TW200304821A - Chemical compounds - Google Patents
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Description
200304821 (Ο 故、發明謙明 發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 【發明所屬之相關領域】 。 本發明有關—種抗生素化合物且尤其有關一種含有經 取代号"坐咬酮環之抗生素化合物。本發明又有關其製備方 ~Γ用以t備該化合物之中間物、其作為治療劑之用途 及含其之醫藥組合物。 【先前技術】 國際微生物團體對抗生素抗藥性發展可導致目前提供 <抗菌劑無效之菌株乙事持續表示嚴重關切。通常,細菌 病原可分類為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原。對革蘭氏陽 性及革蘭氏陰性病原兩者具有效活性之抗生素化合物一 般視為具有廣泛活性譜。本發明化合物被認為可有效抗革 蘭氏陽性病原。 革蘭氏1%性病原例如葡萄球菌(Staphylococci)、腸球菌 (Enterococci)及鏈球菌(streptococci)特別重要,因為抗藥性 菌株之發展,其為難以處理且一旦出現則難以自醫院環境 中根除。此菌株實例為新青黴素抗藥性之葡萄球菌 (MRSA)、新青黴素抗藥性之凝固酶陰性葡萄球菌 (MRCNS)、青黴素抗藥性之肺炎鏈球菌及多重抗藥性之糞 腸球菌。 治療此抗藥性革蘭氏陽性病原之主要臨床有效抗生素 為萬古黴素(vancomycin)。萬古黴素為糖胜肽且與各種毒性 包含腎毒性有關。再者及最重要地,亦出現對萬古徵素及 其他糖胜肽之抗菌抗藥性。此抗藥性呈穩定增加,使該等 (2) (2)200304821 藥劑在治療革蘭氏陽性病原中更變得無效。現已持續增加 對用以治療上哞吸道感染之藥劑例如万-内醯胺、+ p林酮 及大環内酿之抗藥性,該上呼吸道感染亦由某種革蘭氏陰 性菌包含流感嗜血菌(H· influenzae)及黏膜炎微球菌(Μ· catarrhalis)所引起。 含崎峻呢嗣%之某種抗菌化合物已述於本技藝中(例如 Walter A· Gregory等人之醫藥化學期刊,199〇, 33, 2569 2578及 Chung-Ho Park等人之醫藥化學期刊 ι992, 35,1156_1165)。具 有5_乙醒胺基甲基侧鏈之此抗菌p号峻淀g同化合物可進行 哺乳類胜肽酶代謝機制。再者,對已知抗菌劑之細菌抗藥 性可藉例如下列發展:(i)在細菌之活性結合位置謗出賦 予前述較無效或較不豐富之活性藥物分子有效部位,(H) 使既定活性藥物分子有效部位化學去活化之謗出方式及/ 或(iii)發展及/或向上調節流出機制。因此,仍持續需要發 現一種具有有利藥理輪廓之新穎抗菌劑,尤其含有新穎活 性藥物分子有效部位之化合物。 此外,含有崎唑啉酮環之某種抗菌化合物對酵素單胺環 氧酶(MAO)具有活性,例如在呤唑啶環之C-5具有醯胺基甲 基或經基曱基側鏈之化合物。此可潛在地引起不欲性質如 當對病患投藥時引起血壓升高,或潛在地引起藥物·藥物 相互作用。因此,仍持續需要發展對MA〇具有更有利輪廓 之噚唑啶酮類之新穎抗菌劑。 吾人已發現含有經5-偶氮基甲基取代之哼唑啶酮環之 杬生素化合物類,其中該偶氮基係經氮原子键結且本身進 200304821
(3) 一步經取代。該等化合物具有抗革蘭氏陽性病原包含 MRSA及MRCNS之有用活性,且尤其對各種對萬古黴素展 現抗藥性之菌株具抵抗活性及對胺基糖苷及臨床使用之 万-内醯胺均具抗藥性之糞腸球菌具有抵抗活性,且亦對 某種抗性革蘭氏陰性菌如流感嗜血菌、黏膜炎微球菌及衣 形菌具有抵抗活性。與本技藝之其他崎淀環類似物例如 具有5-偶氮基甲基者相較,本發明化合物亦顯示有利地、 降低之MAO效力。 【發明内容】 據此本發明提供式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽或其 活體内可水解酯:
(I) 其中-N-HET係選自下列結構(la)至(If)
200304821 (4)
R1 (Id)
其中u及v獨立為0或1 ; R1為(1-4C)烷基;
Q係選自Q1至Q6 :- R2
Q3 Q4 Q5 Q6 其中R2及R3獨立選自Η、F、C卜CF3、OMe、SMe、Me及Et ; 其中:^為O或S ; 其中T係選自下歹J (ΤΑ)至(TE)(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、 AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1 及 CY2如下述定義); (ΤΑ) T係選自下列基:- (TAa) AR1 或 AR3 ;或 (TAb)式(TAbl)至(TAb6)之基:- -11 - 200304821 (5)
R6
N A I N — R6 (TAb2)
(TAb4) (TAb5)
其中: R6係選自(若適當彼此獨立)氫、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基 羰基、(1-4C)烷醯基、胺基甲醯基及氰基;
R4及R5獨立選自氫、鹵基、三氟甲基、氰基、疊氮基、硝 基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基 S(0)q-(q為 0、1或 2)、(1-4C) 烷醯基、(1-4C)烷氧基羰基、苄氧基-(1-4C)烷基、(2-4C) 烷醯基胺基、羥基亞胺基、(1-4C)烷氧基亞胺基、-CONRcRv 及-NRcRv,其中前述R4及R5所含之任何(1-4C)烷基視情況 經高達3個獨立選自羥基或疊氮基(此取代基均不位於烷 氧基之C1,且排除同碳上雙取代)、氧代基、三氟甲基、 氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烷醯基氧基、羥基亞 胺基、(1-4C)烷氧基亞胺基、(1-4C)烷基S(0)q-(q為0、1或 -12- 200304821 (6) 2)、(1-4C)燒:基 S02-NRv-、(1-4C)燒氧基黢基、-CONRcRv及 -NRcRv(不在烷氧基之C1上,且排除同碳雙取代)之取代基 取代;其中Rv為氫或(1-4C)烷基及以如後述定義; R4及R5又可獨立選自(丨_ 4C)烷基{視情況經高達3個獨立選 自羥基或疊氮基(此取代基均排除同碳上雙取代)、氧代 基、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(2_4C)烷醯 基氧基、#基亞胺基、(i_4c)燒氧基亞胺基、(i-4C)燒基 S(〇)q-(q為 0、1或 2)、(1-4C)烷基 S02-NRv-、(丨·40)烷氧基羰 基、-CONRcRv及-NRcRv(排除同碳雙取代)之取代基取代; 其中Rv為氫或(1-4C)烷基} ; Rc如後述定義;及其中 前述剛述及之視情況取代基中所含之任何(1 - 4C) 基(當 R4及R5獨立為(1-4C)烷基時)本身可視情沉經高達三個獨 立選自羥基(不位於烷氧基之C1,且排除同碳上雙取代)、 氧代基、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(2-4C) 烷醯基氧基、羥基亞胺基、(1-4C)烷氧基亞胺基、(丨-40) 烷基 S(0)q-(q為 0、1或 2)、(1-4C)烷基 S02-NRv-、U-4C)燒氧 基羰基、-CONRcRv及-NRcRv(不在烷氧基之C1上’且排除 同碳雙取代)之取代基取代;其中Rv為氫或(UC)^基及Rc 如後述定義; 或R4係選自下列(TAba)至(TAbc)基之一,或(若適當)化4及r5 之一係選自上述R4及r5所列之基,及另一者係選自下列 (TAba)至(TAbc)基之一:-(TAba)式(TAbal)之基 200304821
x° (TAbal) 其中ZG為氮或(l-4C)fe基; X0及Y0獨立選自氫、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、鹵基、 氣基、硝基、(1-4C)坑基 S(0)q-(q為 〇、1或 2)、RvRwNSO〗-、 三氟甲基、五氟乙基、(1-4C)烷醯基及-CONRvRw[其中Rv 為氫或(1-4C)烷基;Rw為氫或(1-4C)烷基];或 X0及YG之一係選自上列XG及Yg之基,及另一者係選自苯 基、苯基羰基、-S(0)q-苯基(q為〇、1或2)、士(苯基)胺基 甲醯基、苯基胺基磺醯基、AR2、(AR2)-CO-、(AR2)-S(〇)q-(q 為〇、1或2)、N-(AR2)胺基甲醯基及(AR2)胺基磺醯基;其 中(TAba)中任何苯基可視情況經高達3個獨立選自(1-4C) 燒基、氰基、三氟甲基、硝基、鹵基及(1-4C)燒基績酸基 之取代基取代; (TAbb) 式-三-H或-三-(1_4C)烷基之乙炔; (TAbc) -X^Y^ARl- -X1-Y1-AR2a^ -X^Y^ARlb' -X^Y^ARS ^ -X^Y^ARJa或-X^Y^ARJb ; 其中X1為化學鍵或-CH(OH)-及 Y1 為-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、-C( = S)NH-(CH2)m·或-C( = 0)0-(CH2)m-; 或其中 X1 為-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-及 Y1 為-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、 -14- 200304821
(8) -C( = S)NH-(CH2)m-、-C卜0)0-(CH2)m-或-S(0)q-(CH2)m-; 或其中 X1 為-CH20-、-CH2NH-或-CH2N((1-4C)燒基)-及 Y1 為-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C( = S)NH-(CH2)m-;及 ‘ 當X1為-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-時,額外之Y1為 ·, -S02-,及當 X1 為-CH20•或-CH2N((1-4C)烷基)-時,Υ1 為 、 -(CH2)m-;其中 η為 1、2或 3 ; m為 0、1、2或 3及 q為 0、1或 2 ; 及當Y1為-(CH2)m-NH-(CH2)m-時,各m係獨立選自0、l、2 或3 ; 或 (TB) T係選自画基、甲醯基或-NRvkw1 ;或係選自下列基: (TBa) R1GCO-、為 〇、1或 2)或 R1GCS-其中R1()係選自下列基:-(TBaa) CY1 或 CY2 ; (TBab) (1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw、乙婦基、 2-(l-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙晞基、2-氰基-2-((l_4C)烷 基)乙晞基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-(( 1-4C)烷基)乙烯 基、2-((1-4C)烷基胺基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基) 修 乙晞基、2-(ARl)乙婦基或2-(AR2)乙埽基;或 . (TBac) (1-4C)燒基{視情況經一或多個獨立選自下列之取 / 代基取代:羥基、(1-4C)烷氧基、(1_4C)烷醯基、氰基、 · · 卣基、三氟曱基、(1-4C)烷氧基羰基、_NRvRw、(1-6C)烷 . 酉盛基胺基、(1-4C)烷氧基羰基胺基、1(1-4〇烷基_K_(1-6C) 坑基胺基、(1-4C)烷基 S(〇)q-(q為 〇、1或 2)、CY1、CY2、 AR1、(1-4C)烷基 S(0)pNH-或(1-4C)烷基 S(0)P-((1-4C)烷 基)Ν·(ρ為 1 或 2)}; -15- 200304821
(9) 其中Rv為氫或(1-4C)烷基;Rw為氫或(1_4C)烷基;Ryl為 氫、(l-4C)fe基或(3-8C)環烷基;Rwi為氫、(1-4C)烷基、 (3-8C)環烷基、甲醯基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷基 S(0)q-(q為 1 或 2);或 (TC) T係選自式(TC1)至(TC4) ·· _
Π3 m1(1 A3 { / \ (TC1) (TC2)
Rp G—B3 l A— A 〇mV \ J 0〇7B3 (TC3) (TC4) 其中(TC1)中:>Α3-Β3·為 >C(Rq)-CH(Rr)-4>N-CH2-及 G為 « Ο -、- S -、- S Ο -、- S 0 2 -或〉N (R c) ’ 其中(TC2)中:ml 為 0、1 或 2 ; >A3-B3-為 >C=C(Rr)-或 >C(Rq)-CH(Rr)-或〉N-CH2-及 G為-〇-、-S-、-SO-、-S02-或 >N(Rc); 其中(TC3)中:ml為 〇、1或 2; >A3-B3-為〉C(Rq)-CH(Rr)-(但 當Rq及Rr均一起為氫時除外)或>N-CH2-及G為-〇-、-S-、 -SO-、^02-或 >N(Rc); 其中(TC4)中:ni為 1或 2; 〇1 為 1或 2及 nl + ol = 2或 3; >A3-B3-為〉C=C(Rr 卜或〉(:(1^)-(:11(111:)-或 >NeCH2-及 G為-〇-、-S-、 -SO-、-802-或>N(Rc) ; Rp為氫、(卜4C)烷基(當此取代基由 >A3-B3-所定義時除外)、羥基、(卜40)晚氧基或U-4C)燒醯 基氧基, 其中(TCI)、(TC2)及(TC4)中;ffl1、nl及01如前述(TC)之定 -16- 200304821
(ίο) 義:〉A3-B3-為 >N-CH2-及 G為〉C(RU)(R12)、>〇〇、>C-〇H、 〉C-(1-4C)烷氧基、>C=N-〇H、>C = N-(1_4C)烷氧基、>C=N-NH-(1-4C)烷基、>t>N-N((h4C)烷基)2(上述G中最後兩個 (1 - 4C)燒基視情況經輕基取代)或〉C = N- CO- (1 - 4C)纟元氧 基;其中 >代表兩個單键;
Rq為氫、輕基、鹵基、(1-4C)烷基或(1_4C)烷醯基氧基,·
Rr為(若適當獨立為)氫或(i-4C)燒基; r11為氫、(1-4C)烷基、氟(1-4C)烷基、(1-4C)烷基-硫基-(1-4C) 烷基或羥基燒基及 Rl2為-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc) ’ 其中m2為0、1或2 ; 及由G、〉Α3-β3-及界定之環取代基以外’各環系統可 視情況進一步在不相鄰於> A3 -键結之碳原子上經高達兩 個獨立選自(1-4C)燒基、氟》(1-4C)燒基(包含三氟甲基)、 (1-4C)烷基-硫基-(1-4C)燒基、經基-(丨·40)燒基、胺基、胺 基-(1-4C)烷基、(1m4C)燒酸基胺基、Ο·40)烷醯基胺基 -(1-4C)燒基、歎基、(1-4C)、坑氧基羰基、ARc-氧基甲基、 ARc-硫甲基、氧代基(=〇)(當〇為〉N-Rc及Rc為前述定義之 (Rc2)之基除外)或獨立選自Rc(若此取代基未於(TC)中定 義)之取代基取代;且亦可經羥基或函基取代(僅在當G為 -0-或-S-時之最後兩個視情況取代基時); 其中ARc係選自後述定義之AR1、AR2、AR2a、AR2b、CY1 及CY2及Rc係選自後述定義之(Rcl)至(Rc5)之基;或 (TD) T係選自下列基:- (TDa)式(TDal)至(TDa9)之雙環螺-環系統:· -17- 200304821 (11)
Λ:
A; (TDa2)
(TDa1) A;
(TDa5)
(TDa6)
A; (TDa7) (TDa4)
其中Z (i) 該A4键聯基為氮原子或sp3或sp2碳原子(雙键時若適當 係以任一方向定向);及 (ii) 標記為*及* *之環碳原子之一係經下列基之一置換: -NRc-、>CH-NHRc、>CH-NRc-(l-4C)烷基、>CH-CH2-NHRc、 >CH-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中中心-CH2-鏈键結視情況經 (1-4C)烷基單-或二-取代];但當A4键聯基為氮原子或sp2 碳原子時,標記*之位置不經含A4键聯基之環中之-NH-置 換,且標記為*之位置不經(TDal)、(TDa4)及(TDa5)中之三 個成員環中之-NH-置換;及 200304821
(12) (iii)該環系統視情況(進一步)在可提供之環碳原子經高達 2個獨立選自(1-4C)烷基、氟(1-4C)烷基(包含三氟甲基)、 (1-4C)烷基-硫基- (1-4C)烷基、羥基- (1-4C)烷基、胺基、胺 基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷醯基胺基、(1-4C)烷醯基胺基 -(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、AR2-氧基甲基、 AR2-硫甲基、氧代基( = 0)(當環包含一 >N-Rc及Rc為(Rc2) 之基除外)之取代基取代;且亦可經經基或i基取代;及 Rc係選自後述定義之(Rcl)至(Rc5)之基;或 (TDb) 含有0、— 1或2個碳原子之式(TDbl)至(TDbl4)之7-、8-或9-員雙環系統:- 7-員環骨架: <〇 二:> [4,1,0] [3,2,0] (TDb1) (TDb2) Ay [3,1,1] [2,2,1] (TDb3) (TDb4) 8-員環骨架: 〇〇 0 [3,3,0] [4,2,0] [4,1,1] [2,2,2] (TDb5) (TDb6) (TDb7) (TDb8) (TDM) 9-員環骨架: 〇〇 α [4,3,0] [5,2,0] [4,2,1] [3,3,1] [3,2,2] (TDb10) (TDb11) (TDb12) (TDb13) (TDb14) -19- 200304821
其中: ⑴孩T系統含有0、1或2個環氮原子(且視情況進一步含有 / s本原子),且當存在該環氮,則〇或s雜原子係在任 何位置而非作為(TDbl)中3-員環之部分; (η)孩環經由環氮原子或環邛3或sp2碳原自任_環之任何位 置键結(而雙鍵若適當係以任一方向取向)[(TDb2)、(TDb6) 及(TDb 11)中4-員環中之橋接位置或Sp2碳原子除外]; (111)在不相鄰該鍵結位置之位置上之環碳原子之一(當該 環含〇或s雜原子時除外)係經下列基之一置換:_NRc_[不 在橋接頭位置]、>c(H)-NHRc、>c(h)_NRc (14C)烷基、 >C(H)-CH2-NHRc、>c(H)-CH2-NRo(l-4C)烷基[其中當在橋 接頭位置進行置換時,括j瓜中所示之氫原子不存在且其中 中心-CH2-鏈鍵結視情況經(1-4C)烷基取代];但當該環系 統經環氮原子或Sp2碳原子鍵結時,環碳原子經、〇 或S之任何置換與鍵聯位置至少距離2個碳原子;及 (iv)該環系統視情況(進一步)在可提供之環碳原子上如 (TDa)所述之雙環螺-環系統般經取代;及rc係選自後述定 義之(Rcl)至(Res)之基;或 (TE)T係選自下列(TE1)至(TE3)之基:- /()ηι^〆〇^1 m(〇)Sx ()pvN- 0〇Γ^0〇; (ΤΕ1) m(〇)S\ X^N— 0°1 ()〇; (TE2) -20- 200304821 (14)
其中 m為 0、1或 2,及()^、()〇ι、()ηι·、()〇ι丨、()ρι& ()ρι· 分別代表長度ΐΜ、(^、\,、〇ι,、…及pi,之碳原子鏈(視情況 如後述AR1之定義般經取代),且獨立為〇-2,但(TE1)及(TE2) _ 中’〜、〇1、ηι,及〇1,總合不超過8(獲得(1Έ1)中最大環大小 為 14及(ΤΕ2)中為 11),及(ΤΕ3)中,〜、〇1、〜、〇ι、ρι· 總合不超過6(獲得最大環大小為12); 其中Rc係選自後述定義之(Rcl)至(Rc:5)之基; (Rcl) (1-6C)燒基{視情況經一或多個烷醯基(包含同 碳二取代)及/或視情況經氰基、(1_4C)烷氧基、三氟甲基、 (1-4C)燒氧基窥基、苯基(視情況如後述定義之AR1般取 代)、(1-4C)烷基S(0)q-(q為〇、!或2)單取代;或在(1-6C)烷 鲁 基之第 故原子以外之任何位置視情況經一或多個(包含 · 同碳二取代)獨立選自下列羥基及氟之基取代及/或視情 , 況經氧代基、-NRvRw[其中Rv為氫或(1_4C)烷基;Rw為氳 *, 或(1-4C)烷基]、(1-6C)烷醯基胺基、(1_4C)烷氧基羰基胺 · 基、K1-4C)烷基|(i-6C)烷醯基胺基、(1_4C)烷基 S(0)pNH-或(1-4C)烷基 S(0)p-((i_4C)烷基)N-(p為 1 或 2)單取 代}; (Rc2)甲醯基、r13CO-、R13s〇2-或 rUcs- -21 - 200304821
(15) 其中R13係選自(Rc2a)至(1^26):- (Rc2a) AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、 AR4a、CY1、CY2 ; (Rc2b) (1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中RV為氫 或(l-4C)fe基;Rw為氫或(1-4C)燒基]、乙婦基、2-(l-4C) fe基乙細基、2-氣基乙婦基、2-來基- 2- (( 1-4C)燒基)乙晞 基、2-硝基乙烯基、2-硝基- 2-((l-4C)烷基)乙晞基、2-((l-4C) 烷胺基羰基)乙婦基、2-(( 1-4C)烷氧基羰基)乙晞基、2-(AR1) 乙婦基、2-(AR2)乙婦基、2-(AR2a)乙烯基; (Rc2c) (1-10C)烷基 {視情況經一或多個(包含同碳二取代)各獨立選自羥基、 (1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧 基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷醯基、羧基、磷 醯基[-0-P(0)(0H)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞 磷醯基[-0-P(0H)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基衍生物]及胺 基之基取代;及/或視情況經選自下列基之一取代:磷酸 酯[膦醯基、-Ρ(0)(0Η)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基衍生 物]、亞磷酸酯[-P(OH)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基衍生 物]、氰基、鹵基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基 -(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷胺基、二((1-4C)烷基)胺基、 (1-6C)烷醯基胺基、(1-4C)烷氧基羰基胺基、N-(卜4C)烷基 -N-(1-6C)烷醯基胺基、(1-4C)烷胺基羰基、二((1-4C)烷基) 胺基羰基、(1-4C)烷基 S(0)pNH-、(1-4C)烷基 S(0)P-((1_4C) -22- 200304821
(16) 烷基)N-、氟(1-4C)烷基 S(0)pNH-、氟(1-4C)烷基 S(0)P((1-4C) 烷基)N-、(1-4C)烷基 S(0)q-[(1-4C)烷基 S(〇)q-中之(1.40) 烷基視情況經選自羥基、(1-4C)烷氧基、(丨-化)燒醒基、 磷醯基[-0-Ρ(0)(0Η)2及其單-及二-(1-4C)燒氧基衍生 物]、亞磷醯基[-o-p(oh)2及其單-及二-(1-4C)燒氧基衍生 物]、胺基、氰基、自基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、 (1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(丨-40)燒 氧基_(1-4C)烷氧基羰基、羧基、(1-4C)烷胺基、二(U-W) 烷基)胺基、(1-6C)烷醯基胺基、(1-4C)烷氧基羰基胺基、 N-(1-4C)烷基- N-(1-6C)烷醯基胺基、(1-4C)烷胺基羰基、二 ((1-4C)烷基)胺基羰基、(1-4C)烷基S(0)pNH-、(1-4C)烷基 S(0)p-((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基 S(0)q-、AR1-S(0)q-、 AR2-S(0)q-、AR3-S(0)q-以及含 AR2及 AR3之 AR2a、AR2b、 AR3a及 AR3b變體之基取代]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、 ARl-O-、AR2-0-、AR3-0-、AR1-S(0)q-、AR2-S(0)q-、 AR3-S(0)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p為 1 或 2及 q為 0、 1或2)及含AR2及AR3之AR2a、AR2b、AR3a及AR3b變體之基}; (Rc2d) R14C(0)0(1-6C)燒基,其中 R14為 AR1、AR2、(1-4C) 烷胺基(該(1-4C)烷基視情況經(1-4C)烷氧基羰基或羧基取 代)、苄氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{視情況如(RC2C)定 義般經取代}; (Rc2e) R15〇-,其中R15為芊基、(i-6C)烷基{視情況如(Rc2c) 定義般經取代}、CY1、CY2或AR2b ; (Rc3)氫、氰基、2-氰基乙晞基、2-氰基-2-((l-4C)燒基) -23- 200304821
(17) 乙烯基、2-(( 1-4C)烷胺基羰基)乙婦基、2-(( 1-4C)烷氧基羰 基)乙綿·基、2-硝基乙晞基、2 -硝基-2-((l-4C):fe基)乙埽 基、2-(ARl)乙晞基、2-(AR2)乙烯基、或式(Rc3a)之基:
R16 (Rc3a) 其中 X00為-〇R17、-SR17、-NHR17及-N(R17)2 ; 其中 R17 為氫(當 X00 為-NHR17 及-N(R17)2)及 R17 為(1-4C)烷 基、苯基或AR2(當X0G為-OR17、-SR17及-NHR17);及R16為氰 基、硝基、(1-4C)烷基磺醯基、(4-7C)環烷基磺醯基、苯 基磺醯基、(1-4C)烷醯基及(1-4C)烷氧基羰基; (Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、 AR3b ; (Rc5) Rd0C(Re) = CH(C=0)·、RfC( = 0)C( = 〇)_、RgN=C(Rh) C( = 〇)-或 RiNHC(Rj) = CHC( = 0)-,其中 Rd為(1-6C)烷基;Re 為氫或(1-6C)燒基,或Rd及Re—起形成(3-4C)伸燒基鏈; Rf為氫、(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C) 燒基、-NRvRw[其中RV為氫或(1_4C)烷基;RW為氫或(1_4C) 烷基]、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、經基 (2-6C)纟元氧基、(l-4C)fe胺基(2-6C)燒氧基、二- (i_4C)燒肤 基(2-6C)燒氧基;Rg為(UC)燒基、輕基或(uc)燒氧基; Rh為氫或(1-6C)烷基;Ri為氫、(1_6C)烷基、AR1、AR2、 AR2a、AR2b及Rj為氫或(uc)烷基; -24- 200304821
