TW200304821A - Chemical compounds - Google Patents

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TW200304821A
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alkoxy
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Daniel Robert Carcanague
Paul Robert Fleming
Marc Michel Girardot
Michael Barry Gravestock
Neil James Hales
Reck Folkert
Zhou Fei
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Astrazeneca Ab
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Description

200304821 (Ο 故、發明謙明 發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 【發明所屬之相關領域】 。 本發明有關—種抗生素化合物且尤其有關一種含有經 取代号"坐咬酮環之抗生素化合物。本發明又有關其製備方 ~Γ用以t備該化合物之中間物、其作為治療劑之用途 及含其之醫藥組合物。 【先前技術】 國際微生物團體對抗生素抗藥性發展可導致目前提供 <抗菌劑無效之菌株乙事持續表示嚴重關切。通常，細菌 病原可分類為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原。對革蘭氏陽 性及革蘭氏陰性病原兩者具有效活性之抗生素化合物一 般視為具有廣泛活性譜。本發明化合物被認為可有效抗革 蘭氏陽性病原。 革蘭氏1%性病原例如葡萄球菌（Staphylococci)、腸球菌 (Enterococci)及鏈球菌（streptococci)特別重要，因為抗藥性 菌株之發展，其為難以處理且一旦出現則難以自醫院環境 中根除。此菌株實例為新青黴素抗藥性之葡萄球菌 (MRSA)、新青黴素抗藥性之凝固酶陰性葡萄球菌 (MRCNS)、青黴素抗藥性之肺炎鏈球菌及多重抗藥性之糞 腸球菌。 治療此抗藥性革蘭氏陽性病原之主要臨床有效抗生素 為萬古黴素（vancomycin)。萬古黴素為糖胜肽且與各種毒性 包含腎毒性有關。再者及最重要地，亦出現對萬古徵素及 其他糖胜肽之抗菌抗藥性。此抗藥性呈穩定增加，使該等 (2) (2)200304821 藥劑在治療革蘭氏陽性病原中更變得無效。現已持續增加 對用以治療上哞吸道感染之藥劑例如万-内醯胺、+ p林酮 及大環内酿之抗藥性，該上呼吸道感染亦由某種革蘭氏陰 性菌包含流感嗜血菌（H· influenzae)及黏膜炎微球菌（Μ· catarrhalis)所引起。 含崎峻呢嗣％之某種抗菌化合物已述於本技藝中（例如 Walter A· Gregory等人之醫藥化學期刊，199〇, 33, 2569 2578及 Chung-Ho Park等人之醫藥化學期刊 ι992, 35，1156_1165)。具 有5_乙醒胺基甲基侧鏈之此抗菌p号峻淀g同化合物可進行 哺乳類胜肽酶代謝機制。再者，對已知抗菌劑之細菌抗藥 性可藉例如下列發展：（i)在細菌之活性結合位置謗出賦 予前述較無效或較不豐富之活性藥物分子有效部位，（H) 使既定活性藥物分子有效部位化學去活化之謗出方式及/ 或（iii)發展及/或向上調節流出機制。因此，仍持續需要發 現一種具有有利藥理輪廓之新穎抗菌劑，尤其含有新穎活 性藥物分子有效部位之化合物。 此外，含有崎唑啉酮環之某種抗菌化合物對酵素單胺環 氧酶（MAO)具有活性，例如在呤唑啶環之C-5具有醯胺基甲 基或經基曱基側鏈之化合物。此可潛在地引起不欲性質如 當對病患投藥時引起血壓升高，或潛在地引起藥物·藥物 相互作用。因此，仍持續需要發展對MA〇具有更有利輪廓 之噚唑啶酮類之新穎抗菌劑。 吾人已發現含有經5-偶氮基甲基取代之哼唑啶酮環之 杬生素化合物類，其中該偶氮基係經氮原子键結且本身進 200304821
(3) 一步經取代。該等化合物具有抗革蘭氏陽性病原包含 MRSA及MRCNS之有用活性，且尤其對各種對萬古黴素展 現抗藥性之菌株具抵抗活性及對胺基糖苷及臨床使用之 万-内醯胺均具抗藥性之糞腸球菌具有抵抗活性，且亦對 某種抗性革蘭氏陰性菌如流感嗜血菌、黏膜炎微球菌及衣 形菌具有抵抗活性。與本技藝之其他崎淀環類似物例如 具有5-偶氮基甲基者相較，本發明化合物亦顯示有利地、 降低之MAO效力。 【發明内容】 據此本發明提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或其 活體内可水解酯：
(I) 其中-N-HET係選自下列結構（la)至（If)
200304821 (4)
R1 (Id)
其中u及v獨立為0或1 ; R1為（1-4C)烷基；
Q係選自Q1至Q6 :- R2
Q3 Q4 Q5 Q6 其中R2及R3獨立選自Η、F、C卜CF3、OMe、SMe、Me及Et ; 其中：^為O或S ; 其中T係選自下歹J (ΤΑ)至（TE)(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、 AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1 及 CY2如下述定義）； (ΤΑ) T係選自下列基：- (TAa) AR1 或 AR3 ;或 (TAb)式（TAbl)至（TAb6)之基：- -11 - 200304821 (5)
R6
N A I N — R6 (TAb2)
(TAb4) (TAb5)
其中： R6係選自（若適當彼此獨立）氫、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基 羰基、（1-4C)烷醯基、胺基甲醯基及氰基；
R4及R5獨立選自氫、鹵基、三氟甲基、氰基、疊氮基、硝 基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷基 S(0)q-(q為 0、1或 2)、（1-4C) 烷醯基、（1-4C)烷氧基羰基、苄氧基-(1-4C)烷基、（2-4C) 烷醯基胺基、羥基亞胺基、（1-4C)烷氧基亞胺基、-CONRcRv 及-NRcRv，其中前述R4及R5所含之任何（1-4C)烷基視情況 經高達3個獨立選自羥基或疊氮基（此取代基均不位於烷 氧基之C1，且排除同碳上雙取代）、氧代基、三氟甲基、 氰基、硝基、（1-4C)烷氧基、（2-4C)烷醯基氧基、羥基亞 胺基、（1-4C)烷氧基亞胺基、（1-4C)烷基S(0)q-(q為0、1或 -12- 200304821 (6) 2)、（1-4C)燒：基 S02-NRv-、（1-4C)燒氧基黢基、-CONRcRv及 -NRcRv(不在烷氧基之C1上，且排除同碳雙取代）之取代基 取代；其中Rv為氫或（1-4C)烷基及以如後述定義； R4及R5又可獨立選自（丨_ 4C)烷基{視情況經高達3個獨立選 自羥基或疊氮基（此取代基均排除同碳上雙取代）、氧代 基、三氟甲基、氰基、硝基、（1-4C)烷氧基、（2_4C)烷醯 基氧基、#基亞胺基、（i_4c)燒氧基亞胺基、（i-4C)燒基 S(〇)q-(q為 0、1或 2)、（1-4C)烷基 S02-NRv-、（丨·40)烷氧基羰 基、-CONRcRv及-NRcRv(排除同碳雙取代）之取代基取代； 其中Rv為氫或（1-4C)烷基} ; Rc如後述定義；及其中 前述剛述及之視情況取代基中所含之任何（1 - 4C) 基（當 R4及R5獨立為（1-4C)烷基時）本身可視情沉經高達三個獨 立選自羥基（不位於烷氧基之C1，且排除同碳上雙取代）、 氧代基、三氟甲基、氰基、硝基、（1-4C)烷氧基、（2-4C) 烷醯基氧基、羥基亞胺基、（1-4C)烷氧基亞胺基、（丨-40) 烷基 S(0)q-(q為 0、1或 2)、（1-4C)烷基 S02-NRv-、U-4C)燒氧 基羰基、-CONRcRv及-NRcRv(不在烷氧基之C1上’且排除 同碳雙取代）之取代基取代；其中Rv為氫或（UC)^基及Rc 如後述定義； 或R4係選自下列（TAba)至（TAbc)基之一，或（若適當）化4及r5 之一係選自上述R4及r5所列之基，及另一者係選自下列 (TAba)至（TAbc)基之一：-(TAba)式（TAbal)之基 200304821
x° (TAbal) 其中ZG為氮或（l-4C)fe基； X0及Y0獨立選自氫、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基羰基、鹵基、 氣基、硝基、（1-4C)坑基 S(0)q-(q為 〇、1或 2)、RvRwNSO〗-、 三氟甲基、五氟乙基、（1-4C)烷醯基及-CONRvRw[其中Rv 為氫或（1-4C)烷基；Rw為氫或（1-4C)烷基];或 X0及YG之一係選自上列XG及Yg之基，及另一者係選自苯 基、苯基羰基、-S(0)q-苯基（q為〇、1或2)、士（苯基）胺基 甲醯基、苯基胺基磺醯基、AR2、（AR2)-CO-、（AR2)-S(〇）q-(q 為〇、1或2)、N-(AR2)胺基甲醯基及（AR2)胺基磺醯基；其 中（TAba)中任何苯基可視情況經高達3個獨立選自（1-4C) 燒基、氰基、三氟甲基、硝基、鹵基及（1-4C)燒基績酸基 之取代基取代； (TAbb) 式-三-H或-三-(1_4C)烷基之乙炔； (TAbc) -X^Y^ARl- -X1-Y1-AR2a^ -X^Y^ARlb' -X^Y^ARS ^ -X^Y^ARJa或-X^Y^ARJb ; 其中X1為化學鍵或-CH(OH)-及 Y1 為-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C( = S)NH-(CH2)m·或-C( = 0)0-(CH2)m-; 或其中 X1 為-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-及 Y1 為-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、 -14- 200304821
(8) -C( = S)NH-(CH2)m-、-C卜0)0-(CH2)m-或-S(0)q-(CH2)m-; 或其中 X1 為-CH20-、-CH2NH-或-CH2N((1-4C)燒基）-及 Y1 為-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C( = S)NH-(CH2)m-;及 ‘ 當X1為-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基）-時，額外之Y1為 ·， -S02-，及當 X1 為-CH20•或-CH2N((1-4C)烷基）-時，Υ1 為 、 -(CH2)m-;其中 η為 1、2或 3 ; m為 0、1、2或 3及 q為 0、1或 2 ; 及當Y1為-(CH2)m-NH-(CH2)m-時，各m係獨立選自0、l、2 或3 ; 或 (TB) T係選自画基、甲醯基或-NRvkw1 ;或係選自下列基： (TBa) R1GCO-、為 〇、1或 2)或 R1GCS-其中R1()係選自下列基：-(TBaa) CY1 或 CY2 ; (TBab) (1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw、乙婦基、 2-(l-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙晞基、2-氰基-2-((l_4C)烷 基）乙晞基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-(( 1-4C)烷基）乙烯 基、2-((1-4C)烷基胺基羰基）乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基） 修 乙晞基、2-(ARl)乙婦基或2-(AR2)乙埽基；或 . (TBac) (1-4C)燒基{視情況經一或多個獨立選自下列之取 / 代基取代：羥基、（1-4C)烷氧基、（1_4C)烷醯基、氰基、 · · 卣基、三氟曱基、（1-4C)烷氧基羰基、_NRvRw、（1-6C)烷 . 酉盛基胺基、（1-4C)烷氧基羰基胺基、1(1-4〇烷基_K_(1-6C) 坑基胺基、（1-4C)烷基 S(〇)q-(q為 〇、1或 2)、CY1、CY2、 AR1、（1-4C)烷基 S(0)pNH-或（1-4C)烷基 S(0)P-((1-4C)烷 基）Ν·(ρ為 1 或 2)}; -15- 200304821
(9) 其中Rv為氫或（1-4C)烷基；Rw為氫或（1_4C)烷基；Ryl為 氫、（l-4C)fe基或（3-8C)環烷基；Rwi為氫、（1-4C)烷基、 (3-8C)環烷基、甲醯基、（1-4C)烷基或（1-4C)烷基 S(0)q-(q為 1 或 2);或 (TC) T係選自式（TC1)至（TC4) ·· _
Π3 m1(1 A3 { / \ (TC1) (TC2)
Rp G—B3 l A— A 〇mV \ J 0〇7B3 (TC3) (TC4) 其中（TC1)中：>Α3-Β3·為 >C(Rq)-CH(Rr)-4>N-CH2-及 G為 « Ο -、- S -、- S Ο -、- S 0 2 -或〉N (R c) ’ 其中（TC2)中：ml 為 0、1 或 2 ; >A3-B3-為 >C=C(Rr)-或 >C(Rq)-CH(Rr)-或〉N-CH2-及 G為-〇-、-S-、-SO-、-S02-或 >N(Rc)； 其中（TC3)中：ml為 〇、1或 2; >A3-B3-為〉C(Rq)-CH(Rr)-(但 當Rq及Rr均一起為氫時除外）或>N-CH2-及G為-〇-、-S-、 -SO-、^02-或 >N(Rc); 其中（TC4)中：ni為 1或 2; 〇1 為 1或 2及 nl + ol = 2或 3; >A3-B3-為〉C=C(Rr 卜或〉(：（1^)-(：11(111：)-或 >NeCH2-及 G為-〇-、-S-、 -SO-、-802-或>N(Rc) ; Rp為氫、（卜4C)烷基（當此取代基由 >A3-B3-所定義時除外）、羥基、（卜40)晚氧基或U-4C)燒醯 基氧基， 其中（TCI)、（TC2)及（TC4)中；ffl1、nl及01如前述（TC)之定 -16- 200304821
(ίο) 義：〉A3-B3-為 >N-CH2-及 G為〉C(RU)(R12)、>〇〇、>C-〇H、 〉C-(1-4C)烷氧基、>C=N-〇H、>C = N-(1_4C)烷氧基、>C=N-NH-(1-4C)烷基、>t>N-N((h4C)烷基）2(上述G中最後兩個 (1 - 4C)燒基視情況經輕基取代）或〉C = N- CO- (1 - 4C)纟元氧 基；其中 >代表兩個單键；
Rq為氫、輕基、鹵基、（1-4C)烷基或（1_4C)烷醯基氧基，·
Rr為（若適當獨立為）氫或（i-4C)燒基； r11為氫、（1-4C)烷基、氟（1-4C)烷基、（1-4C)烷基-硫基-(1-4C) 烷基或羥基燒基及 Rl2為-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc) ’ 其中m2為0、1或2 ; 及由G、〉Α3-β3-及界定之環取代基以外’各環系統可 視情況進一步在不相鄰於> A3 -键結之碳原子上經高達兩 個獨立選自（1-4C)燒基、氟》(1-4C)燒基（包含三氟甲基）、 (1-4C)烷基-硫基-(1-4C)燒基、經基-(丨·40)燒基、胺基、胺 基-(1-4C)烷基、（1m4C)燒酸基胺基、Ο·40)烷醯基胺基 -(1-4C)燒基、歎基、（1-4C)、坑氧基羰基、ARc-氧基甲基、 ARc-硫甲基、氧代基（=〇)(當〇為〉N-Rc及Rc為前述定義之 (Rc2)之基除外）或獨立選自Rc(若此取代基未於（TC)中定 義）之取代基取代；且亦可經羥基或函基取代（僅在當G為 -0-或-S-時之最後兩個視情況取代基時）； 其中ARc係選自後述定義之AR1、AR2、AR2a、AR2b、CY1 及CY2及Rc係選自後述定義之（Rcl)至（Rc5)之基；或 (TD) T係選自下列基：- (TDa)式（TDal)至（TDa9)之雙環螺-環系統：· -17- 200304821 (11)
Λ：
A； (TDa2)
(TDa1) A;
(TDa5)
(TDa6)
A; (TDa7) (TDa4)
其中Z (i) 該A4键聯基為氮原子或sp3或sp2碳原子（雙键時若適當 係以任一方向定向）；及 (ii) 標記為*及* *之環碳原子之一係經下列基之一置換： -NRc-、>CH-NHRc、>CH-NRc-(l-4C)烷基、>CH-CH2-NHRc、 >CH-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中中心-CH2-鏈键結視情況經 (1-4C)烷基單-或二-取代];但當A4键聯基為氮原子或sp2 碳原子時，標記*之位置不經含A4键聯基之環中之-NH-置 換，且標記為*之位置不經（TDal)、（TDa4)及（TDa5)中之三 個成員環中之-NH-置換；及 200304821
(12) (iii)該環系統視情況（進一步）在可提供之環碳原子經高達 2個獨立選自（1-4C)烷基、氟（1-4C)烷基（包含三氟甲基）、 (1-4C)烷基-硫基- (1-4C)烷基、羥基- (1-4C)烷基、胺基、胺 基-(1-4C)烷基、（1-4C)烷醯基胺基、（1-4C)烷醯基胺基 -(1-4C)烷基、羧基、（1-4C)烷氧基羰基、AR2-氧基甲基、 AR2-硫甲基、氧代基（ = 0)(當環包含一 >N-Rc及Rc為（Rc2) 之基除外）之取代基取代；且亦可經經基或i基取代；及 Rc係選自後述定義之（Rcl)至（Rc5)之基；或 (TDb) 含有0、— 1或2個碳原子之式（TDbl)至（TDbl4)之7-、8-或9-員雙環系統：- 7-員環骨架： <〇 二：> [4,1,0] [3,2,0] (TDb1) (TDb2) Ay [3,1,1] [2,2,1] (TDb3) (TDb4) 8-員環骨架： 〇〇 0 [3,3,0] [4,2,0] [4,1,1] [2,2,2] (TDb5) (TDb6) (TDb7) (TDb8) (TDM) 9-員環骨架： 〇〇 α [4,3,0] [5,2,0] [4,2,1] [3,3,1] [3,2,2] (TDb10) (TDb11) (TDb12) (TDb13) (TDb14) -19- 200304821
其中： ⑴孩T系統含有0、1或2個環氮原子（且視情況進一步含有 / s本原子），且當存在該環氮，則〇或s雜原子係在任 何位置而非作為（TDbl)中3-員環之部分； (η)孩環經由環氮原子或環邛3或sp2碳原自任_環之任何位 置键結（而雙鍵若適當係以任一方向取向）[(TDb2)、（TDb6) 及（TDb 11)中4-員環中之橋接位置或Sp2碳原子除外]; (111)在不相鄰該鍵結位置之位置上之環碳原子之一（當該 環含〇或s雜原子時除外）係經下列基之一置換：_NRc_[不 在橋接頭位置]、>c(H)-NHRc、>c(h)_NRc (14C)烷基、 >C(H)-CH2-NHRc、>c(H)-CH2-NRo(l-4C)烷基[其中當在橋 接頭位置進行置換時，括j瓜中所示之氫原子不存在且其中 中心-CH2-鏈鍵結視情況經（1-4C)烷基取代];但當該環系 統經環氮原子或Sp2碳原子鍵結時，環碳原子經、〇 或S之任何置換與鍵聯位置至少距離2個碳原子；及 (iv)該環系統視情況（進一步）在可提供之環碳原子上如 (TDa)所述之雙環螺-環系統般經取代；及rc係選自後述定 義之（Rcl)至（Res)之基；或 (TE)T係選自下列（TE1)至（TE3)之基：- /()ηι^〆〇^1 m(〇)Sx ()pvN- 0〇Γ^0〇； (ΤΕ1) m(〇)S\ X^N— 0°1 ()〇； (TE2) -20- 200304821 (14)
其中 m為 0、1或 2，及（）^、（）〇ι、（）ηι·、（）〇ι丨、（）ρι& ()ρι· 分別代表長度ΐΜ、（^、\,、〇ι,、…及pi，之碳原子鏈（視情況 如後述AR1之定義般經取代），且獨立為〇-2，但（TE1)及（TE2) _ 中’〜、〇1、ηι，及〇1，總合不超過8(獲得（1Έ1)中最大環大小 為 14及（ΤΕ2)中為 11)，及（ΤΕ3)中，〜、〇1、〜、〇ι、ρι· 總合不超過6(獲得最大環大小為12); 其中Rc係選自後述定義之（Rcl)至（Rc：5)之基； (Rcl) (1-6C)燒基{視情況經一或多個烷醯基（包含同 碳二取代）及/或視情況經氰基、（1_4C)烷氧基、三氟甲基、 (1-4C)燒氧基窥基、苯基（視情況如後述定義之AR1般取 代）、（1-4C)烷基S(0)q-(q為〇、！或2)單取代；或在（1-6C)烷 鲁 基之第 故原子以外之任何位置視情況經一或多個（包含 · 同碳二取代）獨立選自下列羥基及氟之基取代及/或視情 ， 況經氧代基、-NRvRw[其中Rv為氫或（1_4C)烷基；Rw為氳 *， 或（1-4C)烷基]、（1-6C)烷醯基胺基、（1_4C)烷氧基羰基胺 · 基、K1-4C)烷基|(i-6C)烷醯基胺基、（1_4C)烷基 S(0)pNH-或（1-4C)烷基 S(0)p-((i_4C)烷基）N-(p為 1 或 2)單取 代}; (Rc2)甲醯基、r13CO-、R13s〇2-或 rUcs- -21 - 200304821
(15) 其中R13係選自（Rc2a)至（1^26):- (Rc2a) AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、 AR4a、CY1、CY2 ; (Rc2b) (1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中RV為氫 或（l-4C)fe基；Rw為氫或（1-4C)燒基]、乙婦基、2-(l-4C) fe基乙細基、2-氣基乙婦基、2-來基- 2- (( 1-4C)燒基）乙晞 基、2-硝基乙烯基、2-硝基- 2-((l-4C)烷基）乙晞基、2-((l-4C) 烷胺基羰基）乙婦基、2-(( 1-4C)烷氧基羰基）乙晞基、2-(AR1) 乙婦基、2-(AR2)乙婦基、2-(AR2a)乙烯基； (Rc2c) (1-10C)烷基 {視情況經一或多個（包含同碳二取代）各獨立選自羥基、 (1-10C)烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧 基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)烷醯基、羧基、磷 醯基[-0-P(0)(0H)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞 磷醯基[-0-P(0H)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基衍生物]及胺 基之基取代；及/或視情況經選自下列基之一取代：磷酸 酯[膦醯基、-Ρ(0)(0Η)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基衍生 物]、亞磷酸酯[-P(OH)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基衍生 物]、氰基、鹵基、三氟甲基、（1-4C)烷氧基羰基、（1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基 -(1-4C)烷氧基羰基、（1-4C)烷胺基、二（（1-4C)烷基）胺基、 (1-6C)烷醯基胺基、（1-4C)烷氧基羰基胺基、N-(卜4C)烷基 -N-(1-6C)烷醯基胺基、（1-4C)烷胺基羰基、二（（1-4C)烷基） 胺基羰基、（1-4C)烷基 S(0)pNH-、（1-4C)烷基 S(0)P-((1_4C) -22- 200304821
(16) 烷基）N-、氟（1-4C)烷基 S(0)pNH-、氟（1-4C)烷基 S(0)P((1-4C) 烷基）N-、（1-4C)烷基 S(0)q-[(1-4C)烷基 S(〇)q-中之（1.40) 烷基視情況經選自羥基、（1-4C)烷氧基、（丨-化）燒醒基、 磷醯基[-0-Ρ(0)(0Η)2及其單-及二-(1-4C)燒氧基衍生 物]、亞磷醯基[-o-p(oh)2及其單-及二-(1-4C)燒氧基衍生 物]、胺基、氰基、自基、三氟甲基、（1-4C)烷氧基羰基、 (1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、（1-4C)烷氧基-(丨-40)燒 氧基_(1-4C)烷氧基羰基、羧基、（1-4C)烷胺基、二（U-W) 烷基）胺基、（1-6C)烷醯基胺基、（1-4C)烷氧基羰基胺基、 N-(1-4C)烷基- N-(1-6C)烷醯基胺基、（1-4C)烷胺基羰基、二 ((1-4C)烷基）胺基羰基、（1-4C)烷基S(0)pNH-、（1-4C)烷基 S(0)p-((1-4C)烷基）N-、（1-4C)烷基 S(0)q-、AR1-S(0)q-、 AR2-S(0)q-、AR3-S(0)q-以及含 AR2及 AR3之 AR2a、AR2b、 AR3a及 AR3b變體之基取代]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、 ARl-O-、AR2-0-、AR3-0-、AR1-S(0)q-、AR2-S(0)q-、 AR3-S(0)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p為 1 或 2及 q為 0、 1或2)及含AR2及AR3之AR2a、AR2b、AR3a及AR3b變體之基}; (Rc2d) R14C(0)0(1-6C)燒基，其中 R14為 AR1、AR2、（1-4C) 烷胺基（該（1-4C)烷基視情況經（1-4C)烷氧基羰基或羧基取 代）、苄氧基-(1-4C)烷基或（1-10C)烷基{視情況如（RC2C)定 義般經取代}; (Rc2e) R15〇-，其中R15為芊基、（i-6C)烷基{視情況如（Rc2c) 定義般經取代}、CY1、CY2或AR2b ; (Rc3)氫、氰基、2-氰基乙晞基、2-氰基-2-((l-4C)燒基） -23- 200304821
(17) 乙烯基、2-(( 1-4C)烷胺基羰基）乙婦基、2-(( 1-4C)烷氧基羰 基）乙綿·基、2-硝基乙晞基、2 -硝基-2-((l-4C):fe基）乙埽 基、2-(ARl)乙晞基、2-(AR2)乙烯基、或式（Rc3a)之基：
R16 (Rc3a) 其中 X00為-〇R17、-SR17、-NHR17及-N(R17)2 ; 其中 R17 為氫（當 X00 為-NHR17 及-N(R17)2)及 R17 為（1-4C)烷 基、苯基或AR2(當X0G為-OR17、-SR17及-NHR17);及R16為氰 基、硝基、（1-4C)烷基磺醯基、（4-7C)環烷基磺醯基、苯 基磺醯基、（1-4C)烷醯基及（1-4C)烷氧基羰基； (Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、 AR3b ； (Rc5) Rd0C(Re) = CH(C=0)·、RfC( = 0)C( = 〇）_、RgN=C(Rh) C( = 〇)-或 RiNHC(Rj) = CHC( = 0)-，其中 Rd為（1-6C)烷基；Re 為氫或（1-6C)燒基，或Rd及Re—起形成（3-4C)伸燒基鏈； Rf為氫、（1-6C)烷基、羥基（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基（1-6C) 燒基、-NRvRw[其中RV為氫或（1_4C)烷基；RW為氫或（1_4C) 烷基]、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基（1-6C)烷氧基、經基 (2-6C)纟元氧基、（l-4C)fe胺基（2-6C)燒氧基、二- (i_4C)燒肤 基（2-6C)燒氧基；Rg為（UC)燒基、輕基或（uc)燒氧基； Rh為氫或（1-6C)烷基；Ri為氫、（1_6C)烷基、AR1、AR2、 AR2a、AR2b及Rj為氫或（uc)烷基； -24- 200304821
(18) 其中 AR1為視情況經取代之苯基或視情況經取代之莕基； AR2為視情況經取代之5-或6-員完全不飽和（亦即最大不 飽和度）之單環雜芳基環，其含有高達4個獨立選自Ο、N 及S之雜原子（但不含任何0-0、Ο-S或S-S键）且經環碳原子 键結或若該環未四級化則經環氮原子键結； AR2a為AR2之部分氫化變體（亦即留有些許但非完全程度 之不飽和度之AR2系統），經環碳原子鍵結或若該環未四級 化則經環氮原孑键結； AR2b為AR2之完全氫化變體（亦即不具不飽和度之AR2系 統），經環碳原子鍵結或環氮原子键結； AR3為視情況經取代之8-、9-或10-員完全不飽和（亦即最大 不飽和度）之雙環雜芳基環，其含有高達4個獨立選自Ο、N 及S之雜原子（但不含任何0-0、Ο-S或S-S键）且經包括該雙 環系統之該環中之環碳原子鍵結； AR3a為AR3之部分氫化變體（亦即留有些許但非完全程度 之不飽和度之AR3系統），經包括該雙環系統之環中之環碳 原子键結或若該環未四級化則經環氮原子鍵結； AR3b為AR3之完全氫化變體（亦即不具不飽和度之AR3系 統），經包括該雙環系統之環中之環碳原子键結或環氮原 子鍵結； AR4為視情況經取代之13_或14-員完全不飽和（亦即最大不 飽和度）之三環雜芳基環，其含有高達4個獨立選自Ο、N 及S之雜原子（但不含任何〇-〇、Ο-S或S-S键）且經包括該三 -25- 200304821
(19) 環系統之該任何環中之環碳原子键結； AR4a為AR4之部分氫化變體（亦即留有些許但非完全程度 之不飽和度之AR4系統），經包括該三環系統之環中之環碳 原子键結或若該環未四級化則經環氮原子键結； CY1為視情況經取代之環丁基、環戊基或環己基環； CY2為視情況經取代之環戊婦基或環己烯基環； 其中；AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、 AR4a、CY1及CY2上（在可提供之碳原子上）之視情況取代基 係高達三個獨^選自下列之取代基：（1-4C)烷基{視情況 經獨立選自羥基、三氟甲基、（1-4C)烷基S(0)q-(q為〇、1 或2)、（1-4C)烷氧基' (1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、（1-4C) 烷醯基胺基、-CONRvRw或-NRvRw之取代基取代}、三說甲 基、羥基、鹵基、硝基、氰基、硫醇基、（1-4C)烷氧基、 (1-4C)烷醯基氧基、二甲胺基伸甲基胺基羰基、二 烷基）胺基甲基亞胺基、羧基、（1-4C)烷氧基羰基、（1-4C) 烷醯基、（1-4C)烷基S02胺基、（2-4C)婦基{視情況經羧基或 (1-4C)烷氧基羰基取代}、（2-4C)炔基、（1-4C)烷醯基胺基、 氧代基（ = 0)、硫代基（ = S)、（1-4C)烷醯基胺基{該（1-4C)烷 基係視情況經羥基取代}、（1-4C)烷基S(0)q-(q為0、1或 2) {該（1-4C)烷基視情況經一或多個獨立選自氰基、羥基及 (1-4C)烷氧基之基取代}、-CONRvRw或-NRvRw[其中RV為氫 或（1-4C)烷基；Rw為氫或（1-4C)烷基]; 及 AIU、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、 CY1及CY2上（在可提供之碳原子上）及亦在烷基上（除非另 -26- 200304821 (20) 有說明）之進一步視情況取代基係高達3個獨立選自下列 之取代基：三氟甲氧基、苯甲醯基胺基、苯甲醯基、苯基 {視情況經高達3個獨立選自鹵基、（1-4C)烷氧基或氰基之 取代基取代}、17夫喃、p比洛、p比咬、咪峻、三峻、喃咬、 嗒畊、吡啶、異哼唑、呤唑、異嘧唑、嘧唑、噻吩、幾基 亞胺基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基亞胺基（1-4C)烷基、卣基 -(1-4C)烷基、（1-4C)烷磺醯胺基、-S〇2nrvrw[其中rv為氣 或（1-4C)烷基；Rw為氫或（1-4C)烷基];及 AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4及 AR4a上之視 情況取代基（在可提供之氮原子上，其中此取代作用不產 生四級化）為（1-4C)烷基、（1-4C)烷醯基{其中（1_4〇烷基及 (1-4C)烷醯基視情況經（較好一個）獨立選自下列之取代基 取代：氰基、羥基、硝基、三氟甲基、烷基s(〇)q-(q 為0、1或2)、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基羰基、（1-4C)烷 醯基胺基、-CONRvRw或-NRvRw[其中rv為氫或（1-4C)烷 基；Rw為氫或（1-4C)烷基]}、（2-4C)埽基、（2-4C)炔基、（1-4C) 燒氧基羰基或氧代基（形成N-氧化物）。 需注意（la)至（If)之基中，在相鄰氮鍵結之位置不具有取 代基。 此說明書中，當陳述該環可經sp2碳原子鍵結時，需了 解該環經OC雙鍵中之碳原子之一鍵結。 此說明書中，，，烷基，，包含直鏈及分支結構。例如，（1 — 6C) 燒基包含丙基、異丙基及第三丁基。然而，有關個別烷基 如’’丙基π係僅特定為直鏈態，及有關個別分支鏈烷基如” -27- 200304821
