる。
式(I)の化合物の好適な in vivo 加水分解可能エステルは、以下のように記載される。例えば、1,2−ジオールを環化して式(PD1)の環式エステル又は式(PD2)のピロリン酸エステルとすることができて、1,3−ジオールを環化して式(PD3)の環式エステルとすることができる:
(PD1)、(PD2)及び(PD3)中のHO−官能基が(1−4C)アルキル、フェニル、又はベンジルにより保護されている式(I)の化合物のエステルは、そうしたプロドラッグの製造に有用な中間体である。
さらなる in vivo 加水分解可能エステルには、ホスホロアミドエステルと、フリーヒドロキシ基が式(PD4)のホスホリル(npdは1である)又はホスフィリル(npdは0である)エステルを独立して形成する本発明の化合物も含まれる:
疑念の回避のために、ホスホノは、−P(O)(OH)2であり;(1−4C)アルコキシ(ヒドロキシ)−ホスホリルは、−P(O)(OH)2のモノ−(1−4C)アルコキシ誘導体であり;そして、ジ(1−4C)アルコキシホスホリルは、−O−P(O)(OH)2のジ(1−4C)アルコキシ誘導体である。
そのようなエステルの製造に有用な中間体には、(PD1)中の−OH基の片方又は両方が、(1−4C)アルキル(このような化合物はそれ自身が興味深い化合物でもある)、フェニル、又はフェニル−(1−4C)アルキル(このようなフェニル基は、(1−4C)アルキル、ニトロ、ハロ、及び(1−4C)アルコキシより独立して選択される1又は2の基により随意に置換される)により独立して保護される、式(PD4)の基を含有する化合物が含まれる。
このように、(PD1)、(PD2)、(PD3)及び(PD4)のような基を含有するプロドラッグは、好適なヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の好適に保護されたリン酸化剤(例えば、クロロ又はジアルキルアミノ脱離基を含有する)との反応に続く、酸化(必要ならば)及び脱保護化により製造することができる。
他の好適なプロドラッグには、ホスホノオキシメチルエーテルとその塩、例えば:
のようなR−OHのプロドラッグが含まれる。
本発明の化合物がいくつかのフリーヒドロキシ基を含有する場合、プロドラッグ官能基へ変換されないそれらの基は、保護して(例えば、t−ブチル−ジメチルシリル基を使用して)、後に脱保護してよい。また、酵素法を使用して、アルコール官能基を選択的にリン酸化又は脱リン酸化してよい。
本発明の化合物がいくつかのフリーヒドロキシ基を含有する場合、プロドラッグ官能基へ変換されないそれらの基は、保護して(例えば、t−ブチル−ジメチルシリル基を使用して)、後に脱保護してよい。また、酵素法を使用して、アルコール官能基を選択的にリン酸化又は脱リン酸化してよい。
in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩が形成され得る場合、これは、慣用技術により達成される。このように、例えば、式(PD1)、(PD2)、(PD3)及び/又は(PD4)の基を含有する化合物は、イオン化(一部又は全部)して、適切な数の対イオンのある塩を生じる。従って、例えば、本発明の化合物の in vivo 加水分解可能エステルのプロドラッグが2つの(PD4)基を含有するならば、全体の分子中には4つのHO−P−官能基が存在し、そのそれぞれが適切な塩を生じる場合がある(即ち、全体の分子は、例えば、一、二、三、又は四ナトリウム塩を生じる場合がある)。
本発明の化合物は、オキサゾリジノン環のC−5位にキラル中心を有する。製剤的に活性なエナンチオマーは、式(IA):
のものである。
本発明には、上記に図示される純粋なエナンチオマー、又は5R及び5S−エナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物が含まれる。エナンチオマーの混合物を使用するならば、同じ重量の製剤的に活性なエナンチオマーと同じ効果をもたらすには、より多い量(エナンチオマーの比率に依存して)が必要とされる。上記に図示されるエナンチオマーは、N−HET基の性質に依存して、5(R)若しくは5(S)エナンチオマーになり得る(例えば、−N−HETがイミダゾールであるとき、それは5(S)エナンチオマーである)。
本発明には、上記に図示される純粋なエナンチオマー、又は5R及び5S−エナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物が含まれる。エナンチオマーの混合物を使用するならば、同じ重量の製剤的に活性なエナンチオマーと同じ効果をもたらすには、より多い量(エナンチオマーの比率に依存して)が必要とされる。上記に図示されるエナンチオマーは、N−HET基の性質に依存して、5(R)若しくは5(S)エナンチオマーになり得る(例えば、−N−HETがイミダゾールであるとき、それは5(S)エナンチオマーである)。
さらに、式(I)のいくつかの化合物は、他のキラル中心を有する場合があり、例えば、ある種のスルホキシド化合物は、イオウ原子でキラルである場合がある。本発明には、抗菌活性を保有する、すべてのそうした光学異性体及びジアステレオ異性体とラセミ混合物が含まれると理解すべきである。当該技術分野では、光学活性型を製造する方法(例えば、再結晶技術によるラセミ型の分割による、キラル合成による、酵素分割による、生物変換による、又はクロマトグラフィー分離による)と、下記に記載のように抗菌活性を決定する方法がよく知られている。
さらに、式(I)のある化合物、例えばある種のスルホキシド化合物は、シス及びトランス異性体として存在する場合がある。本発明には、抗菌活性を保有するこうしたすべての異性体とその混合物が含まれると理解すべきである。
本発明は、抗菌活性を保有する式(I)の化合物のすべての互変異性型に関する。
式(I)のある化合物が非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解すべきである。本発明には、抗菌活性を保有するすべてのそうした溶媒和型が含まれると理解すべきである。
式(I)のある化合物が非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解すべきである。本発明には、抗菌活性を保有するすべてのそうした溶媒和型が含まれると理解すべきである。
式(I)のある化合物が多型を示す場合があること、そして本発明には抗菌活性を保有するすべてのそうした型が含まれるとも理解すべきである。
上記に述べたように、我々は、ほとんどの一般的に使用される抗生物質に対して耐性であることが知られている微生物を含む広範囲のグラム陽性病原体と、H. influenzae 及び M. catarrhalis のようなある種の偏好性グラム陰性株に抗する十分な活性を有する一連の化合物を発見した。それらは、良好な物理及び/又は薬物動態の特性全般と好ましい毒性及びMAOプロフィールを保有する。
上記に述べたように、我々は、ほとんどの一般的に使用される抗生物質に対して耐性であることが知られている微生物を含む広範囲のグラム陽性病原体と、H. influenzae 及び M. catarrhalis のようなある種の偏好性グラム陰性株に抗する十分な活性を有する一連の化合物を発見した。それらは、良好な物理及び/又は薬物動態の特性全般と好ましい毒性及びMAOプロフィールを保有する。
本発明の特に好ましい化合物は、置換基のQ、HET(これはまた、本明細書では−N−HETとして記載される場合がある)、Tと上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義、又は以下の意義(これは、上記又は下記に開示される定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい)のいずれかを有する、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを含む。
本発明の1つの態様において式(I)の化合物が提供され、代わりの態様において式(I)の化合物の製剤的に許容される塩が提供され、さらに代わりの態様において式(I)の化合物の in vivo 加水分解可能エステルが提供され、そしてさらに代わりの態様において式(I)の化合物の in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩が提供される。
本発明の別の態様において、Q、HET(これはまた、本明細書では−N−HETとして記載される場合がある)と上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義を有し、Tが(TA)、(TB)及び(TD)について上記及び下記に定義される通りである(即ち、この態様において、Tは(TC)でも(TE)でもない)、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
本発明の別の態様において、Q、HET(これはまた、本明細書では−N−HETとして記載される場合がある)と上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義を有し、Tが(TC)、特にTC4について上記及び下記に定義される通りである、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
本発明の別の態様において、Q、HET(これはまた、本明細書では−N−HETとして記載される場合がある)と上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義を有し、Tが(TA)について上記及び下記に定義される通りである、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
本発明の別の態様において、Q、HET(これはまた、本明細書では−N−HETとして記載される場合がある)と上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義を有し、Tが(TA)及び(TC)について上記及び下記に定義される通りである、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
好ましくは、Qは、Q1、Q2、Q4及びQ6;特にQ1及びQ2より選択され;そして最も好ましくは、QはQ1である。
好ましくは、R1はメチルである。
好ましくは、R1はメチルである。
(TAb)において、好ましいのは(TAb1)〜(TAb5)、そして特に(TAb2)、(TAb3)及び/又は(TAb5)、最も特別には(TAb2)及び(TAb5)である。別の態様において、(TAb)において、好ましいのは(TAb2)、(TAb3)、(TAb5)及び(TAb6)である。(TAb)の上記の好ましい意義が特に好ましいのは、Q1又はQ2、特にQ1に存在しているときである。
(TAb)において、−X1−の意義が2原子連結であり、例えば、−CH2NH−として書かれるとき、式(TAb1)〜(TAb6)の基へ結合するのは左手部分(ここでは−CH2−)であり、(TAbc)の定義における−Y1−へ結合するのは右手部分(ここでは−NH−)である。同様に、−Y1−が2原子連結であり、例えば、−CONH−として書かれるとき、−X1−の右手部分へ結合するのは−Y1−の左手部分(ここでは−CO−)であり、(TAbc)の定義におけるAR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a又はAR3b部分へ結合するのは−Y1−の右手部分(ここでは−NH−)である。
(TAb)において好ましくは、R6は、水素又は(1−4C)アルキルであり、より好ましくは水素であり、R4及びR5は、水素、シアノ、ホルミル、ブロモ、ヒドロキシメチル、(1−4C)アルキル、メチルチオ及びヒドロキシイミノより独立して選択されるか、又はR4及びR5の1つは(TAba1)基より選択される。(TAb)においてより好ましくは、R4及びR5は、水素、シアノ、ホルミル、ブロモ、ヒドロキシメチル、(1−4C)アルキル(特にメチル)、メチルチオ及びヒドロキシイミノより独立して選択される。最も好ましいのは、そうした好ましい置換基のある(TAb2)及び/又は(TAb5)である。
(TC)において、疑念の回避のために、()m1、()n1及び()o1は、それぞれ(−CH2−)m1、(−CH2−)n1及び(−CH2−)o1を示す(上記のように随意に置換される)。
(TC1)〜(TC4)の定義において、別の態様において、>A3−B3−は、(TC1)〜(TC3)中の>N−CH2−ではない。
(TC1)〜(TC4)とさらに随意の置換基の上記定義において:−
(i)ARcは、好ましくはAR2であり、1つの態様において、さらに随意の置換基は、好ましくは、Rcについて列挙される意義より選択されない。
(TC1)〜(TC4)とさらに随意の置換基の上記定義において:−
(i)ARcは、好ましくはAR2であり、1つの態様において、さらに随意の置換基は、好ましくは、Rcについて列挙される意義より選択されない。
(ii)Gに好ましい意義は、>N(Rc)又は>C(R11)(R12)である。また好ましいのは、特に(TC4)においてRpが水素であるとき、O又はSとしてのGである。
(iii)好ましいのは、ピペラジニル、モルホリノ又はチオモルホリノとして、又はテトラヒドロピリジン−4−イルとしての(TC4)である。
(iv)>A3−B3−は、好ましくは、(TC1)〜(TC3)において>C(Rq)−CH(Rr)−である。
(iv)>A3−B3−は、好ましくは、(TC1)〜(TC3)において>C(Rq)−CH(Rr)−である。
(TC)において定義される随意の置換基及び基に特に好ましい意義は、特にQ1又はQ2、特別にはQ1において存在するとき、式:(TC5)〜(TC11)の環である:
(式中、Rcは、上記又は下記に列挙する意義のいずれかを有する)。
特に好ましいのは、(TC5)、(TC6)、(TC7)及び(TC9)、最も特別には(TC5)であり、ここでRcは、上記又は下記に列挙する意義のいずれかを有する(特に、R13CO−であり、好ましいR13の意義は下記に示す)。(TC5)において、Rcは、好ましくは、基:(Rc2)より選択され、特に、R13CO−であり、好ましいR13の意義は下記に示す。(TC7)において、Rcは、好ましくは、基:(Rc3)又は(Rc4)より選択される。
特に好ましいのは、(TC5)、(TC6)、(TC7)及び(TC9)、最も特別には(TC5)であり、ここでRcは、上記又は下記に列挙する意義のいずれかを有する(特に、R13CO−であり、好ましいR13の意義は下記に示す)。(TC5)において、Rcは、好ましくは、基:(Rc2)より選択され、特に、R13CO−であり、好ましいR13の意義は下記に示す。(TC7)において、Rcは、好ましくは、基:(Rc3)又は(Rc4)より選択される。
(TC)では、(TC)において定義される随意の置換基及び基にさらに好ましい意義は、特にQ1又はQ2、特別にはQ1において存在するとき、式:(TC12)及び(TC13)の環である:
(式中、Gは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は>N(Rc)であり、Rc、o1及びn1は、本明細書に定義される意義のいずれかを有する)。
好ましくは、(TC12)は、特にQ1又はQ2、特別にはQ1において存在するとき、(TC12a)、(TC12b)、(TC12c)又は(TC12d)であり、そして好ましくは(TC13)は(TC13a)である:
好ましくは、(TC12)は、特にQ1又はQ2、特別にはQ1において存在するとき、(TC12a)、(TC12b)、(TC12c)又は(TC12d)であり、そして好ましくは(TC13)は(TC13a)である:
(式中、mは、0、1又は2である)。
(TDa)において、特に好ましい意義は、Q1又はQ2、特別にはQ1において存在するときである。
(TDa)において、特に好ましい意義は、Q1又はQ2、特別にはQ1において存在するときである。
(TDb)において、この定義においては不安定な抗Bredt化合物は考慮されていないと理解されよう(即ち、sp2炭素原子が橋頭位置へ向いている、構造:(TDb3)、(TDb4)、(TDb7)、(TDb8)、(TDb9)、(TDb12)、(TDb13)及び(TDb14)のある化合物)。
(TDb)において、特に好ましい(TDb)の意義は、式:(TDb4)、(TDb8)及び/又は(TDb9)の以下の構造であり;ここでRcは、上記又は下記に列挙される意義のいずれかを有する。(TDb)の意義は、Q1又はQ2、特別にはQ1において存在するとき、特に好ましい。
(TE1)〜(TE3)において、(TE)において定義される基に好ましい意義は、特にQ1又はQ2、特別にはQ1において存在するとき、式:(TE1a,b)、(TE2a)及び(TE3a)によって定義される:
(式中、Gは、−O−、−S−、−SO−又は−SO2−である)。
他の置換基に好ましい意義は以下の通りである(これは、上記又は下記に開示される定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい):
(a)−N−HETは、好ましくは、式:(Ic)、(Id)又は(If)のものである。−N−HETは、より好ましくは、式(Id)又は(If)のものである。
他の置換基に好ましい意義は以下の通りである(これは、上記又は下記に開示される定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい):
(a)−N−HETは、好ましくは、式:(Ic)、(Id)又は(If)のものである。−N−HETは、より好ましくは、式(Id)又は(If)のものである。
(b)1つの側面において、好ましくは、R2及びR3の一方は水素であり、他方はフルオロである。別の側面において、R2及びR3はいずれもフルオロである。
(c)別の側面において、R2及びR3の一方は水素又はフルオロであり、他方は、Cl、CF3、Me、Et、OMe及びSMeより選択される。
(c)別の側面において、R2及びR3の一方は水素又はフルオロであり、他方は、Cl、CF3、Me、Et、OMe及びSMeより選択される。
(d)(TC4)において、好ましくは、>A3−B3−は、>C=CH−又は>N−CH2−である。
(e)好ましくは、RcはR13CO−であり、そして好ましくは、R13は、(1−4C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキル(1又は2のヒドロキシ基によるか、又は(1−4C)アルカノイル基により随意に置換される)、(1−4C)アルキルアミノ、ジメチルアミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシメチル、(1−4C)アルカノイルメチル、(1−4C)アルカノイルオキシ(1−4C)アルキル、(1−5C)アルコキシ又は2−シアノエチルである。
(e)好ましくは、RcはR13CO−であり、そして好ましくは、R13は、(1−4C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキル(1又は2のヒドロキシ基によるか、又は(1−4C)アルカノイル基により随意に置換される)、(1−4C)アルキルアミノ、ジメチルアミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシメチル、(1−4C)アルカノイルメチル、(1−4C)アルカノイルオキシ(1−4C)アルキル、(1−5C)アルコキシ又は2−シアノエチルである。
(f)より好ましくは、R13は、1,2−ジヒドロキシエチル、1,3−ジヒドロキシプロプ−2−イル、1,2,3−トリヒドロキシプロプ−1−イル、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、アセトキシメチル、メトキシ、メチルチオ、ナフチル、tert−ブトキシ又は2−シアノエチルである。
(g)R13として特に好ましいのは、1,2−ジヒドロキシエチル、1,3−ジヒドロキシプロプ−2−イル又は1,2,3−トリヒドロキシプロプ−1−イルである。
(h)別の態様において、R13として特に好ましいのは、1,2−ジヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル又はアセトキシメチルである。
(h)別の態様において、R13として特に好ましいのは、1,2−ジヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル又はアセトキシメチルである。
(i)別の側面において、好ましくは、R13は、(1−10C)アルキル[1以上のヒドロキシにより随意に置換される]又はR14C(O)O(1−6C)アルキルである。より好ましくは、R13は、(1−4C)アルキル[1又は2のヒドロキシにより随意に置換される]又はR14C(O)O(1−6C)アルキルである。
式(I)の化合物では、Rcに好ましい意義は、Rcを含有する本明細書の定義のいずれかに存在するとき、例えば(TC5)又は(TC9)の環系が存在する化合物において存在するとき、基:(Rc2)中のものである。
(Rc2c)の定義において、AR2及びAR3含有基のAR2a、AR2b、AR3a及びAR3bバージョンは、好ましくは除外される。
ある基上の随意の置換基の数が、他のやり方で好ましくは定義されない場合、随意の置換基の好ましい数は、1である。
ある基上の随意の置換基の数が、他のやり方で好ましくは定義されない場合、随意の置換基の好ましい数は、1である。
本発明の特に好ましい化合物は、式(IB):
[式中、−N−HETは、1,2,3−トリアゾール−1−イル又はテトラゾール−2−イルであり;
R1は、メチルであり;
R2及びR3は、独立して、水素又はフルオロであり;そして
Tは、(TAb1〜6)、(TC5)、(TC7)、(TC9)、(TC12)、(TC13)及び(TE1)〜(TE3)より選択される]の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステル、又は製剤的に許容される塩である。
R1は、メチルであり;
R2及びR3は、独立して、水素又はフルオロであり;そして
Tは、(TAb1〜6)、(TC5)、(TC7)、(TC9)、(TC12)、(TC13)及び(TE1)〜(TE3)より選択される]の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステル、又は製剤的に許容される塩である。
本発明のさらに特に好ましい化合物は、上記に定義される式(IB){ここで、Tは、(TAb2及び5)、(TC5)、(TC9)、(TC12a〜d)、(TC13a)、(TE1a及びb)、(TE2a)及び(TE3a)より選択される}の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステル、又は製剤的に許容される塩である。
本発明のさらに特に好ましい化合物は、上記に定義される式(IB){ここで、Tは、(TAb2、3、5及び6)、(TC5)、(TC12a、b及びd)及び(TC13a)より選択される}の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステル、又は製剤的に許容される塩である。
本発明のさらに特に好ましい化合物は、上記に定義される式(IB){ここで、Tは、(TAb2及び5)、(TC5)及び(TC9)より選択される}の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステル、又は製剤的に許容される塩である。
上記の側面と式(IB)の好ましい化合物において、(TC5)、(TC7)、(TC9)において、好ましくは、Rcは、(Rc2)に定義される通りであり、特にR13CO−であり、ここでR13は、好ましくは、(1−4C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキル(1又は2のヒドロキシ基によるか、又は(1−4C)アルカノイル基により随意に置換される)、(1−4C)アルキルアミノ、ジメチルアミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシメチル、(1−4C)アルカノイルメチル、(1−4C)アルカノイルオキシ(1−4C)アルキル、(1−5C)アルコキシ又は2−シアノエチルである。より好ましくは、ここでRcは、(Rc2)に定義される通りであり、特にR13CO−であり、ここでR13は、好ましくは、(1−4C)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、及び(1−4C)アルキル(1又は2のヒドロキシ基によるか、又は(1−4C)アルカノイル基により随意に置換される)である。
上記の側面と式(IB)の好ましい化合物のすべてにおいて、in vivo 加水分解可能エステル、特にホスホリルエステル(npdが1である、式(PD4)により定義される)が適宜好ましい。
上記の定義のすべてにおいて、好ましい化合物は、式(IA)に示されるようなもの、即ち製剤的に活性なエナンチオマーである。
製法の部:
さらなる側面において、本発明は、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製造する方法を提供する。以下の方法のいくつかの間で特定の置換基をその望まれない反応を防ぐために保護することが必要とされる場合があることを理解されたい。熟練化学者は、そのような保護化が必要とされるときと、そのような保護基を適所に導入し、後に除去する方法を理解するものである。
製法の部:
さらなる側面において、本発明は、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製造する方法を提供する。以下の方法のいくつかの間で特定の置換基をその望まれない反応を防ぐために保護することが必要とされる場合があることを理解されたい。熟練化学者は、そのような保護化が必要とされるときと、そのような保護基を適所に導入し、後に除去する方法を理解するものである。
保護基の例については、この主題に関する多くの一般テキストの1つ、例えば、「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」Theodora Green 著(出版社:ジョン・ウィリー・アンド・サンズ)を参照のこと。保護基は、問題となる保護基の除去に適切であると文献に記載されているか又は熟練化学者に知られている簡便な方法によって除去してよく、そうした方法は、分子中の他のところにある基をほとんど妨害せずに当該保護基の除去をもたらすように選択される。
従って、例えば、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及する反応のいくつかにおいて該基を保護することが望ましい場合がある。
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はt−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、t−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素での処理によって除去してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去することができる。
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基との加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去してよい。
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基(例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる)、又は例えばt−ブチル基(例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる)、又は、例えばベンジル基(例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる)である。
樹脂も保護基として使用してよい。
保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも除去してよい。
保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも除去してよい。
式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルは、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているどの方法でも製造することができる。そうした方法は、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製造するために使用されるとき、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な実施例により例示される。必要な出発材料は、有機化学の標準法(例えば、「最新有機化学(Advanced Organic Chemistry)」(ウィリー・インターサイエンス) Jerry March)により入手することができる。そうした出発材料の製法は、付帯の非限定的な実施例内に記載される(ここで、例えば、3,5−ジフルオロフェニル、3−フルオロフェニル及び(des−フルオロ)フェニル含有中間体は、いずれも類似の手順により製造することができる;又は、代わりの手順により、例えば、(フルオロ)フェニルスタンナンの例えばピラン又は(テトラヒドロ)ピリジン化合物との反応による(T基)−(フルオロ)フェニル中間体の製造は、アニオン化学によって製造してもよい(例えば、WO97/30995を参照のこと))。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量の範囲内にある、例示に類似した方法により入手可能である。必要な出発材料又は関連化合物(これは、必要な出発材料を生じるために適用してよい)の製法に関する情報はまた、以下の特許及び出願公開公報に見出される場合があり、これらの関連する製造の部分に関する内容は、参照により本明細書に組み込まれる:
WO99/02525;WO98/54161;WO97/37980;WO97/30981(及びUS5,736,545);WO97/21708(及びUS5,719,154);WO97/10223;WO97/09328;WO96/35691;WO96/23788;WO96/15130;WO96/13502;WO95/25106(及びUS5,668,286);WO95/14684(及びUS5,652,238);WO95/07271(及びUS5,688,792);WO94/13649;WO94/01110;WO93/23384(及びUS5,547,950及びUS5,700,799);WO93/09103(及びUS5,565,571、US5,654,428、US5,654,435、US5,756,732及びUS5,801,246);US5,231,188;US5,247,090;US5,523,403;WO97/27188;WO97/30995;WO97/31917;WO98/01447;WO98/01446;WO99/10342;WO99/10343;WO99/11642;WO99/64416;WO99/64417;WO00/21960;WO01/40222;WO01/81350及びWO01/98297;ヨーロッパ特許出願第0,359,418及び0,609,905号;0,693,491 A1(及びUS5,698,574);0,694,543 A1(及びAU24985/95);0,694,544 A1(及びCA2,154,024);0,697,412 A1(及びUS5,529,998);0,738,726 A1(及びAU50735/96);0,785,201 A1(及びAU10123/97)号;ドイツ特許出願第DE19514313 A1(及びUS5,529,998);DE19601264 A1(及びAU10098/97);DE19601265 A1(及びAU10097/97);DE19604223 A1(及びAU12516/97);DE19649095 A1(及びAU12517/97)号。
WO99/02525;WO98/54161;WO97/37980;WO97/30981(及びUS5,736,545);WO97/21708(及びUS5,719,154);WO97/10223;WO97/09328;WO96/35691;WO96/23788;WO96/15130;WO96/13502;WO95/25106(及びUS5,668,286);WO95/14684(及びUS5,652,238);WO95/07271(及びUS5,688,792);WO94/13649;WO94/01110;WO93/23384(及びUS5,547,950及びUS5,700,799);WO93/09103(及びUS5,565,571、US5,654,428、US5,654,435、US5,756,732及びUS5,801,246);US5,231,188;US5,247,090;US5,523,403;WO97/27188;WO97/30995;WO97/31917;WO98/01447;WO98/01446;WO99/10342;WO99/10343;WO99/11642;WO99/64416;WO99/64417;WO00/21960;WO01/40222;WO01/81350及びWO01/98297;ヨーロッパ特許出願第0,359,418及び0,609,905号;0,693,491 A1(及びUS5,698,574);0,694,543 A1(及びAU24985/95);0,694,544 A1(及びCA2,154,024);0,697,412 A1(及びUS5,529,998);0,738,726 A1(及びAU50735/96);0,785,201 A1(及びAU10123/97)号;ドイツ特許出願第DE19514313 A1(及びUS5,529,998);DE19601264 A1(及びAU10098/97);DE19601265 A1(及びAU10097/97);DE19604223 A1(及びAU12516/97);DE19649095 A1(及びAU12517/97)号。
以下の特許及び出願公開公報も有用な情報を提供する場合があり、関連する製造の部分に関する内容は、参照により本明細書に組み込まれる:
FR2458547;FR2500450(及びGB2094299,GB2141716及びUS4,476,136);DE2923295(及びGB2028306、GB2054575、US4,287,351、US4,348,393、US4,413,001、US4,435,415及びUS4,526,786),DE3017499(及びGB2053196、US4,346,102及びUS4,372,967);US4,705,799;ヨーロッパ特許出願第0,312,000;0,127,902;0,184,170;0,352,781;0,316,594号。
FR2458547;FR2500450(及びGB2094299,GB2141716及びUS4,476,136);DE2923295(及びGB2028306、GB2054575、US4,287,351、US4,348,393、US4,413,001、US4,435,415及びUS4,526,786),DE3017499(及びGB2053196、US4,346,102及びUS4,372,967);US4,705,799;ヨーロッパ特許出願第0,312,000;0,127,902;0,184,170;0,352,781;0,316,594号。
熟練した有機化学者は、上記の参考文献とその中の付帯実施例、そして本明細書の実施例に含まれて参照される情報を使用及び適用して、必要な出発材料及び生成物を入手することができるだろう。
このように、本発明はまた、式(I)の化合物とその製剤的に許容される塩及び in vivo 加水分解可能エステルが以下のような方法(a)〜(g)(ここで、変数は、他に述べなければ、上記に定義される通りである)により製造し得ることも提供する:
(a)式(I)の別の化合物のQ中の置換基を修飾すること、又はその中へ新しい置換基を導入することによって;例えば、(i)式(I)の化合物由来の官能基を別の官能に置き換えることにより、(ii)式(I)の化合物の酸化又は(iii)還元により、(iv)式(I)の化合物への試薬の付加又は(v)それからの試薬の脱離により、(vi)式(I)の化合物の式(I)の修飾化合物への複分解により、又は(vii)式(I)の化合物の式(I)の異性化合物への転位による(スキームIは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す);又は
(b)式(II):
(a)式(I)の別の化合物のQ中の置換基を修飾すること、又はその中へ新しい置換基を導入することによって;例えば、(i)式(I)の化合物由来の官能基を別の官能に置き換えることにより、(ii)式(I)の化合物の酸化又は(iii)還元により、(iv)式(I)の化合物への試薬の付加又は(v)それからの試薬の脱離により、(vi)式(I)の化合物の式(I)の修飾化合物への複分解により、又は(vii)式(I)の化合物の式(I)の異性化合物への転位による(スキームIは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す);又は
(b)式(II):
(式中、Yは、置換可能基であり、これは、クロロ又はメシレートのように予め生成することができるか、又は、例えば光延条件下にその場で生成することができる)の化合物の式(III):
HET (III)
(ここで、HET(すでに置換されていて随意に保護される式(Ia)〜(If)の)は、HET−Hフリー塩基型、又はそのフリー塩基型より生じるHET−アニオンである)の化合物との反応によって(スキームIIは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す);又は
(c)式(IV):
Q−Z (IV)
(式中、Zは、イソシアネート、アミン、又はウレタン基である)の化合物の式(V)のエポキシド(ここで、エポキシド基は、末端C原子では脱離基として、内部C原子では保護化ヒドロキシ基として役立つ);又は式(VI)の関連化合物:
HET (III)
(ここで、HET(すでに置換されていて随意に保護される式(Ia)〜(If)の)は、HET−Hフリー塩基型、又はそのフリー塩基型より生じるHET−アニオンである)の化合物との反応によって(スキームIIは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す);又は
(c)式(IV):
Q−Z (IV)
(式中、Zは、イソシアネート、アミン、又はウレタン基である)の化合物の式(V)のエポキシド(ここで、エポキシド基は、末端C原子では脱離基として、内部C原子では保護化ヒドロキシ基として役立つ);又は式(VI)の関連化合物:
(ここで、内部C原子でのヒドロキシ基は、簡便には、例えばアセチル基で保護され、ここで末端C原子での脱離基Yは、慣用の脱離基、例えば、クロロ又はメシルオキシ基である)との反応によって(スキームIIIは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す);又は
(d)(i)式(VII):
(d)(i)式(VII):
(式中、Y’は上記に定義されるHET基であり、Xは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシのような置換可能な置換基である)の化合物の式(VIII):
の化合物、又はその類似体との、パラジウム(0)のような遷移金属による触媒作用を使用するカップリングによって{これは、(TA)〜(TE)により定義されるようなT置換基を得るのに適していて、ここで、この連結は、sp2炭素原子(D=CH=C−Lg、ここでLgは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシのような脱離基であるか;又はHeck反応条件下で行われる反応の場合、Lgは、水素でもよい)によるか、又はこの連結は、N原子(D=NH)による;
ここで、T1とT2は、同じでも異なってもよいか、又はDと一緒に上記に記載されるようなT型の環を生じてもよい}(スキームIVは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す);
(d)(ii)式(VIIA):
ここで、T1とT2は、同じでも異なってもよいか、又はDと一緒に上記に記載されるようなT型の環を生じてもよい}(スキームIVは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す);
(d)(ii)式(VIIA):