(18) 其中 AR1為視情況經取代之苯基或視情況經取代之莕基; AR2為視情況經取代之5-或6-員完全不飽和(亦即最大不 飽和度)之單環雜芳基環,其含有高達4個獨立選自Ο、N 及S之雜原子(但不含任何0-0、Ο-S或S-S键)且經環碳原子 键結或若該環未四級化則經環氮原子键結; AR2a為AR2之部分氫化變體(亦即留有些許但非完全程度 之不飽和度之AR2系統),經環碳原子鍵結或若該環未四級 化則經環氮原孑键結; AR2b為AR2之完全氫化變體(亦即不具不飽和度之AR2系 統),經環碳原子鍵結或環氮原子键結; AR3為視情況經取代之8-、9-或10-員完全不飽和(亦即最大 不飽和度)之雙環雜芳基環,其含有高達4個獨立選自Ο、N 及S之雜原子(但不含任何0-0、Ο-S或S-S键)且經包括該雙 環系統之該環中之環碳原子鍵結; AR3a為AR3之部分氫化變體(亦即留有些許但非完全程度 之不飽和度之AR3系統),經包括該雙環系統之環中之環碳 原子键結或若該環未四級化則經環氮原子鍵結; AR3b為AR3之完全氫化變體(亦即不具不飽和度之AR3系 統),經包括該雙環系統之環中之環碳原子键結或環氮原 子鍵結; AR4為視情況經取代之13_或14-員完全不飽和(亦即最大不 飽和度)之三環雜芳基環,其含有高達4個獨立選自Ο、N 及S之雜原子(但不含任何〇-〇、Ο-S或S-S键)且經包括該三 -25- 200304821
(19) 環系統之該任何環中之環碳原子键結; AR4a為AR4之部分氫化變體(亦即留有些許但非完全程度 之不飽和度之AR4系統),經包括該三環系統之環中之環碳 原子键結或若該環未四級化則經環氮原子键結; CY1為視情況經取代之環丁基、環戊基或環己基環; CY2為視情況經取代之環戊婦基或環己烯基環; 其中;AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、 AR4a、CY1及CY2上(在可提供之碳原子上)之視情況取代基 係高達三個獨^選自下列之取代基:(1-4C)烷基{視情況 經獨立選自羥基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(0)q-(q為〇、1 或2)、(1-4C)烷氧基' (1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C) 烷醯基胺基、-CONRvRw或-NRvRw之取代基取代}、三說甲 基、羥基、鹵基、硝基、氰基、硫醇基、(1-4C)烷氧基、 (1-4C)烷醯基氧基、二甲胺基伸甲基胺基羰基、二 烷基)胺基甲基亞胺基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C) 烷醯基、(1-4C)烷基S02胺基、(2-4C)婦基{視情況經羧基或 (1-4C)烷氧基羰基取代}、(2-4C)炔基、(1-4C)烷醯基胺基、 氧代基( = 0)、硫代基( = S)、(1-4C)烷醯基胺基{該(1-4C)烷 基係視情況經羥基取代}、(1-4C)烷基S(0)q-(q為0、1或 2) {該(1-4C)烷基視情況經一或多個獨立選自氰基、羥基及 (1-4C)烷氧基之基取代}、-CONRvRw或-NRvRw[其中RV為氫 或(1-4C)烷基;Rw為氫或(1-4C)烷基]; 及 AIU、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、 CY1及CY2上(在可提供之碳原子上)及亦在烷基上(除非另 -26- 200304821 (20) 有說明)之進一步視情況取代基係高達3個獨立選自下列 之取代基:三氟甲氧基、苯甲醯基胺基、苯甲醯基、苯基 {視情況經高達3個獨立選自鹵基、(1-4C)烷氧基或氰基之 取代基取代}、17夫喃、p比洛、p比咬、咪峻、三峻、喃咬、 嗒畊、吡啶、異哼唑、呤唑、異嘧唑、嘧唑、噻吩、幾基 亞胺基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亞胺基(1-4C)烷基、卣基 -(1-4C)烷基、(1-4C)烷磺醯胺基、-S〇2nrvrw[其中rv為氣 或(1-4C)烷基;Rw為氫或(1-4C)烷基];及 AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4及 AR4a上之視 情況取代基(在可提供之氮原子上,其中此取代作用不產 生四級化)為(1-4C)烷基、(1-4C)烷醯基{其中(1_4〇烷基及 (1-4C)烷醯基視情況經(較好一個)獨立選自下列之取代基 取代:氰基、羥基、硝基、三氟甲基、烷基s(〇)q-(q 為0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷 醯基胺基、-CONRvRw或-NRvRw[其中rv為氫或(1-4C)烷 基;Rw為氫或(1-4C)烷基]}、(2-4C)埽基、(2-4C)炔基、(1-4C) 燒氧基羰基或氧代基(形成N-氧化物)。 需注意(la)至(If)之基中,在相鄰氮鍵結之位置不具有取 代基。 此說明書中,當陳述該環可經sp2碳原子鍵結時,需了 解該環經OC雙鍵中之碳原子之一鍵結。 此說明書中,,,烷基,,包含直鏈及分支結構。例如,(1 — 6C) 燒基包含丙基、異丙基及第三丁基。然而,有關個別烷基 如’’丙基π係僅特定為直鏈態,及有關個別分支鏈烷基如” -27- 200304821
(21) 異丙基’,僅特定為分支鏈。類似變化可應用於其他基例如 鹵基(1-4C)烷基包含1-溴乙基及2-溴乙基。 此說明書中代表之某些取代基及基具有下列特定及適 當值。該等值若適當可與前述或後述之定義及具體例一起 使用。 (1-4C)烷基及(1-5C)烷基實例包含甲基、乙基、丙基、 異丙基及第三丁基;(1-6C)烷基實例包含甲基、乙基、丙 基、異丙基、第三丁基、戊基及己基;(1-10C)烷基實例包 含甲基、乙基、丙基、異丙基、戊基、己基、庚基、辛基 及壬基;(1 - 4C)烷醯基胺基-(1 - 4C)烷基實例包含甲醯胺基 曱基、乙醯胺基甲基及乙醯胺基乙基;羥基(1-4C)烷基及 羥基(1-6C)烷基實例包含羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基 乙基及3-羥基丙基;(1-4C)烷氧基羰基實例包含甲氧基羰 基、乙氧基羰基及丙氧基羰基;2-((1-4C)烷氧基羰基)乙 烯基實例包含2-(甲氧基羰基)乙晞基及2-(乙氧基羰基)乙 婦基;2-氰基- 2-(( 1-4C)烷基)乙晞基實例包含2-氰基-2-甲 基乙晞基及2-氰基-2-乙基乙婦基;2-硝基- 2-(( 1-4C)烷基) 乙烯基實例包含2-硝基-2-甲基乙晞基及2-硝基-2-乙基乙 晞基;2-((1-4C)烷基胺基羰基)乙烯基實例包含2-(甲胺基 羰基)乙晞基及2-(乙胺基羰基)乙烯基;(2-4C)婦基實例包 含烯丙基及乙晞基;(2-4C)炔基實例包含乙炔基及2-丙炔 基;(1-4C)烷醯基實例包含甲醯基、乙醯基及丙醯基;(1-4C) 烷氧基實例包含甲氧基、乙氧基及丙氧基;(1-6C)烷氧基 及(1-10C)烷氧基實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基及戊氧 200304821
(22) 基;(1-4C)烷基硫基實例包含甲硫基及乙硫基;(1-4C)烷 胺基實例包含甲胺基、乙胺基及丙胺基;二-((1-4C)烷基) 胺基實例包含二甲胺基、N-乙基-N-甲基胺基、二乙胺基、 N-甲基-N-丙基胺基及二丙基胺基;鹵基實例包含氟、氯 及溴;(1 - 4C)烷基磺醯基實例包含甲基磺醯基及乙基磺醯 基;(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基及(1-6C)烷氧基-(i-6C)烷 氧基實例包含甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基 乙氧基及3-甲氧基丙氧基;(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基 -(1-40)烷氧基實例包含2-(甲氧基甲氧基)乙氧基、2-(2-甲 氧基乙氧基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基及2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基;(1-4C)烷基S(0)2胺基實例包含甲 基磺醯基胺基及乙基磺醯基胺基;(1-4C)烷醯基胺基及 (1-6C)烷醯基胺基實例包含甲醯胺基、乙醯胺基及丙醯胺 基;(1 - 4C)烷氧基羰基胺基實例包含曱氧基羰基胺基及乙 氧基羰基胺基;N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷醯基胺基實例包 含N-曱基乙醯胺基、N-乙基乙醯胺基及N-甲基丙醯胺基; (1-4C)烷基S(0)pNH-(其中p為1或2)實例包含甲基亞磺醯基 胺基、甲基續醯基胺基、乙基亞磺醯基胺基及乙基磺醯基 胺基;(l-4c)燒基S(0)p((l_4C)燒基)N-(其中p為1或2)實例 包含甲基亞續醒基甲胺基、甲基績酿基甲胺基、乙基 亞磺醯基)乙胺基及2-(乙基磺醯基)乙胺基;氟(丨· 4C)烷基 S(0)pNH-(其中p為1或2)實例包含三氟甲基亞績酸基肤基 及二氟甲基續酸基胺基;氟(1-4C)统基S(0)p((l-4C)嫁 基)NH-(其中p為1或2)實例包含三氟甲基亞磺醯基甲胺甚 -29- 200304821
(23) 及三氟甲基磺醯基甲胺基;(1-4C)烷氧基(羥基)磷醯基實 例包含甲氧基(羥基)磷醯基及乙氧基(羥基)磷醯基;二 -(1-4C)烷氧基磷醯基實例包含二-甲氧基磷醯基、二-乙氧 基磷醯基及乙氧基(甲氧基)磷醯基;(1-4C)烷基S(0)q-(其 中q為0、1或2)實例包含甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、 乙基亞磺醯基、甲基磺醯基及乙基磺醯基;苯基S(0)q及 萘基S(0)q-(其中q為0、1或2)分別為苯硫基、苯基亞磺醯 基、苯基績醯基及莕基硫基、莕基亞續酸基及莕基續酿 基;苄氧基-(1-4C)烷基實例包含苄氧基曱基及苄氧基乙 基;(3-4C)伸烷基實例包含三伸甲基或四伸曱基;(1-6C) 烷氧基- (1-6C)烷基實例包含甲氧基甲基、乙氧基甲基及2-甲氧基乙基;羥基-(2-6C)烷氧基實例包含2-羥基乙氧基及 3-羥基丙氧基;(1-4C)烷胺基-(2-6C)烷氧基實例包含2-甲 胺基乙氧基及2-乙胺基乙氧基;二-(1-4C)烷胺基-(2-6C) 烷氧基實例包含2-二甲胺基乙氧基及2-二乙胺基乙氧 基;苯基(1-4C)烷基實例包含苄基及苯乙基;(1-4C)烷基 胺基甲醯基實例包含甲基胺基甲醯基及乙基胺基甲醯 基;二((1-4C)烷基)胺基甲醯基實例包含二(甲基)胺基甲 醯基及二(乙基)胺基甲醯基;羥基亞胺基(1 - 4C)烷基實例 包含羥基亞胺基甲基、2-(羥基亞胺基)乙基及1-(羥基亞胺 基)乙基;(1-4C)烷氧基亞胺基實例包含甲氧基亞胺基及乙 氧基亞胺基;(1-4C)烷氧基亞胺基- (1-4C)烷基實例包含甲 氧基亞胺基甲基、乙氧基亞胺基甲基、1-(甲氧基亞胺基) 乙基及2-(甲氧基亞胺基)乙基;鹵基(1-4C)烷基實例包含 -30- 200304821
(24) 鹵甲基、1-鹵乙基、2-鹵乙基及3-鹵丙基;硝基(1-4C)烷基 實例包含硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基及3-硝基丙 基;胺基(1-4C)烷基實例包含胺基甲基、1-胺基乙基、2-胺基乙基及3-胺基丙基;氰基(1-4C)烷基實例包含氰基甲 基、1 -氰基乙基、2-氰基乙基及3-氰基丙基;(1 -4C)燒續酿 胺基實例包含甲烷磺醯胺基及乙烷磺醯胺基;(1-4C)烷胺 基磺醯基實例包含甲胺基磺醯基及乙胺基磺醯基;及二 -(1-4C)烷胺基磺醯基實例包含二甲胺基磺醯基、二乙胺基 磺醯基及N-甲基-N-乙基胺基磺醯基;(1-4C)烷磺醯基氧基 實例包含甲基續si氧基、乙基績酿氧基及丙基橫醯氧基; (1-4C)烷醯基氧基實例包含乙醯氧基;(1-4C)烷胺基羰基 實例包含甲胺基羰基及乙胺基羰基;二((1-4C)烷基)胺基 羰基實例包含二甲胺基羰基及二乙胺基羰基;(3-8C)環烷 基實例包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基;(4-7C)環 烷基實例包含環丁基、環戊基及環己基;二(N-(1-4C)烷基) 胺基甲基亞胺基實例包含二甲胺基甲基亞胺基及二乙胺 基甲基亞胺基。 AR2之特別值包含,例如,對含一個雜原子之該等AR2 而言,包含呋喃、吡咯、嘧吩;對含1至4個N原子之該等 AR2而言,包含p比峻、味η圭、ρ比症、p密淀、?比喷、塔p井、 l,2,3-&l,2,4-三唑及四唑;對含l個N及l個0原子之該等AR2 而言,包含吟峻、異崎峻及4 p井;對含1個N及1個S原子之 該等AR2而言,包含噻唑及異嘧唑;對含2個N原子及1個S 原子之該等AR2而言,包含1,2,4-及1,3,4^塞二唑。 200304821
(25) AR2a之特別值包含例如二氫吡咯(尤其2,5-二氫吡咯- 4-基)及四氫吡啶(尤其1,2,5,6-四氫吡啶-4-基)。 AR2b之特定實例包含例如四氫呋喃、吡咯啶、嗎琳(較 好為1 -嗎p林基)、硫嗎4 (較好1 -硫嗎琳基)、p底17井(較好1 -17瓜畊基)、咪哇p林及♦淀、1,3-二氧環戊-4-基、1,3-二氧環 己-4-基、1,3-二氧環己-5-基及1,4-二氧環己-2-基。 AR3特別值包含例如含一個氮原子且視情況又含1-3個 選自氧、硫及氮之雜原子之含5-或6-員雜芳基環之雙環苯 并稠合系統。此環系統之特定實例包含例如吲哚、苯并呋 喃、苯并p塞吩、苯并咪峡、苯并p塞峻、苯并異隹17坐、苯并 Ρ号峻、苯并異Ϊ7号峻、ρ奎琳、ρ奎ΪΤ号淋、ρ奎也ρ林、g太ρ井及。辛Ρ林。 AR3其他特定實例包含在兩環中含雜原子之5/5-、5/6 及6/6雙環系統。此環系統之特定實例包含例如嘌呤及莕 淀0 AR3進一步特定實例包含具有至少一個橋接頭氮且視 情況又含有1 - 3個選自氧、硫及氮之雙環雜芳基環系統。 此環系統特定實例包含例如3Η-吡咯并[1,2-a]吡咯、ρ比咯 并[2,l-b]噻唑、1H-咪唑并[l,2-a]吡咯、1H-咪唑并[l,2-a] 咪峻、1 Η,3 Η - p比嘻并[1,2 - c ]崎唆、1 Η -咪吐并[1,5 - a ] p比洛、 吡咯并[1,2-b]異嘮唑、咪唑并[5,l-b]噻唑、咪唑并[2,l-b] p塞峻、啕嗓畊、咪唑并[1,2 - a ]吡啶、咪唑并[1,5 - a ]吡啶、 吡唑并[l,5-a]吡啶、吡咯并[l,2-b]嗒畊、吡咯并[l,2-c] 口密咬、说p各并[1,2 - a ] p比畊、p比咯并[1,2 - a ]喃咬、p比淀并 [2,1 - c ] - s -三唑、s -三唑并[1,5 - a ]吡啶、咪唑并[1,2 - c ]嘧 -32- 200304821
(26) 啶、咪唑并[1,2 - a ]吡畊、咪唑并[1,2 - a ]嘧啶、咪唑并[1,5 - a ] ρ比口井、咪口坐并[1,5 - a ] 口密淀、咪峻并[1,2 - b ]塔17井、s -三吐并 [4,3 - a ]喃淀、味峻并[5,1 - b ] π号嗤及咪峻并[2,1 - b ]崎峻。此 環系統之其他特定實例包含例如[1H]-吡唑并[2,l-c]呤 畊、[3H]-嘮唑并[3,4-a]吡啶、[6H]-吡唑并[2,l-c]哼畊及 吡啶并[2,1-(:][1,4]崎畊。5/5-雙環系統之其他特定實例為 咪也并p号咬或咪也并遽吐,尤其咪峻并[5,1 - b ] p塞峻、咪峻 并[2,l-b]噻唑、咪唑并[5,l-b]呤唑或咪唑并[2,l-b]嘮唑。 AR3a及AR3b之特定實例包含例如啕哚啉、1,3,4,6,9,9a-六氫吡啶并[2,lc][l,4]噚畊-8-基、1,2,3,5,8,8&-六氫咪唑 并[l,5a]吡啶-7-基、l,5,8,8a-四氫嘮唑并[3,4a]吡啶-7-基、l,5,6,7,8,8a-六氫嘮唑并[3,4a]吡啶-7-基、(7aS) [3H,5H]-l,7a-二氫吡咯并[l,2c]噚唑-6-基、(7aS) [5H]-l,2,3,7a-四氫吡咯并[l,2c]咪唑-6-基、(7aR) [3H,5H]-l,7a-二氫吡咯啶[l,2c]噚唑-6-基、[3H,5H]-吡咯 并[l,2-c]噚唑-6-基、[5H]-2,3-二氫吡咯并[l,2-c]咪唑-6-基、[3H,5H]-吡咯并[l,2-c]嘧唑-6-基、[3H,5H]-l,7a-二氫 吡咯并[1,2 - c ]嘧唑-6 -基、[5 Η ]-吡咯并[1,2 - c ]咪唑-6 -基、 [lH]_3,4,8,8a-四氫吡咯并[2,l-c]崎畊-7-基、[3H]-l,5,8,8a-四氫噚唑并[3,4-a]吡啶-7-基、[3H]-5,8-二氫口号 唑并[3,4-a]吡啶-7-基及5,8 -二氫咪唑并[l,5-a]吡啶-7-基。 AR4之特定值包含例如吡咯并[a]喹啉、2,3-二氫異喹 啉、吡咯并[a]異喹啉、1H-吡咯并[l,2-a]苯并咪唑、9H- -33- 200304821
(27) 咪唑并[l,2-a] W哚、5H-咪唑并[2,l-a]異W哚、1H-咪唑并 [3,4-a]蜊哚、咪唑并[l,2-a]喹啉、咪唑并[2,l-a]異喹啉、 咪唑并[1,5 - a]喳啉及咪唑并[5,1 - a]異喹啉。 所用之命名見於例如π雜環化合物(含橋接頭氮之系 統),W.L. Mosby (Interscience 出版公司,紐約),1961,部分 1及2丨、 當列出視情況之取代基時,此取代作用較好不是同碳二 取代,除非另有說明。若他處並未陳述,對該特定基之適 宜視情況取代基為對本文類似基所列者。 AR2b如1,3-二氧環戊-4-基、1,3-二氧環己-4-基、1,3-二氧 環己-5-基或1,4-二氧環己-2-基上之較佳視情況取代基係 經獨立選自(1-4C)烷基(包含同碳二取代)、(1-4C)烷氧基、 (1-4C)烷硫基、乙醯胺基、(1-4C)烷醯基、氰基、三氟甲 基及苯基之取代基單-或二取代。 CY1&CY2上之較佳視情況取代基係經獨立選自(1-4C)烷 基(包含同碳二取代)、羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、 乙醯胺基、(1-4C)烷醯基、氰基及三氟甲基之取代基單-或二取代。 適宜醫藥可接受性鹽包含酸加成鹽如甲烷磺酸鹽、反丁 婦二酸鹽、鹽酸鹽、擰檬酸鹽、順丁晞二酸鹽、酒石酸鹽 及(較不佳)氫溴酸鹽。亦適宜者為與磷酸及硫酸所形成之 鹽。另一目的中,適宜鹽為驗鹽如驗金屬鹽例如鋼、驗土 金屬鹽例如躬或鎂、有機胺鹽如三乙胺、嗎淋、攻-甲基喊 啶、乙基哌啶、普卡因、二苄基胺、二芊基乙基胺、 -34- 200304821 (28) 參-(2-護基乙基)胺、N_甲基d_葡糖胺及胺基酸如離胺酸 鹽。可具有一個以上之陽離子或陰離子,視帶電荷官能^ . 數及陽離子或陰離子價數而定。較佳之醫藥可接受性鹽為 — 鋼鹽。 然而,為加速製備期間鹽之單離作用,以較不溶於所選 擇之溶劑之鹽可能較佳,無論是否為醫藥可接受性。 式(I)化合物可以前藥投藥,該前藥於人體或動物體中 · 斷裂獲得式(I)化合物。前藥可用以改變或改良原化合物 鲁 之物理及/或藥效性輪廓且當原化合物含有適當基或可衍 生形成前藥之取代基時可形成該前藥。前藥實例包含式(1) 化合物或其藥可接受性鹽之活體内可水解酯。 各種前藥為本技藝已知,例如參見: a) 前藥設計,Η· Bundgaard編輯(Elsevier,1985)及酵素學方 法,卷11,第309-396頁,K. Widder等人編輯(學院出版 社,1985); b) 樂物设计及發展參考書,Krogsgaard-Larsen及Η. _
Bundgaard編輯,第5章,’’前藥設計及應用”,H. Bundgaard · 編輯,第 113-191頁(1991); ; c) H. Bundgaard,高等藥物輸送回顧,及,1-38( 1992); -: d) H. Bundgaard等人,醫藥科學期刊,22, 285( 1988);及 、 e) N. Kakeya等人,Chem Pharm Bull,3_2_5 692( 1984)。 含羧基或羥基之式(I)化合物或其藥可接受性鹽之活體 内可水解酯為例如在人體或動物體内可水解產生原酸或 醇之藥可接受性酯。 -35- 200304821
(29) 羧基之適宜醫藥可接受性酯包含(1-6C)烷氧基甲基酯 例如甲氧基甲基酯、(1-6C)烷醯基氧基甲基酯例如三甲基 乙醯氧基甲基酯、S太醯基酯、(3-8C)環烷氧基羰基氧基 (1-6C)烷基酯例如1-環己基羰基氧基乙基酯;1,3-二氧環戊 -2-酮基甲基酯例如5-甲基-1,3-二氧環戊-2-基甲基;及 (1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基 酯且可在本發明化合物中任何羧基上形成。 吡啶衍生物之適宜前藥包含醯氧基甲基吡啶鑕鹽如鹵 化物,例如前藥如:
R" 含羥基之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽之活體内 可水解酯包含無機酯如磷酸酯(包含磷酸醯胺環狀酯)及 α -醯氧基烷基醚及可產生酯之體内水解獲得原羥基之相 關化合物。α -醯氧基烷基醚實例包含乙醯氧基甲氧基及 2,2-二甲基丙醯基氧基甲氧基。羥基之體内可水解酯形成 基之選擇包含(1-10C)烷醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基及經 取代苯甲醯基及苯基乙醯基、(1-10C)烷氧基羰基(獲得碳 酸烷酯)、二- (1-4C)烷基胺基甲醯基及Κ-(二- C1-4C)烷基胺 基乙基)-K-(l-4C)烷基胺基甲醯基(獲得胺基甲酸酯)、二 -(1-4C)烷基胺基乙醯基、羧基(2-5C)烷基羰基及羧基乙醯 -36- 200304821 (30) 基。苯基乙醯基及苯甲醯基上之環取代基實例包含氯甲基 或胺基甲基、(1-4C)烷胺基甲基及二-((1-4C)烷基)胺基甲 基、及嗎啉基或哌畊基,其經伸甲基键聯基自環氮原子键 結至該苯甲醯環之3-或4-位置。其他相關之體内可水解酯 包含例如RAC(0)0(1-6C)烷基-CO-(其中RA為例如視情沉經 取代之芊氧基-(1 - 4C)烷基、或視情況經取代之苯基;此酯 之苯基上之適當取代基包含例如4-(l-4C)哌畊基-(1-4C)烷 基、哌畊基- (1-4C)烷基及嗎啉基- (1-4C)烷基)。 式(I)化合物之適宜活體内可水解酯描述如下。例如1,2-二醇可環化形成式(PD1)之環狀酯或式(PD2)之焦磷酸 酯,及1,3-二醇可環化形成式(PD3)之環狀酯:
(PDl) (PD2) (PD3) 其中(PDl)、(PD2)及(PD3)中HO-官能基係經(1-4C)烷基、 苯基或苄基保護之式(I)化合物之酯為製備該前藥之有用 中間物。 進一步之活體内可水解酯包含磷酸醯胺酯且亦為本發 明化合物,其中任何羥基獨立形成式(PD4)之磷醯基(npd 為1)或亞磷酸基(npd為0): -37- 200304821 (31) (〇)npd
H〇// \〇' HO (PD4) 為避免懷疑,磷醯基為-P(0)(0H)2、(1-4C)烷氧基(羥基) 磷醯基為-0-P(0)(0H)2之單-(1-4C)烷氧基衍生物;及二 -(1-4C)烷氧基磷醯基為-0-P(0)(0H)2之二-(1-4C)烷氧基衍 生物。 製備此酯之可用中間物包含含式(PD4)之基之化合物, 其中(PD1)中-OH之一或兩者獨立經(1-4C)烷基(此化合物 亦為所關心之化合物)、苯基或苯基- (1-4C)烷基(此苯基視 情況經獨立選自(1-4C)烷基、硝基、鹵基及(1-4C)烷氧基 之1或2個基取代)保護。 因此,含如(PD1)、(PD2)、(PD3)及(PD4)之基之前藥可藉 使含適宜羥基之化合物與適宜之經保護磷醯化劑(例如含 氯或二烷胺基離去基)反應,接著氧化(若需要)及取保護 而製備。 其他適宜前藥包含磷醯氧基甲基醚及其鹽,例如R- 0H 之前藥如: 含保 物經 合可 化基 明等 發該 本之 當基 〇〇 \ / ΡΠΟ / 〇 > ο 有 護 時三 基第 /-.¾司 離使 游i 個例 數 未 基 官 燒 藥矽 前基 成甲 化二 轉 -38 - 200304821
(32) 基)及隨後去保護。亦可使用酵素方法選擇性地使醇官能 基磷酿化或去鱗驢化。 當可形成體内可水解酯之醫藥可接受性鹽時,此可藉習 知技術達成。因此,例如含式(PD1)、(PD2)、(PD3)及/或(PD4) 之基之化合物可離子化(部份或全部)而形成具有適當數 量平衡離子之鹽。因此,例如,若本發明化合物之活體内 可水解酯含有兩個(PD4)基,則在整個分子中存在有四種 HO-P-官能基,其各可形成適當鹽(亦即整個分子可形成例 如單-、二-、三-或四-鋼鹽)。 本發明化合物在噚唑啶酮環之C-5位置具有對掌性中 心。該醫藥活性對映異構物為式(IA):
本發明包含上述之純對映異構物或5R及5S對映異構物 之混合物,例如消旋混合物。若使用對映異構物之混合 物,將需要大量(視對映異構物之比例而定)以達到相同重 量醫藥活性對映異構物之相同效果。上述之對映異構物可 為5(R)或5(S)對映異構物,視N-HET基性質而異(例如當 善HET為咪唑時,其為5(S)對映異構物)。 再者,有些式(I)化合物具有其他對掌性中心,例如某 些亞颯化合物可在硫原子上具對掌性。須了解本發明包含 -39- (33)200304821
帶有 物。 析、 轉化 再 順式 所有 本 物0 亦 化態 溶劑 亦 帶有 如 對大 難治 有良 藥效 本 鹽或 為本 值, 義及 在有溶劑化 帶有抗菌活 α及非溶劑 性之所有此 田曰形且本發明包含 抗菌活性之所有此无学及非對嘛田接a %井構物,及洁妓、、口合 本技藝者悉知如何製備光學活w A ^ 藉再結晶技術、藉對掌性合成、;:如使消旋態解 精酵素解析、藉生物 或藉層析分離)及如何測定後诚、# ^ 乂义柷囷活性。 者,有些式(I)化合物例如茱此κ说η a亞砜化合物可存在有 -及反式-異構物。須了解本發明 包含帶有##、、上α々 此等異構物及其混合物。 ® 發明有關帶有抗菌活性之所古 - 有互變態之式⑴化合 須了解某些式(I)化合物可存 如水合態。須了解本發明包含 化態。 須了解某些式(I)化合物可存在多 抗菌活性之所有此態。 前述,已發現對廣泛種類革餡< Η .ν 閑氏陽性病原(包含以之 邰分目前所用之抗生素具抗藥 、、 性I有機體)且對某種 癒之革蘭氏陰性菌如流感嗜 4