(21) 異丙基’，僅特定為分支鏈。類似變化可應用於其他基例如 鹵基（1-4C)烷基包含1-溴乙基及2-溴乙基。 此說明書中代表之某些取代基及基具有下列特定及適 當值。該等值若適當可與前述或後述之定義及具體例一起 使用。 (1-4C)烷基及（1-5C)烷基實例包含甲基、乙基、丙基、 異丙基及第三丁基；（1-6C)烷基實例包含甲基、乙基、丙 基、異丙基、第三丁基、戊基及己基；（1-10C)烷基實例包 含甲基、乙基、丙基、異丙基、戊基、己基、庚基、辛基 及壬基；（1 - 4C)烷醯基胺基-(1 - 4C)烷基實例包含甲醯胺基 曱基、乙醯胺基甲基及乙醯胺基乙基；羥基（1-4C)烷基及 羥基（1-6C)烷基實例包含羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基 乙基及3-羥基丙基；（1-4C)烷氧基羰基實例包含甲氧基羰 基、乙氧基羰基及丙氧基羰基；2-((1-4C)烷氧基羰基）乙 烯基實例包含2-(甲氧基羰基）乙晞基及2-(乙氧基羰基）乙 婦基；2-氰基- 2-(( 1-4C)烷基）乙晞基實例包含2-氰基-2-甲 基乙晞基及2-氰基-2-乙基乙婦基；2-硝基- 2-(( 1-4C)烷基） 乙烯基實例包含2-硝基-2-甲基乙晞基及2-硝基-2-乙基乙 晞基；2-((1-4C)烷基胺基羰基）乙烯基實例包含2-(甲胺基 羰基）乙晞基及2-(乙胺基羰基）乙烯基；（2-4C)婦基實例包 含烯丙基及乙晞基；（2-4C)炔基實例包含乙炔基及2-丙炔 基；（1-4C)烷醯基實例包含甲醯基、乙醯基及丙醯基；（1-4C) 烷氧基實例包含甲氧基、乙氧基及丙氧基；（1-6C)烷氧基 及（1-10C)烷氧基實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基及戊氧 200304821
(22) 基；（1-4C)烷基硫基實例包含甲硫基及乙硫基；（1-4C)烷 胺基實例包含甲胺基、乙胺基及丙胺基；二-((1-4C)烷基） 胺基實例包含二甲胺基、N-乙基-N-甲基胺基、二乙胺基、 N-甲基-N-丙基胺基及二丙基胺基；鹵基實例包含氟、氯 及溴；（1 - 4C)烷基磺醯基實例包含甲基磺醯基及乙基磺醯 基；（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基及（1-6C)烷氧基-(i-6C)烷 氧基實例包含甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基 乙氧基及3-甲氧基丙氧基；（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基 -(1-40)烷氧基實例包含2-(甲氧基甲氧基）乙氧基、2-(2-甲 氧基乙氧基）乙氧基、3-(2-甲氧基乙氧基）丙氧基及2-(2-乙氧基乙氧基）乙氧基；（1-4C)烷基S(0)2胺基實例包含甲 基磺醯基胺基及乙基磺醯基胺基；（1-4C)烷醯基胺基及 (1-6C)烷醯基胺基實例包含甲醯胺基、乙醯胺基及丙醯胺 基；（1 - 4C)烷氧基羰基胺基實例包含曱氧基羰基胺基及乙 氧基羰基胺基；N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷醯基胺基實例包 含N-曱基乙醯胺基、N-乙基乙醯胺基及N-甲基丙醯胺基； (1-4C)烷基S(0)pNH-(其中p為1或2)實例包含甲基亞磺醯基 胺基、甲基續醯基胺基、乙基亞磺醯基胺基及乙基磺醯基 胺基；（l-4c)燒基S(0)p((l_4C)燒基）N-(其中p為1或2)實例 包含甲基亞續醒基甲胺基、甲基績酿基甲胺基、乙基 亞磺醯基）乙胺基及2-(乙基磺醯基）乙胺基；氟（丨· 4C)烷基 S(0)pNH-(其中p為1或2)實例包含三氟甲基亞績酸基肤基 及二氟甲基續酸基胺基；氟（1-4C)统基S(0)p((l-4C)嫁 基）NH-(其中p為1或2)實例包含三氟甲基亞磺醯基甲胺甚 -29- 200304821
(23) 及三氟甲基磺醯基甲胺基；（1-4C)烷氧基（羥基）磷醯基實 例包含甲氧基（羥基）磷醯基及乙氧基（羥基）磷醯基；二 -(1-4C)烷氧基磷醯基實例包含二-甲氧基磷醯基、二-乙氧 基磷醯基及乙氧基（甲氧基）磷醯基；（1-4C)烷基S(0)q-(其 中q為0、1或2)實例包含甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、 乙基亞磺醯基、甲基磺醯基及乙基磺醯基；苯基S(0)q及 萘基S(0)q-(其中q為0、1或2)分別為苯硫基、苯基亞磺醯 基、苯基績醯基及莕基硫基、莕基亞續酸基及莕基續酿 基；苄氧基-(1-4C)烷基實例包含苄氧基曱基及苄氧基乙 基；（3-4C)伸烷基實例包含三伸甲基或四伸曱基；（1-6C) 烷氧基- (1-6C)烷基實例包含甲氧基甲基、乙氧基甲基及2-甲氧基乙基；羥基-(2-6C)烷氧基實例包含2-羥基乙氧基及 3-羥基丙氧基；（1-4C)烷胺基-(2-6C)烷氧基實例包含2-甲 胺基乙氧基及2-乙胺基乙氧基；二-(1-4C)烷胺基-(2-6C) 烷氧基實例包含2-二甲胺基乙氧基及2-二乙胺基乙氧 基；苯基（1-4C)烷基實例包含苄基及苯乙基；（1-4C)烷基 胺基甲醯基實例包含甲基胺基甲醯基及乙基胺基甲醯 基；二（（1-4C)烷基）胺基甲醯基實例包含二（甲基）胺基甲 醯基及二（乙基）胺基甲醯基；羥基亞胺基（1 - 4C)烷基實例 包含羥基亞胺基甲基、2-(羥基亞胺基）乙基及1-(羥基亞胺 基）乙基；（1-4C)烷氧基亞胺基實例包含甲氧基亞胺基及乙 氧基亞胺基；（1-4C)烷氧基亞胺基- (1-4C)烷基實例包含甲 氧基亞胺基甲基、乙氧基亞胺基甲基、1-(甲氧基亞胺基） 乙基及2-(甲氧基亞胺基）乙基；鹵基（1-4C)烷基實例包含 -30- 200304821
(24) 鹵甲基、1-鹵乙基、2-鹵乙基及3-鹵丙基；硝基（1-4C)烷基 實例包含硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基及3-硝基丙 基；胺基（1-4C)烷基實例包含胺基甲基、1-胺基乙基、2-胺基乙基及3-胺基丙基；氰基（1-4C)烷基實例包含氰基甲 基、1 -氰基乙基、2-氰基乙基及3-氰基丙基；（1 -4C)燒續酿 胺基實例包含甲烷磺醯胺基及乙烷磺醯胺基；（1-4C)烷胺 基磺醯基實例包含甲胺基磺醯基及乙胺基磺醯基；及二 -(1-4C)烷胺基磺醯基實例包含二甲胺基磺醯基、二乙胺基 磺醯基及N-甲基-N-乙基胺基磺醯基；（1-4C)烷磺醯基氧基 實例包含甲基續si氧基、乙基績酿氧基及丙基橫醯氧基； (1-4C)烷醯基氧基實例包含乙醯氧基；（1-4C)烷胺基羰基 實例包含甲胺基羰基及乙胺基羰基；二（（1-4C)烷基）胺基 羰基實例包含二甲胺基羰基及二乙胺基羰基；（3-8C)環烷 基實例包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基；（4-7C)環 烷基實例包含環丁基、環戊基及環己基；二（N-(1-4C)烷基） 胺基甲基亞胺基實例包含二甲胺基甲基亞胺基及二乙胺 基甲基亞胺基。 AR2之特別值包含，例如，對含一個雜原子之該等AR2 而言，包含呋喃、吡咯、嘧吩；對含1至4個N原子之該等 AR2而言，包含p比峻、味η圭、ρ比症、p密淀、？比喷、塔p井、 l，2,3-&l，2,4-三唑及四唑；對含l個N及l個0原子之該等AR2 而言，包含吟峻、異崎峻及4 p井；對含1個N及1個S原子之 該等AR2而言，包含噻唑及異嘧唑；對含2個N原子及1個S 原子之該等AR2而言，包含1，2,4-及1，3,4^塞二唑。 200304821
(25) AR2a之特別值包含例如二氫吡咯（尤其2,5-二氫吡咯- 4-基）及四氫吡啶（尤其1，2,5,6-四氫吡啶-4-基）。 AR2b之特定實例包含例如四氫呋喃、吡咯啶、嗎琳（較 好為1 -嗎p林基）、硫嗎4 (較好1 -硫嗎琳基）、p底17井（較好1 -17瓜畊基）、咪哇p林及♦淀、1，3-二氧環戊-4-基、1，3-二氧環 己-4-基、1，3-二氧環己-5-基及1，4-二氧環己-2-基。 AR3特別值包含例如含一個氮原子且視情況又含1-3個 選自氧、硫及氮之雜原子之含5-或6-員雜芳基環之雙環苯 并稠合系統。此環系統之特定實例包含例如吲哚、苯并呋 喃、苯并p塞吩、苯并咪峡、苯并p塞峻、苯并異隹17坐、苯并 Ρ号峻、苯并異Ϊ7号峻、ρ奎琳、ρ奎ΪΤ号淋、ρ奎也ρ林、g太ρ井及。辛Ρ林。 AR3其他特定實例包含在兩環中含雜原子之5/5-、5/6 及6/6雙環系統。此環系統之特定實例包含例如嘌呤及莕 淀0 AR3進一步特定實例包含具有至少一個橋接頭氮且視 情況又含有1 - 3個選自氧、硫及氮之雙環雜芳基環系統。 此環系統特定實例包含例如3Η-吡咯并[1，2-a]吡咯、ρ比咯 并[2，l-b]噻唑、1H-咪唑并[l，2-a]吡咯、1H-咪唑并[l，2-a] 咪峻、1 Η，3 Η - p比嘻并[1，2 - c ]崎唆、1 Η -咪吐并[1，5 - a ] p比洛、 吡咯并[1,2-b]異嘮唑、咪唑并[5，l-b]噻唑、咪唑并[2，l-b] p塞峻、啕嗓畊、咪唑并[1，2 - a ]吡啶、咪唑并[1，5 - a ]吡啶、 吡唑并[l，5-a]吡啶、吡咯并[l，2-b]嗒畊、吡咯并[l，2-c] 口密咬、说p各并[1，2 - a ] p比畊、p比咯并[1，2 - a ]喃咬、p比淀并 [2，1 - c ] - s -三唑、s -三唑并[1，5 - a ]吡啶、咪唑并[1，2 - c ]嘧 -32- 200304821
(26) 啶、咪唑并[1，2 - a ]吡畊、咪唑并[1，2 - a ]嘧啶、咪唑并[1，5 - a ] ρ比口井、咪口坐并[1，5 - a ] 口密淀、咪峻并[1，2 - b ]塔17井、s -三吐并 [4，3 - a ]喃淀、味峻并[5，1 - b ] π号嗤及咪峻并[2，1 - b ]崎峻。此 環系統之其他特定實例包含例如[1H]-吡唑并[2，l-c]呤 畊、[3H]-嘮唑并[3,4-a]吡啶、[6H]-吡唑并[2，l-c]哼畊及 吡啶并[2，1-(：][1，4]崎畊。5/5-雙環系統之其他特定實例為 咪也并p号咬或咪也并遽吐，尤其咪峻并[5，1 - b ] p塞峻、咪峻 并[2，l-b]噻唑、咪唑并[5，l-b]呤唑或咪唑并[2，l-b]嘮唑。 AR3a及AR3b之特定實例包含例如啕哚啉、1，3,4,6,9,9a-六氫吡啶并[2，lc][l，4]噚畊-8-基、1，2,3,5,8,8&-六氫咪唑 并[l，5a]吡啶-7-基、l，5,8,8a-四氫嘮唑并[3,4a]吡啶-7-基、l，5,6,7,8,8a-六氫嘮唑并[3,4a]吡啶-7-基、（7aS) [3H，5H]-l，7a-二氫吡咯并[l，2c]噚唑-6-基、（7aS) [5H]-l，2,3,7a-四氫吡咯并[l，2c]咪唑-6-基、（7aR) [3H，5H]-l，7a-二氫吡咯啶[l，2c]噚唑-6-基、[3H，5H]-吡咯 并[l，2-c]噚唑-6-基、[5H]-2,3-二氫吡咯并[l，2-c]咪唑-6-基、[3H，5H]-吡咯并[l，2-c]嘧唑-6-基、[3H，5H]-l，7a-二氫 吡咯并[1，2 - c ]嘧唑-6 -基、[5 Η ]-吡咯并[1，2 - c ]咪唑-6 -基、 [lH]_3,4,8,8a-四氫吡咯并[2，l-c]崎畊-7-基、[3H]-l，5,8,8a-四氫噚唑并[3,4-a]吡啶-7-基、[3H]-5,8-二氫口号 唑并[3,4-a]吡啶-7-基及5,8 -二氫咪唑并[l，5-a]吡啶-7-基。 AR4之特定值包含例如吡咯并[a]喹啉、2,3-二氫異喹 啉、吡咯并[a]異喹啉、1H-吡咯并[l，2-a]苯并咪唑、9H- -33- 200304821
(27) 咪唑并[l，2-a] W哚、5H-咪唑并[2，l-a]異W哚、1H-咪唑并 [3,4-a]蜊哚、咪唑并[l，2-a]喹啉、咪唑并[2，l-a]異喹啉、 咪唑并[1，5 - a]喳啉及咪唑并[5，1 - a]異喹啉。 所用之命名見於例如π雜環化合物（含橋接頭氮之系 統），W.L. Mosby (Interscience 出版公司，紐約），1961，部分 1及2丨、 當列出視情況之取代基時，此取代作用較好不是同碳二 取代，除非另有說明。若他處並未陳述，對該特定基之適 宜視情況取代基為對本文類似基所列者。 AR2b如1，3-二氧環戊-4-基、1，3-二氧環己-4-基、1，3-二氧 環己-5-基或1，4-二氧環己-2-基上之較佳視情況取代基係 經獨立選自（1-4C)烷基（包含同碳二取代）、（1-4C)烷氧基、 (1-4C)烷硫基、乙醯胺基、（1-4C)烷醯基、氰基、三氟甲 基及苯基之取代基單-或二取代。 CY1&CY2上之較佳視情況取代基係經獨立選自（1-4C)烷 基（包含同碳二取代）、羥基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷硫基、 乙醯胺基、（1-4C)烷醯基、氰基及三氟甲基之取代基單-或二取代。 適宜醫藥可接受性鹽包含酸加成鹽如甲烷磺酸鹽、反丁 婦二酸鹽、鹽酸鹽、擰檬酸鹽、順丁晞二酸鹽、酒石酸鹽 及（較不佳）氫溴酸鹽。亦適宜者為與磷酸及硫酸所形成之 鹽。另一目的中，適宜鹽為驗鹽如驗金屬鹽例如鋼、驗土 金屬鹽例如躬或鎂、有機胺鹽如三乙胺、嗎淋、攻-甲基喊 啶、乙基哌啶、普卡因、二苄基胺、二芊基乙基胺、 -34- 200304821 (28) 參-(2-護基乙基）胺、N_甲基d_葡糖胺及胺基酸如離胺酸 鹽。可具有一個以上之陽離子或陰離子，視帶電荷官能^ . 數及陽離子或陰離子價數而定。較佳之醫藥可接受性鹽為 — 鋼鹽。 然而，為加速製備期間鹽之單離作用，以較不溶於所選 擇之溶劑之鹽可能較佳，無論是否為醫藥可接受性。 式（I)化合物可以前藥投藥，該前藥於人體或動物體中 · 斷裂獲得式（I)化合物。前藥可用以改變或改良原化合物 鲁 之物理及/或藥效性輪廓且當原化合物含有適當基或可衍 生形成前藥之取代基時可形成該前藥。前藥實例包含式（1) 化合物或其藥可接受性鹽之活體内可水解酯。 各種前藥為本技藝已知，例如參見： a) 前藥設計，Η· Bundgaard編輯（Elsevier，1985)及酵素學方 法，卷11，第309-396頁，K. Widder等人編輯（學院出版 社，1985); b) 樂物设计及發展參考書，Krogsgaard-Larsen及Η. _
Bundgaard編輯，第5章，’’前藥設計及應用”，H. Bundgaard · 編輯，第 113-191頁（1991); ； c) H. Bundgaard，高等藥物輸送回顧，及，1-38( 1992); -: d) H. Bundgaard等人，醫藥科學期刊，22, 285( 1988);及 、 e) N. Kakeya等人，Chem Pharm Bull，3_2_5 692( 1984)。 含羧基或羥基之式（I)化合物或其藥可接受性鹽之活體 内可水解酯為例如在人體或動物體内可水解產生原酸或 醇之藥可接受性酯。 -35- 200304821
(29) 羧基之適宜醫藥可接受性酯包含（1-6C)烷氧基甲基酯 例如甲氧基甲基酯、（1-6C)烷醯基氧基甲基酯例如三甲基 乙醯氧基甲基酯、S太醯基酯、（3-8C)環烷氧基羰基氧基 (1-6C)烷基酯例如1-環己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧環戊 -2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧環戊-2-基甲基；及 (1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基 酯且可在本發明化合物中任何羧基上形成。 吡啶衍生物之適宜前藥包含醯氧基甲基吡啶鑕鹽如鹵 化物，例如前藥如：
R" 含羥基之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽之活體内 可水解酯包含無機酯如磷酸酯（包含磷酸醯胺環狀酯）及 α -醯氧基烷基醚及可產生酯之體内水解獲得原羥基之相 關化合物。α -醯氧基烷基醚實例包含乙醯氧基甲氧基及 2,2-二甲基丙醯基氧基甲氧基。羥基之體内可水解酯形成 基之選擇包含（1-10C)烷醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基及經 取代苯甲醯基及苯基乙醯基、（1-10C)烷氧基羰基（獲得碳 酸烷酯）、二- (1-4C)烷基胺基甲醯基及Κ-(二- C1-4C)烷基胺 基乙基）-K-(l-4C)烷基胺基甲醯基（獲得胺基甲酸酯）、二 -(1-4C)烷基胺基乙醯基、羧基（2-5C)烷基羰基及羧基乙醯 -36- 200304821 (30) 基。苯基乙醯基及苯甲醯基上之環取代基實例包含氯甲基 或胺基甲基、（1-4C)烷胺基甲基及二-((1-4C)烷基）胺基甲 基、及嗎啉基或哌畊基，其經伸甲基键聯基自環氮原子键 結至該苯甲醯環之3-或4-位置。其他相關之體内可水解酯 包含例如RAC(0)0(1-6C)烷基-CO-(其中RA為例如視情沉經 取代之芊氧基-(1 - 4C)烷基、或視情況經取代之苯基；此酯 之苯基上之適當取代基包含例如4-(l-4C)哌畊基-(1-4C)烷 基、哌畊基- (1-4C)烷基及嗎啉基- (1-4C)烷基）。 式（I)化合物之適宜活體内可水解酯描述如下。例如1，2-二醇可環化形成式（PD1)之環狀酯或式（PD2)之焦磷酸 酯，及1，3-二醇可環化形成式（PD3)之環狀酯：
(PDl) (PD2) (PD3) 其中（PDl)、（PD2)及（PD3)中HO-官能基係經（1-4C)烷基、 苯基或苄基保護之式（I)化合物之酯為製備該前藥之有用 中間物。 進一步之活體内可水解酯包含磷酸醯胺酯且亦為本發 明化合物，其中任何羥基獨立形成式（PD4)之磷醯基（npd 為1)或亞磷酸基（npd為0): -37- 200304821 (31) (〇)npd
H〇// \〇' HO (PD4) 為避免懷疑，磷醯基為-P(0)(0H)2、（1-4C)烷氧基（羥基） 磷醯基為-0-P(0)(0H)2之單-(1-4C)烷氧基衍生物；及二 -(1-4C)烷氧基磷醯基為-0-P(0)(0H)2之二-(1-4C)烷氧基衍 生物。 製備此酯之可用中間物包含含式（PD4)之基之化合物， 其中（PD1)中-OH之一或兩者獨立經（1-4C)烷基（此化合物 亦為所關心之化合物）、苯基或苯基- (1-4C)烷基（此苯基視 情況經獨立選自（1-4C)烷基、硝基、鹵基及（1-4C)烷氧基 之1或2個基取代）保護。 因此，含如（PD1)、（PD2)、（PD3)及（PD4)之基之前藥可藉 使含適宜羥基之化合物與適宜之經保護磷醯化劑（例如含 氯或二烷胺基離去基）反應，接著氧化（若需要）及取保護 而製備。 其他適宜前藥包含磷醯氧基甲基醚及其鹽，例如R- 0H 之前藥如： 含保 物經 合可 化基 明等 發該 本之 當基 〇〇 \ / ΡΠΟ / 〇 > ο 有 護 時三 基第 /-.¾司 離使 游i 個例 數 未 基 官 燒 藥矽 前基 成甲 化二 轉 -38 - 200304821
(32) 基）及隨後去保護。亦可使用酵素方法選擇性地使醇官能 基磷酿化或去鱗驢化。 當可形成體内可水解酯之醫藥可接受性鹽時，此可藉習 知技術達成。因此，例如含式（PD1)、（PD2)、（PD3)及/或（PD4) 之基之化合物可離子化（部份或全部）而形成具有適當數 量平衡離子之鹽。因此，例如，若本發明化合物之活體内 可水解酯含有兩個（PD4)基，則在整個分子中存在有四種 HO-P-官能基，其各可形成適當鹽（亦即整個分子可形成例 如單-、二-、三-或四-鋼鹽）。 本發明化合物在噚唑啶酮環之C-5位置具有對掌性中 心。該醫藥活性對映異構物為式（IA):
本發明包含上述之純對映異構物或5R及5S對映異構物 之混合物，例如消旋混合物。若使用對映異構物之混合 物，將需要大量（視對映異構物之比例而定）以達到相同重 量醫藥活性對映異構物之相同效果。上述之對映異構物可 為5(R)或5(S)對映異構物，視N-HET基性質而異（例如當 善HET為咪唑時，其為5(S)對映異構物）。 再者，有些式（I)化合物具有其他對掌性中心，例如某 些亞颯化合物可在硫原子上具對掌性。須了解本發明包含 -39- (33)200304821
帶有 物。 析、 轉化 再 順式 所有 本 物0 亦 化態 溶劑 亦 帶有 如 對大 難治 有良 藥效 本 鹽或 為本 值， 義及 在有溶劑化 帶有抗菌活 α及非溶劑 性之所有此 田曰形且本發明包含 抗菌活性之所有此无学及非對嘛田接a %井構物，及洁妓、、口合 本技藝者悉知如何製備光學活w A ^ 藉再結晶技術、藉對掌性合成、；:如使消旋態解 精酵素解析、藉生物 或藉層析分離）及如何測定後诚、# ^ 乂义柷囷活性。 者，有些式（I)化合物例如茱此κ说η a亞砜化合物可存在有 -及反式-異構物。須了解本發明 包含帶有##、、上α々 此等異構物及其混合物。 ® 發明有關帶有抗菌活性之所古 - 有互變態之式⑴化合 須了解某些式（I)化合物可存 如水合態。須了解本發明包含 化態。 須了解某些式（I)化合物可存在多 抗菌活性之所有此態。 前述，已發現對廣泛種類革餡< Η .ν 閑氏陽性病原（包含以之 邰分目前所用之抗生素具抗藥 、、 性I有機體）且對某種 癒之革蘭氏陰性菌如流感嗜 4
攻囷及黏膜炎微球菌具 好對抗活性之化合物。其一 I 乂具有良好之物理及/或 性質及有利之毒性學及ΜΑΟ輪廊。 發明特佳化合物包括式（I)化合物或其醫藥可接受性 其活體内可水解酯，其中取代基Q、ΗΕΤ(其亦可描述 文之- N-HET)、Τ及其他上述取代基具有前述所揭示之 或下列任何值（若適當玎與前述或後述揭示之任何定 具體例一起使用）： -40- 200304821
(34) 本發明一具體例係提供式（I)化合物，另一具體例中提 供式（I)化合物之醫藥可接受性鹽，又另一具體例中提供 式（I)化合物之活體内可水解酯及進一步之另一具體例係 提供式（I)化合物之活體内可水解酯之醫藥可接受性鹽。 本發明另一具體例中提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或活體内可水解酯，其中Q、HET(其亦可描述為本文 之-N-HET)及其他上述取代基具有前述揭示之值，及T如前 述及後述對（ΤΑ)、（TB)及（TD)所述之定義（亦即此具體例中 T不為（TC)或（TE))。 本發明另一具體例中提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或活體内可水解酯，其中Q、HET(其亦可描述為本文 之-N-HET)及其他上述取代基具有前述揭示之值，及T如前 述及後述對（TC)所述之定義，尤其是TC4。 本發明另一具體例中提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或活體内可水解酯，其中Q、HET(其亦可描述為本文 之-N-HET)及其他上述取代基具有前述揭示之值，及T如前 述及後述對（TA)所述之定義。 本發明另一具體例中提供式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或活體内可水解酯，其中Q、HET(其亦可描述為本文 之-N-HET)及其他上述取代基具有前述揭示之值，及T如前 述及後述對（TA)及（TC)所述之定義。 較好Q係選自Ql、Q2、Q4及Q6 ;尤其是Q1及Q2 ;且最好 Q 為 Q1。 較好R1為甲基； -41 - 200304821 (35) (TAb)中，較好為（TAbl)至（TAb5)且特另丨J 是（TAb2)、（TAb3) 及/或（TAb5)，最好為（TAb2)及（TAb5)。另一具體例中，（TAb) 中，較佳為（TAb2)、（TAb3)、（TAb5)及（TAb6)。（TAb)之上述 較佳值當存在於Q1或Q2(尤其是Q1)時尤其佳。 (TAb)中，須了解當-X1-值為兩原子键聯基且寫為例如 -CH2NH-時，其為左手部分（此處為-CH2-)係键結至式（TAbl) 至（TAb6)之基及右手部分（此處為-NH-)係鍵結至（TAbc)定 義中之-Y1-。類似地，當-Y1-為兩原子鍵聯基且寫為-CONH-時，其-Y1-之A手部分（此處為-CO-)係键結至-X1-之右手 部分及- Y1-之右手部分（此處為-NH-)係键結至（TAbc)定義 中之 AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a或 AR3b基團。 (TAb)中，較好R6為氫或（1-4C)烷基，更好為氫，及R4及 R5獨立選自氫、氰基、甲醯基、溴、羥基曱基、（1-4C)烷 基、甲硫基及羥基亞胺基，或R4及R5之一係選自（Tabal) 基。（TAb)中，較好R4及R5獨立選自氫、氰基、甲醯基、溴、 羥基甲基、（1-4C)烷基（尤其甲基）、甲硫基及羥基亞胺基。 最好為（TAb2)及/或（TAb5)為較佳之取代基。 (TC)中，為避免懷疑，（）ml、（）nl及（）〇1分別表示 (-CH2-)ml、（-CH2-)nl& (-CHrL(視情況如上述經取代）。 (TC1)至（TC4)之定義中，另一具體例中，（TC1)至（TC3) 中之〉Α3-Β3·不為〉N-CH2-。 (TC1)至（TC4)及其他視情況取代基知上述定義中： (i) ARc較好為AR2，且一具體例中其他視情況取代基較 好不選自Rc所列之值。 -42- 200304821
(36) (ii) G之較佳值為〉N(Rc)或〉C(Rn)(R12)。當Rp為氫，又較 佳係G為Ο或S，尤其在（TC4)中。 (iii) 較好（TC4)為口瓜畊基、嗎琳基或硫嗎口林基或為四氫吡啶 -4-基。 (iv) (TC1)至（TC3)中之〉Α3-Β3·較好為 >C(Rq)-CH(Rr)-。 視情況之取代基及式（TC)中定義之基之特佳值為式 (TC5)至（TC11)之值，尤其當存在於Q1或Q2(尤其Q1)時：
(TC5) (TC6) (TC7)
(TC8)
Rc
Rc-HN N] —N \ (TC10) (TC11) 其中Rc具有前述或後述定義之任何值。 特佳為（TC5)、（TC6)、（TC7)及（TC9)，最佳為（TC5)，其 中Rc具有前述或後述所列之任何值（尤其R13CO-而較佳之 R13值如後述）。（TC5)中，Rc較好選自（Rc2)之基，尤其R13CO-而較佳之R13如後述。（TC7)中，Rc較好選自（Rc3)或（Rc4)。 對（TC)而言，視情況之取代基及式（TC)中定義之基之特 佳值為式（TC12)至（TC13)之值，尤其當存在於Q1或Q2(尤其 Q1)時：- 200304821 (37)
/—Μ (TC12) /〇ηΛ G Ν— ()〇/ (TC13) 其中 G為-〇-、-S-、-SO-、-S〇2-*>N(Rc)及 Rc、〇1 及 ηΐ 具有 本文定義之值。 較好（TC12)為（TC12a)、（TC12b)、（TC12c)或（TC12d)且較 好（TC13)為（TC13a)，尤其當存在於Q1及Q2(尤其Q1)時：-
m(0)S
m(0)S m(〇)S Ν——
(TC12c) (TC12a) m(0)S- (TC12b) (TC13a) m(〇)t
(TC12d) 其中m為0、1或2。 ‘ (TDa)中，特佳之值為當存在於Q1或Q2時，尤其是Q1。 (TDb)中，須了解不安定之抗-Bredt化合物不在此定義中 (亦即結構（TDb3)、(TDb4)、(TDb7)、（TDb8)、（TDb9)、 (TDbl2)、（TDbl3)及（TDbl4)之化合物，其中sp2碳原子指向 橋接頭位置）。 - (TDb)中，（TDb)之特佳之值為下列式（TDb4)、（TDb8)及/ 或（TDb9)之結構；其中Rc具有前述或後述所列之任何值。 -44- 200304821
(38) 當存在於Q1或Q2(尤其Q1)時，（TDb)之值特佳。
Rc
[3,2,1] [2,2,2] (TDb8) (TDb9)
[2,2,1] (TDb4a & b) (TE1)至（TE3)中，（TE)中定義之基較佳值係藉式（TEla、 b)、（TE2a)及（TE3a)所定義，尤其當存在於Q1或Q2(尤其Q1) 時：
g\X)n~ (TE2a)
N— (TE3a) 其中 G為-0、-S-、-SO-或-S02-。 其他取代基之較佳值（若適當可與前述或後述之任何定 義及具體例一起使用）為： (a) -N-HET較好為式（Ic)、（Id)或（If)。-N-HET更好為式（Id) 或（If)。 (b) —方面較好R2及R3之一為氫及另一者為氟。另一方面R2 -45- 200304821
(39) 及R3均為氟。 ⑷另一方面R2及R3之一為氫或氟及另一者係選自Cl、 CF3、Me、Et、OMe及 SMe 0 (d) (TC4)中車交好 >A3-B3-為〉C=CH-* >N-CH2- o (e) 較好Rc為r13c〇-及較好R13為（1-4C)烷氧基羰基、羥基 (1-4C)烷基、（1-4C)烷基（視情況經一或兩個羥基取代或經 (1-4C)烷醯基取代）、（1-4C)烷基胺基、二甲胺基（1-4C)烷 基、（1-4C)烷氧基甲基、（1-4C)烷醯基甲基、（1-4C)烷醯基 氧基（1-4C)烷墓、（1-5C)烷氧基或2-氰基乙基。 (f) 更好R13為1，2-二羥基乙基、1，3-二羥基丙-2-基、1，2,3-三 羥基丙-1-基、甲氧基羰基、羥基甲基、曱基、甲胺基、 二甲胺基甲基、甲氧基甲基、乙醯氧基甲基、甲氧基、甲 硫基、萘基、第三丁氧基或2 -氰基乙基。 (g) R13特佳為1，2-二羥基乙基、1，3-二羥基丙-2-基或1，2,3-三經基丙-1-基。 (h) 另一具體例中，特佳之R13為丨，2_二羥基乙基、羥基甲基 或乙醯氧基甲基。 ⑴另一方面較佳R13為（1-10C)烷基[視情況經一或多個羥 基取代]或R14C(〇) 〇(1· 6C)烷基。更妤R13為（1-4C)烷基[視情 況經一或兩個喪基取代]或R C(0)0(l-6C)fe基。 對式（〇化合物而言’當存在於本文含Rc之任何定義 時，Rc之較佳值為於（Rc2)之基者，例如當存在於化合物 時，其中其為（TC5)或（TC9)環系統。 (Rx2c)定義中’較好排除含AR2& AR3之該AR2a、AR2b、 -46- 200304821
(40) AR3a及AR3b變體之基。 當基上之視情沉取代基數目並未定義較佳數者，該視情 況取代基之較佳數為1。 本發明特佳化合物為式（IB):