(式中、Y’は上記に定義されるHET基である)の化合物の、化合物:[アリール]−X(ここで、Xは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシのような置換可能な置換基である)又はその類似体との、パラジウム(0)のような遷移金属による触媒作用を使用するカップリングによって(スキームIVは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す);
(e)N−HETが1,2,3−トリアゾールである場合、アジド(ここでは、(II)中のYがアジドである)を介した、置換アセチレン又はマスクされたアセチチレン(ビニルスルホン、ニトロオレフィン、又はエナミン、又は置換シクロヘキサ−1,4−ジエン誘導体のような)との付加環化による追加の可能性がある(スキームIIは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す);
(f)N−HETが1,2,3−トリアゾールである場合、式(II)(ここで、Y=NH2(一級アミン))の化合物の式(IX)の化合物(即ち、メチルケトンのアレーンスルホニルヒドラゾンであり、これは、この最初の、及び中間体の置換ヒドラゾンよりHY’及びHY”として(又はその共役塩基として)脱離させることが可能な2つの置換基(Y’及びY”)によりメチル基上でさらにジェミナルに置換される)との反応による合成の追加の可能性がある(スキームVは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す);
(e)N−HETが1,2,3−トリアゾールである場合、アジド(ここでは、(II)中のYがアジドである)を介した、置換アセチレン又はマスクされたアセチチレン(ビニルスルホン、ニトロオレフィン、又はエナミン、又は置換シクロヘキサ−1,4−ジエン誘導体のような)との付加環化による追加の可能性がある(スキームIIは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す);
(f)N−HETが1,2,3−トリアゾールである場合、式(II)(ここで、Y=NH2(一級アミン))の化合物の式(IX)の化合物(即ち、メチルケトンのアレーンスルホニルヒドラゾンであり、これは、この最初の、及び中間体の置換ヒドラゾンよりHY’及びHY”として(又はその共役塩基として)脱離させることが可能な2つの置換基(Y’及びY”)によりメチル基上でさらにジェミナルに置換される)との反応による合成の追加の可能性がある(スキームVは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す);
(g)N−HETが1,2,3−トリアゾールである場合、アジド(ここでは、(II)中のYがアジドである)を介した(例えば、水性アルコール溶液中、周囲温度で)Cu(I)触媒作用を使用する末端アルキンとの付加環化による位置選択合成により4−置換1,2,3−トリアゾールを得る、追加の可能性がある;
そしてその後、必要ならば、(i)保護基を除去すること;(ii)製剤的に許容される塩にすること;(iii)in vivo 加水分解可能エステルにすること。
主要な合成経路を以下のスキーム(I)〜(VI)に例示する(Qはフェニルとし、T、R1=(1−4C)アルキル、R2、R3、及びAは、本明細書の他の部分で定義される類似置換基を参照にして定義される)。本発明の化合物は、これらのスキームより適用される類似の化学によって製造することができる。スキーム(II)及び(VI)はまた、それぞれアジド(関連のヒドロキシ化合物より製造)とアミン(例えば、アジドより製造)を介した1,2,3−トリアゾールの製法を示す。
主要な合成経路を以下のスキーム(I)〜(VI)に例示する(Qはフェニルとし、T、R1=(1−4C)アルキル、R2、R3、及びAは、本明細書の他の部分で定義される類似置換基を参照にして定義される)。本発明の化合物は、これらのスキームより適用される類似の化学によって製造することができる。スキーム(II)及び(VI)はまた、それぞれアジド(関連のヒドロキシ化合物より製造)とアミン(例えば、アジドより製造)を介した1,2,3−トリアゾールの製法を示す。
脱保護化、塩形成、又は in vivo 加水分解可能エステル形成は、それぞれ特定の最終製造工程として提供される場合がある。
当然ながら、N連結複素環を全合成の早期に製造してから、他の官能基を変化させてよい。
当然ながら、N連結複素環を全合成の早期に製造してから、他の官能基を変化させてよい。
Yが置換可能基である場合、Yに適した意義は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基である。
反応条件及び試薬に関する一般的なガイダンスは、「最新有機化学(Advanced Organic Chemistry)」第4版、Jerry March(出版社:J.ウィリー・アンド・サンズ),1992 で得ることができる。必要な出発材料は、この製法の部、実施例の部に記載のような有機化学の標準手順によるか、又は有機化学者の通常の技量内の類似した手順によって入手することができる。特定の好適な出発材料の製造について記載する特定の参考文献、例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開公報第WO97/37980号も提供される。この参考文献の記載に類似した方法も、必要な出発材料を得るために、通常の有機化学者が使用してよい。
(a)置換基を他の置換基へ変換する方法が当該技術分野で知られている。例えば、アルキルチオ基をアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基へ酸化し、シアノ基をアミノ基へ還元し、ニトロ基をアミノ基へ還元し、ヒドロキシ基をメトキシ基へアルキル化し、ヒドロキシ基をアリールチオメチル又はヘテロアリールチオメチル基へチオメチル化し(例えば、Tet. Lett., 585, 1972 を参照のこと)、カルボニル基をチオカルボニル基へ変換し(例えば、Lawsson試薬を使用する)、又はブロモ基をアルキルチオ基へ変換することができる。また、式(I)の化合物の製法における最終工程として、例えば、Rcが水素である式(TC5)基のアシル化により、あるRc基を別のRc基へ変換することも可能である。
(b)(i)反応(b)(i)(ここで、Yは、はじめはヒドロキシである)は、光延条件の下で、例えば、THFのような有機溶媒中、0℃〜60℃の温度範囲において、しかし、好ましくは周囲温度で、トリ−n−ブチルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)の存在下に実施する。光延反応の詳細は、Tet. Letts., 31, 699, (1990);「光延反応(The Mitsunobu reaction)」, D. L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 及び「光延反応の進歩(Progress in the Mitsunobu reaction)」, D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164 に含まれる。
Yがヒドロキシである式(II)の化合物は、本明細書に(特に、保護基の考察に続くセクションにおいて)引用する参考文献の記載のように、例えば、式(X)の化合物を式(XI)の化合物と反応させることによって入手することができる:
(式中、R21は、(1−6C)アルキル又はベンジルであり、R22は、(1−4C)アルキル又は−S(O)n(1−4C)アルキルであり、ここでnは、0、1又は2である。好ましくは、R22は(1−4C)アルキルである)。
特に、式(II)、(X)及び(XI)の化合物は、当業者により、例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開公報第WO95/07271、WO97/27188、WO97/30995、WO98/01446及びWO98/01447号の記載のように、そして類似の方法によって製造することができる。
市販されていなければ、式(III)の化合物は、標準の化学技術、既知の構造的に同様の化合物の合成に類似した技術、又は実施例に記載の手順に類似した技術より選択される手順によって製造することができる。例えば、標準の化学技術は、Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, E8a, Pt. I (1993), 45-225, B. J. Wakefield に記載される。
(b)(ii)反応(b)(ii)は、簡便には、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、又はジアザビシクロ−[5.4.0]ウンデク−7−エンのような好適な塩基の存在下に実施し、この反応はまた、好ましくは、好適な不活性溶媒又は希釈液、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドにおいて、25〜60℃の範囲の温度で行う。
Yがクロロであるとき、式(II)の化合物は、Yがヒドロキシである式(II)の化合物(ヒドロキシ化合物)を塩素化剤と反応させることによって生成することができる。例えば、周囲温度〜還流温度の温度範囲において、随意にジクロロメタンのような塩素化溶媒中でヒドロキシ化合物を塩化チオニルと反応させることによって、又は0℃〜周囲温度の温度範囲において、ヒドロキシ化合物をジクロロメタン中の四塩化炭素/トリフェニルホスフィンと反応させることによって。Yがクロロ又はヨードである式(II)の化合物はまた、Yがメシレート又はトシラートである式(II)の化合物より、THFのような好適な有機溶媒中、周囲温度〜還流温度の温度範囲において、後者の化合物を塩化リチウム又はヨウ化リチウム及びクラウンエーテルと反応させることによって製造することができる。
Yが(1−4C)アルカンスルホニルオキシ又はトシラートであるとき、化合物(II)は、トリエチルアミン又はピリジンのような穏和な塩基の存在下に、ヒドロキシ化合物を(1−4C)アルカンスルホニルクロリド又は塩化トシルと反応させることによって製造することができる。
Yがホスホリルエステル((PhO)2−P(O)−O−のような)又はPh2−P(O)−O−であるとき、化合物(II)は、ヒドロキシ化合物より標準条件の下で製造することができる。
(c)反応(c)は、好適で類似の出発材料を入手し得る方法を開示する以下の参考文献の記載に類似した条件の下で実施する。
反応(c)は、HET−Hが弱酸性の複素環(例えば、トリアゾール又はテトラゾールのような)である化合物に特に適している。
反応(c)は、HET−Hが弱酸性の複素環(例えば、トリアゾール又はテトラゾールのような)である化合物に特に適している。
Zがイソシアネートである式:Q−Zの化合物は、熟練化学者により、例えば、Walter A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 及び Chung-Ho Park et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165 の記載に類似した方法によって製造することができる。Zがウレタンである式:Q−Zの化合物は、熟練化学者により、例えば、国際特許出願公開公報第WO97/30995及びWO97/37980号の記載に類似した方法によって製造することができる。
Zがアミン基であるQ−Zでは、反応(c)と同様の反応を実施することができて、エポキシド(随意に有機塩基の存在下に)と反応させ、この生成物を例えばホスゲンと反応させて、オキサゾリジノン環とする。こうした反応と出発材料の製法は、類似の反応及び製法を開示する上記に引用の文献を参照すれば、通常の化学者の技量内にある。
式(V)のエポキシドは、式(XII):
の対応化合物より製造することができる。ある種のこうしたエポキシド及びアルケン中間体は新規であり、本発明のさらなる特徴として提供される。不斉エポキシ化を使用して、所望の光学異性体を得ることができる。式(VI)の化合物は、式(V)のエポキシドより入手することができる;あるいは、式(VI)の化合物を、それぞれの場合の合成の相対的な容易さに従って、式(V)のエポキシドの前駆体として使用してよい。熟練化学者は、式(V)のエポキシドと式(VI)の化合物が構造的に同等であり、それらの間の選択は、利用可能性、簡便性、及びコストに基づいてなされることを理解されよう。
(d)対応のアリール誘導体及びアレーン、ヘテロアレーン、オレフィン、アルキン、又はアミンよりC−C又はN−C結合を生じる、遷移金属に触媒されるカップリング反応は、慣用の条件下で実施される(例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509-524;N. Miyaura and A. Suzuki, Chem.Rev., 1995, 95, 22457-2483;D. Baranano, G. Mann, and J. F. Hartwig, Current Org. Che., 1997, 1, 287-305;S. P. Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303 を参照のこと)。反応d(ii)は、簡便には、Tetrahedron Letters (2001), 42(22), 3681-3684 に記載の条件下か、又は上記に言及した文献に記載される類似の慣用条件において行なうことができる。こうした方法において、好ましいXの変数は、臭素であり得る。
(e)対応のアジドより1,2,3−トリアゾールを生じる付加環化反応は、慣用の条件において実施する。Yがアジドである式(II)の化合物は、本明細書に(特に、保護基の考察に続くセクションにおいて)引用する参考文献に記載のように、例えば、Yがヒドロキシ又はメシレートである対応化合物より入手することができる。
(f)式(II,Y=NH2)のアミンのアレーンスルホニルヒドラゾンとの反応により1,2,3−トリアゾールとすることは、文献(Sakai, Kunikazu; Hida, Nobuko; Kondo Kiyosi:「α−ポリハロケトントシルヒドラゾンのスルフィドイオン及び一級アミンとの反応。1,2,3−チアジアゾール及び1,2,3−トリアゾールへの環化(Reactions of α-polyhalo ketone tosylhydrazones with sulfide ion and primary amines. Cyclization to 1, 2, 3-thiadiazoles and 1, 2, 3-triazoles)」Bull. Chem. Soc. Jpn. (1986), 59(1), 179-83;Sakai, Kunikazu;Tsunemoto, Daiei;Kobori, Takeo;Kondo, Kiyoshi;Hida, Nobuko:「1,2,3−トリヘテロ5員複素環式化合物(1, 2, 3-Trihetero 5-membered heterocyclic compounds)」、EP103840 A2 19840328)に記載のようにして行なうことができる。脱離基Y、Y”は、クロロであっても、アミンとの反応の間にアレーンスルホニルヒドラゾンより脱離することが可能な他のどんな基でもよい。熟練化学者はまた、同様の反応を使用して、方法(c)における式(IV)の化合物との反応のような関連の方法への取込みに適した他の置換トリアゾールを生成することができることを理解されよう。
(g)Cu(I)触媒作用を使用して式(II,Y=N3)のアジドを末端アルキンと反応させて位置選択的に式(I)の4−置換1,2,3−トリアゾール化合物を得ることは、文献(例えば、V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, and K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599)に記載のように行うことができる。
保護基の除去、製剤的に許容される塩の生成、及び/又は in vivo 加水分解可能エステルの生成は、標準技術を使用する通常の有機化学者の技量内にある。さらに、これらの工程に関する詳細、例えば in vivo 加水分解可能エステルプロドラッグの製法は、そうしたエステルに関する上記のセクションと以下の非限定的な実施例のいくつかに提供した。
式(I)の化合物の光学活性型が必要とされる場合、それは、光学活性の出発材料(例えば、好適な反応工程の不斉導入により生じる)を使用して上記の手順の1つを行うことによって、又は標準法を使用する化合物又は中間体のラセミ型の分割によって、又はジアステレオマー(生成する場合)のクロマトグラフィー分離によって入手することができる。光学活性化合物及び/又は中間体の製造には、酵素技術も有用であり得る。
同様に、式(I)の化合物の純粋な位置異性体が必要とされる場合、それは、純粋な位置異性体を出発材料として使用する上記手順の1つを行うことによるか、又は標準手順を使用する位置異性体又は中間体の混合物の分割によって入手することができる。
本発明のさらなる特徴によれば、ヒト又は動物の身体の療法による治療の方法に使用の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において抗菌効果を産生する方法が提供され、該方法は、本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
本発明はまた、医薬品として使用;及び抗菌剤として使用の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル;及び、本発明の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
式(I)の化合物、その in vivo 加水分解可能エステル、又は、in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩を含む、その製剤的に許容される塩(以下、医薬組成物に関する本節においては、「本発明の化合物」)を、ヒトを含む哺乳動物の治療的(予防を含む)処置に、特に、感染症を治療することに使用するためには、通常、標準的な調剤法(pharmaceutical practice)に従って医薬組成物としてそれを製剤化する。
故に、別の側面において、本発明は、式(I)の化合物、その in vivo 加水分解可能エステル、又は、in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩を含む、その製剤的に許容される塩と、製剤的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口使用(例えば、錠剤、トローチ剤、硬/軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性散剤又は顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として)、局所使用(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として)、点眼剤としての投与、吸入による投与(例えば、微細粉末又は液体エアゾール剤として)、通気による投与(例えば、微細粉末として)又は腸管外投与(例えば、静脈内、皮下、舌下、又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として)に適した形態であり得る。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、他の臨床的に有用な抗菌剤(例えば、β−ラクタム、マクロライド、キノロン、又はアミノグリコシド)及び/又は他の抗感染剤(例えば、抗真菌剤のトリアゾール又はアンホテリシン)より選択される1以上の既知の薬剤を含有しても(即ち、同時製剤により)、又はそれと一緒に投与(同時的、連続的、又は別々に)してもよい。これらには、カルバペネム、例えばメロペネム又はイミペネムが含まれ、治療有効性を拡げることができる。本発明の化合物はまた、グラム陰性菌と抗微生物剤耐性菌に抗する活性を向上させるために、殺菌性/透過性亢進タンパク質(BPI)産物又は発散ポンプ阻害剤と一緒に製剤化しても、又はそれと一緒に投与してもよい。
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用法により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、1以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び/又は保存剤を含有してよい。静脈内に投薬される医薬組成物は、有利には(例えば、安定性を高めるために)、好適な殺菌剤、抗酸化剤、又は還元剤、又は好適な金属イオン封鎖剤を含有してよい。
錠剤製剤に適した製剤的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤;デンプンのような結合剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクのような滑沢剤;p−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、又は、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び/又は外観を改善することのために被覆してもよく、いずれの場合でも当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分が混合される硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、又は、水、又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分が混合される軟ゼラチンカプセル剤としての形態であってもよい。
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような1以上の懸濁剤;レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンとの濃縮生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンとの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物から派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散剤又は湿潤剤とともに、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、1以上の保存剤(p−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような)、抗酸化剤(アスコルビン酸のような)、着色剤、芳香剤、及び/又は甘味剤(スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような)を含有してよい。
油性懸濁液剤は、植物油(落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような)又は鉱油(流動パラフィンのような)に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤、及び芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができる。
水を加えて水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び1以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールから派生するエステル又は部分エステル(例えば、モノオレイン酸ソルビタン)、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、酸化エチレンと前記部分エステルの濃縮生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び/又は着色剤も含有してよい。
本医薬組成物はまた、無菌の注射用水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、1以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化することができる。無菌の注射用調製物はまた、非経口投与が許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば1,3−ブタンジオールの溶液であってよい。溶解亢進剤、例えばシクロデキストリンを使用してよい。
吸入投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾールか又は液体飛沫として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾールの形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
製剤に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧(Comprehensive Medicinal Chemistry)」(Corwin Hansch; 編集委員長)、ペルガモン・プレス(1990年)の第5巻、25.2章を参照のこと。
単一の剤形を製造するために1以上の賦形剤と組み合わせる有効成分の量は、治療される宿主と特定の投与経路に依存して必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、50mg〜5gの活性薬剤と、ともに調合される適正で簡便な量(全組成物の約5〜約98重量パーセントを変動する場合がある)の賦形剤を概して含有する。単位剤形は、概して約200mg〜約2gの有効成分を含有する。投与経路及び投与方式に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧(Comprehensive Medicinal Chemistry)」(Corwin Hansch; 編集委員長)、ペルガモン・プレス(1990年)の第5巻、25.3章を参照のこと。
本発明の好適な医薬組成物は、単位剤形での経口投与に適したもの、例えば、本発明の化合物の1mg〜1g、好ましくは100mg〜1gの化合物を含有する錠剤又はカプセル剤である。特に好ましいのは、本発明の化合物の50mg〜800mg、特に100mg〜500mgの範囲を含有する錠剤又はカプセル剤である。
別の側面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下、又は筋肉内注射に適したものであり、例えば、0.1%(w/v)〜50%(w/v)(1mg/mlと500mg/mlの間)の本発明の化合物を含有する注射剤である。
各患者は、例えば、本発明の化合物の0.5mgkg−1〜20mgkg−1の1日静脈内、皮下、又は筋肉内用量を服用してよく、組成物は、1日につき1〜4回投与される。別の態様において、本発明の化合物の5mgkg−1〜20mgkg−1の1日用量が投与される。この静脈内、皮下、及び筋肉内用量は、ボーラス注射の手段により与えられる場合がある。あるいは、静脈内用量は、ある時間にわたる連続注入により与えてもよい。あるいは、各患者は、1日非経口用量にほぼ同等であり得る1日経口用量を服用してよく、組成物は、1日につき1〜4回投与される。
上記と他の医薬組成物、製法、方法、使用、及び医薬品製造の特徴においては、本明細書に記載される本発明の化合物の代替的で好ましい態様も適用される。
生物学的活性:
本発明の製剤的に許容される化合物は、病原菌に抗する活性をスクリーニングするために使用される標準的なグラム陽性微生物に対する良好な in vitro 活性スペクトルを有する有用な抗菌剤である。注目すべきことに、本発明の製剤的に許容される化合物は、腸球菌、肺炎球菌、及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌株、及びコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、並びにヘモフィルス及びモラクセラ菌株に抗する活性を示す。特別な化合物の抗菌スペクトル及び力価は、標準試験系において決定することができる。
本発明の製剤的に許容される化合物は、病原菌に抗する活性をスクリーニングするために使用される標準的なグラム陽性微生物に対する良好な in vitro 活性スペクトルを有する有用な抗菌剤である。注目すべきことに、本発明の製剤的に許容される化合物は、腸球菌、肺炎球菌、及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌株、及びコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、並びにヘモフィルス及びモラクセラ菌株に抗する活性を示す。特別な化合物の抗菌スペクトル及び力価は、標準試験系において決定することができる。
本発明の化合物の(抗菌)特性はまた、慣用の試験において、例えば標準技術を使用する、温血哺乳動物への化合物の経口及び/又は静脈内投薬によって、in vivo で例証及び評価してよい。
以下の結果を、標準的な in vitro 試験系で得た。この活性は、104CFU/スポットの接種量を用いる寒天希釈技術により決定される最小阻止濃度(MIC)に関して記載する。典型的には、化合物は、0.01〜256μg/mlの範囲で活性である。
ブドウ球菌は、104CFU/スポットの接種量と37℃のインキュベーション温度、24時間(メチシリン耐性の発現の標準的な試験条件)を使用して、寒天で試験した。
連鎖球菌及び腸球菌は、5%線維素除去ウマ血液を補充した寒天で、104CFU/スポットの接種量、及び5%二酸化炭素の雰囲気において37℃のインキュベーション温度、48時間で試験した(血液は、ある種の試験微生物の増殖に必要とされる)。偏好性グラム陰性微生物は、ヘミン及びNADを補充したミュラー・ヒントン(Mueller-Hinton)ブロスにおいて、37℃で24時間嫌気的に増殖させ、5x104CFU/ウェルの接種量で試験した。
連鎖球菌及び腸球菌は、5%線維素除去ウマ血液を補充した寒天で、104CFU/スポットの接種量、及び5%二酸化炭素の雰囲気において37℃のインキュベーション温度、48時間で試験した(血液は、ある種の試験微生物の増殖に必要とされる)。偏好性グラム陰性微生物は、ヘミン及びNADを補充したミュラー・ヒントン(Mueller-Hinton)ブロスにおいて、37℃で24時間嫌気的に増殖させ、5x104CFU/ウェルの接種量で試験した。
本発明の化合物のMAO−Aに抗する活性を、Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991,181, 1084-1088 に記載のように、酵母中で発現されるヒト肝臓酵素に基づく標準 in vitro アッセイを使用して試験した。Ki値は、20mM〜0.04μMの2倍系列希釈を使用して決定した。
本発明の化合物は、アセトアミドメチル又は未置換アゾリルメチル又はヒドロキシメチルのようなC−5側鎖のある既知技術分野からの類似体に比べて、減少したMAO−A効力を示した。本発明の化合物は、式(Ia)〜(If)のHET基が未置換である類似体に比べて、減少したMAO−A効力を示した。
比較のために、実施例1を参考実施例1(WO01/81350;実施例82を参照のこと)及び参考実施例2(WO97/09328;実施例63を参照のこと)の化合物と比較した。
参考実施例1
参考実施例2
MAO活性は、MAO−A及びMAO−B酵素の両方における活性を概して含む。本発明の化合物は、両方の酵素に対して好ましいプロフィールを概して明示する。
本発明の範囲内にある以下に記載の特定の中間体及び/又は参考実施例は、有用な活性を保有する場合もあり、本発明のさらなる特徴として提供される。
本発明の範囲内にある以下に記載の特定の中間体及び/又は参考実施例は、有用な活性を保有する場合もあり、本発明のさらなる特徴として提供される。
以下に、本発明を以下の実施例により、限定されずに例示するが、ここで特に断らなければ:
(i)蒸発操作は真空中の回転蒸発により行ない、後処理手順は濾過により残存固形物を除去した後で行なった;
(ii)各種操作は、周囲温度、即ち、典型的には18〜26℃の範囲で、他に述べなければ空気を排除せずに行なった。あるいはまた、当業者ならば、不活性気体下で行なうであろう;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)は化合物を精製するために使用し、他に述べなければ、Merck Kieselgelシリカ(Art.9385)で実施した;
(iv)収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない;
(v)一般に、本発明の最終生成物の構造は、NMR及び質量スペクトル技術により確定した[一般に、プロトン磁気共鳴スペクトルは、他に述べなければ、300MHzの磁場強度で作動するVarian Gemini 2000分光計、又は250MHzの磁場強度で作動するBruker AM250分光計を使用して決定した;化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからの下方磁場の百万分率(δスケール)として報告し、ピーク多重度を以下ように示す:s,一重項;d,二重項;AB又はdd,二重項の二重項;dt,三重項の二重項;dm,多重項の二重項;t,三重項;m,多重項;br,ブロード;一般に、高速原子衝突(FAB)質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーで作動するPlatform分光計(Micromassにより供給)を使用して得て、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを適宜収集した];
(vi)それぞれの中間体は、後続の段階に必要とされる標品にまで精製し、十分詳細に特性決定し、帰属構造が正しいことを確定した;HPLC、TLC、又はNMRにより純度を評価し、適宜、赤外線分光法(IR)、質量分析法、又はNMR分光法により同一性を決定した;
(vii)以下の略号を使用する場合がある:
NOEは核オーバーハウザー効果(NMR実験)である;DMFはN,N−ジメチルホルムアミドである;DMAはN,N−ジメチルアセトアミドである;TLCは薄層クロマトグラフィーである;HPLCは高速液体クロマトグラフィーである;MPLCは中速液体クロマトグラフィーである;DMSOはジメチルスルホキシドである;CDCl3は重水素化クロロホルムである;MSは質量分析法である;ESPはエレクトロスプレーである;EIは電子衝撃である;CIは化学イオン化である;APCIは大気圧化学イオン化である;EtOAcは酢酸エチルである;MeOHはメタノールである;LiHMDSはリチウムヘキサメチルジシラジドである;THFはテトラヒドロフランである;TFAはトリフルオロ酢酸である。
(i)蒸発操作は真空中の回転蒸発により行ない、後処理手順は濾過により残存固形物を除去した後で行なった;
(ii)各種操作は、周囲温度、即ち、典型的には18〜26℃の範囲で、他に述べなければ空気を排除せずに行なった。あるいはまた、当業者ならば、不活性気体下で行なうであろう;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)は化合物を精製するために使用し、他に述べなければ、Merck Kieselgelシリカ(Art.9385)で実施した;
(iv)収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない;
(v)一般に、本発明の最終生成物の構造は、NMR及び質量スペクトル技術により確定した[一般に、プロトン磁気共鳴スペクトルは、他に述べなければ、300MHzの磁場強度で作動するVarian Gemini 2000分光計、又は250MHzの磁場強度で作動するBruker AM250分光計を使用して決定した;化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからの下方磁場の百万分率(δスケール)として報告し、ピーク多重度を以下ように示す:s,一重項;d,二重項;AB又はdd,二重項の二重項;dt,三重項の二重項;dm,多重項の二重項;t,三重項;m,多重項;br,ブロード;一般に、高速原子衝突(FAB)質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーで作動するPlatform分光計(Micromassにより供給)を使用して得て、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを適宜収集した];
(vi)それぞれの中間体は、後続の段階に必要とされる標品にまで精製し、十分詳細に特性決定し、帰属構造が正しいことを確定した;HPLC、TLC、又はNMRにより純度を評価し、適宜、赤外線分光法(IR)、質量分析法、又はNMR分光法により同一性を決定した;
(vii)以下の略号を使用する場合がある:
NOEは核オーバーハウザー効果(NMR実験)である;DMFはN,N−ジメチルホルムアミドである;DMAはN,N−ジメチルアセトアミドである;TLCは薄層クロマトグラフィーである;HPLCは高速液体クロマトグラフィーである;MPLCは中速液体クロマトグラフィーである;DMSOはジメチルスルホキシドである;CDCl3は重水素化クロロホルムである;MSは質量分析法である;ESPはエレクトロスプレーである;EIは電子衝撃である;CIは化学イオン化である;APCIは大気圧化学イオン化である;EtOAcは酢酸エチルである;MeOHはメタノールである;LiHMDSはリチウムヘキサメチルジシラジドである;THFはテトラヒドロフランである;TFAはトリフルオロ酢酸である。
実施例1:(5R)−3−[4−(1(R,S)−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[(4−メチル)−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(1(R,S)−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−アジドメチルオキサゾリジン−2−オン(0.35g,1.0ミリモル;中間体1)を、密封したマイクロ波反応管において、乾燥1,4−ジオキサン(4ml)中の5,6,7,8−テトラクロロ−2,9−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,4−エテノナフタレン(0.64g,2.0ミリモル)と混合した。この管をSmithマイクロ波リアクターに170℃で20分間置いた。次いで、この反応混合物を丸底フラスコへ移し、溶媒を真空で除去した。ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製し、4及び5−メチル位置異性体の混合物を得た。イソプロパノール/ヘキサン(1:1)を用いるキラルカラム(キラルセルOD)でこの混合物をさらに分離して、表題生成物(74mg)を得た。
MS(ESP):C18H19FN4O3Sに対して391.18(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 2.85-3.00 (m, 2H); 3.14 (m, 1H); 3.40 (m, 2H) DMSOd6 と重複; 3.65 (m, 1H); 3.90 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.89 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 2.85-3.00 (m, 2H); 3.14 (m, 1H); 3.40 (m, 2H) DMSOd6 と重複; 3.65 (m, 1H); 3.90 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.89 (s, 1H)。
トリアゾール部分での4−メチル置換は、別の合成経路を介して別に合成してその構造をNOE実験により確定した、対応する5−メチル化合物との比較によって確定した。この5−メチル位置異性体は、トリアゾール部分のH−4を7.53ppmに示す。
註:我々は、ここに報告する4及び5位置換1,2,3−トリアゾールがトリアゾール部分のH−5及びH−4の1H−共鳴の化学シフトにおける差異に基づいて概ね識別し得ることを見出した:H−5は、すべての実施例で、H−4よりかなり低い(G. Alonso, M. T. Garcia-Lopez, G. Garcia-Munoz, R. Madronero and M. Rico, J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 1269-1272)。