攻囷及黏膜炎微球菌具 好對抗活性之化合物。其一 I 乂具有良好之物理及/或 性質及有利之毒性學及ΜΑΟ輪廊。 發明特佳化合物包括式(I)化合物或其醫藥可接受性 其活體内可水解酯,其中取代基Q、ΗΕΤ(其亦可描述 文之- N-HET)、Τ及其他上述取代基具有前述所揭示之 或下列任何值(若適當玎與前述或後述揭示之任何定 具體例一起使用): -40- 200304821
(34) 本發明一具體例係提供式(I)化合物,另一具體例中提 供式(I)化合物之醫藥可接受性鹽,又另一具體例中提供 式(I)化合物之活體内可水解酯及進一步之另一具體例係 提供式(I)化合物之活體内可水解酯之醫藥可接受性鹽。 本發明另一具體例中提供式(I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或活體内可水解酯,其中Q、HET(其亦可描述為本文 之-N-HET)及其他上述取代基具有前述揭示之值,及T如前 述及後述對(ΤΑ)、(TB)及(TD)所述之定義(亦即此具體例中 T不為(TC)或(TE))。 本發明另一具體例中提供式(I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或活體内可水解酯,其中Q、HET(其亦可描述為本文 之-N-HET)及其他上述取代基具有前述揭示之值,及T如前 述及後述對(TC)所述之定義,尤其是TC4。 本發明另一具體例中提供式(I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或活體内可水解酯,其中Q、HET(其亦可描述為本文 之-N-HET)及其他上述取代基具有前述揭示之值,及T如前 述及後述對(TA)所述之定義。 本發明另一具體例中提供式(I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或活體内可水解酯,其中Q、HET(其亦可描述為本文 之-N-HET)及其他上述取代基具有前述揭示之值,及T如前 述及後述對(TA)及(TC)所述之定義。 較好Q係選自Ql、Q2、Q4及Q6 ;尤其是Q1及Q2 ;且最好 Q 為 Q1。 較好R1為甲基; -41 - 200304821 (35) (TAb)中,較好為(TAbl)至(TAb5)且特另丨J 是(TAb2)、(TAb3) 及/或(TAb5),最好為(TAb2)及(TAb5)。另一具體例中,(TAb) 中,較佳為(TAb2)、(TAb3)、(TAb5)及(TAb6)。(TAb)之上述 較佳值當存在於Q1或Q2(尤其是Q1)時尤其佳。 (TAb)中,須了解當-X1-值為兩原子键聯基且寫為例如 -CH2NH-時,其為左手部分(此處為-CH2-)係键結至式(TAbl) 至(TAb6)之基及右手部分(此處為-NH-)係鍵結至(TAbc)定 義中之-Y1-。類似地,當-Y1-為兩原子鍵聯基且寫為-CONH-時,其-Y1-之A手部分(此處為-CO-)係键結至-X1-之右手 部分及- Y1-之右手部分(此處為-NH-)係键結至(TAbc)定義 中之 AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a或 AR3b基團。 (TAb)中,較好R6為氫或(1-4C)烷基,更好為氫,及R4及 R5獨立選自氫、氰基、甲醯基、溴、羥基曱基、(1-4C)烷 基、甲硫基及羥基亞胺基,或R4及R5之一係選自(Tabal) 基。(TAb)中,較好R4及R5獨立選自氫、氰基、甲醯基、溴、 羥基甲基、(1-4C)烷基(尤其甲基)、甲硫基及羥基亞胺基。 最好為(TAb2)及/或(TAb5)為較佳之取代基。 (TC)中,為避免懷疑,()ml、()nl及()〇1分別表示 (-CH2-)ml、(-CH2-)nl& (-CHrL(視情況如上述經取代)。 (TC1)至(TC4)之定義中,另一具體例中,(TC1)至(TC3) 中之〉Α3-Β3·不為〉N-CH2-。 (TC1)至(TC4)及其他視情況取代基知上述定義中: (i) ARc較好為AR2,且一具體例中其他視情況取代基較 好不選自Rc所列之值。 -42- 200304821
(36) (ii) G之較佳值為〉N(Rc)或〉C(Rn)(R12)。當Rp為氫,又較 佳係G為Ο或S,尤其在(TC4)中。 (iii) 較好(TC4)為口瓜畊基、嗎琳基或硫嗎口林基或為四氫吡啶 -4-基。 (iv) (TC1)至(TC3)中之〉Α3-Β3·較好為 >C(Rq)-CH(Rr)-。 視情況之取代基及式(TC)中定義之基之特佳值為式 (TC5)至(TC11)之值,尤其當存在於Q1或Q2(尤其Q1)時:
(TC5) (TC6) (TC7)
(TC8)
Rc
Rc-HN N] —N \ (TC10) (TC11) 其中Rc具有前述或後述定義之任何值。 特佳為(TC5)、(TC6)、(TC7)及(TC9),最佳為(TC5),其 中Rc具有前述或後述所列之任何值(尤其R13CO-而較佳之 R13值如後述)。(TC5)中,Rc較好選自(Rc2)之基,尤其R13CO-而較佳之R13如後述。(TC7)中,Rc較好選自(Rc3)或(Rc4)。 對(TC)而言,視情況之取代基及式(TC)中定義之基之特 佳值為式(TC12)至(TC13)之值,尤其當存在於Q1或Q2(尤其 Q1)時:- 200304821 (37)
/—Μ (TC12) /〇ηΛ G Ν— ()〇/ (TC13) 其中 G為-〇-、-S-、-SO-、-S〇2-*>N(Rc)及 Rc、〇1 及 ηΐ 具有 本文定義之值。 較好(TC12)為(TC12a)、(TC12b)、(TC12c)或(TC12d)且較 好(TC13)為(TC13a),尤其當存在於Q1及Q2(尤其Q1)時:-
m(0)S
m(0)S m(〇)S Ν——
(TC12c) (TC12a) m(0)S- (TC12b) (TC13a) m(〇)t
(TC12d) 其中m為0、1或2。 ‘ (TDa)中,特佳之值為當存在於Q1或Q2時,尤其是Q1。 (TDb)中,須了解不安定之抗-Bredt化合物不在此定義中 (亦即結構(TDb3)、(TDb4)、(TDb7)、(TDb8)、(TDb9)、 (TDbl2)、(TDbl3)及(TDbl4)之化合物,其中sp2碳原子指向 橋接頭位置)。 - (TDb)中,(TDb)之特佳之值為下列式(TDb4)、(TDb8)及/ 或(TDb9)之結構;其中Rc具有前述或後述所列之任何值。 -44- 200304821
(38) 當存在於Q1或Q2(尤其Q1)時,(TDb)之值特佳。
Rc
[3,2,1] [2,2,2] (TDb8) (TDb9)
[2,2,1] (TDb4a & b) (TE1)至(TE3)中,(TE)中定義之基較佳值係藉式(TEla、 b)、(TE2a)及(TE3a)所定義,尤其當存在於Q1或Q2(尤其Q1) 時:
g\X)n~ (TE2a)
N— (TE3a) 其中 G為-0、-S-、-SO-或-S02-。 其他取代基之較佳值(若適當可與前述或後述之任何定 義及具體例一起使用)為: (a) -N-HET較好為式(Ic)、(Id)或(If)。-N-HET更好為式(Id) 或(If)。 (b) —方面較好R2及R3之一為氫及另一者為氟。另一方面R2 -45- 200304821
(39) 及R3均為氟。 ⑷另一方面R2及R3之一為氫或氟及另一者係選自Cl、 CF3、Me、Et、OMe及 SMe 0 (d) (TC4)中車交好 >A3-B3-為〉C=CH-* >N-CH2- o (e) 較好Rc為r13c〇-及較好R13為(1-4C)烷氧基羰基、羥基 (1-4C)烷基、(1-4C)烷基(視情況經一或兩個羥基取代或經 (1-4C)烷醯基取代)、(1-4C)烷基胺基、二甲胺基(1-4C)烷 基、(1-4C)烷氧基甲基、(1-4C)烷醯基甲基、(1-4C)烷醯基 氧基(1-4C)烷墓、(1-5C)烷氧基或2-氰基乙基。 (f) 更好R13為1,2-二羥基乙基、1,3-二羥基丙-2-基、1,2,3-三 羥基丙-1-基、甲氧基羰基、羥基甲基、曱基、甲胺基、 二甲胺基甲基、甲氧基甲基、乙醯氧基甲基、甲氧基、甲 硫基、萘基、第三丁氧基或2 -氰基乙基。 (g) R13特佳為1,2-二羥基乙基、1,3-二羥基丙-2-基或1,2,3-三經基丙-1-基。 (h) 另一具體例中,特佳之R13為丨,2_二羥基乙基、羥基甲基 或乙醯氧基甲基。 ⑴另一方面較佳R13為(1-10C)烷基[視情況經一或多個羥 基取代]或R14C(〇) 〇(1· 6C)烷基。更妤R13為(1-4C)烷基[視情 況經一或兩個喪基取代]或R C(0)0(l-6C)fe基。 對式(〇化合物而言’當存在於本文含Rc之任何定義 時,Rc之較佳值為於(Rc2)之基者,例如當存在於化合物 時,其中其為(TC5)或(TC9)環系統。 (Rx2c)定義中’較好排除含AR2& AR3之該AR2a、AR2b、 -46- 200304821
(40) AR3a及AR3b變體之基。 當基上之視情沉取代基數目並未定義較佳數者,該視情 況取代基之較佳數為1。 本發明特佳化合物為式(IB):
〇 λ Ν Ο X (IB) 其中-N-HET為1,2,3-三唑-1-基或四唑-2-基; R1為甲基; R2及R3獨立為氫或氟;及 T係選自(TAbl 至 6)、(TC5)、(TC7)、(TC9)、(TC12)、(TC13) 及(TE1)至(TE3);或 其活體内可水解酯或醫藥可接受性鹽。 本發明又特佳化合物為上述定義之式(IB),其中T係選 自(TAb2&5)、(TC5)、(TC9)、(TC12a至 d)、(TC13a)、(TEla&b)、 (TE2a)及(TE3a);或其活體内可水解酯或醫藥可接受性鹽。 本發明又特佳化合物為上述定義之式(IB),其中T係選 自(TAb2、3、5&6)、(TC5)、(TC12a、b及 d)及(TC13a);或其 活體内可水解酯或醫藥可接受性鹽。 本發明又特佳化合物為上述定義之式(IB),其中T係選 自(TAb2&5)、(TC5)及(TC9);或其活體内可水解酯或醫藥 可接受性鹽。 -47- 200304821
(41) 上述方面及式(IB)之較佳化合物中,(TC5)、(TC7)、(TC9) 中,較好Rc如(Rc2)定義且尤其R13CO·,其中R13較好為(1-4C) 烷氧基羰基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基(視情況經一或 兩個羥基取代或經(1 - 4C)烷醯基取代)、(1 - 4C)烷胺基、二 甲胺基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基甲基、(1-4C)烷醯基甲 基、(1-4C)烷醯基氧基(1-4C)烷基、(1-5C)烷氧基或2-氰基 乙基。更好其中Rc如(RC2)之定義且尤其r13CO-,其中R13 較好為(1-4C)烷氧基羰基、羥基(1-4C)烷基及(1-4C)烷基 (視情況經一或兩個羥基取代或經(丨_ 4C)烷醯基取代)。 所有上述目的及較佳式(IB)化合物中,若適當,較好為 活體内可水解酯,尤其磷醯酯(如式(pD句定義而11?(1為。 上述所有疋義中,較佳化合物如式(IA)所示,亦即醫藥 活性對映異構物。 製程段落: 又 目的中,本發明提供一種製備式(I)化合物或其醫 樂可接受性鹽或活體内可水解酯之方法。須了解某些下列 製程期間,某些取代基可能需要保護以避免其不利之反 …和深之化學彖將可了解何時需要此保護及此保護基如 何導入及隨後移除。 k基μ例參見就該標的之許多參考書之一,例如π有 成保邊基由Theodora Green編輯(出版社:J〇hn wiley & :叫與保護基可藉任何習知方法移除如文㈣及者或精 :化學家已知|,若適當可移除相關之保護基,此方法係 成對刀予中其他基最小干擾下有效移除保護基。 -48- 200304821 (42) 因此,若反應物包含例如胺基、羧基或 能需要於本文述及之有些反應中保護該基 胺基或烷胺基之適當保護基為例如醯基 乙醯基、烷氧基羰基例如甲氧基羰基、以氧 丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基例如苄氧基赛 例如苯甲醯基。上述保護基之去保護條件必 護基而變。因此例如醯基如烷醯基或烷氧羰 藉例如以適當鹼如鹼金屬氫氧化物例如氫 解而移除。或者,酿基如第三丁氧談基可例 鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理而移除及 基如爷氧基黢基可藉例如於觸媒如ie /緩上 或藉路易士酸例如參(三氟乙酸)硼處理而彩 之另一適當保護基為例如目太酸基其可藉燒 基丙基胺或以聯胺處理而移除。 羥基之適當保護基為例如醯基例如烷醯;I 醯基例如苯甲醯基、或芳基甲基例如苄基。 去保護條件將隨選用之保護基而變。因此你 淀st基或芳si基可藉適當驗如驗金屬氫氧 鋰或鈉水解而移除。或者芳基甲基如芊基可 如鈀/碳上氫化而移除。 羧基之適當保護基為例如酯化基例如甲 藉例如以驗如氫氧化制水解而移除,或例如 可藉例如酸如有機酸例如三氟乙酸處理而寺 基其可藉例如於觸媒如鈀/碳上氫化而移除
.基之基,其可 例如燒醯基如 基羰基或第三 [基、或芳酿基 定隨選擇之保 基或芳醯基可 氧化鋰或鈉水 如藉適當酸如 芳基甲氧基羰 氫化而移除, 除。一級胺基 胺例如二甲胺 ^如乙酸基、芳 上述保護基之 :如,酿基例如 化物如氫氧化 藉例如於觸媒 基或乙基其可 為第三丁基其 多除,或例如爷 -49- 200304821
(43) 樹脂亦可做為保護基。 該保護基可在合成之任何便利階段使用化學領域悉知 之習知技術移除。 式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽或活體内可水解酯可 藉可應用於製備化學相關化合物之任何已知方法製備。當 用以製備式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽或活體内可水 解酯時,此製程亦提供做為本發明進一步特徵且藉下列代 表例說明。必要之起始物可藉有機化學標準程序獲得(參 見例如向等有機化學(Wiley_Interscience),Jerry March)。此起 始物之製備述於附屬之非限制實例中(其中含例如3,5-二 氟苯基、3-氟苯基及(脫氟)苯基之中間物均可藉類似程序 製備’或藉其他程序製備-例如藉(氟^ )苯基錫燒與例如π辰 喃或(四氫)吡啶化合物反應製備(Τ基)-(氟)苯基中間物亦 可藉陰離子化學製備(例如參見WO97/30995))。或者,必要 之起始物可藉有機化學領域說明之類似程序獲得。製備必 要起始物或相關化合物之資訊(可適合形成必要之起始物) 亦可見於下列專利及申請公報中,相關製程段落之内容併 於本文供參考: WO99/02525 ; W098/54161 ; WO97/37980 ; WO97/30981 (&US5,736,545) ; WO97/21708(&US5,719,154) ; WO97/ 10223 ; WO97/09328 ; W096/35691 ; W096/23788 ; WO96/15130 ; WO96/ 13502 ; W095/25106( &US5,668,286) ; W095/14684 (&US5,652,238) ; WO95/07271(&US5,688,792) ; W094/13649 ; W094/01110 ; W093/23384 (&US5,547,950 &US5,700,799); -50- 200304821
(44)
WO93/09103( &US5,565,571, US5,654,42 8, US5,654,435, US 5,756,732, &US5,801,246) ; US5,231,188 ; US5,247,090 ; US5,523,403 ; W097/27188 ; WO97/30995 ; W097/31917 ; WO 98/01447 ; WO98/01446 ; WO99/ 10342 ; WO99/10343 ; W099/11642 ; WO 99/64416 ; W099/64417 ; WO00/21960 ;
W001/40222 ; W001/81350及 WOOl/98297 ;歐洲專利申請號 0,359,418及 0,609,905; 0,693,491A1(&US5,698,574); 0,694,543 A1 (&AU 24985/95) ; 0,694,544 A1(&CA 2,154,024) ; 0,697,412 A1 (&US 5,529,998) ; 0,738,726 A1(&AU 50735/96) ; 0,785,201 A1(&AU 10123/97);德國專利申請號 DE 195 14 313 A1 (&US 5,529,998) ; DE 196 01 264 A1(&AU 10098/97) ; DE 196 01 265 A1(&AU 10097/97) ; DE 196 04 223 A1(&AU 125 16/97) ; DE 196 49 095 Al(& AU 12517/97) 0 下列專利及申請公報亦可提供有用之資訊且因此相關 製程段落之内容併入本文供參考:
FR 2458547 ; FR 2500450(&GB 2094299,GB 2141716 & US 4,476,136) ; DE 2923295(& GB 2028306,GB 2054575, US4,287,351 ,US4,348,393,US4,413,001,US4,435,415 & US4,526,786) , DE 3017499(&GB 2053196, US4,346,102 &US4,372,967) ; US4,705,799 ;歐洲專利申請號 0,312,000 ; 0,127,902 ; 0,184,170 ; 0,352,781 ; 0,316,594 ° 精通之有機化學家將可使用並採用上述參考文獻之資 訊及參考文獻及其内附屬之實例及本文附屬之實例而獲 得必要之起始物及產物。 -51 - 200304821
(45) 因此,本發明亦提供式(I)化合物及其醫藥可接受性趟 及活體内可水解酯,其可藉下列方法(a)至(g)製備(其中變 數如前述定義除非另有說明): (a) 使另一式(I)化合物之取代基Q中之取代基改質或導 入新的取代基-例如(i)以另一官能基置換式(I)化合物 中之官能基,(ii)氧化或(iii)還原式(I)化合物,(iv)添 加試劑至式(I)化合物中或(v)自式(I)化合物消除試 劑,(vi)使式(I)化合物複分解成改質之式(I)化合物, 或(vii)使式(I)化合物重排成式(I)之異構化合物(反應 圖I顯示適宜方法之例舉圖式):或 (b) 使式(II)化合物:
Q-N
A 〇
(Π)
Y 其中Y為可置換基(其可為預形成,如氯或甲烷續酸酯、或 就地產生者,例如在Mitsunobu條件下)與式(m)化合物反 應:
HET (III) 其中HET(式(la)至(If),已經取代且視情況經保護)為HET-H 游離驗態或由該游離驗所形成之Η E T -陰離子(反靡、圖η顯 示適宜方法之例舉圖式);或 (c) 使式(IV)化合物: -52- 200304821
(46)
Q-Z (IV) 其中Z為異氰酸酯、胺或胺基甲酸酯基,與式(V)之環氧化 物反應,其中環氧基係做為終端C-原子上之離去基及做為 内部C-原子之經保護羥基;或與式(VI)相關化合物反應, 其中内部C-原子之羥基習知上經保護例如以乙醯基保護 且其中終端C-原子之離去基Y為習知離去基如氯-或甲烷 橫醯氧基。
(反應圖III顯示適宜方法之例舉圖式):或 (d)(i)藉過渡金屬如鈀(0)使用催化作用使式(VII)化合物
X—Q - N 〇 (VII) 其中Y’為前述定義之HET基,X為可置換基如氯、溴、碘 或三氟甲基磺醯氧基; 與式(VIII)化合物或其類似物偶合,其適於獲得T取代基如 (TA)-(TE)所定義,其中該键聯係經sp2碳原子鍵結(D = CH^C-Lg其中Lg為離去基如氯、溴、硤或三氟甲基橫酿氧 -53- 200304821
(47) 基;或反應在Heck反應條件下進行時Lg亦可為氫);或其 中該键聯係經N原子键結(D = NH)
(Vni) 其中1^及丁2可相同或不同或可與D形成前述之類型T之環 (反應圖IV顯示適宜方法之例舉圖式); (d)(ii)藉過渡金屬如鈀(0)使用催化作用使式(VIIA)化合 物
H-N 〇 (VIIA) 其中Υ’為前述定義之ΗΕΤ基,與下式化合物或其類似物偶 合:
[芳基]-X 其中X為可置換取代基-如氯、溴、碘或三氟甲基磺醯氧基 (反應圖IV顯示適宜方法之例舉圖式); (e)當N-HET為1,2,3-三唑時,有另一種可能性係經疊氮化物 (其中(II)中之Y為疊氮化物)與經取代之乙婦或掩蔽之乙 晞(如乙晞基磺酸酯、硝基烯烴或烯胺或經-取代之環己 -1,4-二婦衍生物)進行環化加成反應(反應圖II顯示適宜方 法之例舉圖式); -54- 200304821 (48)
(f)當N-HET為1,2,3-三唑時,有另一種可能之合成方法,係 使式(II)化合物(其中Y=NH2(—級胺))與式(IX)化合物(亦 即甲基酮之芳稀磺醯基腙,其進一步經兩個可自此最初除 去之取代基(Y’及Y’’)同碳取代)反應,及中間物為經取代 之腙如HYf及ΗΥΠ(或其共軛鹼))(反應圖V顯示適宜方法之 例舉圖式);
A Q— Ν Ο ^ (II: Y = NH2) A谇 h’N、n 丫丨丨 (IX)
(g)當N-HET為1,2,3-三唑時,有另一種可能之幾何選擇性合 成,係藉疊氮化物(其中(II)中之Y為疊氮化物)與終端炔使 用Cu(I)催化在例如含水醇類溶劑中在周圍溫度進行環化 加成反應,獲得4-取代之1,2,3-三唑 0A Q-N 〇 x-n3 (Π : Y = n3)
其隨後若需要:(i)移除任何保護基;(ii)形成醫藥可接受 性鹽;(iii)形成活體内可水解酯。 — 主要合成路徑說明於下列反應圖(I)至(VI)(Q為苯基,及 T,Rl = (l-4)烷基,R2,R3及A參考本文他處定義之類似取 -55- 200304821
(49) 代基般定義)。本發明化合物可藉該等反應圖採用之類似 化學法製備。反應圖(II)及(VI)亦顯示分別經疊氮化物(自 相關羥基化合物製備)與胺(如自疊氮化物製備)製備1,2,3- 三口坐 °
間-氯過氧苯曱酸
反應圖I -56- (50)200304821
反應圖II -57- 200304821 (51)
1.UCI〇4
2. CO (咪唑)2
-58- 200304821 (52)
AcCI/ p比淀
反應圖IV R2
R3
NH2
ci
驗反應圖V
R2 O 如CuS04 5Η20, 0 1-3莫耳% ^一^ 抗壞血酸飾,0 5-15莫耳%
NvJL^N (t-BuOH或EtOH)及/$Η20 3 室溫,&R1
反應圖VI
-59- 200304821
(53) 去保護、鹽形成或活體内可水解酯形成各可在特定最終製 程步騾中獲得。 當然N-键結之雜環可在總合成早期製備及接著改變其 他官能基。 當Y為可置換基時,γ之適當值為例如鹵基或磺醯氧 基,例如氯、溴、甲烷磺醯氧基或甲苯-4-磺醯氧基。 反應條件及試劑之一般通可於高等有機化學第4版中獲 得(Jerry March編輯,出版社:j· Wiley & Sons),1992。必要 之起始物可藉有機化學標準程序獲得,如述於此製程段 落、實例段落及有機化學熟知之類似程序。某些參考文獻 亦提供用以描述某些適當起始物之製備,如國際專利申請 號WO 97/37980 ’其内容併於本文供參考。類似於參考文獻 所述之製程亦可使用而獲得必要之起始物。 (a) 使取代基轉化成其他取代基之方法為本技藝悉知。例 如燒硫基可氧化成烷基亞磺醯基或烷基磺醯基,氰基還原 成胺基,硝基還原成胺基,羥基烷化成甲氧基、羥基硫甲 基化成垸硫基甲基或雜芳硫基甲基(例如參見四面體通訊 585, 1972),羰基轉化成硫羰基(如使用勞森試劑)或溴基轉 化成燒硫基。亦可能使一個Rc基轉化成其他^基,做為式 (I)化合物製備之最終步驟,例如式(TC5)(其中Rc為氫)之 基之醯化反應。 (b) (i)反應(b)(i)(其中γ為最初之羥基)係在Mitsun〇bu條件 下進行,例如在三-正丁基膦及偶氮二羧酸二乙酯(dead) 存在下,在有機溶劑如THF中及在0°C至60°C之溫度範圍進 -60- 200304821
(54) 行,但較好在周圍溫度進行。Mitsunobu反應之細節見於四 面體通訊!_!,699,( 1990) ; Mitsunobu反應,D.L. Hughes,有機 反應,1992,卷 42,335-656 及 Mitsunobu 反應過程,D.L. Hughes,國際有機製法及程序,1996,卷28,127- 164。 其中Y為羥基之式(II)化合物可如本文引述之參考文獻 所述般獲得(尤其討論保護基之段落中),例如使式(X)化 合物與式(XI)化合物反應: Η Q—Ν ^-OR21 O’ (X) 〇 〇 R22
〜V ο (XI) 其中R21為(1-6C)烷基或芊基及R22為(1-4C)烷基或-S(0)n (1-4C)烷基,其中η為0、1或2。較好R22為(1-4C)烷基。 尤其,式(II)、(X)及(XI)化合物可由熟知本技藝者製備, 例如國際專利申請公報WO95/07271、W097/27188、WO 97/30995、WO98/01446及WO98/01447所述般,其内容併於本 文供參考。 - 若非商業獲得,式(III)化合物可藉選自標準化學技術、 類似於已知結構類似化合物之技術、或類似實例所述程序 -61 - 200304821
(55) 之技術之程序製備。例如,標準化學技術述於Houben Weyl,Methoden der Organische Chemie,E8a,Pt.I(1993),45-225 ’ B.J. Wakefield。 (b) (ii)反應(b) (ii)宜在適宜驗如驗或驗土金屬碳酸鹽、燒 氧化物或氫氧化物例如竣酸鋼或碳酸钾、或例如有機胺驗 如外b淀、2,6-二甲基p比淀、4-乙基-2_甲基峨淀、4-二甲胺 基吡啶、三乙胺、嗎啉或二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-婦存 在下進行,該反應亦較好在適當惰性溶劑或稀釋劑例如二 氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲 基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基比酪啶-2-酮或二甲 基亞颯中,在25-60°C之溫度進行。 當Y為氯時,式(II)化合物可藉使其中Y為羥基之式(II) 化合物(羥基化合物)與氯化劑反應而形成。例如使羥基化 合物與亞硫酿鼠在周圍溫度至回流溫度’視情況在氣化落 劑如二氯甲烷中反應,使羥基化合物與四氯化碳/三苯膦 在二氯甲烷中在0°C至周圍溫度之溫度範圍反應。其中Y 為氯或碘之式(II)化合物亦可自其中Y為甲烷磺酸酯或甲 苯磺酸酯之式(II)化合物製備,藉使後者化合物與氯化鋰 或碘化鋰及冠狀醚在適當有機溶劑如THF中,在周圍溫度 差回流之溫度範圍反應。 當Y為(1-4C)烷磺醯氧基或甲苯磺酸酯時,式(II)化合物 可藉羥基化合物與(1-4C)烷磺醯氯或甲苯磺售氯在溫和 驗如三乙胺或p比淀存在下反應而製備。 當 Y為磷醯醋(如(Ph0)2_P(0)-0-)或 Ph2-P(0)-0-時,式(II) -62- (56) (56)200304821 化合物可自羥基化合物在標準條件下製備。 (c)反應(c)係在類似下列參考文獻之所述之條件進行,其 揭示如何獲得類似起始物。 反應(C)特別適於其中HET-H為弱酸性雜環(如三唑或四 吐)之化合物。 式Q-Z化合物(其中Z為異氰酸酯)可由精通之化學家例 如藉Walter A· Gregory等人於醫藥化學期刊,1990,33 2569-2578及Chung-Ho等人於醫藥化學期刊,1992,35 1156- 1165所述之類似製程製備。式Q-Z化合物(其中z為胺 基甲酸酯)可由精通之化學家例如藉國際專利申請公告號 WO97/30995及WO97/37980所揭示之類似製程製備。 可進行類似於反應(c)之反應,其中Q-Z(其中Z為胺基) 與環氧化物反應(視情況在有機驗存在下)及產物與例如 碳醯氯反應形成嘮唑啶酮環。此反應及起始物之製備對精 通本領域之化學家將可參考上述揭示類似反應及製法之 文件° 式(V)之環氧化物可自對應之式(ΧΠ)化合物製備··