〇 λ Ν Ο X (IB) 其中-N-HET為1，2,3-三唑-1-基或四唑-2-基； R1為甲基； R2及R3獨立為氫或氟；及 T係選自（TAbl 至 6)、（TC5)、（TC7)、（TC9)、（TC12)、(TC13) 及（TE1)至（TE3);或 其活體内可水解酯或醫藥可接受性鹽。 本發明又特佳化合物為上述定義之式（IB)，其中T係選 自（TAb2&5)、（TC5)、（TC9)、（TC12a至 d)、（TC13a)、（TEla&b)、 (TE2a)及（TE3a);或其活體内可水解酯或醫藥可接受性鹽。 本發明又特佳化合物為上述定義之式（IB)，其中T係選 自（TAb2、3、5&6)、（TC5)、（TC12a、b及 d)及（TC13a);或其 活體内可水解酯或醫藥可接受性鹽。 本發明又特佳化合物為上述定義之式（IB)，其中T係選 自（TAb2&5)、（TC5)及（TC9);或其活體内可水解酯或醫藥 可接受性鹽。 -47- 200304821
(41) 上述方面及式（IB)之較佳化合物中，（TC5)、（TC7)、（TC9) 中，較好Rc如（Rc2)定義且尤其R13CO·，其中R13較好為（1-4C) 烷氧基羰基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基（視情況經一或 兩個羥基取代或經（1 - 4C)烷醯基取代）、（1 - 4C)烷胺基、二 甲胺基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基甲基、（1-4C)烷醯基甲 基、（1-4C)烷醯基氧基（1-4C)烷基、（1-5C)烷氧基或2-氰基 乙基。更好其中Rc如（RC2)之定義且尤其r13CO-，其中R13 較好為（1-4C)烷氧基羰基、羥基（1-4C)烷基及（1-4C)烷基 (視情況經一或兩個羥基取代或經（丨_ 4C)烷醯基取代）。 所有上述目的及較佳式（IB)化合物中，若適當，較好為 活體内可水解酯，尤其磷醯酯（如式（pD句定義而11?(1為。 上述所有疋義中，較佳化合物如式（IA)所示，亦即醫藥 活性對映異構物。 製程段落： 又 目的中，本發明提供一種製備式（I)化合物或其醫 樂可接受性鹽或活體内可水解酯之方法。須了解某些下列 製程期間，某些取代基可能需要保護以避免其不利之反 …和深之化學彖將可了解何時需要此保護及此保護基如 何導入及隨後移除。 k基μ例參見就該標的之許多參考書之一，例如π有 成保邊基由Theodora Green編輯（出版社：J〇hn wiley & :叫與保護基可藉任何習知方法移除如文㈣及者或精 :化學家已知|，若適當可移除相關之保護基，此方法係 成對刀予中其他基最小干擾下有效移除保護基。 -48- 200304821 (42) 因此，若反應物包含例如胺基、羧基或 能需要於本文述及之有些反應中保護該基 胺基或烷胺基之適當保護基為例如醯基 乙醯基、烷氧基羰基例如甲氧基羰基、以氧 丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基例如苄氧基赛 例如苯甲醯基。上述保護基之去保護條件必 護基而變。因此例如醯基如烷醯基或烷氧羰 藉例如以適當鹼如鹼金屬氫氧化物例如氫 解而移除。或者，酿基如第三丁氧談基可例 鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理而移除及 基如爷氧基黢基可藉例如於觸媒如ie /緩上 或藉路易士酸例如參（三氟乙酸）硼處理而彩 之另一適當保護基為例如目太酸基其可藉燒 基丙基胺或以聯胺處理而移除。 羥基之適當保護基為例如醯基例如烷醯；I 醯基例如苯甲醯基、或芳基甲基例如苄基。 去保護條件將隨選用之保護基而變。因此你 淀st基或芳si基可藉適當驗如驗金屬氫氧 鋰或鈉水解而移除。或者芳基甲基如芊基可 如鈀/碳上氫化而移除。 羧基之適當保護基為例如酯化基例如甲 藉例如以驗如氫氧化制水解而移除，或例如 可藉例如酸如有機酸例如三氟乙酸處理而寺 基其可藉例如於觸媒如鈀/碳上氫化而移除
.基之基，其可 例如燒醯基如 基羰基或第三 [基、或芳酿基 定隨選擇之保 基或芳醯基可 氧化鋰或鈉水 如藉適當酸如 芳基甲氧基羰 氫化而移除， 除。一級胺基 胺例如二甲胺 ^如乙酸基、芳 上述保護基之 :如，酿基例如 化物如氫氧化 藉例如於觸媒 基或乙基其可 為第三丁基其 多除，或例如爷 -49- 200304821
(43) 樹脂亦可做為保護基。 該保護基可在合成之任何便利階段使用化學領域悉知 之習知技術移除。 式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或活體内可水解酯可 藉可應用於製備化學相關化合物之任何已知方法製備。當 用以製備式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或活體内可水 解酯時，此製程亦提供做為本發明進一步特徵且藉下列代 表例說明。必要之起始物可藉有機化學標準程序獲得（參 見例如向等有機化學（Wiley_Interscience)，Jerry March)。此起 始物之製備述於附屬之非限制實例中（其中含例如3,5-二 氟苯基、3-氟苯基及（脫氟）苯基之中間物均可藉類似程序 製備’或藉其他程序製備-例如藉（氟^ )苯基錫燒與例如π辰 喃或（四氫）吡啶化合物反應製備（Τ基）-(氟）苯基中間物亦 可藉陰離子化學製備（例如參見WO97/30995))。或者，必要 之起始物可藉有機化學領域說明之類似程序獲得。製備必 要起始物或相關化合物之資訊（可適合形成必要之起始物） 亦可見於下列專利及申請公報中，相關製程段落之内容併 於本文供參考： WO99/02525 ； W098/54161 ； WO97/37980 ； WO97/30981 (&US5,736,545) ; WO97/21708(&US5,719，154) ; WO97/ 10223 ; WO97/09328 ； W096/35691 ； W096/23788 ； WO96/15130 ； WO96/ 13502 ； W095/25106( &US5,668,286) ； W095/14684 (&US5,652,238) ; WO95/07271(&US5,688,792) ; W094/13649 ； W094/01110 ; W093/23384 (&US5,547,950 &US5,700,799); -50- 200304821
(44)
WO93/09103( &US5,565,571, US5,654,42 8， US5,654,435， US 5,756,732， &US5,801，246) ； US5,231，188 ； US5,247,090 ； US5,523,403 ; W097/27188 ； WO97/30995 ； W097/31917 ； WO 98/01447 ； WO98/01446 ； WO99/ 10342 ； WO99/10343 ； W099/11642 ； WO 99/64416 ； W099/64417 ； WO00/21960 ；
W001/40222 ; W001/81350及 WOOl/98297 ;歐洲專利申請號 0,359,418及 0,609,905; 0,693,491A1(&US5,698,574); 0,694,543 A1 (&AU 24985/95) ; 0,694,544 A1(&CA 2，154,024) ; 0,697,412 A1 (&US 5,529,998) ； 0,738,726 A1(&AU 50735/96) ； 0,785,201 A1(&AU 10123/97);德國專利申請號 DE 195 14 313 A1 (&US 5,529,998) ； DE 196 01 264 A1(&AU 10098/97) ； DE 196 01 265 A1(&AU 10097/97) ； DE 196 04 223 A1(&AU 125 16/97) ； DE 196 49 095 Al(& AU 12517/97) 0 下列專利及申請公報亦可提供有用之資訊且因此相關 製程段落之内容併入本文供參考：
FR 2458547 ; FR 2500450(&GB 2094299，GB 2141716 & US 4,476，136) ; DE 2923295(& GB 2028306，GB 2054575， US4,287,351 ，US4,348,393，US4,413,001，US4,435,415 & US4,526,786) ， DE 3017499(&GB 2053196， US4,346，102 &US4,372,967) ; US4,705,799 ;歐洲專利申請號 0,312,000 ; 0,127,902 ； 0,184,170 ； 0,352,781 ； 0,316,594 ° 精通之有機化學家將可使用並採用上述參考文獻之資 訊及參考文獻及其内附屬之實例及本文附屬之實例而獲 得必要之起始物及產物。 -51 - 200304821
(45) 因此，本發明亦提供式（I)化合物及其醫藥可接受性趟 及活體内可水解酯，其可藉下列方法（a)至（g)製備（其中變 數如前述定義除非另有說明）： (a) 使另一式（I)化合物之取代基Q中之取代基改質或導 入新的取代基-例如（i)以另一官能基置換式（I)化合物 中之官能基，（ii)氧化或（iii)還原式（I)化合物，（iv)添 加試劑至式（I)化合物中或（v)自式（I)化合物消除試 劑，（vi)使式（I)化合物複分解成改質之式（I)化合物， 或（vii)使式（I)化合物重排成式（I)之異構化合物（反應 圖I顯示適宜方法之例舉圖式）：或 (b) 使式（II)化合物：
Q-N
A 〇
(Π)
Y 其中Y為可置換基（其可為預形成，如氯或甲烷續酸酯、或 就地產生者，例如在Mitsunobu條件下）與式（m)化合物反 應：
HET (III) 其中HET(式（la)至（If)，已經取代且視情況經保護）為HET-H 游離驗態或由該游離驗所形成之Η E T -陰離子（反靡、圖η顯 示適宜方法之例舉圖式）；或 (c) 使式（IV)化合物： -52- 200304821
(46)
Q-Z (IV) 其中Z為異氰酸酯、胺或胺基甲酸酯基，與式（V)之環氧化 物反應，其中環氧基係做為終端C-原子上之離去基及做為 内部C-原子之經保護羥基；或與式（VI)相關化合物反應， 其中内部C-原子之羥基習知上經保護例如以乙醯基保護 且其中終端C-原子之離去基Y為習知離去基如氯-或甲烷 橫醯氧基。
(反應圖III顯示適宜方法之例舉圖式）：或 (d)(i)藉過渡金屬如鈀（0)使用催化作用使式（VII)化合物
X—Q - N 〇 (VII) 其中Y’為前述定義之HET基，X為可置換基如氯、溴、碘 或三氟甲基磺醯氧基； 與式（VIII)化合物或其類似物偶合，其適於獲得T取代基如 (TA)-(TE)所定義，其中該键聯係經sp2碳原子鍵結（D = CH^C-Lg其中Lg為離去基如氯、溴、硤或三氟甲基橫酿氧 -53- 200304821
(47) 基；或反應在Heck反應條件下進行時Lg亦可為氫）；或其 中該键聯係經N原子键結（D = NH)
(Vni) 其中1^及丁2可相同或不同或可與D形成前述之類型T之環 (反應圖IV顯示適宜方法之例舉圖式）； (d)(ii)藉過渡金屬如鈀（0)使用催化作用使式（VIIA)化合 物
H-N 〇 (VIIA) 其中Υ’為前述定義之ΗΕΤ基，與下式化合物或其類似物偶 合：
[芳基]-X 其中X為可置換取代基-如氯、溴、碘或三氟甲基磺醯氧基 (反應圖IV顯示適宜方法之例舉圖式）； (e)當N-HET為1，2,3-三唑時，有另一種可能性係經疊氮化物 (其中（II)中之Y為疊氮化物）與經取代之乙婦或掩蔽之乙 晞（如乙晞基磺酸酯、硝基烯烴或烯胺或經-取代之環己 -1，4-二婦衍生物）進行環化加成反應（反應圖II顯示適宜方 法之例舉圖式）； -54- 200304821 (48)
(f)當N-HET為1，2,3-三唑時，有另一種可能之合成方法，係 使式（II)化合物（其中Y=NH2(—級胺））與式（IX)化合物（亦 即甲基酮之芳稀磺醯基腙，其進一步經兩個可自此最初除 去之取代基（Y’及Y’’）同碳取代）反應，及中間物為經取代 之腙如HYf及ΗΥΠ(或其共軛鹼））（反應圖V顯示適宜方法之 例舉圖式）；
A Q— Ν Ο ^ (II: Y = NH2) A谇 h’N、n 丫丨丨 (IX)
(g)當N-HET為1，2,3-三唑時，有另一種可能之幾何選擇性合 成，係藉疊氮化物（其中（II)中之Y為疊氮化物）與終端炔使 用Cu(I)催化在例如含水醇類溶劑中在周圍溫度進行環化 加成反應，獲得4-取代之1，2,3-三唑 0A Q-N 〇 x-n3 (Π : Y = n3)
其隨後若需要：（i)移除任何保護基；（ii)形成醫藥可接受 性鹽；（iii)形成活體内可水解酯。 — 主要合成路徑說明於下列反應圖（I)至（VI)(Q為苯基，及 T，Rl = (l-4)烷基，R2，R3及A參考本文他處定義之類似取 -55- 200304821
(49) 代基般定義）。本發明化合物可藉該等反應圖採用之類似 化學法製備。反應圖（II)及（VI)亦顯示分別經疊氮化物（自 相關羥基化合物製備）與胺（如自疊氮化物製備）製備1，2,3- 三口坐 °
間-氯過氧苯曱酸
反應圖I -56- (50)200304821
反應圖II -57- 200304821 (51)
1.UCI〇4
2. CO (咪唑)2
-58- 200304821 (52)
AcCI/ p比淀
反應圖IV R2
R3
NH2
ci
驗反應圖V
R2 O 如CuS04 5Η20, 0 1-3莫耳％ ^一^ 抗壞血酸飾，0 5-15莫耳％
NvJL^N (t-BuOH或EtOH)及/$Η20 3 室溫，&R1
反應圖VI
-59- 200304821
(53) 去保護、鹽形成或活體内可水解酯形成各可在特定最終製 程步騾中獲得。 當然N-键結之雜環可在總合成早期製備及接著改變其 他官能基。 當Y為可置換基時，γ之適當值為例如鹵基或磺醯氧 基，例如氯、溴、甲烷磺醯氧基或甲苯-4-磺醯氧基。 反應條件及試劑之一般通可於高等有機化學第4版中獲 得（Jerry March編輯，出版社：j· Wiley & Sons)，1992。必要 之起始物可藉有機化學標準程序獲得，如述於此製程段 落、實例段落及有機化學熟知之類似程序。某些參考文獻 亦提供用以描述某些適當起始物之製備，如國際專利申請 號WO 97/37980 ’其内容併於本文供參考。類似於參考文獻 所述之製程亦可使用而獲得必要之起始物。 (a) 使取代基轉化成其他取代基之方法為本技藝悉知。例 如燒硫基可氧化成烷基亞磺醯基或烷基磺醯基，氰基還原 成胺基，硝基還原成胺基，羥基烷化成甲氧基、羥基硫甲 基化成垸硫基甲基或雜芳硫基甲基（例如參見四面體通訊 585, 1972)，羰基轉化成硫羰基（如使用勞森試劑）或溴基轉 化成燒硫基。亦可能使一個Rc基轉化成其他^基，做為式 (I)化合物製備之最終步驟，例如式（TC5)(其中Rc為氫）之 基之醯化反應。 (b) (i)反應（b)(i)(其中γ為最初之羥基）係在Mitsun〇bu條件 下進行，例如在三-正丁基膦及偶氮二羧酸二乙酯（dead) 存在下，在有機溶劑如THF中及在0°C至60°C之溫度範圍進 -60- 200304821
(54) 行，但較好在周圍溫度進行。Mitsunobu反應之細節見於四 面體通訊！_!，699，（ 1990) ; Mitsunobu反應，D.L. Hughes，有機 反應，1992，卷 42，335-656 及 Mitsunobu 反應過程，D.L. Hughes，國際有機製法及程序，1996，卷28，127- 164。 其中Y為羥基之式（II)化合物可如本文引述之參考文獻 所述般獲得（尤其討論保護基之段落中），例如使式（X)化 合物與式（XI)化合物反應： Η Q—Ν ^-OR21 O’ (X) 〇 〇 R22
〜V ο (XI) 其中R21為（1-6C)烷基或芊基及R22為（1-4C)烷基或-S(0)n (1-4C)烷基，其中η為0、1或2。較好R22為（1-4C)烷基。 尤其，式（II)、（X)及（XI)化合物可由熟知本技藝者製備， 例如國際專利申請公報WO95/07271、W097/27188、WO 97/30995、WO98/01446及WO98/01447所述般，其内容併於本 文供參考。 - 若非商業獲得，式（III)化合物可藉選自標準化學技術、 類似於已知結構類似化合物之技術、或類似實例所述程序 -61 - 200304821
(55) 之技術之程序製備。例如，標準化學技術述於Houben Weyl，Methoden der Organische Chemie，E8a，Pt.I(1993)，45-225 ’ B.J. Wakefield。 (b) (ii)反應（b) (ii)宜在適宜驗如驗或驗土金屬碳酸鹽、燒 氧化物或氫氧化物例如竣酸鋼或碳酸钾、或例如有機胺驗 如外b淀、2,6-二甲基p比淀、4-乙基-2_甲基峨淀、4-二甲胺 基吡啶、三乙胺、嗎啉或二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-婦存 在下進行，該反應亦較好在適當惰性溶劑或稀釋劑例如二 氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲 基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基比酪啶-2-酮或二甲 基亞颯中，在25-60°C之溫度進行。 當Y為氯時，式（II)化合物可藉使其中Y為羥基之式（II) 化合物（羥基化合物）與氯化劑反應而形成。例如使羥基化 合物與亞硫酿鼠在周圍溫度至回流溫度’視情況在氣化落 劑如二氯甲烷中反應，使羥基化合物與四氯化碳/三苯膦 在二氯甲烷中在0°C至周圍溫度之溫度範圍反應。其中Y 為氯或碘之式（II)化合物亦可自其中Y為甲烷磺酸酯或甲 苯磺酸酯之式（II)化合物製備，藉使後者化合物與氯化鋰 或碘化鋰及冠狀醚在適當有機溶劑如THF中，在周圍溫度 差回流之溫度範圍反應。 當Y為（1-4C)烷磺醯氧基或甲苯磺酸酯時，式（II)化合物 可藉羥基化合物與（1-4C)烷磺醯氯或甲苯磺售氯在溫和 驗如三乙胺或p比淀存在下反應而製備。 當 Y為磷醯醋（如（Ph0)2_P(0)-0-)或 Ph2-P(0)-0-時，式（II) -62- (56) (56)200304821 化合物可自羥基化合物在標準條件下製備。 (c)反應（c)係在類似下列參考文獻之所述之條件進行，其 揭示如何獲得類似起始物。 反應（C)特別適於其中HET-H為弱酸性雜環（如三唑或四 吐）之化合物。 式Q-Z化合物（其中Z為異氰酸酯）可由精通之化學家例 如藉Walter A· Gregory等人於醫藥化學期刊，1990，33 2569-2578及Chung-Ho等人於醫藥化學期刊，1992，35 1156- 1165所述之類似製程製備。式Q-Z化合物（其中z為胺 基甲酸酯）可由精通之化學家例如藉國際專利申請公告號 WO97/30995及WO97/37980所揭示之類似製程製備。 可進行類似於反應（c)之反應，其中Q-Z(其中Z為胺基） 與環氧化物反應（視情況在有機驗存在下）及產物與例如 碳醯氯反應形成嘮唑啶酮環。此反應及起始物之製備對精 通本領域之化學家將可參考上述揭示類似反應及製法之 文件° 式（V)之環氧化物可自對應之式（ΧΠ)化合物製備··
某些此環氧化物及烯中間物為新穎且提供做-為本發明又 一特徵。不對稱環氧化作用可用以獲得所需光學異構物。 式（VI)化合物可自式（V)之環氧化物獲得；或者，依據各 -63- 200304821
(57) 例之合成相對容易度，式（VI)化合物可使用做為式（V)化 合物之前驅物。精通之化學家將可了解式（V)之環氧化物 及式（VI)化合物為結構相當且其間之選擇將可基於供應 性、便利性及成本加以選擇。 (d) 自對應芳基衍生物及芳晞、雜芳烯、烯烴、炔或胺形 成C-C或N-C鍵之過渡金屬催化偶合反應係在習知條件下 進行（例如參見 J.K· Stille，Angew. Chem. Int· Ed· Eng·，1986, 25, 509-524 ; N· Miyaura及 A. Suzuki，Chem. Rev·，1995，95，22457-2483 ; D. Baranano, G. Mann及 J.F. Hartwig，Current Org. Che.， 1997, 1，287-305 ; S.P· Stanforth，四面體，1998, 54, 263-303) 0 反應d(ii)宜在四面體通訊（2001)，42(22)，3681- 3684所述之 條件或或上述參考文獻所述之類似習知條件進行。此程序 中，X較佳變數為溴。 (e) 自對應之疊氮化物形成1，2,3-三唑之環化加成反應係在 習知條件下進行。其中Y為疊氮化物之式（II)化合物可如本 文所述參考文獻般獲得（尤其保護基討論之段落），例如自 其中Y為羥基或甲烷磺酸酯之對應化合物製備。 (f) 式（II，Y=NH2)與芳晞基磺醯基腙反應形成1，2,3-三唑可 如文獻所述般進行（Sakai，Kunikazu ; Hida，Nobuko ; Kondo及 Kiyosi : ” α-多鹵基酮甲苯磺醯基腙與硫化物離子及一級胺 之反應。環化成1，2,3-嘧二唑及1，2,3-三唑π，Bull. Chem. Soc. Jpn. ( 1986), 59( 1), 179-83 ； Sakai, Kunikazu ； Tsunemoto, Daiei ； Kobori，Takeo ; Kondo，Kiyoshi ; Hida及 Nobuko : 1，2,3-三雜 5- 員雜環化合物，EP 103840 A2 19840328)。離去基Y’、Y”可 -64- 200304821 (58)
反應可用以產生適於併 方法（c)中與式（IV)化合 間自芳_續S盈基踪移除 為氯或任何其他可在與胺反應期 之基。精通之化學象亦可了解類似 入相關製程之其他經取代三嗖，如 物之反應。 ⑻式（11，pn3)與終端炔使用Cu(I)催化反應獲得式⑴之幾 何選擇性之4_取代….三4化合物之反應可如文獻所述 般進行（例如 ν·ν· Rostovtsev，L.G r λ, λ, it ι · ^ τ, u· Green，V.V. Fokin及 Κ·Β·
Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. 2〇r\^ U〇2, 41， 2596-2599)。
任何保護基乏移除、形成醫M ~ #幾可接受性鹽及/或形成活 體内可水解g旨為熟知有機化學 +谓域悉知使用標準技術進 行者。再者，該等步驟之細節彳 _ _ U如製備活體内可水解酯之 則樂已提供於有關該酯之上述 ^ ^心落及某些下列非限制性 貫例中。 當需要光學活性態之式⑴
、、 ^ V )化合物時，其可進行上述牙J 序之 使用光學活性起始物「也丨1 p道 物（例如藉適宜反應步驟之不案 稱導入所形成）、或 ,, ^ α 飞使用“卞私序使消旋態之化合物或_ 間物解析、十
r ^ 2 3非對映異構物（若產生）之層析分離而II 仔。酵素技种·、 / UT亦可用於分離光學活性化合物及/或中間物 類似地，春# 鼓μ、+， ㊂耑要純的幾何異構物之式（I)化合物時，5 精上述程序、 4® 使用純的幾何異構物做為起始物、或使月 才求卞私序使幾田 ,,、何異構物或中間物之混合物解析而獲得。 依據本發明 v ^ , 人一特徵，係提供式（I)化合物_或其醫藥〒 接文性鹽或 w ^ '體内可水解酯用於治療人類或動物體之i 法中之用途。 -65- 200304821
(59) 依據本發明又一特徵，係提供一種於需治療之溫血動物 如人類中產生抗菌效果之方法，包括對該動物投予有效量 之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽或活體内可水解酯。 本發明又提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或活體 内可水解酯做為醫藥之用途；及做為抗菌劑之用途；及使 用式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或活體内可水解酯製 造可於溫血動物如人類中產生抗菌效果之醫藥之用途。 為了使用式（I)化合物或活體内可水解酯或其醫藥可接 受性鹽（包含浩體内可水解酯之醫藥可接受性鹽）（後文有 關醫藥組合物之段落中稱為”本發明化合物”）治療性（包 含預防性）地治療包含人類之哺乳類，尤其治療感染，一 般係依據標準醫藥實務調配成醫藥組合物。 因此另一目的中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括 式（I)化合物或活體内可水解酯或其醫藥可接受性鹽（包 含活體内可水解酯之醫藥可接受性鹽）及醫藥可接受性稀 釋劑或載體。 本發明組合物可呈之劑型為適於口服用途（例如錠劑、 扁藥劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散 粉劑或顆粒劑、糖漿或甘草劑）、局部用途（例如乳霜、軟 霄、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、供眼滴劑投藥、 供吸入投藥（例如細分散粉劑或液體氣溶膠）、供吹入投藥 (例如細分散粉劑）或供非經腸道投藥（例如殺菌水性或油 性溶液供靜脈内、皮下、舌下、肌肉内或肌肉内投藥或做 為栓劑供直腸投藥）。 -66- 200304821
(60) 除了本發明化合物以外，本發明之醫藥組合物亦可含有 (亦即共同調配）或共同投予（同時、依序或分別）一或多種 選自其他臨床可用抗菌劑之已知藥物（例如/3 -内醯胺、大 環内酯、喹啉酮或胺基糖甞）及/或其他抗感染劑（例如抗 真菌之三唑或兩性黴素）。該等包含羧芊青黴素類 (carbapenems)例如美羅潘（meropenem)或艾美潘（imipenem)以 擴大治療效果。本發明化合物亦可與抗菌/增加滲透性之 蛋白質（BPI)產物或流出泵抑制劑共同調配或共同投藥以 改良抗革蘭氏~陰性菌及對抗微生物劑具抗藥效之細菌之 活性。 本發明組合物可藉習知技術使用本技藝悉知之習知醫 藥賦型劑獲得。因此，欲經口服投藥之組合物可含有例如 一或多種著色劑、甜味劑、矯味劑及/或保存劑。欲經靜 脈内投藥之組合物宜含有（例如為增進安定性）適宜殺菌 劑、抗氧化劑或還原劑或適當多價螯合劑。 錠劑調配物之適宜醫藥可接受性賦型劑包含例如惰性 稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣、造粒及崩解劑 如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑如澱粉；潤滑劑如硬脂酸 鎂、硬脂酸或滑石；保存劑如對-羥基苯甲酸乙酯或丙酯， 及抗氧化劑如抗壞血酸。錠劑調配物可未經包衣或經包衣 而改良其崩解性及活性成分隨後於胃腸道中之吸收性，或 改良其安定性及/或外觀，於任一例中，係使—用習知包衣 劑及本技藝悉知程序。 口服使用之組合物可呈硬明膠膠囊其中活性成分與惰 -67- 200304821
(61) 性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或為軟 明膠膠囊其中活性成分與水或油如花生油或橄欖油混合。 水性懸浮液一般含有呈細粉態之活性成分與一或多種 懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、褐藻酸鋼、聚乙晞P比嘻淀酮、黃耆膠及阿拉伯膠；分 散或濕潤劑如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸之縮合產物（例如 聚氧乙晞硬脂酸酯）或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物 例如十七氧乙婦錄犧醇、或環氧乙垸與衍生自脂肪酸及己 糖醇之部分酯之縮合產物例如聚氧乙埽山梨糖醇單油酸 酉旨、環氧乙燒與長鏈脂族醇之縮合產物例如十七氧乙婦錄 蠟醇、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯之縮 合產物例如聚氧乙晞山梨糖醇單油酸酯、或環氧乙烷與衍 生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯之縮合產物例如聚氧乙 晞山梨糖醇單油酸S旨。該水性懸浮液亦可含一或多種保 存劑（如對-羥基苯甲酸乙酯或丙酯、抗氧化劑（如抗壞血 酸）、著色劑、矯味劑及/或甜味劑（如蔗糖、糖精或阿斯 巴甜）。 油性懸浮液可藉使活性成分懸浮於植物油（如花生油、 橄欖油、芝麻油或椰子油）或礦油（如液體石鱲）中而調 配。該油性懸浮液液可含有增稠劑如蜜i默、硬石鱲或錄虫鼠 醇。可添加甜味劑如上述者及橋味劑已提供悦人之經口製 劑。該等組合物可藉添加抗氧化劑如抗壞血酸而保存。 適用於藉添加水而製備水性懸浮液之可分散粉劑及顆 粒劑一般含有活性成分及分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或 -68- 200304821
(62) 多種保存劑。適宜分散或濕潤劑及懸浮劑舉例如前述者。 亦可存在其他賦型劑如甜味劑、矯味劑及著色劑。 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油之乳液。該油相可為 植物油如橄禮油或花生油，或礦油如液體石犧或其任何混 合物。適宜乳化劑例如可為天然膠如阿拉伯膠或黃耆膠、 天然磷脂如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯 或部分酯（例如山梨糖醇酐單油酸酯）及該部分酯與環氧 乙烷之縮合產物如聚氧乙婦山梨糖醇酐單油酸酯。該乳液 亦可含甜味劑、矯味劑及保存劑。 糖膠及甘草劑可以甜味劑調配如甘油、丙二醇、山梨糖 醇、阿斯巴甜或蔗糖，且亦可含有緩和劑、保存劑、矯味 及/或著色劑。 該醫藥組合物亦可呈殺菌注射水性或油性懸浮液，其可 依據已知程序使用前述一或多種適宜分散或濕潤劑及懸 浮劑調配。殺菌可注射製劑亦可為在非毒性非經腸道可接 受性稀釋劑或溶劑中之殺菌注射溶液或懸浮液，例如於 1，3- 丁二醇之溶液。亦可使用溶解度增進劑例如環糊精。 吸入投藥之組合物可呈習知加壓氣溶膠態，係配置成可 以含細粒固體之氣溶膠或液體液滴分配該活性成分。可使 用習知氣溶膠推進劑如揮發性氟化烴或烴及氣溶膠裝置 宜配置成可分配計量之量之活性成分。 調配物之進一步資訊，讀者可參考Comprehensive Medicinal Chemistry之卷 5第 25.2章（Corwin Hansch ;編輯會主 席），Pergamon出版社，1990 0 -69- 200304821
(63) 與一或多種賦型劑組合而產生單一劑形之活性成分之 量將隨治療之宿主及特定投藥路徑而變。例如，欲對人類 口服投藥之調配物一般含有例如自50毫克至5克活性劑與 適當及適宜量之賦型劑混合，賦型劑可自總組合物之約5 至約98重量％間變化。劑量單位劑型一般含有約200毫克至 約2克活性成分。投藥路徑及投藥療程之進一步資訊，讀 者可參考 Comprehensive Medicinal Chemistry之卷 5 第 25.3 章 (Corwin Hansch ;編輯會主席），Pergamon出版社，1990。 本發明之適宜醫藥組合物為單位劑型而適於口服投藥 者，例如為含有1毫克及1克之間之本發明化合物之錠劑或 膠囊，較好在100毫克至1克之間。尤佳為含有50毫克至800 毫克間本發明化合物之錠劑或膠囊，尤其在100毫克至500 毫克之範圍。 另一目的中，本發明之醫藥組合物為適於靜脈内、皮下 或肌肉内注射者，例如含有0.1% w/v至50% w/v(介於1毫克/ 毫升至500毫克/毫升之間）本發明化合物之注射液。 各病患可接受例如每日靜脈内、皮下或肌肉内投予0.5 毫克/公斤至20毫克/公斤之本發明化合物，該組合物可每 日投藥1至4次。另一具體例中，投予日劑量為5毫克/公斤 至20毫克/公斤之本發明化合物。靜脈内、皮下或肌肉内 投予可藉丸劑注射方式給藥。或者，靜脈内給藥可以連續 灌注一段時間。或者各病患可接受每日口服投藥，其可為 約等於每日非經腸道投藥之劑量，該組合物係每日投予1 至4次。 -70- 200304821