中間体1:(5R)−3−[4−(1(R,S)−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−アジドメチルオキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−アジドメチルオキサゾリジン−2−オン(2.3g,6.5ミリモル)(WO01/81350を参照のこと)をメタノール/酢酸エチル(1:1,100ml)に溶かし、水(20ml)に溶かした過ヨウ素酸ナトリウム(1.75g,8.2ミリモル)を1時間にわたり滴下した。この反応混合物を室温で7時間撹拌し、濾過してほとんどの塩を除去し、メタノールを真空で蒸発させた。このように得た水溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、それを蒸発乾固させた。アセトン/ヘキサン(2:1)用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにこの残渣をかけて、2.18gの生成物を得た。
MS(ESP):C15H15FN4O3Sに対して351.34(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.58 (m, 1H); 2.85-3.01 (m, 2H); 3.10-3.16 (m, 1H); 3.40 (dd, 1H); 3.64-3.84 (m, 4H); 4.17 (dd, 1H); 4.93 (m, 1H); 5.85 (m, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.53 (dd, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.58 (m, 1H); 2.85-3.01 (m, 2H); 3.10-3.16 (m, 1H); 3.40 (dd, 1H); 3.64-3.84 (m, 4H); 4.17 (dd, 1H); 4.93 (m, 1H); 5.85 (m, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.53 (dd, 1H)。
実施例2:(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[(4−イソプロピル)−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン(中間体2)(0.5g,1.36ミリモル)と(2−メチル−1−メチレンプロピル)フェニルスルファンジオキシド(0.72g,3.42ミリモル)(S. Chodroff and W. F. Whitmore, J. Am. Chem. Soc. 72, 1073-1075, 1950)を圧力管において90℃まで5時間加熱した。それをジクロロメタンで希釈し、シリカゲルカラム上へロードし、ヘキサン/アセトン(1:1)で溶出させた。生成物を含有する分画をプールし、溶媒を真空で蒸発させ、生成物をジクロロメタン/ヘキサンより沈殿させて、214mg(36%)の無色の固形物を得た。
MS(ESP):C20H23FN4O4Sに対して435.16(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) (500 MHz) δ: 1.20 (d, 6H, J 6.9 Hz); 2.93-3.00 (m, 3H); 3.31-3.37(m, 2H); 3.89-3.94 (m, 3H); 4.26 (dd, 1H, J 9.1, 9.1 Hz); 4.76 (d, 2H, J 4.8 Hz); 5.16 (m, 1H); 5.83 (m, 1H); 7.27 (dd, 1H, J 1.9, 8.6 Hz); 7.40 (dd, 1H, J 8.6, 8.8 Hz); 7.43 (dd, 1H, J 1.9, 13.7 Hz); 7.89 (s, 1H)。トリアゾール部分の4位置換をNOE試験により確認した。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) (500 MHz) δ: 1.20 (d, 6H, J 6.9 Hz); 2.93-3.00 (m, 3H); 3.31-3.37(m, 2H); 3.89-3.94 (m, 3H); 4.26 (dd, 1H, J 9.1, 9.1 Hz); 4.76 (d, 2H, J 4.8 Hz); 5.16 (m, 1H); 5.83 (m, 1H); 7.27 (dd, 1H, J 1.9, 8.6 Hz); 7.40 (dd, 1H, J 8.6, 8.8 Hz); 7.43 (dd, 1H, J 1.9, 13.7 Hz); 7.89 (s, 1H)。トリアゾール部分の4位置換をNOE試験により確認した。
中間体2:(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン(WO01/81350 A1;WO02/081470 A1)(7g,20.9ミリモル)をジクロロメタン(200ml)に溶かし、この溶液を0℃へ冷やした。3−クロロ過安息香酸の溶液(15.4g,70%,62.9ミリモル)を滴下した。この反応混合物を2時間にわたり室温へ達せしめ、それをさらに室温で30分間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液に次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン/アセトン(3:2)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより6.75g(88%)の表題化合物を得た。
MS(ESP):C15H15FN4O4Sに対して367.1(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) (500 MHz) δ: 2.98 (m, 2H); 3.35-3.40 (m, 2H); 3.71 (dd, 1H); 3.79 (dd, 1H); 3.82 (dd, 1H); 3.93 (m, 2H); 4.17 (dd, 1H); 4.93 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.54 (dd, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) (500 MHz) δ: 2.98 (m, 2H); 3.35-3.40 (m, 2H); 3.71 (dd, 1H); 3.79 (dd, 1H); 3.82 (dd, 1H); 3.93 (m, 2H); 4.17 (dd, 1H); 4.93 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.54 (dd, 1H)。
実施例3:(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−メチル)−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5S)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−(アミノメチル)オキサゾリジン−2−オン(中間体3)(2.20g,6.14ミリモル)を乾燥メタノール(30ml)に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン(1.59g,12.28ミリモル)を加え、生じた混合物を0℃へ冷やしてから、1,1−ジクロロアセトントルエンスルホニルヒドラゾン(2.0g,6.75ミリモル)をゆっくり加えた[Sakai, Kunikazu; Hida, Nobuko; Kondo, Kiyosi,「α−ポリハロケトントシルヒドラゾンのスルフィドイオン及び一級アミンとの反応。1,2,3−チアジアゾール及び1,2,3−トリアゾールへの環化(Reactions of α-polyhalo ketone tosylhydrazones with sulfide ion and primary amines. Cyclization to 1, 2, 3-thiadiazoles and 1, 2, 3-triazoles)」Bulletin of the Chemical Society of Japan (1986), 59(1), 179-83]。生じた混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、1.9gの表題化合物を得た。
MS(ESP):C18H18F2N4O4Sに対して425.12(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 2.86 (m, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.88 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.27 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.15 (m,1H); 5.78 (s, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 2.86 (m, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.88 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.27 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.15 (m,1H); 5.78 (s, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
中間体3:(5S)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−(アミノメチル)−オキサゾリジン−2−オン
(5S)−5−(アジドメチル)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(WO01/81350 A1)(7g,18.2ミリモル)を水(15ml)及びアセトニトリル(150ml)に溶かした。トリフェニルホスフィン(5.73g,21.9ミリモル)を加え、生じた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物を含有する分画をほとんど蒸発乾固させ、エーテル性HClで処理して表題化合物の塩酸塩(5.03g,70%)を白い固形物として沈殿させた。
MS(ESP):C15H16F2N2O4Sに対して359(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.87 (m, 2H); 3.26 (d, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.86 (t, 1H); 3.96 (brs, 2H); 4.25 (dd, 1H); 4.98 (m, 1H); 5.78 (m, 1H); 7 .38 (d, 2H); 8.26 (brs, 3H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.87 (m, 2H); 3.26 (d, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.86 (t, 1H); 3.96 (brs, 2H); 4.25 (dd, 1H); 4.98 (m, 1H); 5.78 (m, 1H); 7 .38 (d, 2H); 8.26 (brs, 3H)。
実施例4:(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−ブチル)−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5S)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−(アミノメチル)−オキサゾリジン−2−オン(中間体3)(20.7mg,0.057ミリモル)、N−[(1E)−1−(ジクロロメチル)ペンチリデン]−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(中間体4)(25mg,0.074ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(0.03ml,0.171ミリモル)を実施例3に記載のように反応させた。ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物(16.6mg)を得た。
MS(APPI):C21H24F2N4O4Sに対して465.9(MH−)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 0.87 (m, 3H); 1.26 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 2.60 (t, 2H); 2.85 (s, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.89 (m, 1H); 3.95 (s, 2H); 4.24 (dd, 1H); 4.77 (s, 2H); 5.17 (m, 1H); 5.76 (s, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 0.87 (m, 3H); 1.26 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 2.60 (t, 2H); 2.85 (s, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.89 (m, 1H); 3.95 (s, 2H); 4.24 (dd, 1H); 4.77 (s, 2H); 5.17 (m, 1H); 5.76 (s, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
中間体4:N’−[(1E)−1−(ジクロロメチル)ペンチリデン]−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
1,1−ジクロロヘキサン−2−オン(中間体5)(45.3mg,0.27ミリモル)と4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(50mg,0.27ミリモル)をプロピオン酸(0.5ml)へ加えてから、60℃まで4時間加熱した。次いで、この反応混合物を100℃まで5分間加熱し、室温へ一晩冷やした。ヘキサン(20ml)を加え、窒素下に沈殿を濾過して表題化合物(39.5mg)を得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 0.94 (m, 3H); 1.41 (m, 2H); 1.57 (m, 2H); 1.62 (s, 1H); 2.40 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 6.18 (s, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.82 (m, 2H)。
中間体5:1,1−ジクロロヘキサン−2−オン
マグネシウム(727mg,29.9ミリモル)を無水エーテルへ加え、0℃へ冷やした。1−ブロモブタン(3.9g,28.5ミリモル)を加え、この混合物を振り混ぜてグリニャール試薬とした。次いで、2,2−ジクロロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(中間体6)(5g,27.2ミリモル)を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。エーテルを真空で除去してから、3トルの真空下、90℃での蒸留によりこのオイルを精製した。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 0.89 (m, 3H); 1.31 (m, 2H); 1.55 (m, 2H); 2.77 (m, 2H)。
中間体6:2,2−ジクロロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.94g,81.4ミリモル)とK2CO3(17.2g,124.1ミリモル)を水(70ml)及びトルエン(70ml)の混合物へ加えた。次いで、この混合物を0℃へ冷やした。ジクロロアセチルクロリド(10g,67.85ミリモル)を滴下し、この反応物を室温まで一晩温めた。トルエンを採取してから、水層をEtOAc(2x100ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮して表題生成物(10.8g)を得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) dd: 3.29 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 6.55 (s, 1H)。
実施例5:(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[(4−エチル)−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン
(5S)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−(アミノメチル)−オキサゾリジン−2−オン(中間体7)(85.5mg,0.25ミリモル)、N’−[(1E)−1−(ジクロロメチル)プロピリデン]−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(中間体8)(10mg,0.32ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(0.13ml,0.7ミリモル)を実施例3に記載のように反応させた。ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題生成物(71mg)を得た。
MS(APPI):C19H20F2N4O4Sに対して421.30(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 1.17 (m, 3H); 2.60 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 3.57 (m, 2H); 3.90 (m, 3H); 4.25 (m, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 5.83 (s, 1H); 7.28 (d, 2H); 7.42 (m, 2H); 7.90 (s, 1H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 1.17 (m, 3H); 2.60 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 3.57 (m, 2H); 3.90 (m, 3H); 4.25 (m, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 5.83 (s, 1H); 7.28 (d, 2H); 7.42 (m, 2H); 7.90 (s, 1H)。
中間体7:(5S)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−(アミノメチル)オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン(中間体2)(3g,8.2ミリモル)をアセトニトリル/水(10:1,50ml)に溶かした。トリフェニルホスフィン(2.6g,9.9ミリモル)を加え、生じた混合物を窒素の放出(evolution)とともに一晩撹拌した。この反応混合物をシリカゲルカラム上にのせて、アセトニトリル/水(15:1〜5:1)で溶出させて表題化合物(2.67g)を得た。
MS(ESP):C15H17FN2O4Sに対して341(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) (500 MHz) δ: 1.81 (brs, 2H); 2.81 (dd, 1H); 2.87 (dd, 1H); 2.98 (m, 2H); 3.30-3.38 (m, 2H); 3.89 (dd, 1H); 3.93 (m, 2H); 4.09 (dd, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.54 (dd, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) (500 MHz) δ: 1.81 (brs, 2H); 2.81 (dd, 1H); 2.87 (dd, 1H); 2.98 (m, 2H); 3.30-3.38 (m, 2H); 3.89 (dd, 1H); 3.93 (m, 2H); 4.09 (dd, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.54 (dd, 1H)。
中間体8:N’−[(1E)−1−(ジクロロメチル)ペンチリデン]−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
1,1−ジクロロブタン−2−オン(CAS登録番号:2648−56−8)(210mg,1.49ミリモル)と4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(268mg,1.49ミリモル)をプロピオン酸(3ml)へ加え、80℃まで5時間加熱してから、室温へ一晩冷やした。ヘキサン(20ml)を加え、沈殿を窒素下に濾過して表題化合物(100mg)を得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 1.21 (m, 3H); 2.46 (m, 5H); 6.19 (s, 1H); 7.36 (m, 2H); 7.83 (m, 3H)。
実施例6:(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[(4−メチル)−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン
(5S)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−(アミノメチル)オキサゾリジン−2−オン(中間体7)(2.67g,7.8ミリモル)を乾燥メタノール(100ml)に溶かし/懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン(5.4ml,31ミリモル)を加え、それを0℃へ冷やした。α,α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン(2.9g,9.8ミリモル)を加え、この反応混合物を室温へゆっくりと温めながら一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタンに溶かし、アセトン/ヘキサン(1:1〜2:1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、2.04g(64%)の表題化合物を無色の固形物として得た。
MS(ESP):C18H19FN4O4Sに対して407.09(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) (500 MHz) δ: 2.24 (s, 3H); 2.97 (m, 2H); 3.32-3.38 (m, 2H); 3.89-3.92 (m, 3H); 4.25 (dd, 1H, J 9.1, 9.1 Hz); 4.77 (d, 2H, J 5.2 Hz); 5.13 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.30 (dd, 1H, J 1.9, 8.6 Hz); 7.41 (dd, 1H, J 8.6, 8.7 Hz); 7.47 (dd, 1H, J 1.9, 13.6 Hz); 7.89 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) (500 MHz) δ: 2.24 (s, 3H); 2.97 (m, 2H); 3.32-3.38 (m, 2H); 3.89-3.92 (m, 3H); 4.25 (dd, 1H, J 9.1, 9.1 Hz); 4.77 (d, 2H, J 5.2 Hz); 5.13 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.30 (dd, 1H, J 1.9, 8.6 Hz); 7.41 (dd, 1H, J 8.6, 8.7 Hz); 7.47 (dd, 1H, J 1.9, 13.6 Hz); 7.89 (s, 1H)。
実施例7:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−4−チオモルホリニル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−4−チオモルホリニル)フェニル]−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン[Tokuyama, Ryukou; Takahashi, Yoshiei; Tomita, Yayoi; Tsubouchi, Masatoshi; Yoshida, Toshihiko; Iwasaki, Nobuhiko; Kado, Noriyuki; Okezaki, Eiichi; Nagata, Osamu; Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2001), 49(4), 353-360](1g,2.83ミリモル)及び5,6,7,8−テトラクロロ−1,4−ジヒドロ−2,9−ジメチル−1,4−エテノナフタレン(2.7g,8.49ミリモル)のジオキサン溶液を105℃で48時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させて、酢酸エチル中10%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(100mg)を得た。
MS(ESP):C17H20FN5O3Sに対して394.44(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 2.86 (dd, 2H); 3.04 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 3.53 (t, 2H); 3.85 (dd, 1H); 4.21 (t, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.09 (m, 1H); 7.15 (dd, 1H); 7.21 (t, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.88 (s, 1H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 2.86 (dd, 2H); 3.04 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 3.53 (t, 2H); 3.85 (dd, 1H); 4.21 (t, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.09 (m, 1H); 7.15 (dd, 1H); 7.21 (t, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.88 (s, 1H)。
実施例8:(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−4−チオモルホリニル)−3−フルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン
アセトン(40ml)の25%水溶液中の(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−4−チオモルホリニル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン(実施例9)(1.1g,2.9ミリモル)及び4−メチルモルホリンN−オキシド(1.02g,8.7ミリモル)の混合物へ四酸化オスミウム(2−メチル−2−プロパノール中の2.5重量%溶液の0.132ml)を室温で滴下した。この反応混合物を72時間撹拌した。これを飽和重亜硫酸ナトリウム(50ml)で冷やし、この混合物をジクロロメタン(5x100ml)へ抽出した。合わせた有機層を飽和重亜硫酸ナトリウム(100ml)と塩水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。酢酸エチル中10%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題化合物(0.55g)を得た。
MS(ESP):C17H20FN5O4Sに対して410.27(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 3.27 (m, 4H); 3.47 (m, 4H); 3.85 (dd, 1H); 4.21 (dd, 1H); 4.75 (d, 2H); 5.10 (m,1H); 7.15 (dd, 1H); 7.22 (t, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.88 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 3.27 (m, 4H); 3.47 (m, 4H); 3.85 (dd, 1H); 4.21 (dd, 1H); 4.75 (d, 2H); 5.10 (m,1H); 7.15 (dd, 1H); 7.22 (t, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.88 (s, 1H)。
実施例9:(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(1−オキソ−4−チオモルホリニル)フェニル]−5−[4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン
ジクロロメタン/メタノール/水(90:48:6ml)の混合物中の(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(1−オキソ−4−チオモルホリニル)フェニル]−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン(中間体9)(3.0g,8.1ミリモル)及びポリスチレントリフェニルホスフィン(16g,24.2ミリモル)の懸濁液を室温で48時間撹拌した。濾過の後で、このポリマーをジクロロメタン中10%メタノール(3x150ml)で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、濃縮乾固させて所望のアミン(3.2g)を得て、これを次の工程に直接使用した。このアミン、(5S)−5−(アミノメチル)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(1−オキソ−4−チオモルホリニル)−フェニル]−2−オキサゾリジノン(3.0g,8.7ミリモル)を実施例3に記載のようにジイソプロピルエチルアミン(6ml,34.8ミリモル)及びα,α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン(5.1g,17.4ミリモル)と反応させた。ジクロロメタン中5%メタノールで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物(2.2g)を得た。
MS(ESP):C17H19F2N5O3Sに対して412.02(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.23 (s, 3H); 2.89 (dd, 2H); 3.01 (m, 4H); 3.72 (dd, 2H); 3.81 (dd, 1H); 4.19 (dd, 1H); 4.72 (d, 2H); 5.11 (m,1H); 7.26 (d, 2H); 7.88 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.23 (s, 3H); 2.89 (dd, 2H); 3.01 (m, 4H); 3.72 (dd, 2H); 3.81 (dd, 1H); 4.19 (dd, 1H); 4.72 (d, 2H); 5.11 (m,1H); 7.26 (d, 2H); 7.88 (s, 1H)。
中間体9:(5R)−5−(アジドメチル)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(1−オキソ−4−チオモルホリニル)フェニル]−2−オキサゾリジノン
及び
中間体10:(5R)−5−(アジドメチル)−3−[4−(1,1−ジオキソ−4−チオモルホリニル)−3,5−ジフルオロフェニル]−2−オキサゾリジノン
ジクロロメタン/メタノール/水(45:24:3ml)の混合物中の(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(1,1−ジオキソ−4−チオモルホリニル)フェニル]−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン(0.82g,2.11ミリモル)及びポリスチレントリフェニルホスフィン(5.6g,8.5ミリモル)の懸濁液を室温で15時間撹拌した。濾過の後で、このポリマーをジクロロメタン中10%メタノール(3x50ml)で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、濃縮乾固させて所望のアミン(0.65g)を得て、これを次の工程に直接使用した。
アセトンの25%水溶液(200ml)中の(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−チオモルホリニル)フェニル]−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン(中間体11)(8.8g,24.8ミリモル)及び4−メチルモルホリンN−オキシド(12.0g,102.6ミリモル)の混合物へ四酸化オスミウム(2−メチル−2−プロパノールの2.5重量%溶液の3ml)を室温で滴下した。この反応混合物を48時間撹拌し続けた。実施例8の記載のような後処理及びクロマトグラフィーにより、スルホキシド(4.0g)及びスルホン(3.8g)の表題化合物を得た。
中間体9の分析データ:
MS(ESP):C14H15F2N5O3Sに対して372.10(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.74 (m, 2H); 2.94 (m, 4H); 3.75 (m, 5H); 4.11 (t, 1H); 4.91 (m, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.36 (s, 1H)。
MS(ESP):C14H15F2N5O3Sに対して372.10(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.74 (m, 2H); 2.94 (m, 4H); 3.75 (m, 5H); 4.11 (t, 1H); 4.91 (m, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.36 (s, 1H)。
中間体10の分析データ:
MS(ESP):C14H15F2N5O3Sに対して388.37(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.22 (m, 4H); 3.48 (m, 4H); 3.75 (m, 3H); 4.11 (t, 1H); 4.92 (m, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.37 (s, 1H)。
MS(ESP):C14H15F2N5O3Sに対して388.37(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.22 (m, 4H); 3.48 (m, 4H); 3.75 (m, 3H); 4.11 (t, 1H); 4.92 (m, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.37 (s, 1H)。
中間体11:(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−チオモルホリニル)フェニル]−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン
トリエチルアミン(9.6ml,68ミリモル)及びジクロロメタン(200ml)の混合物に(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−チオモルホリニル)フェニル]−5−(ヒドロキシメチル)−オキサゾリジン−2−オン(中間体12)(15g,45.5ミリモル)を溶かした。生じた溶液を0℃へ冷やし、塩化メタンスルホニル(4.6ml,59ミリモル)を加えた。この反応混合物を0℃で2時間撹拌してから、室温へ温めた。水(200ml)を加えてから、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この中間体を乾燥DMF(120ml)に溶かした。アジ化ナトリウム(11.8g,181ミリモル)を加え、この反応混合物を70℃で一晩撹拌した。これをジクロロメタン(700ml)で希釈し、水(200ml)と塩水(200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空での濃縮により、16gの表題化合物を得た。
MS(ESP):C14H15F2N5O2Sに対して356.37(MH+)。
中間体12:(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−チオモルホリニル)フェニル]−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
N−(3,5−ジフルオロ−4−チオモルホリン−4−イル−フェニル)−カルバミン酸ベンジルエステル(WO0232857 A1;WO0198297 A2)(31.5g,86.4ミリモル)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(95ml,THF中1M)及び(R)−(−)−グリシジルブチレート(14.5g,79.7ミリモル)を中間体25に記載のように反応させて粗製の表題化合物(19.4g)を得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.6-2.8 (m, 4H); 3.2-3.3 (m, 4H); 3.48-3.58 (m, 1H); 3.62-3.70(m, 1H); 3.79(dd, 1H); 4.04 (dd, 1H); 4.60-4.80 (m, 1H); 5.22 (t, 1H); 7.25-7.40 (m, 2H)。