某些此環氧化物及烯中間物為新穎且提供做-為本發明又 一特徵。不對稱環氧化作用可用以獲得所需光學異構物。 式(VI)化合物可自式(V)之環氧化物獲得;或者,依據各 -63- 200304821
(57) 例之合成相對容易度,式(VI)化合物可使用做為式(V)化 合物之前驅物。精通之化學家將可了解式(V)之環氧化物 及式(VI)化合物為結構相當且其間之選擇將可基於供應 性、便利性及成本加以選擇。 (d) 自對應芳基衍生物及芳晞、雜芳烯、烯烴、炔或胺形 成C-C或N-C鍵之過渡金屬催化偶合反應係在習知條件下 進行(例如參見 J.K· Stille,Angew. Chem. Int· Ed· Eng·,1986, 25, 509-524 ; N· Miyaura及 A. Suzuki,Chem. Rev·,1995,95,22457-2483 ; D. Baranano, G. Mann及 J.F. Hartwig,Current Org. Che., 1997, 1,287-305 ; S.P· Stanforth,四面體,1998, 54, 263-303) 0 反應d(ii)宜在四面體通訊(2001),42(22),3681- 3684所述之 條件或或上述參考文獻所述之類似習知條件進行。此程序 中,X較佳變數為溴。 (e) 自對應之疊氮化物形成1,2,3-三唑之環化加成反應係在 習知條件下進行。其中Y為疊氮化物之式(II)化合物可如本 文所述參考文獻般獲得(尤其保護基討論之段落),例如自 其中Y為羥基或甲烷磺酸酯之對應化合物製備。 (f) 式(II,Y=NH2)與芳晞基磺醯基腙反應形成1,2,3-三唑可 如文獻所述般進行(Sakai,Kunikazu ; Hida,Nobuko ; Kondo及 Kiyosi : ” α-多鹵基酮甲苯磺醯基腙與硫化物離子及一級胺 之反應。環化成1,2,3-嘧二唑及1,2,3-三唑π,Bull. Chem. Soc. Jpn. ( 1986), 59( 1), 179-83 ; Sakai, Kunikazu ; Tsunemoto, Daiei ; Kobori,Takeo ; Kondo,Kiyoshi ; Hida及 Nobuko : 1,2,3-三雜 5- 員雜環化合物,EP 103840 A2 19840328)。離去基Y’、Y”可 -64- 200304821 (58)
反應可用以產生適於併 方法(c)中與式(IV)化合 間自芳_續S盈基踪移除 為氯或任何其他可在與胺反應期 之基。精通之化學象亦可了解類似 入相關製程之其他經取代三嗖,如 物之反應。 ⑻式(11,pn3)與終端炔使用Cu(I)催化反應獲得式⑴之幾 何選擇性之4_取代….三4化合物之反應可如文獻所述 般進行(例如 ν·ν· Rostovtsev,L.G r λ, λ, it ι · ^ τ, u· Green,V.V. Fokin及 Κ·Β·
Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. 2〇r\^ U〇2, 41, 2596-2599)。
任何保護基乏移除、形成醫M ~ #幾可接受性鹽及/或形成活 體内可水解g旨為熟知有機化學 +谓域悉知使用標準技術進 行者。再者,該等步驟之細節彳 _ _ U如製備活體内可水解酯之 則樂已提供於有關該酯之上述 ^ ^心落及某些下列非限制性 貫例中。 當需要光學活性態之式⑴
、、 ^ V )化合物時,其可進行上述牙J 序之 使用光學活性起始物「也丨1 p道 物(例如藉適宜反應步驟之不案 稱導入所形成)、或 ,, ^ α 飞使用“卞私序使消旋態之化合物或_ 間物解析、十
r ^ 2 3非對映異構物(若產生)之層析分離而II 仔。酵素技种·、 / UT亦可用於分離光學活性化合物及/或中間物 類似地,春# 鼓μ、+, ㊂耑要純的幾何異構物之式(I)化合物時,5 精上述程序、 4® 使用純的幾何異構物做為起始物、或使月 才求卞私序使幾田 ,,、何異構物或中間物之混合物解析而獲得。 依據本發明 v ^ , 人一特徵,係提供式(I)化合物_或其醫藥〒 接文性鹽或 w ^ '體内可水解酯用於治療人類或動物體之i 法中之用途。 -65- 200304821
(59) 依據本發明又一特徵,係提供一種於需治療之溫血動物 如人類中產生抗菌效果之方法,包括對該動物投予有效量 之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽或活體内可水解酯。 本發明又提供式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽或活體 内可水解酯做為醫藥之用途;及做為抗菌劑之用途;及使 用式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽或活體内可水解酯製 造可於溫血動物如人類中產生抗菌效果之醫藥之用途。 為了使用式(I)化合物或活體内可水解酯或其醫藥可接 受性鹽(包含浩體内可水解酯之醫藥可接受性鹽)(後文有 關醫藥組合物之段落中稱為”本發明化合物”)治療性(包 含預防性)地治療包含人類之哺乳類,尤其治療感染,一 般係依據標準醫藥實務調配成醫藥組合物。 因此另一目的中,本發明提供一種醫藥組合物,其包括 式(I)化合物或活體内可水解酯或其醫藥可接受性鹽(包 含活體内可水解酯之醫藥可接受性鹽)及醫藥可接受性稀 釋劑或載體。 本發明組合物可呈之劑型為適於口服用途(例如錠劑、 扁藥劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散 粉劑或顆粒劑、糖漿或甘草劑)、局部用途(例如乳霜、軟 霄、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液)、供眼滴劑投藥、 供吸入投藥(例如細分散粉劑或液體氣溶膠)、供吹入投藥 (例如細分散粉劑)或供非經腸道投藥(例如殺菌水性或油 性溶液供靜脈内、皮下、舌下、肌肉内或肌肉内投藥或做 為栓劑供直腸投藥)。 -66- 200304821
(60) 除了本發明化合物以外,本發明之醫藥組合物亦可含有 (亦即共同調配)或共同投予(同時、依序或分別)一或多種 選自其他臨床可用抗菌劑之已知藥物(例如/3 -内醯胺、大 環内酯、喹啉酮或胺基糖甞)及/或其他抗感染劑(例如抗 真菌之三唑或兩性黴素)。該等包含羧芊青黴素類 (carbapenems)例如美羅潘(meropenem)或艾美潘(imipenem)以 擴大治療效果。本發明化合物亦可與抗菌/增加滲透性之 蛋白質(BPI)產物或流出泵抑制劑共同調配或共同投藥以 改良抗革蘭氏~陰性菌及對抗微生物劑具抗藥效之細菌之 活性。 本發明組合物可藉習知技術使用本技藝悉知之習知醫 藥賦型劑獲得。因此,欲經口服投藥之組合物可含有例如 一或多種著色劑、甜味劑、矯味劑及/或保存劑。欲經靜 脈内投藥之組合物宜含有(例如為增進安定性)適宜殺菌 劑、抗氧化劑或還原劑或適當多價螯合劑。 錠劑調配物之適宜醫藥可接受性賦型劑包含例如惰性 稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣、造粒及崩解劑 如玉米澱粉或褐藻酸;黏合劑如澱粉;潤滑劑如硬脂酸 鎂、硬脂酸或滑石;保存劑如對-羥基苯甲酸乙酯或丙酯, 及抗氧化劑如抗壞血酸。錠劑調配物可未經包衣或經包衣 而改良其崩解性及活性成分隨後於胃腸道中之吸收性,或 改良其安定性及/或外觀,於任一例中,係使—用習知包衣 劑及本技藝悉知程序。 口服使用之組合物可呈硬明膠膠囊其中活性成分與惰 -67- 200304821
(61) 性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合,或為軟 明膠膠囊其中活性成分與水或油如花生油或橄欖油混合。 水性懸浮液一般含有呈細粉態之活性成分與一或多種 懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、褐藻酸鋼、聚乙晞P比嘻淀酮、黃耆膠及阿拉伯膠;分 散或濕潤劑如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如 聚氧乙晞硬脂酸酯)或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物 例如十七氧乙婦錄犧醇、或環氧乙垸與衍生自脂肪酸及己 糖醇之部分酯之縮合產物例如聚氧乙埽山梨糖醇單油酸 酉旨、環氧乙燒與長鏈脂族醇之縮合產物例如十七氧乙婦錄 蠟醇、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯之縮 合產物例如聚氧乙晞山梨糖醇單油酸酯、或環氧乙烷與衍 生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯之縮合產物例如聚氧乙 晞山梨糖醇單油酸S旨。該水性懸浮液亦可含一或多種保 存劑(如對-羥基苯甲酸乙酯或丙酯、抗氧化劑(如抗壞血 酸)、著色劑、矯味劑及/或甜味劑(如蔗糖、糖精或阿斯 巴甜)。 油性懸浮液可藉使活性成分懸浮於植物油(如花生油、 橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦油(如液體石鱲)中而調 配。該油性懸浮液液可含有增稠劑如蜜i默、硬石鱲或錄虫鼠 醇。可添加甜味劑如上述者及橋味劑已提供悦人之經口製 劑。該等組合物可藉添加抗氧化劑如抗壞血酸而保存。 適用於藉添加水而製備水性懸浮液之可分散粉劑及顆 粒劑一般含有活性成分及分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或 -68- 200304821
(62) 多種保存劑。適宜分散或濕潤劑及懸浮劑舉例如前述者。 亦可存在其他賦型劑如甜味劑、矯味劑及著色劑。 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油之乳液。該油相可為 植物油如橄禮油或花生油,或礦油如液體石犧或其任何混 合物。適宜乳化劑例如可為天然膠如阿拉伯膠或黃耆膠、 天然磷脂如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯 或部分酯(例如山梨糖醇酐單油酸酯)及該部分酯與環氧 乙烷之縮合產物如聚氧乙婦山梨糖醇酐單油酸酯。該乳液 亦可含甜味劑、矯味劑及保存劑。 糖膠及甘草劑可以甜味劑調配如甘油、丙二醇、山梨糖 醇、阿斯巴甜或蔗糖,且亦可含有緩和劑、保存劑、矯味 及/或著色劑。 該醫藥組合物亦可呈殺菌注射水性或油性懸浮液,其可 依據已知程序使用前述一或多種適宜分散或濕潤劑及懸 浮劑調配。殺菌可注射製劑亦可為在非毒性非經腸道可接 受性稀釋劑或溶劑中之殺菌注射溶液或懸浮液,例如於 1,3- 丁二醇之溶液。亦可使用溶解度增進劑例如環糊精。 吸入投藥之組合物可呈習知加壓氣溶膠態,係配置成可 以含細粒固體之氣溶膠或液體液滴分配該活性成分。可使 用習知氣溶膠推進劑如揮發性氟化烴或烴及氣溶膠裝置 宜配置成可分配計量之量之活性成分。 調配物之進一步資訊,讀者可參考Comprehensive Medicinal Chemistry之卷 5第 25.2章(Corwin Hansch ;編輯會主 席),Pergamon出版社,1990 0 -69- 200304821
(63) 與一或多種賦型劑組合而產生單一劑形之活性成分之 量將隨治療之宿主及特定投藥路徑而變。例如,欲對人類 口服投藥之調配物一般含有例如自50毫克至5克活性劑與 適當及適宜量之賦型劑混合,賦型劑可自總組合物之約5 至約98重量%間變化。劑量單位劑型一般含有約200毫克至 約2克活性成分。投藥路徑及投藥療程之進一步資訊,讀 者可參考 Comprehensive Medicinal Chemistry之卷 5 第 25.3 章 (Corwin Hansch ;編輯會主席),Pergamon出版社,1990。 本發明之適宜醫藥組合物為單位劑型而適於口服投藥 者,例如為含有1毫克及1克之間之本發明化合物之錠劑或 膠囊,較好在100毫克至1克之間。尤佳為含有50毫克至800 毫克間本發明化合物之錠劑或膠囊,尤其在100毫克至500 毫克之範圍。 另一目的中,本發明之醫藥組合物為適於靜脈内、皮下 或肌肉内注射者,例如含有0.1% w/v至50% w/v(介於1毫克/ 毫升至500毫克/毫升之間)本發明化合物之注射液。 各病患可接受例如每日靜脈内、皮下或肌肉内投予0.5 毫克/公斤至20毫克/公斤之本發明化合物,該組合物可每 日投藥1至4次。另一具體例中,投予日劑量為5毫克/公斤 至20毫克/公斤之本發明化合物。靜脈内、皮下或肌肉内 投予可藉丸劑注射方式給藥。或者,靜脈内給藥可以連續 灌注一段時間。或者各病患可接受每日口服投藥,其可為 約等於每日非經腸道投藥之劑量,該組合物係每日投予1 至4次。 -70- 200304821
(64) 上述其他醫藥組合物、製程、方法、用途及醫藥製造特 徵中,亦可應用本文所述之本發明化合物之其他及較佳具 體例中。 生物活性: 本發明之醫藥可接受性化合物為在活體外抗標準革蘭 氏陽性有機體中具有良好活性譜之有用抗菌劑,其係用以 篩選抗致病性細菌之活性。顯著地,本發明之醫藥可接受 性化合物對腸球菌、肺炎球菌及金色鏈黴菌之新青黴素抗 藥性菌株及凝固黴陰性葡萄球菌且同時對嗜血菌及莫拉 氏菌(moraxella)菌株顯現活性。特定化合物之抗菌普及效 力可於標準試驗系統中測定。 本發明化合物之(抗菌)性質亦可於習知試驗中於體内 證明及評估,例如以標準技術藉口服及/或靜脈内對溫血 哺乳動物投予該化合物。 在標準活體外試驗系統中獲得下列結果。該活性係以 104 CFU/菌斑之接種物大小藉瓊脂-稀釋技術測定之最小 抑制濃度(MIC)表示。典型上,化合物在0.01至256微克/毫 升之範圍内具活性。 使用104 CFU/菌斑之接種物於瓊脂上在37°C培育葡萄球 菌24小時而測試-表現新青黴素抗藥性之標準試驗條件。 鏈球菌及腸球菌在補充有5%脫纖維化之馬血之瓊脂上 測試,以104 CFU/菌斑之接種物及37°C培育溫度在5%二氧 化碳之大氣中培育48小時-對有些試驗有機體之生長需要 血液。難治癒性格蘭氏陰性菌在Mueller-Hinton湯汁(補充有 200304821
(65) 氯高鐵血紅素及NAD)中測試,在37°C需氧生長24小時及接 種物為5xl04 CFU/洞。 有機體 MIC(微克/毫升) 實例1 參考例1 金黃葡萄球菌(Staphylococcus aureus): MSQS 2 2 MRQR 4 2 肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae) 0.5 1 0.5 1 釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes) 1 1 流感嗜血菌(Haemophilus influenzae) 2 4 鼻黏膜莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis) 2 2 MSQS=新青黴素敏感性及喳啉酮敏感性 MRQR=新青黴素抗藥性及喹啉酮抗藥性 本發明化合物抗MAO-A之活性使用標準活體外分析試 驗,該分析係如 Biochem. Biophys· Res. Commun. 1991,181,1084 _ 1088所述般以於酵母中表現之人類酐酵素進行。使用連 續2-倍稀釋自20 mM至0.04 μΜ測定Ki值。 _ 與C- 5侧鏈如乙醯胺基甲基或未經取代之偶氮基甲基或 羥基甲基之本技藝已知類似物相較,本發明化合物顯示降 -72- 200304821
(66) 低之MAO-A效力。與其中式(la)至(If)之HET為未經取代之 類似物相較,本發明化合物顯示降低之MAO-A效力。 供比較用,比較實例1與參考例1之化合物(參見WO 01/81350 ;實例82)及參考例2之化合物(參見WO 97/09328 ; 實例63): 參考例1
參考例2
結果:_MAO-A Kii uM) 實例1 16 參考例1 3.6 參考例2 0.5 MAO活性一般包括於MAO-A及MAO-B兩種酵素中之活 性。本發明化合物一般證明對抗該兩種酵素之有利輪廓。 本發明範圍内之後述某些中間物及/或參考_例亦可帶有 有用之活性且提供做為本發明之又一特徵。 本發明現在藉下列非限制性實例加以說明,除非另有說 -73- 200304821
(67) 明,否則其中:- (i) 蒸發係藉旋轉蒸發於真空中進行及終止反應程序係藉 過濾移除殘留固體後進行; (ii) 操作係在周圍溫度進行,其一般在18_26°C範圍内且不 排除空氣’除非另有說明,或除非熟知本技藝者須在惰性 大氣中進行; (iii) 管柱層析(藉快速程序)係用以純化化合物且係在 Merck Kieselgel矽膠(目錄編號9385)上進行,除非另有說明; (iv) 產率僅說明用且未必為可獲得之最大量; (v) 本發明終產物之結構一般藉NMR及質譜技術確認[質子 磁共振光譜一般於DMSO-d6中使用Varian Gemini 2000分光 計’在磁場強度300 MHz測定或使用Bmker AM250在磁場強 度250 MHz中測定,除非另有說明;化學位移以自做為内 標準之四甲基矽烷下磁場之每百萬份表示(6刻度)及因 此峰多重性顯示為:s,單峰;d,雙峰;AB或dd,雙峰之 雙峰;dt,三峰之雙峰;dm,多峰之雙峰;t,三峰;m, 多夸;br,寬峰;快速原子轟擊(Fab)質譜數據一般使用 Platform分光計(得自Micromass)以電喷霧進行而獲得,及若 需要,收集正離子數據或負離子數據]; (vi) 各中間物純化至隨後階段所需之標準且以充分仔細地 特徵化以確認所指定之結構為正確;純度藉HplC、TLC或 NMR評估且若適當藉紅外線分光術(IR)、質-譜分光術或 NMR分光術確認; 〇丨〇其中使用下列縮寫:- -74- 200304821 (68)
NOE為核 overhauser效應,DMF為 N,N-> — 甲基甲 胺 ’ D]V[A 為N,N-二甲基乙醯胺;TLC為薄層層析;HPLC為高壓液體 層析;MPLC為中壓液體層析;DMSO為二甲基亞砜;CDC13 為氘化氯仿;MS為質譜分光術;ESP為電噴霧;EI為電子 衝擊;CI為化學離子化;APCI為大氣壓化學離子化;Et〇Ac 為乙酸乙酯;MeOH為曱醇;LiHMDS為六甲基二矽烷胺鋰; THF為四氫呋喃;TFA為三氟乙酸。 實例 1 : (5ΙΟ-3-「4-Γ1(^ fV 氣代-3·6-二氤-2H-噻喃—-4-基 氟苯基1-5-「(4-甲某, 13-三唑-1-某甲某1哼唑啶-2-酮
(5R)-3-[4-(l(R,S)-氧代-3,6-二氫-2Η-嘧喃-4-基)-3-氟苯 基]-5-疊氮甲基崎唑啶-2-酮(0.35克,1.0毫莫耳;中間物1) 與 5,6,7,8-四氯-2,9-二甲基-1,4-二氫-l,4-乙烷莕(0.64克,2.0 毫莫耳)於無水1,4-二吟烷(4毫升)中於密封微波反應管中 混合。該管置入170°C之Smith微波反應器中20分鐘。反應 混合物接著移入圓底瓶中及真空移除溶劑。殘留物藉矽膠 層析以5%甲醇之二氯甲烷純化,獲得4_及5-曱基幾何異構 物之混合物。此混合物接著以對掌性管柱(chiralcel 〇D)以 異丙醇/己烷(1: 1)分離,獲得標題產物(74毫克)。
ΜϋΜ_Ρ上 391·18(ΜΗ+)對 C18H19FN403S ^-NMRtDMSO-d^: 2.24 (s5 3H); 2.85-3.00 (m? 2H); 3.14 (m, 1H); 3.40 (m,2H)與 DMSOd6重疊;3·65 (m,1H); 3 9〇 ㈣,1H); 4·25 (dd, -75- 200304821 (69) 1H); 4·76 (d,2H); 5·15 (m,1H); 5.84 (m,1H); 7·29 (dd,1H); 7·4〇 (dd,1H); 7·46 (dd,1H),7.89 (s,1H)。 在三唑基團上之4-甲基取代係與對應之5-甲基化合物 比較而確認,其經另一路徑分別合成且結構藉NOE實驗確 認。該5-甲基幾何異構物在7.53 ppm顯示三唑基團之H-4。 註··已發現此處報導之4-及5-取代之1,2,3-三唑一般可藉 三唆基團之H-5之1H-共振性之化學位移差異加以區別:所 有實例中 H-5均低於 H-4(G. Alonso,Μ·Τ· Garcia-Lopez,G· Garcia-Munoz,R· Madronero及 M. Rico,雜環化學期刊,1970,7, 1269-1272)。 中間物 1 : 氣代-3,6-二_氫-2H-嘧喃-4二 基)-3 -氟笨基1-5 -眷氣甲某崎吐淀-2 -酮
(5R)-3-[4-(3,6-二氫- 2H-嘧喃-4-基)-3-氟苯基]-5-疊氮基 甲基吟嗤淀-2-酮(2.3克,6.5毫莫耳)(參見WO 01/81350)溶於 甲醇/乙酸乙酯(1: 1,100毫升)及以1小時滴加過破酸鈉(1·75 克,8.2毫莫耳)。反應混合物在室溫攪拌7小時,過濾移除 大部分鹽及真空下蒸發甲醇。所得水性溶液以乙酸乙酯萃 取,以無水硫酸鈉乾燥及蒸發至乾。殘留物進行矽膠層析 以丙酮/己烷(2: 1)純化,獲得2.18克產物。 -
MS(ESP): 351·34(ΜΗ+>)對 ChH15FN403S ^-NMR (DMSO-d^5: 2.58 (m? 1H); 2.85-3.01 (m? 2H); 3.10-3.16 -76- 200304821
(70) (m,1H); 3·40 (dd,1H); 3.64-3.84 (m,4H); 4.17 (dd,1H); 4·93 (m, 1H); 5.85 (m,1H); 7.36 (dd,1H); 7.41 (dd,1H); 7.53 (dd,1H)。 貫-Μ·..2 : _ (5R)-3-『4-(l,l-二氣代-3·6-二氫邊喃-4-基 氣―丰基1-5-「(4-異丙基)-1,2_3-三唾-1-基甲某1崎峻遗-2-麵一
(5R)-3-[4-(l,l-二氧代-3,6-二氫 _.2H-p塞喃-4-基)-3-氟琴 _ 基]-5-(疊氮基甲基)呤唑啶-2-酮(中間物2)(〇.5克,1.36毫莫 耳)及(2-甲基-1-伸甲基丙基)苯基硫烷二氧化物(0.72克, 3.42毫莫耳)(3.〇1〇(11'〇^及1卩.|仙111〇1^,美國化學協會期 刊,72,1073- 1075,1950)於壓力管中加熱至90°C歷時5小 時。以二氯曱烷稀釋,負載至矽膠管柱上及以己烷/丙酮 (1: 1)溶離。收集含產物之部分,真空蒸發溶劑及產物自二 氯甲烷/己烷中沉澱獲得214毫克(36%)無色固體。 MSiESP): 435.16(MH+)對 C20H23FN4O4S · ^-NMR rDMSQ>d^(500 ΜΗζ)δ: 1.20 (d? 6H? J 6.9 Hz); 2.93- 3.00 ^ (m,3H); 3.31-3.37 (m,2H); 3.89-3.94 (m,3H); 4.26 (dd,1H,J 9.1, , 9.1 Hz); 4.76 (d,2H,J 4.8 Hz); 5.16 (m,1H); 5.83 (m,1H); 7.27 (dd, ^ 1H,J 1.9, 8·6 Hz); 7.40 (dd,1H,J 8.6, 8.8 Hz); 7.43 (dd,1H,J 1.9, ‘ 13.7 Hz); 7.89 (s,1H)。在三唑基團上之4-取代藉NOE研究確 -· 認。 中間物2:(510-3-「4-(1.1_二氣代-3.6-二 塞喃-4-某 13- 氣茉某1-5-(眷氮基甲某)哼唑_皮_-2-酮 -77- 200304821 (71)
(5R)-3 - [4-(3,6- 一 氣-2H-p 塞喃-4-基)-3-氣冬基]-5-(豐氮 基甲基)崎唑啶-2-酮(WO 01/81350 Al ; WO 02/081470 Al)(7 克,20.9毫莫耳)溶於二氯甲烷(200毫升)及溶液冷卻至0 °C。滴加3-氯過氧苯甲酸(15.4克,70%,62.9毫莫耳)溶液。 反應混合物以2小時達到室溫及在室溫再攪拌30分鐘。以 乙酸乙酉旨稀釋’以硫代硫酸鋼水溶液洗務’接著以碳酸氫 鈉水溶液洗滌及以水洗滌並以硫酸鈉乾燥。在矽膠上以己 烷/丙酮(3:2)層析,獲得6.75克(88%)標題化合物。
MS(ESP仑 367·1(ΜΗ+)對 C15H15FN4〇4S ^-NMR rDMSO-d^r5QO ΜΗζ)δ: 2.98 (m, 2H); 3.35-3.40 (m, 2H); 3·71 (dd,1H); 3.79 (dd,1H); 3.82 (dd,1H); 3·93 (m,2H); 4.17 (dd, 1H); 4.93 (m,1H); 5.84 (m,1H); 7.37 (dd,1H); 7.42 (dd,1H); 7.54 (dd,1H) 〇 實例3:(510-3-「4-(1,1-二氧代-3,6-二一氣二^1^嘧喃-4-基)-3,5二 二氟苽基1-5-[(4-甲基)-1,2-3-三唑-1-_^—?基1。号唑啶-2-酮
(5S)-3-[4-(l,l-二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4·基)-3,5-二氟 -78- 200304821 (72) 苯基]-5-(胺基甲基广号唑啶·2•酮(中間物3)(2 2〇克,614毫 莫耳)溶於無水甲醇(30亳升)。添加二異丙基乙基胺(159 克’ 12.28毫莫耳)及所得混合物冷卻至〇χ:,接著緩慢添加 ι,ι-二氯丙_甲苯磺醯基腙(2 0克,6·75毫莫耳)[Sakai, Kunikazu, Hida, Nobuko; Kondo,Kiyosi,丨丨 α-多鹵酮甲苯續驢基 腙與疏化物離子及一級胺之反應。環化成^弘噻二唑及 1,2,3-三口坐·’,曰本化學協會會誌(1986),59(1),第179-83頁]。 所得混合物在室溫攪拌12小時。真空移除溶劑及粗產物藉 矽膠快速層析以5%甲醇之二氯甲烷溶離純化,獲得ι ·9克 標題化合物。
MS(ESJ〇i 425.12(MH+)對 C18H18F2N404S ^-NMR (DMS_0-d6X5: 2.24 (s, 3H); 2.86 (m, 2H); 3.37 (m5 2H); 3.88 (m,1H); 3.95 (m,2H); 4.27 (dd,1H); 4.76 (d,2H); 5.15 (m, 1H); 5.78 (s,1H); 7.33 (d,2H); 7·89 (s,1H)。 中間 _物_丄··(5_^-:-3-「4:χΐΛ1•二^氧」二 l ·2Η·嘧喃二^基) -3,5-二氟苯基胺某甲某 >>峄土咬_2_酮