(64) 上述其他醫藥組合物、製程、方法、用途及醫藥製造特 徵中，亦可應用本文所述之本發明化合物之其他及較佳具 體例中。 生物活性： 本發明之醫藥可接受性化合物為在活體外抗標準革蘭 氏陽性有機體中具有良好活性譜之有用抗菌劑，其係用以 篩選抗致病性細菌之活性。顯著地，本發明之醫藥可接受 性化合物對腸球菌、肺炎球菌及金色鏈黴菌之新青黴素抗 藥性菌株及凝固黴陰性葡萄球菌且同時對嗜血菌及莫拉 氏菌（moraxella)菌株顯現活性。特定化合物之抗菌普及效 力可於標準試驗系統中測定。 本發明化合物之（抗菌）性質亦可於習知試驗中於體内 證明及評估，例如以標準技術藉口服及/或靜脈内對溫血 哺乳動物投予該化合物。 在標準活體外試驗系統中獲得下列結果。該活性係以 104 CFU/菌斑之接種物大小藉瓊脂-稀釋技術測定之最小 抑制濃度（MIC)表示。典型上，化合物在0.01至256微克/毫 升之範圍内具活性。 使用104 CFU/菌斑之接種物於瓊脂上在37°C培育葡萄球 菌24小時而測試-表現新青黴素抗藥性之標準試驗條件。 鏈球菌及腸球菌在補充有5%脫纖維化之馬血之瓊脂上 測試，以104 CFU/菌斑之接種物及37°C培育溫度在5%二氧 化碳之大氣中培育48小時-對有些試驗有機體之生長需要 血液。難治癒性格蘭氏陰性菌在Mueller-Hinton湯汁（補充有 200304821
(65) 氯高鐵血紅素及NAD)中測試，在37°C需氧生長24小時及接 種物為5xl04 CFU/洞。 有機體 MIC(微克/毫升） 實例1 參考例1 金黃葡萄球菌（Staphylococcus aureus): MSQS 2 2 MRQR 4 2 肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae) 0.5 1 0.5 1 釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes) 1 1 流感嗜血菌（Haemophilus influenzae) 2 4 鼻黏膜莫拉氏菌（Moraxella catarrhalis) 2 2 MSQS=新青黴素敏感性及喳啉酮敏感性 MRQR=新青黴素抗藥性及喹啉酮抗藥性 本發明化合物抗MAO-A之活性使用標準活體外分析試 驗，該分析係如 Biochem. Biophys· Res. Commun. 1991，181，1084 _ 1088所述般以於酵母中表現之人類酐酵素進行。使用連 續2-倍稀釋自20 mM至0.04 μΜ測定Ki值。 _ 與C- 5侧鏈如乙醯胺基甲基或未經取代之偶氮基甲基或 羥基甲基之本技藝已知類似物相較，本發明化合物顯示降 -72- 200304821
(66) 低之MAO-A效力。與其中式（la)至（If)之HET為未經取代之 類似物相較，本發明化合物顯示降低之MAO-A效力。 供比較用，比較實例1與參考例1之化合物（參見WO 01/81350 ;實例82)及參考例2之化合物（參見WO 97/09328 ; 實例63): 參考例1
參考例2
結果：_MAO-A Kii uM) 實例1 16 參考例1 3.6 參考例2 0.5 MAO活性一般包括於MAO-A及MAO-B兩種酵素中之活 性。本發明化合物一般證明對抗該兩種酵素之有利輪廓。 本發明範圍内之後述某些中間物及/或參考_例亦可帶有 有用之活性且提供做為本發明之又一特徵。 本發明現在藉下列非限制性實例加以說明，除非另有說 -73- 200304821
(67) 明，否則其中：- (i) 蒸發係藉旋轉蒸發於真空中進行及終止反應程序係藉 過濾移除殘留固體後進行； (ii) 操作係在周圍溫度進行，其一般在18_26°C範圍内且不 排除空氣’除非另有說明，或除非熟知本技藝者須在惰性 大氣中進行； (iii) 管柱層析（藉快速程序）係用以純化化合物且係在 Merck Kieselgel矽膠（目錄編號9385)上進行，除非另有說明； (iv) 產率僅說明用且未必為可獲得之最大量； (v) 本發明終產物之結構一般藉NMR及質譜技術確認[質子 磁共振光譜一般於DMSO-d6中使用Varian Gemini 2000分光 計’在磁場強度300 MHz測定或使用Bmker AM250在磁場強 度250 MHz中測定，除非另有說明；化學位移以自做為内 標準之四甲基矽烷下磁場之每百萬份表示（6刻度）及因 此峰多重性顯示為：s，單峰；d，雙峰；AB或dd，雙峰之 雙峰；dt，三峰之雙峰；dm，多峰之雙峰；t，三峰；m， 多夸；br，寬峰；快速原子轟擊（Fab)質譜數據一般使用 Platform分光計（得自Micromass)以電喷霧進行而獲得，及若 需要，收集正離子數據或負離子數據]; (vi) 各中間物純化至隨後階段所需之標準且以充分仔細地 特徵化以確認所指定之結構為正確；純度藉HplC、TLC或 NMR評估且若適當藉紅外線分光術（IR)、質-譜分光術或 NMR分光術確認； 〇丨〇其中使用下列縮寫：- -74- 200304821 (68)
NOE為核 overhauser效應，DMF為 N，N-> — 甲基甲 胺 ’ D]V[A 為N，N-二甲基乙醯胺；TLC為薄層層析；HPLC為高壓液體 層析；MPLC為中壓液體層析；DMSO為二甲基亞砜；CDC13 為氘化氯仿；MS為質譜分光術；ESP為電噴霧；EI為電子 衝擊；CI為化學離子化；APCI為大氣壓化學離子化；Et〇Ac 為乙酸乙酯；MeOH為曱醇；LiHMDS為六甲基二矽烷胺鋰； THF為四氫呋喃；TFA為三氟乙酸。 實例 1 : (5ΙΟ-3-「4-Γ1(^ fV 氣代-3·6-二氤-2H-噻喃—-4-基 氟苯基1-5-「（4-甲某, 13-三唑-1-某甲某1哼唑啶-2-酮
(5R)-3-[4-(l(R，S)-氧代-3,6-二氫-2Η-嘧喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-疊氮甲基崎唑啶-2-酮（0.35克，1.0毫莫耳；中間物1) 與 5,6,7,8-四氯-2,9-二甲基-1，4-二氫-l，4-乙烷莕（0.64克，2.0 毫莫耳）於無水1，4-二吟烷（4毫升）中於密封微波反應管中 混合。該管置入170°C之Smith微波反應器中20分鐘。反應 混合物接著移入圓底瓶中及真空移除溶劑。殘留物藉矽膠 層析以5%甲醇之二氯甲烷純化，獲得4_及5-曱基幾何異構 物之混合物。此混合物接著以對掌性管柱（chiralcel 〇D)以 異丙醇/己烷（1: 1)分離，獲得標題產物（74毫克）。
ΜϋΜ_Ρ上 391·18(ΜΗ+)對 C18H19FN403S ^-NMRtDMSO-d^: 2.24 (s5 3H); 2.85-3.00 (m? 2H); 3.14 (m, 1H); 3.40 (m，2H)與 DMSOd6重疊；3·65 (m，1H); 3 9〇 ㈣，1H); 4·25 (dd， -75- 200304821 (69) 1H); 4·76 (d，2H); 5·15 (m，1H); 5.84 (m，1H); 7·29 (dd，1H); 7·4〇 (dd，1H); 7·46 (dd，1H)，7.89 (s，1H)。 在三唑基團上之4-甲基取代係與對應之5-甲基化合物 比較而確認，其經另一路徑分別合成且結構藉NOE實驗確 認。該5-甲基幾何異構物在7.53 ppm顯示三唑基團之H-4。 註··已發現此處報導之4-及5-取代之1，2,3-三唑一般可藉 三唆基團之H-5之1H-共振性之化學位移差異加以區別：所 有實例中 H-5均低於 H-4(G. Alonso，Μ·Τ· Garcia-Lopez，G· Garcia-Munoz，R· Madronero及 M. Rico,雜環化學期刊，1970，7, 1269-1272)。 中間物 1 : 氣代-3,6-二_氫-2H-嘧喃-4二 基）-3 -氟笨基1-5 -眷氣甲某崎吐淀-2 -酮
(5R)-3-[4-(3,6-二氫- 2H-嘧喃-4-基）-3-氟苯基]-5-疊氮基 甲基吟嗤淀-2-酮（2.3克，6.5毫莫耳）（參見WO 01/81350)溶於 甲醇/乙酸乙酯（1: 1，100毫升）及以1小時滴加過破酸鈉（1·75 克，8.2毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌7小時，過濾移除 大部分鹽及真空下蒸發甲醇。所得水性溶液以乙酸乙酯萃 取，以無水硫酸鈉乾燥及蒸發至乾。殘留物進行矽膠層析 以丙酮/己烷（2: 1)純化，獲得2.18克產物。 -
MS(ESP): 351·34(ΜΗ+>)對 ChH15FN403S ^-NMR (DMSO-d^5: 2.58 (m? 1H); 2.85-3.01 (m? 2H); 3.10-3.16 -76- 200304821
(70) (m，1H); 3·40 (dd，1H); 3.64-3.84 (m，4H); 4.17 (dd，1H); 4·93 (m， 1H); 5.85 (m，1H); 7.36 (dd，1H); 7.41 (dd，1H); 7.53 (dd，1H)。 貫-Μ·..2 : _ (5R)-3-『4-(l，l-二氣代-3·6-二氫邊喃-4-基 氣―丰基1-5-「（4-異丙基）-1,2_3-三唾-1-基甲某1崎峻遗-2-麵一
(5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫 _.2H-p塞喃-4-基）-3-氟琴 _ 基]-5-(疊氮基甲基）呤唑啶-2-酮（中間物2)(〇.5克，1.36毫莫 耳）及（2-甲基-1-伸甲基丙基）苯基硫烷二氧化物（0.72克， 3.42毫莫耳）（3.〇1〇(11'〇^及1卩.|仙111〇1^，美國化學協會期 刊，72，1073- 1075，1950)於壓力管中加熱至90°C歷時5小 時。以二氯曱烷稀釋，負載至矽膠管柱上及以己烷/丙酮 (1: 1)溶離。收集含產物之部分，真空蒸發溶劑及產物自二 氯甲烷/己烷中沉澱獲得214毫克（36%)無色固體。 MSiESP): 435.16(MH+)對 C20H23FN4O4S · ^-NMR rDMSQ>d^(500 ΜΗζ)δ: 1.20 (d? 6H? J 6.9 Hz); 2.93- 3.00 ^ (m，3H); 3.31-3.37 (m，2H); 3.89-3.94 (m，3H); 4.26 (dd，1H，J 9.1， ， 9.1 Hz); 4.76 (d，2H，J 4.8 Hz); 5.16 (m，1H); 5.83 (m，1H); 7.27 (dd， ^ 1H，J 1.9, 8·6 Hz); 7.40 (dd，1H，J 8.6, 8.8 Hz); 7.43 (dd，1H，J 1.9， ‘ 13.7 Hz); 7.89 (s，1H)。在三唑基團上之4-取代藉NOE研究確 -· 認。 中間物2:(510-3-「4-(1.1_二氣代-3.6-二 塞喃-4-某 13- 氣茉某1-5-(眷氮基甲某）哼唑_皮_-2-酮 -77- 200304821 (71)
(5R)-3 - [4-(3,6- 一 氣-2H-p 塞喃-4-基）-3-氣冬基]-5-(豐氮 基甲基）崎唑啶-2-酮（WO 01/81350 Al ; WO 02/081470 Al)(7 克，20.9毫莫耳）溶於二氯甲烷（200毫升）及溶液冷卻至0 °C。滴加3-氯過氧苯甲酸（15.4克，70%，62.9毫莫耳）溶液。 反應混合物以2小時達到室溫及在室溫再攪拌30分鐘。以 乙酸乙酉旨稀釋’以硫代硫酸鋼水溶液洗務’接著以碳酸氫 鈉水溶液洗滌及以水洗滌並以硫酸鈉乾燥。在矽膠上以己 烷/丙酮（3:2)層析，獲得6.75克（88%)標題化合物。
MS(ESP仑 367·1(ΜΗ+)對 C15H15FN4〇4S ^-NMR rDMSO-d^r5QO ΜΗζ)δ: 2.98 (m, 2H); 3.35-3.40 (m, 2H); 3·71 (dd，1H); 3.79 (dd，1H); 3.82 (dd，1H); 3·93 (m，2H); 4.17 (dd， 1H); 4.93 (m，1H); 5.84 (m，1H); 7.37 (dd，1H); 7.42 (dd，1H); 7.54 (dd，1H) 〇 實例3:(510-3-「4-(1,1-二氧代-3,6-二一氣二^1^嘧喃-4-基）-3,5二 二氟苽基1-5-[(4-甲基）-1,2-3-三唑-1-_^—?基1。号唑啶-2-酮
(5S)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4·基）-3,5-二氟 -78- 200304821 (72) 苯基]-5-(胺基甲基广号唑啶·2•酮（中間物3)(2 2〇克，614毫 莫耳）溶於無水甲醇（30亳升）。添加二異丙基乙基胺（159 克’ 12.28毫莫耳）及所得混合物冷卻至〇χ：，接著緩慢添加 ι，ι-二氯丙_甲苯磺醯基腙（2 0克，6·75毫莫耳）[Sakai， Kunikazu, Hida, Nobuko; Kondo，Kiyosi，丨丨 α-多鹵酮甲苯續驢基 腙與疏化物離子及一級胺之反應。環化成^弘噻二唑及 1，2,3-三口坐·’，曰本化學協會會誌（1986)，59(1)，第179-83頁]。 所得混合物在室溫攪拌12小時。真空移除溶劑及粗產物藉 矽膠快速層析以5%甲醇之二氯甲烷溶離純化，獲得ι ·9克 標題化合物。
MS(ESJ〇i 425.12(MH+)對 C18H18F2N404S ^-NMR (DMS_0-d6X5: 2.24 (s, 3H); 2.86 (m, 2H); 3.37 (m5 2H); 3.88 (m，1H); 3.95 (m，2H); 4.27 (dd，1H); 4.76 (d，2H); 5.15 (m， 1H); 5.78 (s，1H); 7.33 (d，2H); 7·89 (s，1H)。 中間 _物_丄··（5_^-:-3-「4:χΐΛ1•二^氧」二 l ·2Η·嘧喃二^基） -3,5-二氟苯基胺某甲某 >>峄土咬_2_酮
(5S)-5-(疊氮基甲基）-3-[4-(1，1_二氧代 _3,6-二氫-2H-嘧 喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-1，3-啰唑啶-2-酮（-WO 01/81350 Al)(7克’ 18.2毫莫耳）溶於水（15亳升）及乙腈（15〇毫升）中。 添加三苯膦（5.73克，21.9毫莫耳）及所得混合物在室溫攪掉 -79- 200304821
(73) 2小時。蒸發溶劑及殘留物藉矽膠快速層析以5%甲醇之二 氯甲烷溶離。含產物之部分予以蒸發至幾近乾並以乙醚 HC1處理而沉澱出白色固體之標題化合物之鹽酸鹽（5.03 克，70%)。
MS(ESPV· 359(MH+)對 C15H16F2N204S ^-NMR iDMSO-d.)5: 2.87 (m，2H); 3.26 (d，2H); 3·37 (m，2H); 3.86 (t，1H); 3.96 (brs，2H); 4.25 (dd，1H); 4.98 (m，1H); 5.78 (m5 1H); 7.38 (d，2H); 8.26 (brs，3H)。 實例4:(510-3:「4-(1,1-二氣代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）-3.5-二氟笨基1-5-「（4-丁基1,2.3-三唑-1-基甲基1噚唑啶-2-酮
(58)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3,5-二氟 苯基]-5-(胺基甲基）哼唑啶-2-酮（中間物3)(20.7毫克，0.057 毫莫耳）、Ν-[(1Ε)-1-(二氯甲基）亞戊基]-4-甲基苯磺醯胼 (中間物4) (25毫克，0.074毫莫耳）及二異丙基乙基胺（0.03 毫升，0 · 171毫莫耳）如實例3所述般反應。在碎膠上層析以 5%甲醇之二氯甲烷純化，獲得標題化合物（16.6毫克）。 MSfAPPIV. 465.9ΓΜΗΊ# C21H24F2N404S ^-NMR fDMSO-d.)5: 0.87 (m，3H); 1.26 (m，2H);_ 1 ·53 (m，2H); 2.60 (t，2H); 2.85 (s，2H); 3.36 (m，2H); 3.89 (m，1H); 3.95 (s，2H); 4.24 (dd，1H); 4.77 (s，2H); 5.17 (m，1H); 5.76 (s，1H); 7.30 (d，2H); -80- 200304821
(74) 7.89 (s，1H)。 中間物4 : Ν^「ΠΕ)-1-(二氣甲基）亞戊基1-4-甲基笨磺醯胼
1，1_二氯己-2-酮（中間物5)(45.3毫克，0.27毫莫耳）及4-甲 基苯磺醯肼（50毫克，0.27毫莫耳）添加至丙酸（0.5毫升）中 接著加熱至60°C歷時4小時。反應混合物接著加熱至100°C 歷時5分鐘並冷卻至室溫隔夜。添加己烷（20毫升）及在氮 氣中過濾沉澱物獲得標題化合物（39.5毫克）。 ]H-NMR (DMSO-d^5: 0_94 (m，3H); 1.41 (m，2H); 1.57 (m，2H); 1·62 (s，1H); 2.40 (m，2H); 2.46 (s，3H); 6·18 (s，1H); 7.35 (m，2H); 7.82 (m，2H)。 中間物5 : 1,1-二氣己-2-酮
鎂（727毫克，29.9毫莫耳）添加至無水乙醚中及冷卻至0 °C。添加1-溴丁烷（3.9克，28.5毫莫耳）及混合物攪動形成 格林納試劑。接著添加2,2-二氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺 (中間物6)(5克，27.2毫莫耳）及反應在室溫攪拌隔夜。真空 移除乙醚接著油在90°C於3拢耳真空度下蒸餾純化。 ^NMR (DMSO-d^a： 0·89 (m，3H); 1.31 (m，2H); 1·55 (m，2H); -81 - 200304821
2.77 (m，2H)。 中間物6 : 2.2-二氣-N-甲氣基-N-甲基乙醯胺
Ν，0·二甲基羥基胺鹽酸鹽（7.94克，81.4毫莫耳）及 K2C03(17.2克，124.1毫莫耳）添加至水（70毫升）及甲苯（70毫 升）混合物中。混合物接著冷卻至〇°C。滴加二氯乙醯氯（10 克，67.85毫莫戽）及反應溫至室溫隔夜。收集甲苯接著水 層以EtOAc(2xlOO毫升）萃取。有機層以硫酸鈉乾燥及真空 濃縮，獲得標題產物（10.8克）。 !H-NMR (DMSO-d.)dd: 3.29 (s，3H); 3.83 (s，3H); 6·55 (s，1H)。 實例 5 : 二氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基）-3- 氟笨基1-5-174-乙基）-1,2,3-三唑-1-基甲基1噚唑啶-2-酮
(5S)-3-[4-(1,1-二氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-(胺基甲基）嘮唑啶-2-酮（中間物7) (85.5毫克，0.25毫 莫耳）、Ν’-[(1Ε)-1-(二氯甲基）亞丙基]-4-甲基苯磺醯胼（中 間物8) (10毫克，0.32毫莫耳）及二異丙基乙基胺（0.13毫升， 0.7毫莫耳）如實例3所述般反應。在矽膠上層析以5%甲醇 之二氯甲烷純化，獲得標題化合物（71毫克）。 -82- 200304821
(76)
MS(APPI): 421.30(MH+)對 C19H2〇F2N404S !H-NMR (DMSO-d.)5: 1.17 (m，3H); 2.60 (m，2H); 2.97 (m，2H); 3.57 (m，2H); 3.90 (m，3H); 4.25 (m，1H); 4.76 (d，2H); 5.15 (m，1H); 5.83 (s，1H); 7.28 (d，2H); 7.42 (m，2H); 7_90 (s，1H)。 中間物 7: (5S)-3-f4-n,l-二氣代- 3.6-二氫·2Η-嘧喃-4-基）-3-氟笨基1-5-(胺基甲基）哼唑啶-2-酮
(5R)-3-[4-(1,1-二氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-(疊氮基甲基）崎唑啶-2-酮（中間物2)(3克，8.2毫莫耳） 溶於乙腈/水（10: 1，50毫升）中。添加三苯膦（2.6克，9.9毫 莫耳）及所得混合物在氮氣中攪:拌隔夜。反應混合物施加 至矽膠管柱上及以乙腈/水（15: 1至5: 1)溶離，獲得標題化合 物（2 · 6 7 克）。
MS(ESP): 34UMH+)對 C15H17FN204S ^-NMR iDMSQ-d.)(500 ΜΗζ)δ: 1.81 (brs, 2H); 2.81 (dd? 1H); 2.87 (dd，1H); 2.98 (m，2H); 3.30-3.38 (m，2H); 3.89 (dd，1H); 3.93 (m， 2H); 4.09 (dd，1H); 4·65 (m，1H); 5.84 (m，1H); 7·37 (dd，1H); 7.41 (dd，1H); 7.54 (dd，1H)。 中間物8 : IsT-KIEV 1-(二氯甲基）亞丙基1-4-甲某笨磺醯肼
-83- (77) (77)200304821
1,1-二氯丁 -2-酮（CAS註冊號 2648-56-8)(210毫克，1.49毫 莫耳）及4-甲基苯磺酿肼（268毫克，149毫莫耳）添加至丙酸 (3毫升）中接著加熱至80t;歷時5小時接著冷卻至室溫隔 夜。添加己烷（20毫升）及在氮氣中過濾沉澱物獲得標題化 合物（100毫克）。 ΐΗ^ΜΚ^Ρ.Μ80·ά,1δ: 1.21 (m, 3H); 2.46 (m, 5H); 6.19 (s, 1H)； 7.36 (m，2H); 7·83 (m，3H)。 氫-2H-破喃心基 基噚唑啶-2_酮
(5S)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫 _2H“塞喃-4_ 基）_3_ 氟苯 基]-5-(胺基甲基）吟唑啶-2-酮（中間物7)(2.67克，7.8毫莫耳） 溶於/懸浮於無水甲醇（100毫升）中。添加二異丙基乙基胺 (5 ·4毫升，3 1毫莫耳）及冷卻至〇°C。添加a，a -二氯丙酮甲 苯磺醯基腙（2.9克，9.8毫莫耳）及反應攪拌隔夜’同時缓慢 溫至室溫。真空移除溶劑及殘留物溶於二氯甲並藉石夕膠 層析以丙酮/己烷（1: 1至2: 1)純化，獲得2·04克（64%)典色固 體之標題化合物。
MS(ESPV· 407.09(MH+)對 C18H19FN4〇4S iH-NMR (DMSO-d^>(500 ΜΗζ、δ: 2.24 (s? 3H); 2.97 (m5 2H); 3.32-3.38 (m，2H); 3.89-3.92 (m，3H); 4.25 (dd，1H，J 9·1’ 9·1 Hz); -84- 200304821
(78) 4.77 (d，2H，J 5·2 Hz); 5·13 (m，1H); 5.84 (m，1H); 7.30 (dd，1H，J 1.9, 8·6 Hz); 7.41 (dd，1H，J 8.6, 8.7 Hz); 7.47 (dd，1H，J 1.9, 13.6 Hz); 7.89 (s，1H) o 實例7 : (5ΓΟ-3-Π-氟-4-Π -氣代-4-硫嗎啉基）苯基卜5-l74-甲基）-l,2,3-三唑-l-基甲基l哼唑啶-2-酮
(5R)-3-[3-氟- 4-(1-氧代-4-硫嗎啉基）苯基]-5-(疊氮基甲 基）口号口坐淀-2-酉同[Tokuyama，Ryukou; Takahashi，Yoshiei; Tomita, Yayoi; Tsubouchi, Masatoshi; Yoshida， Toshihiko; Iwasaki， Nobuhiko; Kado, Noriyuki; Okezaki，Eiichi; Nagata，Osamu;化學 及醫藥會誌（2001)，49(4)，353-360](l克，2.83毫莫耳）及 5,6,7,8-四氯-1，4-二氫-2,9-二甲基-1，4-乙烷莕（2.7 克，8.49 毫 莫耳）之二喝烷溶液在l〇5°C加熱48小時。真空蒸發溶劑及 殘留物在矽膠上以10%甲醇之乙酸乙酯層析純化，獲得標 題化合物（100毫克）。
MS(ESP): 394·44(ΜΗ+)對 C17H2〇FN503S ^-NMR fDMSO-d.)5: 2·24 (s，3H); 2.86 (dd，2H); 3·04 (m，2H); 3.19 (m，2H); 3.53 (t，2H); 3.85 (dd，1H); 4.21 (t，1H); 4·76 (d，2H); 5,09 (m，1H); 7.15 (dd，1H); 7.21 (t，1H); 7.44 (dd，1H); 7.88 (s， 1H)。 實例8 : (5RV3-f4-n,l-二氣代-4-硫嗎啉基V3-氣笨基1- -85- 200304821
(79) 5-「（4-甲基Vl.2,3-三唑-1-基甲基1噚唑啶-2-酮
四氧化鉞（0.132毫升，2.5wt%於2-甲基-2-丙醇之溶液）在 室溫滴加至（5R)-3-[3-氟-4-(1-氧代_4_硫嗎啉基）苯 基]_5-[(4-甲基）·1，2,3-三唑-1-基甲基]嘮唑啶-2-酮（實例 7) (1.1克，2.9¾莫耳）及4-甲基嗎啉Ν-氧化物（1.02克，8.7毫 莫耳）之25%水及丙酮溶液中（40毫升）。反應混合物攪拌72 小時。以飽和亞硫酸氫鈉（50毫升）驟冷及混合物萃取至二 氯甲烷（5x100毫升）中。合併之有機層以飽和亞硫酸氫鈉 (10 0毫升）及以食鹽水（10 0毫升）洗；^條，以硫酸鋼乾燥及濃 縮。殘留物在矽膠上以10%甲醇之乙酸乙酯層析純化，獲 得標題化合物（0.55克）。
MS(ESP): 410·27(ΜΗ+)對 C17H2〇FN504S ^-NMR (DMSO-dJ5: 2.24 (s，3H); 3.27 (m，4H); 3.47 (m，4H); 3.85 (dd，1H); 4·21 (dd，1H); 4.75 (d，2H); 5.10 (m，1H); 7.15 (dd， 1H); 7.22 (t，1H); 7.45 (dd，1H); 7.88 (s，1H)。 實例9 : (5R)-3-「3,5-二氟-4-Π -氧代-4-硫嗎啉基）笨基1-5-f 4-甲基-1,2,3-三唑-1-基甲基1呤唑啶-2-酮
-86- 200304821 (80) (5R)-3，[3,5-二氟-4-(1-氧代-4-硫嗎啉基）笨 丞(璺氮 基甲基）哼唑啶-2-酮（中間物9) (3.0克，8.1毫莫耳）及聚苯乙 晞三苯膦（16克，24.2毫莫耳）於二氯甲烷/甲醇/水（9〇:48:6 毫升）混合物中之懸浮液在室溫攪拌48小時。過滤後，聚 合物以10%甲醇之二氯甲烷（3x1 50毫升）洗滌。濾液及洗液 合併並濃縮至乾，獲得所需胺（3.2克），其直接用於次一步 驟。此胺，（5S)-5-(胺基甲基）-3-[3,5-二氟-4-(1-氧代-4-硫 嗎啉基）-苯基]-2-哼唑啶酮（3.0克，8.7毫莫耳）與二異丙基 乙基胺（6毫升、34.8毫莫耳）及α，α -二氯丙酮甲苯磺醯膝 (5·1克，I7·4毫莫耳）如實例3所述般反應。在矽膠上以5% 甲醇之二氯甲烷層析，獲得標題化合物（2·2克）。
ilizMMR (DMSO:4ii5: 2.23 (s? 3H); 2.89 (dd5 2H); 3.01 (m, 4H); 3.72 (dd，2H); 3.81 (dd，iH); 4 19 (dd，lH); 4·72 (d，2H); 5.11 (m， 1H); 7.26 (d，2H); 7.88 (s，1H)。 土某二氟-4-(1-氧
土甲某二氣代 迷一基）-3，5 -二巍u·^·一基-LiJ2 - 口等 4 < 酮 -87- 200304821 (81)
(51〇-3-[3,5-二氟-4-(1，1-二氧代-4-疏嗎琳基）苯基]-5-(疊 氮基甲基号。坐淀-2-嗣（0.82克，2.11毫莫耳）及聚苯乙婦三 苯膦（5.6克，8.5毫莫耳）於二氯f烷/甲醇/水（45:24:3毫升） 混合物中之懸浮液在室溫攪拌15小時。過濾後，聚合物以 10%甲醇之二氱甲烷（3x50毫升）洗滌。濾液及洗液合併並 濃縮至乾，獲得所需胺（〇·65克），其直接用於次一步驟。 四氧化鐵（3毫升，2.5wt%於2-甲基-2-丙醇之溶液）在室溫 滴加至（51〇-3-[3,5-二氟-4-(4-硫嗎啉基）苯基]-5-(疊氮基 甲基广号唑啶-2-酮（中間物11)(8.8克，24·8毫莫耳）及4-甲基 嗎啉Ν-氧化物（12.0克，102.6毫莫耳）之25%水及丙酮溶液中 (200毫升）。反應混合物攪拌48小時。如實例8所述般操作， 獲得亞砜（4.0克）及颯（3.8克）標題化合物。 中間物9之分析數據：
372·10(ΜΗ+)對 C14H15F2N5〇3S ^NMR fDMSO-d^a： 2.74 (m，2H); 2.94 (m，4H); 3.75 (m，叫 4.11 (t，1H); 4.91 (m，1H); 7.31 (s，1H); 7.36 (s，1H)。 中間物10之分析數據： MS(ESP): 388.37(MH+)對 C14H15F2N5〇3S ' iH-NMR (DMS0-d^>5: 3.22 (m，4H); 3.48 (m，4H); 3.75 3只)· 4.11 (t，1H); 4.92 (m，1H); 7.32 (s，1H); 7.37 (s，1H) 0 -88- (82) 200304821
嗎啉基、苽美us“暴氣 基—甲基）崎唾淀-2 -酮
S N
(5R)-3-[3,5-—氟-4-(4-硫嗎p林基）苯基]_5_(經基甲基）j号 唑啶-2_酮（中間物12)(15克，45·5亳莫耳）溶於三乙胺（9.6毫 升，68¾莫耳;j及二氯甲烷（2〇〇毫升）之混合物中。所得溶 液冷卻至〇°C並添加甲燒績醯氯（4.6亳升，59毫莫耳）。反 應混合物在Ot：攪拌2小時，接著溫至室溫。添加水（2〇〇毫 升）接著分離有機層’以硫酸鎂乾燥，過滤及真空濃縮。 此中間物溶於無水DMF(120毫升）中。添加疊氮化鈉（11·8 克’ 181毫莫耳）及反應混合物在7〇°c攪拌隔夜。以二氯甲 燒（700毫升）稀釋，以水（2〇〇亳升）及食鹽水（2〇〇毫升）洗條 及以硫酸鎂乾燥。真空濃縮獲得丨6克標題化合物。 MS(ESP): 356.37(MH+)fj- C14H15F2N502S 土^間物12 二氟-4·Μ-硫嗎啉某）茉基 j7基）-崎唑兔酮
S N
N_(3,5·二氟―仁硫嗎啉-4-基-苯基）_胺基甲酸芊基酯（W〇 -89- 200304821 (83) 0232857 A1 ; WO 0198297 Α2)(31·5克，86.4毫莫耳）、雙（三 ^ 基矽烷基）醯胺鋰溶液（95毫升，1M於THF中）及丁酸（R)_( > 縮水甘油酯（14.5克，79.7毫莫耳）如中間物25般反應，獲得 粗製標題化合物（19.4克）。 ^-NMR (DMSO-d^5: 2.6-2.8 (m，4H); 3.2-3.3 (m，4H); 3.48-3 58 (m，1H); 3.62-3.70 (m，1H); 3.79 (dd，1H); 4.04 (dd，1H); 4·6〇·4 8〇 (m，1H); 5.22 (t，1H); 7.25-7.40 (m，2H)。 實例 10: (5R)-3-『4-na-二氧代-4-硫嗎 4 某、 -5-K4-甲基-1·2.3-三唑-1-基）甲某1噚呤啶-2-酮
F (5R) - 3 - [ 3，5 -—氣 _4-(1，1-·一·乳代-4-硫嗎 ρ林基）苯基](疊 氮基甲基号吐淀-2-酮（中間物1〇)(〇·82克，2.11亳莫耳）及 水冬乙丨布二冬騰（5 · 6克’ 8 · 5愛莫耳）如實例9所述般反應， 獲得中間物胺，（5R)-3-[4-(l，l-二氧代-4-硫嗎啉基）_3,5_二 氟苯基]-5-(胺基甲基）-噚唑啶-2-酮（〇·65克），其直接用於 次一步驟。 此胺（0·63克，1.75毫莫耳）與二異丙基乙基胺（0.9毫升， 5.2毫莫耳）及α，α -二氯丙酮甲苯磺醯腙（〇.77克，2.62毫莫 耳）如實例3所述般反應。在矽膠上以5%甲醇之二氯甲烷層 析，獲得標題化合物（350毫克I。
MS(ESPV· 428·04(ΜΗ+)對 C17H19F2N504S 90- 200304821