実施例10:(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−4−チオモルホリニル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)3−[3,5−ジフルオロ−4−(1,1−ジオキソ−4−チオモルホリニル)フェニル]−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン(中間体10)(0.82g,2.11ミリモル)及びポリスチレントリフェニルホスフィン(5.6g,8.5ミリモル)の懸濁液を実施例9に記載のように反応させて、中間体アミン、(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−4−チオモルホリニル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−(アミノメチル)−オキサゾリジン−2−オン(0.65g)を得て、これを次の工程に直接使用した。
このアミン(0.63g,1.75ミリモル)を実施例3に記載のようにジイソプロピルエチルアミン(0.9ml,5.2ミリモル)及びα,α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン(0.77g,2.62ミリモル)と反応させた。ジクロロメタン中5%メタノールで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題化合物(350mg)を得た。
MS(ESP):C17H19F2N5O4Sに対して428.04(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 3.20 (m, 4H); 3.46 (m, 4H); 3.85 (dd, 1H); 4.19 (t, 1H); 4.73 (d, 2H); 5.11 (m,1H); 7.29 (d, 2H); 7.88 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 3.20 (m, 4H); 3.46 (m, 4H); 3.85 (dd, 1H); 4.19 (t, 1H); 4.73 (d, 2H); 5.11 (m,1H); 7.29 (d, 2H); 7.88 (s, 1H)。
実施例11:(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン
(5S)−3−[4−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−(アミノメチル)−オキサゾリジン−2−オン(WO9854161 A1)(0.723g,2.11ミリモル)を実施例3に記載のようにジイソプロピルエチルアミン(1.47ml,8.44ミリモル)及びα,α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン(0.78g,2.64ミリモル)と反応させた。ジクロロメタン中0%〜3%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、0.456g(53%)の表題化合物を白い固形物として得た。
MS(APCI):C18H21FN4O4Sに対して409.10(MH+)。
NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.06 (d, 2H); 2.16 (q, 2H); 2.24 (s, 3H); 3.12 (d, 2H); 3.21 (t, 1H); 3.39 (t, 2H); 3.88 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 7.24 (dd, 1H); 7.39 (t, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.88 (s, 1H)。
NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.06 (d, 2H); 2.16 (q, 2H); 2.24 (s, 3H); 3.12 (d, 2H); 3.21 (t, 1H); 3.39 (t, 2H); 3.88 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 7.24 (dd, 1H); 7.39 (t, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.88 (s, 1H)。
実施例12:(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−2,5−ジヒドロチエン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−[4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン(中間体13)(200mg,0.50ミリモル)とヨウ化銅(I)(39mg,0.20ミリモル)を乾燥1−メチル−2−ピロリジノン(2ml)に溶かし、この反応混合物をアルゴンの雰囲気下に置いた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35mg,0.05ミリモル)に続き、トリブチル(1,1−ジオキソ−2,5−ジヒドロチエン−3−イル)スタンナン[Bew, Sean P.; Sweeney, J. B., Synthesis (1994), (7), p698](263mg,0.65ミリモル)の1−メチル−2−ピロリジノン(2ml)溶液を加え、この反応混合物を40℃で5日間撹拌した。フッ化カリウム1M水溶液(150ml)と酢酸エチル(150ml)を加え、不溶性の材料を濾過して除いた。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してから、Isolute HM−N(2g)上へ真空で濃縮した。ジクロロメタン中1.5%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製によって、20mg(10%)の所望化合物を得た。
MS(ESP):C17H17FN4O4Sに対して393.0(MH+)。
NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 3.92 (dd, 1H); 4.10 (m, 2H); 4.27 (dd, 1H); 4.30 (br s, 2H); 4.77 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 6.53 (t, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.50-7.55 (m, 2H); 7.88 (s, 1H)。
NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 3.92 (dd, 1H); 4.10 (m, 2H); 4.27 (dd, 1H); 4.30 (br s, 2H); 4.77 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 6.53 (t, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.50-7.55 (m, 2H); 7.88 (s, 1H)。
中間体13:(5R)−3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−(3−フルオロフェニル)−5−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(中間体14)(0.50g,1.81ミリモル)のジクロロメタン(15ml)溶液へトリフルオロ酢酸銀(0.52g,2.35ミリモル)を加えた。ヨウ素(0.55g,2.17ミリモル)を1.5時間にわたり加え、それを一晩撹拌した。16時間後、固形物を濾過により除去し、追加のトリフルオロ酢酸銀(0.38g,1.72ミリモル)及びヨウ素(0.27g,1.06ミリモル)を加えた。さらに24時間後、この反応混合物を濾過した。濾過ケークをメタノールで洗浄した。このメタノール濾液を真空で濃縮して、0.31gの表題生成物を得た。
MS(ESP):C13H12FIN4O2に対して403(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 3.89 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 7.17 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.84 (dd, 1H); 7.88 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 3.89 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 7.17 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.84 (dd, 1H); 7.88 (s, 1H)。
中間体14:(5R)−3−(3−フルオロフェニル)−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−オキサゾリジン−2−オン
(5S)−5−(アミノメチル)−3−(3−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(WO0194342)(0.77g,3.57ミリモル)、α,α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン(1.28g,4.58ミリモル)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.20ml,18.35ミリモル)を実施例3に記載のように反応させた。ジクロロメタン中2%メタノールを用いるシリカゲルでクロマトグラフ処理して、0.71gの表題生成物を得た。
MS(ESP):C13H13FN4O2に対して277(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 3.90 (dd, 1H); 4.25 (t, 1H); 4.77 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 6.99 (m, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.42-7.48 (m, 2H); 7.89 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 3.90 (dd, 1H); 4.25 (t, 1H); 4.77 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 6.99 (m, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.42-7.48 (m, 2H); 7.89 (s, 1H)。
実施例13:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−[4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン
(5S)−5−(アミノメチル)−3−[4−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル−オキサゾリジン−2−オン(中間体15)(0.35g,0.985ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(0.21ml,1.23ミリモル)及びα,α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン(0.33g,1.18ミリモル)を実施例3に記載のように反応させた。塩化メチレン中0〜10%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、0.34g(83%)の表題化合物を白い固形物として得た。
MS(APCI):C16H14BrFN6O2に対して421.0,423.0(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.21 (s, 3H); 3.92 (dd, 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.14 (m,1H); 7.41 (dd, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.74 (m, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.01 (s, 1H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.21 (s, 3H); 3.92 (dd, 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.14 (m,1H); 7.41 (dd, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.74 (m, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.01 (s, 1H)。
中間体15:(5S)−5−(アミノメチル)−3−[4−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
N−({(5S)−3−[4−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アセトアミド(WO9731917 A1)(7.5g,18.9ミリモル)をメタノール(25ml)とHCl水溶液(6M,25ml)に溶かした。これを14時間還流し、室温へ冷やし、真空で濃縮し、固体の炭酸ナトリウムを使用して塩基性にした。この混合物を酢酸エチル(4x150ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、高真空で乾燥させて、表題生成物(4.65g,13.1ミリモル)を得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応へ持ち越した。
MS(ESP):C13H12BrFN4O2に対して355.24及び357.25(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 1.60 (s, 2H); 2.82 (m, 2H); 3.90 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.74 (m, 1H); 7.77 (m, 1H); 8.01 (m, 1H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 1.60 (s, 2H); 2.82 (m, 2H); 3.90 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.74 (m, 1H); 7.77 (m, 1H); 8.01 (m, 1H)。
実施例14:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5S)−5−(アミノメチル)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(中間体15)(1g,3.4ミリモル)を実施例6に記載のようにジイソプロピルエチルアミン(2.34ml,13.6ミリモル)及びα,α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン(1.2g,4.12ミリモル)と反応させた。ジクロロメタン中1%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題生成物(0.45g)を得た。
MS(ESP):C16H16FN7O2に対して358(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.25 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 3.97 (m, 1H); 4.32 (t, 1H); 4.8 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.31 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.25 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 3.97 (m, 1H); 4.32 (t, 1H); 4.8 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.31 (s, 1H)。
中間体16:(5S)−5−(アミノメチル)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
(5R)3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン(中間体17)(2.0g,6.30ミリモル)をメタノール/酢酸エチル(50ml,1:1)に溶かし、室温及び常圧においてパラジウム担持カーボン(10%,0.2g)で4時間水素化した。生じた混合物をセライトに通して濾過し、減圧で濃縮して1.02gの表題化合物を固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
MS(ESP):C13H14FN5O2に対して292(MH+)。
中間体17:(5R)−5−(アジドメチル)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−[(メタンスルホニル)メチル]−オキサゾリジン−2−オン(中間体18)(5.0g,13.5ミリモル)をDMF(45ml)に溶かした。アジ化ナトリウム(1.75g,27.0ミリモル)を加え、この反応混合物を70℃で1時間撹拌した。酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間にこれを分画し、有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で濃縮して、生成物(4.1g)を白い固形物として得て、これをさらなる精製せずに使用した。
MS(ESP):C13H12FN7O2に対して318(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.36 (s, 3H); 3.82(m, 2H); 3.89 (dd, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.98 (m, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.84 (m, 2H); 8.30 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.36 (s, 3H); 3.82(m, 2H); 3.89 (dd, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.98 (m, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.84 (m, 2H); 8.30 (s, 1H)。
中間体18:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−[メタンスルホニルメチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(中間体19)(4.0g,13.7ミリモル)をジクロロメタン(30ml)に溶かし、0℃へ冷やした。トリエチルアミン(3.08ml,23.3ミリモル)に続き、塩化メチルスルホニル(1.27ml,16.4ミリモル)を加えた。これを1時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ、ジクロロメタン(200ml)で希釈した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去して表題生成物(5.1g)を固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
MS(ESP):C14H15FN4O5Sに対して371(MH+)。
中間体19:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
[3−フルオロ−4−(4−メチル−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−フェニル]カルバミン酸ベンジルエステル(中間体20)(56g,0.17モル)、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)(1M/THF,200ml,0.20モル)及びR−(−)−グリシジルブチレート(25ml,0.18モル)を中間体25に記載の手順に従って反応させた。酢酸エチル中0〜40%アセトンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに続き、アセトン/酢酸エチル/クロロホルム/ヘキサン(300ml/100ml/100ml/500ml)で一晩摩砕することにより、表題化合物(33.9g)をオフホワイトの固形物として得た。融点:190.2〜192.0℃。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.28 (d, 1H); 7.82 (m, 2H); 7.56 (dd, 1H); 5.25 (brs, 1H); 4.77 (m, 1H); 4.16 (dd, 1H); 3.91 (dd, 1H); 3.66 (m, 2H); 2.34 (s, 3H)。
中間体20:[3−フルオロ−4−(4−メチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェニル]−カルバミン酸ベンジルエステル
3−フルオロ−4−(4−メチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェニルアミン(中間体21)(34.8g,0.181モル)とクロロギ酸ベンジル(34mL,0.238モル)を中間体26の手順に従って反応させた。濾過により入手した粗生成物を真空で乾燥させ、クロロホルム/ヘキサン(250ml/500ml)で摩砕して表題化合物(56g)を無色の固形物として得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.84 (dd, 1H); 7.77 (dd, 1H); 7.70 (dd, 1H); 7.41 (m, 5H); 7.09 (m, 1H); 6.85 (brs, 1H); 5.23 (s, 2H); 2.44 (d, 3H)。
中間体21:3−フルオロ−4−(4−メチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェニルアミン
1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,3]−トリアゾール(中間体22)(38.3g,0.173モル)とSnCl2・2H2O(200g,0.886モル)を中間体27に記載のように反応させて粗製の表題化合物(31.9g)をオフホワイトの固形物として得て、これを次の反応に直接使用した。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.65 (dd, 1H); 7.57 (dd 1H); 6.53 (m, 2H); 2.43 (d, 3H)。
中間体22:1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,3]−トリアゾール
DMF(3.4リットル)中の4−メチル−[1,2,3]−トリアゾール(60g,0.72モル)、K2HPO4(250g,1.44モル)及び3,4−ジフルオロニトロベンゼン(80ml,0.723モル)の混合物をN2下に85℃で2.5日間撹拌した。DMFの真空中での除去の後で、ジクロロメタン中0〜5%酢酸エチルを用いるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して、表題化合物(38.3g,24%)を明黄色の固形物として得た。他の2つの異性体も単離した。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.35 (m, 1H); 8.23 (m, 2H); 7.98 (dd, 1H); 2.48 (d, 3H)。
実施例15:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5S)−5−(アミノメチル)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]オキサゾリジン−2−オン(中間体23)(1.2g,4.1ミリモル)を実施例3に記載のようにジイソプロピルエチルアミン(2.8ml,16.4ミリモル)及びα,α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン(1.5g,4.9ミリモル)と反応させた。ジクロロメタン中1%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題生成物(0.41g)を得た。
MS(ESP):C16H16FN7O2に対して358(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.25 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 3.96 (m, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.79 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.79 (dd, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.84 (d, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.25 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 3.96 (m, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.79 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.79 (dd, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.84 (d, 1H)。
中間体23:(5S)3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−(アミノメチル)−オキサゾリジン−2−オン
(5R)3−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン(中間体24)(1.8g,5.67ミリモル)を中間体16に記載のように水素化した。ジクロロメタン中3〜7%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物(1.28g)を得た。
MS(ESP):C13H14FN5O2に対して292(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.63 (brs, 2H); 2.38 (s, 3H); 2.86 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.68 (m, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.79 (m, 2H); 8.83 (d, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.63 (brs, 2H); 2.38 (s, 3H); 2.86 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.68 (m, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.79 (m, 2H); 8.83 (d, 1H)。
中間体24:(5R)3−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン
ジメチルホルムアミド(15mL)中の(5R)−3−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−[(メタンスルホニル)メチル]−オキサゾリジン−2−オン(中間体24A)(5.432g,14.7ミリモル)、アジ化ナトリウム(1.092g,16.6ミリモル)、及び18−クラウン−6(0.069g,0.26ミリモル)を90℃まで3.75時間加熱した。この反応混合物を水(200ml)へ注ぎ、ジクロロメタン(3x100ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物(3.7g)を無色の固形物として得た。
MS(ES+):C13H12FN7O2に対して318.34(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.35 (s, 3H); 3.75 (m, 2H); 3.83 (dd, 1H); 4.19 (dd, 1H); 4.93 (m, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.77 (m, 2H); 8.82 (d, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.35 (s, 3H); 3.75 (m, 2H); 3.83 (dd, 1H); 4.19 (dd, 1H); 4.93 (m, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.77 (m, 2H); 8.82 (d, 1H)。
中間体24A:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−[(メタンスルホニル)メチル]−オキサゾリジン−2−オン
ジクロロメタン(100ml)及びトリエチルアミン(6.0ml,43ミリモル)中の(5R)−3−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(中間体25)(10.08g,34.5ミリモル)を0℃へ冷やし、塩化メタンスルホニル(3.2ml,41ミリモル)をシリンジより加えた。この反応混合物を室温へ一晩温めた。さらにピリジン(50ml)を加え、この反応混合物を0℃へ冷やしてから、追加の塩化メタンスルホニル(3.2ml,41ミリモル)を加えた。この反応物を室温へ温め、固形物を濾過により採取し、酢酸エチルで洗浄して粗製の表題化合物(5.49g)を得た。
MS(ES+):C14H15FN4O5Sに対して371.23(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.35 (s, 3H); 3.26 (s, 3H); 3.88 (dd, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.50 (m, 2H); 5.05 (m, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.76 (m, 2H); 8.82 (d, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.35 (s, 3H); 3.26 (s, 3H); 3.88 (dd, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.50 (m, 2H); 5.05 (m, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.76 (m, 2H); 8.82 (d, 1H)。
中間体25:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
無水THF(1.35l)中の[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]カルバミン酸ベンジルエステル(中間体26)(72.9g,0.224モル)へN2下に−78℃でLiHMDS(THF中1M,250ml,0.250モル)を滴下した。生じた混合物を30分間撹拌してから、R−(−)−グリシジルブチレート(32ml,0.226モル)を加え、この混合物を室温まで温めて一晩撹拌した。これを酢酸エチル(1L)と水(250ml)で希釈した。有機層を分離し、水(2x250ml)と塩水(2x250ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で約400mlへ濃縮した。ヘキサン(1l)を加え、この混合物を一晩撹拌し、沈殿を濾過により採取し、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物(52.3g)を無色の固形物として得た。融点:190.5〜192.5℃。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.82 (d, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.53 (dd, 1H); 5.25 (brs, 1H); 4.76 (m, 1H); 4.14 (dd, 1H); 3.89 (dd, 1H); 3.64 (dd, 2H)。
中間体26:[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]カルバミン酸ベンジルエステル
3−フルオロ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミン(中間体27)(50.8g,0.265モル)のTHF(1l)溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(375ml)を加えた。この混合物を−20℃へ冷やし、クロロギ酸ベンジル(48ml,0.336モル)を加えた。この反応混合物をN2下に撹拌し、室温へ温めて、2日間撹拌した。この混合物をほぼ半分の量まで濃縮し、酢酸エチル(1l)で希釈した。有機層を分離し、水(2x)、塩水(2x)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン(300ml/200ml)からの再結晶により表題化合物(73.0g)を得た。融点:152.6〜154.9℃。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.27 (s, 1H); 8.77 (d, 1H); 7.66 (m, 2H); 7.41 (m, 6H); 5.19 (s, 2H); 2.35 (s, 3H)。
中間体27:3−フルオロ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミン
エタノール(800ml)中の1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−3−メチル−1,2,4−トリアゾール(中間体28)(56.6g,0.255モル)及びSnCl2・2H2O(292g,1.29モル)の混合物をN2下に70℃で1時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を氷上へ注ぎ、NaHCO3(固体)の添加によりpHをわずかに塩基性にし、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2x)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮して表題化合物(48.8g)を無色の固形物として得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.32 (d, 1H); 7.47 (dd, 1H); 6.49-6.54 (m, 2H); 3.94 (brs, 2H); 2.48 (s, 3H)。
中間体28:1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−3−メチル−1,2,4−トリアゾール
3−メチル−1,2,4−トリアゾール(34.5g,0.416モル)と3,4−ジフルオロニトロベンゼン(46ml,0.416モル)を中間体22に記載のように反応させた。ヘキサン中5〜50%酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーと酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶により表題化合物(41.3g)を明黄色の結晶として得た。融点:113.8℃〜114.3℃。
他の2つの異性体も単離した。
他の2つの異性体も単離した。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.73 (d, 1H); 8.19-8.23 (m, 3H); 2.53 (s, 3H)。
実施例16:(5R)−3−[3−フルオロ−4−[(4−カルバルデヒドオキシム)−イミダゾール−1−イル]フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5S)−3−[3−フルオロ−4−[(4−カルバルデヒドオキシム)−イミダゾール−1−イル]フェニル]−5−[アミノメチル]−オキサゾリジン−2−オン(中間体29)(1.18g,3.68ミリモル)を60mlのメタノール中でスラリーとし、氷水浴で冷やしてから、ジイソプロピルエチルアミン(2.6ml,15ミリモル)を加えた。N’−[2,2−ジクロロ−1−メチルエチリデン]−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(1.30g,4.40ミリモル)を加えた。この反応物を0℃で5時間撹拌し続けた。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン中7.5〜10%メタノールの勾配液を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題生成物(1.71g)を得た。
MS(APCI):C17H16FN7O3に対して386.2(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.25 (s, 3H); 3.95 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.79 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.74 (m, 2H); 7.90 (s, 1H); 8.13 (d, 2H). 10.96 及び 11.65 (オキシム異性体, s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.25 (s, 3H); 3.95 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.79 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.74 (m, 2H); 7.90 (s, 1H); 8.13 (d, 2H). 10.96 及び 11.65 (オキシム異性体, s, 1H)。
中間体29:(5S)−3−[3−フルオロ−4−[(4−カルバルデヒドオキシム)イミダゾール−1−イル]フェニル]−5−[アミノメチル]−オキサゾリジン−2−オン
(5R)3−[3−フルオロ−4−[(4−カルボキサルデヒドオキシム)イミダゾール−1−イル]フェニル]−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン(中間体29A)(1.53g,4.44ミリモル)を実施例9でアミンについて記載したようにポリスチレントリフェニルホスフィン(6.08g,9.2ミリモル)と反応させて粗製の表題化合物(1.18g)を得た。