(5S)-5-(疊氮基甲基)-3-[4-(1,1_二氧代 _3,6-二氫-2H-嘧 喃-4-基)-3,5-二氟苯基]-1,3-啰唑啶-2-酮(-WO 01/81350 Al)(7克’ 18.2毫莫耳)溶於水(15亳升)及乙腈(15〇毫升)中。 添加三苯膦(5.73克,21.9毫莫耳)及所得混合物在室溫攪掉 -79- 200304821
(73) 2小時。蒸發溶劑及殘留物藉矽膠快速層析以5%甲醇之二 氯甲烷溶離。含產物之部分予以蒸發至幾近乾並以乙醚 HC1處理而沉澱出白色固體之標題化合物之鹽酸鹽(5.03 克,70%)。
MS(ESPV· 359(MH+)對 C15H16F2N204S ^-NMR iDMSO-d.)5: 2.87 (m,2H); 3.26 (d,2H); 3·37 (m,2H); 3.86 (t,1H); 3.96 (brs,2H); 4.25 (dd,1H); 4.98 (m,1H); 5.78 (m5 1H); 7.38 (d,2H); 8.26 (brs,3H)。 實例4:(510-3:「4-(1,1-二氣代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基)-3.5-二氟笨基1-5-「(4-丁基1,2.3-三唑-1-基甲基1噚唑啶-2-酮
(58)-3-[4-(1,1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基)-3,5-二氟 苯基]-5-(胺基甲基)哼唑啶-2-酮(中間物3)(20.7毫克,0.057 毫莫耳)、Ν-[(1Ε)-1-(二氯甲基)亞戊基]-4-甲基苯磺醯胼 (中間物4) (25毫克,0.074毫莫耳)及二異丙基乙基胺(0.03 毫升,0 · 171毫莫耳)如實例3所述般反應。在碎膠上層析以 5%甲醇之二氯甲烷純化,獲得標題化合物(16.6毫克)。 MSfAPPIV. 465.9ΓΜΗΊ# C21H24F2N404S ^-NMR fDMSO-d.)5: 0.87 (m,3H); 1.26 (m,2H);_ 1 ·53 (m,2H); 2.60 (t,2H); 2.85 (s,2H); 3.36 (m,2H); 3.89 (m,1H); 3.95 (s,2H); 4.24 (dd,1H); 4.77 (s,2H); 5.17 (m,1H); 5.76 (s,1H); 7.30 (d,2H); -80- 200304821
(74) 7.89 (s,1H)。 中間物4 : Ν^「ΠΕ)-1-(二氣甲基)亞戊基1-4-甲基笨磺醯胼
1,1_二氯己-2-酮(中間物5)(45.3毫克,0.27毫莫耳)及4-甲 基苯磺醯肼(50毫克,0.27毫莫耳)添加至丙酸(0.5毫升)中 接著加熱至60°C歷時4小時。反應混合物接著加熱至100°C 歷時5分鐘並冷卻至室溫隔夜。添加己烷(20毫升)及在氮 氣中過濾沉澱物獲得標題化合物(39.5毫克)。 ]H-NMR (DMSO-d^5: 0_94 (m,3H); 1.41 (m,2H); 1.57 (m,2H); 1·62 (s,1H); 2.40 (m,2H); 2.46 (s,3H); 6·18 (s,1H); 7.35 (m,2H); 7.82 (m,2H)。 中間物5 : 1,1-二氣己-2-酮
鎂(727毫克,29.9毫莫耳)添加至無水乙醚中及冷卻至0 °C。添加1-溴丁烷(3.9克,28.5毫莫耳)及混合物攪動形成 格林納試劑。接著添加2,2-二氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺 (中間物6)(5克,27.2毫莫耳)及反應在室溫攪拌隔夜。真空 移除乙醚接著油在90°C於3拢耳真空度下蒸餾純化。 ^NMR (DMSO-d^a: 0·89 (m,3H); 1.31 (m,2H); 1·55 (m,2H); -81 - 200304821
2.77 (m,2H)。 中間物6 : 2.2-二氣-N-甲氣基-N-甲基乙醯胺
Ν,0·二甲基羥基胺鹽酸鹽(7.94克,81.4毫莫耳)及 K2C03(17.2克,124.1毫莫耳)添加至水(70毫升)及甲苯(70毫 升)混合物中。混合物接著冷卻至〇°C。滴加二氯乙醯氯(10 克,67.85毫莫戽)及反應溫至室溫隔夜。收集甲苯接著水 層以EtOAc(2xlOO毫升)萃取。有機層以硫酸鈉乾燥及真空 濃縮,獲得標題產物(10.8克)。 !H-NMR (DMSO-d.)dd: 3.29 (s,3H); 3.83 (s,3H); 6·55 (s,1H)。 實例 5 : 二氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基)-3- 氟笨基1-5-174-乙基)-1,2,3-三唑-1-基甲基1噚唑啶-2-酮
(5S)-3-[4-(1,1-二氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基)-3-氟苯 基]-5-(胺基甲基)嘮唑啶-2-酮(中間物7) (85.5毫克,0.25毫 莫耳)、Ν’-[(1Ε)-1-(二氯甲基)亞丙基]-4-甲基苯磺醯胼(中 間物8) (10毫克,0.32毫莫耳)及二異丙基乙基胺(0.13毫升, 0.7毫莫耳)如實例3所述般反應。在矽膠上層析以5%甲醇 之二氯甲烷純化,獲得標題化合物(71毫克)。 -82- 200304821
(76)
MS(APPI): 421.30(MH+)對 C19H2〇F2N404S !H-NMR (DMSO-d.)5: 1.17 (m,3H); 2.60 (m,2H); 2.97 (m,2H); 3.57 (m,2H); 3.90 (m,3H); 4.25 (m,1H); 4.76 (d,2H); 5.15 (m,1H); 5.83 (s,1H); 7.28 (d,2H); 7.42 (m,2H); 7_90 (s,1H)。 中間物 7: (5S)-3-f4-n,l-二氣代- 3.6-二氫·2Η-嘧喃-4-基)-3-氟笨基1-5-(胺基甲基)哼唑啶-2-酮
(5R)-3-[4-(1,1-二氧代-3,6-二氫-2H-嘧喃-4-基)-3-氟苯 基]-5-(疊氮基甲基)崎唑啶-2-酮(中間物2)(3克,8.2毫莫耳) 溶於乙腈/水(10: 1,50毫升)中。添加三苯膦(2.6克,9.9毫 莫耳)及所得混合物在氮氣中攪:拌隔夜。反應混合物施加 至矽膠管柱上及以乙腈/水(15: 1至5: 1)溶離,獲得標題化合 物(2 · 6 7 克)。
MS(ESP): 34UMH+)對 C15H17FN204S ^-NMR iDMSQ-d.)(500 ΜΗζ)δ: 1.81 (brs, 2H); 2.81 (dd? 1H); 2.87 (dd,1H); 2.98 (m,2H); 3.30-3.38 (m,2H); 3.89 (dd,1H); 3.93 (m, 2H); 4.09 (dd,1H); 4·65 (m,1H); 5.84 (m,1H); 7·37 (dd,1H); 7.41 (dd,1H); 7.54 (dd,1H)。 中間物8 : IsT-KIEV 1-(二氯甲基)亞丙基1-4-甲某笨磺醯肼
-83- (77) (77)200304821
1,1-二氯丁 -2-酮(CAS註冊號 2648-56-8)(210毫克,1.49毫 莫耳)及4-甲基苯磺酿肼(268毫克,149毫莫耳)添加至丙酸 (3毫升)中接著加熱至80t;歷時5小時接著冷卻至室溫隔 夜。添加己烷(20毫升)及在氮氣中過濾沉澱物獲得標題化 合物(100毫克)。 ΐΗ^ΜΚ^Ρ.Μ80·ά,1δ: 1.21 (m, 3H); 2.46 (m, 5H); 6.19 (s, 1H); 7.36 (m,2H); 7·83 (m,3H)。 氫-2H-破喃心基 基噚唑啶-2_酮
(5S)-3-[4-(l,l-二氧代-3,6-二氫 _2H“塞喃-4_ 基)_3_ 氟苯 基]-5-(胺基甲基)吟唑啶-2-酮(中間物7)(2.67克,7.8毫莫耳) 溶於/懸浮於無水甲醇(100毫升)中。添加二異丙基乙基胺 (5 ·4毫升,3 1毫莫耳)及冷卻至〇°C。添加a,a -二氯丙酮甲 苯磺醯基腙(2.9克,9.8毫莫耳)及反應攪拌隔夜’同時缓慢 溫至室溫。真空移除溶劑及殘留物溶於二氯甲並藉石夕膠 層析以丙酮/己烷(1: 1至2: 1)純化,獲得2·04克(64%)典色固 體之標題化合物。
MS(ESPV· 407.09(MH+)對 C18H19FN4〇4S iH-NMR (DMSO-d^>(500 ΜΗζ、δ: 2.24 (s? 3H); 2.97 (m5 2H); 3.32-3.38 (m,2H); 3.89-3.92 (m,3H); 4.25 (dd,1H,J 9·1’ 9·1 Hz); -84- 200304821
(78) 4.77 (d,2H,J 5·2 Hz); 5·13 (m,1H); 5.84 (m,1H); 7.30 (dd,1H,J 1.9, 8·6 Hz); 7.41 (dd,1H,J 8.6, 8.7 Hz); 7.47 (dd,1H,J 1.9, 13.6 Hz); 7.89 (s,1H) o 實例7 : (5ΓΟ-3-Π-氟-4-Π -氣代-4-硫嗎啉基)苯基卜5-l74-甲基)-l,2,3-三唑-l-基甲基l哼唑啶-2-酮
(5R)-3-[3-氟- 4-(1-氧代-4-硫嗎啉基)苯基]-5-(疊氮基甲 基)口号口坐淀-2-酉同[Tokuyama,Ryukou; Takahashi,Yoshiei; Tomita, Yayoi; Tsubouchi, Masatoshi; Yoshida, Toshihiko; Iwasaki, Nobuhiko; Kado, Noriyuki; Okezaki,Eiichi; Nagata,Osamu;化學 及醫藥會誌(2001),49(4),353-360](l克,2.83毫莫耳)及 5,6,7,8-四氯-1,4-二氫-2,9-二甲基-1,4-乙烷莕(2.7 克,8.49 毫 莫耳)之二喝烷溶液在l〇5°C加熱48小時。真空蒸發溶劑及 殘留物在矽膠上以10%甲醇之乙酸乙酯層析純化,獲得標 題化合物(100毫克)。
MS(ESP): 394·44(ΜΗ+)對 C17H2〇FN503S ^-NMR fDMSO-d.)5: 2·24 (s,3H); 2.86 (dd,2H); 3·04 (m,2H); 3.19 (m,2H); 3.53 (t,2H); 3.85 (dd,1H); 4.21 (t,1H); 4·76 (d,2H); 5,09 (m,1H); 7.15 (dd,1H); 7.21 (t,1H); 7.44 (dd,1H); 7.88 (s, 1H)。 實例8 : (5RV3-f4-n,l-二氣代-4-硫嗎啉基V3-氣笨基1- -85- 200304821
(79) 5-「(4-甲基Vl.2,3-三唑-1-基甲基1噚唑啶-2-酮
四氧化鉞(0.132毫升,2.5wt%於2-甲基-2-丙醇之溶液)在 室溫滴加至(5R)-3-[3-氟-4-(1-氧代_4_硫嗎啉基)苯 基]_5-[(4-甲基)·1,2,3-三唑-1-基甲基]嘮唑啶-2-酮(實例 7) (1.1克,2.9¾莫耳)及4-甲基嗎啉Ν-氧化物(1.02克,8.7毫 莫耳)之25%水及丙酮溶液中(40毫升)。反應混合物攪拌72 小時。以飽和亞硫酸氫鈉(50毫升)驟冷及混合物萃取至二 氯甲烷(5x100毫升)中。合併之有機層以飽和亞硫酸氫鈉 (10 0毫升)及以食鹽水(10 0毫升)洗;^條,以硫酸鋼乾燥及濃 縮。殘留物在矽膠上以10%甲醇之乙酸乙酯層析純化,獲 得標題化合物(0.55克)。
MS(ESP): 410·27(ΜΗ+)對 C17H2〇FN504S ^-NMR (DMSO-dJ5: 2.24 (s,3H); 3.27 (m,4H); 3.47 (m,4H); 3.85 (dd,1H); 4·21 (dd,1H); 4.75 (d,2H); 5.10 (m,1H); 7.15 (dd, 1H); 7.22 (t,1H); 7.45 (dd,1H); 7.88 (s,1H)。 實例9 : (5R)-3-「3,5-二氟-4-Π -氧代-4-硫嗎啉基)笨基1-5-f 4-甲基-1,2,3-三唑-1-基甲基1呤唑啶-2-酮
-86- 200304821 (80) (5R)-3,[3,5-二氟-4-(1-氧代-4-硫嗎啉基)笨 丞(璺氮 基甲基)哼唑啶-2-酮(中間物9) (3.0克,8.1毫莫耳)及聚苯乙 晞三苯膦(16克,24.2毫莫耳)於二氯甲烷/甲醇/水(9〇:48:6 毫升)混合物中之懸浮液在室溫攪拌48小時。過滤後,聚 合物以10%甲醇之二氯甲烷(3x1 50毫升)洗滌。濾液及洗液 合併並濃縮至乾,獲得所需胺(3.2克),其直接用於次一步 驟。此胺,(5S)-5-(胺基甲基)-3-[3,5-二氟-4-(1-氧代-4-硫 嗎啉基)-苯基]-2-哼唑啶酮(3.0克,8.7毫莫耳)與二異丙基 乙基胺(6毫升、34.8毫莫耳)及α,α -二氯丙酮甲苯磺醯膝 (5·1克,I7·4毫莫耳)如實例3所述般反應。在矽膠上以5% 甲醇之二氯甲烷層析,獲得標題化合物(2·2克)。
ilizMMR (DMSO:4ii5: 2.23 (s? 3H); 2.89 (dd5 2H); 3.01 (m, 4H); 3.72 (dd,2H); 3.81 (dd,iH); 4 19 (dd,lH); 4·72 (d,2H); 5.11 (m, 1H); 7.26 (d,2H); 7.88 (s,1H)。 土某二氟-4-(1-氧
土甲某二氣代 迷一基)-3,5 -二巍u·^·一基-LiJ2 - 口等 4 < 酮 -87- 200304821 (81)
(51〇-3-[3,5-二氟-4-(1,1-二氧代-4-疏嗎琳基)苯基]-5-(疊 氮基甲基号。坐淀-2-嗣(0.82克,2.11毫莫耳)及聚苯乙婦三 苯膦(5.6克,8.5毫莫耳)於二氯f烷/甲醇/水(45:24:3毫升) 混合物中之懸浮液在室溫攪拌15小時。過濾後,聚合物以 10%甲醇之二氱甲烷(3x50毫升)洗滌。濾液及洗液合併並 濃縮至乾,獲得所需胺(〇·65克),其直接用於次一步驟。 四氧化鐵(3毫升,2.5wt%於2-甲基-2-丙醇之溶液)在室溫 滴加至(51〇-3-[3,5-二氟-4-(4-硫嗎啉基)苯基]-5-(疊氮基 甲基广号唑啶-2-酮(中間物11)(8.8克,24·8毫莫耳)及4-甲基 嗎啉Ν-氧化物(12.0克,102.6毫莫耳)之25%水及丙酮溶液中 (200毫升)。反應混合物攪拌48小時。如實例8所述般操作, 獲得亞砜(4.0克)及颯(3.8克)標題化合物。 中間物9之分析數據:
372·10(ΜΗ+)對 C14H15F2N5〇3S ^NMR fDMSO-d^a: 2.74 (m,2H); 2.94 (m,4H); 3.75 (m,叫 4.11 (t,1H); 4.91 (m,1H); 7.31 (s,1H); 7.36 (s,1H)。 中間物10之分析數據: MS(ESP): 388.37(MH+)對 C14H15F2N5〇3S ' iH-NMR (DMS0-d^>5: 3.22 (m,4H); 3.48 (m,4H); 3.75 3只)· 4.11 (t,1H); 4.92 (m,1H); 7.32 (s,1H); 7.37 (s,1H) 0 -88- (82) 200304821
嗎啉基、苽美us“暴氣 基—甲基)崎唾淀-2 -酮
S N
(5R)-3-[3,5-—氟-4-(4-硫嗎p林基)苯基]_5_(經基甲基)j号 唑啶-2_酮(中間物12)(15克,45·5亳莫耳)溶於三乙胺(9.6毫 升,68¾莫耳;j及二氯甲烷(2〇〇毫升)之混合物中。所得溶 液冷卻至〇°C並添加甲燒績醯氯(4.6亳升,59毫莫耳)。反 應混合物在Ot:攪拌2小時,接著溫至室溫。添加水(2〇〇毫 升)接著分離有機層’以硫酸鎂乾燥,過滤及真空濃縮。 此中間物溶於無水DMF(120毫升)中。添加疊氮化鈉(11·8 克’ 181毫莫耳)及反應混合物在7〇°c攪拌隔夜。以二氯甲 燒(700毫升)稀釋,以水(2〇〇亳升)及食鹽水(2〇〇毫升)洗條 及以硫酸鎂乾燥。真空濃縮獲得丨6克標題化合物。 MS(ESP): 356.37(MH+)fj- C14H15F2N502S 土^間物12 二氟-4·Μ-硫嗎啉某)茉基 j7基)-崎唑兔酮
S N
N_(3,5·二氟―仁硫嗎啉-4-基-苯基)_胺基甲酸芊基酯(W〇 -89- 200304821 (83) 0232857 A1 ; WO 0198297 Α2)(31·5克,86.4毫莫耳)、雙(三 ^ 基矽烷基)醯胺鋰溶液(95毫升,1M於THF中)及丁酸(R)_( > 縮水甘油酯(14.5克,79.7毫莫耳)如中間物25般反應,獲得 粗製標題化合物(19.4克)。 ^-NMR (DMSO-d^5: 2.6-2.8 (m,4H); 3.2-3.3 (m,4H); 3.48-3 58 (m,1H); 3.62-3.70 (m,1H); 3.79 (dd,1H); 4.04 (dd,1H); 4·6〇·4 8〇 (m,1H); 5.22 (t,1H); 7.25-7.40 (m,2H)。 實例 10: (5R)-3-『4-na-二氧代-4-硫嗎 4 某、 -5-K4-甲基-1·2.3-三唑-1-基)甲某1噚呤啶-2-酮
F (5R) - 3 - [ 3,5 -—氣 _4-(1,1-·一·乳代-4-硫嗎 ρ林基)苯基](疊 氮基甲基号吐淀-2-酮(中間物1〇)(〇·82克,2.11亳莫耳)及 水冬乙丨布二冬騰(5 · 6克’ 8 · 5愛莫耳)如實例9所述般反應, 獲得中間物胺,(5R)-3-[4-(l,l-二氧代-4-硫嗎啉基)_3,5_二 氟苯基]-5-(胺基甲基)-噚唑啶-2-酮(〇·65克),其直接用於 次一步驟。 此胺(0·63克,1.75毫莫耳)與二異丙基乙基胺(0.9毫升, 5.2毫莫耳)及α,α -二氯丙酮甲苯磺醯腙(〇.77克,2.62毫莫 耳)如實例3所述般反應。在矽膠上以5%甲醇之二氯甲烷層 析,獲得標題化合物(350毫克I。
MS(ESPV· 428·04(ΜΗ+)對 C17H19F2N504S 90- 200304821
(84) iH-NMR (DMSO-d^: 2.24 (s,3H); 3.20 (m,4H); 3·46 (m,4H); 3.85 (dd,1H); 4.19 (t,1H); 4.73 (d,2H); 5.11 (m,1H); 7.29 (d,2H); 7.88 (s,1H)。 實例11 : (5R)-3-f4-n.l-二氣代四氫- 2H-噗喃-4-基)-3-氟笨 基1-5-『4-甲基-1,2,3-三唑-1-基甲基1哼唑啶-2-酮
(5R)-3-[4-(l,_l -二氧代-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-(胺 基甲基)-呤唑啶-2-酮(^¥〇 9854161八1)(0.723克,2.11毫莫耳) 與二異丙基乙基胺(1.47毫升,8.44毫莫耳)及α,α-二氯丙 酮甲苯磺醯腙(0·78克,2.64毫莫耳)如實例3所述般反應。 在矽膠上以0%至3%甲醇之二氯甲烷層析,獲得0.456克 (53%)白色固體之標題化合物。
MS(APCI): 409·10(ΜΗ+)對 C18H21FN404S iH-NMR (DMSO-d^)5: 2.06 (d? 2H); 2.16 (q5 2H); 2.24 (s? 3H); 3.12 (d,2H); 3.21 (t,1H); 3.39 (t,2H); 3.88 (dd,1H); 4·23 (t,1H); 4·76 (d,2H); 5.12 (m,1H); 7.24 (dd,1H); 7.39 (t,1H); 7.43 (dd,1H); 7.88 (s,1H)。 實例12:(510-3-[~4-(1.1-二氣代-2,5-二氪嘧吩-3-基)-3-氣笨 基1-5-「4-甲基-1上3-三唑-1-基甲基1哼唑啶-2-酮 200304821
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)_5_[‘芙 L甲I -上,2,3·二嗤-1-基甲基] 噚唑啶-2-酮(中間物13)(200毫克,〇·5〇毫莫耳)及碘化銅 (1)(39¾克,0.20¾莫耳)溶於無水卜甲基_2_吡咯啶酮ρ毫 升)中及反應混合物置於氬氣中。添加肆(三苯膦)鈀(〇)(35 毫克’ 0.05¾莫耳)接著添加三丁基(丨,〗·二氧代_2,5 -二氫魂 吩-3-基)錫烷[Bew,Sean P.,Sweeney,J.B·,Synthesis ( 1994),(7), 第69 8頁](2 63毫克,〇·65毫莫耳)之1-甲基-2-吡咯啶酮(2毫 升)溶液及反應混合物在40°C攪拌5天。添加氟化鉀水溶液 1M( 150毫升)及-乙酸乙酯(150毫升)及濾除不溶物。分離乙 酸乙酯層,以硫酸鎂乾燥,過濾接著真空濃縮,在1nsolute HM-N(2克)上。在矽膠上以1.5%甲醇之二氯甲烷純化’獲 得20亳克(1〇〇/❶)所需化合物。
M1£MZ1l(MH+)393.0對 C17H17FN404S MMR^iDMSO-d^S: 2.24 (s,3H); 3·92 (dd,1H); 4.10 (m,2H); 4·27 (dd,1H); 4.30 (br s,2H); 4.77 (d,2H); 5.15 (m,1H); 6.53 (t,1H); 7·32 (dd,1H); 7.50-7.55 (m,2H); 7.88 (s,1H) ° 土-HA 13 : Γ51Π-3-〔3_ 氟-4-碘苯基甲基-m彡味-基1 -1 . 3 -崎唑啶-2-酮
三氟乙酸銀(0.52克,2.35毫莫耳)添加至(5R)-3 — (3_氟苯 基)'5-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1·基)甲基卜1,3-哼口坐哫-2-酉同(中間物14)(0.50克,1.81亳莫耳)之二氯甲燒(15毫升)溶 -92- 200304821
液中。以1.5小時添加碘(0·55克,2·17毫莫耳),攪拌隔夜。 16小時後,過濾移除固體並添加額外之三氟乙酸銀(〇·38 克,1·72毫莫耳)及碘(0·27克,1.06毫莫耳)。再24小時後, 過濾反應混合物。濾餅以甲醇洗滌。甲醇濾液真空濃縮獲 得0.31克標題產物。 MS(ESP): 403(ΜΗ+)對 C13H12FIN402 ^NMR (DMSO-d.)5: 2·24 (s,3H); 3.89 (dd,1H); 4.23 (dd,1H); 4.76 (d,2H); 5.12 (m,1H); 7.17 (dd,1H); 7.51 (dd,1H); 7.84 (dd, 1H); 7.88 (s,1Η;)。 中間物14 ·· (5R)-3-(3_氟笨基V5-K4-甲基-1_2_3-三唑-1-基) 甲基1崎唑啶-2-酮
(5S)-5-(胺基甲基)-3-(3-氟苯基)-1,3-哼唑啶-2-酮(WO 0194342) (0.77克,3.57毫莫耳)、α,α -二氯丙酮曱苯磺醯 基腙(1.28克,4.58毫莫耳)及Ν,Ν_二異丙基乙基胺(3.20毫 升,18.35毫莫耳)如實例3所述般反應。在矽膠上以2%甲醇 之二氯甲烷層析,獲得0.71克標題產物。 MSiESP): 277iMH+)# C13H13FN402 !H-NMR (DMSO-d.)5: 2.24 (s5 3H); 3.90 (dd5 1H); 4.25 (t3 1H); 4.77 (d,2H); 5.13 (m,1H); 6.99 (m,1H); 7.28 (d,1H); 7.42-7.48 (m, 2H); 7.89 (s,1H)。 實例 13 ·· (5R)-3-f3-氣- 4-(4-溴-1H-咪唑-1-基)苯某 l-5-「4-甲 -93- 200304821 (87)
(5S)-5-(胺基甲基)-3-[4-(4-溴-1H-咪唆-卜基)-3-氟苯 基]-u号唑淀_2_酮(中間物15)(0.35克,0.985毫莫耳)、二異丙 基乙基胺(0.21毫升,丨·23毫莫耳)及α,α-二氯丙嗣甲苯續 醯基腙(0.33克、1·18毫莫耳)如實例3所述般反應。在秒膠 上以0- 10%甲醇之二氯甲燒層析’獲得0·34克(83°/°)白色固 體之標題化合物。 MSiAPCD: 421.0, 423.0(MH+)對 C16H14BrFN6〇2 ^-NMR (DMSO-ά^δ: 2·21 (s,3H); 3·92 (dd,1H); 4.27 (dd,1H); 4.76 (d,2H); 5.14 (m,1H); 7·41 (dd,1H); 7.66 (dd,1H); 7.68 (dd, 1H); 7.74 (m,1H); 7.87 (s,1H); 8.01 (s,1H)。 中間物 15 ·· (5S、-5-(胺基[基 二14:(4-溴-11^咪„立_-」..-基)-3· 氟笨基1 -1 , 3 -咢口坐症-2-酉同—
N-({(5S)-3-[4-(4-溴-1H-咪 1:7坐-1-基)-3-氟苯基]-2-氧代 -1,3-噚唑啶-5-基}甲基)乙醯胺(W0 9731917 A1)(7·5 克,18·9 毫莫耳)溶於甲醇(25毫升)及HC1水溶液(6M,25毫升)。回 -94- 200304821
(88) 流14小時,冷卻至室溫,真空濃縮及使用固體碳酸鈉驗 化。混合物以乙酸乙酯(4x1 50毫升)萃取,以硫酸鎂乾燥, 真空濃縮及在高真空下乾燥,獲得標題產物(4.6 5克,13.1 毫莫耳)。此產物未經純化進行下一步騾。 MSfESPV. 355.24及 357·25(ΜΗ+)對 C13H12BrFN402 j.HzNMR (PMSO-dja: 1·60 (s,2H); 2.82 (m,2H); 3.90 (m,1H); 4·10 (m,1H); 4·65 (m,1H); 7.48 (dd,1H); 7.67 (m,1H); 7.74 (m, 1H); 7.77 (m,1H); 8.01 (m,1H)。 實一i—M_.:—i5Jl)二3-Π-氟,4-(4-甲某-1·2·3-三啖-1-某、苽甚卜 5-「(Α-甲基-1,2,3-三吐-1-基)甲某~|ττ等口坐淀-2_酉同
(5S)-5-(胺基甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基 _ΐ,2,3-三唑-1-基) 苯基]-1,3-崎唑啶-2-酮(中間物16)(1克,3·4亳莫耳)與二異 丙基乙基胺(2.34亳升,13·6毫莫耳)及α,α _二氯丙酮甲苯 磺醯基腙(1.2克,4.12毫莫耳)如實例6所述般反應。在矽膠 上以1%甲醇之二氯甲烷層析,獲得標題產物(〇 45克)。 MS1ESP): 358(ΜΗ+)對 Ci6h16FN7〇2 丨-腿腿(画〇姻:2*25 (^3H); 2.36 (s,3H); 3.97 (m,lH); 4.32 (t,1H),4·8 (d,2H),5.17 (m,1H); 7·51 (dd,1H); 7.75 (dd,1H); 7·83 (t,1H); 7·90 (s,1H); 8.31 (s,1H)。 200304821 (89) -1-基)装羞J - 1,3- 口号口圭攻-2-猶
(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-(疊氮 基甲基)-崎唑啶_2_酮(中間物17)(2·0克’ 6·30毫莫耳)溶於 甲醇/乙酸乙酉旨(50毫升’ 1:1)及在飽/碳(10%’ 〇·2克)上及室 溫及常壓下氫彳t: 4小時。所得混合物經矽藻土過濾及減壓 濃縮獲得1.02克固體之標題化合物’其未再經純化用於次 一步驟。 MS(ESP): 292(ΜΗ+)對 C13H14FN502。 中間物17:(51^_5-1^#氮基-曱基>>-3-「3-氟-4-(4--^基-11^- 1丄3-三唑-1-某)1基1^.,3_噚吐啶-2-1