(84) iH-NMR (DMSO-d^: 2.24 (s，3H); 3.20 (m，4H); 3·46 (m，4H); 3.85 (dd，1H); 4.19 (t，1H); 4.73 (d，2H); 5.11 (m，1H); 7.29 (d，2H); 7.88 (s，1H)。 實例11 : (5R)-3-f4-n.l-二氣代四氫- 2H-噗喃-4-基）-3-氟笨 基1-5-『4-甲基-1,2,3-三唑-1-基甲基1哼唑啶-2-酮
(5R)-3-[4-(l，_l -二氧代-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-(胺 基甲基）-呤唑啶-2-酮（^¥〇 9854161八1)(0.723克，2.11毫莫耳） 與二異丙基乙基胺（1.47毫升，8.44毫莫耳）及α，α-二氯丙 酮甲苯磺醯腙（0·78克，2.64毫莫耳）如實例3所述般反應。 在矽膠上以0%至3%甲醇之二氯甲烷層析，獲得0.456克 (53%)白色固體之標題化合物。
MS(APCI): 409·10(ΜΗ+)對 C18H21FN404S iH-NMR (DMSO-d^)5: 2.06 (d? 2H); 2.16 (q5 2H); 2.24 (s? 3H); 3.12 (d，2H); 3.21 (t，1H); 3.39 (t，2H); 3.88 (dd，1H); 4·23 (t，1H); 4·76 (d，2H); 5.12 (m，1H); 7.24 (dd，1H); 7.39 (t，1H); 7.43 (dd，1H); 7.88 (s，1H)。 實例12:(510-3-[~4-(1.1-二氣代-2,5-二氪嘧吩-3-基）-3-氣笨 基1-5-「4-甲基-1上3-三唑-1-基甲基1哼唑啶-2-酮 200304821
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基）_5_[‘芙 L甲I -上，2,3·二嗤-1-基甲基] 噚唑啶-2-酮（中間物13)(200毫克，〇·5〇毫莫耳）及碘化銅 (1)(39¾克，0.20¾莫耳）溶於無水卜甲基_2_吡咯啶酮ρ毫 升）中及反應混合物置於氬氣中。添加肆（三苯膦）鈀（〇)(35 毫克’ 0.05¾莫耳）接著添加三丁基（丨，〗·二氧代_2,5 -二氫魂 吩-3-基）錫烷[Bew，Sean P.，Sweeney，J.B·，Synthesis ( 1994)，（7)， 第69 8頁](2 63毫克，〇·65毫莫耳）之1-甲基-2-吡咯啶酮（2毫 升）溶液及反應混合物在40°C攪拌5天。添加氟化鉀水溶液 1M( 150毫升）及-乙酸乙酯（150毫升）及濾除不溶物。分離乙 酸乙酯層，以硫酸鎂乾燥，過濾接著真空濃縮，在1nsolute HM-N(2克）上。在矽膠上以1.5%甲醇之二氯甲烷純化’獲 得20亳克（1〇〇/❶）所需化合物。
M1£MZ1l(MH+)393.0對 C17H17FN404S MMR^iDMSO-d^S: 2.24 (s，3H); 3·92 (dd，1H); 4.10 (m，2H); 4·27 (dd，1H); 4.30 (br s，2H); 4.77 (d，2H); 5.15 (m，1H); 6.53 (t，1H); 7·32 (dd，1H); 7.50-7.55 (m，2H); 7.88 (s，1H) ° 土-HA 13 : Γ51Π-3-〔3_ 氟-4-碘苯基甲基-m彡味-基1 -1 . 3 -崎唑啶-2-酮
三氟乙酸銀（0.52克，2.35毫莫耳）添加至（5R)-3 — (3_氟苯 基）'5-[(4-甲基-1H-1，2,3-三唑-1·基）甲基卜1，3-哼口坐哫-2-酉同（中間物14)(0.50克，1.81亳莫耳）之二氯甲燒（15毫升）溶 -92- 200304821
液中。以1.5小時添加碘（0·55克，2·17毫莫耳），攪拌隔夜。 16小時後，過濾移除固體並添加額外之三氟乙酸銀（〇·38 克，1·72毫莫耳）及碘（0·27克，1.06毫莫耳）。再24小時後， 過濾反應混合物。濾餅以甲醇洗滌。甲醇濾液真空濃縮獲 得0.31克標題產物。 MS(ESP): 403(ΜΗ+)對 C13H12FIN402 ^NMR (DMSO-d.)5: 2·24 (s，3H); 3.89 (dd，1H); 4.23 (dd，1H); 4.76 (d，2H); 5.12 (m，1H); 7.17 (dd，1H); 7.51 (dd，1H); 7.84 (dd， 1H); 7.88 (s，1Η；)。 中間物14 ·· (5R)-3-(3_氟笨基V5-K4-甲基-1_2_3-三唑-1-基） 甲基1崎唑啶-2-酮
(5S)-5-(胺基甲基）-3-(3-氟苯基）-1，3-哼唑啶-2-酮（WO 0194342) (0.77克，3.57毫莫耳）、α，α -二氯丙酮曱苯磺醯 基腙（1.28克，4.58毫莫耳）及Ν，Ν_二異丙基乙基胺（3.20毫 升，18.35毫莫耳）如實例3所述般反應。在矽膠上以2%甲醇 之二氯甲烷層析，獲得0.71克標題產物。 MSiESP): 277iMH+)# C13H13FN402 !H-NMR (DMSO-d.)5: 2.24 (s5 3H); 3.90 (dd5 1H); 4.25 (t3 1H); 4.77 (d，2H); 5.13 (m，1H); 6.99 (m，1H); 7.28 (d，1H); 7.42-7.48 (m， 2H); 7.89 (s，1H)。 實例 13 ·· (5R)-3-f3-氣- 4-(4-溴-1H-咪唑-1-基）苯某 l-5-「4-甲 -93- 200304821 (87)
(5S)-5-(胺基甲基）-3-[4-(4-溴-1H-咪唆-卜基）-3-氟苯 基]-u号唑淀_2_酮（中間物15)(0.35克，0.985毫莫耳）、二異丙 基乙基胺（0.21毫升，丨·23毫莫耳）及α，α-二氯丙嗣甲苯續 醯基腙（0.33克、1·18毫莫耳）如實例3所述般反應。在秒膠 上以0- 10%甲醇之二氯甲燒層析’獲得0·34克（83°/°)白色固 體之標題化合物。 MSiAPCD: 421.0, 423.0(MH+)對 C16H14BrFN6〇2 ^-NMR (DMSO-ά^δ: 2·21 (s，3H); 3·92 (dd，1H); 4.27 (dd，1H); 4.76 (d，2H); 5.14 (m，1H); 7·41 (dd，1H); 7.66 (dd，1H); 7.68 (dd， 1H); 7.74 (m，1H); 7.87 (s，1H); 8.01 (s，1H)。 中間物 15 ·· (5S、-5-(胺基[基 二14:(4-溴-11^咪„立_-」..-基）-3· 氟笨基1 -1 , 3 -咢口坐症-2-酉同—
N-({(5S)-3-[4-(4-溴-1H-咪 1:7坐-1-基）-3-氟苯基]-2-氧代 -1，3-噚唑啶-5-基}甲基）乙醯胺（W0 9731917 A1)(7·5 克，18·9 毫莫耳）溶於甲醇（25毫升）及HC1水溶液（6M，25毫升）。回 -94- 200304821
(88) 流14小時，冷卻至室溫，真空濃縮及使用固體碳酸鈉驗 化。混合物以乙酸乙酯（4x1 50毫升）萃取，以硫酸鎂乾燥， 真空濃縮及在高真空下乾燥，獲得標題產物（4.6 5克，13.1 毫莫耳）。此產物未經純化進行下一步騾。 MSfESPV. 355.24及 357·25(ΜΗ+)對 C13H12BrFN402 j.HzNMR (PMSO-dja： 1·60 (s，2H); 2.82 (m，2H); 3.90 (m，1H); 4·10 (m，1H); 4·65 (m，1H); 7.48 (dd，1H); 7.67 (m，1H); 7.74 (m， 1H); 7.77 (m，1H); 8.01 (m，1H)。 實一i—M_.:—i5Jl)二3-Π-氟，4-(4-甲某-1·2·3-三啖-1-某、苽甚卜 5-「(Α-甲基-1，2,3-三吐-1-基）甲某~|ττ等口坐淀-2_酉同
(5S)-5-(胺基甲基）-3-[3-氟-4-(4-甲基 _ΐ，2,3-三唑-1-基） 苯基]-1，3-崎唑啶-2-酮（中間物16)(1克，3·4亳莫耳）與二異 丙基乙基胺（2.34亳升，13·6毫莫耳）及α，α _二氯丙酮甲苯 磺醯基腙（1.2克，4.12毫莫耳）如實例6所述般反應。在矽膠 上以1%甲醇之二氯甲烷層析，獲得標題產物（〇 45克）。 MS1ESP): 358(ΜΗ+)對 Ci6h16FN7〇2 丨-腿腿(画〇姻:2*25 (^3H); 2.36 (s,3H)； 3.97 (m,lH); 4.32 (t，1H)，4·8 (d，2H)，5.17 (m，1H); 7·51 (dd，1H); 7.75 (dd，1H); 7·83 (t，1H); 7·90 (s，1H); 8.31 (s，1H)。 200304821 (89) -1-基）装羞J - 1,3- 口号口圭攻-2-猶
(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1，2,3-三唑-1-基）苯基]-5-(疊氮 基甲基）-崎唑啶_2_酮（中間物17)(2·0克’ 6·30毫莫耳）溶於 甲醇/乙酸乙酉旨（50毫升’ 1:1)及在飽/碳（10%’ 〇·2克）上及室 溫及常壓下氫彳t： 4小時。所得混合物經矽藻土過濾及減壓 濃縮獲得1.02克固體之標題化合物’其未再經純化用於次 一步驟。 MS(ESP): 292(ΜΗ+)對 C13H14FN502。 中間物17:(51^_5-1^#氮基-曱基>>-3-「3-氟-4-(4--^基-11^- 1丄3-三唑-1-某）1基1^.，3_噚吐啶-2-1
(5R)-3-[3-氟- 4-(4-甲基-1，2,3·三唑-卜基）苯基]_5-[(甲烷 磺醯基）甲基]-气吐啶-2-酮（中間物18) (5.0克，13.5毫莫耳） 溶於DMF(45毫升）。添加疊氮化鈉（1.75克，27.0毫莫羿）及 反應混合物在7〇。(3揽拌1小時。分配於乙酸乙-酯及飽和碳 酸氫鋼之間，有機相以水及食鹽水洗滌’以硫酸鍰乾燥及 減壓濃縮，獲得白色固體之產物（4.1克）’其未再經純化用 -96- 200304821
(90) 於次一步驟。 MS(ESP): 318(MH+)對 C13H12FN702 ^-NMR (DMSO-dJ5: 2.36 (s，3H); 3.82 (m，2H); 3.89 (dd，1H); 4.24 (dd，1H); 4.98 (m，1H); 7.56 (dd，1H); 7.84 (m，2H); 8.30 (s， 1H)。 中間物18 : (5R)-3-Π-氟-4-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基）笨基卜 5- f甲烷磺醯基甲基1哼唑啶-2-酮
(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1，2,3-三唑-1-基）苯基]-5-(羥基 甲基）吟唑啶-2-酮（中間物19)(4.0克，13.7毫莫耳）溶於二氯 甲烷（30毫升）及冷卻至0°C。添加三乙胺（3.08毫升，23.3毫 莫耳），接著添加甲基磺醯氯（1.27毫升，16.4毫莫耳）。攪 拌1小時並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中及以二氯甲烷（200 毫升）稀釋。有機相以硫酸鎂乾燥及減壓移除溶劑，獲得 固體之標題產物（5.1克），其未再經純化用於次一步騾。 MS(ESP): 37ΗΜΗ+)# C14H15FN405S。 中間物19 : (5RV 3-「3-氟-4-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基）苯基1- 5- (#呈基甲基）α咢也淀-2-酮
-97- 200304821
(91) [3-氟-4-(4-甲基-[1，2,3]-三唑-1-基）-苯基]-胺基甲酸苄 基酯（中間物20)(56克，0.17莫耳）、六甲基二矽烷胺鋰 (LiHMDS)(lM/THF，200 毫升，0·20莫耳）及丁酸 R-(-)·縮水 甘油酯（25毫升，0.18莫耳）依循中間物25所述之程序反 應。在矽膠上以0-40%丙酮之乙酸乙酯層析，接著以丙酮/ 乙酸乙酯/氯仿/己烷（300毫升/100毫升/100毫升/500毫升） 分散隔夜，獲得灰白色固體之標題化合物（33·9克），m.p· 190.2- 192.0〇C 0 ^-NMR (DMSO-d.)5: 8·28 (d，1H); 7·82 (m，2H); 7·56 (dd，1H); 5.25 (brs，1H); 4.77 (m，1H); 4.16 (dd，1H); 3.91 (dd，1H); 3.66 (m， 2H); 2.34 (s，3H)。 中間物20 :「3-氟- 甲基- Π,2,31-三唑-1-基笨基1-胺基 甲酸芊基酯
3-氟-4-(4-甲基-[1，2,3]三唑-1-基）-苯基胺（中間物21) (34.8克，0.181莫耳）及氯甲酸苄基酯（34毫升，0.238莫耳） 依循中間物26之程序反應。過濾所得之粗產物真空乾燥及 以氯仿/己烷（250毫升/500毫升）分散，獲得無色固體之標 題化合物（56克）。 ^-NMR (COCUJd: 7.84 (dd，1H); 7.77 (dd，1H); 7.70 (dd，1H); 7.41 (m，5H); 7.09 (m，1H); 6.85 (brs，1H); 5.23 (s，2H); 2.44 (d，3H)。 -98- 200304821 (92) 中間物2L: _3 -氟- 4-(u基-Γ12.3ι·三唑-i-基其
1-(2-氟-4-硝基苯基甲基三唑（中間物 22)(38.3克，0.173莫耳）及 snCl22H20(200克，0.886莫耳）如中 間物27所述般反應，獲得灰白色固體之粗製標題化合物 (3 1 · 9克），其直接使用於次一步驟。 iH-NMR^CCDCl^: 7.65 (dd5 1H); 7.57 (dd, 1H); 6.53 (m? 2H); 2.43 (d5 3H) 〇 土^間物22_ : 1-(2-氟-4-硝某苽基）-4-甲某-「1.2,31-三唑
4-甲基-[1，2,3]-三唑（60克，0.72莫耳）、K2HPO4(250克，1·44 莫耳）及3,4-二氟硝基苯（80毫升，0.723莫耳）於DMF(3.4升） 之混合物在85°C及N2中攪拌2.5天。真空移除DMF後，殘留 物在矽膠上以0- 5%乙酸乙酯之二氯甲烷層析，獲得淡黃色 固體之標題化合物（38.3克，24%)。亦單離出其他兩種異構 物。
IiLlNMR rCDC1^8: 8.35 (m，1H); 8.23 (m，2H); 7.98 (dd，1H); 2.48 (d，3H) 〇 复A 15 : Γ5ΪΟ-3-Γ3-氣-4-(3-甲基-1，2·4-三吨-1-某）笨基 1-甲基-1·2.3-三吨-1-基）甲基1吟峰咬-2·西同 -99- (93) 200304821
(5S)-5-(胺基甲基）-3-[3-氟_4-(3-甲其 觉、 T基」，2,4-三峻-1-基， 苯基]嘮唑啶-2-酮（中間物, 、 ·克，4·1亳莫耳）與二異丙 基乙基胺（2.8毫升，16·4亳莫耳）及 、 旲斗）及α，〇 •二氯丙酮甲苯磺
酸基膝（1 · 5克，4 · 9毫莫耳、如奋仓,丨2 %、+、a v 儿 大1 )如貝例3所述般反應。在矽膠上 以1%甲醇之二氯甲燒層析，獲得標題產物（〇 41克）。 Mg(ESP):358(MH+)對 C16H16FN7〇2 !HzNMR (DMSO-d^: 2·25 (s，3H); 2.38 (s，3H); 3.96 (m，1H); 4.30 (dd，1H); 4.79 (d，2H); 5·16 (m，1H); 7.48 (dd，1H); 7.73 (dd，1H); 7.79 (dd，1H); 7.90 (s，1H); 8.84 (d，1H)。 土閱物23l」5S)3-「3-氟-4二（3·甲某-1.2.4-三唑-1-某、苽某1-5 -(胺基甲基）-17等唆途-2 -酉同
(5R)-3_[3-氟-4-(3-甲基-1，2,4-三嗤-1-基）苯基]-5-(疊氮 基甲基）呤唑啶-2-酮（中間物24) (1.8克，5.67毫莫耳）如中間 物16所述般氫化。在矽膠上以3-7%甲醇之二氯甲烷層析， 獲得標題化合物（1.2 8克）。 ’ MS(ESP): 292(ΜΗ+)^ C13Hi4FN502 !H-NMR (DMSQ-d^^： 1.63 (brs，2H); 2.38 (s，3H); 2.86 (m，2H); -100- 200304821
(94) 3.94 (dd，1H); 4·13 (dd，1H); 4·68 (m，1H); 7·54 (dd，1H); 7·79 (m， 2H); 8,83 (d，1H)。 中間物24:(51^-3-「3-—举1-4-(3-甲基-1,2,4-三吐-1-基>)苯基上1· 5-(疊i.某甲某埒唑喊二
(5R)_3-[3-氟- 4·(3-甲基-1，2,4·三唑-1·基）苯基]_5-[(甲烷 磺醯基）甲基]号唑啶-2-酮（中間物24Α)(5·432克，14.7毫莫 耳）、疊氮化鈉（1.092克，16.6毫莫耳）及18_冠狀醚-6(0.069 克，0.26毫莫耳）於二甲基甲醯胺（15毫升）中加熱至9〇°C歷 時3.75小時。反應混合物倒入水（200毫升）中並以二氯甲烷 (3 X1 0 0當升）萃取。合併之有機層以食鹽水洗〉條一次，以 MgS〇4乾燥及真空濃縮。在矽膠上以5%甲醇之二氯甲嫁層 析，獲得無色固體之標題化合物（3.7克）。 MS(ES+V· 318·34(；ΜΗ+谱 C13H12FN702 ^NMR,(DMSO-d6l6: 2.35 (s，3H); 3.75 (m，2H); 3·83 (dd，lH); 4.19 (dd，1H); 4.93 (m，1H); 7.51 (dd，1H); 7.77 (m，2H); 8_82 (d， 1H) 〇 土—間物 24·Α_: (5R)-3-「3:氟-4-(3-甲某^-基、苯^^ 5-『（甲燒^讀S&基）甲基1 - ρ号也淀-2-酉同
200304821 (95) (5R)-3-[3-氟-4-(3-甲基-1，2,4-三唑基）苯基]-5-(羥基 甲基）嘮唑啶-2-酮（中間物25)U0·08克，34.5毫莫耳）於二氯 甲烷（100毫升）及三乙胺（6·0毫升’ 43毫莫耳）中冷卻至0 C 並藉針筒添加甲烷磺醯氯（3·2毫升，41亳莫；）。反應混合 物溫至室溫隔夜。再添加吡啶（50毫升）及反應混合物冷卻 至〇°C後再添加額外甲烷磺酸氯（3.2毫升，41毫莫耳）。反 應溫至室溫並藉過濾收集固體及以乙酸乙酯洗滌，獲得粗 製標題化合物（5.49克）。
MS(ES+V· 371·23(ΜΗ+)對 C14H15FN405S ^NMR rDMSO-dJ5: 2.35 (s5 3H); 3.26 (s, 3H); 3.88 (dd, lH)； 4.24 (dd，1H); 4.50 (m，2H); 5.05 (m，1H); 7.51 (dd，1H); 7.76 (®， 2H); 8.82 (d，1H)。 中間物2 5 ·· ( 5 R) - 3 -『3 _氟-4-13_ -甲基三p坐-1_基）笨基」 5 - (#垔基甲基）崎1^坐症-2 -酉同
LiHMDS(lM於THF中，250亳升，0.250莫耳）在-冗^及仏 下滴加至[3-氟-4-(3-甲基-1，2,4-三嗤-^基）苯基]胺基甲酸 苄基醋（中間物26)(72.9克，0.224莫耳）之無水阳叩^升） 中。所得混合物攪拌30分鐘， 油酯（32毫升，0.226莫耳），混 接著添加丁酸R-(-)-縮水甘 合物溫至室溫並攪拌隔夜。 分離有機層，以水 以石克酸鈉乾燥及真 以乙酸乙酯（1升）及水（250毫升）稀釋。 (2x250毫升）及食鹽水（2x250毫升）洗務， -102- 200304821 (96) 空濃縮至約400毫升。添加己燒（1升）’混合物攪拌隔夜及 過濾收集沉澱，以己烷洗滌及真空中乾燥’獲得無色固體 之標題化合物（52.3克），m.p· 190.5- 192.5°C。 iH-NMR (DMSO-H· 8·82 (d，1H); 7·80 (m，2H); 7.53 (dd，1H); 5.25 (brs，1H); 4.76 (m，1H); 4.14 (dd，1H); 3.89 (dd，1H); 3.64 (dd， 2H)。 中間物26:「3-氟-4-(3-甲基-1,2.4-三唑-1-基）茉某1胺基甲酸 爷基酉旨
飽和碳酸氫鈉水溶液（375毫升）添加至3-氟-4-(3-甲基 -1，2,4-三唑-1-基）苯基胺（中間物27)( 50.8克，0.265莫耳）之 THF(1升）溶液中。混合物冷卻至-2〇°C及添加氯甲酸芊基 酿（48亳升，〇·336莫耳）。反應混合物在N2中揽拌，使溫至 室溫並攪拌2天。混合物濃縮至約一半體積及以乙酸乙酯 (1升）稀釋。分離有機層及以水（2χ)、食鹽水（2χ)洗滌，以 硫酸鈉乾燥並真空濃縮。自乙酸乙酯/己烷（300亳升/2〇〇毫 升）再結晶，獲得標題化合物（73·〇克），m.p. 152.6-154.9°C。 ΜS0„·άόΐδ: 10.27 (s，1H); 8.77 (d，1H); 7.66 (m，2H); 7.41 (m，6H); 5.19 (s，2H); 2.35 (s，3H)。 •103- (97) 200304821
1-(2-氟-4-硝基苯基）-3-甲基-1，2，4-三峻（中間物28)(5 克，0.255莫耳）及SnCl22H20(292克，1.29莫耳）於乙醇（8〇〇急 、 升）之混合物在70°c及N2中攪拌1小時。冷卻至室溫後，反 ' 應混合物倒入冰上且藉添加NaHC〇3(固體）使pH調成略驗 並以乙酸乙酯（3x)萃取。合併之有機相以食鹽水（2χ)洗 籲 滌，以硫酸鈉叙燥並真空濃縮，獲得無色固體之標題化合 物（48.8克）。 ^H-NMRICDCi^: 8.32 (d5 1H); 7.47 (dd? 1H); 6.49-6.54 (m, 2H)； 3.94 (brs，2H); 2·48 (s，3H)。 中間—Hg—氟-4-硝基茉某u-甲兔4.2.4-三冲
Λν 3-曱基-1，2,4-三吨（34·5克，〇·416莫耳）及3,4•二氟硝基苯 (46毫升，0.416莫耳）如中間物22所述般反應。在矽膠上以 5-50%乙酸乙酯之己烷層析及自乙酸乙酯/己烷再結晶，獲 得淡黃色結晶之標題化合物（413克），m.p. ι13 8_ιΐ4 3Ό。 亦單離出兩種其他異構物。 ^H-NMR (CDCl3l5: 8.73 (d, 1H); 8.19-8.23 (m, 3H)； 2.53 (s, 3H)= 實例16 : -咮唑_；i•甚〗苳某卜一 -104- 200304821
(98) 5一「（4-甲基-1,2.3-三唑-1-基）甲基1吟唑啶-2-酮
(5S)-3-[3-氟- 4-[(4-羧醛肟）-咪唑-1-基]苯基]-5-[胺基甲 基]-噚唑啶-2-酮（中間物29) (1.18克，3.68毫莫耳）於60毫升 甲醇中成漿液並以冰水浴冷卻後，添加二異丙基乙基胺 (2.6毫升，15毫_莫耳）、^^-[2,2-二氯-1-甲基亞乙基]-4-甲基 苯磺醯基肼（1.30克，4·40毫莫耳）。反應在0°C攪拌5小時。 真空移除溶劑及殘留物藉矽膠以7.5- 10%甲醇之二氯甲烷 梯度溶離而純化，獲得標題產物（1.71克）。 MS(APCI): 386·2(ΜΗ+)對 C17H16FN703 ^-NMR (DMSO-d.^: 2.25 (s? 3H); 3.95 (dd5 1H); 4.31 (t5 1H); 4.79 (d，2H); 5.17 (m，1H); 7.45 (dd，1H); 7.48 (s，1H); 7.74 (m，2H); 7.90(5，111);8.13(〇1，211)。10.96及11.65(肟異構物，8，111)。 中間物29 : (5SV3-H-氟-4-K4-羧醛肟）咪唑-1-基1笨基1-5-「胺基甲基1-噚唑啶-2-酮
(5R)-3-[3-氟·4·[(4-羧醛肟）咪唑-1-基]苯基]-5-(疊氮基 甲基）-呤唑啶-2-酮（中間物29A)( 1.53克，4.44毫莫耳）與聚 200304821 (99) 發明辑匆續克 苯乙烯三苯膦（6·08克，9.2毫莫耳）如實例9對胺所述般反 應，獲得粗製標題化合物（1 · 1 8克）。 MS(ES + ):320.33(MHT)對 C14H14FN503 ’〖H-NMR (MeOH-d生)δ: 1.63 (s，2H); 2.82 (m，2H); 3.90 (dd，1H); 4.09 (dd，1H); 4.64 (m，1H); 7.43 (s，1H); 7.47 (dd，1H); 7.71 (m， 2H); 8.07 (s，1H); 8.10 (s，1H); 11.61 (s，1H)。 中間物29A : (510-3-「3-氟-4-174-羧醛肟）咪唑-1-基1笨基卜 5-(疊氤基甲基呤唑啶-2-酮
羥基胺鹽酸鹽（1.23克，17·7毫莫耳）及碳酸钾（1.47克，10.6 毫莫耳）添加至（5R) 3-[3-氟-4-[(4-羧醛）咪唑-1-基]苯基] -5-(疊氮基甲基）-崎唑啶-2-酮（中間物29Β，3.34克，10.1毫 莫耳）之甲醇（20毫升）及二氯甲烷（20毫升）溶液中。18小時 後，添加二氯甲烷（200毫升）及水（100毫升），水層以二氯 甲烷萃取及合併之有機層以食鹽水洗滌一次，以硫酸鎂乾 燥及真空濃縮，獲得固體之標題化合物（1·53克）。 MSfES+): 346.27(MH+)# C14H12FN7〇3 中間物29B : (5R) 3-「3-氟-4-K4-#醛）咪唑-1-基1笨基1- 5-(疊氮基甲基号吐啶-2-酮 〇
F
-106- 200304821 發明諱宓續頁; (100) (5R) 3-[3 -氟-4-[(4-羧醛）咪唑-1-基]苯基]-5-[(甲烷磺醯 基）甲基]-哼唑啶-2-酮（中間物29C，6.601克，17·2毫莫耳）、 疊氮化鈉（1.37克，21毫莫耳）及18-冠狀醚-6(0.050克，0.19 毫莫耳）如中間物24所述般反應。水溶液操作後獲得無色 固體之標題化合物（3·35克）。 MS(ES+): 33 1.30(ΜΗ”對 CuHnFNeOs 中間物29C : (5R) 3-f3 -氟-4-「（4-羧醛）咪唑-1-基1笨基1-
5-「（甲烷磺醯基）甲基1 -哼唑啶-2-酮
三乙胺（3.0毫升，22毫莫耳）添加至（5R) 3-[3-氟-4-[(4-羧醛）咪唑-1-基]苯基]-5-(羥基甲基）-噚唑啶-2-酮（中間物 29D，5·42克，17.8毫莫耳）之二氯甲烷（100毫升）漿液中。反 應混合物冷卻至0°C後，以針筒添加甲烷磺醯氯（2.45克， 2 1.4毫莫耳）。反應混合物溫至室溫隔夜。真空移除二氯甲 烷及剩餘固體以水（100毫升）及二乙醚（100毫升）分散。過 濾及洗滌固體，獲得褐色固體之粗製標題化合物（6.62 克），其未再純化用於次一步驟。
MS(ES+V. 384.23(MH、對 C15H14FN306S ^-NMR iPMSO-d.^: 3.26 (s, 3H); 3.89 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.51 (m，2H); 5.07 (m，1H); 7.51 (dd，1H); 7.79 (m，2H); 8.26 (s， 1H); 8.45 (s，1H); 9·82 (s，1H)。 -107- (101) 200304821
史·..閘物 29J) : r5R) 3-「3-氟-4-K4-淼啤、Η· L 基1苽甚 二5-(羥基甲基）-噚唑啶-2-酮
[3-氟-4-[(4-二甲氧基甲基）咪唑-!•美 I ]冬基]-胺基甲酸 苄基酯（中間物29E)( 364.5克，0.946莫耳、A ^ %
夭今）在44C於氮氣中溶 於THF(6.4升）。冷卻至-78°C及滴加雙-=取1、 又一甲基矽烷基醯胺 鋰（1M於THF，995毫升）其速率為使溫度不超過_74。。。添 加後，繼續攪拌40分鐘接著於20分鐘期間添加丁酸r_(_卜 縮水甘油酯（144克，0.933莫耳）並再攪拌3小時接著在室溫 攪拌隔夜。添加乙酸乙酯（2〇〇毫升）及攪拌3〇分鐘。減壓移 除溶劑，殘留物置入水（4升）中並攪拌！小時。過濾收及所
得粗製中間物（5R) 3-〇氟-4-[(4-二甲氧基甲基）咪唑-^基 苯基]-5-(羥基甲基）-呤唑啶-2-酮之沉澱物，以水洗滌及溶 於THF/水（2.4升，5: 1)。添加濃HC1( 100毫升）及在室溫攪拌4 小時。減壓移除THF，添加水（丨·4升）及混合物倒入飽和碳 酸氫鈉水溶液（4升）中。攪拌丨小時並靜置隔夜。過濾收集 沉澱’以水洗滌及真空乾燥並自乙酸乙酯（3升）再結晶， 獲得無色固體之標題化合物（148.8克）。 MS(ES±li 306.26(ΜΗ+)^ C14H12FN304 ^NMR (DMSO-d^: 3.52-3.60 (m，1H); 3.65-3.75 (m，1H); 3.88 (dd，1H); 4.14 (dd，1H); 4.75 (m，1H); 5.26 (m，1H); 7.52 (m，ih); -108 - 200304821 發明說㊉續頁1 7.75 (dd，1H); 7.80 (dd，1H); 8.23 (s，1H); 8.43 (s，1H); 9.82 (s， 1H)。 中間物29E :「3-氟-4-K4-二甲氣基甲基）咪唑-1-基1笨基1- 月安基甲酸芊基酯
[3-氟-4-[(4-二甲氧基甲基）咪唑-1-基]苯基胺（中間物 29F)(251.7克，1.026莫耳）溶於THF(2升）並冷卻至-5°C。添 加N-甲基嗎啉（156.15克，1.544莫耳），接著滴加氯甲酸芊 基酯（227克，1.33莫耳）其速率為使溫度維持低於4°C。攪 拌2小時並使其達室溫隔夜。反應混合物倒入水（5升）及攪 拌1小時。過濾收集沉澱，以水洗滌及乾燥獲得固體之標 題化合物（385.2克）。 !H-NMR (DMSO-d^5: 3.25 (s，6H); 5.18 (s，2H); 5·39 (s，1H); 7.31-7.48 (m，7H); 7.52-7.65 (m，2H); 7.93 (s，1H); 10.21 (s，1H)。 中間物29F :「3-氟- 4-K4-二甲氣基甲基）咪唑-1-基1笨基胺 1-(2-氟-4-硝基苯基）-4-(二甲氧基甲基）-1Η-咪唑（中間 物29G)(110克，0.391莫耳）溶於甲醇/水（1.65升，10:1)，添 200304821 ||h)i (103) 加鈀/碳（10%，12克）並使其回流。逐次添加聯胺（50毫升） 並繼續加熱1小時。過濾，真空移除溶劑及殘留物再懸浮 於冰水（800 Φ升）中並攪拌1小時。過濾收集沉殿’以水洗 滌及乾燥獲得固體之標題化合物（85.2克）。 IH-NMR (DMSO-d^- 3,21 (s，6H); 5·35 〇，1H); 5·64 (s，2H); 6.40-6.52 (m，2H); 7·18 (dd，1H); 7·20 (s，1H); 7.72 (s，1Η)。 土—間物29G : 1-(2-氣·4-踹基笨某）-4-( 士^氳基甲基J-1H· 咪口生
p
1-(2-氟-4-硝基苯基）_1H•咪唑-心羧醛（中間物3〇)(361·7 克’ 1.538莫耳）懸浮於無水甲醇（17〇〇毫升）中。添加原甲酸 二甲酯（340克’ 2莫耳）及硫酸氫鈉（8克）及混合物加熱回流 3.5小時。冷卻至室溫，添加碳酸鈉之水溶液（1⑽2㈧毫 升）並攪拌1小時。以水（4升）稀釋並放置2小時。過濾收集 沉殿，以水洗；；條及乾、底描；p m 乾飯獲仵固體之標題化合物（402.4克）β iH-NMR 3 27 ίο -3.27 (S) 6H); 5.40 (s5 1H); 7.62 (s, 1H)； 8.01 (dd,lH); 8.18-8.23 (m, 2H); 8.42 (dd, 1H) 〇
Oc -110- 0 200304821 (104) 4(5)·Η-咪峻-3-羧醛（153·8克，u莫耳）、3,4•二氟硝基苯 (2 67克’ 1.68莫耳）及碳酸鉀（442克，3·2莫耳）於二甲基亞颯 (700毫升）中之混合物在氮氣中於9〇。〇攪拌8小時。冷卻至 室溫’以冰水（4升）稀釋並攪拌3〇分鐘。過濾收集沉澱， 以水洗滌及乾燥’獲得固體之標題化合物（369 1克）。 Μ£1Μ±Ιΐ 236·1(ΜΗ+)對 Ci0H6FN3〇3 !H-NMR (DMSO-d6l5: 8.18 (m，1H); 8.56 (m，1H); 8.80 (m，1H); 8·49 (m，1H); 8.69 (m，1H); 9.72 (s，1H)。 實例17 : Xjjl)-3-「3-氟」4-K4-淼龄：呔唑-1-基1苽基1-5-K4-戊基-1,2,3-三吐-1-基、甲某吨症-2_酮