MS(ES+):C14H14FN5O3に対して320.33(MH+)。
1 H-NMR (MeOH-d 4 ) δ: 1.63 (s, 2H); 2.82 (m, 2H); 3.90 (dd, 1H); 4.09 (dd, 1H); 4.64 (m, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.71 (m, 2H); 8.07 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 11.61 (s, 1H)。
1 H-NMR (MeOH-d 4 ) δ: 1.63 (s, 2H); 2.82 (m, 2H); 3.90 (dd, 1H); 4.09 (dd, 1H); 4.64 (m, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.71 (m, 2H); 8.07 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 11.61 (s, 1H)。
中間体29A:(5R)3−[3−フルオロ−4−[(4−カルボキサルデヒドオキシム)イミダゾール−1−イル]フェニル]−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン
(5R)3−[3−フルオロ−4−[(4−カルボキサルデヒド)イミダゾール−1−イル]フェニル]−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン(中間体29B,3.34g,10.1ミリモル)のメタノール(20ml)及びジクロロメタン(20ml)溶液へヒドロキシルアミン塩酸塩(1.23g,17.7ミリモル)と炭酸カリウム(1.47g,10.6ミリモル)を加えた。18時間後、ジクロロメタン(200ml)と水(100ml)を加え、水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を塩水で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物(1.53g)を固形物として得た。
MS(ES+):C14H12FN7O3に対して346.27(MH+)。
中間体29B:(5R)3−[3−フルオロ−4−[(4−カルボキサルデヒド)イミダゾール−1−イル]フェニル]−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン
(5R)3−[3−フルオロ−4−[(4−カルボキサルデヒド)イミダゾール−1−イル]フェニル]−5−[(メタンスルホニル)メチル]−オキサゾリジン−2−オン(中間体29C,6.601g,17.2ミリモル)、アジ化ナトリウム(1.37g,21ミリモル)及び18−クラウン−6(0.050g,0.19ミリモル)の溶液を中間体24に記載のように反応させた。水系の後処理により粗製の表題化合物(3.35g)を無色の固形物として得た。
MS(ES+):C14H11FN6O3に対して331.30(MH+)。
中間体29C:(5R)3−[3−フルオロ−4−[(4−カルボキサルデヒド)イミダゾール−1−イル]フェニル]−5−[(メタンスルホニル)メチル]−オキサゾリジン−2−オン
ジクロロメタン(100ml)中の(5R)3−[3−フルオロ−4−[(4−カルボキサルデヒド)イミダゾール−1−イル]フェニル]−5−(ヒドロキシメチル)−オキサゾリジン−2−オン(中間体29D,5.42g,17.8ミリモル)のスラリーへトリエチルアミン(3.0ml,22ミリモル)を加えた。この反応混合物を0℃へ冷やしてから、塩化メタンスルホニル(2.45g,21.4ミリモル)をシリンジより加えた。この反応混合物を室温へ一晩温めた。真空でジクロロメタンを除去し、残る固形物を水(100ml)及びジエチルエーテル(100ml)の混合物中で摩砕した。濾過とこの固形物の洗浄により粗製の表題化合物(6.62g)を褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
MS(ES+):C15H14FN3O6Sに対して384.23(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.26 (s, 3H); 3.89 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.51 (m, 2H); 5.07 (m, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.79 (m, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 9.82 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.26 (s, 3H); 3.89 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.51 (m, 2H); 5.07 (m, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.79 (m, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 9.82 (s, 1H)。
中間体29D:(5R)3−[3−フルオロ−4−[(4−カルボキサルデヒド)イミダゾール−1−イル]フェニル]−5−(ヒドロキシメチル)−オキサゾリジン−2−オン
[3−フルオロ−4−[(4−ジメトキシメチル)イミダゾール−1−イル]フェニル]−カルバミン酸ベンジルエステル(中間体29E)(364.5g,0.946モル)を窒素下に44℃でTHF(6.4L)に溶かした。これを−78℃へ冷やし、リチウムビス−トリメチルシリルアミド(THF中1M,995ml)を、温度が−74℃を超えないような速度で滴下した。添加の後で撹拌を40分間続けてから、R−(−)グリシジルブチレート(144g,0.933モル)を20分間滴下し、これをさらに3時間、次いで室温で一晩撹拌した。酢酸エチル(200ml)を加え、これを30分間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を水(4L)に取り、それを1時間撹拌した。生じた粗製中間体、(5R)3−[3−フルオロ−4−[(4−ジメトキシメチル)イミダゾール−1−イル]フェニル]−5−(ヒドロキシメチル)−オキサゾリジン−2−オンの沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、THF/水(2.4L,5:1)に溶かした。濃HCl(100ml)を加え、これを室温で4時間撹拌した。THFを減圧で除去し、水(1.4L)を加え、この混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(4L)へ注いだ。これを1時間撹拌して一晩放置した。沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、真空で乾燥させ、酢酸エチル(3L)より再結晶させて表題化合物(148.8g)を無色の固形物として得た。 MS(ES+):C14H12FN3O4に対して306.26(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.52-3.60 (m, 1H); 3.65-3.75 (m, 1H); 3.88 (dd, 1H); 4.14 (dd, 1H); 4.75 (m, 1H); 5.26 (m, 1H); 7.52 (m, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.80 (dd, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 9.82 (s, 1H)。
中間体29E:[3−フルオロ−4−[(4−ジメトキシメチル)イミダゾール−1−イル]フェニル]−カルバミン酸ベンジルエステル
[3−フルオロ−4−[(4−ジメトキシメチル)イミダゾール−1−イル]フェニルアミン(中間体29F)(251.7g,1.026モル)をTHF(2L)に溶かし、−5℃へ冷やした。N−メチルモルホリン(156.15g,1.544モル)を加え、続いて、温度を4℃未満に保つような速度でクロロギ酸ベンジル(227g,1.33モル)を滴下した。これを2時間撹拌してから、一晩で室温に達せしめた。この反応混合物を水(5L)へ注ぎ、1時間撹拌した。沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物(385.2g)を固形物として得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.25 (s, 6H); 5.18 (s, 2H); 5.39 (s, 1H); 7.31-7.48 (m, 7H); 7.52-7.65 (m, 2H); 7.93 (s, 1H); 10.21 (s, 1H)。
中間体29F:[3−フルオロ−4−[(4−ジメトキシメチル)イミダゾール−1−イル]フェニルアミン
1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−(ジメトキシメチル)−1H−イミダゾール(中間体29G)(110g,0.391モル)をメタノール/水(1.65L,10:1)に溶かし、パラジウム担持カーボン(10%,12g)を加え、これを還流させた。ヒドラジン(50ml)を少しずつ加え、加熱を1時間続けた。これを濾過し、溶媒を真空で除去し、残渣を氷水(800ml)に再懸濁させ、1時間撹拌した。沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物(85.2g)を固形物として得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.21 (s, 6H); 5.35 (s, 1H); 5.64 (s, 2H); 6.40-6.52 (m, 2H); 7.18 (dd, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.72 (s, 1H)。
中間体29G:1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−(ジメトキシメチル)−1H−イミダゾール
1−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサルデヒド(中間体30)(361.7g,1.538モル)を乾燥メタノール(1700ml)に懸濁させた。オルトギ酸トリメチル(340g,2モル)と硫酸水素ナトリウム(8g)を加え、この混合物を還流まで3.5時間加熱した。これを室温へ冷やし、炭酸ナトリウムの水溶液(10%,200ml)を加え、それを1時間撹拌した。これを水(4L)で希釈し、2時間放置した。沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物(402.4g)を固形物として得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.27 (s, 6H); 5.40 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 8.01 (dd, 1H); 8.18-8.23 (m, 2H); 8.42 (dd, 1H)。
中間体30:1−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサルデヒド
ジメチルスルホキシド(700ml)中の4(5)−H−イミダゾール−3−カルボキサルデヒド(153.8g,1.6モル)、3,4−ジフルオロニトロベンゼン(267g,1.68モル)及び炭酸カリウム(442g,3.2モル)の混合物を窒素下に90℃で8時間撹拌した。これを室温へ冷やし、氷水(4L)で希釈し、30分間撹拌した。沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物(369.1g)を固形物として得た。
MS(ES+):C10H6FN3O3に対して236.1(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.18 (m, 1H); 8.56 (m, 1H); 8.80 (m, 1H); 8.49 (m, 1H); 8.69 (m, 1H); 9.72 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.18 (m, 1H); 8.56 (m, 1H); 8.80 (m, 1H); 8.49 (m, 1H); 8.69 (m, 1H); 9.72 (s, 1H)。
実施例17:(5R)−3−[3−フルオロ−4−[(4−カルボキサルデヒド)−イミダゾール−1−イル]フェニル]−5−[(4−ペンチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[3−フルオロ−4−[(4−カルボキサルデヒド)−イミダゾール−1−イル]フェニル]−5−[アジドメチル]オキサゾリジン−2−オン(中間体29B)(0.507g,1.54ミリモル)と1−ヘプチン(0.82ml,6.1ミリモル)をRadleyのCarousel管に入れた。無水1,4−ジオキサン(5ml)を加え、この反応混合物を窒素下に110℃まで20時間加熱した。溶媒を真空で除去し、逆相HPLCにより残渣を精製し、10mgの生成物を得た。
MS(APCI):C21H23FN6O3に対して427.2(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.86 (t, 3H); 1.28 (m, 4H); 1.56 (m, 2H); 2.61 (dd, 2H); 3.96 (dd, 1H); 4.31 (dd, 1H); 4.79 (d, 2H); 5.19 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.77 (dd, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.26 (s, 1H): 8.46 (s, 1H); 9.85 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.86 (t, 3H); 1.28 (m, 4H); 1.56 (m, 2H); 2.61 (dd, 2H); 3.96 (dd, 1H); 4.31 (dd, 1H); 4.79 (d, 2H); 5.19 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.77 (dd, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.26 (s, 1H): 8.46 (s, 1H); 9.85 (s, 1H)。
実施例18:(5R)−3−{3−フルオロ−4−[4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル}−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−{4−[4−(tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]−3−フルオロフェニル}−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン(中間体31)(1.4g,2.88ミリモル)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド(3.2ml,THF中1.0M溶液)を加えた。この溶液を室温で2時間撹拌し、水(50ml)を加えた。沈殿を濾過により採取し、ジクロロメタン中3〜6%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(0.36g)を得た。
MS(ESP):C17H17FN6O3に対して373(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.25 (s, 3H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.43 (d, 2H); 4.79 (d, 2H); 5.00 (t, 1H); 5.16(m, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.68 (m, 2 H); 7.90 (s, 1H); 7.94 (d, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.25 (s, 3H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.43 (d, 2H); 4.79 (d, 2H); 5.00 (t, 1H); 5.16(m, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.68 (m, 2 H); 7.90 (s, 1H); 7.94 (d, 1H)。
中間体31:(5R)−3−{4−[4−(tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]−3−フルオロフェニル}−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5S)−3−{4−[4−(tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]−3−フルオロフェニル}−5−(アミノメチル)オキサゾリジン−2−オン(中間体32)(1.78g,4.23ミリモル)を実施例3に記載のようにジイソプロピルエチルアミン(2.9ml,17ミリモル)及びα,α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン(1.5g,5ミリモル)と反応させた。ジクロロメタン中1%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題生成物(1.41g)を得た。
MS(ESP):C23H31FN6O3Siに対して487(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.10 (s, 6H); 0.90 (s, 9H); 2.25 (s, 3H); 3.94 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.63 (s, 2H); 4.79 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.67(dd, 1H); 7.70 (dd, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.96 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.10 (s, 6H); 0.90 (s, 9H); 2.25 (s, 3H); 3.94 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.63 (s, 2H); 4.79 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.67(dd, 1H); 7.70 (dd, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.96 (s, 1H)。
中間体32:(5S)−3−{4−[4−(tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]−3−フルオロフェニル}−5−(アミノメチル)オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−{4−[4−(tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]−3−フルオロフェニル}−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン(WO9928317,WO9910343,WO9731917)(2.0g,4.17ミリモル)を中間体16に記載のように反応させて表題化合物(1.8g)を固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程へ使用した。
MS(ESP):421(MH+)forC20H29FN4O3Si。
実施例19:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−(アミノメチル)−オキサゾリジン−2−オン(中間体33)(0.67g,2.30ミリモル)を実施例3に記載のようにジイソプロピルエチルアミン(1.61ml,2.77ミリモル)及びα,α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン(0.75g,2.5ミリモル)と反応させた。ジクロロメタン中0〜5%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物(0.24g)を得た。
MS(ESP):C17H17FN6O2に対して357.37(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.15 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 3.14 (dd, 1H); 4.26 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.86 (s, 1H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.15 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 3.14 (dd, 1H); 4.26 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.86 (s, 1H)。
中間体33:(5S−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−(アミノメチル)オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン(中間体34)(1.02g,3.21ミリモル)を実施例9の中間体アミンに記載のようにポリスチレン結合トリフェニルホスフィン(8.5g,12.8ミリモル)と反応させ、粗製の表題化合物(0.67g,2.30ミリモル)を得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応へ持ち越した。
MS(APCI):C14H15FN4O2に対して291.2(MH+)。
中間体34:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン
メタンスルホン酸{(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル(WO01/81350 A1)(3.161g,8.56ミリモル)のDMF(8.5ml)溶液へアジ化ナトリウム(0.596g,9.08ミリモル)と18−クラウン−6(0.025g,0.095ミリモル)を加えた。この反応混合物を窒素の雰囲気下に90℃まで19時間加熱した。これを酢酸エチル及び水の混合物へ注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物(1.94g)を固形物として得た。
MS(ESP):C14H13FN6O2に対して317.13(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.16 (s, 3H); 3.70 (dd, 1H); 3.78 (dd, 1H); 3.82 (dd, 1H); 4.18 (dd, 1H); 4.92 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 4.75 (dd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.85 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.16 (s, 3H); 3.70 (dd, 1H); 3.78 (dd, 1H); 3.82 (dd, 1H); 4.18 (dd, 1H); 4.92 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 4.75 (dd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.85 (s, 1H)。
実施例20:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5S)−5−(アミノメチル)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]オキサゾリジン−2−オン(5.5g,19.9ミリモル)[Tokuyama, Ryukou; Takahashi, Yoshiei; Tomita, Yayoi; Tsubouchi, Masatoshi; Iwasaki, Nobuhiko; Kado, Noriyuki; Okezaki, Eiichi; Nagata, Osamu, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2001), 49(4), 361-367]を実施例3に記載のようにトリエチルアミン(11.1ml,79.6ミリモル)及びα,α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン(6.6g,22ミリモル)と反応させた。ジクロロメタン中0〜5%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物(4.2g)を得た。
MS(ESP):C16H15FN6O2に対して343.38(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.22 (s, 3H); 3.92 (dd, 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.14 (m,1H); 7.11 (s, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.67 (dd, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.99 (s, 1H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.22 (s, 3H); 3.92 (dd, 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.14 (m,1H); 7.11 (s, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.67 (dd, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.99 (s, 1H)。
実施例21:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−カルボニトリル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−カルボニトリル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−(アミノメチル)−オキサゾリジン−2−オン(中間体35)(0.45g,1.49ミリモル)を実施例3に記載のようにジイソプロピルエチルアミン(1.04ml,5.96ミリモル)及びα,α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン(0.55g,1.87ミリモル)と反応させた。ジクロロメタン中1%〜3%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題生成物(0.45g)を得た。
MS(ESP):C17H14FN7O2に対して368(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.25 (s, 3H); 3.96 (dd, 1H); 4.30 (dd , 1H); 4.85 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.74 (dd, 1H); 7.82(dd, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.25 (s, 3H); 3.96 (dd, 1H); 4.30 (dd , 1H); 4.85 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.74 (dd, 1H); 7.82(dd, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
中間体35:(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−カルボニトリル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−(アミノメチル)−オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−カルボニトリル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン(中間体36)(0.88g,2.7ミリモル)を中間体16に記載のように水素化した。ジクロロメタン中3〜5%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物(0.46g)を得た。
MS(ESP):C14H12FN5O2に対して302(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.95 (brs, 1H); 2.86 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H); 4.15 (dd, 1H); 4.65 (m, 1H); 7.56(dd, 1H); 7.80 (m, 2H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.95 (brs, 1H); 2.86 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H); 4.15 (dd, 1H); 4.65 (m, 1H); 7.56(dd, 1H); 7.80 (m, 2H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
中間体36:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−カルボニトリル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン
{(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−カルボニトリル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−[メチルスルホニルオキシメチル]−オキサゾリジン−2−オン(中間体37)(1.1g,2.89ミリモル)をDMF(12ml)に溶かし、アジ化ナトリウム(0.38g,5.18ミリモル)を加え、これを70℃で3時間撹拌した。これを酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分画した。有機相を水に続いて塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して表題生成物(1g)を得た。
MS(ESP):C14H10FN7O2に対して328(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.92 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.54 (m, 2H); 5.08 (m, 1H); 7.56(dd, 1H); 7.83 (m, 2H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.92 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.54 (m, 2H); 5.08 (m, 1H); 7.56(dd, 1H); 7.83 (m, 2H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
中間体37:{(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−カルボニトリル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−[((メチルスルホニル)オキシ)メチル]−1,3−オキサゾリジン2−オン
ジクロロメタン(7ml)中の(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−カルボニトリル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−(ヒドロキシメチル)−オキサゾリジン−2−オン(中間体38)(0.44g,1.45ミリモル)のスラリーを0℃へ冷やし、トリエチルアミン(0.27ml,1.95ミリモル)に続き塩化メタンスルホニル(0.21g,2.18ミリモル)を加えた。2時間後、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ、層を分離させた。これをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題生成物(0.40g)を得た。
MS(APCI):C15H13FN4O5Sに対して381(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.28 (s, 3H); 3.92 (dd, 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.54 (m, 2H); 5.08 (m, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.83 (m, 2H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 3.28 (s, 3H); 3.92 (dd, 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.54 (m, 2H); 5.08 (m, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.83 (m, 2H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
中間体38:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−カルボニトリル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
3−フルオロ−4−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルカルバミン酸ベンジル(中間体39)(0.71g,2.11ミリモル)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を−78℃へ冷やし、n−ブチルリチウム(1.37ml,ヘキサン中1.6M)を窒素下に滴下した。30分間撹拌した後で、(R)−グリシジルブチレート(0.30ml,2.11ミリモル,1mlテトラヒドロフラン中)を滴下した。温度を徐々に室温へ上昇させ、この反応物を一晩撹拌した。これを塩化アンモニウム水溶液(4M)で冷やし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ヘキサン/酢酸エチル(1:1〜純粋な酢酸エチル)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物(0.45g)を得た。
MS(ESP):C14H11FN4O3に対して303(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 3.60 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.78 (m, 1H); 5.27 (t, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.82 (m, 2H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 3.60 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.78 (m, 1H); 5.27 (t, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.82 (m, 2H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
中間体39:3−フルオロ−4−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)フェニルカルバミン酸ベンジル
DMF(20ml)中の4−[4−(アミノカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル(中間体40)(0.76g,2.14ミリモル)の撹拌溶液へ塩化チオニル(0.23ml)を0℃で加えた。生じた混合物を室温へ温め、1時間撹拌した。これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で冷やし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去して表題生成物(0.71g)を得た。
MS(ESP):C18H13FN4O2に対して337(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 5.21 (s, 2H); 7.43 (m, 6H); 7.71 (m, 2H); 8.40 (s, 1H); 9.23 (s, 1H); 10.32 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 5.21 (s, 2H); 7.43 (m, 6H); 7.71 (m, 2H); 8.40 (s, 1H); 9.23 (s, 1H); 10.32 (s, 1H)。
中間体40:4−[4−(アミノカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル]−3−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル
1−(4−{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1.1g,3.1ミリモル)(中間体41)とベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBob)(1.61g,3.1ミリモル)をジクロロメタン(25ml)中でスラリーにし、トリエチルアミン(0.43ml,3.1ミリモル)を加えた。過剰のアンモニア溶液/エタノール(2M)を加え、生じた混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を水に取った。1M水酸化ナトリウム溶液を加えることによってこれを塩基性にしてから酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチル中0〜1%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物(0.82g)を得た。