(5R)-3-[3-氟- 4-(4-甲基-1,2,3·三唑-卜基)苯基]_5-[(甲烷 磺醯基)甲基]-气吐啶-2-酮(中間物18) (5.0克,13.5毫莫耳) 溶於DMF(45毫升)。添加疊氮化鈉(1.75克,27.0毫莫羿)及 反應混合物在7〇。(3揽拌1小時。分配於乙酸乙-酯及飽和碳 酸氫鋼之間,有機相以水及食鹽水洗滌’以硫酸鍰乾燥及 減壓濃縮,獲得白色固體之產物(4.1克)’其未再經純化用 -96- 200304821
(90) 於次一步驟。 MS(ESP): 318(MH+)對 C13H12FN702 ^-NMR (DMSO-dJ5: 2.36 (s,3H); 3.82 (m,2H); 3.89 (dd,1H); 4.24 (dd,1H); 4.98 (m,1H); 7.56 (dd,1H); 7.84 (m,2H); 8.30 (s, 1H)。 中間物18 : (5R)-3-Π-氟-4-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)笨基卜 5- f甲烷磺醯基甲基1哼唑啶-2-酮
(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-(羥基 甲基)吟唑啶-2-酮(中間物19)(4.0克,13.7毫莫耳)溶於二氯 甲烷(30毫升)及冷卻至0°C。添加三乙胺(3.08毫升,23.3毫 莫耳),接著添加甲基磺醯氯(1.27毫升,16.4毫莫耳)。攪 拌1小時並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中及以二氯甲烷(200 毫升)稀釋。有機相以硫酸鎂乾燥及減壓移除溶劑,獲得 固體之標題產物(5.1克),其未再經純化用於次一步騾。 MS(ESP): 37ΗΜΗ+)# C14H15FN405S。 中間物19 : (5RV 3-「3-氟-4-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基1- 5- (#呈基甲基)α咢也淀-2-酮
-97- 200304821
(91) [3-氟-4-(4-甲基-[1,2,3]-三唑-1-基)-苯基]-胺基甲酸苄 基酯(中間物20)(56克,0.17莫耳)、六甲基二矽烷胺鋰 (LiHMDS)(lM/THF,200 毫升,0·20莫耳)及丁酸 R-(-)·縮水 甘油酯(25毫升,0.18莫耳)依循中間物25所述之程序反 應。在矽膠上以0-40%丙酮之乙酸乙酯層析,接著以丙酮/ 乙酸乙酯/氯仿/己烷(300毫升/100毫升/100毫升/500毫升) 分散隔夜,獲得灰白色固體之標題化合物(33·9克),m.p· 190.2- 192.0〇C 0 ^-NMR (DMSO-d.)5: 8·28 (d,1H); 7·82 (m,2H); 7·56 (dd,1H); 5.25 (brs,1H); 4.77 (m,1H); 4.16 (dd,1H); 3.91 (dd,1H); 3.66 (m, 2H); 2.34 (s,3H)。 中間物20 :「3-氟- 甲基- Π,2,31-三唑-1-基笨基1-胺基 甲酸芊基酯
3-氟-4-(4-甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-苯基胺(中間物21) (34.8克,0.181莫耳)及氯甲酸苄基酯(34毫升,0.238莫耳) 依循中間物26之程序反應。過濾所得之粗產物真空乾燥及 以氯仿/己烷(250毫升/500毫升)分散,獲得無色固體之標 題化合物(56克)。 ^-NMR (COCUJd: 7.84 (dd,1H); 7.77 (dd,1H); 7.70 (dd,1H); 7.41 (m,5H); 7.09 (m,1H); 6.85 (brs,1H); 5.23 (s,2H); 2.44 (d,3H)。 -98- 200304821 (92) 中間物2L: _3 -氟- 4-(u基-Γ12.3ι·三唑-i-基其
1-(2-氟-4-硝基苯基甲基三唑(中間物 22)(38.3克,0.173莫耳)及 snCl22H20(200克,0.886莫耳)如中 間物27所述般反應,獲得灰白色固體之粗製標題化合物 (3 1 · 9克),其直接使用於次一步驟。 iH-NMR^CCDCl^: 7.65 (dd5 1H); 7.57 (dd, 1H); 6.53 (m? 2H); 2.43 (d5 3H) 〇 土^間物22_ : 1-(2-氟-4-硝某苽基)-4-甲某-「1.2,31-三唑
4-甲基-[1,2,3]-三唑(60克,0.72莫耳)、K2HPO4(250克,1·44 莫耳)及3,4-二氟硝基苯(80毫升,0.723莫耳)於DMF(3.4升) 之混合物在85°C及N2中攪拌2.5天。真空移除DMF後,殘留 物在矽膠上以0- 5%乙酸乙酯之二氯甲烷層析,獲得淡黃色 固體之標題化合物(38.3克,24%)。亦單離出其他兩種異構 物。
IiLlNMR rCDC1^8: 8.35 (m,1H); 8.23 (m,2H); 7.98 (dd,1H); 2.48 (d,3H) 〇 复A 15 : Γ5ΪΟ-3-Γ3-氣-4-(3-甲基-1,2·4-三吨-1-某)笨基 1-甲基-1·2.3-三吨-1-基)甲基1吟峰咬-2·西同 -99- (93) 200304821
(5S)-5-(胺基甲基)-3-[3-氟_4-(3-甲其 觉、 T基」,2,4-三峻-1-基, 苯基]嘮唑啶-2-酮(中間物, 、 ·克,4·1亳莫耳)與二異丙 基乙基胺(2.8毫升,16·4亳莫耳)及 、 旲斗)及α,〇 •二氯丙酮甲苯磺
酸基膝(1 · 5克,4 · 9毫莫耳、如奋仓,丨2 %、+、a v 儿 大1 )如貝例3所述般反應。在矽膠上 以1%甲醇之二氯甲燒層析,獲得標題產物(〇 41克)。 Mg(ESP):358(MH+)對 C16H16FN7〇2 !HzNMR (DMSO-d^: 2·25 (s,3H); 2.38 (s,3H); 3.96 (m,1H); 4.30 (dd,1H); 4.79 (d,2H); 5·16 (m,1H); 7.48 (dd,1H); 7.73 (dd,1H); 7.79 (dd,1H); 7.90 (s,1H); 8.84 (d,1H)。 土閱物23l」5S)3-「3-氟-4二(3·甲某-1.2.4-三唑-1-某、苽某1-5 -(胺基甲基)-17等唆途-2 -酉同
(5R)-3_[3-氟-4-(3-甲基-1,2,4-三嗤-1-基)苯基]-5-(疊氮 基甲基)呤唑啶-2-酮(中間物24) (1.8克,5.67毫莫耳)如中間 物16所述般氫化。在矽膠上以3-7%甲醇之二氯甲烷層析, 獲得標題化合物(1.2 8克)。 ’ MS(ESP): 292(ΜΗ+)^ C13Hi4FN502 !H-NMR (DMSQ-d^^: 1.63 (brs,2H); 2.38 (s,3H); 2.86 (m,2H); -100- 200304821
(94) 3.94 (dd,1H); 4·13 (dd,1H); 4·68 (m,1H); 7·54 (dd,1H); 7·79 (m, 2H); 8,83 (d,1H)。 中間物24:(51^-3-「3-—举1-4-(3-甲基-1,2,4-三吐-1-基>)苯基上1· 5-(疊i.某甲某埒唑喊二
(5R)_3-[3-氟- 4·(3-甲基-1,2,4·三唑-1·基)苯基]_5-[(甲烷 磺醯基)甲基]号唑啶-2-酮(中間物24Α)(5·432克,14.7毫莫 耳)、疊氮化鈉(1.092克,16.6毫莫耳)及18_冠狀醚-6(0.069 克,0.26毫莫耳)於二甲基甲醯胺(15毫升)中加熱至9〇°C歷 時3.75小時。反應混合物倒入水(200毫升)中並以二氯甲烷 (3 X1 0 0當升)萃取。合併之有機層以食鹽水洗〉條一次,以 MgS〇4乾燥及真空濃縮。在矽膠上以5%甲醇之二氯甲嫁層 析,獲得無色固體之標題化合物(3.7克)。 MS(ES+V· 318·34(;ΜΗ+谱 C13H12FN702 ^NMR,(DMSO-d6l6: 2.35 (s,3H); 3.75 (m,2H); 3·83 (dd,lH); 4.19 (dd,1H); 4.93 (m,1H); 7.51 (dd,1H); 7.77 (m,2H); 8_82 (d, 1H) 〇 土—間物 24·Α_: (5R)-3-「3:氟-4-(3-甲某^-基、苯^^ 5-『(甲燒^讀S&基)甲基1 - ρ号也淀-2-酉同
200304821 (95) (5R)-3-[3-氟-4-(3-甲基-1,2,4-三唑基)苯基]-5-(羥基 甲基)嘮唑啶-2-酮(中間物25)U0·08克,34.5毫莫耳)於二氯 甲烷(100毫升)及三乙胺(6·0毫升’ 43毫莫耳)中冷卻至0 C 並藉針筒添加甲烷磺醯氯(3·2毫升,41亳莫;)。反應混合 物溫至室溫隔夜。再添加吡啶(50毫升)及反應混合物冷卻 至〇°C後再添加額外甲烷磺酸氯(3.2毫升,41毫莫耳)。反 應溫至室溫並藉過濾收集固體及以乙酸乙酯洗滌,獲得粗 製標題化合物(5.49克)。
MS(ES+V· 371·23(ΜΗ+)對 C14H15FN405S ^NMR rDMSO-dJ5: 2.35 (s5 3H); 3.26 (s, 3H); 3.88 (dd, lH); 4.24 (dd,1H); 4.50 (m,2H); 5.05 (m,1H); 7.51 (dd,1H); 7.76 (®, 2H); 8.82 (d,1H)。 中間物2 5 ·· ( 5 R) - 3 -『3 _氟-4-13_ -甲基三p坐-1_基)笨基」 5 - (#垔基甲基)崎1^坐症-2 -酉同
LiHMDS(lM於THF中,250亳升,0.250莫耳)在-冗^及仏 下滴加至[3-氟-4-(3-甲基-1,2,4-三嗤-^基)苯基]胺基甲酸 苄基醋(中間物26)(72.9克,0.224莫耳)之無水阳叩^升) 中。所得混合物攪拌30分鐘, 油酯(32毫升,0.226莫耳),混 接著添加丁酸R-(-)-縮水甘 合物溫至室溫並攪拌隔夜。 分離有機層,以水 以石克酸鈉乾燥及真 以乙酸乙酯(1升)及水(250毫升)稀釋。 (2x250毫升)及食鹽水(2x250毫升)洗務, -102- 200304821 (96) 空濃縮至約400毫升。添加己燒(1升)’混合物攪拌隔夜及 過濾收集沉澱,以己烷洗滌及真空中乾燥’獲得無色固體 之標題化合物(52.3克),m.p· 190.5- 192.5°C。 iH-NMR (DMSO-H· 8·82 (d,1H); 7·80 (m,2H); 7.53 (dd,1H); 5.25 (brs,1H); 4.76 (m,1H); 4.14 (dd,1H); 3.89 (dd,1H); 3.64 (dd, 2H)。 中間物26:「3-氟-4-(3-甲基-1,2.4-三唑-1-基)茉某1胺基甲酸 爷基酉旨
飽和碳酸氫鈉水溶液(375毫升)添加至3-氟-4-(3-甲基 -1,2,4-三唑-1-基)苯基胺(中間物27)( 50.8克,0.265莫耳)之 THF(1升)溶液中。混合物冷卻至-2〇°C及添加氯甲酸芊基 酿(48亳升,〇·336莫耳)。反應混合物在N2中揽拌,使溫至 室溫並攪拌2天。混合物濃縮至約一半體積及以乙酸乙酯 (1升)稀釋。分離有機層及以水(2χ)、食鹽水(2χ)洗滌,以 硫酸鈉乾燥並真空濃縮。自乙酸乙酯/己烷(300亳升/2〇〇毫 升)再結晶,獲得標題化合物(73·〇克),m.p. 152.6-154.9°C。 ΜS0„·άόΐδ: 10.27 (s,1H); 8.77 (d,1H); 7.66 (m,2H); 7.41 (m,6H); 5.19 (s,2H); 2.35 (s,3H)。 •103- (97) 200304821
1-(2-氟-4-硝基苯基)-3-甲基-1,2,4-三峻(中間物28)(5 克,0.255莫耳)及SnCl22H20(292克,1.29莫耳)於乙醇(8〇〇急 、 升)之混合物在70°c及N2中攪拌1小時。冷卻至室溫後,反 ' 應混合物倒入冰上且藉添加NaHC〇3(固體)使pH調成略驗 並以乙酸乙酯(3x)萃取。合併之有機相以食鹽水(2χ)洗 籲 滌,以硫酸鈉叙燥並真空濃縮,獲得無色固體之標題化合 物(48.8克)。 ^H-NMRICDCi^: 8.32 (d5 1H); 7.47 (dd? 1H); 6.49-6.54 (m, 2H); 3.94 (brs,2H); 2·48 (s,3H)。 中間—Hg—氟-4-硝基茉某u-甲兔4.2.4-三冲
Λν 3-曱基-1,2,4-三吨(34·5克,〇·416莫耳)及3,4•二氟硝基苯 (46毫升,0.416莫耳)如中間物22所述般反應。在矽膠上以 5-50%乙酸乙酯之己烷層析及自乙酸乙酯/己烷再結晶,獲 得淡黃色結晶之標題化合物(413克),m.p. ι13 8_ιΐ4 3Ό。 亦單離出兩種其他異構物。 ^H-NMR (CDCl3l5: 8.73 (d, 1H); 8.19-8.23 (m, 3H); 2.53 (s, 3H)= 實例16 : -咮唑_;i•甚〗苳某卜一 -104- 200304821
(98) 5一「(4-甲基-1,2.3-三唑-1-基)甲基1吟唑啶-2-酮
(5S)-3-[3-氟- 4-[(4-羧醛肟)-咪唑-1-基]苯基]-5-[胺基甲 基]-噚唑啶-2-酮(中間物29) (1.18克,3.68毫莫耳)於60毫升 甲醇中成漿液並以冰水浴冷卻後,添加二異丙基乙基胺 (2.6毫升,15毫_莫耳)、^^-[2,2-二氯-1-甲基亞乙基]-4-甲基 苯磺醯基肼(1.30克,4·40毫莫耳)。反應在0°C攪拌5小時。 真空移除溶劑及殘留物藉矽膠以7.5- 10%甲醇之二氯甲烷 梯度溶離而純化,獲得標題產物(1.71克)。 MS(APCI): 386·2(ΜΗ+)對 C17H16FN703 ^-NMR (DMSO-d.^: 2.25 (s? 3H); 3.95 (dd5 1H); 4.31 (t5 1H); 4.79 (d,2H); 5.17 (m,1H); 7.45 (dd,1H); 7.48 (s,1H); 7.74 (m,2H); 7.90(5,111);8.13(〇1,211)。10.96及11.65(肟異構物,8,111)。 中間物29 : (5SV3-H-氟-4-K4-羧醛肟)咪唑-1-基1笨基1-5-「胺基甲基1-噚唑啶-2-酮
(5R)-3-[3-氟·4·[(4-羧醛肟)咪唑-1-基]苯基]-5-(疊氮基 甲基)-呤唑啶-2-酮(中間物29A)( 1.53克,4.44毫莫耳)與聚 200304821 (99) 發明辑匆續克 苯乙烯三苯膦(6·08克,9.2毫莫耳)如實例9對胺所述般反 應,獲得粗製標題化合物(1 · 1 8克)。 MS(ES + ):320.33(MHT)對 C14H14FN503 ’〖H-NMR (MeOH-d生)δ: 1.63 (s,2H); 2.82 (m,2H); 3.90 (dd,1H); 4.09 (dd,1H); 4.64 (m,1H); 7.43 (s,1H); 7.47 (dd,1H); 7.71 (m, 2H); 8.07 (s,1H); 8.10 (s,1H); 11.61 (s,1H)。 中間物29A : (510-3-「3-氟-4-174-羧醛肟)咪唑-1-基1笨基卜 5-(疊氤基甲基呤唑啶-2-酮
羥基胺鹽酸鹽(1.23克,17·7毫莫耳)及碳酸钾(1.47克,10.6 毫莫耳)添加至(5R) 3-[3-氟-4-[(4-羧醛)咪唑-1-基]苯基] -5-(疊氮基甲基)-崎唑啶-2-酮(中間物29Β,3.34克,10.1毫 莫耳)之甲醇(20毫升)及二氯甲烷(20毫升)溶液中。18小時 後,添加二氯甲烷(200毫升)及水(100毫升),水層以二氯 甲烷萃取及合併之有機層以食鹽水洗滌一次,以硫酸鎂乾 燥及真空濃縮,獲得固體之標題化合物(1·53克)。 MSfES+): 346.27(MH+)# C14H12FN7〇3 中間物29B : (5R) 3-「3-氟-4-K4-#醛)咪唑-1-基1笨基1- 5-(疊氮基甲基号吐啶-2-酮 〇
F
-106- 200304821 發明諱宓續頁; (100) (5R) 3-[3 -氟-4-[(4-羧醛)咪唑-1-基]苯基]-5-[(甲烷磺醯 基)甲基]-哼唑啶-2-酮(中間物29C,6.601克,17·2毫莫耳)、 疊氮化鈉(1.37克,21毫莫耳)及18-冠狀醚-6(0.050克,0.19 毫莫耳)如中間物24所述般反應。水溶液操作後獲得無色 固體之標題化合物(3·35克)。 MS(ES+): 33 1.30(ΜΗ”對 CuHnFNeOs 中間物29C : (5R) 3-f3 -氟-4-「(4-羧醛)咪唑-1-基1笨基1-
5-「(甲烷磺醯基)甲基1 -哼唑啶-2-酮
三乙胺(3.0毫升,22毫莫耳)添加至(5R) 3-[3-氟-4-[(4-羧醛)咪唑-1-基]苯基]-5-(羥基甲基)-噚唑啶-2-酮(中間物 29D,5·42克,17.8毫莫耳)之二氯甲烷(100毫升)漿液中。反 應混合物冷卻至0°C後,以針筒添加甲烷磺醯氯(2.45克, 2 1.4毫莫耳)。反應混合物溫至室溫隔夜。真空移除二氯甲 烷及剩餘固體以水(100毫升)及二乙醚(100毫升)分散。過 濾及洗滌固體,獲得褐色固體之粗製標題化合物(6.62 克),其未再純化用於次一步驟。
MS(ES+V. 384.23(MH、對 C15H14FN306S ^-NMR iPMSO-d.^: 3.26 (s, 3H); 3.89 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.51 (m,2H); 5.07 (m,1H); 7.51 (dd,1H); 7.79 (m,2H); 8.26 (s, 1H); 8.45 (s,1H); 9·82 (s,1H)。 -107- (101) 200304821
史·..閘物 29J) : r5R) 3-「3-氟-4-K4-淼啤、Η· L 基1苽甚 二5-(羥基甲基)-噚唑啶-2-酮
[3-氟-4-[(4-二甲氧基甲基)咪唑-!•美 I ]冬基]-胺基甲酸 苄基酯(中間物29E)( 364.5克,0.946莫耳、A ^ %
夭今)在44C於氮氣中溶 於THF(6.4升)。冷卻至-78°C及滴加雙-=取1、 又一甲基矽烷基醯胺 鋰(1M於THF,995毫升)其速率為使溫度不超過_74。。。添 加後,繼續攪拌40分鐘接著於20分鐘期間添加丁酸r_(_卜 縮水甘油酯(144克,0.933莫耳)並再攪拌3小時接著在室溫 攪拌隔夜。添加乙酸乙酯(2〇〇毫升)及攪拌3〇分鐘。減壓移 除溶劑,殘留物置入水(4升)中並攪拌!小時。過濾收及所
得粗製中間物(5R) 3-〇氟-4-[(4-二甲氧基甲基)咪唑-^基 苯基]-5-(羥基甲基)-呤唑啶-2-酮之沉澱物,以水洗滌及溶 於THF/水(2.4升,5: 1)。添加濃HC1( 100毫升)及在室溫攪拌4 小時。減壓移除THF,添加水(丨·4升)及混合物倒入飽和碳 酸氫鈉水溶液(4升)中。攪拌丨小時並靜置隔夜。過濾收集 沉澱’以水洗滌及真空乾燥並自乙酸乙酯(3升)再結晶, 獲得無色固體之標題化合物(148.8克)。 MS(ES±li 306.26(ΜΗ+)^ C14H12FN304 ^NMR (DMSO-d^: 3.52-3.60 (m,1H); 3.65-3.75 (m,1H); 3.88 (dd,1H); 4.14 (dd,1H); 4.75 (m,1H); 5.26 (m,1H); 7.52 (m,ih); -108 - 200304821 發明說㊉續頁1 7.75 (dd,1H); 7.80 (dd,1H); 8.23 (s,1H); 8.43 (s,1H); 9.82 (s, 1H)。 中間物29E :「3-氟-4-K4-二甲氣基甲基)咪唑-1-基1笨基1- 月安基甲酸芊基酯
[3-氟-4-[(4-二甲氧基甲基)咪唑-1-基]苯基胺(中間物 29F)(251.7克,1.026莫耳)溶於THF(2升)並冷卻至-5°C。添 加N-甲基嗎啉(156.15克,1.544莫耳),接著滴加氯甲酸芊 基酯(227克,1.33莫耳)其速率為使溫度維持低於4°C。攪 拌2小時並使其達室溫隔夜。反應混合物倒入水(5升)及攪 拌1小時。過濾收集沉澱,以水洗滌及乾燥獲得固體之標 題化合物(385.2克)。 !H-NMR (DMSO-d^5: 3.25 (s,6H); 5.18 (s,2H); 5·39 (s,1H); 7.31-7.48 (m,7H); 7.52-7.65 (m,2H); 7.93 (s,1H); 10.21 (s,1H)。 中間物29F :「3-氟- 4-K4-二甲氣基甲基)咪唑-1-基1笨基胺 1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(二甲氧基甲基)-1Η-咪唑(中間 物29G)(110克,0.391莫耳)溶於甲醇/水(1.65升,10:1),添 200304821 ||h)i (103) 加鈀/碳(10%,12克)並使其回流。逐次添加聯胺(50毫升) 並繼續加熱1小時。過濾,真空移除溶劑及殘留物再懸浮 於冰水(800 Φ升)中並攪拌1小時。過濾收集沉殿’以水洗 滌及乾燥獲得固體之標題化合物(85.2克)。 IH-NMR (DMSO-d^- 3,21 (s,6H); 5·35 〇,1H); 5·64 (s,2H); 6.40-6.52 (m,2H); 7·18 (dd,1H); 7·20 (s,1H); 7.72 (s,1Η)。 土—間物29G : 1-(2-氣·4-踹基笨某)-4-( 士^氳基甲基J-1H· 咪口生
p
1-(2-氟-4-硝基苯基)_1H•咪唑-心羧醛(中間物3〇)(361·7 克’ 1.538莫耳)懸浮於無水甲醇(17〇〇毫升)中。添加原甲酸 二甲酯(340克’ 2莫耳)及硫酸氫鈉(8克)及混合物加熱回流 3.5小時。冷卻至室溫,添加碳酸鈉之水溶液(1⑽2㈧毫 升)並攪拌1小時。以水(4升)稀釋並放置2小時。過濾收集 沉殿,以水洗;;條及乾、底描;p m 乾飯獲仵固體之標題化合物(402.4克)β iH-NMR 3 27 ίο -3.27 (S) 6H); 5.40 (s5 1H); 7.62 (s, 1H); 8.01 (dd,lH); 8.18-8.23 (m, 2H); 8.42 (dd, 1H) 〇
Oc -110- 0 200304821 (104) 4(5)·Η-咪峻-3-羧醛(153·8克,u莫耳)、3,4•二氟硝基苯 (2 67克’ 1.68莫耳)及碳酸鉀(442克,3·2莫耳)於二甲基亞颯 (700毫升)中之混合物在氮氣中於9〇。〇攪拌8小時。冷卻至 室溫’以冰水(4升)稀釋並攪拌3〇分鐘。過濾收集沉澱, 以水洗滌及乾燥’獲得固體之標題化合物(369 1克)。 Μ£1Μ±Ιΐ 236·1(ΜΗ+)對 Ci0H6FN3〇3 !H-NMR (DMSO-d6l5: 8.18 (m,1H); 8.56 (m,1H); 8.80 (m,1H); 8·49 (m,1H); 8.69 (m,1H); 9.72 (s,1H)。 實例17 : Xjjl)-3-「3-氟」4-K4-淼龄:呔唑-1-基1苽基1-5-K4-戊基-1,2,3-三吐-1-基、甲某吨症-2_酮
(5R)-3-[3 -氟- 4- [(4 -幾酸)-咪吐-1-基]苯基][叠氮基甲 基]哼唑啶-2-酮(中間物29B)(0.507克,1.54毫莫耳)及1-庚炔 (0·82毫升,6.1毫莫耳)置入Radley’s Carousel管中。添加無水 1,4-二哼烷(5毫升)及反應混合物在氮氣中加熱至ii〇°c歷 時20小時。真空移除溶劑及殘留物藉逆相HPLC純化,獲得 10毫克產物。 MSfAPCIV. 427.2(MH+)# C21H23FN603 iH-NMR (DMSO-(H 0.86 (t, 3H); 1.28 (m, 4H); 1.56 (m, 2H); 2.61 (dd, 2H); 3.96 (dd5 1H); 4.31 (dd, 1H); 4.79 (d3 2H); 5.19 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.73 (dd? 1H); 7.77 (dd5 1H); 7.91 (s, 1H); 8.26 -Ill - 200304821 (105) (s,1H); 8·46 (s,1H); 9·85 (s,1Η)。 實例18 : (5ΙΟ-3-Π-氟-4-「4-(羥基甲基V1H-咪唑-1-基1笨 基丨-5-K4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基1哼唑啶-2-酮
F N^\ H〇JWN-V>"
(5R)-3-{4-[4-(第三丁基(二甲基)矽烷氧基甲基)-1Η-咪 唑-1-基]-3 -氟苯基}-5-[(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]哼 唑啶-2-酮(中間物31)(1.4克,2.88毫莫耳)溶於四氫呋喃(15 毫升)並添加氟化四丁基銨(3.2毫升,1.0M於THF溶液)。溶 液在室溫攪拌2小時及添加水(50毫升)。過濾收集沉澱及 藉矽膠層析以3- 6%甲醇之二氯甲烷純化,獲得標題化合物 (0.36克)。 · MS(ESP): 373(MH+)對 C17H17FN6〇3 iH-NMR (DMSO-d^>5: 2·25 (s,3H); 3.95 (dd,1H); 4.29 (dd,1H);
4.43 (d,2H); 4.79 (d,2H); 5.00 (t,1H); 5.16 (m,1H); 7.37 (s,1H); 7.43 (dd,1H); 7.68 (m,2H); 7.90 (s,1H); 7·94 (d,1H)。 中間物31 : (5RV3-M-M-(第三丁基(二甲墓)矽烷氣墓甲 基)-111-咪唑-1-基1-3-氣苯基丨-5-「(4-甲基-1.2.3-三唑-1-基) 甲基1 口咢口全咬-2 -酉同
-112- 200304821 (106) —,,Ά.…...... 發明弟明續實1 (5S)-3-{4-[4-(第三丁基(二甲基)石夕燒氧基甲基)-1Η-咪 唑-1-基]-3-氟苯基}_5-(胺基甲基)巧峻淀-2-嗣(中間物 , 32)( 1.78克,4.23毫莫弄)與二異丙基乙基胺(2·9毫升,17毫 , 莫耳)及α,α-二氯丙酉同甲苯續龜基膝(1.5克’ 5宅莫耳)如 實例3所述般反應。在石夕膠上以1 %甲醇之二氯甲燒層析獲 · 得標題產物(1·41克)。 , MS(ESP): 487(MH+)對 C23H31FN603Si 1 H-NMR (DMSO-d^)5: 0.10 (s,6H); 0·90 (s,9H),2.25 (s,3H),3.94 _ (dd,1H); 4·29 (dd,1H); 4.63 (s,2H); 4.79 (d,2H); 5.17 (m,1H); 7.40 (s,1H); 7.42 (dd,1H); 7.67 (dd,1H); 7.70 (dd,1H); 7.90 (s, 1H); 7.96 (s,1H) 0 中間物32 : (5SH i 4-「4-f第三丁基(二·甲棊)矽基1 基V1H-咪唑-1-某1-3-氟1某1-5-(胺基甲D/号