(5R)-3-[3 -氟- 4- [(4 -幾酸）-咪吐-1-基]苯基][叠氮基甲 基]哼唑啶-2-酮（中間物29B)(0.507克，1.54毫莫耳）及1-庚炔 (0·82毫升，6.1毫莫耳）置入Radley’s Carousel管中。添加無水 1，4-二哼烷（5毫升）及反應混合物在氮氣中加熱至ii〇°c歷 時20小時。真空移除溶劑及殘留物藉逆相HPLC純化，獲得 10毫克產物。 MSfAPCIV. 427.2(MH+)# C21H23FN603 iH-NMR (DMSO-(H 0.86 (t, 3H); 1.28 (m, 4H); 1.56 (m, 2H); 2.61 (dd, 2H); 3.96 (dd5 1H); 4.31 (dd, 1H); 4.79 (d3 2H); 5.19 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.73 (dd? 1H); 7.77 (dd5 1H); 7.91 (s, 1H); 8.26 -Ill - 200304821 (105) (s，1H); 8·46 (s，1H); 9·85 (s，1Η)。 實例18 : (5ΙΟ-3-Π-氟-4-「4-(羥基甲基V1H-咪唑-1-基1笨 基丨-5-K4-甲基-1,2,3-三唑-1-基）甲基1哼唑啶-2-酮
F N^\ H〇JWN-V>"
(5R)-3-{4-[4-(第三丁基（二甲基）矽烷氧基甲基）-1Η-咪 唑-1-基]-3 -氟苯基}-5-[(4-甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]哼 唑啶-2-酮（中間物31)(1.4克，2.88毫莫耳）溶於四氫呋喃（15 毫升）並添加氟化四丁基銨（3.2毫升，1.0M於THF溶液）。溶 液在室溫攪拌2小時及添加水（50毫升）。過濾收集沉澱及 藉矽膠層析以3- 6%甲醇之二氯甲烷純化，獲得標題化合物 (0.36克）。 · MS(ESP): 373(MH+)對 C17H17FN6〇3 iH-NMR (DMSO-d^>5: 2·25 (s，3H); 3.95 (dd，1H); 4.29 (dd，1H);
4.43 (d，2H); 4.79 (d，2H); 5.00 (t，1H); 5.16 (m，1H); 7.37 (s，1H); 7.43 (dd，1H); 7.68 (m，2H); 7.90 (s，1H); 7·94 (d，1H)。 中間物31 : (5RV3-M-M-(第三丁基（二甲墓）矽烷氣墓甲 基）-111-咪唑-1-基1-3-氣苯基丨-5-「（4-甲基-1.2.3-三唑-1-基） 甲基1 口咢口全咬-2 -酉同
-112- 200304821 (106) —，，Ά.…...... 發明弟明續實1 (5S)-3-{4-[4-(第三丁基（二甲基）石夕燒氧基甲基）-1Η-咪 唑-1-基]-3-氟苯基}_5-(胺基甲基）巧峻淀-2-嗣（中間物 ， 32)( 1.78克，4.23毫莫弄）與二異丙基乙基胺（2·9毫升，17毫 ， 莫耳）及α，α-二氯丙酉同甲苯續龜基膝（1.5克’ 5宅莫耳）如 實例3所述般反應。在石夕膠上以1 %甲醇之二氯甲燒層析獲 · 得標題產物（1·41克）。 ， MS(ESP): 487(MH+)對 C23H31FN603Si 1 H-NMR (DMSO-d^)5: 0.10 (s，6H); 0·90 (s，9H)，2.25 (s，3H)，3.94 _ (dd，1H); 4·29 (dd，1H); 4.63 (s，2H); 4.79 (d，2H); 5.17 (m，1H); 7.40 (s，1H); 7.42 (dd，1H); 7.67 (dd，1H); 7.70 (dd，1H); 7.90 (s， 1H); 7.96 (s，1H) 0 中間物32 : (5SH i 4-「4-f第三丁基（二·甲棊）矽基1 基V1H-咪唑-1-某1-3-氟1某1-5-(胺基甲D/号
(511)-3-{4-[4-(第三丁基（二甲基）矽烷氧基甲基）-1]^咪 唑-1-基]-3-氟苯基}-5-(疊氮基甲基）哼唑啶-2-酮（W0 9928317、WO 9910343、WO 9731917)(2.0克，4.17毫莫耳）如 中間物16所述般反應，獲得固體之標題化合物（1.8克），其 未再純化用於次一步驟。 MS(ESP): 42KMH+)對 C2〇H29FN403Si 實例19: (5ΙΟ-3-Γ3-氟-4-(4-甲某-1H-呔唑-1-基）笨基卜U丄 -113- 200304821 發明說明續頁: (107)
(5S)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]-5-(胺基甲 基）-呤唑啶-2-酮（中間物33) (0.67克，2.30毫莫耳）與二異丙 基乙基胺（1.61毫升，2.77毫莫耳）及α，α-二氯丙酮甲苯磺 醯基腙（0.75克，2.5毫莫耳）如實例3所述般反應。在矽膠上 以0-5%甲醇之二氯甲烷層析獲得標題產物（〇·24克）。 MS(ESP): 357·37(ΜΗ+)對 C17H17FN602 ^NMR (ΡΜ50·ά.)δ: 2.15 (s，3H); 2.22 (s，3H); 3·14 (dd，1H); 4.26 (dd，1H); 4.76 (d，2H); 5.13 (m，1H); 7.21 (s，1H); 7.38 (dd， 1H); 7.61 (dd，1H); 7.65 (dd，1H); 7.85 (s，1H); 7.86 (s，1H) ° 中間物33 : (5S)-3-「3-氟-4“4-甲基-1H-咪咬二j-基—I蓋―基卜 5-(胺基甲基）呤唑啶-2-陋
(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]_5-(疊氮基 甲基广号唑啶-2-酮（中間物34) ( 1.02克，3.21毫莫耳）與聚苯 乙晞結合之三苯膦（8.5克，12.8毫莫耳）如實例9對中間物胺 所述般反應，獲得粗製標題化合物（〇·67克，2.30毫莫耳）。 此產物未再純化用於次一步驟。 MSiAPCn: 291·2(ΜΗ+)對 C14H15FN402。 -114- 200304821 (108) 發明讀:¾ 中間物34 : (5R)-3-「3 -氟-4-〔4-甲基-1Η-咪唑-1-基）苯基卜 5-(疊氤基甲基）哼唑啶-2-酮 〇
疊氮化鈉（0.596克，9.08毫莫耳）及18-冠狀醚-6(0.025克， ， 0.095毫莫耳）添加至曱烷磺酸{(5R)-3-[3 -氟-4-(4-甲基-1H- · 咪唑-1-基）苯基]-2-氧代1，3-崎唑啶-5-基}甲基酯（WO 01/81350 Α1)(3·161 克，8.56毫莫耳）之 DMF(8.5毫升）溶液中。 反應混合物在氮氣中加熱至90°C歷時19小時。倒入乙酸乙 酯及水之混合物中並以乙酸乙酯萃取3次。合併之有機層 以食鹽水洗滌，以硫酸鋼乾燥，過濾、及減壓移除溶劑，獲 得固體之標題化合物（1.94克）。 MS(ESP): 317.13(ΜΗ+)對 C14H13FN602 ^-NMR (DMSO-d.)5: 2.16 (s，3H); 3.70 (dd，1H); 3.78 (dd，1H); _ 3.82 (dd，1H); 4.18 (dd，1H); 4.92 (m，1H); 7.21 (s，1H); 4.75 (dd， ， 1H); 7.62 (dd，1H); 7.73 (dd，1H); 7.85 (s，1H)。 ， 實例20 : (5RV3-「3-氟-4-ΠΗ-咪唑-1-基）笨基1-5-K4-甲基 . -1,2,3-三唑-1-基）甲基1哼唑啶-2-酮 氣
-115· 200304821 (109) 奋明致祸續貢]
(5S)-5-(胺基甲基）-3-[3-氟- 4-(1 H-咪唑-1-基）苯基]呤唑 淀-2-酮（5·5 克，19.9 毫莫耳）[Tokuyama，Ryukou; Takahashi， Yoshiei; Tomita, Yayoi; Tsubouchi, Masatoshi;; Iwasaki, Nobuhiko; Kado，Noriyuki; Okezaki，Eiichi; Nagata，Osamu;化學及醫藥會 誌（2001)，49(4)，361-367]與三乙胺（11·1毫升，79.6毫莫耳） 及α，α -二氯丙酮甲苯磺醯基腙（6.6克，22毫莫耳）如實例3 所述般反應。在矽膠上以0- 5%甲醇之二氯甲烷層析獲得標 題產物（4.2克）。 MS(ESP): 343·38(ΜΗ、對 C16H15FN602 VH^NMR (DMSOrd6l5: 2.22 (s, 3H); 3.92 (dd5 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 7.11 (s, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.65 (dd，1H); 7.67 (dd，1H); 7.87 (s，1H); 7.99 (s，1H) 0 實例 21: (5R)-3-「3-氟- 4-(4-甲赌-1H-吡唑-)茏某 1-5-174- 甲基-1.2.3-三唑-1-基）甲基1哼唑畦-2-酮 Ν
(5S)-3 - [3 -氟-4-(4-甲腈-1Η- π比吐-1-基）苯基]_ 5-(胺基甲 基）-吟唑啶-2-酮（中間物35)(0.45克，1.49亳莫耳）與二異丙 基乙基胺（1.04毫升，5.96毫莫耳）及α，α_二氯丙酮甲苯磺 醯基腙（0.55克，1.87毫莫耳）如實例3所述般反應。在矽膠 上以1%至3%甲醇之二氯甲烷層析獲得標題產物（〇.45克）。 MS(ESP): 368(ΜΗ、對 C17H14FN7〇2 -116 - 200304821 (110) 發电政明績頁ί !H-NMR (DMSO-d^5: 2.25 (s，3H); 3.96 (dd，1H); 4.30 (dd，1H); 4 85 (d，2H); 5.18 (m，1H); 7.50 (dd，1H); 7.74 (dd，1H); 7.82 (dd， 1H); 7.90 (s，1H); 8.41 (s，1H); 9.07 (s，1H)。 中間物35 : (5S)-3-Π -氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-某）笨基卜 5-〔胺基甲基吟唑啶-2-酮
(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基）苯基]-5-(疊氮基 甲基）-呤唑啶-2-酮（中間物36)(0.88克，2.7毫莫耳）如中間 物16所述般氫化。在矽膠上以3-5%甲醇之二氯甲烷層析獲 得標題產物（0.46克）。 MS(ESP): 302(MH+)對 C14H12FN502
^NMR fDMSO-d^S: 1.95 (brs，1H); 2.86 (m，2H); 3.94 (dd，1H); 4.15 (dd，1H); 4·65 (m，1H); 7.56 (dd，1H); 7.80 (m，2H); 8·41 (s， 1H); 9.07 (s，1H)。 中間物36 : (5R)-3-f3-氟-4-M-甲腈-1H-吡唑-1-基）苯基1- 5-(疊氮基甲基哼唑啶-2-酮
{(511)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-111-吡唑-1-基）苯基]-5-[甲基磺 -117- (111) (111)200304821 醯氧基甲基]-呤唑啶-2-酮（中間物WK1·1克’ 2·89愛莫耳） 溶於DMF(12毫升），添加疊氮化鈉（0·38克’ 5.18愛莫耳）及 在70°C攪拌3小時。分配於乙酸乙醋及飽和碳故氫勒水溶 液之間。有機相以水接著以食鹽水洗滌’以疏酸鍰乾燥並 真空濃縮，獲得標題產物（1克）° MSiESP): 328ΓΜΗ^# C14H10FN7〇2 iH-NMR (DMSO-d# 3.92 (dd，1H); 4·29 (dd，1H); 4.54 (m，2H); 5.08 (m，1H); 7.56 (dd，1H); 7·83 (m，2H); 8.41 (s，1H); 9 〇7 (s， 1H)。 —中間物37 : n5R)-3-『V氟甲腈-1¾二—啦峻基卜 5-「（（甲基磺醯某）氫某）甲基1丄3-4 <_虎二2-_
(5R)-3-[3-氟-4_(4-甲腈-1H-毗唑-1-基）苯基卜5-(幾其甲 基）-嘮唑啶-2-酮（中間物38)(0.44克，1.45毫莫耳）之一户 〜氣甲 烷（7毫升）漿液冷卻至〇。(：並添加三乙胺（0.27毫升，^ 1.95¾ 莫耳），接著添加甲烷磺醯氯（0.21克，2.18毫莫耳）。 J 2小時 後，溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並分離層。以—^ 〜氯甲 烷萃取，以硫酸鎂乾燥及真空移除溶劑。在矽膠上 β乙紅 乙酯層析獲得標題產物（〇·40克）。
M_§IAZ£I)J_ 381(ΜΗ+)對 C15H13FN405S
Ih^NMR ODMSOzd^： 3·28 (s，3H); 3.92 (dd，1H); 4·27 (dd 叫 -118- 200304821 (112) 4.54 (m，2H); 5.08 (m，1H); 7.56 (dd，1H); 7.83 (m，2H); 8·41 (s， 1H); 9.07 (s，1H)。 中間物38 ·· (5RV3-H-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基）苯基1 -5“羥基甲基）呤唑啶-2-酮
OH
3-氟- 4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基）苯基胺基甲酸芊基酯（中 間物39)(0.71克，2·11毫莫耳）之四氫呋喃（10毫升）溶液冷卻 至-78 °C及在氮氣中滴加正丁基鋰（1.37毫升，1.6Μ於己 烷）。攪拌30分鐘後，滴加丁酸（R)-縮水甘油酯（0.30毫升， 2.11毫莫耳，於1毫升四氫呋喃中）。溫度逐漸升至室溫及 反應攪拌隔夜。以氯化銨水溶液（4M)騾冷，以乙酸乙酯萃 取並以硫酸鎂乾燥。在矽膠上以己烷/乙酸乙酯（1: 1至純乙 酸乙酯）層析，獲得標題化合物（0.45克）。
MS(ESP): 303(MH+)對 CmHhFN^ ^-NMR (DMSO-d^5: 3.60 (m，1H); 3·71 (m，1H); 3·92 (m，1H); 4.16 (dd，1H); 4.78 (m，1H); 5.27 (t，1H); 7.56 (dd，1H); 7.82 (m， 2H); 8.41 (s，1H); 9.07 (s，1H)。 · 中間物39 : _3-氟-4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基）笨基胺基甲酸芊 基酯
-119- 200304821 (113) 發明說明續頁ΐ .…一 λ—«. 1 一士〜今‘如 亞硫醯氯（0.23毫升）添加至4-[4-(胺基羰基）-1士吡唑-1· 基]-3-氟苯基胺基甲酸芊基酯（中間物40)(0.76克，2.14毫莫 耳）於DMF( 20毫升）之在〇 C揽掉之溶液中。所得混合物溫 至室溫並攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液騾冷，以乙 —· 酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥及真空移除溶劑，獲得標題產 . 物（0.71克）。 · MS(ESP): 337(MH+)對 C18H13FN4〇2 】H-NMR (DMSO-dd 5·21 (s，2H); 7.43 (m，6H); 7.71 (m，2H); · 8.40 (s，1H); 9.23 (s，1H); 10.32 (s，1H) 0 中間物40 ·· 4-「4-(胺某羰基V1H-吡唑-1-某卜3-氟__苯基胺其 甲酸芊基酯
1-(4-{[芊氧基羰基]胺基}-2-氟苯基）·1Η-说吐-4-羧酸 _ (1.1克，3.1毫莫耳）（中間物41)及苯并三唑-卜基-氧基-三吡 . 咯啶基鱗六氟磷酸鹽（PyBob)( 1.61克，3.1 *莫耳）於二氯甲 · 淀（25毫升）中成漿液，及添加三乙胺（0·43完升’ 3 ·1愛莫 . 耳）。添加過量之氨之乙醇溶液（2Μ)及所得混合物授拌1小 時。減壓移除溶劑及殘留物置入水中。添加1Μ氫氧化鈉 * 溶液鹼化，接著以乙酸乙酯萃取，以硫酸鐵乾燥及真2濃 縮。在矽膠上以0-1 %甲醇之乙酸乙酯層析獲得標題化合物 (0.82克）。 -120- 200304821 (114) 發明說吸績頁」 MS(ESP): 355(MH+)對 C18H15FN403 ^-NMR (DMSO-d.6X5: 5.21 (s3 2H); 7.19 (brs, 1H); 7.45 (m, 6H); 7.65 (d，1H); 7.73 (m，2H); 8.11 (s，1H); 8.56 (s，1H); 10.26 (s，1H)。 -中..間物—4丄：l-(4-_U.至-氧基羰基1—胺基}-2-氟茉基）-iH-叶h岫 -4 -竣酉父
i-(4- {[芊氧基談基]胺基卜2-氟苯基）· 1H-吡唑-4-羧酸乙 酯（醫藥化學期刊，2000, 43, 5,第953頁）（1·33克，3.45毫莫耳） 置入乙醇/水（1/1，80毫升）中，添加四氫呋喃（1〇毫升），接 著添加氫氧化鈉水溶液（1Μ，1 5 5毫升）及在室溫揽拌5小 時。移除有機溶劑及水溶液以1Μ鹽酸水溶液酸化。酸性 溶液以乙酸乙酯萃取，以硫酸鍰乾燥及減壓移除溶劑，獲 得標題產物（1.1克）。 MS(ESPV. 356(ΜΗ+)對 C18H14FN304 1 H-NMR (DMSO-d6l5: 5.21 (s, 2H); 7.44 (m, 6H); 7.65 (d, 1H); 7.71 (dd，1H); 8.10 (s，1H); 8.59 (s，1H); 10.28 (s，1H); 12.65 (s，1H)。 實_例22:(510-3-「3-氟，4-(卜氧代-四氫-21^嘧喃-4-某、苯甚卜 5-「（4-甲基-1·2·3-三唑-1-基）甲基号唑冷-酮，E-異槿物
-121 - 200304821
(115) (5R)-3-[3-氟-4-(1-氧代-四氫-2H-噻喃-4-基）苯基]-5-(疊 氮基甲基）·。号唑啶-2-酮，E-異構物（中間物43)( 1.00克，2.84 毫莫耳）與5,6,7,8-四氯-2,9-二甲基-1，4-二氫-1，4-乙烷莕 (1.82克，5.67毫莫耳）懸浮於無水1,4-二哼烷（4毫升）中。反 應混合物於密封管中於18〇°C之Smith微波反應器（Personal Chemistry)中加熱30分鐘。真空移除溶劑。在矽膠上以〇-10% 甲醇之二氯甲烷層析，獲得標題化合物以及對應之5-甲基 三唑幾何異構物。此混合物藉Chirocel AD以20% 2-丙醇之 己烷溶離層析純化，獲得0.342克（31%)白色固體之標題化 合物。
MS(APCI): 393.14ΓΜΗΊ對 C18H21FN403S NMR (DMSO-d^a： 1.89 (q，2H); 2·00 (d，2H); 2·24 (s，3H); 2.07 (t， 2H); 3·07 (t，1H); 3.41 (m，2H); 3.87 (dd，1H); 4.22 (dd，1H); 4·75 (d，2H); 5.11 (m，1H); 7.21 (dd，1H); 7.36 (dd，1H); 7·40 (dd，1H); 7.88 (s，1H)。 實例23 : (5R)-3-「l氟- 4-Π-氧代-四氫- 2H-嘧喃-4-基）苯盖J· φ 甲基·1，2·3 -三口企-1-基 J 甲基 咢吃咬-2 -酉同^ 構物
(5R) - 3 - [3-氟-4-( 1-氧代四氫-2H-p塞喃-4-基）苯基]-5 -(疊 氮基甲基）〆号也啶-2-酮，Z-異構物（中間物42)( 1 ·00克’ 2.84 毫莫耳）與5,6,7,8-四氯_2,9-二甲基二氫-M-乙烷莕 -122· 200304821 (116) 發曰1舞？ (1.82克，5.67毫莫耳）如實例22所述般反應，獲得0.370克 (33%)白色固體之標題化合物。
MSiAPCn: 393·14(ΜΗ+)對 C18H21FN403S !H-NMR fDMSO-d.)5: 1.69 (d, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.36 (q, 2H); 2.84 (m, 2H); 2.97 (d5 2H); 3.07 (dd, 1H); 3.88 (dd? 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.76 (d，2H); 5.12 (m，1H); 7.25 (dd，1H); 7.39 (dd，1H); 7.43 (dd， 1H); 7·89 (s，1H)。 中間物42 ·· 氟-4-Π-氧代-四氫- 啤喃-4-某）笨 基疊氤某甲某）崎口坐淀-2_酮，Ζ-異楫物
及 中間物43 : f5RU-「V激，-4-Π-氧代-四氫-2Η·4喃-4-基）笨 基1-5-(疊氤基甲其V菩唑啶-2-酮，Ε-異槿物
(5R)-3-(3-氟-4-四氫-2Η-噹喃-4-基苯基）-5-(羥基甲基） 吟唑啶-2-酮（w〇 0281468)(0.987克，3.0毫莫耳）溶於無水二 氯甲燒（40毫升）及冷卻至〇°c。添加三乙胺（〇.5〇毫升，3·6〇 毫莫耳）及甲烷磺醯氯（0·26毫升，3.30毫莫耳）。反應混合 物在0 C撥拌45分鐘接著溫至室溫。再攪拌7〇分鐘接著添 -123- 200304821 (117) 加水（40毫升）。分離二氯甲烷層，以硫酸鎂乾燥，過遽及 真空濃縮，獲得白色固體。此中間物甲烷磺酸酷溶於無水 DMF(10毫升）。添加疊氮化鈉（0.292克，4.50毫莫耳）及在85 C撥掉6 0分鐘。冷卻至室溫及真空濃縮。添加水（1 〇 〇毫升） * 及產物萃取入乙酸乙酯（200毫升）中。分離乙酸乙酯層， · 以硫酸鍰乾燥，過遽接著真空濃縮，獲得淡黃色油之中間 ** 物酿胺。此油溶於乙酸乙醋（1 5毫升）、甲醇（2 0毫升）及水 -(20毫升）之混合物中並冷卻至5°C。添加過碘酸鈉（〇·642 φ 克，3.00毫莫耳）及反應混合物在室溫攪拌14小時。過濾及 真空移除有機溶劑。所得水溶液以乙酸乙酯（80毫开）萃 取，以硫代硫酸鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾接著真 空濃縮，獲得0.983毫克（93%)E-及Z-異構物混合物之標題產 物。此混合物（11.4克）於Chirocel OD上以50% 2-丙醇之己炫* 層析。先溶離出之產物為Z-異構物（6.212克），第二溶離者 為E-異構物（2.714克）。 M5(APCI)—:_(Z-異構物）353·07(ΜΗ+)對 C15H17FN403S _ KMR (DMSO-c^KZ-異構物）δ: 1·70 (d，2H); 2.36 (q，2H); 2.85 (m， 》 2H); 2·97 (d，2H); 3·07 (t，1H); 3.70 (dd，1H); 3·80 (m，2H); 4.16 / (dd，1H); 4.91 (m，1H); 7.32 (dd，1H); 7·40 (dd，1H); 7·51 (dd，1H) ° ·
MS(APCI):(E·異構物）353·07(ΜΗ+)對 C15H17FN403S NMR (遞SO-dWE-異構物）δ: 1.90 (q，2H); 2·03 (d，2H); 2.83 (dd， 2H); 3.08 (t，1H); 3·39 (d，2H); 3·71 (dd，1H); 3.79 (m，2H); 4·14 (dd，1H); 4.92 (m，1H); 7·29 (dd，1H); 7·38 (dd，1H); 7·49 (dd，1H) ° 實例 24 : (5R)-3-『4-f 四氤-2H- 4 喃-4-基、-3·5-二 -124- 200304821
(118) -5-17 4-甲某-1.2,3-三唑--1·基）甲基1噚唑啶-2-酮
(5S)-5-(胺基曱基）_3_[四氫-2Η-噻喃-4-基]-3,5-二氟苯 基]-α号唑啶-2-酮（中間物44)( 1.98克，6亳莫耳）與二異丙基 乙基胺（4.2毫升，24毫莫耳）及α，α -二氯丙酮甲苯橫縫基 腙（2.1克，7.1毫莫耳）如實例3所述般反應。在矽膠上以〇·5% 甲醇之二氯甲燒層析獲得2 · 13克標題化合物。
MS(ESP): 395·2(ΜΗ+)對 C18H2〇F2N402S !H-NMR (DMSO-d^8: 7.88 (s，1H); 7·25 (d，2H); 5· 14 (m，1H); 4·75 (d, 2H); 4.21 (dd, 1H); 3.87 (dd5 1H)； 2.98 (m, 1H); 2.81 (m, 2H)； 2·67 (m，2H); 2·24 (s，3H); 2.0 (m，4H)。 中間物—44 : (5SV5·(胺基甲某）-3-「四藍.-2H-4喃-4-AJUU^ 二氟苯基1 g号峻晗-2-酮
(5R)-3-[4-(四氫-2H-噻喃-‘基卜3,5•(二氟苯基）-5-(疊氮 基甲基味啶，2_酮（6·5克，18·3毫莫耳）及三苯膦（5.8克， 22.0毫莫耳）如中間物3所述般反應。在矽膠上以〇-10%甲醇 之二氯甲坑層析及以己烷分散，獲得無色固體之標題化合 物（1.98克）。 200304821 (119) 發日月丽:績I::
MS(ESP): 329.37(MH+)對 C15H18F2N202S iH-NMR (DMS〇-d^>5: 7.30 (d，2H); 4.63 (m，1H); 4.05 (dd，1H); 3.86 (m，1H); 2.98 (m，1H); 2.81 (m，4H); 2.67 (m，2H); 2.00 (m， 4H); 1.59 (s，2H)。 中間物 45 : (5R)_3-「4-(四氢- 2H-4 喃-4-基）-3·5“ 二氟笨基）- 5-(疊氤基甲基呤唑啶-2-酮
(5R)-3-[4-(四氫- 2H-噻喃-4-基）-3,5-(二氟苯基）-5-[(甲烷 磺醯基）甲基]呤唑啶-2-酮（13克，30.4毫莫耳）溶於DMF( 150 毫升），添加疊氮化鈉（5·9克，91.2毫莫耳）及混合物加熱至 80°C歷時3小時。以乙酸乙酯稀釋及以水、食鹽水洗滌及 以硫酸鈉乾燥。在矽膠上以0- 5%甲醇之二氯甲烷層析獲得 油狀之標題產物（10·0克）。 ^NMR iDMSO-dJ5: 7.31 (d，2H); 4.92 (m，1H); 4.13 (dd，1H); 3·79 (mm，2H); 3·70 (m，1H); 2.98 (dd，1H); 2.80 (m，2H); 2.67 (m， 2H); 2.04 (m，4H)。 中間物46: (5R)-3-f 4-(四氪- 2H-達喃-4-基）-3.5-(二氟苯基）-5-K甲烷磺醯基）甲基1噚唑啶-2-酮
-126- 200304821 (120) 祕競概#] (51〇-3-[4-(四氫-21嘧喃-4-基）-3,5-(二氟苯基）_5_[(羥基 甲基）甲基]哼唑啶_2-酮（10克，30·4毫莫耳）溶於二氯甲烷 (300毫并）及添加三乙胺（8·9毫升，63.8毫莫耳）。冷卻至〇 X：及滴加甲烷磺醯氯（2·9毫升，36·4毫莫耳）。反應在氮氣 中揽摔2小時及溫至▲溫。以一氯甲燒稀釋，以飽和碳酸 氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，及以硫酸鈉乾燥獲得固體之標 題化合物（13克），其未再純化用於次一步驟。 MS(ESP): 408·0(ΜΗ+)對 C16H19F2N05S2 !H-NMR rDMS0-d^_5: 7.31 (d, 2H); 5.03 (m, 1H); 4.49 (m, 2H); 4.18 (dd, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.27 (s, 3H); 2.98 (m, 1H); 2.78 (m, 2H); 2.66 (d，2H); 2·05 (m，4H)。 中間物47 ·· ( 5R) 3 - f 4-(四一氫-2H-遠喃-4-基）一 二氟笨基）_ 5-「（羥某甲基）甲某1呤唑啶-2-酮
[3,5-二氟-4-(四氫-2Η-嘧喃-4-基）-苯基]胺基甲酸苄基 酯（中間物47A)(281克，0.773莫耳）溶於THF(2800毫升）。溶 液冷卻至- 7_8°C及以1小時於氮氣中滴加nBuLi(1.47M，526亳 升），溫度維持低於- 60°C。該暗紅色溶液攪拌10分鐘及以 40分鐘滴加丁酸縮水甘油酯（1〇9毫升）之THF(200毫升）溶 液，及反應溫至周圍溫度隔夜。添加甲醇（480毫升）及黃 色 >儿撥摔1 〇分鐘。添加飽和碳敗風鋼水落液（15 0 0愛 -127· 200304821 (121) 發曰月部J續夏丨 升），有機層以飽和氯化鈉水溶液（1200毫升）洗滌，乾燥 (MgSCU)及蒸發。產物置入二氯甲烷（2500毫升）中，蒸發至 低體積及添加異己烷（2000毫升）。過濾產物，以異己烷（500 毫升）洗滌及真空乾燥隔夜，獲得乳色固體之標題化合物 (226克）。 iH-NMR (DMSO-d±V300 ΜΗζ)δ: 1.9-2.1 (m, 4H)； 2.6 (d5 2H); 2.7-2.85 (m，2H); 2.9-3.05 (m，1H); 3.5-3.6 (m，1H); 3.6-3.7 (m，1H); 3.8 (dd，1H); 4.05 (t，1H); 4.65-4.75 (m，1H); 5.2 (t，1H); 7.25 (d， 2H)。 中間物47八：「3,5-二氟-4-(四氪-211-達喃-4-基卜笨基1胺甚 甲酸芊基酯
3,5-二氟-4-(四氫-2H-噻喃-4-基）-苯基胺（中間物 47B)(200克，0.872莫耳）溶於二氯曱烷（3600毫升）及吡啶 (120毫升）中。溶液冷卻至-20°C，以1小時滴加氯甲酸苄基 酯（149毫升）之二氯甲烷（400毫升）溶液及反應在室溫攪拌 隔夜。棕色溶液以HC1(1M，2250毫升）洗條、飽和氯化鈉 水溶液（2250毫升）洗滌及乾燥（MgS04)。有機溶液蒸發至低 體積及添加異己烷（2000毫升）及過濾固體及於真空烘箱中 乾燥獲得黃色固體之標題化合物（281克）。 ^-NMR rDMSO-d6)(3J)0 ΜΗζ)δ: 1.9>2.1 (m，4H); 2·6 (d，2H); -128- 200304821 (122) 醒麵麵麵 2.7-2.8 (m，2H); 2.85-3.0 (m，1H); 5.15 (s，2H); 7.1 (d，2H); 7.3-7.45 (m，5H); 10.10 (s，1H)。 氫-2H-4喃-生-基苽某胺
nh2 4-(4-胺基-2,6- —氣苯基）四氫-2H-P塞喃-4-醇（中間物 ， 470(175克，〇·713毫莫耳）溶於二氯甲烷（88〇亳升）。添加三 春 乙基梦坡（433¾升’ 2.71莫耳）’反應混合物冷卻至〇°c及 以2小時滴加TFA(960毫升）及在室溫攪拌隔夜。添加水 (6895毫升）及雙相溶液攪拌30分鐘。以88〇氨（800毫升， ρΗ>11)調成鹼性。添加乙醚（6000亳升）及有機層以水（240〇 毫升）、飽和氯化鈉水溶液（1200毫升）洗滌，乾燥（MgS04) 及蒸發。產物以異己烷（1000毫升）稀釋及過濾固體及在40 。(：烘箱中真空乾燥，獲得黃色固體之標題化合物（157克）β ^H-NMR rCDClOOOO ΜΗζ)δ:1.9 (dd, 2H); 2.20 (m, 2H); 2.70 (d, _ 2H); 2.85 (m，3H); 3.70(brs，2H); 6.10 (d，2H)。 . t間物47C : 4-(4-胺基- 2,6-_二—Jl苯基）四氪- 2H-4喃-4-醇 .