MS(ESP):C18H15FN4O3に対して355(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 5.21 (s, 2H); 7.19 (brs, 1H); 7.45 (m, 6H); 7.65 (d, 1H); 7.73 (m, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 10.26 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 5.21 (s, 2H); 7.19 (brs, 1H); 7.45 (m, 6H); 7.65 (d, 1H); 7.73 (m, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 10.26 (s, 1H)。
中間体41:1−(4−{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1−(4−{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(J. Med. Chem, 2000, 43, 5, p953)(1.33g,3.45ミリモル)をエタノール/水(1/1,80ml)に取り、テトラヒドロフラン(10ml)に続いて水酸化ナトリウム水溶液(1M,155ml)を加え、これを室温で5時間撹拌した。有機溶媒を除去し、水溶液を1M水性塩酸で酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去して表題生成物(1.1g)を得た。
MS(ESP):C18H14FN3O4に対して356(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 5.21 (s, 2H); 7.44 (m, 6H); 7.65 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 10.28 (s, 1H); 12.65 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 5.21 (s, 2H); 7.44 (m, 6H); 7.65 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 10.28 (s, 1H); 12.65 (s, 1H)。
実施例22:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン、E−異性体
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)フェニル]−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン、E−異性体(中間体43)(1.00g,2.84ミリモル)と5,6,7,8−テトラクロロ−2,9−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,4−エテノナフタレン(1.82g,5.67ミリモル)を乾燥1,4−ジオキサン(4ml)に懸濁させた。この反応混合物をSmithマイクロ波リアクター(Personal Chemistry)の密封管において180℃で30分間加熱した。溶媒を真空で除去した。ジクロロメタン中0〜10%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、対応する5−メチルトリアゾール位置異性体と一緒に表題化合物を得た。ヘキサン中20% 2−プロパノールで溶出させるChirocel ADのクロマトグラフィーによりこの混合物を精製し、0.342g(31%)の表題化合物を白い固形物として得た。
MS(APCI):C18H21FN4O3Sに対して393.14(MH+)。
NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.89 (q, 2H); 2.00 (d, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.07 (t, 2H); 3.07 (t, 1H); 3.41 (m, 2H); 3.87 (dd, 1H); 4.22 (dd, 1H); 4.75 (d, 2H); 5.11 (m, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.88 (s, 1H)。
NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.89 (q, 2H); 2.00 (d, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.07 (t, 2H); 3.07 (t, 1H); 3.41 (m, 2H); 3.87 (dd, 1H); 4.22 (dd, 1H); 4.75 (d, 2H); 5.11 (m, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.88 (s, 1H)。
実施例23:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、Z−異性体
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)フェニル]−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン、Z−異性体(中間体42)(1.00g,2.84ミリモル)と5,6,7,8−テトラクロロ−2,9−ジメチル−1,4−ジヒドロ−1,4−エテノナフタレン(1.82g,5.67ミリモル)を実施例22に記載のように反応させて、0.370g(33%)の表題化合物を白い固形物として得た。
MS(APCI):C18H21FN4O3Sに対して393.14(MH+)。
NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.69 (d, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.36 (q, 2H); 2.84 (m, 2H); 2.97 (d, 2H); 3.07 (dd, 1H); 3.88 (dd, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.89 (s, 1H)。
NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.69 (d, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.36 (q, 2H); 2.84 (m, 2H); 2.97 (d, 2H); 3.07 (dd, 1H); 3.88 (dd, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.89 (s, 1H)。
中間体42:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)フェニル]−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン、Z−異性体
及び
中間体43:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)フェニル]−5−(アジドメチル)オキサゾリジン−2−オン、E−異性体
(5R)−3−(3−フルオロ−4−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(WO0281468 A1)(0.987g,3.0ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(40ml)に溶かし、0℃へ冷やした。トリエチルアミン(0.50ml,3.60ミリモル)と塩化メタンスルホニル(0.26ml3.30ミリモル)を加えた。この反応混合物を0℃で45分間撹拌してから、室温へ温めた。これをさらに70分間撹拌してから水(40ml)を加えた。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して白い固形物を得た。この中間体のメシレートを無水DMF(10ml)に溶かした。アジ化ナトリウム(0.292g,4.50ミリモル)を加え、これを85℃で60分間撹拌した。これを室温へ冷やし、真空で濃縮した。水(100ml)を加え、生成物を酢酸エチル(200ml)へ抽出した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してから真空で濃縮し、中間体アジドの薄黄色いオイルを得た。このオイルを酢酸エチル(15ml)、メタノール(20ml)及び水(20ml)の混合物に溶かし、5℃へ冷やした。過ヨウ素酸ナトリウム(0.642g,3.00ミリモル)を加え、この反応混合物を室温で14時間撹拌し続けた。これを濾過し、有機溶媒を真空で除去した。生じた水溶液を酢酸エチル(80ml)で抽出し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してから真空で濃縮して、0.983mg(93%)の表題生成物をE及びZ−異性体の混合物として得た。この混合物(11.4g)を、ヘキサン中50% 2−プロパノールを用いるChirocel ODのクロマトグラフィーにかけた。溶出する第一の生成物がZ−異性体(6.212g)であり、第二のものがE−異性体(2.714g)であった。
MS(APCI):(Z−異性体)C15H17FN4O3Sに対して353.07(MH+)。
NMR (DMSO-d 6 ) (Z-異性体) δ: 1.70 (d, 2H); 2.36 (q, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.97 (d, 2H); 3.07 (t, 1H); 3.70 (dd, 1H); 3.80 (m, 2H); 4.16 (dd, 1H); 4.91 (m, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H)。
NMR (DMSO-d 6 ) (Z-異性体) δ: 1.70 (d, 2H); 2.36 (q, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.97 (d, 2H); 3.07 (t, 1H); 3.70 (dd, 1H); 3.80 (m, 2H); 4.16 (dd, 1H); 4.91 (m, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H)。
MS(APCI):(E−異性体)C15H17FN4O3Sに対して353.07(MH+)。
NMR (DMSO-d 6 ) (E-異性体) δ: 1.90 (q, 2H); 2.03 (d, 2H); 2.83 (dd, 2H); 3.08 (t, 1H); 3.39 (d, 2H); 3.71 (dd, 1H); 3.79 (m, 2H); 4.14 (dd, 1H); 4.92 (m, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.49 (dd, 1H)。
NMR (DMSO-d 6 ) (E-異性体) δ: 1.90 (q, 2H); 2.03 (d, 2H); 2.83 (dd, 2H); 3.08 (t, 1H); 3.39 (d, 2H); 3.71 (dd, 1H); 3.79 (m, 2H); 4.14 (dd, 1H); 4.92 (m, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.49 (dd, 1H)。
実施例24:(5R)−3−[4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5S)−5−(アミノメチル)−3−[テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−オキサゾリジン−2−オン(中間体44)(1.98g,6ミリモル)を実施例3に記載のようにジイソプロピルエチルアミン(4.2ml,24ミリモル)及びα,α−ジクロロアセトントシルヒドラゾン(2.1g,7.1ミリモル)と反応させた。ジクロロメタン中0〜5%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、2.13gの表題化合物を得た。
MS(ESP):C18H20F2N4O2Sに対して395.2(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 7.88 (s, 1H); 7.25 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 4.75 (d, 2H); 4.21 (dd, 1H); 3.87 (dd, 1H); 2.98 (m, 1H); 2.81 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.0 (m, 4H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 7.88 (s, 1H); 7.25 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 4.75 (d, 2H); 4.21 (dd, 1H); 3.87 (dd, 1H); 2.98 (m, 1H); 2.81 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.0 (m, 4H)。
中間体44:(5S)−5−(アミノメチル)−3−[テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−(ジフルオロフェニル)−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン(6.5g,18.3ミリモル)とトリフェニルホスフィン(5.8g,22.0ミリモル)を中間体3に記載のように反応させた。ジクロロメタン中0〜10%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーとヘキサン中での摩砕により表題化合物(1.98g)を無色の固形物として得た。
MS(ESP):C15H18F2N2O2Sに対して329.37(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 7.30 (d, 2H); 4.63 (m, 1H); 4.05 (dd, 1H); 3.86 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 2.81 (m, 4H); 2.67 (m 2H); 2.00 (m, 4H); 1.59 (s, 2H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 7.30 (d, 2H); 4.63 (m, 1H); 4.05 (dd, 1H); 3.86 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 2.81 (m, 4H); 2.67 (m 2H); 2.00 (m, 4H); 1.59 (s, 2H)。
中間体45:(5R)−3−[4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−(ジフルオロフェニル)−5−(アジドメチル)−オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−(ジフルオロフェニル)−5−[(メタンスルホニル)メチル]オキサゾリジン−2−オン(13g,30.4ミリモル)をDMF(150ml)に溶かし、アジ化ナトリウム(5.9g,91.2ミリモル)を加え、この混合物を80℃まで3時間加熱した。これを酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン中0〜5%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物(10.0g)をオイルとして得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 7.31 (d, 2H); 4.92 (m, 1H); 4.13 (dd, 1H); 3.79 (mm, 2H); 3.70 (m, 1H); 2.98 (dd, 1H); 2.80 (m 2H); 2.67 (m, 2H); 2.04 (m, 4H)。
中間体46:(5R)−3−[4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−(ジフルオロフェニル)−5−[(メタンスルホニル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−(ジフルオロフェニル)−5−[(ヒドロキシメチル)メチル]オキサゾリジン−2−オン(10g,30.4ミリモル)をジクロロメタン(300ml)に溶かし、トリエチルアミン(8.9ml,63.8ミリモル)を加えた。これを0℃へ冷やし、塩化メタンスルホニル(2.9ml,36.4ミリモル)を滴下した。この反応物を窒素下に2時間撹拌し、室温まで温めた。これをジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて表題化合物(13g)を固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
MS(ESP):C16H19F2NO5S2に対して408.0(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 7.31 (d, 2H); 5.03 (m, 1H); 4.49 (m, 2H); 4.18 (dd, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.27 (s, 3H); 2.98 (m 1H); 2.78 (m, 2H); 2.66 (d, 2H); 2.05 (m, 4H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 7.31 (d, 2H); 5.03 (m, 1H); 4.49 (m, 2H); 4.18 (dd, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.27 (s, 3H); 2.98 (m 1H); 2.78 (m, 2H); 2.66 (d, 2H); 2.05 (m, 4H)。
中間体47:(5R)−3−[4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−(ジフルオロフェニル)−5−[(ヒドロキシメチル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
[3,5−(ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−フェニル]カルバミン酸ベンジルエステル(中間体47A)(281g,0.773モル)をTHF(2800ml)に溶かした。この溶液を−78℃へ冷やし、温度を−60℃未満に保ちながら、nBuLi(1.47M,526ml)を窒素下に1時間にわたり滴下した。この暗赤色の溶液を10分間撹拌し続け、グリシジルブチレート(109ml)のTHF(200ml)溶液を40分にわたり滴下し、この反応物を周囲温度へ一晩温めた。
メタノール(480ml)を加え、黄色い沈殿を10分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1500ml)を加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1200ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。生成物をジクロロメタン(2500ml)に取り、少量まで蒸発させ、イソヘキサン(2000ml)を加えた。生成物を濾過し、イソヘキサン(500ml)で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させて、表題化合物(226g)をクリーム色の固形物として得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) (300MHz) δ: 1.9-2.1 (m, 4H); 2.6 (d, 2H); 2.7-2.85 (m, 2H); 2.9-3.05 (m, 1H); 3.5-3.6 (m, 1H); 3.6-3.7 (m, 1H); 3.8 (dd, 1H); 4.05 (t, 1H); 4.65-4.75 (m, 1H); 5.2 (t, 1H); 7.25 (d, 2H)。
中間体47A:[3,5−(ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−フェニル]カルバミン酸ベンジルエステル
3,5−(ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−フェニルアミン(中間体47B)(200g,0.872モル)をジクロロメタン(3600ml)及びピリジン(120ml)に溶かした。この溶液を−20℃へ冷やし、クロロギ酸ベンジル(149ml)のジクロロメタン(400ml)溶液を1時間にわたり滴下し、この反応物を室温で一晩撹拌し続けた。この褐色の溶液をHCl(1M,2250ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(2250ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。この有機溶液を少量まで蒸発させて、イソヘキサン(2000ml)を加え、固形物を濾過し、真空オーブンで一晩乾燥させて表題化合物(281g)を黄色い固形物として得た。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) (300MHz) δ: 1.9-2.1 (m, 4H); 2.6 (d, 2H); 2.7-2.8 (m, 2H); 2.85-3.0 (m, 1H); 5.15 (s, 2H); 7.1 (d, 2H) 7.3-7.45 (m, 5H); 10.10 (s, 1H)。
中間体47B:3,5−(ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−フェニルアミン
4−(4−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール(中間体47C)(175g,0.713モル)をジクロロメタン(880ml)に溶かした。トリエチルシラン(433ml,2.71モル)を加え、この反応混合物を0℃へ冷やし、TFA(960ml)を2時間にわたり滴下し、これを室温で一晩撹拌し続けた。水(6895ml)を加え、この二相性の溶液を30分間撹拌した。これを880アンモニア(800ml,pH>11)で塩基性にした。ジエチルエーテル(6000ml)を加え、有機層を水(2400ml)、飽和塩化ナトリウム水溶液(1200ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。生成物をイソヘキサン(1000ml)で希釈し、固形物を濾過し、40℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、表題化合物(157g)を黄色い固形物として得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) (300MHz) δ: 1.9 (dd, 2H); 2.20(m, 2H); 2.70 (d, 2H); 2.85 (m, 3H); 3.70 (brs, 2H); 6.10 (d, 2H)。
中間体47C:4−(4−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール
3,5−ジフルオロアニリン(250g,1.94モル)をTHF(3800ml)に溶かし、−78℃へ冷やした。温度を−70℃未満に保ちながら、nBuLi(1.59M,2560ml)を5時間にわたり滴下し、生じた白いスラリーを1時間撹拌した。温度を−70℃未満に保ちながら、THF(2000ml)中のクロロトリメチルシラン(502ml,4.07モル)を2.5時間にわたり滴下し、生じた黄色いスラリーを室温へ一晩温めた。この褐色の溶液を−78℃へ再び冷やし、温度を−70℃未満に保ちながら、nBuLi(1340ml)を1.5時間にわたり滴下して加え、この反応混合物を5時間撹拌した。添加の間に温度を−70℃未満に保ちながら、THF(1500ml)中のテトラヒドロチオピラン−4−オン(241g,2.07モル)を2時間にわたり滴下してから、この反応物を室温へ一晩温めた。5M HCl(ほぼ2000ml)を使用してこの反応物をpH<1へ酸性化し、これをジエチルエーテル(2500ml)で抽出した。有機層を5M HCl(1000ml)で洗浄し、合わせた水層を、880アンモニア(1500ml)を使用してpH11まで塩基性にしてから、ジエチルエーテル(2500mlx2)で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液(1000ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をジクロロメタン(800ml)に取り、少量まで蒸発させて、イソヘキサン(1000ml)を加え、これを氷で冷やした。この黄色い固形物を濾過し、40℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、287gの表題化合物を得た。
1 H-NMR(CDCl 3 ) (300MHz) δ: 2.26 (d, 2H); 2.39 (t, 4H); 2.65 (t, 1H); 3.27 (t, 2H); 3.82 (br s, 2H); 6.17 (m, 2H)。
実施例25:(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン(実施例24)(0.5g,1.27ミリモル)を中間体2に記載のように3−クロロ過安息香酸(0.94g,3.8ミリモル)で酸化した。ジクロロメタン中0〜10%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物(0.54g)を無色の固形物として得た。
MS(ESP):427.27(MH+)C18H20F2N4O4S。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 7.88 (s, 1H); 7.28 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 4.76 (m, 2H); 4.22 (m, 1H); 3.88 (m, 1H); 3.37 (m, 4H); 3.10 (d, 2H); 2.43 (m, 2H); 2.24 (s, 2H); 2.03 (d, 2H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 7.88 (s, 1H); 7.28 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 4.76 (m, 2H); 4.22 (m, 1H); 3.88 (m, 1H); 3.37 (m, 4H); 3.10 (d, 2H); 2.43 (m, 2H); 2.24 (s, 2H); 2.03 (d, 2H)。
実施例26:(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(1−オキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−オキサゾリジン−2−オン、E−異性体
及び
実施例27:(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(1−オキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン、Z−異性体
(5R)−3−[4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン(実施例24)(1.0g,2.5ミリモル)を中間体42及び43に記載のように過ヨウ素酸ナトリウム(0.6g,2.8ミリモル)で酸化した。0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水中の10〜25%アセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィーにより、第一の溶出生成物としてのZ−異性体(105mg)に続いて表題化合物のE−異性体(60mg)が溶出した。
MS(ESP)(E及びZ−異性体に対して):411(MH+)C18H20F2N4O3S。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) (Z-異性体) δ: 7.87 (d, 1H); 7.25 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 4.75 (m, 2H); 4.21 (m, 1H); 3.87 (m, 1H); 3.35 (d, 1H); 3.20 (m, 1H); 2.85 (m, 5H); 2.24 (s, 3H); 2.05 (m, 1H); 1.65 (d, 1H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) (Z-異性体) δ: 7.87 (d, 1H); 7.25 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 4.75 (m, 2H); 4.21 (m, 1H); 3.87 (m, 1H); 3.35 (d, 1H); 3.20 (m, 1H); 2.85 (m, 5H); 2.24 (s, 3H); 2.05 (m, 1H); 1.65 (d, 1H)。
(E-異性体) δ: 7.86 (s, 1H); 7.24 (d, 2H); 5.11 (m, 1H); 4.74 (m, 2H); 4.19 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); .17 (m, 1H); 2.81 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.02 (m, 5H)。
実施例28:(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−(ヒドロキシメチル)−オキサゾリジン−2−オン(WO01/81350 A1)(0.50g,1.39ミリモル)、トリフェニルホスフィン(0.55g,2.1ミリモル)、及び5−メチル−1H−テトラゾール(0.18g,2.14ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン(5ml)に溶かし、氷水浴で冷やした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.41ml,2.58ミリモル)を滴下し、この混合物を0℃で4時間撹拌した。メタノール(3ml)を加え、減圧での溶媒の蒸発と、ジクロロメタン中10%アセトニトリルを用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を続けた。クロマトグラフィーの後で入手した材料をジエチルエーテル入りジクロロメタンより沈殿させて表題化合物(0.335g)を得た。 MS(ESP):C17H17F2N5O4Sに対して851.02(2MH+)。
1 H-NMR(CDCl 3 ) δ: 2.57 (s, 3H); 3.05 (m, 2H); 3.26 (dd, 2H); 3.85 (m, 2H); 4.01 (dd, 1H); 4.81 (dd, 1H); 4.91 (dd, 1H); 5.02 (dd, 1H); 5.21 (m, 1H); 5.78 (m, 1H); 7.17 (m, 2H)。
実施例29:(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(5−エチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
5−エチル−1H−テトラゾール(0.164g,1.67ミリモル)、(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(WO01/81350 A1)(0.30g,0.84ミリモル)、及びポリスチレン−トリフェニルホスフィン(1.73ミリモル/g ローディング:Argonaut Technologies社、フォスターシティ、カリフォルニア州、アメリカ 1.46g,2.53ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(30ml)に溶かした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.33ml,1.68ミリモル)を加え、この混合物を室温で16時間撹拌した。樹脂を濾過して取り、ジクロロメタンで濯いだ。濾液を蒸発乾固させ、ジクロロメタン中10%アセトニトリルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーの後で入手した材料をジエチルエーテル入りジクロロメタンより沈殿させて表題化合物(0.26g,71%)を白い粉末として得た。
MS(ESP):C18H19F2N5O4Sに対して440.0(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 1.11 (t, 3H); 2.82 (m, 4H); 3.37 (m, 2H); 3.92 (m, 3H); 4.29 (dd, 1H); 5.08 (dd, 1H); 5.15 (dd, 1H); 5.30 (m, 1H); 5.77 (m, 1H); 7.30 (d, 2H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 1.11 (t, 3H); 2.82 (m, 4H); 3.37 (m, 2H); 3.92 (m, 3H); 4.29 (dd, 1H); 5.08 (dd, 1H); 5.15 (dd, 1H); 5.30 (m, 1H); 5.77 (m, 1H); 7.30 (d, 2H)。
実施例30:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−カルボニトリル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−カルボニトリル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(中間体38)(0.3g,0.99ミリモル)、5−メチル−1H−テトラゾール(0.17g,2.08ミリモル)及びポリスチレン−トリフェニルホスフィン(1.73ミリモル/g ローディング、2.03g)を実施例29に記載のように反応させた。ヘキサン/酢酸エチル(2:1〜純粋な酢酸エチル)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物(0.17g)を得た。
MS(ESP):C16H13FN8O2に対して369(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.46 (s, 3H); 3.99 (dd, 1H); 4.36 (dd, 1H); 5.10 (dd, 1H); 5.18 (dd, 1H); 5.31 (m, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.74 (dd, 1H); 7.83 (dd, 1H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.46 (s, 3H); 3.99 (dd, 1H); 4.36 (dd, 1H); 5.10 (dd, 1H); 5.18 (dd, 1H); 5.31 (m, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.74 (dd, 1H); 7.83 (dd, 1H); 8.41 (s, 1H); 9.07 (s, 1H)。
実施例31:(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(5−プロピル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
本化合物は、実施例29に記載のように、5−プロピル−1H−テトラゾール(0.187g,1.67ミリモル)と(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(WO01/81350 A1)(0.30g,0.84ミリモル)より製造した。表題化合物(0.25g)を無色の固形物として得た。
MS(ESP):C19H21F2N5O4Sに対して454.0(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 0.86 (t, 3H); 1.64 (m, 2H); 2.78 (t, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.37 (t, 2H); 3.92 (m, 3H); 4.29 (dd, 1H); 5.09 (dd, 1H); 5.15 (dd, 1H); 5.30 (m, 1H); 5.77 (m, 1H); 7.30 (d, 2H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 0.86 (t, 3H); 1.64 (m, 2H); 2.78 (t, 2H); 2.85 (m, 2H); 3.37 (t, 2H); 3.92 (m, 3H); 4.29 (dd, 1H); 5.09 (dd, 1H); 5.15 (dd, 1H); 5.30 (m, 1H); 5.77 (m, 1H); 7.30 (d, 2H)。
実施例32:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
本化合物は、実施例29に記載のように、(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン(中間体19)(1.054g,3.61ミリモル)と5−メチル−2H−テトラゾール(0.608g,7.23ミリモル)より製造した。ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより粗生成物(0.72g)を得て、ジクロロメタン及びジエチルエーテルでの摩砕によりこれをさらに精製して表題生成物(0.571g)を得た。位置異性体の生成物、(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−[(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(0.228g)も単離した。
MS(ESP):C15H15FN8O2に対して359.31(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.36 (s, 3H); 2.47 (s, 3H); 4.00 (dd, 1H); 4.37 (dd, 1H); 5.11 (dd, 1H); 5.19 (dd, 1H); 5.31 (m, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.76 (dd, 1 H); 7.85 (dd, 1H); 8.32 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.36 (s, 3H); 2.47 (s, 3H); 4.00 (dd, 1H); 4.37 (dd, 1H); 5.11 (dd, 1H); 5.19 (dd, 1H); 5.31 (m, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.76 (dd, 1 H); 7.85 (dd, 1H); 8.32 (s, 1H)。