(511)-3-{4-[4-(第三丁基(二甲基)矽烷氧基甲基)-1]^咪 唑-1-基]-3-氟苯基}-5-(疊氮基甲基)哼唑啶-2-酮(W0 9928317、WO 9910343、WO 9731917)(2.0克,4.17毫莫耳)如 中間物16所述般反應,獲得固體之標題化合物(1.8克),其 未再純化用於次一步驟。 MS(ESP): 42KMH+)對 C2〇H29FN403Si 實例19: (5ΙΟ-3-Γ3-氟-4-(4-甲某-1H-呔唑-1-基)笨基卜U丄 -113- 200304821 發明說明續頁: (107)
(5S)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-(胺基甲 基)-呤唑啶-2-酮(中間物33) (0.67克,2.30毫莫耳)與二異丙 基乙基胺(1.61毫升,2.77毫莫耳)及α,α-二氯丙酮甲苯磺 醯基腙(0.75克,2.5毫莫耳)如實例3所述般反應。在矽膠上 以0-5%甲醇之二氯甲烷層析獲得標題產物(〇·24克)。 MS(ESP): 357·37(ΜΗ+)對 C17H17FN602 ^NMR (ΡΜ50·ά.)δ: 2.15 (s,3H); 2.22 (s,3H); 3·14 (dd,1H); 4.26 (dd,1H); 4.76 (d,2H); 5.13 (m,1H); 7.21 (s,1H); 7.38 (dd, 1H); 7.61 (dd,1H); 7.65 (dd,1H); 7.85 (s,1H); 7.86 (s,1H) ° 中間物33 : (5S)-3-「3-氟-4“4-甲基-1H-咪咬二j-基—I蓋―基卜 5-(胺基甲基)呤唑啶-2-陋
(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]_5-(疊氮基 甲基广号唑啶-2-酮(中間物34) ( 1.02克,3.21毫莫耳)與聚苯 乙晞結合之三苯膦(8.5克,12.8毫莫耳)如實例9對中間物胺 所述般反應,獲得粗製標題化合物(〇·67克,2.30毫莫耳)。 此產物未再純化用於次一步驟。 MSiAPCn: 291·2(ΜΗ+)對 C14H15FN402。 -114- 200304821 (108) 發明讀:¾ 中間物34 : (5R)-3-「3 -氟-4-〔4-甲基-1Η-咪唑-1-基)苯基卜 5-(疊氤基甲基)哼唑啶-2-酮 〇
疊氮化鈉(0.596克,9.08毫莫耳)及18-冠狀醚-6(0.025克, , 0.095毫莫耳)添加至曱烷磺酸{(5R)-3-[3 -氟-4-(4-甲基-1H- · 咪唑-1-基)苯基]-2-氧代1,3-崎唑啶-5-基}甲基酯(WO 01/81350 Α1)(3·161 克,8.56毫莫耳)之 DMF(8.5毫升)溶液中。 反應混合物在氮氣中加熱至90°C歷時19小時。倒入乙酸乙 酯及水之混合物中並以乙酸乙酯萃取3次。合併之有機層 以食鹽水洗滌,以硫酸鋼乾燥,過濾、及減壓移除溶劑,獲 得固體之標題化合物(1.94克)。 MS(ESP): 317.13(ΜΗ+)對 C14H13FN602 ^-NMR (DMSO-d.)5: 2.16 (s,3H); 3.70 (dd,1H); 3.78 (dd,1H); _ 3.82 (dd,1H); 4.18 (dd,1H); 4.92 (m,1H); 7.21 (s,1H); 4.75 (dd, , 1H); 7.62 (dd,1H); 7.73 (dd,1H); 7.85 (s,1H)。 , 實例20 : (5RV3-「3-氟-4-ΠΗ-咪唑-1-基)笨基1-5-K4-甲基 . -1,2,3-三唑-1-基)甲基1哼唑啶-2-酮 氣
-115· 200304821 (109) 奋明致祸續貢]
(5S)-5-(胺基甲基)-3-[3-氟- 4-(1 H-咪唑-1-基)苯基]呤唑 淀-2-酮(5·5 克,19.9 毫莫耳)[Tokuyama,Ryukou; Takahashi, Yoshiei; Tomita, Yayoi; Tsubouchi, Masatoshi;; Iwasaki, Nobuhiko; Kado,Noriyuki; Okezaki,Eiichi; Nagata,Osamu;化學及醫藥會 誌(2001),49(4),361-367]與三乙胺(11·1毫升,79.6毫莫耳) 及α,α -二氯丙酮甲苯磺醯基腙(6.6克,22毫莫耳)如實例3 所述般反應。在矽膠上以0- 5%甲醇之二氯甲烷層析獲得標 題產物(4.2克)。 MS(ESP): 343·38(ΜΗ、對 C16H15FN602 VH^NMR (DMSOrd6l5: 2.22 (s, 3H); 3.92 (dd5 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 7.11 (s, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.65 (dd,1H); 7.67 (dd,1H); 7.87 (s,1H); 7.99 (s,1H) 0 實例 21: (5R)-3-「3-氟- 4-(4-甲赌-1H-吡唑-)茏某 1-5-174- 甲基-1.2.3-三唑-1-基)甲基1哼唑畦-2-酮 Ν
(5S)-3 - [3 -氟-4-(4-甲腈-1Η- π比吐-1-基)苯基]_ 5-(胺基甲 基)-吟唑啶-2-酮(中間物35)(0.45克,1.49亳莫耳)與二異丙 基乙基胺(1.04毫升,5.96毫莫耳)及α,α_二氯丙酮甲苯磺 醯基腙(0.55克,1.87毫莫耳)如實例3所述般反應。在矽膠 上以1%至3%甲醇之二氯甲烷層析獲得標題產物(〇.45克)。 MS(ESP): 368(ΜΗ、對 C17H14FN7〇2 -116 - 200304821 (110) 發电政明績頁ί !H-NMR (DMSO-d^5: 2.25 (s,3H); 3.96 (dd,1H); 4.30 (dd,1H); 4 85 (d,2H); 5.18 (m,1H); 7.50 (dd,1H); 7.74 (dd,1H); 7.82 (dd, 1H); 7.90 (s,1H); 8.41 (s,1H); 9.07 (s,1H)。 中間物35 : (5S)-3-Π -氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-某)笨基卜 5-〔胺基甲基吟唑啶-2-酮
(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-(疊氮基 甲基)-呤唑啶-2-酮(中間物36)(0.88克,2.7毫莫耳)如中間 物16所述般氫化。在矽膠上以3-5%甲醇之二氯甲烷層析獲 得標題產物(0.46克)。 MS(ESP): 302(MH+)對 C14H12FN502
^NMR fDMSO-d^S: 1.95 (brs,1H); 2.86 (m,2H); 3.94 (dd,1H); 4.15 (dd,1H); 4·65 (m,1H); 7.56 (dd,1H); 7.80 (m,2H); 8·41 (s, 1H); 9.07 (s,1H)。 中間物36 : (5R)-3-f3-氟-4-M-甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基1- 5-(疊氮基甲基哼唑啶-2-酮
{(511)-3-[3-氟-4-(4-甲腈-111-吡唑-1-基)苯基]-5-[甲基磺 -117- (111) (111)200304821 醯氧基甲基]-呤唑啶-2-酮(中間物WK1·1克’ 2·89愛莫耳) 溶於DMF(12毫升),添加疊氮化鈉(0·38克’ 5.18愛莫耳)及 在70°C攪拌3小時。分配於乙酸乙醋及飽和碳故氫勒水溶 液之間。有機相以水接著以食鹽水洗滌’以疏酸鍰乾燥並 真空濃縮,獲得標題產物(1克)° MSiESP): 328ΓΜΗ^# C14H10FN7〇2 iH-NMR (DMSO-d# 3.92 (dd,1H); 4·29 (dd,1H); 4.54 (m,2H); 5.08 (m,1H); 7.56 (dd,1H); 7·83 (m,2H); 8.41 (s,1H); 9 〇7 (s, 1H)。 —中間物37 : n5R)-3-『V氟甲腈-1¾二—啦峻基卜 5-「((甲基磺醯某)氫某)甲基1丄3-4 <_虎二2-_
(5R)-3-[3-氟-4_(4-甲腈-1H-毗唑-1-基)苯基卜5-(幾其甲 基)-嘮唑啶-2-酮(中間物38)(0.44克,1.45毫莫耳)之一户 〜氣甲 烷(7毫升)漿液冷卻至〇。(:並添加三乙胺(0.27毫升,^ 1.95¾ 莫耳),接著添加甲烷磺醯氯(0.21克,2.18毫莫耳)。 J 2小時 後,溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並分離層。以—^ 〜氯甲 烷萃取,以硫酸鎂乾燥及真空移除溶劑。在矽膠上 β乙紅 乙酯層析獲得標題產物(〇·40克)。
M_§IAZ£I)J_ 381(ΜΗ+)對 C15H13FN405S
Ih^NMR ODMSOzd^: 3·28 (s,3H); 3.92 (dd,1H); 4·27 (dd 叫 -118- 200304821 (112) 4.54 (m,2H); 5.08 (m,1H); 7.56 (dd,1H); 7.83 (m,2H); 8·41 (s, 1H); 9.07 (s,1H)。 中間物38 ·· (5RV3-H-氟-4-(4-甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基1 -5“羥基甲基)呤唑啶-2-酮
OH
3-氟- 4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)苯基胺基甲酸芊基酯(中 間物39)(0.71克,2·11毫莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液冷卻 至-78 °C及在氮氣中滴加正丁基鋰(1.37毫升,1.6Μ於己 烷)。攪拌30分鐘後,滴加丁酸(R)-縮水甘油酯(0.30毫升, 2.11毫莫耳,於1毫升四氫呋喃中)。溫度逐漸升至室溫及 反應攪拌隔夜。以氯化銨水溶液(4M)騾冷,以乙酸乙酯萃 取並以硫酸鎂乾燥。在矽膠上以己烷/乙酸乙酯(1: 1至純乙 酸乙酯)層析,獲得標題化合物(0.45克)。
MS(ESP): 303(MH+)對 CmHhFN^ ^-NMR (DMSO-d^5: 3.60 (m,1H); 3·71 (m,1H); 3·92 (m,1H); 4.16 (dd,1H); 4.78 (m,1H); 5.27 (t,1H); 7.56 (dd,1H); 7.82 (m, 2H); 8.41 (s,1H); 9.07 (s,1H)。 · 中間物39 : _3-氟-4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)笨基胺基甲酸芊 基酯
-119- 200304821 (113) 發明說明續頁ΐ .…一 λ—«. 1 一士〜今‘如 亞硫醯氯(0.23毫升)添加至4-[4-(胺基羰基)-1士吡唑-1· 基]-3-氟苯基胺基甲酸芊基酯(中間物40)(0.76克,2.14毫莫 耳)於DMF( 20毫升)之在〇 C揽掉之溶液中。所得混合物溫 至室溫並攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液騾冷,以乙 —· 酸乙酯萃取,以硫酸鎂乾燥及真空移除溶劑,獲得標題產 . 物(0.71克)。 · MS(ESP): 337(MH+)對 C18H13FN4〇2 】H-NMR (DMSO-dd 5·21 (s,2H); 7.43 (m,6H); 7.71 (m,2H); · 8.40 (s,1H); 9.23 (s,1H); 10.32 (s,1H) 0 中間物40 ·· 4-「4-(胺某羰基V1H-吡唑-1-某卜3-氟__苯基胺其 甲酸芊基酯
1-(4-{[芊氧基羰基]胺基}-2-氟苯基)·1Η-说吐-4-羧酸 _ (1.1克,3.1毫莫耳)(中間物41)及苯并三唑-卜基-氧基-三吡 . 咯啶基鱗六氟磷酸鹽(PyBob)( 1.61克,3.1 *莫耳)於二氯甲 · 淀(25毫升)中成漿液,及添加三乙胺(0·43完升’ 3 ·1愛莫 . 耳)。添加過量之氨之乙醇溶液(2Μ)及所得混合物授拌1小 時。減壓移除溶劑及殘留物置入水中。添加1Μ氫氧化鈉 * 溶液鹼化,接著以乙酸乙酯萃取,以硫酸鐵乾燥及真2濃 縮。在矽膠上以0-1 %甲醇之乙酸乙酯層析獲得標題化合物 (0.82克)。 -120- 200304821 (114) 發明說吸績頁」 MS(ESP): 355(MH+)對 C18H15FN403 ^-NMR (DMSO-d.6X5: 5.21 (s3 2H); 7.19 (brs, 1H); 7.45 (m, 6H); 7.65 (d,1H); 7.73 (m,2H); 8.11 (s,1H); 8.56 (s,1H); 10.26 (s,1H)。 -中..間物—4丄:l-(4-_U.至-氧基羰基1—胺基}-2-氟茉基)-iH-叶h岫 -4 -竣酉父
i-(4- {[芊氧基談基]胺基卜2-氟苯基)· 1H-吡唑-4-羧酸乙 酯(醫藥化學期刊,2000, 43, 5,第953頁)(1·33克,3.45毫莫耳) 置入乙醇/水(1/1,80毫升)中,添加四氫呋喃(1〇毫升),接 著添加氫氧化鈉水溶液(1Μ,1 5 5毫升)及在室溫揽拌5小 時。移除有機溶劑及水溶液以1Μ鹽酸水溶液酸化。酸性 溶液以乙酸乙酯萃取,以硫酸鍰乾燥及減壓移除溶劑,獲 得標題產物(1.1克)。 MS(ESPV. 356(ΜΗ+)對 C18H14FN304 1 H-NMR (DMSO-d6l5: 5.21 (s, 2H); 7.44 (m, 6H); 7.65 (d, 1H); 7.71 (dd,1H); 8.10 (s,1H); 8.59 (s,1H); 10.28 (s,1H); 12.65 (s,1H)。 實_例22:(510-3-「3-氟,4-(卜氧代-四氫-21^嘧喃-4-某、苯甚卜 5-「(4-甲基-1·2·3-三唑-1-基)甲基号唑冷-酮,E-異槿物
-121 - 200304821
(115) (5R)-3-[3-氟-4-(1-氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)苯基]-5-(疊 氮基甲基)·。号唑啶-2-酮,E-異構物(中間物43)( 1.00克,2.84 毫莫耳)與5,6,7,8-四氯-2,9-二甲基-1,4-二氫-1,4-乙烷莕 (1.82克,5.67毫莫耳)懸浮於無水1,4-二哼烷(4毫升)中。反 應混合物於密封管中於18〇°C之Smith微波反應器(Personal Chemistry)中加熱30分鐘。真空移除溶劑。在矽膠上以〇-10% 甲醇之二氯甲烷層析,獲得標題化合物以及對應之5-甲基 三唑幾何異構物。此混合物藉Chirocel AD以20% 2-丙醇之 己烷溶離層析純化,獲得0.342克(31%)白色固體之標題化 合物。
MS(APCI): 393.14ΓΜΗΊ對 C18H21FN403S NMR (DMSO-d^a: 1.89 (q,2H); 2·00 (d,2H); 2·24 (s,3H); 2.07 (t, 2H); 3·07 (t,1H); 3.41 (m,2H); 3.87 (dd,1H); 4.22 (dd,1H); 4·75 (d,2H); 5.11 (m,1H); 7.21 (dd,1H); 7.36 (dd,1H); 7·40 (dd,1H); 7.88 (s,1H)。 實例23 : (5R)-3-「l氟- 4-Π-氧代-四氫- 2H-嘧喃-4-基)苯盖J· φ 甲基·1,2·3 -三口企-1-基 J 甲基 咢吃咬-2 -酉同^ 構物
(5R) - 3 - [3-氟-4-( 1-氧代四氫-2H-p塞喃-4-基)苯基]-5 -(疊 氮基甲基)〆号也啶-2-酮,Z-異構物(中間物42)( 1 ·00克’ 2.84 毫莫耳)與5,6,7,8-四氯_2,9-二甲基二氫-M-乙烷莕 -122· 200304821 (116) 發曰1舞? (1.82克,5.67毫莫耳)如實例22所述般反應,獲得0.370克 (33%)白色固體之標題化合物。
MSiAPCn: 393·14(ΜΗ+)對 C18H21FN403S !H-NMR fDMSO-d.)5: 1.69 (d, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.36 (q, 2H); 2.84 (m, 2H); 2.97 (d5 2H); 3.07 (dd, 1H); 3.88 (dd? 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.76 (d,2H); 5.12 (m,1H); 7.25 (dd,1H); 7.39 (dd,1H); 7.43 (dd, 1H); 7·89 (s,1H)。 中間物42 ·· 氟-4-Π-氧代-四氫- 啤喃-4-某)笨 基疊氤某甲某)崎口坐淀-2_酮,Ζ-異楫物
及 中間物43 : f5RU-「V激,-4-Π-氧代-四氫-2Η·4喃-4-基)笨 基1-5-(疊氤基甲其V菩唑啶-2-酮,Ε-異槿物
(5R)-3-(3-氟-4-四氫-2Η-噹喃-4-基苯基)-5-(羥基甲基) 吟唑啶-2-酮(w〇 0281468)(0.987克,3.0毫莫耳)溶於無水二 氯甲燒(40毫升)及冷卻至〇°c。添加三乙胺(〇.5〇毫升,3·6〇 毫莫耳)及甲烷磺醯氯(0·26毫升,3.30毫莫耳)。反應混合 物在0 C撥拌45分鐘接著溫至室溫。再攪拌7〇分鐘接著添 -123- 200304821 (117) 加水(40毫升)。分離二氯甲烷層,以硫酸鎂乾燥,過遽及 真空濃縮,獲得白色固體。此中間物甲烷磺酸酷溶於無水 DMF(10毫升)。添加疊氮化鈉(0.292克,4.50毫莫耳)及在85 C撥掉6 0分鐘。冷卻至室溫及真空濃縮。添加水(1 〇 〇毫升) * 及產物萃取入乙酸乙酯(200毫升)中。分離乙酸乙酯層, · 以硫酸鍰乾燥,過遽接著真空濃縮,獲得淡黃色油之中間 ** 物酿胺。此油溶於乙酸乙醋(1 5毫升)、甲醇(2 0毫升)及水 -(20毫升)之混合物中並冷卻至5°C。添加過碘酸鈉(〇·642 φ 克,3.00毫莫耳)及反應混合物在室溫攪拌14小時。過濾及 真空移除有機溶劑。所得水溶液以乙酸乙酯(80毫开)萃 取,以硫代硫酸鈉溶液洗滌,以硫酸鎂乾燥,過濾接著真 空濃縮,獲得0.983毫克(93%)E-及Z-異構物混合物之標題產 物。此混合物(11.4克)於Chirocel OD上以50% 2-丙醇之己炫* 層析。先溶離出之產物為Z-異構物(6.212克),第二溶離者 為E-異構物(2.714克)。 M5(APCI)—:_(Z-異構物)353·07(ΜΗ+)對 C15H17FN403S _ KMR (DMSO-c^KZ-異構物)δ: 1·70 (d,2H); 2.36 (q,2H); 2.85 (m, 》 2H); 2·97 (d,2H); 3·07 (t,1H); 3.70 (dd,1H); 3·80 (m,2H); 4.16 / (dd,1H); 4.91 (m,1H); 7.32 (dd,1H); 7·40 (dd,1H); 7·51 (dd,1H) ° ·
MS(APCI):(E·異構物)353·07(ΜΗ+)對 C15H17FN403S NMR (遞SO-dWE-異構物)δ: 1.90 (q,2H); 2·03 (d,2H); 2.83 (dd, 2H); 3.08 (t,1H); 3·39 (d,2H); 3·71 (dd,1H); 3.79 (m,2H); 4·14 (dd,1H); 4.92 (m,1H); 7·29 (dd,1H); 7·38 (dd,1H); 7·49 (dd,1H) ° 實例 24 : (5R)-3-『4-f 四氤-2H- 4 喃-4-基、-3·5-二 -124- 200304821
(118) -5-17 4-甲某-1.2,3-三唑--1·基)甲基1噚唑啶-2-酮
(5S)-5-(胺基曱基)_3_[四氫-2Η-噻喃-4-基]-3,5-二氟苯 基]-α号唑啶-2-酮(中間物44)( 1.98克,6亳莫耳)與二異丙基 乙基胺(4.2毫升,24毫莫耳)及α,α -二氯丙酮甲苯橫縫基 腙(2.1克,7.1毫莫耳)如實例3所述般反應。在矽膠上以〇·5% 甲醇之二氯甲燒層析獲得2 · 13克標題化合物。
MS(ESP): 395·2(ΜΗ+)對 C18H2〇F2N402S !H-NMR (DMSO-d^8: 7.88 (s,1H); 7·25 (d,2H); 5· 14 (m,1H); 4·75 (d, 2H); 4.21 (dd, 1H); 3.87 (dd5 1H); 2.98 (m, 1H); 2.81 (m, 2H); 2·67 (m,2H); 2·24 (s,3H); 2.0 (m,4H)。 中間物—44 : (5SV5·(胺基甲某)-3-「四藍.-2H-4喃-4-AJUU^ 二氟苯基1 g号峻晗-2-酮
(5R)-3-[4-(四氫-2H-噻喃-‘基卜3,5•(二氟苯基)-5-(疊氮 基甲基味啶,2_酮(6·5克,18·3毫莫耳)及三苯膦(5.8克, 22.0毫莫耳)如中間物3所述般反應。在矽膠上以〇-10%甲醇 之二氯甲坑層析及以己烷分散,獲得無色固體之標題化合 物(1.98克)。 200304821 (119) 發日月丽:績I::
MS(ESP): 329.37(MH+)對 C15H18F2N202S iH-NMR (DMS〇-d^>5: 7.30 (d,2H); 4.63 (m,1H); 4.05 (dd,1H); 3.86 (m,1H); 2.98 (m,1H); 2.81 (m,4H); 2.67 (m,2H); 2.00 (m, 4H); 1.59 (s,2H)。 中間物 45 : (5R)_3-「4-(四氢- 2H-4 喃-4-基)-3·5“ 二氟笨基)- 5-(疊氤基甲基呤唑啶-2-酮
(5R)-3-[4-(四氫- 2H-噻喃-4-基)-3,5-(二氟苯基)-5-[(甲烷 磺醯基)甲基]呤唑啶-2-酮(13克,30.4毫莫耳)溶於DMF( 150 毫升),添加疊氮化鈉(5·9克,91.2毫莫耳)及混合物加熱至 80°C歷時3小時。以乙酸乙酯稀釋及以水、食鹽水洗滌及 以硫酸鈉乾燥。在矽膠上以0- 5%甲醇之二氯甲烷層析獲得 油狀之標題產物(10·0克)。 ^NMR iDMSO-dJ5: 7.31 (d,2H); 4.92 (m,1H); 4.13 (dd,1H); 3·79 (mm,2H); 3·70 (m,1H); 2.98 (dd,1H); 2.80 (m,2H); 2.67 (m, 2H); 2.04 (m,4H)。 中間物46: (5R)-3-f 4-(四氪- 2H-達喃-4-基)-3.5-(二氟苯基)-5-K甲烷磺醯基)甲基1噚唑啶-2-酮
-126- 200304821 (120) 祕競概#] (51〇-3-[4-(四氫-21嘧喃-4-基)-3,5-(二氟苯基)_5_[(羥基 甲基)甲基]哼唑啶_2-酮(10克,30·4毫莫耳)溶於二氯甲烷 (300毫并)及添加三乙胺(8·9毫升,63.8毫莫耳)。冷卻至〇 X:及滴加甲烷磺醯氯(2·9毫升,36·4毫莫耳)。反應在氮氣 中揽摔2小時及溫至▲溫。以一氯甲燒稀釋,以飽和碳酸 氫鈉水溶液、食鹽水洗滌,及以硫酸鈉乾燥獲得固體之標 題化合物(13克),其未再純化用於次一步驟。 MS(ESP): 408·0(ΜΗ+)對 C16H19F2N05S2 !H-NMR rDMS0-d^_5: 7.31 (d, 2H); 5.03 (m, 1H); 4.49 (m, 2H); 4.18 (dd, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.27 (s, 3H); 2.98 (m, 1H); 2.78 (m, 2H); 2.66 (d,2H); 2·05 (m,4H)。 中間物47 ·· ( 5R) 3 - f 4-(四一氫-2H-遠喃-4-基)一 二氟笨基)_ 5-「(羥某甲基)甲某1呤唑啶-2-酮
[3,5-二氟-4-(四氫-2Η-嘧喃-4-基)-苯基]胺基甲酸苄基 酯(中間物47A)(281克,0.773莫耳)溶於THF(2800毫升)。溶 液冷卻至- 7_8°C及以1小時於氮氣中滴加nBuLi(1.47M,526亳 升),溫度維持低於- 60°C。該暗紅色溶液攪拌10分鐘及以 40分鐘滴加丁酸縮水甘油酯(1〇9毫升)之THF(200毫升)溶 液,及反應溫至周圍溫度隔夜。添加甲醇(480毫升)及黃 色 >儿撥摔1 〇分鐘。添加飽和碳敗風鋼水落液(15 0 0愛 -127· 200304821 (121) 發曰月部J續夏丨 升),有機層以飽和氯化鈉水溶液(1200毫升)洗滌,乾燥 (MgSCU)及蒸發。產物置入二氯甲烷(2500毫升)中,蒸發至 低體積及添加異己烷(2000毫升)。過濾產物,以異己烷(500 毫升)洗滌及真空乾燥隔夜,獲得乳色固體之標題化合物 (226克)。 iH-NMR (DMSO-d±V300 ΜΗζ)δ: 1.9-2.1 (m, 4H); 2.6 (d5 2H); 2.7-2.85 (m,2H); 2.9-3.05 (m,1H); 3.5-3.6 (m,1H); 3.6-3.7 (m,1H); 3.8 (dd,1H); 4.05 (t,1H); 4.65-4.75 (m,1H); 5.2 (t,1H); 7.25 (d, 2H)。 中間物47八:「3,5-二氟-4-(四氪-211-達喃-4-基卜笨基1胺甚 甲酸芊基酯
3,5-二氟-4-(四氫-2H-噻喃-4-基)-苯基胺(中間物 47B)(200克,0.872莫耳)溶於二氯曱烷(3600毫升)及吡啶 (120毫升)中。溶液冷卻至-20°C,以1小時滴加氯甲酸苄基 酯(149毫升)之二氯甲烷(400毫升)溶液及反應在室溫攪拌 隔夜。棕色溶液以HC1(1M,2250毫升)洗條、飽和氯化鈉 水溶液(2250毫升)洗滌及乾燥(MgS04)。有機溶液蒸發至低 體積及添加異己烷(2000毫升)及過濾固體及於真空烘箱中 乾燥獲得黃色固體之標題化合物(281克)。 ^-NMR rDMSO-d6)(3J)0 ΜΗζ)δ: 1.9>2.1 (m,4H); 2·6 (d,2H); -128- 200304821 (122) 醒麵麵麵 2.7-2.8 (m,2H); 2.85-3.0 (m,1H); 5.15 (s,2H); 7.1 (d,2H); 7.3-7.45 (m,5H); 10.10 (s,1H)。 氫-2H-4喃-生-基苽某胺
nh2 4-(4-胺基-2,6- —氣苯基)四氫-2H-P塞喃-4-醇(中間物 , 470(175克,〇·713毫莫耳)溶於二氯甲烷(88〇亳升)。添加三 春 乙基梦坡(433¾升’ 2.71莫耳)’反應混合物冷卻至〇°c及 以2小時滴加TFA(960毫升)及在室溫攪拌隔夜。添加水 (6895毫升)及雙相溶液攪拌30分鐘。以88〇氨(800毫升, ρΗ>11)調成鹼性。添加乙醚(6000亳升)及有機層以水(240〇 毫升)、飽和氯化鈉水溶液(1200毫升)洗滌,乾燥(MgS04) 及蒸發。產物以異己烷(1000毫升)稀釋及過濾固體及在40 。(:烘箱中真空乾燥,獲得黃色固體之標題化合物(157克)β ^H-NMR rCDClOOOO ΜΗζ)δ:1.9 (dd, 2H); 2.20 (m, 2H); 2.70 (d, _ 2H); 2.85 (m,3H); 3.70(brs,2H); 6.10 (d,2H)。 . t間物47C : 4-(4-胺基- 2,6-_二—Jl苯基)四氪- 2H-4喃-4-醇 .