3,5-二氟苯胺（250克，1.94莫耳）溶於thF(3800毫升）並冷 卻至-78°C。以5小時滴加nBuLi(1.59M，2560毫升）溫度維持 -129- 200304821
(123) 低於-70°C且所得白色漿液攪拌1小時。以2·5小時滴加氯三 甲基矽烷（502毫升’ 4.们莫耳）之THF(2000毫升）溫度維持低 於-70°C及所得黃色漿液溫至室溫隔夜。標色溶液再冷卻 至-7 8 °C ，以1 · 5小時滴加n B u L i ( 1 3 4 0愛升）〗皿度維持低於 -70°C及反應混合物攪拌5小時。以2小時滴加四氫噻喃'4-酮（241克，2,07莫耳）之THF( 1500毫升）添加期間溫度維持低 於-70°C接著反應溫至室溫隔夜。反應使用5M HC1酸化至 ρΗ<1(約2000毫升）及以二乙醚（2500毫升）萃取。有機層以 5M HC1( 1000毫升）洗滌及合併之水層使用880氨鹼化至 ρΗ11( 1500毫升），接著以二乙醚（2500毫升x2)萃取，以飽和 氯化鈉水溶液（ 1000毫升）洗滌，以MgS04乾燥及蒸發。殘留 物置於二氯甲烷（800毫升）中，蒸發至低體積，添加異己 烷（ 1000毫升）及在冰浴下冷卻。過濾黃色固體及在40°C烘 箱中真空乾燥，獲得287克標題化合物。 ^-NMR (CDCU)(300 ΜΕζ)δ:2.26 (d, 2H); 2.39 (t, 4H); 2.65 (t, 1H)； 3.27 (t，2H); 3.82 (br s，2H); 6·17 (m，2H)。 實魁—25 : (5R)-3-「4-(l，l-二氣代-四氫- 2H-達喃-4-甚 氟.羞.基1-_5-『（4-甲基-1,2,3-三唑-1-某）甲基1噚唑啶_2-酮
(5R)-3-[4-(四氫-2Η-噻喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-[(4-甲 基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]哼唑啶-2-酮（實例24)(〇.5克，1·27 200304821 (124) 毫莫耳）以3-氯過氧苯甲酸（0.94克，3.8毫莫耳）如中間物2 所述般氧化。在矽膠上以0-10%甲醇之二氯甲烷層析獲得 無色固體之標題化合物（0.54克）。
MS(ESP): 427·27(ΜΗ + )對 C丨8H20F2N4O4S iH-NMR (DMSO-d^>5: 7.88 (s, 1H); 7.28 (d5 2H); 5.14 (m, 1H); 4.76 (m，2H); 4.22 (m，1H); 3.88 (m，1H); 3.37 (m，4H); 3.10 (d，2H); 2.43 (m，2H); 2.24 (s，2H); 2.03 (d，2H)。
實例 26 : (5!0-3-「3,5-二氟-4-(1-氣代-四氮-2^1-嘧喃-4-基） 笨基1-5-ΓΜ-甲基-1.2,3-三唑·1-基）甲基卜哼唑啶-2-酮，E-異 構物
及
實例 27 : (5R)-3-f3,5-二氣-4-Π-氣代-四氫-2Η-4 喃-4-基） 笨基1-5-「（4-甲基-1,2,3-三唑-1-基）甲基1崎唑啶-2-酮.Z-異 構物
(5R)-3-[4-(四鼠-2H -p塞喃-4 -基）-3，5 -二氣本基]-5-[(4-甲 基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]哼唑啶-2-酮（實例24)(1.0克，2.5 -131- 200304821 (125) ’ j Λ1»- 1 y， 毫莫耳）以過碘酸鈉（0.6克，2·8毫莫耳）如中間物42及43所 述般氧化。以10-25%乙腈之含0.1%三氟乙酸之水進行逆相 層析，獲得先溶離產物之Z-異構物（105毫克），接著溶離出 E-異構物（60毫克）之標題化合物。 ' MS(ESPU對 E-及 Z-異構物）：411(MH+) C18H20F2N4〇3S · !H>NMR (PMSO-d^rZ-^ 構物）δ: 7.87 (d，1H); 7.25 (d，2H); 5_14 · (m，1H); 4.75 (m，2H); 4.21 (m，1H); 3.87 (m，1H); 3.35 (d，1H); ， 3.20 (m, 1H); 2.85 (m, 5H); 2.24 (s, 3H); 2.05 (m3 1H); 1.65 (d5 · 1H)。 (E-異構物）δ··7·86 (s，1H); 7.24 (d，2H); 5·11 (m，1H); 4.74 (m，2H); 4.19 (m，1H); 3.84 (m，1H); 3.37 (m，1H); .17 (m，1H); 2.81 (m，2H); 2·22 (s，3H); 2.02 (m，5H) 0 實例 28 : (5ΙΟ-3-「4-(1Ί1-二氧代-3,6-二氮-2H-嘧喃-4- 基）-3.5-二氣笨基卜5-5-甲基- 2Η-四唑-2-基）甲基1噚唑啶 -2 -酉同
(5R)-3-[4-(l，l-二氧代- 3,6-二氫- 2H-噻喃-4-基）-3,5_ 二氟 苯基]-5-(¾ 基甲基）-崎唑啶-2-酮（W0 01/81350 Α1)(0·50 克，1·39毫莫耳）、三苯膦（〇· 55克，2.1毫莫耳）及5-甲基-1 lira 吐 （0.18 克， 2·14 毫莫耳 ）溶於 無水四 氫吱喃 （5 毫升） 及在 冰水浴上冷卻。滴加偶氮二羧酸二異丙基酯（0·41毫升，2.58 • 132- 200304821 (126) 發賴 毫莫耳）及混合物在0°C攪拌4小時。添加甲醇（3毫升），接 著減壓蒸發溶劑及藉矽膠快速管拄層析以1 〇%乙腈之二 氯甲烷溶離。層析後所得物質自二氯甲烷及乙醚中再結 晶’獲得標題化合物（0 · 3 3 5克）。
MSfESP)： 851·02(2ΜΗ+)對 C17H17F2N504S
i_H-NMR (ΓΏΓΛ,)^： 2.57 (s? 3H); 3.05 (m5 2H); 3.26 (dd? 2H); 3.85 (m，2H); 4.01 (dd，1H); 4.81 (dd，1H); 4.91 (dd，1H); 5·02 (dd，1H); 5·21 (m，1H); 5.78 (m，1H); 7.17 (m，2H)。 f 例 29 : (5ΙΟ-3-「4-Π·1-二氧代-3·6Ά 氫-2H-嘧喃-4- 基）-3·5-二氟茉某Λ其四唑基）甲某p等唑啶 -2 -酉同
5-乙基-1小四唑（0.164克，1.67毫莫耳）、（511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-(羥基甲 基）"号唑啶-2-酮（WO 01/81350 Α1)(0·30克，〇·84毫莫耳）及聚 苯乙締-三苯膦（1.73毫莫耳/克負載·· Argonaut技術公司’福 斯特市，CA USA，1.46克，153毫莫耳）溶於無水二氣甲烷 (30毫升）。添加偶氮二羧酸二異丙基酯（〇·33毫升，U8毫 莫耳）及混合物在室溫攪拌16小時。遽除樹脂及以二氯甲 烷清洗。濾液蒸發至乾及藉矽膠層析以10%乙腈之二氯甲 純化。層析後所得物質自二氯甲燒及二乙醚中沉殿，獲 -133- 200304821 (127) 參明_續頁:; 得白色粉末之標題化合物（〇·26克，71%)。
MS(ESP): 440·0(ΜΗ+)對 C18H19F2N504S iH-NMR (DMSO-d^: 1·11 (t，3H); 2·82 (m，4H); 3.37 (m，2H); 3.92 (m，3H); 4·29 (dd，1H); 5.08 (dd，1H); 5.15 (dd，1H); 5·30 (m， 1H); 5.77 (m，1H); 7.30 (d，2H)。 實例 30: (5R)-3-「3-氟-4-(4-甲腈-1H-口比唑-1-基）茉基 1-5-K5-甲基- 2H-四唑-2-基）甲基1噚唑啶-2-酮
Νχ
I (5R)-3-[3-氟-4-(4 -甲腈-1Η-吡唑-1-基）苯基]-5-(羥基甲 基）嘮唑啶·2-酮（中間物38)(0.3克，0.99毫莫耳）、5-甲基-1H-四唑（0.17克，2.08毫莫耳）及聚苯乙烯-三苯膦（1.73毫莫耳/ 克負載，2.03克）如實例29所述般反應。在矽膠上以己烷/ 乙酸乙酯（2: 1至純乙酸乙酯）層析，獲得標題化合物（0· 17 克）。 MSiESP): 369ΓΜΗ+)# C16H13FN802 ^-NMR fDMSO-d.^: 2.46 (s，3H); 3·99 (dd，1H); 4.36 (dd，1H); 5.10 (dd，1H); 5·18 (dd，1H); 5.31 (m，1H); 7.49 (dd，1H); 7.74 (dd， 1H); 7.83 (dd，1H); 8.41 (s，1H); 9.07 (s，1H) 0 實例 31 : (5R)-3-「4-n,l-二氣代-3,6-二氪-2H-嘧喃-4- 基）-3,5-二氟笨基1-5-K 5-丙基- 2H-四唑-2-某）甲基1呤唑啶 -2-酮 -134- 200304821 (128)
自5-丙基-111-四唑（0.187克，1.67毫莫耳）及（511)-3-[4-(1，1-一氣代- 3,6 -二氫- 2H-邊喃-4-基）-3,5 -二氟苯基]-5-(#呈基甲 基广号唑啶-2-酮（WO 01/81350 Α1)(0·30克，〇·84毫莫耳）如實 例29所述般反應，製備此化合物，獲得無色固體之標題化 合物（〇·25克）。
MSiESP): 454.0(MH+)# C19H21F2N504S ^-NMR (DMSO-d615: 0.86 (t, 3H); 1.64 (m, 2H); 2.78 (t, 2H); 2.85 (m，2H); 3·37 (t，2H); 3.92 (m，3H); 4.29 (dd，1H); 5.09 (dd，1H); 5.15 (dd，1H); 5.30 (m，1H); 5.77 (m，1H); 7.30 (d，2H)。 實例32:(510-3-「3-乱-4-(4-甲基-1^-1，2,3-=口坐-1-基）笨基1- 5-ΓΓ5 -甲I - 2H-四唑-2-基）甲基~1崎吐淀-2二^
自（5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-1，2,3-三吐小基）苯基] -5-(羥基甲基）呤唑啶·2·酮（中間物19)(丨.〇54克，3.61毫莫耳） 及5-甲基- 2Η-四唑（0.608克，7.23毫莫耳）如實例29所述般反 應製備此化合物。在矽膠上以5%甲醇之二氯甲烷層析獲 得粗產物（0.72克），其以二氟甲燒及二乙驗分散進一步純
-135- 200304821 (129) 發明說明續頁: 化，獲得標題化合物（0.571克）。亦單離出幾何兴構物之 (5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-1，2,3-三唑-1-基）苯基]-5_[(5_ 甲 基-1H-四唑-1-基）甲基；|-1，3-哼唑啶酮（0·228克）。 MS(ESP): 359.3 UMH+)對 C15H15FN8〇2 ” ]H-NMR (DMSO-d^5: 2.36 (s，3H); 2.47 (s，3H); 4.00 (dd，1H); · 4.37 (dd，1H); 5.11 (dd，1H); 5.19 (dd，1H); 5·31 (m，1H); 7.50 (dd， * 1H); 7.76 (dd，1H); 7.85 (dd，1H); 8·32 (s，1H)。 · 實例 33 : (5ΙΟ-3-Π-氣-4-「4“ 甲 ^^)-_1卫-1，2,3-^^，1-某 L · 笨基甲基- 2H-四峽-2-某）見基P号吐淀_2··酉i
F (5R)-3-{3-氟-4-[4-(曱硫基）-lH-l，2,3-三唑-1-基]苯 基} - 5-(羥基甲基）-哼唑啶-2-酮（中間物48)(1.10克，3.39毫 莫耳）、5-甲基- 2H-四唑（0.347克，4.09毫莫耳）及聚苯乙歸- g 三苯膦（膦負載1·51毫莫耳/克，3.79克，5.72毫莫耳）與偶氮 _ 二羧酸二異丙基酯（0.856克，4.11毫莫耳）如實例29所述般 ， 反應，在矽膠上以5%甲醇之二氯甲烷層析後，獲得標題 化合物（0.632克）。亦單離出幾何異構產物之（5R)-3-{3-氟 ^ -4-[4-(甲硫基）-1Η-1，2,3-三唑-1-基]苯基}-5-[(5-甲基-’ 四唑-1-基）甲基]-1，3-呤唑啶-2-酮（0.369克）。
MSfAPCI): 391.0(MH+)fj· C15H15FN802S !H-NMR fDMSO-d.)5: 2.47 (s，3H); 2.56 (s，3H); 4.00 (dd，1H); -136- 200304821 (130) 奋胡1:明讀頁1 4.37 (t，1H); 4.79 (m，1H); 5.11 (dd，1H); 5.19 (dd，1H); 5.33 (m， 1H); 7.52 (dd，1H)，7.78 (dd，1H); 7.86 (t，1H); 8.65 (d，1H); 8.90 (s， 1H)。 中間物 48 : (5R)-3-(3-氣- 4-「4-(甲硫基1H-1,2,3-三唑-1-基 1 笨基丨- 5-(羥基甲基）呤唑啶-2-酮
[3-氟-4-[4-(甲硫基）-1^1，2,3-三唑-1-基]苯基]胺基甲酸 芊基酯（中間物49)(27.4克，76.5毫莫耳）、LiHMDS( IMS THF，91毫升）及丁酸R-(-)-縮水甘油酯（11·5克，79.7毫莫耳） 依循中間物25之程序反應，獲得粗製標題化合物（19.4 克），其未再純化用於次一步驟。
^-NMR rDMSO-d.)5: 2.53 (s5 3H); 3.50-3.78 (m, 2H); 3.91 (dd, 1H); 4.16 (dd，1H); 4.72-4.83 (m，1H); 5·26 (t，1H); 7·58 (dd，1H); 7.78-7.90 (m，2H); 8.62 (d，1H)。 中間物49 :「3-氟- 甲硫基三唑-1-基1笨基1
胺基甲酸芊基酯 〇
3-氟- 4-(3-(甲硫基）-[1Η-1，2,3]三唑-1-基）苯基胺（中間物 -137- 200304821
(131) WrnmwM 50)(4.65克，20毫莫耳）及氯甲酸苄基酯（4 25克，25毫莫耳） 依循中間物26之程序反應。在矽膠上以5%乙酸乙酯之己 烷層析’獲得無色固體之標題化合物（5 86克）。 ^-NMR (€Ό〇\3_Ιδ: 2.57 (s，3H); 5.22 (s，2H); 7·15 (m，1H); 7.31-7.43 (m，5H); 7.72 (dd，1H); 7.80 (dd，1H); 7.94 (d，1H)。 中間物 50: 3.：,.ILjl4· (3-(^¾ 基「1H-1.2J1三唑-1-基）苯某脖
於1-(2-氟-4-硝基苯基）-3-(甲硫基）-ΐη-[1，2,3]三唑14.0克 (0.055莫耳）（中間物51)添加至濃HC1(260毫升）中，接著添加 62.1克SnCl2.2H20(62.1克，0.275莫耳）。混合物攪拌下加熱 至90°C歷時1小時。冷卻至室溫，以碳酸氫鈉中和，以乙 酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥，及減壓移除溶劑。自乙酸乙 酯/己烷結晶獲得固體之標題化合物（6.96克）。母液在石夕膠 上以20-40%乙酸乙酯之己烷層析，進一步獲得4 65克產物。 LH-NMR (CDCl^: 2.57 (s，3H); 3.69 (m); 6·40-6·60 (m，2H); 7 57 (dd，1H); 7.83 (d，1H)。 -ί~~間物· 1-(2 -耽-4-石’肖基笨基）-3-(甲石jfL某）·ιη·「ι 2 3 1 :吐
F -138- 200304821 發明讀f8f續貢] (132) 」 4-甲硫基-1，2,3-三唑（1.15克 基苯（1·59克，10毫莫耳）如中 小時。在矽膠上以3-5%乙酸乙 ，10毫莫耳）及3,4·二氟-1-硝 間物27所述般在60°C反應18 酿之己烷層析’獲得標題化 結構藉X- 合物（1.28克）以及對應之2Η-Π，2,3] 一坐
射線分析確認。 丨 H-NMRrrnm 2.65 (s, 3H)； 7.78 (^H); 8.14-8.21 (m> 3H) 〇 實例 34 : r5R)-3-「4彳四,基）既 + 幕 1 -5-「（5-曱某- 2H-四唑-2^_^ 基」% _2'1
(5R)-3-[4-(四氫-2H-噻喃·4-基）-3，弘一氟苯基]-5·[(羥基 甲基）甲基]呤唑啶-2-酮（中間物47)(〇·66克，2耄莫耳）、三 苯膦（0.786克，3毫莫耳）、5-甲基四唑（〇·3〇3克’ 3.6耄莫耳） 及偶氮二羧酸二異丙基g旨（0.59毫升’ 3笔莫耳）如貫例28所 籲 述般反應，在矽膠上以0.2-0.5%甲醇《二氯甲接著以40% · 乙酸乙酯之己烷層析後，獲得標題產物（〇·412克）。 ’ MS(ESP): 396·20(ΜΗ+谱 C17H19F2N5〇2S · ’ ^-NMR (DMSO-d^S: 7.24 (d，2H); 5.27 (m，1H); 5.13 (m，1H); 5·07 (m，1H); 4.26 (m，1H); 3.90 (m，1H); 2.98 (dd，1H); 2·80 (dd， 2H); 2.67 (m，2H); 2·45 (s，3H); 2.0 (m，4H) ° 實例 35 ·· (5ΙΟ-3-Γ4-Μ二氣代-四氫- 2H-—口塞喃-4-某 ν3,5Ί 氟茉某1-5-「（5-甲某- 2Η-四唑-2-基）甲基上号唑啶-2-酮 -139- 200304821 (133)
發彌顧:頁]
(511)-3-[4-(四氫-211-嘍喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-[(5-甲 基-2H-四唑-2-基）甲基]呤唑啶-2-酮（實例34)(0.5克，1.26毫 莫耳）及3-氯過苯甲酸（0.98克，3.8毫莫耳）如中間物2所述 般反應。在矽膠上以1 %甲醇之二氯甲烷層析獲得標題化 合物（0.405克）。
MS(ESP): 428.0(MH+谱 C17H19F2N504S iH-NMR (DMSO-d^: 7.27 (d, 2H); 5.28 (m? 1H); 5.14 (m5 1H); 5.07 (m，1H); 4.27 (dd，1H); 3.91 (m，1H); 3.36 (mm，3H); 3.10 (d， 2H); 2.45 (s，3H); 2.43 (m，2H); 2.03 (d，2H) 〇 實例36:(510-3-「4-(1-氣代-四氫-2!1-4喃-4-基>)-3.5-二氣笨 基1-5-K5-甲基- 2H-四唑-2-某）甲基1崎唑啶-2-酮，Z異構物
(511)-3-[4-(四氫-211-嘍喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-[(5-甲 基-2H-四唑-2-基）甲基]嘮唑啶-2-酮（實例34)(0.53克，1.34 毫莫耳）以過碘酸鈉（0.3 14克，1.47毫莫耳）如中間物42及43 所述般氧化。在矽膠上以0- 5%甲醇之二氯甲烷層析獲得含 對應E-異構物之混合物，其在Chiracel OD對掌性管柱上使 -140- 200304821 (134)
發明靛明續頁S 用己烷/異丙醇（1: 1)做為溶離液層析分析，獲得無色固體 之標題化合物（50毫克）。
MS(ESP): 412·02(ΜΗ+)對 C17H19F2N503S LH-NMR (DMSO-d^a： 7.25 (d，2H); 5.26 (m，1H); 5·11 (mm，3H); 4.25 (dd，1H); 3.88 (m，1H); 3.18 (m，1H); 2.95 (m，2H); 2.85 (m， 1H); 2.68 (m，2H); 2·44 (s，3H); 1.62 (d，2H)。 實例37: (5R)-3-『3 -氟- 4- M-甲基-1PT-咪吹Ί 基）苯某1-5-K5-王―基-2 Η -四口坐-2 -基）甲某1 口等岭哈-2 -酮—
5 -甲基四唑（0.18克，2.18毫莫耳）之無水Ν，Ν-二甲基甲醯 胺（10毫升）之溶液冷卻至〇°C，添加氫化鈉（0·〇88克，2.18 毫莫耳）及攪拌25分鐘。添加甲烷磺酸{(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪峻-1-基）苯基]-2-氧代-1,3-17等峻咬_5-基}甲基 酯（W0 01/81350 A1)(0.70克，1.90毫莫耳）及反應攪拌隔夜， 使溫度緩慢達室溫。反應以乙酸乙酯（丨50毫升）稀釋，以 飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）洗滌，接著以食鹽水（50毫升） 洗條’及以無水硫酸鎂乾燥。真空移除乙酸乙醋，及粗產 物在矽膠管柱上以0-4%甲醇之二氯甲烷層析，獲得無色固 體之標題化合物（0.205克）。 MS(ESP): 358·32(ΜΗ+)對 C16H16FN702 iH-NMR (DMSO-ci#: 2.15 (s, 3H); 2.43 (s, 3H)； 3.94 (dd, 1H); -141 - 200304821 (135) #明說明績頁; 4.31 (dd5 1H); 5.10 (m, 2H); 5.27 (m5 1H); 7.22 (s, 1H); 7.37 (dd5 1H); 7.61 (dd，1H); 7.65 (dd，1H); 7.86 (s，1H)。 實例38:(510-3-「3,5-二氣-4“1-甘胺醯基-1.2,3,6-四氫吡啶 -4-基）笨基卜5-「（4-甲基-1,2,3-三唑-1-基）甲基1噚唑啶-2-酮
F (5R)-3-[4-(l -乙醯氧基乙醯基·1，2,3,6-四氫吡啶·4·基）-3,5-二氟苯基]-5-[(4-甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]呤唑啶- 2-酮（中間物52)(1 ·00克，2· 10毫莫耳）懸浮於無水甲醇（20毫 升）。添加氨之甲醇溶液（2M，10毫升）及混合物在65°C加 熱。5分鐘後，移開加熱及反應在室溫攪拌4小時。過濾收 集產物，以曱醇接著以二乙醚洗滌及真空乾燥，獲得無色 固體之標題化合物（750毫升）。 MS(ESP): 434(MH+)對 C20H21F2N5〇4 iH-NMR (500 MHz. DMSO-d^5: 2.24 (s，3H); 2·33 (brs，1H); 2.40 (s，1H); 3.55 (dd，1H); 3.70 (dd，1H); 3.89 (dd，1H); 4.08 (br s，1H); 4.13-4.14 (m，2H); 4.18 (d，1H); 4.24 (dd，1H); 4.64 (m，1H); 4.76 (d， 2H); 5.15 (m，1H); 5.89 (m，1H); 7.31 (d，2H); 7.89 (s，1H)。 中間物52 : (5R)-3-M-Π -乙醯氣基乙醯基-1.2.3,6-四氤吡啶 -4-基V3.5-二氟笨基1-5-「（4-甲基-1.2.3-三唑-1-基）甲基1噚 口生咬-2 -酉同 -142- 200304821
發明續頁ΐ
(511)-3-[3,5-二氣-4-(1，2,3,6-四氮卩比淀-4-基）苯基]-5-[(4-甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]嘮唑啶-2-酮鹽酸鹽（中間物 53) ( 1.54克，3.74毫莫耳）懸浮於二氯甲烷（10毫升）中。添加 吡啶（20毫升）及混合物冷卻至0°C。添加乙醯氧基乙醯氯 (0.80毫升，7.48毫莫耳）及反應混合物在室溫攪拌。16小時 後，添加額外之乙醯氧基乙醯氯（0·80毫升，7.48毫莫耳）。 攪拌3天後，混合物倒入二氯甲烷中，有機相以水洗滌， 以硫酸鎂乾燥及真空濃縮。在矽膠上以乙酸乙酯層析，獲 得1.09克標題產物。 MS(ESP): 476(ΜΗ+)對 C22H23F2N505 ^NMR (500 MHz. DMSO-ά^δ: 2.11 (s? 3H); 2.24 (s? 3H); 2.33
(brs，1H); 2.43 (brs，1H); 3.58 (dd，1H); 3.66 (dd，1H); 3.89 (dd，1H); 4.09 (s，1H); 4.13 (s，1H); 4.24 (dd，1H); 4_77 (d，2H); 4.84 (s，1H); 4.88 (s，1H); 5.14 (m，1H); 5.89 (m，1H); 7·31 (d，2H); 7.89 (s，1H)。 中間物 53 : (5R)-3-「3,5-二氟-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基）笨 基1-5-K4-甲基- U2,3-三唑-1-基）曱基1噚唑啶-2-酮
(5R)-3-[4-(l-芊基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-3,5-二氟苯 -143- 200304821 (137) 發明.說·明續頁j 基]-5-[(4-甲基-1，2,3-二唑、丨_基）甲基]崎唑啶_2_酮（實例 39)( 1.74克，3.74毫莫耳）溶於二氯甲烷（2〇毫升）並冷卻至〇 °C。添加二異丙基乙基胺（〇·13毫升，〇·75毫莫耳），接著添 加氯甲酸卜氯乙基酯（〇·48毫升，4·48毫莫耳）。攪拌3〇分 鐘，接著溫至室溫。16小時後，反應混合物真空濃縮。中 間物胺基甲酸氯乙酯落於甲醇（2〇毫升）及加熱回流。3〇分 鐘後，反應混合物冷郃至室溫及真空濃縮，獲得鹽酸鹽之 標題化合物（1 ·5克）’其未再純化用於次一步驟。 MS(ESP): 376(ΜΗ+)對 CuHl9F2N5〇2
(5R)-5-(胺基甲基）-3-[4-(ι·芊基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-3,5-二氟苯基]-1，3-噚唑啶-2-酮（中間物54)(3.2〇克，8 〇1 毫莫耳）與二異丙基乙基胺（5.60毫升，32.04亳莫耳）及丨山 一氟丙§同甲苯續醯基膝（2.8克，9 · 6毫莫耳）如實例3所述般 反應。在矽膠上以乙酸乙酯層析獲得1.74克標題產物。 Ih^NMR (500 MHz, DMSO-da5: 2.24 (s, 3H); 2.33 (brs, 2H); 2.64 (dd，2H); 3·05-3·10 (m，2H); 3.61 (s，2H); 3.88 (dd，1H); 4·23 (dd， 1H); 4.76 (2H); 5.14 (m，1H); 5.81 (brs，1H); 7.27-7.36 (m，7H); 7.88 (s，1H)。 (138) 200304821 土_間物 5 生-L-Ιϋν 5- ( fe 某甲基「4- Π -芊基-1，2，_3—,6-四氫吡 ^~基)~苯基1 g号吨症-2-嗣一
nh2 (511)-5-(疊氮基甲基）-3-[4-(卜芊基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-
基）-3,5-二氟苯基]·丨，3 呤唑啶-2-酮（w〇 0181350)( 10.60克， 24·97毫莫耳）溶於乙腈（250毫升）及水（25毫升）中。添加三 苯膦（7.86克，29.96毫莫耳）及懸浮液在室溫攪拌約16小 時。反應混合物真空濃縮。粗物質藉矽膠層析使用2.5-5% 甲醇之二氯甲烷純化，獲得7.03克標題產物。 MS(ESP): 400(MH+)# C22H23F2N302
iH-NMR (500 MHz, DMSO-d，1.84 (s, 2H); 1.93 (s, 2H); 2.33 (brs，2H); 2.63 (dd，2H); 3.04-3.07 (m，2H); 3.36 (brs，1H); 3.47 (brs，1H); 3.84 (dd，1H); 4.16 (dd，1H); 4.95 (m，1H); 5.80 (m，1H); 7.27-7.36 (m，7H)。 實例40:(51〇-3-(4-{1-「（25>)-2.3-二羥^丙醯基1-1丄3.6-四新 p比咬-4-基1-3,5-二乱笨基）-5 -「（4-甲基-1，2,3-二口坐-l-基）甲 基1 口咢♦症-2 -酉同
-145- 200304821 (139) 發:明娆明續頁丨
(5R)-3-[4-(l-{[(4S)-2,2-二甲基-1，3-二氧環戊-4-基]羰 基}-1，2,3,6-四氮p比淀-4-基）-3,5-二氣冬基]-5-[(4-甲基 -1，2,3-三唑-1-基）甲基]呤唑啶-2-酮（中間物55) (542毫克， 1.08毫莫耳）溶於四氫呋喃（20毫升）。添加鹽酸溶液（1N，10 毫升）及反應混合物在室溫攪拌。64小時後，溶液倒入乙 酸乙酯中，水溶液以乙酸乙酯萃取。水層以10%乙酸鈉水 溶液鹼化及再以乙酸乙酯萃取。合併之有機相以硫酸鎂乾 燥及真空濃縮。在矽膠上以10%甲醇之乙酸乙酯層析，獲 得2 5 4毫克之標題產物。 MS(ESP): 464(MH+谱 C21H23F2N505 h-NMR (500 MHz, DMSO-d^>5:2.24 (s，3H); 2.32-2.41 (m，2H); 3.50 (m，1H); 3.57 (m，1H); 3.70-3.87 (m，2H); 3.89 (dd，1H); 4.12-4.40 (m，4H); 4.73-4.77 (m，3H); 5.04 (m，1H); 5.15 (m，1H); 5.90 (m，1H); 7.30 (d，2H); 7.89 (s，1H) 〇
中間物 55 : (5RV3-「4-Π-丨 K4S)-2,2-二甲基-1.3-二氣環戊-4-基1羰基丨-1,2,3.6-四氫吡啶-4-基V3,5-二氟苯基1-5·Κ4-甲 基-1,2,3-三唑-1-基）甲基1呤唑啶-2-酮
(5R)-3-[3,5-二氟-4-(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯基]-5-[(4-甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]嘮唑啶-2-酮鹽酸鹽（中間物 53)(1.13克，2.75毫莫耳）懸浮於二氯甲烷（20毫升）中。添加 -146- (140) 200304821 ρ比淀（2.22毫升，27.50毫莫界）及溶液冷卻至0°C 。添加 (4S)-2,2-二甲基-1，3-二氧環戊-4-羰基氯（WO 01/81350，0.89 克，5.43毫莫耳）之二氯甲烷（1〇毫升）溶液。2小時後，溶液 倒入水中，有機相以食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥及真空濃 縮。在矽膠上以乙酸乙酯層析’獲得542毫克標題產物。 MS(ES?): 504(MH+)對 C24H27F2N5〇5
iH-NMR f500 MHz, DMSO-d^)5:1.33 (s, 3H); 1.36 (s, 3H); 2.24 (s5 3H); 2.30-2.48 (m，2H); 3.70 (m，1H); 3.78 (m，1H); 3,89 (dd，1H); 4.09-4.26 (m, 5H); 4.76 (d, 2H); 4.92 (m, 1H); 5.14 (m, 1H); 5.92 (m, 1H); 7.31 (d，2H); 7.89 (s，1H)。 實例41: (5R)-3-「3-氟4-Π-乙酵醯基-m·6·四氫口比啶芊i 笨基1-5-174-甲基-1.2.3-三唑-I-基）甲基1ϋ啶-2- (5R)-3-[4-(l -乙醯氧基乙醯基-1，2,3,6-四氫吡啶基） 氟苯基]-5-[(4-甲基-1，2,3-三唑-卜基）甲基]$唾啶-2-酮（實 例42)( 1.06克，2·32亳莫耳）懸浮於無水甲醇（23毫升）中。添 加氨之甲醇溶液（2Μ，15毫升）及混合物在65°C加熱5分鐘 接著放置至室溫7小時。過濾收集產物，以曱醇接著以二 乙醚洗滌，及真空乾燥獲得618毫克標題化合物。 MS(ESP): 416(MH+)對 C2〇H22FN504 !H-NMR fDMSO-d,)5:2.24 (s, 3H); 2.44-2.51 (m, 2H); 3.55 (m> lH) -147- 200304821 (141) 3.70 (m，1H); 3.90 (dd，1H); 4.07-4.19 (m，4H); 4.25 (dd，1H); 4·62 (m，1H); 4.77 (d，2H); 5.13 (m，1H); 6.03 (m，1H); 7.27-7.46 (m，3H); 7.89 (s，1H)。 實例42 : (510-3-「4-(1-乙醯氣基乙醯基-1，2,3,6-四氤吡啶-4-基）-3-氟笨基1-5-「（4-甲基-1.2,3-三唑-1-基）甲基1哼唑啶-2-酮
(511)-3-[3-氟-4-(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯基]-5-[(4-甲基 -1，2,3-三唑-1-基）甲基]呤唑啶-2-酮（中間物56)(2.49克，6.32 毫莫耳）懸浮於二氯甲烷（50毫升）並冷卻至0°C。添加吡啶 (5.10毫升，63.22毫莫耳）接著添加乙醯氧基乙醯氯（1.40毫 升，12.64毫莫耳）及混合物溫至室溫。16小時後，添加水， 有機相以二氯甲烷萃取，以食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥及 真空濃縮。在矽膠上以乙酸乙酯層析獲得1.33克標題產 物。 MSfAPCn： 458(MH+>)# C22H24FN502 !H-NMR (500 MHz. DMSO-d^5: 2.11 (s5 3H); 2.24 (s, 3H); 2.44 (m, 1H); 2.51 (m? 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.66 (dd, 1H); 3.90 (dd, 1H); 4.09-4.12 (m，2H); 4.25 (dd，1H); 4.77 (d，2H); 4.83 (s，1H); 4.88 (s， 1H); 5.13 (m, 1H); 6.03 (m, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.39-7.47 (m, 2H); 7.89 (s，1H)。 -148- 200304821 (142) 發f月說明:續頁! 中間.物_·56 : (5卫U-U二A^-4-r 1.2.3-6-四氫说啶-4-某）笨基1 -5-「（4-甲基-1.2J -三吨-1_甚）甲| 1崎口生咬-2-酉同
(5R)-3-[4-(l -苄基- ：ι，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-甲基-1H-1，2,3-三唑-1-基）甲基]-1，3-哼唑啶-2-酮（實 例43)(5.13克，ΐι·46毫莫耳）與二異丙基乙基胺（〇4〇毫升， 2.29毫莫耳）及氯甲酸1-氣乙基酯（1.50毫升，ι3·76毫莫耳） 如中間物53所述般反應，獲得粗製標題化合物（4.4克）。 實例H 主基四氮吡咗-4-某[3_氟芡 基甲基二1,2.3-^坐-1-某、甲某1噚唑啶-2-酮
(5S)-5-(胺基甲基）-3-[4_(1-苄基·12,3,6-四氫吡啶-4-基）-3-氟苯基]噚唑啶-2-酮（中間物57)(13克，34毫莫耳）與 二異丙基乙基胺（23毫升，136毫莫耳）及ι，ι，-二氯丙酮甲苯 磺醯基膝（1 5 · 1克，5 1毫莫耳）如實例3所述般反應。在矽膠 上以0- 5%甲醇之乙酸乙酯層析，獲得5.丨7克標題產物。 MS(ESP): 448(MH、斜 C25H26FN502 1 H-N.MR (500 MHz, DMS0'4i5: 2.24 (s, 3H); 2.45 (brs, 2H); 2.64 (dd，2H); 3.08-3.09 (m，2H); 3.61 (s，2H); 3.89 (dd，1H); 4.06 (dd， 200304821 (143) 奋:明1；明續見j 1H); 4.76 (d，2H); 5.12 (m，1H); 5·99 (m，1H); 7.34-7.38 (m，8H); 7.88 (s，1H)。 中間物57:(55)-5-(胺基甲基）-3-「4-(1-芊基-1,2,3,6-四氫吡 啶-4-基）-3 -氟笨基1噚唑啶-2-酮
該程序與用於中間物54之程序相同，但使用（5R)-5-(疊 氮基甲基）-3-[4-(1-苄基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-3-氟苯 基]-1，3-呤唑啶-2-酮（WO 0181350 A1 )(21.19克，52.00毫莫耳） 作為起始物。獲得13克標題產物。 MS(ESP): 382(MHl對 C22H24FN302 ^-NMR Γ500 MHz, DMSO-d^5:1.84 (s, 2H); 1.93 (s, 2H); 2.46 (br s，2H); 2.63 (t，2H); 3.04-3.08 (m，2H); 3.48 (br s，2H); 3.85 (dd， 1H); 4.18 (t，1H); 4.93 (m，1H); 5·99 (m，1H); 7.33-7.52 (m，8H)。 實例44:(510-3-「4-(1-芊基-1.2丄6-四氫吡啶-4-基>)-3,5-二氟 笨基1-5-「（5-甲基- 2H-1.2.3-四唑-2-基）甲基1噚唑啶-2-酮
5-甲基-1H-四唑（211毫克，2.51毫莫耳）添加至（5R)-3-[4-(1-芊基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-(甲烷 -150- 200304821 (144) 發明說贱續頁 磺醯氧基甲基M，3-嘮唑啶-2-酮（w〇 〇18135〇 Α1)(1·〇〇克， 2.09¾莫耳）足Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1〇毫升）溶液中。添加三 乙胺（0.35¾升’ 2.51毫莫耳）及混合物在室溫攪拌24小時。 添加N，N-二甲胺基吡啶（255毫克，2 〇9毫莫耳）及混合物在 75 C加熱。又16小時後，添加額外之5-甲基-1H-四吐（1 〇〇 毫克，1 · 19毫莫耳）及再攪拌i天。混合物倒入水中，以乙 酸乙酯萃取，有機相以硫酸鑊乾燥及真空濃縮。在石夕膠上 以50%-0%己烷之乙酸乙酯層析，獲得288毫克標題產物。 MS(ESP): 467(MH+>># C24H24F2N602 ^NMR Γ500 MHz. DMSO-d.^: 2.34 (brs, 2H); 2.46 (s, 3H); 2.64 (dd5 2H); 3.07 (brs, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.91 (dd5 1H); 4.28 (dd, 1H); 5.05-5.17 (m，2H); 5.28 (m，1H); 5.82 (brs，1H); 7.27-7.37 (m，7H) 〇
-151 -

Claims (1)

  1. 200304821 拾、申請專利範圍 1 · 一種式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽或其活體内可水 解酯，
    (I) 其中-N-HET係選自下列結構（la)至（If) ·· w/ 、N&N K rR1 \(R1)v R1 (la) (lb) (ic) 、Λ -n"NVR1 、n/N、、n H w 'nK R1 R1 (Id) ⑽ (if) 其中u及v獨立為0或1 ; R1為（1-4C)烷基； Q係選自Q1至Q6 :- 200304821 、 、 *、ΆίΓιΐΊι t ^ R
    T
    其中R2及R3獨立選自Η、F、Cl、CF3、 及Et ; 其中心為o或s ; 其中T係選自下列（ΤΑ)至（TE)(其中AR1 AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、 述定義）； (ΤΑ) T係選自下列基：- (TAa) AR1 或 AR3 ;或 (TAb)式（TAbl)至（TAb6)之基：- Q6 OMe、SMe、Me 、AR2、AR2a、 CY1及CY2如下 R6
    R5 R6 (TAb3) 200304821
    (TAb4) (TAb5) (TAb6) 其中： R6係選自（若適當彼此獨立）氫、（丨-40)烷基、（1-4C)烷 氧基羰基、（1-4C)烷醯基、胺基甲酿基及氰基； R4及R5獨立選自氫、鹵基、三氟甲基、氰基、疊氮基、 硝基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)燒基 S(0)q-(q為 〇、1或 2)、 (1-4C)烷醯基、（1-4C)烷氧基羰基、苄氧基-(1-4C)烷 基、（2-4C)烷醯基胺基、羥基亞胺基、（1-4C)烷氧基亞 胺基、-CONRcRv及-NRcRv，其中前述R4及R5所含之任 何（1-4C)烷基視情況經高達3個獨立選自羥基或疊氮基 (此取代基均不位於燒氧基之C1，且排除同碳上雙取 代）、氧代基、三氟甲基、氰基、硝基、（1-4C)烷氧基、 (2-4C)烷醯基氧基、羥基亞胺基、（1-4C)烷氧基亞胺 基、（1-4C)烷基 s(〇)q-(q為 〇、！或 2)、（p4C)烷基 SCVNRv-、（1-4C)、坑氧基羰基、_c〇NRcRv& NRcRv(不 在烷氧基之C1上，且排除同碳雙取代）之取代基取代； 其中Rv為氫或（1-4C)燒基及Rc如後述定義； R4及R5又可獨立選自（h 4〇蜣基{視情況經高達3個獨 立選自羥基或®氮基（此取代基均排除同碳上雙取 200304821