実施例33:(5R)−3−{3−フルオロ−4−[4−(メチルチオ)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−{3−フルオロ−4−[4−(メチルチオ)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−5−(ヒドロキシメチル)−オキサゾリジン−2−オン(中間体48)(1.10g,3.39ミリモル)、5−メチル−2H−テトラゾール(0.347g,4.09ミリモル)、ポリスチレン−トリフェニルホスフィン(ホスフィンローディング、1.51ミリモル/g,3.79g,5.72ミリモル)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.856g,4.11ミリモル)を実施例29に記載のように反応させて、ジクロロメタン中5%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーの後で、表題生成物(0.632g)を得た。位置異性体の生成物、(5R)−3−{3−フルオロ−4−[4−(メチルチオ)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−5−[(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(0.369g)も単離した。
MS(APCI):C15H15FN8O2Sに対して391.0(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.47 (s, 3H); 2.56 (s, 3H); 4.00 (dd, 1H); 4.37 (t, 1H); 4.79 (m, 1H); 5.11 (dd, 1H); 5.19 (dd, 1H); 5.33 (m, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.86 (t, 1H); 8.65 (d, 1H); 8.90 (s, 1H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.47 (s, 3H); 2.56 (s, 3H); 4.00 (dd, 1H); 4.37 (t, 1H); 4.79 (m, 1H); 5.11 (dd, 1H); 5.19 (dd, 1H); 5.33 (m, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.86 (t, 1H); 8.65 (d, 1H); 8.90 (s, 1H)。
中間体48:(5R)−3−{3−フルオロ−4−[4−(メチルチオ)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−5−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オン
[3−フルオロ−4−[4−(メチルチオ)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジルエステル(中間体49)(27.4g,76.5ミリモル)、LiHMDS(THF中1M,91ml)及びR−(−)−グリシジルブチレート(11.5g,79.7ミリモル)を中間体25の手順に従って反応させて粗製の表題化合物(19.4g)を得て、これをさらに精製せずに使用した。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.53 (s, 3H); 3.50-3.78 (m, 2H); 3.91 (dd, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.72-4.83 (m, 1H); 5.26 (t, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.78-7.90 (m, 2H); 8.62 (d, 1H)。
中間体49:[3−フルオロ−4−[4−(メチルチオ)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル]カルバミン酸ベンジルエステル
3−フルオロ−4−(3−(メチルチオ)−[1H−1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェニルアミン(中間体50)(4.65g,20ミリモル)とクロロギ酸ベンジル(4.25g,25ミリモル)を中間体26の手順に従って反応させた。ヘキサン中5%酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物(5.86g)を無色の固形物として得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.57 (s, 3H); 5.22 (s, 2H); 7.15 (m, 1H); 7.31-7.43 (m, 5H); 7.72 (dd, 1H); 7.80 (dd, 1H); 7.94(d, 1H)。
中間体50:3−フルオロ−4−(3−(メチルチオ)−[1H−1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェニルアミン
14.0g(0.055モル)の1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−3−(メチルチオ)−1H−[1,2,3]トリアゾール(中間体51)へ濃HCl(260ml)を加え、続いて62.1gのSnCl2・2H2O(62.1g,0.275モル)を加えた。この混合物を撹拌しながら90℃まで1時間加熱した。これを室温へ冷やし、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化により表題化合物(6.96g)を固形物として得た。ヘキサン中20〜40%酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより母液を精製し、それによりさらに4.65gの生成物を得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.57 (s, 3H); 3.69 (m); 6.40-6.60 (m, 2H); 7.57(dd, 1H); 7.83 (d, 1H)。
中間体51:1−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−3−(メチルチオ)−1H−[1,2,3]トリアゾール
4−メチルチオ−1,2,3−トリアゾール(1.15g,10ミリモル)と3,4−ジフルオロ−1−ニトロベンゼン(1.59g,10ミリモル)を中間体27に記載のように60℃で18時間反応させた。ヘキサン中3〜5%酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、対応する2H−[1,2,3]トリアゾール(0.66g)と一緒に表題化合物(1.28g)を得た。これらの構造は、X線解析により確定した。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.65 (s, 3H); 7.78 (s, 1H); 8.14-8.21 (m, 3H)。
実施例34:(5R)−3−[4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(ヒドロキシメチル)メチル]オキサゾリジン−2−オン(中間体47)(0.66g,2ミリモル)、トリフェニルホスフィン(0.786g,3ミリモル)、5−メチルテトラゾール(0.303g,3.6ミリモル)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.59ml,3ミリモル)を実施例28に記載のように反応させた。ジクロロメタン中0.2〜0.5%メタノールに続きヘキサン中40%酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題生成物(0.412g)を得た。
MS(ESP):C17H19F2N5O2Sに対して396.20(MH+)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.24 (d, 2H); 5.27 (m, 1H); 5.13 (m, 1H); 5.07 (m, 1H); 4.26 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 2.98 (dd, 1H); 2.80 (dd, 2H); 2.67 (m, 2H); 2.45 (s, 3H); 2.0 (m, 4H)。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.24 (d, 2H); 5.27 (m, 1H); 5.13 (m, 1H); 5.07 (m, 1H); 4.26 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 2.98 (dd, 1H); 2.80 (dd, 2H); 2.67 (m, 2H); 2.45 (s, 3H); 2.0 (m, 4H)。
実施例35:(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン(実施例34)(0.5g,1.26ミリモル)と3−クロロ過安息香酸(0.98g,3.8ミリモル)を中間体2に記載のように反応させた。ジクロロメタン中1%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物(0.405g)を得た。
MS(ESP):C17H19F2N5O4Sに対して428.0(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 7.27 (d, 2H); 5.28 (m, 1H); 5.14 (m, 1H); 5.07 (m, 1H); 4.27 (dd, 1H); 3.91 (m, 1H); 3.36 (mm, 3H); 3.10 (d, 2H); 2.45 (s, 3H); 2.43 (m, 2H); 2.03 (d, 2H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 7.27 (d, 2H); 5.28 (m, 1H); 5.14 (m, 1H); 5.07 (m, 1H); 4.27 (dd, 1H); 3.91 (m, 1H); 3.36 (mm, 3H); 3.10 (d, 2H); 2.45 (s, 3H); 2.43 (m, 2H); 2.03 (d, 2H)。
実施例36:(5R)−3−[4−(1−オキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン、Z異性体
(5R)−3−[4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン(実施例34)(0.53g,1.34ミリモル)を中間体42及び43に記載のように過ヨウ素酸ナトリウム(0.314g,1.47ミリモル)で酸化した。ジクロロメタン中0〜5%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより対応するE−異性体と一緒の混合物を得て、ヘキサン/イソプロパノール(1:1)を溶出液として使用するChiracel ODキラルクロマトグラフィーカラムでこれを分離して、表題化合物(50mg)を無色の固形物として得た。
MS(ESP):C17H19F2N5O3Sに対して412.02(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 7.25 (d, 2H); 5.26 (m, 1H); 5.11 (mm, 3H); 4.25 (dd, 1H); 3.88 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 2.95 (m, 2H); 2.85 (m, 1H); 2.68 (m, 2H); 2.44 (s, 3H); 1.62 (d, 2H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 7.25 (d, 2H); 5.26 (m, 1H); 5.11 (mm, 3H); 4.25 (dd, 1H); 3.88 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 2.95 (m, 2H); 2.85 (m, 1H); 2.68 (m, 2H); 2.44 (s, 3H); 1.62 (d, 2H)。
実施例37:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
5−メチルテトラゾール(0.18g,2.18ミリモル)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を0℃へ冷やし、水素化ナトリウム(0.088g,2.18ミリモル)を加え、これを25分間撹拌した。メタンスルホン酸{(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル(WO01/81350 A1)(0.70g,1.90ミリモル)を加え、この反応物を一晩撹拌し、その温度をゆっくりと室温に達せしめた。この反応物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)に次いで塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを真空で除去し、ジクロロメタン中0〜4%メタノールを用いるシリカゲルのカラムでこの粗生成物をクロマトグラフ処理して、表題化合物(0.205g)を無色の固形物として得た。
MS(ESP):C16H16FN7O2に対して358.32(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.15 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 3.94 (dd, 1H); 4.31 (dd, 1H); 5.10 (m, 2H); 5.27 (m,1H); 7.22 (s, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.86 (s, 1H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.15 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 3.94 (dd, 1H); 4.31 (dd, 1H); 5.10 (m, 2H); 5.27 (m,1H); 7.22 (s, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.86 (s, 1H)。
実施例38:(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(1−グリコロイル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(1−アセトキシアセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン(中間体52)(1.00g,2.10ミリモル)を無水メタノール(20ml)に懸濁させた。アンモニアのメタノール溶液(2M,10ml)を加え、この混合物を65℃で加熱した。5分後、加熱を外し、この反応物を室温で4時間撹拌した。生成物を濾過により採取し、メタノールに続きジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物(750mg)を無色の固形物として得た。
MS(ESP):C20H21F2N5O4に対して434(MH+)。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 2.33 (brs, 1H); 2.40 (s, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.70 (dd, 1H); 3.89 (dd, 1H); 4.08 (br s, 1H); 4.13-4.14 (m, 2H); 4.18 (d, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.64 (m, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 5.89 (m, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 2.33 (brs, 1H); 2.40 (s, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.70 (dd, 1H); 3.89 (dd, 1H); 4.08 (br s, 1H); 4.13-4.14 (m, 2H); 4.18 (d, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.64 (m, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 5.89 (m, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
中間体52:(5R)−3−[4−(1−アセトキシアセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン塩酸塩(中間体53)(1.54g,3.74ミリモル)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させた。ピリジン(20ml)を加え、この混合物を0℃へ冷やした。塩化アセトキシアセチル(0.80ml,7.48ミリモル)を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。16時間後、追加の塩化アセトキシアセチル(0.80ml,7.48ミリモル)を加えた。3日間撹拌した後で、この混合物をジクロロメタンへ注ぎ、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、1.09gの表題生成物を得た。
MS(ESP):C22H23F2N5O5に対して476(MH+)。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.11 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.33 (brs, 1H); 2.43 (brs, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.66 (dd, 1H); 3.89 (dd, 1H); 4.09 (s, 1H); 4.13 (s, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.77 (d, 2H); 4.84 (s, 1H); 4.88 (s, 1H); 5.14 (m, 1H); 5.89 (m, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.11 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.33 (brs, 1H); 2.43 (brs, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.66 (dd, 1H); 3.89 (dd, 1H); 4.09 (s, 1H); 4.13 (s, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.77 (d, 2H); 4.84 (s, 1H); 4.88 (s, 1H); 5.14 (m, 1H); 5.89 (m, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
中間体53:(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン(実施例39)(1.74g,3.74ミリモル)をジクロロメタン(20ml)に溶かし、0℃へ冷やした。ジイソプロピルエチルアミン(0.13ml,0.75ミリモル)を加え、続いて1−クロロエチルクロロホルメート(0.48ml,4.48ミリモル)を加えた。これを30分間撹拌してから、室温へ温めた。16時間後、この反応混合物を真空で濃縮した。中間体のクロロエチルカルバメートをメタノール(20ml)に溶かし、還流まで加熱した。30分後、この反応混合物を室温へ冷やし、真空で濃縮して表題化合物(1.5g)を塩酸塩として得て、これをさらに精製せずに使用した。
MS(ESP):C18H19F2N5O2に対して376(MH+)。
実施例39:(5R)−3−[4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5S)−5−(アミノメチル)−3−[4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(中間体54)(3.20g,8.01ミリモル)を実施例3に記載のようにジイソプロピルエチルアミン(5.60ml,32.04ミリモル)及び1,1−ジクロロアセトントルエンスルホニルヒドラゾン(2.8g,9.6ミリモル)と反応させた。酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、1.74gの表題生成物を得た。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 2.33 (brs, 2H); 2.64 (dd, 2H); 3.05-3.10 (m, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.88 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 4.76 (2H); 5.14 (m, 1H); 5.81 (brs, 1H); 7.27-7.36 (m, 7H); 7.88 (s, 1H)。
中間体54:(5S)−5−(アミノメチル)−3−[4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−5−(アジドメチル)−3−[4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(WO0181350)(10.60g,24.97ミリモル)をアセトニトリル(250ml)と水(25ml)に溶かした。トリフェニルホスフィン(7.86g,29.96ミリモル)を加え、この懸濁液を室温でほぼ16時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。ジクロロメタン中2.5〜5%メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによりこの粗製材料を精製し、7.03gの表題生成物を得た。
MS(ESP):C22H23F2N3O2に対して400(MH+)。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.84 (s, 2H); 1.93 (s, 2H); 2.33 (brs, 2H); 2.63 (dd, 2H); 3.04-3.07 (m, 2H); 3.36 (brs, 1H); 3.47 (brs, 1H); 3.84 (dd, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.95 (m, 1H); 5.80 (m, 1H); 7.27-7.36 (m, 7H)。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.84 (s, 2H); 1.93 (s, 2H); 2.33 (brs, 2H); 2.63 (dd, 2H); 3.04-3.07 (m, 2H); 3.36 (brs, 1H); 3.47 (brs, 1H); 3.84 (dd, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.95 (m, 1H); 5.80 (m, 1H); 7.27-7.36 (m, 7H)。
実施例40:(5R)−3−(4−{1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−3,5−ジフルオロフェニル)−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソlan−4−イル]カルボニル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン(中間体55)(542mg,1.08ミリモル)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶かした。塩酸の溶液(1N,10ml)を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。64時間後、この溶液を酢酸エチルへ注ぎ、水性部分を酢酸エチルで抽出した。この水性部分を10%酢酸ナトリウムの溶液で塩基性にし、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチル中10%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、254mgの表題生成物を得た。
MS(ESP):C21H23F2N5O5に対して464(MH+)。
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 2.32-2.41 (m, 2H); 3.50 (m, 1H); 3.57 (m, 1H); 3.70-3.87 (m, 2H); 3.89 (dd, 1H); 4.12-4.40 (m, 4H); 4.73-4.77 (m, 3H); 5.04 (m, 1H); 5.15 (m, 1H); 5.90 (m, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 2.32-2.41 (m, 2H); 3.50 (m, 1H); 3.57 (m, 1H); 3.70-3.87 (m, 2H); 3.89 (dd, 1H); 4.12-4.40 (m, 4H); 4.73-4.77 (m, 3H); 5.04 (m, 1H); 5.15 (m, 1H); 5.90 (m, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
中間体55:(5R)−3−[4−(1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]カルボニル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン塩酸塩(中間体53)(1.13g,2.75ミリモル)をジクロロメタン(20ml)に懸濁させた。ピリジン(2.22ml,27.50ミリモル)を加え、この溶液を0℃へ冷やした。(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボニルクロリド(WO01/81350,0.89g,5.43ミリモル)のジクロロメタン(10ml)溶液を加えた。2時間後、この溶液を水へ注ぎ、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより542mgの表題生成物を得た。
MS(ESP):C24H27F2N5O5に対して504(MH+)。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.33 (s, 3H); 1.36 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.30-2.48 (m, 2H); 3.70 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.89 (dd, 1H); 4.09-4.26 (m, 5H); 4.76 (d, 2H); 4.92 (m, 1H); 5.14 (m, 1H); 5.92 (m, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.33 (s, 3H); 1.36 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.30-2.48 (m, 2H); 3.70 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.89 (dd, 1H); 4.09-4.26 (m, 5H); 4.76 (d, 2H); 4.92 (m, 1H); 5.14 (m, 1H); 5.92 (m, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.89 (s, 1H)。
実施例41:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1−グリコロイル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(1−アセトキシアセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン(実施例42)(1.06g,2.32ミリモル)を無水メタノール(23ml)に懸濁させた。アンモニアのメタノール溶液(2M,15ml)を加え、この混合物を65℃で5分間加熱してから、室温で7時間放置した。生成物を濾過により採取し、メタノールに続きジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、618mgの表題化合物を得た。
MS(ESP):C20H22FN5O4に対して416(MH+)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 2.44-2.51 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.90 (dd, 1H); 4.07-4.19 (m, 4H); 4.25 (dd, 1H); 4.62 (m, 1H); 4.77 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 6.03 (m, 1H); 7.27-7.46 (m, 3H); 7.89 (s, 1H)。
1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 2.44-2.51 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.90 (dd, 1H); 4.07-4.19 (m, 4H); 4.25 (dd, 1H); 4.62 (m, 1H); 4.77 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 6.03 (m, 1H); 7.27-7.46 (m, 3H); 7.89 (s, 1H)。
実施例42:(5R)−3−[4−(1−アセトキシアセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン(中間体56)(2.49g,6.32ミリモル)をジクロロメタン(50ml)に懸濁させ、0℃へ冷やした。ピリジン(5.10ml,63.22ミリモル)に続き塩化アセトキシアセチル(1.40ml,12.64ミリモル)を加え、この混合物を室温へ温めた。16時間後、水を加え、有機相をジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより1.33gの表題生成物を得た。
MS(APCI):C22H24FN5O2に対して458(MH+)。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.11 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.44 (m, 1H); 2.51 (m, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.66 (dd, 1H); 3.90 (dd. 1H); 4.09-4.12 (m, 2H); 4.25 (dd, 1H); 4.77 (d, 2H); 4.83 (s, 1H); 4.88 (s,1 H); 5.13 (m, 1H); 6.03 (m, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.39-7.47 (m, 2H); 7.89 (s, 1H)。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.11 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.44 (m, 1H); 2.51 (m, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.66 (dd, 1H); 3.90 (dd. 1H); 4.09-4.12 (m, 2H); 4.25 (dd, 1H); 4.77 (d, 2H); 4.83 (s, 1H); 4.88 (s,1 H); 5.13 (m, 1H); 6.03 (m, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.39-7.47 (m, 2H); 7.89 (s, 1H)。
中間体56:(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例43)(5.13g,11.46ミリモル)を中間体53に記載のようにジイソプロピルエチルアミン(0.40ml,2.29ミリモル)及び1−クロロエチルクロロホルメート(1.50ml,13.76ミリモル)と反応させて、粗製の表題化合物(4.4g)を得た。
実施例43:(5R)−3−[4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5S)−5−(アミノメチル)−3−[4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−オキサゾリジン−2−オン(中間体57)(13g,34ミリモル)を実施例3に記載のようにジイソプロピルエチルアミン(23ml,136ミリモル)及び1,1−ジクロロアセトントルエンスルホニルヒドラゾン(15.1g,51ミリモル)と反応させた。酢酸エチル中0〜5%メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、5.17gの表題生成物を得た。
MS(ESP):C25H26FN5O2に対して448(MH+)。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 2.45 (brs, 2H); 2.64 (dd, 2H); 3.08-3.09 (m, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.89 (dd, 1H); 4.06 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 5.99 (m, 1H); 7.34-7.38 (m, 8H); 7.88 (s, 1H)。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.24 (s, 3H); 2.45 (brs, 2H); 2.64 (dd, 2H); 3.08-3.09 (m, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.89 (dd, 1H); 4.06 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 5.99 (m, 1H); 7.34-7.38 (m, 8H); 7.88 (s, 1H)。
中間体57:(5S)−5−(アミノメチル)−3−[4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−フルオロフェニル]オキサゾリジン−2−オン
本手順は、(5R)−5−(アジドメチル)−3−[4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(WO0181350 A1)(21.19g,52.00ミリモル)を出発材料として使用する以外は、中間体54に使用したものと同一であった。13gの表題生成物を得た。
MS(ESP):C22H24FN3O2に対して382(MH+)。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.84 (s, 2H); 1.93 (s, 2H); 2.46 (br s, 2H); 2.63 (t, 2H); 3.04-3.08 (m, 2H); 3.48 (br s, 2H); 3.85 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.93 (m, 1H); 5.99 (m, 1H); 7.33-7.52 (m, 8H)。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 1.84 (s, 2H); 1.93 (s, 2H); 2.46 (br s, 2H); 2.63 (t, 2H); 3.04-3.08 (m, 2H); 3.48 (br s, 2H); 3.85 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.93 (m, 1H); 5.99 (m, 1H); 7.33-7.52 (m, 8H)。
実施例44:(5R)−3−[4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(5−メチル−2H−1,2,3−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン
(5R)−3−[4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−(メタンスルホニルオキシメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(WO0181350 A1)(1.00g,2.09ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液へ5−メチル−1H−テトラゾール(211mg,2.51ミリモル)を加えた。トリエチルアミン(0.35ml,2.51ミリモル)を加え、この混合物を室温で24時間撹拌した。N,N−ジメチルアミノピリジン(255mg,2.09ミリモル)を加え、この混合物を75℃で加熱した。さらに16時間後、追加の5−メチル−1H−テトラゾール(100mg,1.19ミリモル)を加え、これをもう1日撹拌した。この混合物を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。酢酸エチル中50%〜0%ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、288mgの表題生成物を得た。
MS(ESP):C24H24F2N6O2に対して467(MH+)。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.34 (brs, 2H); 2.46 (s, 3H); 2.64 (dd, 2H); 3.07 (brs, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.91 (dd, 1H); 4.28(dd, 1H); 5.05-5.17 (m, 2H); 5.28 (m, 1H); 5.82 (brs, 1H); 7.27-7.37 (m, 7H)。
1 H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.34 (brs, 2H); 2.46 (s, 3H); 2.64 (dd, 2H); 3.07 (brs, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.91 (dd, 1H); 4.28(dd, 1H); 5.05-5.17 (m, 2H); 5.28 (m, 1H); 5.82 (brs, 1H); 7.27-7.37 (m, 7H)。
Claims (13)
- 式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル
R1は、(1−4C)アルキル基である};
Qは、Q1〜Q6より選択される:
ここで、B1は、O又はSであり;
ここで、Tは、以下の(TA)〜(TE)中の基より選択され(ここで、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1及びCY2は、下記に定義される);
(TA)Tは、以下の基より選択される:−
(TAa)AR1又はAR3;又は
(TAb)式(TAb1)〜(TAb6)の基:−
R6は、水素、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルカノイル、カルバモイル及びシアノより(適宜独立して)選択され;
R4及びR5は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ−(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイルアミノ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、−CONRcRv及び−NRcRvより独立して選択され、ここでR4及びR5の先行の意義に含まれるどの(1−4C)アルキル基も、ヒドロキシ又はアジド(このような置換基のいずれもアルコキシ基のC1上になく、ジェミナル二置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、及び−NRcRv(アルコキシ基のC1上になく、ジェミナル二置換を除く)より独立して選択される3つまでの置換基により随意に置換され;ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり、Rcは、下記に定義される通りである;
さらに、R4及びR5は、(1−4C)アルキル{ヒドロキシ又はアジド(このような置換基のいずれもジェミナル二置換から除かれる)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、及び−NRcRv(ジェミナル二置換を除く)より独立して選択される3つまでの置換基により随意に置換される;ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルである}より独立して選択されてもよく;Rcは、下記に定義される通りである;そしてここで、
直前の随意置換基に含まれるどの(1−4C)アルキル基も(R4及びR5が独立して(1−4C)アルキルであるとき)、それ自身、ヒドロキシ(アルコキシ基のC1上になく、ジェミナル二置換を除く)、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、(1−4C)アルコキシイミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルキルSO2−NRv−、(1−4C)アルコキシカルボニル、−CONRcRv、及び−NRcRv(アルコキシ基のC1上になく、ジェミナル二置換を除く)より独立して選択される3つまでの置換基により随意に置換され;ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり、Rcは、下記に定義される通りである;
あるいは、R4は、以下の(TAba)〜(TAbc)中の基の1つより選択されるか、又は(適宜)R4及びR5の一方は、R4及びR5の意義の上記リストより選択され、そして他方は、以下の(TAba)〜(TAbc)中の基の1つより選択される:−
(TAba)式(TAba1)の基:
X0及びY0は、水素、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、RvRwNSO2−、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(1−4C)アルカノイル及び−CONRvRw[ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]より独立して選択される;又は
X0及びY0の一方は、X0及びY0の意義の上位リストより選択され、そして他方は、フェニル、フェニルカルボニル、−S(O)q−フェニル(qは、0、1又は2である)、N−(フェニル)カルバモイル、フェニルアミノスルホニル、AR2、(AR2)−CO−、(AR2)−S(O)q−(qは、0、1又は2である)、N−(AR2)カルバモイル、及び(AR2)アミノスルホニルより選択される;ここで、(TAba)中のどのフェニル基も、(1−4C)アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ及び(1−4C)アルキルスルホニルより独立して選択される3つまでの置換基により随意に置換されてよい);
(TAbb)式−≡−H又は−≡−(1−4C)アルキルのアセチレン;
(TAbc)−X1−Y1−AR2、−X1−Y1−AR2a、−X1−Y1−AR2b、−X1−Y1−AR3、−X1−Y1−AR3a又は−X1−Y1−AR3b;
(ここで、X1は、直結合又は−CH(OH)−であり、Y1は、−(CH2)m−、−(CH2)n−NH−(CH2)m−、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−、−C(=S)NH−(CH2)m−又は−C(=O)O−(CH2)m−である;
又はここで、X1は、−(CH2)n−又は−CH(Me)−(CH2)m−であり、
Y1は、−(CH2)m−NH−(CH2)m−、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−、−C(=S)NH−(CH2)m−、−C(=O)O−(CH2)m−又は−S(O)q−(CH2)m−である;
又はここで、X1は、−CH2O−、−CH2NH−又は−CH2N((1−4C)アルキル)−であり、
Y1は、−CO−(CH2)m−、−CONH−(CH2)m−又は−C(=S)NH−(CH2)m−である;そしてさらに、X1が−CH2NH−又は−CH2N((1−4C)アルキル)−であるとき、Y1は−SO2−であり、そしてX1が−CH2O−又は−CH2N((1−4C)アルキル)−であるとき、Y1は−(CH2)m−である;ここで、nは、1、2又は3であり;mは、0、1、2又は3であり、そしてqは、0、1又は2である;そして、Y1が−(CH2)m−NH−(CH2)m−であるとき、それぞれのmは、独立して、0、1、2又は3より選択される);又は
(TB)Tは、ハロ、ホルミル又は−NRv1Rw1より選択されるか;又は以下の基より選択される:
(TBa)R10CO−、R10S(O)q−(qは、0、1又は2である)又はR10CS−
(ここで、R10は、以下の基より選択される:−
(TBaa)CY1又はCY2;
(TBab)(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−NRvRw、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル又は2−(AR2)エテニル;又は
(TBac)(1−4C)アルキル{ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、−NRvRw、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、CY1、CY2、AR1、(1−4C)アルキルS(O)pNH−又は(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは、1又は2である)よりそれぞれ独立して選択される1以上の基により随意に置換される};
ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rv1は、水素、(1−4C)アルキル又は(3−8C)シクロアルキルであり;Rw1は、水素、(1−4C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、ホルミル、(1−4C)アルキル−CO−又は(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、1又は2である));又は
(TC)Tは、式(TC1)〜(TC4)の基より選択される:−
式中、(TC2)において:m1は、0、1又は2であり;>A3−B3−は、>C=C(Rr)−又は>C(Rq)−CH(Rr)−又は>N−CH2−であり、Gは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は>N(Rc)である;
式中、(TC3)において:m1は、0、1又は2であり;>A3−B3−は、>C(Rq)−CH(Rr)−(RqとRrがいずれも一緒に水素であるとき以外)又は>N−CH2−であり、Gは−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は>N(Rc)である;
式中、(TC4)において:n1は、1又は2であり;o1は、1又は2であり、n1+o1=2又は3であり;>A3−B3−は、>C=C(Rr)−又は>C(Rq)−CH(Rr)−又は>N−CH2−であり、Gは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−又は>N(Rc)であり;Rpは、水素、(1−4C)アルキル(このような置換が>A3−B3−により定義されるとき以外)、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ又は(1−4C)アルカノイルオキシである;
ここで、(TC1)、(TC2)及び(TC4)において;m1、n1及びo1は、(TC)において上記に定義される通りであり:>A3−B3−は>N−CH2−であり、Gは、>C(R11)(R12)、>C=O、>C−OH、>C−(1−4C)アルコキシ、>C=N−OH、>C=N−(1−4C)アルコキシ、>C=N−NH−(1−4C)アルキル、>C=N−N((1−4C)アルキル)2(上記G中の最後の2つの(1−4C)アルキル基は、ヒドロキシにより随意に置換される)又は>C=N−N−CO−(1−4C)アルコキシであり;ここで>は、2つの単結合を表す;
Rqは、水素、ヒドロキシ、ハロ、(1−4C)アルキル又は(1−4C)アルカノイルオキシであり;
Rrは、(適宜独立して)水素又は(1−4C)アルキルであり;
R11は、水素、(1−4C)アルキル、フルオロ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルチオ−(1−4C)アルキル又はヒドロキシ−(1−4C)アルキルであり、R12は、−[C(Rr)(Rr)]m2−N(Rr)(Rc)である(ここでm2は、0、1又は2である);
そして、G、>A3−B3−及びRpにより定義される環置換以外に、それぞれの環系は、>A3−での連結に隣接しない炭素原子上で、(1−4C)アルキル、フルオロ(1−4C)アルキル(トリフルオロメチルを含む)、(1−4C)アルキルチオ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、アミノ、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルカノイルアミノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、ARc−オキシメチル、ARc−チオメチル、オキソ(=O)(Gが>N−Rcであり、Rcが上記に定義される基:(Rc2)であるとき以外)より独立して選択されるか、又はRc(こうした置換基が(TC)においてここでまだ定義されていない場合)より独立して選択される2つまでの置換基;及びまた、ヒドロキシ又はハロ(Gが−O−又は−S−であるときのみの最後の2つの随意置換基)により随意にさらに置換されてよい;
ここで、ARcは、下記に定義されるAR1、AR2、AR2a、AR2b、CY1及びCY2より選択され、Rcは、下記に定義される基:(Rc1)〜(Rc5)より選択される);又は
(TD)Tは、以下の基より選択される:−
(TDa)式(TDa1)〜(TDa9)の二環式スピロ環系:−
(i)A4連結基は、窒素原子又はsp3若しくはsp2炭素原子である(適宜、いずれかの方向に配向した二重結合がある);及び
(ii)*及び**の印を付けた位置にある環炭素原子の1つは、以下の基の1つで置き換えられる:−NRc−、>CH−NHRc、>CH−NRc−(1−4C)アルキル、>CH−CH2−NHRc、>CH−CH2−NRc−(1−4C)アルキル[ここで、中央の−CH2−鎖連結は、(1−4C)アルキルにより随意に一若しくは二置換される];但し、*の印を付けた位置は、A4が窒素原子又はsp2炭素原子であるとき、A4連結を含有する環において−NH−により置き換えられず、そして、*の印を付けた位置は、(TDa1)、(TDa4)及び(TDa5)中の3員環において、−NH−により置き換えられない;及び
(iii)この環系は、利用可能な炭素原子上で、(1−4C)アルキル、フルオロ(1−4C)アルキル(トリフルオロメチルを含む)、(1−4C)アルキル−チオ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、アミノ、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルカノイルアミノ−(1−4C)アルキル、カルボキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、AR2−オキシメチル、AR2−チオメチル、オキソ(=O)(環が>N−Rcを含有し、Rcが基:(Rc2)であるとき以外)、及びまたヒドロキシ又はハロより独立して選択される2つまでの置換基により随意に(さらに)置換され;そしてRcは、下記に定義される基:(Rc1)〜(Rc5)より選択される;又は
(TDb)式(TDb1)〜(TDb14)の、0、1又は2の炭素原子の架橋を含有する7、8若しくは9員の二環式環系:−
(i)この環系は、0、1又は2の環窒素原子(及び、随意にさらなるO又はS環ヘテロ原子)を含有し、そして存在するとき、環窒素、O又はSヘテロ原子は、(TDb1)中の3員環の部分以外のどの位置にもある;
(ii)この環系は、どちらの環のどの位置からの環窒素原子又は環sp3若しくはsp2炭素原子(適宜、いずれかの方向に配向した二重結合がある)を介して連結する[橋頭位置からか、又は(TDb2)、(TDb6)及び(TDb11)中の4員環のsp2炭素原子から以外];
(iii)連結位置に隣接しない位置にある環炭素原子の1つは、(環がO又はSヘテロ原子を含有するとき以外は)以下の基の1つにより置き換えられる:−NRc−[橋頭位置ではない]、>C(H)−NHRc、>C(H)−NRc−(1−4C)アルキル、>C(H)−CH2−NHRc、>C(H)−CH2−NRc−(1−4C)アルキル[ここで、括弧中に示した水素原子は、置換が橋頭位置でなされるときには存在せず、ここで中心の−CH2−鎖連結は、(1−4C)アルキルにより随意に一若しくは二置換される];但し、環系が環窒素原子又はsp2炭素原子を介して連結するとき、環炭素原子の−NRc−、O又はSによるどの置換も、連結位置より離れた少なくとも2つの炭素原子に存在する;及び
(iv)この環系は、(TDa)において記載される二環式スピロ環系について利用可能な環炭素原子上で随意に(さらに)置換され;そして、Rcは、下記に定義される基:(Rc1)〜(Rc5)より選択される);又は
(TE)Tは、以下の基(TE1)〜(TE3)より選択される:−
ここで、Rcは、(Rc1)〜(Rc5)基より選択される:−
(Rc1)(1−6C)アルキル{1以上の(1−4C)アルカノイル基(ジェミナル二置換を含む)により随意に置換され、及び/又は、シアノ、(1−4C)アルコキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、フェニル(下記に定義されるAR1について随意に置換される)、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)により随意に一置換される;又は、(1−6C)アルキル鎖の第一炭素原子以外で、ヒドロキシ及びフルオロよりそれぞれ独立して選択される1以上の基により随意に置換される(ジェミナル二置換を含む)、及び/又は、オキソ、−NRvRw[ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルS(O)pNH−又は(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−(pは、1又は2である)より随意に一置換される};
(Rc2)ホルミル、R13CO−、R13SO2−又はR13CS−(ここで、R13は、(Rc2a)〜(Rc2e)より選択される):−
(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2;
(Rc2b)(1−4C)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−NRvRw[ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]、エテニル、2−(1−4C)アルキルエテニル、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル、2−(AR2a)エテニル;
(Rc2c)(1−10C)アルキル{ヒドロキシ、(1−10C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、カルボキシ、ホスホリル[−O−P(O)(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[−O−P(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、及びアミノよりそれぞれ独立して選択される1以上の基により随意に置換される(ジェミナル二置換を含む);及び/又は、ホスホネート[ホスホノ、−P(O)(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィネート[−P(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ((1−4C)アルキル)アミノ、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1−4C)アルキル)アミノカルボニル、(1−4C)アルキルS(O)pNH−、(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−、フルオロ(1−4C)アルキルS(O)pNH−、フルオロ(1−4C)アルキルS(O)p((1−4C)アルキル)N−、(1−4C)アルキルS(O)q−[(1−4C)アルキルS(O)q−の(1−4C)アルキル基は、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイル、ホスホリル[−O−P(O)(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[−O−P(OH)2とそのモノ及びジ(1−4C)アルコキシ誘導体]、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ((1−4C)アルキル)アミノ、(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルコキシカルボニルアミノ、N−(1−4C)アルキル−N−(1−6C)アルカノイルアミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニル、ジ((1−4C)アルキル)アミノカルボニル、(1−4C)アルキルS(O)pNH−、(1−4C)アルキルS(O)p−((1−4C)アルキル)N−、(1−4C)アルキルS(O)q−、AR1−S(O)q−、AR2−S(O)q−、AR3−S(O)q−及びまた、AR2及びAR3含有基のAR2a、AR2b、AR3a及びAR3bバージョンより選択される1つの置換基により随意に置換される]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1−O−、AR2−O−、AR3−O−、AR1−S(O)q−、AR2−S(O)q−、AR3−S(O)q−、AR1−NH−、AR2−NH−、AR3−NH−(pは、1又は2であり、qは、0、1又は2である)、及びまたAR2a及びAR3含有基のAR2a、AR2b、AR3a及びAR3bバージョンより選択される1つの基により随意に置換される};
(Rc2d)R14C(O)O(1−6C)アルキル(ここで、R14は、AR1、AR2、(1−4C)アルキルアミノ(この(1−4C)アルキル基は、(1−4C)アルコキシカルボニル又はカルボキシにより随意に置換される)、ベンジルオキシ−(1−4C)アルキル又は(1−10C)アルキル{(Rc2c)について定義されるように随意に置換される}である);
(Rc2e)R15O−(ここで、R15は、ベンジル、(1−6C)アルキル{(Rc2c)について定義されるように随意に置換される}、CY1、CY2又はAR2bである);
(Rc3)水素、シアノ、2−シアノエテニル、2−シアノ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−((1−4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2−((1−4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2−ニトロエテニル、2−ニトロ−2−((1−4C)アルキル)エテニル、2−(AR1)エテニル、2−(AR2)エテニル、又は式(Rc3a):
ここで、R17は、水素であり(X00が−NHR17及び−N(R17)2であるとき)、そしてR17は、(1−4C)アルキル、フェニル又はAR2であり(X00が−OR17、−SR17及び−NHR17であるとき);そして、R16は、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルキルスルホニル、(4−7C)シクロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、(1−4C)アルカノイル及び(1−4C)アルコキシカルボニルである);
(Rc4)トリチル、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b;
(Rc5)RdOC(Re)=CH(C=O)−、RfC(=O)C(=O)−、RgN=C(Rh)C(=O)−又はRiNHC(Rj)=CHC(=O)−(ここで、Rdは(1−6C)アルキルであり;Reは、水素又は(1−6C)アルキルであるか、又はRdとReは、一緒に(3−4C)アルキレン鎖を形成し;Rfは、水素、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルキル、−NRvRw[ここでRvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルコキシ(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ(2−6C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ(2−6C)アルコキシ、ジ(1−4C)アルキルアミノ(2−6C)アルコキシであり;Rgは、(1−6C)アルキル、ヒドロキシ又は(1−6C)アルコキシであり;Rhは、水素又は(1−6C)アルキルであり;Riは、水素、(1−6C)アルキル、AR1、AR2、AR2a、AR2bであり、Rjは、水素又は(1−6C)アルキルであり);
ここで、
AR1は、随意に置換されるフェニル又は随意に置換されるナフチルであり;
AR2は、O、N及びSより独立して選択される4つまでのヘテロ原子を含有し(しかし、いかなるO−O、O−S又はS−S結合も含有しない)、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する(環がそれにより四級化しなければ)、随意に置換される5若しくは6員の完全不飽和(即ち、最高度の不飽和)単環式ヘテロアリール環であり;
AR2aは、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する(環がそれにより四級化しなければ)、AR2の一部水素化バージョンであり(即ち、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持するAR2系);
AR2bは、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する、AR2の完全水素化バージョンであり(即ち、不飽和を有さないAR2系);
AR3は、O、N及びSより独立して選択される4つまでのヘテロ原子を含有し(しかし、いかなるO−O、O−S又はS−S結合も含有しない)、随意に置換される8、9若しくは10員の完全不飽和(即ち、最高度の不飽和)二環式ヘテロアリール環であり、この二環式系を含んでなる環のいずれかにある環炭素原子により連結する;
AR3aは、二環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する(環がそれにより四級化しなければ)、AR3の一部水素化バージョンであり(即ち、いくらかのしかし完全ではない不飽和度を保持するAR3系);
AR3bは、二環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する、AR3の完全水素化バージョンであり(即ち、不飽和を有さないAR3系);
AR4は、O、N及びSより独立して選択される4つまでのヘテロ原子を含有し(しかし、いかなるO−O、O−S又はS−S結合も含有しない)、随意に置換される13若しくは14員の完全不飽和(即ち、最高度の不飽和)三環式ヘテロアリール環であり、三環式系を含んでなる環のいずれかにある環炭素原子により連結する;
AR4aは、三環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する(環がそれにより四級化しなければ)、AR4の一部水素化バージョンであり(即ち、いくらかのしかし完全ではない不飽和度を保持するAR4系);
CY1は、随意に置換されるシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環であり;
CY2は、随意に置換されるシクロペンテニル又はシクロヘキセニル環であり;
ここで;AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1及びCY2上の随意の置換基は、(1−4C)アルキル{ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、(1−4C)アルカノイルアミノ、−CONRvRw又は−NRvRwより独立して選択される置換基により随意に置換される}、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ(N−(1−4C)アルキル)アミノメチルイミノ、カルボキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルカノイル、(1−4C)アルキルSO2アミノ、(2−4C)アルケニル{カルボキシ又は(1−4C)アルコキシカルボニルにより随意に置換される}、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルカノイルアミノ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、(1−4C)アルカノイルアミノ{この(1−4C)アルカノイル基は、ヒドロキシにより随意に置換される}、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である){この(1−4C)アルキル基は、シアノ、ヒドロキシ及び(1−4C)アルコキシより独立して選択される1以上の基によって随意に置換される}、−CONRvRw又は−NRvRw[ここでRvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]より独立して選択される(利用可能な炭素原子上での)3つまでの置換基であり;
そして、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1及びCY2上の(利用可能な炭素原子上での)、そしてまたアルキル基(他に述べなければ)上のさらに随意の置換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル{ハロ、(1−4C)アルコキシ又はシアノより独立して選択される3つまでの置換基により随意に置換される}、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシイミノ(1−4C)アルキル、ハロ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカンスルホンアミド、−SO2NRvRw[ここでRvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]より独立して選択される3つまでの置換基であり;そして
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4及びAR4a上での随意の置換基は(利用可能な窒素原子上で、ここで、こうした置換は四級化をもたらさない)、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルカノイル{ここでこの(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルカノイル基は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキルS(O)q−(qは、0、1又は2である)、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシカルボニル、(1−4C)アルカノイルアミノ、−CONRvRw又は−NRvRw[ここで、Rvは、水素又は(1−4C)アルキルであり;Rwは、水素又は(1−4C)アルキルである]より独立して選択される(好ましくは1つの)置換基により随意に置換される}、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシカルボニル又はオキソ(N−オキシドを生じる)である}]。 - QがQ1又はQ2である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
- QがQ1である、請求項1又は請求項2に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
- N−HETが構造(Id)及び(If)より選択される、請求項1〜請求項3のいずれかに記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩。
- TがTA及びTCより選択される、請求項1〜請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩。
- (5R)−3−[4−(1(R,S)−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[(4−メチル)−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[(4−イソプロピル)−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−メチル)−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−ブチル)−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[(4−エチル)−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[(4−メチル)−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−4−チオモルホリニル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−4−チオモルホリニル)−3−フルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(1−オキソ−4−チオモルホリニル)フェニル]−5−[4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−4−チオモルホリニル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−2,5−ジヒドロチエン−3−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−[4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(3−メチル−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[3−フルオロ−4−[(4−カルバルデヒドオキシム)−イミダゾール−1−イル]フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[3−フルオロ−4−[(4−カルボキサルデヒド)−イミダゾール−1−イル]フェニル]−5−[(4−ペンチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−{3−フルオロ−4−[4−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]フェニル}−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−カルボニトリル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン、E−異性体;
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、Z−異性体;
(5R)−3−[4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(1−オキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−オキサゾリジン−2−オン、E−異性体;
(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(1−オキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン、Z−異性体;
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(5−エチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−カルボニトリル−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(5−プロピル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−{3−フルオロ−4−[4−(メチルチオ)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]フェニル}−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1−オキソ−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン、Z異性体;
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[3,5−ジフルオロ−4−(1−グリコロイル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−(4−{1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロパノイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−3,5−ジフルオロフェニル)−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[3−フルオロ−4−(1−グリコロイル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1−アセトキシアセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;
(5R)−3−[4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−[(4−メチル−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オン;及び
(5R)−3−[4−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−[(5−メチル−2H−1,2,3−テトラゾール−2−イル)メチル]オキサゾリジン−2−オンより選択される化合物である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。 - 請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の化合物のプロドラッグ。
- 抗菌効果を温血動物において生じさせる法であって、請求項1〜7のいずれか1項に記載の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、抗菌効果を温血動物において生じさせるために使用の医薬品の製造における使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと製剤的に許容される希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩又はin vivo 加水分解可能エステルの製造法であって、方法(a)〜(g)の1つを含む、前記方法;
(a)式(I)の別の化合物のHETの置換基R1中の置換基を修飾すること、又はその中へ新しい置換基を導入することによって;
(b)式(II):
HET (III)
(ここで、HET(すでに置換されていて随意に保護される式(Ia)〜(If)の)は、HET−Hフリー塩基型、又はそのフリー塩基型より生じるHET−アニオンである)の化合物との反応によって;又は
(c)式(IV):
Q−Z (IV)
(式中、Zは、イソシアネート、アミン、又はウレタン基である)の化合物の式(V)のエポキシド;又は式(VI)の関連化合物:
(d)(i)式(VII):
ここで、T1とT2は、同じでも異なってもよいか、又はDと一緒にT型の環を生じてもよい};
(d)(ii)式(VIIA):
(e)N−HETが1,2,3−トリアゾールである場合、アジド(ここでは、(II)中のYがアジドである)を介した、置換アセチレン又はマスクされたアセチチレンとの付加環化によって;
(f)N−HETが1,2,3−トリアゾールである場合、式(II)(ここで、Y=NH2(一級アミン))の化合物の式(IX)の化合物(即ち、メチルケトンのアレーンスルホニルヒドラゾン。これは、この最初の、及び中間体の置換ヒドラゾンよりHY’及びHY”として(またはその共役塩基として)消去することが可能な2つの置換基(Y’及びY”)によりメチル基上でさらにジェミナルに置換される)との反応によって;
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