    代）、氧代基、三氟甲基、氰基、硝基、（1-4C)院氧基、 (2-4C)烷醯基氧基、羥基亞胺基、（1-4C)烷氧基亞胺 基、（1-4C)烷基 S(〇)q-(q 為 〇、1 或 2)、（1-4C)烷基 S02-NRv-、（1-4C)虎氧基羰基、-CONRcRv及-NRcRv(排 除同碳雙取代）之取代基取代；其中Rv為氫或（1-4C)烷 基} ; Rc如後述定義；及其中 前述剛述及之視情況取代基中所含之任何（1 - 4 C)燒基 (當R4及R5獨立為（1-4C)烷基時）本身可視情沉經高達三 個獨立選自羥基（不位於烷氧基之C1，且排除同碳上雙 取代）、氧代基、三氟甲基、氰基、硝基、（1-4C)烷氧 基、（2-4C)烷醯基氧基、羥基亞胺基、（1-4C)烷氧基亞 胺基、（1-4C)烷基 S(0)q-(q為 〇、1 或 2)、（1-4C)烷基 S02-NRv-、（1-4C)燒氧基黢基、-CONRcRv及-NRcRv(不 在烷氧基之C1上，且排除同碳雙取代）之取代基取代； 其中Rv為氫或（1-4C)烷基及RC如後述定義； 或R4係選自下列（TAba)至（TAbc)基之一，或（若適當）R4 及R5之一係選自上述R4及R5所列之基，及另一者係選 自下列（TAba)至（TAbc)基之一： (TAba)式（TAbal)之基
    (TAbal) 其中ZG為氫或（1-4C)烷基； 200304821 、Vvjr，夂'r·-州 一 f，、·Λ+/ν^y 二、Ί 申請專利範圍續β X〇及YG獨立選自氫、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基羰基、 函基、氰基、硝基、（1-4C)烷基s(〇)q_(q為〇、1或2)、 RvRwNS〇2-、三氟甲基、五氟乙基、（He)烷醯基及 -CONRvRw[其中Rv為氫或（i-4C)烷基；Rw為氫或（1-4C) 燒基];或 X0及Y0之一係選自上列χ〇及γ〇之基，及另一者係選自 本基、木基羰基、-S( 〇) q_苯基（q為〇、1或2)、κ苯基） 胺基甲醯基、苯基胺基磺醯基、AR2、（AR2)-CO-、 (AR2)-s(〇)q-(q為 〇、1或 2)、N-(AR2)胺基甲醯基及（AR2) 胺基磺醯基；其中（TAba)中任何苯基可視情況經高達3 個獨立選自（1-4C)烷基、氰基、三氟甲基、硝基、鹵 基及（1-4C)烷基磺醯基之取代基取代； (TAbb) 式-三-Η或-三-(1-4C)烷基之乙炔； (TAbc) -X1-Y1-AR2 > -X1-Y1-AR2a ' -Xl-Yl-AR2b ^ -X^Y1-AR3、-XLY^ARJa或-X^YLAR^b ; 其中X1為化學鍵或-CH(OH)-及 Y1 為-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m_、-C( = S)NH-(CH2)m-或-C( = 0)0-(CH2)m-; 或其中 X1 為-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-及 Y1 為-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、 -C( = S)NH-(CH2)m-、-C( = 0)0-(CH2)m-或-S(0)q-(CH2)m-; 或其中 X1 為-CH20-、-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基）-及 Y1 為-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C( = S)NH-(CH2)m·; 及當X1為-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基）-時，額外之Y1 200304821
    為-S02-，及當 X1 為-CH20-或- CH2N((1-4C)烷基）-時，γΐ 為-(CH2)m-;其中11為1、2或3 ; m為0、1、2或3及q為〇、 1或2;及當Y1為- (CH2)m-NH_(CH2)m-時’各m係獨立選自 0、1、2或 3 ;或 (TB) T係選自鹵基、甲醯基或-NRVRw1 ;或係選自下列 基： (TBa) R1GCO-、R1GS(0)q-(q為 0、1或 2)或 R1QCS-其中R1g係選自下列基： (TBaaJ CY1 或 CY2 ; (TBab) (1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw、乙晞 基、2-(1-4C)烷基乙埽基、2-氰基乙埽基、2-氰基 -2-(( 1-4C)烷基）乙婦基、2-硝基乙婦基、2-硝基-2-(( 1-4C) 烷基）乙晞基、2-((l-4C)烷基胺基羰基）乙晞基、2-((l-4C) 烷氧基羰基）乙烯基、2-(ARl)乙晞基或2-(AR2)乙烯 基；或 (TBac) (l-4C)fe基{視情況經一或多個獨立選自下列之 取代基取代：羥基、（1-4C)烷氧基、（1_4C)烷醯基、氰 基、鹵基、三氟甲基、（1-4C)烷氧基羰基、-NRvRw、（1-6C) 烷醯基胺基、（1-4C)烷氧基羰基胺基、.（1-4C)烷基 -Ii-(1-6C)烷醯基胺基、（1 — 4C)烷基 SCCOqJq為 〇、1或 2)、 CY1、CY2、AR1、（1-4C)烷基 S(0)pNH-或（1-4C)烷基 S(〇)P-((l-4C)烷基）N-(p為 1 或 2)}; 其中Rv為氫或（1-4C)烷基；Rw為氫或（1-4C)烷基；Rv1 為氫、（1-4C)烷基或（3-8C)環烷基；Rw1為氫、（1-4C)烷 200304821
    基、（3-8C)環烷基、甲醯基、（卜4C)烷基-CO-或（1-4C) 烷基S(0)q-(q為1或2);或 (TC) T係選自式（TC1)至（TC4):-
    (TC1) (TC2) (TC3) (TC4) 其中（TC1)中：〉Α3-Β3-Λ >C(Rq)_CH(Rr)_ 或 >N-CH2-及 G 為-Ο-、-S-、-SO-、-S〇2_ 或〉N(Rc)， 其中（TC2)中：ml 為 0、1 或 2 ; >A3-B3-為〉C=C(Rr)-或 >C(Rq)-CH(Rr)-或〉N-CH2-及 G為-0-、-S-、-SO-、-S02-或〉N(Rc); 其中（TC3)中：ml 為 0、1 或 2; >八343-為 >C(Rq)-CH(Rr)-(^H 當Rq及Rr均一起為氫時除外）或〉N-CH2-及G為-0-、 -S-、-SO.、-S02-或〉N(Rc); 其中（TC4)中：nl為 1 或 2;〇1為 1或 2及 nl + ol = 2或 3;>A3-B3-為 >OC(Rr)-或 >C(Rq)-CH(Rr)-或〉N-CH2-及 G為-〇-、 -S-、-SO-、-S02-S >N(Rc) ; Rp為氫、（1-4C)烷基（當此 取代基由>A3-B3-所定義時除外）、羥基、（1-4C)烷氧基 或（1-4C)烷醯基氧基； 其中（TCI)、（TC2)及（TC4)中；ml、nl 及 〇1如前述（TC) 之定義：>A3-B3-為〉N-CH2-及 G為〉C(R11)(R12)、>〇0、 200304821 mmmm >C-OH、〉C-(1-4C)烷氧基、〉C = N-0H、>C = N-(1-4C)烷 氧基、〉C = N-NH-(1-4C)烷基、>C = N-N((1-4C)烷基）2(上 述G中最後兩個（MO燒基視情況經經基取代）或 〉〇N-N-CCMl-4C)烷氧基；其中〉代表兩個單鍵； Rq為氫、經基、鹵基、（卜4C)$充基或（l_4C)fe fek基氧基’ Rr為（若適當獨立為）氫或（丨-40)抗基’ R11為氫、（1-4C)烷基、氟（140燒基、（卜4C)燒基-硫基 -(1-4C)燒基或輕基-(1-4C)权基及 R 為-[C(Rr)(Rr)]m2· N(RrKRc)，其中 m2為 〇、1或 2， 及由G、>A3-B3-及Rp所界定之環取代基以外’各環系 統可視情況進一步在不相鄰於>Α3β鍵結之碳原子上經 高達兩個獨立選自（1-4C)虎基、氣（丨-4^^)虎基（包含三氟 甲基）、（1-4C)虎基-硫基- (HC)燒基、經基- (1-4C)燒 基、胺基、胺基-(1-4C)烷基、（烷醯基胺基、（1-4C) 規臨基胺基- (1-4C)坑基、致基、（1-4C)坑乳基談基、 ARc-氧基甲基、ARc-硫甲基、氧代基（ = 0)(當G為〉N-Rc 及Rc為前述定義之（Rc2)之基除外）或獨立選自Rc(若此 取代基未於（TC)中定義）之取代基取代；且亦可經羥基 或鹵基取代（僅在當G為-0-或-S-時之最後兩個視情況 取代基時）； 其中ARc係選自後述定義之AR1、AR2、AR2a、AR2b、 CY1及CY2及Rc係選自後述定義之（Rcl)至（Rc5)之基；或 (TD) T係選自下列基：- (TDa) 式（TDal)至（TDa9)之雙環螺-環系統： 200304821
    (TDa8)
    (TDa9) 其中： (i) 該A4鍵聯基為氮原子或sp3或sp2碳原子（雙鍵時若適 當係以任一方向定向）；及 (ii) 標記為*及* *之環碳原子之一係經下列基之一置 換：-NRc-、>CH-NHRc、>CH-NRc-(1_4C)烷基、>CH-CH2-NHRc、>CH-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中中心-CHr鏈鍵結 視情沉經（1-4C)虎基單·或二·取代];但當&鍵聯基為 氮原子或sp2碳原子時’標記*之位置不經含幻鍵聯基之 環中之-NH-置換’且標1己為*之位置不經（TDal)、（TDa4) 及（TDa5)中之三個成員環中之置換；及 (iii) 該環系統視情況（進一步）在可提供之環碳原子經 高達2個獨立選自（1-4C)烷基、氟（1_4C)烷基（包含三氟 200304821
    甲基）、（1-4C)烷基-硫基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷 基、胺基、胺基- (1-4C)烷基、（1-4C)烷醯基胺基、（1-4C) 烷醯基胺基-(1-4C)烷基、羧基、（1-4C)烷氧基羰基、 AR2-氧基甲基、AR2-硫甲基、氧代基（ = 〇)(當環包含一 >N-Rc及Rc為（Rc2)之基除外）之取代基取代；且亦可經 羥基或鹵基取代；及Rc係選自後述定義之（Rcl)至（Rc5) 之基；或
    (TDb)含有0、1或2個碳原子之式（TDbl)至（TDbl4)之 7-、8.-或9-員雙環系統：-7-員環骨架： <〇 □〇 ib [4,1,0] [3,2,0】 [3,1，1] [2,2,1] (TDb1) (TDb2) (TDb3) (TDb4) 8-員環骨架 CO [3,3,0] (TDb5) [4,2,0] (TDb6) [4,1,1] (了 Db7) [3,2,1] (TDb8) [2,2,2] (TDb9) 9-員環骨架： C〇 Cb ^ [4,3,0] [5,2,0] [4,2,1】 [3,3,1] [3,2,2] (TDb10) (TDb11) (TDb12) (TDb13) (TDbl 4) -10- 200304821 sens 其中： (i) 該環系統含有0、1或2個環氮原子（且視情況進一步 含有Ο或S環雜原子），且當存在該環氮，則〇或S雜原子 係在任何位置而非作為（TDbl)中3-員環之部分； (ii) 該環經由環氮原子或環sp3或Sp2碳原自任一環之任 何位置鍵結（而雙鍵若適當係以任一方向取向） [(TDb2)、（TDb6)及（TDbll)中4-員環中之橋接位置或sp2 碳原子除外]; (iii) 在不相鄰該鍵結位置之位置上之環碳原子之一（當 該環含0或S雜原子時除外）係經下列基之一置換： -NRc-[不在橋接頭位置]、>C(H)-NHRc、>C(H)-NRc-(l-4C) 烷基、〉C(H)-CH2-NHRc、〉C(H)-CH2-NRc-(l-4C)烷基[其 中當在橋接頭位置進行置換時，括派中所示之氫原子 不存在且其中中心-CH2-鏈鍵結視情況經（1-4C)燒基取 代];但當該環系統經環氮原子或sp2碳原子鍵結時，環 碳原子經-NRc-、0或S之任何置換與鍵聯位置至少距離 2個碳原子；及 (iv) 該環系統視情況（進一步）在可提供之環碳原子上 如（TDa)所述之雙環螺-環系統般經取代；及Rc係選自 後述定義之（Rcl)至（Rc5)之基；或 (TE)T係選自下列（TE1)至（TE3)之基·- /Οη^Ο^ι m(〇)S、乂$ ()〇ι
    \ X, — 0°1 ()〇； (TE1) 0〇1 ( (TE2) -11 - 200304821
    其中 m為 〇、1或 2 ;及 Qim、（）〇ι、（）〜，、（）οΓ、（）？1及（）ρι， ' 分別代表長度ηι、〇丨、ηΓ、〇ι.、Pi及Pr之碳原子鏈（視情 ， 況如後述AR1之定義般經取代），且獨立為0-2，但（TE1) ® 及（TE2)中，、〇ι、•及〇r總合不超過8(獲得（TE1)中 最大環大小為14及（TE2)中為’及（TE3)中’ ηι、〇ι、 〜·、（^.、Pi•總合不超過6(獲得最大環大小為12); 其中Rc係選自後述定義之（Rcl)至（Rc5)之基· (Rcl) (1-6C)烷基{視情況經一或多個Ο·4。）烷醯基（包 含同碳二取代）及/或視情況經氰基、（1 - 4C)烷氧基、三 氟甲基、（1-4C)烷氧基羰基、苯基（視情況如後述定義 之AR1般取代）、（1-4C)燒基S(0)q-(q為0、1或2)單取代； 馨 或在（1 - 6C)烷基之第一碳原子以外之任何位置視情況 經一或多個（包含同碳二取代）獨立選自下列羥基及氟 之基取代及/或視情況經氧代基、-NRvRw[其中RV為氫 、 或（1-4C)烷基；Rw為氫或（1-4C)烷基]、（1-6C)烷醯基胺 基、（1-4C)烷氧基羰基胺基、E-U-AC)烷基烷 醯基胺基、U-4C)烷基S(0)pNH-或（1-4C)烷基S(0)p-((1-4C)，坑基）N-(p為1或2)}單取代； (Rc2)甲醯基、R13CO-、R13S02-或 R13CS· -12- 200304821
    其中R13係選自（Rc2a)至（Rc2e): (Rc2a) AFU、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、 AR4a、CY1、CY2 ; (Rc2b) (1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv 為氫或（1-4C)烷基；Rw為氫或（i_4C)烷基]、乙埽基、 2-( l-4C)fe基乙晞基、2-氰基乙晞基、2·氰基-2-(( 垸基）乙晞基、2-硝基乙烯基、2-硝基- 2-(( 1-4C)境基） 乙烯基、2-((1-4C)烷胺基羰基）乙烯基、2-((1-4〇燒氧 基羰基）乙晞基、2-(ARl)乙埽基、2-(AR2)乙埽基、 2-(AR2a)乙晞基； (Rc2c) (1-10C)烷基 {視情況經一或多個（包含同碳二取代）各獨立選自與 基、（1-10C)烷氧基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、 烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、（1-4C)烷醯基、幾 基、磷醯基[-0-Ρ(0)(0Η)2及其單-及二_(1_4〇烷氧基衍 生物]、亞磷醯基卜O-P(OH)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基 衍生物]及胺基之基取代；及/或視情況經選自下列基 之一取代：磷酸酯[膦醯基、-P(〇)(〇H)2及其單_及二 -(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷酸酯卜p(〇h)2及其單_及二 -(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、_基、三氟甲基、（1_4e) 烷氧基羰基、（1-4C)烷氧基-(ι_4〇烷氧基羰基、 坑氧基- (l-4C)fe氧基- (1-4C)燒氧基羰基、（1-4C)境胺 基、二-((1-4C)烷基）胺基、（uc)烷醯基胺基、 烷氧基羰基胺基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷醯基胺基、 200304821
    (1-4C)烷胺基羰基、二（（1-4C)烷基）胺基羰基、（1-4C) 烷基 S(〇）pNH-、（1-4C)烷基 S(0)p-((1-4C)烷基）N-、氟 (1-4C)烷基 S(0)pNH-、氟（1-4C)烷基 S(0)p((l-4C)烷 基）N-、（1-4C)烷基 S(0)q-[(1-4C)烷基 S(0)q-中之（1-4C) 烷基視情況經選自羥基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷醯 基、磷醯基[-〇-Ρ(0)(0Η)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基衍 生物]、亞磷醯基[-0-P(0H)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基 衍生物]、胺基、氰基、鹵基、三氟甲基、（1-4C)烷氧 基羰基、（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、（1-4C)烷氧 基- (1-4C)烷氧基- (1-4C)烷氧基羰基、羧基、（1-4C)烷胺 基、二（（1-4C)烷基）胺基、（1-6C)烷醯基胺基、（1-4C) 烷氧基羰基胺基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷醯基胺基、 (1-4C)烷胺基羰基、二（（1-4C)烷基）胺基羰基、（1-4C) 烷基 S(0)pNH-、（1-4C)烷基 S(0)p-((1-4C)烷基）N-、（1-4C) 烷基 S(0)q-、AR1-S(0)q-、AR2-S(0)q-、AR3-S(0)q-以及 含AR2及AR3之AR2a、AR2b、AR3a及AR3b變體之基取 代]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-0-、AR2-0-、 AR3-0-、AR1-S(0)q-、AR2-S(0)q-、AR3-S(0)q-、 ARl-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p為 1或 2及 q為 0、1或 2) 及含AR2及AR3之AR2a、AR2b、AR3a及AR3b變體之基}; (Rc2d) R14C(0)0(1-6C)烷基，其中 R14為 AR卜 AR2、（1-4C) 烷胺基（該（1-4C)烷基視情況經（1-4C)烷氧基羰基或羧 基取代）、芊氧基-(1-4C)烷基或（1-10C)烷基{視情況如 (Rc2c)定義般經取代}; -14- 200304821 (Rc2e) R15〇-，其中R15為苄基、（UC)燒基{視情況如 (Rc2c)定義般經取代}、CY1、CY2或AR2b， (Rc3)氫、氰基、2-氰基乙晞基、2-氰基-2-((l-4C)烷 基）乙烯基、2-((l-4C)烷胺基羰基）乙烯基、2-((l-4C) 烷氧基羰基）乙晞基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-(( 1-4C) 烷基）乙埽基、2-(ARl)乙埽基、2-(AR2)乙埽基、或式 (Rc3a)之基：
    R16
    (Rc3a) 其中 X00為 _〇R17、_SR17、-NHR17及 _N(R17)2 ; 其中 R17為氫（當 X°° 為-NHR17 及-N(R17)2)及 R17為（1-4C)烷 基、苯基或 AR2(當 XGG為-OR17、-SR17及-NHR17);及 R16 為氰基、硝基、（1-4C)烷基磺醯基、（4-7C)環烷基磺醯 基、苯基磺醯基、（1-4C)烷醯基及（1-4C)烷氧基羰基； (Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、 AR3b ； (Rc5) RdOC(Re) = CH(C=0)_、RfC( = 〇）C( = 0)_、RgN=C(Rh) C( = 0)-或 RiNHC(Rj) = CHC( = 〇)-，其中 Rd為（1-6C)烷基； Re為氫或（1-6C)烷基，或Rd及Re—起形成（3-4C)伸烷基 鏈，Rf為氫、（1-6C)貌基、經基（UC)燒基、（1-6C)燒氧 基（1-6C)烷基、-NRvRw[其中Rv為氫或（1-4C)烷基；Rw 為氫或（1-4C)烷基]、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧基（1-6C) -15- 200304821 申請H範面績¥1 烷氧基、羥基（2-6C)烷氧基、（1-4C)烷胺基（2-6C)烷氧 基、二-(1-4C)烷胺基（2-6C)烷氧基；Rg為（1-6C)烷基、 羥基或（1-6C)烷氧基；Rh為氫或（卜6C)烷基；Ri為氫、 (1-6C)烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b及 Rj為氫或（1-6C) 燒基； 其中
    AR1為視情況經取代之苯基或視情況經取代之莕基； AR2為視情況經取代之5-或6-員完全不飽和（亦即最大 不飽和度）之單環雜芳基環，其含有高達4個獨立選自 Ο、N及S之雜原子（但不含任何0-0、Ο-S或S-S鍵）且經 環碳原子鍵結或若該環未四級化則經環氮原子鍵結； AR2a為AR2之部分氫化變體（亦即留有些許但非完全程 度之不飽和度之AR2系統），經環碳原子鍵結或若該環 未四級化則經環氮原子鍵結；
    AR2b為AR2之完全氫化變體（亦即不具不飽和度之AR2 系統），經環碳原子键結或環氮原子鍵結； AR3為視情況經取代之8-、9-或10-員完全不飽和（亦即 最大不飽和度）之雙環雜芳基環，其含有高達4個獨立 選自Ο、N及S之雜原子（但不含任何〇-〇、Ο-S或S-S鍵） 且經包括該雙環系統之該環中之環碳原子鍵結； AR3 a為AR3之部分氫化變體（亦即留有些許但非完全程 度之不飽和度之AR3系統），經包括該雙環系統之環中 之壤碳原子键結或若該環未四級化則經環氮原子鍵 結； -16- 200304821 申請專¥挺頁績貢1 AR3b為AR3之完全氫化變體（亦即不具不飽和度之AR3 系統），經包括該雙環系統之環中之環碳原子鍵結或環 氮原子鍵結；
    AR4為視情況經取代之13-或14-員完全不飽和（亦即最 大不飽和度）之三環雜芳基環，其含有高達4個獨立選 自〇、N及S之雜原子（但不含任何0-0、Ο-S或S-S鍵）且 經包括該三環系統之該任何環中之環碳原子鍵結； AR4a為AR4之部分氫化變體（亦即留有些許但非完全程 度之不飽和度之AR4系統），經包括該三環系統之環中 之環碳原子鍵結或若該環未四級化則經環氮原子键 結； CY1為視情況經取代之環丁基、環戊基或環己基環； CY2為視情況經取代之環戊埽基或環己晞基環； 其中；AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、 AR4、AR4a、CY1及CY2上（在可提供之碳原子上）之視情 況取代基係高達三個獨立選自下列之取代基：（1-4C) · 烷基{視情況經獨立選自羥基、三氟甲基、（1-4C)烷基 S(0)q-(q為0、1或2)、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基羰基、 卜 氰基、硝基、（1-4C)烷醯基胺基、-CONRvRw或-NRvRw 〆 之取代基取代}、三氟甲基、羥基、鹵基、硝基、氰基、 硫醇基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷醯基氧基、二甲胺基 伸甲基胺基羰基、二（N-(1-4C)烷基）胺基甲基亞胺基、 羧基、（1-4C)烷氧基羰基、（1-4C)烷醯基、（1-4C)烷基 S02胺基、（2-4C)烯基{視情況經羧基或（1-4C)烷氧基羰 -17-
    200304821 基取代}、（2-4C)炔基、（丨-化）烷醯基胺基、氧代基（ = 〇)、 硫代基（==S)、（ 1 - 4 C)虎酸基胺基{ 1亥（1- 4 C)燒基係視情沉 經經基取代}、（卜4C)坑基S( 0) q- ( q為〇、1或2){該（1- 4C) 虎基視情況經一或多個獨立選自氰基、經基及（1-4C) 燒氧基之基取代}、-C0NRvRwa -NRvRw[其中Rv為氫或 (1-4C)烷基；Rw為氫或（1-4C)娱：基];
    及 AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、 AR4a、CY1及CY2上（在可提供之碳原子上）及亦在燒基 上（除非另有說明）之進一步視情況取代基係高達3個 獨立選自下列之取代基：三氟甲氧基、苯甲醯基胺基、 苯甲醯基、苯基{視情況經高達3個獨立選自卣基、 (1 - 4C)烷基或氰基之取代基取代}、呋喃、吡咯、吡唑、 味。坐、三峻、喊淀、塔p井、p比咬、異17号峻、σ号嗅、異
    嘧唑、嘧唑、嘧吩、羥基亞胺基（1-4C)烷基、（1-4C)烷 氧基亞胺基（1-4C)烷基、鹵基-(1-4C)烷基、（1-4C)烷磺 醯胺基、-S〇2NRvRw[其中RV為氫或（1-4C)烷基；Rw為氫 或（1-4C)烷基];及 AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4及 AR4a上 之視情況取代基（在可提供之氮原子上，其中此取代作 用不產生四級化）為（1-4C)烷基、（1-4C)烷醯基{其中 (1 - 4C)燒基及（1 - 4C)燒酸基視情況經（較好一個）獨立選 自下列之取代基取代：氰基、羥基、硝基、三氟甲基、 (1-4C)烷基 S(0)q-(q為 〇、1或 2)、（1-4C)烷氧基、（1-4C) 烷氧基羰基、（1-4C)烷醯基胺基、-C0NRVRW或 -18- 200304821
    -NRvRw[其中Rv為氫或（1-4C)燒基；Rw為氫或（l-4C)fe 基]}、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（1-4C)烷氧基羰基或 氧代基（形成N -氧化物）。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽 或活體内可水解酯，其中Q為Q1或Q2。 3. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其醫藥可接 受性鹽或活體内可水解酯，其中Q為Q1。 4. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中N-HET係選自結構（Id)及（If)。 5. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中T係選自TA及TC。 6. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物或其醫藥可接 受性鹽或活體内可水解酯，係式（IB)之化合物：
    (IB) 其中-N-HET為1，2,3-三唑-1-基或四唑-2-基； R1為甲基； R2及R3獨立為氫或氟；及 T係選自（TAb2、3、5 & 6)、（TC5)、（TC12a、b及 d)及（TC13a)。 7.如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或活體内可水解酯，係選自下列化合物： 200304821 肀顆賴闕 (511)-3-[4-(1(11，3)-氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4 -甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶- 2- 酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-2}1-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4-異丙基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶 -2-酮； (51^)-3-[4-(1，1-二氧1代-3,6-二氯-21"1-'7塞喃-4-基）- 3.5- 二氟苯基]-5-[(4-甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑 啶-2，酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基）- 3.5- 二氟苯基]-5-[(4-丁基）-1，2,3-三唑-1_基甲基]噚唑 淀-2 -嗣； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4 -乙基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]噚唑啶-2-酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基）-3-氟苯基]-5-[(4 -甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]噚唑啶- 2- 酮； (5R)-3-[3-氟- 4-(1-氧代-4-硫嗎啉基）苯基]-5-[(4 -甲 基）-1，2，3 -三唑-1 -基甲基]噚唑啶-2 -酮； (5R)-3-[4-(l，l -二氧代-4 -硫嗎啉基）-3 -氟苯基]-5 -[(4 -甲基）-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮； (5R)-3-[3,5-二氟-4-(1-氧代-4-硫嗎啉基）苯 -20- 200304821
    (5R)-3-[4-(l ,1-—氧代-4 -硫嗎淋基）-3，5 - -氣冬 基]-5-[(4 -甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]噚唑啶-2-酮； (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基）-3-氟苯 基]-5-[4 -甲基-1,2,3-三唑-1-基甲基]嘮唑啶-2-酮； (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-2,5-二氫噻吩-3-基）-3 -氟苯 基]-5-[4 -甲基-1，2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮； (5R)-3-[3-氟-4-(4 -溴-1H-咪唑-1-基）氟苯基]-5-[4-甲基-1，2，3 -三唑-1 -基甲基]嘮唑啶-2 -酮； (5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1，2,3-三唑-1-基）苯 基]-5-[(4 -甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]呤唑啶-2-酮； (511)-3-[3-氟-4-(3-甲基-1，2,4-三唑-1-基）苯基]-5-[(4-甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]嘮唑啶-2-酮； (5R)-3-[3-氟- 4-[(4-羧醛肟）-咪唑-1-基]苯基]-5-[(4-甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]嘮唑啶-2-酮； (5R)-3-[3-氟- 4-[(4-羧醛）-咪唑-1-基]苯基]-5-[(4-戊 基-1，2，3 -三唑-1 -基）甲基]嘮唑啶-2 -酮； (5R)-3-{3-氟-4-[4-(羥基甲基）-1Η-咪唑-1-基]苯基} -5-[(4 -甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]哼唑啶-2-酮； (5R)-3-[3 -氟- 4-(4 -甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]-5-[(4-甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]哼唑啶-2-酮； (5R)-3-[3 -氟-4-(1Η -咪唑-1-基）苯基]-5-[(4-甲基 -1，2,3-三唑-1-基）甲基]嘮唑啶-2-酮； (5R)-3-[3-氟- 4-(4 -甲腈-1H-吡唑-1-基）苯基]-5-[(4-甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]嘮唑啶-2-酮； 200304821
    (5R)-3-[3 -氣-4-(1-氧代-四氮-2H -卩塞喃-4 -基）苯 基]-5-[(4 -甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]哼唑啶-2-酮，E-異構物； (511)-3-[3-氟-4-(1-氧代-四氫-211-嘍喃-4-基）苯基]-5-[(4 -甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]-1，3-嘮唑啶-2_酮， Z-異構物； (5R)-3-[4-(四鼠-2H - p塞喃-4 -基）-3，5 -二氣表基]-5 -[(4 -甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]嘮唑啶-2-酮； (5R)-3-[4-(l，1-二氧^ 代-四鼠-2 Η -p塞喃-4 -基）-3，5 -二 氟苯基]-5-[(4 -甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]哼唑啶-2-酮； (5&)-3-[3,5-二氟-4-(1-氧代-四氫-211-噻喃-4-基）苯 基]-5-[(4 -甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]呤唑啶-2-酮， E-異構物； (5R)-3-[3,5 -二氣-4-(1-乳代-四氯-2H-p塞喃-4 -基）苯 基]-5-[(4 -甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]呤唑啶-2-酮， Z-異構物； (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）- 3.5- 二氟苯基]-5-[(5-甲基-211-四唑-2-基）曱基]嘮唑啶 -2-酮； (5R)-3-[4-(l，l-二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基）- 3.5- 二氟苯基]-5-[(5-乙基-211-四唑-2-基）甲基]嘮唑啶 -2-酮； (511)-3-[3-氟-4-(甲腈-111-吡唑-1-基）苯基]-5-[(5-甲 -22- 200304821 I wwwmmm 基-2 Η -四唑-2 -基）甲基]噚唑啶-2 -酮； (511)-3-[4-(1，1-二氧代-3,6-二氫-2^1-嘧喃-4-基）-3,5-二氟苯基]-5-[(5-丙基-211-四唑-2-基）甲基]嘮唑啶 -2-酮； (5R)-3-[3 -氟-4-(4 -甲基-1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯基] -5-[(5 -甲基- 2Η -四唑-2-基）甲基]呤唑啶-2-酮； (5R)-3-{3-氟-4-[4-(甲硫基）-1Η-1，2,3-三唑-1-基]苯 基卜5-[(5-甲基- 2Η -四唑-2-基）甲基]呤唑啶-2-酮； (5$)-3-[4-(四氮-2Η- ρ塞喃-4-基）-3,5-二氣私 基]-5-[(5-甲基- 2Η-四唑-2-基）甲基]噚唑啶-2-酮； (5R)-3-[4-(l，l-二乳代-四氯-2Η-ρ 塞喃-4 -基）-3,5 -二 氟苯基]-5-[(5-甲基- 2Η-四唑-2-基）甲基]呤唑啶-2-酮； (5R)-3-[4-(l-氧代-四氫- 2Η-嘧喃-4-基）-3,5-二氟苯 基]-5-[(5-甲基- 2H-四唑-2-基）甲基]呤唑啶-2-酮，Z異 構物； (5R)-3-[3 -氟- 4-(4 -甲基-1H-咪唑-1-基）苯基]-5-[(5-甲基-2 Η -四吐-2 -基）甲基]口号。坐淀-2 -酮； (5R)-3-[3,5 -.一 氣-4-(1-甘胺酿基-1，2,3,6 -四鼠 p比淀 -4-基）苯基]-5-[(4 -甲基-1，2,3-三唑-1-基）甲基]噚唑啶 -2 -酉同； (5R)-3-[4-(l -芊基-1，2,3,6-四氫吡啶-4 -基）-3,5 -二 氟苯基]-5-[(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基）甲基]嘮唑啶-2- 酮； (5R)-3-(4-{l-[(2S)-2,3-二羥基丙醯基]-1，2,3,6-四 -23- 200304821
    氫吡啶-4-基}-3,5-二氟苯基）-5-[(4 -甲基-1，2,3 -三唑 -1 -基）甲基]嘮唑啶-2 -酮； (5R)-3-[3-氟 4-(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）苯基]-5-[(4-甲基-1，2，3 -三唑-1 -基）甲基]呤唑啶-2 -酮； (5R)-3-[4-(l -乙醯氧基乙醯基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-3-氟苯基]-5-[ (4-甲基-1,2,3-三唑-1-基）甲基]吟唑 - 2 -酉同， (5R)-3-[4-(l-芊基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基）-3 -氟苯 基]-5-[(4-甲基-1，2,3 -三唑-1-基）甲基]嘮唑啶-2-酮；及 (5R)-3-[4-(l -苄基-1，2,3,6-四氫吡啶-4 -基）-3,5 -二 氟苯基]-5-[(5 -甲基- 2H-1，2,3-四唑-2-基）甲基]呤唑啶 -2 -酉同。 8· —種如申請專利範圍第1或2項之化合物之前藥。 9. 一種用以在溫血動物中產生抗菌效果之醫藥組合物， 包括有效量之如申請專利範圍第1或2項之化合物或其 醫藥可接受性鹽或活體内可水解酯。 10·如申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥可接受性 鹽或活體内可水解酯，係做為醫藥者。 11· 一種如申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥可接 受性鹽或活體内可水解酯用於製造用以於溫血動物中 產生抗菌效果之醫藥之用途。 12· —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1或2項之化合 物或其醫藥可接受性鹽或活體内可水解酯，及醫藥可 接受性稀釋劑或載體。 -24- 200304821 申稱丽職 13. —種製造如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其醫 藥可接受性鹽或活體内可水解酯之方法，該方法包括 製程（a)至（g): (a)使另一式（I)化合物之HET之取代基R1之取代基改質 或於其中導入新取代基； (b)使式（II)化合物：
    Y 其中Y為可置換基；與式（III)化合物反應： HET (III) 其中HET(式（la)至（If)，已經取代且視情況經保護）為 HET-H游離鹼態或由該游離鹼所形成之HET-陰離子： 或 (c)使式（IV)化合物： Q-Z (IV) 其中Z為異氰酸酯、胺或胺基甲酸酯基，與式（V)之環 氧化物反應；或與式（VI)相關化合物反應，其中内部 C-原子之羥基宜經保護且其中終端C-原子之離去基Y 為習知離去基；或 -25- 200304821
    (d)(i)藉過渡金屬如鈀（0)使用催化作用使式（VII)化合 物 λ Χ-〇一Ν Ο (VII) 其中Υ’為前述定義之ΗΕΤ基，X為可置換基； 與式（VIII)化合物或其類似物偶合，其適於獲得T取代 基如（TA)-(TE)所定義，其中該鍵聯係經sp2碳原子鍵結 (D=CH=C-Lg，其中Lg為離去基；或反應在Heck反應條 件下進行時Lg亦可為氫）；或其中該鍵聯係經N原子鍵 結（D = NH)
    (VIII) 其中1及T2可相同或不同或可與D形成前述之類型T之 環； (d)(ii)藉過渡金屬如鈀（0)使用催化作用使式（VIIA)化 -26- 200304821
    合物：
    其中Y’為前述定義之HET基，與下式化合物[芳基卜又偶 合，其中X為可置換取代基； ⑷當N-HET為1，2,3·三唑時，係經疊氮化物（其中（π)中 之Y為瑩氮化物）與經取代之乙烯或掩蔽之乙烯進行環 化加成反應； ⑴當N-HET為ι，2,3-三唑時，係使式（II)化合物（其中 Y=NH2(—級胺與式（lx)化合物（亦即甲基酉同之芳婦續 si基fe ’其進一步經兩個可自此最初除去之取代基（Y， 及Y”）同碳取代）反應，及中間物為經取代之腙如HY， 及HY”（或其共軛鹼）；
    (II: Υ = ΝΗ2) ArS〇2 Η Ν
    (g)當N-HET為1，2,3-三唑時，可進行幾何選擇性合成， 係藉疊氮化物（其中（II)中之Y為疊氮化物）與終端炔使 用Cu(I)催化進行環化加成反應，獲得4·取代之^，弘三 -27- 200304821 jt-隨後若需要： 受性鹽；（iii)形 Ο A Q— Ν Ο 〜3 (Π· y = n3) (i)移除任何保護 成活體内可水解 ;(ii)形成醫藥可接 -28- 200304821 陸、（一）、本案指定代表圖為：第___圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    -6-
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