3,5-二氟苯胺(250克,1.94莫耳)溶於thF(3800毫升)並冷 卻至-78°C。以5小時滴加nBuLi(1.59M,2560毫升)溫度維持 -129- 200304821
(123) 低於-70°C且所得白色漿液攪拌1小時。以2·5小時滴加氯三 甲基矽烷(502毫升’ 4.们莫耳)之THF(2000毫升)溫度維持低 於-70°C及所得黃色漿液溫至室溫隔夜。標色溶液再冷卻 至-7 8 °C ,以1 · 5小時滴加n B u L i ( 1 3 4 0愛升)〗皿度維持低於 -70°C及反應混合物攪拌5小時。以2小時滴加四氫噻喃'4-酮(241克,2,07莫耳)之THF( 1500毫升)添加期間溫度維持低 於-70°C接著反應溫至室溫隔夜。反應使用5M HC1酸化至 ρΗ<1(約2000毫升)及以二乙醚(2500毫升)萃取。有機層以 5M HC1( 1000毫升)洗滌及合併之水層使用880氨鹼化至 ρΗ11( 1500毫升),接著以二乙醚(2500毫升x2)萃取,以飽和 氯化鈉水溶液( 1000毫升)洗滌,以MgS04乾燥及蒸發。殘留 物置於二氯甲烷(800毫升)中,蒸發至低體積,添加異己 烷( 1000毫升)及在冰浴下冷卻。過濾黃色固體及在40°C烘 箱中真空乾燥,獲得287克標題化合物。 ^-NMR (CDCU)(300 ΜΕζ)δ:2.26 (d, 2H); 2.39 (t, 4H); 2.65 (t, 1H); 3.27 (t,2H); 3.82 (br s,2H); 6·17 (m,2H)。 實魁—25 : (5R)-3-「4-(l,l-二氣代-四氫- 2H-達喃-4-甚 氟.羞.基1-_5-『(4-甲基-1,2,3-三唑-1-某)甲基1噚唑啶_2-酮
(5R)-3-[4-(四氫-2Η-噻喃-4-基)-3,5-二氟苯基]-5-[(4-甲 基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]哼唑啶-2-酮(實例24)(〇.5克,1·27 200304821 (124) 毫莫耳)以3-氯過氧苯甲酸(0.94克,3.8毫莫耳)如中間物2 所述般氧化。在矽膠上以0-10%甲醇之二氯甲烷層析獲得 無色固體之標題化合物(0.54克)。
MS(ESP): 427·27(ΜΗ + )對 C丨8H20F2N4O4S iH-NMR (DMSO-d^>5: 7.88 (s, 1H); 7.28 (d5 2H); 5.14 (m, 1H); 4.76 (m,2H); 4.22 (m,1H); 3.88 (m,1H); 3.37 (m,4H); 3.10 (d,2H); 2.43 (m,2H); 2.24 (s,2H); 2.03 (d,2H)。
實例 26 : (5!0-3-「3,5-二氟-4-(1-氣代-四氮-2^1-嘧喃-4-基) 笨基1-5-ΓΜ-甲基-1.2,3-三唑·1-基)甲基卜哼唑啶-2-酮,E-異 構物
及
實例 27 : (5R)-3-f3,5-二氣-4-Π-氣代-四氫-2Η-4 喃-4-基) 笨基1-5-「(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基1崎唑啶-2-酮.Z-異 構物
(5R)-3-[4-(四鼠-2H -p塞喃-4 -基)-3,5 -二氣本基]-5-[(4-甲 基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]哼唑啶-2-酮(實例24)(1.0克,2.5 -131- 200304821 (125) ’ j Λ1»- 1 y, 毫莫耳)以過碘酸鈉(0.6克,2·8毫莫耳)如中間物42及43所 述般氧化。以10-25%乙腈之含0.1%三氟乙酸之水進行逆相 層析,獲得先溶離產物之Z-異構物(105毫克),接著溶離出 E-異構物(60毫克)之標題化合物。 ' MS(ESPU對 E-及 Z-異構物):411(MH+) C18H20F2N4〇3S · !H>NMR (PMSO-d^rZ-^ 構物)δ: 7.87 (d,1H); 7.25 (d,2H); 5_14 · (m,1H); 4.75 (m,2H); 4.21 (m,1H); 3.87 (m,1H); 3.35 (d,1H); , 3.20 (m, 1H); 2.85 (m, 5H); 2.24 (s, 3H); 2.05 (m3 1H); 1.65 (d5 · 1H)。 (E-異構物)δ··7·86 (s,1H); 7.24 (d,2H); 5·11 (m,1H); 4.74 (m,2H); 4.19 (m,1H); 3.84 (m,1H); 3.37 (m,1H); .17 (m,1H); 2.81 (m,2H); 2·22 (s,3H); 2.02 (m,5H) 0 實例 28 : (5ΙΟ-3-「4-(1Ί1-二氧代-3,6-二氮-2H-嘧喃-4- 基)-3.5-二氣笨基卜5-5-甲基- 2Η-四唑-2-基)甲基1噚唑啶 -2 -酉同
(5R)-3-[4-(l,l-二氧代- 3,6-二氫- 2H-噻喃-4-基)-3,5_ 二氟 苯基]-5-(¾ 基甲基)-崎唑啶-2-酮(W0 01/81350 Α1)(0·50 克,1·39毫莫耳)、三苯膦(〇· 55克,2.1毫莫耳)及5-甲基-1 lira 吐 (0.18 克, 2·14 毫莫耳 )溶於 無水四 氫吱喃 (5 毫升) 及在 冰水浴上冷卻。滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(0·41毫升,2.58 • 132- 200304821 (126) 發賴 毫莫耳)及混合物在0°C攪拌4小時。添加甲醇(3毫升),接 著減壓蒸發溶劑及藉矽膠快速管拄層析以1 〇%乙腈之二 氯甲烷溶離。層析後所得物質自二氯甲烷及乙醚中再結 晶’獲得標題化合物(0 · 3 3 5克)。
MSfESP): 851·02(2ΜΗ+)對 C17H17F2N504S
i_H-NMR (ΓΏΓΛ,)^: 2.57 (s? 3H); 3.05 (m5 2H); 3.26 (dd? 2H); 3.85 (m,2H); 4.01 (dd,1H); 4.81 (dd,1H); 4.91 (dd,1H); 5·02 (dd,1H); 5·21 (m,1H); 5.78 (m,1H); 7.17 (m,2H)。 f 例 29 : (5ΙΟ-3-「4-Π·1-二氧代-3·6Ά 氫-2H-嘧喃-4- 基)-3·5-二氟茉某Λ其四唑基)甲某p等唑啶 -2 -酉同
5-乙基-1小四唑(0.164克,1.67毫莫耳)、(511)-3-[4-(1,1-二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-3,5-二氟苯基]-5-(羥基甲 基)"号唑啶-2-酮(WO 01/81350 Α1)(0·30克,〇·84毫莫耳)及聚 苯乙締-三苯膦(1.73毫莫耳/克負載·· Argonaut技術公司’福 斯特市,CA USA,1.46克,153毫莫耳)溶於無水二氣甲烷 (30毫升)。添加偶氮二羧酸二異丙基酯(〇·33毫升,U8毫 莫耳)及混合物在室溫攪拌16小時。遽除樹脂及以二氯甲 烷清洗。濾液蒸發至乾及藉矽膠層析以10%乙腈之二氯甲 純化。層析後所得物質自二氯甲燒及二乙醚中沉殿,獲 -133- 200304821 (127) 參明_續頁:; 得白色粉末之標題化合物(〇·26克,71%)。
MS(ESP): 440·0(ΜΗ+)對 C18H19F2N504S iH-NMR (DMSO-d^: 1·11 (t,3H); 2·82 (m,4H); 3.37 (m,2H); 3.92 (m,3H); 4·29 (dd,1H); 5.08 (dd,1H); 5.15 (dd,1H); 5·30 (m, 1H); 5.77 (m,1H); 7.30 (d,2H)。 實例 30: (5R)-3-「3-氟-4-(4-甲腈-1H-口比唑-1-基)茉基 1-5-K5-甲基- 2H-四唑-2-基)甲基1噚唑啶-2-酮
Νχ
I (5R)-3-[3-氟-4-(4 -甲腈-1Η-吡唑-1-基)苯基]-5-(羥基甲 基)嘮唑啶·2-酮(中間物38)(0.3克,0.99毫莫耳)、5-甲基-1H-四唑(0.17克,2.08毫莫耳)及聚苯乙烯-三苯膦(1.73毫莫耳/ 克負載,2.03克)如實例29所述般反應。在矽膠上以己烷/ 乙酸乙酯(2: 1至純乙酸乙酯)層析,獲得標題化合物(0· 17 克)。 MSiESP): 369ΓΜΗ+)# C16H13FN802 ^-NMR fDMSO-d.^: 2.46 (s,3H); 3·99 (dd,1H); 4.36 (dd,1H); 5.10 (dd,1H); 5·18 (dd,1H); 5.31 (m,1H); 7.49 (dd,1H); 7.74 (dd, 1H); 7.83 (dd,1H); 8.41 (s,1H); 9.07 (s,1H) 0 實例 31 : (5R)-3-「4-n,l-二氣代-3,6-二氪-2H-嘧喃-4- 基)-3,5-二氟笨基1-5-K 5-丙基- 2H-四唑-2-某)甲基1呤唑啶 -2-酮 -134- 200304821 (128)
自5-丙基-111-四唑(0.187克,1.67毫莫耳)及(511)-3-[4-(1,1-一氣代- 3,6 -二氫- 2H-邊喃-4-基)-3,5 -二氟苯基]-5-(#呈基甲 基广号唑啶-2-酮(WO 01/81350 Α1)(0·30克,〇·84毫莫耳)如實 例29所述般反應,製備此化合物,獲得無色固體之標題化 合物(〇·25克)。
MSiESP): 454.0(MH+)# C19H21F2N504S ^-NMR (DMSO-d615: 0.86 (t, 3H); 1.64 (m, 2H); 2.78 (t, 2H); 2.85 (m,2H); 3·37 (t,2H); 3.92 (m,3H); 4.29 (dd,1H); 5.09 (dd,1H); 5.15 (dd,1H); 5.30 (m,1H); 5.77 (m,1H); 7.30 (d,2H)。 實例32:(510-3-「3-乱-4-(4-甲基-1^-1,2,3-=口坐-1-基)笨基1- 5-ΓΓ5 -甲I - 2H-四唑-2-基)甲基~1崎吐淀-2二^
自(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-1,2,3-三吐小基)苯基] -5-(羥基甲基)呤唑啶·2·酮(中間物19)(丨.〇54克,3.61毫莫耳) 及5-甲基- 2Η-四唑(0.608克,7.23毫莫耳)如實例29所述般反 應製備此化合物。在矽膠上以5%甲醇之二氯甲烷層析獲 得粗產物(0.72克),其以二氟甲燒及二乙驗分散進一步純
-135- 200304821 (129) 發明說明續頁: 化,獲得標題化合物(0.571克)。亦單離出幾何兴構物之 (5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5_[(5_ 甲 基-1H-四唑-1-基)甲基;|-1,3-哼唑啶酮(0·228克)。 MS(ESP): 359.3 UMH+)對 C15H15FN8〇2 ” ]H-NMR (DMSO-d^5: 2.36 (s,3H); 2.47 (s,3H); 4.00 (dd,1H); · 4.37 (dd,1H); 5.11 (dd,1H); 5.19 (dd,1H); 5·31 (m,1H); 7.50 (dd, * 1H); 7.76 (dd,1H); 7.85 (dd,1H); 8·32 (s,1H)。 · 實例 33 : (5ΙΟ-3-Π-氣-4-「4“ 甲 ^^)-_1卫-1,2,3-^^,1-某 L · 笨基甲基- 2H-四峽-2-某)見基P号吐淀_2··酉i
F (5R)-3-{3-氟-4-[4-(曱硫基)-lH-l,2,3-三唑-1-基]苯 基} - 5-(羥基甲基)-哼唑啶-2-酮(中間物48)(1.10克,3.39毫 莫耳)、5-甲基- 2H-四唑(0.347克,4.09毫莫耳)及聚苯乙歸- g 三苯膦(膦負載1·51毫莫耳/克,3.79克,5.72毫莫耳)與偶氮 _ 二羧酸二異丙基酯(0.856克,4.11毫莫耳)如實例29所述般 , 反應,在矽膠上以5%甲醇之二氯甲烷層析後,獲得標題 化合物(0.632克)。亦單離出幾何異構產物之(5R)-3-{3-氟 ^ -4-[4-(甲硫基)-1Η-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-[(5-甲基-’ 四唑-1-基)甲基]-1,3-呤唑啶-2-酮(0.369克)。
MSfAPCI): 391.0(MH+)fj· C15H15FN802S !H-NMR fDMSO-d.)5: 2.47 (s,3H); 2.56 (s,3H); 4.00 (dd,1H); -136- 200304821 (130) 奋胡1:明讀頁1 4.37 (t,1H); 4.79 (m,1H); 5.11 (dd,1H); 5.19 (dd,1H); 5.33 (m, 1H); 7.52 (dd,1H),7.78 (dd,1H); 7.86 (t,1H); 8.65 (d,1H); 8.90 (s, 1H)。 中間物 48 : (5R)-3-(3-氣- 4-「4-(甲硫基1H-1,2,3-三唑-1-基 1 笨基丨- 5-(羥基甲基)呤唑啶-2-酮
[3-氟-4-[4-(甲硫基)-1^1,2,3-三唑-1-基]苯基]胺基甲酸 芊基酯(中間物49)(27.4克,76.5毫莫耳)、LiHMDS( IMS THF,91毫升)及丁酸R-(-)-縮水甘油酯(11·5克,79.7毫莫耳) 依循中間物25之程序反應,獲得粗製標題化合物(19.4 克),其未再純化用於次一步驟。
^-NMR rDMSO-d.)5: 2.53 (s5 3H); 3.50-3.78 (m, 2H); 3.91 (dd, 1H); 4.16 (dd,1H); 4.72-4.83 (m,1H); 5·26 (t,1H); 7·58 (dd,1H); 7.78-7.90 (m,2H); 8.62 (d,1H)。 中間物49 :「3-氟- 甲硫基三唑-1-基1笨基1
胺基甲酸芊基酯 〇
3-氟- 4-(3-(甲硫基)-[1Η-1,2,3]三唑-1-基)苯基胺(中間物 -137- 200304821
(131) WrnmwM 50)(4.65克,20毫莫耳)及氯甲酸苄基酯(4 25克,25毫莫耳) 依循中間物26之程序反應。在矽膠上以5%乙酸乙酯之己 烷層析’獲得無色固體之標題化合物(5 86克)。 ^-NMR (€Ό〇\3_Ιδ: 2.57 (s,3H); 5.22 (s,2H); 7·15 (m,1H); 7.31-7.43 (m,5H); 7.72 (dd,1H); 7.80 (dd,1H); 7.94 (d,1H)。 中間物 50: 3.:,.ILjl4· (3-(^¾ 基「1H-1.2J1三唑-1-基)苯某脖
於1-(2-氟-4-硝基苯基)-3-(甲硫基)-ΐη-[1,2,3]三唑14.0克 (0.055莫耳)(中間物51)添加至濃HC1(260毫升)中,接著添加 62.1克SnCl2.2H20(62.1克,0.275莫耳)。混合物攪拌下加熱 至90°C歷時1小時。冷卻至室溫,以碳酸氫鈉中和,以乙 酸乙酯萃取,以硫酸鎂乾燥,及減壓移除溶劑。自乙酸乙 酯/己烷結晶獲得固體之標題化合物(6.96克)。母液在石夕膠 上以20-40%乙酸乙酯之己烷層析,進一步獲得4 65克產物。 LH-NMR (CDCl^: 2.57 (s,3H); 3.69 (m); 6·40-6·60 (m,2H); 7 57 (dd,1H); 7.83 (d,1H)。 -ί~~間物· 1-(2 -耽-4-石’肖基笨基)-3-(甲石jfL某)·ιη·「ι 2 3 1 :吐
F -138- 200304821 發明讀f8f續貢] (132) 」 4-甲硫基-1,2,3-三唑(1.15克 基苯(1·59克,10毫莫耳)如中 小時。在矽膠上以3-5%乙酸乙 ,10毫莫耳)及3,4·二氟-1-硝 間物27所述般在60°C反應18 酿之己烷層析’獲得標題化 結構藉X- 合物(1.28克)以及對應之2Η-Π,2,3] 一坐
射線分析確認。 丨 H-NMRrrnm 2.65 (s, 3H); 7.78 (^H); 8.14-8.21 (m> 3H) 〇 實例 34 : r5R)-3-「4彳四,基)既 + 幕 1 -5-「(5-曱某- 2H-四唑-2^_^ 基」% _2'1
(5R)-3-[4-(四氫-2H-噻喃·4-基)-3,弘一氟苯基]-5·[(羥基 甲基)甲基]呤唑啶-2-酮(中間物47)(〇·66克,2耄莫耳)、三 苯膦(0.786克,3毫莫耳)、5-甲基四唑(〇·3〇3克’ 3.6耄莫耳) 及偶氮二羧酸二異丙基g旨(0.59毫升’ 3笔莫耳)如貫例28所 籲 述般反應,在矽膠上以0.2-0.5%甲醇《二氯甲接著以40% · 乙酸乙酯之己烷層析後,獲得標題產物(〇·412克)。 ’ MS(ESP): 396·20(ΜΗ+谱 C17H19F2N5〇2S · ’ ^-NMR (DMSO-d^S: 7.24 (d,2H); 5.27 (m,1H); 5.13 (m,1H); 5·07 (m,1H); 4.26 (m,1H); 3.90 (m,1H); 2.98 (dd,1H); 2·80 (dd, 2H); 2.67 (m,2H); 2·45 (s,3H); 2.0 (m,4H) ° 實例 35 ·· (5ΙΟ-3-Γ4-Μ二氣代-四氫- 2H-—口塞喃-4-某 ν3,5Ί 氟茉某1-5-「(5-甲某- 2Η-四唑-2-基)甲基上号唑啶-2-酮 -139- 200304821 (133)
發彌顧:頁]
(511)-3-[4-(四氫-211-嘍喃-4-基)-3,5-二氟苯基]-5-[(5-甲 基-2H-四唑-2-基)甲基]呤唑啶-2-酮(實例34)(0.5克,1.26毫 莫耳)及3-氯過苯甲酸(0.98克,3.8毫莫耳)如中間物2所述 般反應。在矽膠上以1 %甲醇之二氯甲烷層析獲得標題化 合物(0.405克)。
MS(ESP): 428.0(MH+谱 C17H19F2N504S iH-NMR (DMSO-d^: 7.27 (d, 2H); 5.28 (m? 1H); 5.14 (m5 1H); 5.07 (m,1H); 4.27 (dd,1H); 3.91 (m,1H); 3.36 (mm,3H); 3.10 (d, 2H); 2.45 (s,3H); 2.43 (m,2H); 2.03 (d,2H) 〇 實例36:(510-3-「4-(1-氣代-四氫-2!1-4喃-4-基>)-3.5-二氣笨 基1-5-K5-甲基- 2H-四唑-2-某)甲基1崎唑啶-2-酮,Z異構物
(511)-3-[4-(四氫-211-嘍喃-4-基)-3,5-二氟苯基]-5-[(5-甲 基-2H-四唑-2-基)甲基]嘮唑啶-2-酮(實例34)(0.53克,1.34 毫莫耳)以過碘酸鈉(0.3 14克,1.47毫莫耳)如中間物42及43 所述般氧化。在矽膠上以0- 5%甲醇之二氯甲烷層析獲得含 對應E-異構物之混合物,其在Chiracel OD對掌性管柱上使 -140- 200304821 (134)
發明靛明續頁S 用己烷/異丙醇(1: 1)做為溶離液層析分析,獲得無色固體 之標題化合物(50毫克)。
MS(ESP): 412·02(ΜΗ+)對 C17H19F2N503S LH-NMR (DMSO-d^a: 7.25 (d,2H); 5.26 (m,1H); 5·11 (mm,3H); 4.25 (dd,1H); 3.88 (m,1H); 3.18 (m,1H); 2.95 (m,2H); 2.85 (m, 1H); 2.68 (m,2H); 2·44 (s,3H); 1.62 (d,2H)。 實例37: (5R)-3-『3 -氟- 4- M-甲基-1PT-咪吹Ί 基)苯某1-5-K5-王―基-2 Η -四口坐-2 -基)甲某1 口等岭哈-2 -酮—
5 -甲基四唑(0.18克,2.18毫莫耳)之無水Ν,Ν-二甲基甲醯 胺(10毫升)之溶液冷卻至〇°C,添加氫化鈉(0·〇88克,2.18 毫莫耳)及攪拌25分鐘。添加甲烷磺酸{(5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪峻-1-基)苯基]-2-氧代-1,3-17等峻咬_5-基}甲基 酯(W0 01/81350 A1)(0.70克,1.90毫莫耳)及反應攪拌隔夜, 使溫度緩慢達室溫。反應以乙酸乙酯(丨50毫升)稀釋,以 飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)洗滌,接著以食鹽水(50毫升) 洗條’及以無水硫酸鎂乾燥。真空移除乙酸乙醋,及粗產 物在矽膠管柱上以0-4%甲醇之二氯甲烷層析,獲得無色固 體之標題化合物(0.205克)。 MS(ESP): 358·32(ΜΗ+)對 C16H16FN702 iH-NMR (DMSO-ci#: 2.15 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 3.94 (dd, 1H); -141 - 200304821 (135) #明說明績頁; 4.31 (dd5 1H); 5.10 (m, 2H); 5.27 (m5 1H); 7.22 (s, 1H); 7.37 (dd5 1H); 7.61 (dd,1H); 7.65 (dd,1H); 7.86 (s,1H)。 實例38:(510-3-「3,5-二氣-4“1-甘胺醯基-1.2,3,6-四氫吡啶 -4-基)笨基卜5-「(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基1噚唑啶-2-酮
F (5R)-3-[4-(l -乙醯氧基乙醯基·1,2,3,6-四氫吡啶·4·基)-3,5-二氟苯基]-5-[(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]呤唑啶- 2-酮(中間物52)(1 ·00克,2· 10毫莫耳)懸浮於無水甲醇(20毫 升)。添加氨之甲醇溶液(2M,10毫升)及混合物在65°C加 熱。5分鐘後,移開加熱及反應在室溫攪拌4小時。過濾收 集產物,以曱醇接著以二乙醚洗滌及真空乾燥,獲得無色 固體之標題化合物(750毫升)。 MS(ESP): 434(MH+)對 C20H21F2N5〇4 iH-NMR (500 MHz. DMSO-d^5: 2.24 (s,3H); 2·33 (brs,1H); 2.40 (s,1H); 3.55 (dd,1H); 3.70 (dd,1H); 3.89 (dd,1H); 4.08 (br s,1H); 4.13-4.14 (m,2H); 4.18 (d,1H); 4.24 (dd,1H); 4.64 (m,1H); 4.76 (d, 2H); 5.15 (m,1H); 5.89 (m,1H); 7.31 (d,2H); 7.89 (s,1H)。 中間物52 : (5R)-3-M-Π -乙醯氣基乙醯基-1.2.3,6-四氤吡啶 -4-基V3.5-二氟笨基1-5-「(4-甲基-1.2.3-三唑-1-基)甲基1噚 口生咬-2 -酉同 -142- 200304821
發明續頁ΐ
(511)-3-[3,5-二氣-4-(1,2,3,6-四氮卩比淀-4-基)苯基]-5-[(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]嘮唑啶-2-酮鹽酸鹽(中間物 53) ( 1.54克,3.74毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(10毫升)中。添加 吡啶(20毫升)及混合物冷卻至0°C。添加乙醯氧基乙醯氯 (0.80毫升,7.48毫莫耳)及反應混合物在室溫攪拌。16小時 後,添加額外之乙醯氧基乙醯氯(0·80毫升,7.48毫莫耳)。 攪拌3天後,混合物倒入二氯甲烷中,有機相以水洗滌, 以硫酸鎂乾燥及真空濃縮。在矽膠上以乙酸乙酯層析,獲 得1.09克標題產物。 MS(ESP): 476(ΜΗ+)對 C22H23F2N505 ^NMR (500 MHz. DMSO-ά^δ: 2.11 (s? 3H); 2.24 (s? 3H); 2.33
(brs,1H); 2.43 (brs,1H); 3.58 (dd,1H); 3.66 (dd,1H); 3.89 (dd,1H); 4.09 (s,1H); 4.13 (s,1H); 4.24 (dd,1H); 4_77 (d,2H); 4.84 (s,1H); 4.88 (s,1H); 5.14 (m,1H); 5.89 (m,1H); 7·31 (d,2H); 7.89 (s,1H)。 中間物 53 : (5R)-3-「3,5-二氟-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)笨 基1-5-K4-甲基- U2,3-三唑-1-基)曱基1噚唑啶-2-酮
(5R)-3-[4-(l-芊基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3,5-二氟苯 -143- 200304821 (137) 發明.說·明續頁j 基]-5-[(4-甲基-1,2,3-二唑、丨_基)甲基]崎唑啶_2_酮(實例 39)( 1.74克,3.74毫莫耳)溶於二氯甲烷(2〇毫升)並冷卻至〇 °C。添加二異丙基乙基胺(〇·13毫升,〇·75毫莫耳),接著添 加氯甲酸卜氯乙基酯(〇·48毫升,4·48毫莫耳)。攪拌3〇分 鐘,接著溫至室溫。16小時後,反應混合物真空濃縮。中 間物胺基甲酸氯乙酯落於甲醇(2〇毫升)及加熱回流。3〇分 鐘後,反應混合物冷郃至室溫及真空濃縮,獲得鹽酸鹽之 標題化合物(1 ·5克)’其未再純化用於次一步驟。 MS(ESP): 376(ΜΗ+)對 CuHl9F2N5〇2
(5R)-5-(胺基甲基)-3-[4-(ι·芊基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基]-1,3-噚唑啶-2-酮(中間物54)(3.2〇克,8 〇1 毫莫耳)與二異丙基乙基胺(5.60毫升,32.04亳莫耳)及丨山 一氟丙§同甲苯續醯基膝(2.8克,9 · 6毫莫耳)如實例3所述般 反應。在矽膠上以乙酸乙酯層析獲得1.74克標題產物。 Ih^NMR (500 MHz, DMSO-da5: 2.24 (s, 3H); 2.33 (brs, 2H); 2.64 (dd,2H); 3·05-3·10 (m,2H); 3.61 (s,2H); 3.88 (dd,1H); 4·23 (dd, 1H); 4.76 (2H); 5.14 (m,1H); 5.81 (brs,1H); 7.27-7.36 (m,7H); 7.88 (s,1H)。 (138) 200304821 土_間物 5 生-L-Ιϋν 5- ( fe 某甲基「4- Π -芊基-1,2,_3—,6-四氫吡 ^~基)~苯基1 g号吨症-2-嗣一
nh2 (511)-5-(疊氮基甲基)-3-[4-(卜芊基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-
基)-3,5-二氟苯基]·丨,3 呤唑啶-2-酮(w〇 0181350)( 10.60克, 24·97毫莫耳)溶於乙腈(250毫升)及水(25毫升)中。添加三 苯膦(7.86克,29.96毫莫耳)及懸浮液在室溫攪拌約16小 時。反應混合物真空濃縮。粗物質藉矽膠層析使用2.5-5% 甲醇之二氯甲烷純化,獲得7.03克標題產物。 MS(ESP): 400(MH+)# C22H23F2N302
iH-NMR (500 MHz, DMSO-d,1.84 (s, 2H); 1.93 (s, 2H); 2.33 (brs,2H); 2.63 (dd,2H); 3.04-3.07 (m,2H); 3.36 (brs,1H); 3.47 (brs,1H); 3.84 (dd,1H); 4.16 (dd,1H); 4.95 (m,1H); 5.80 (m,1H); 7.27-7.36 (m,7H)。 實例40:(51〇-3-(4-{1-「(25>)-2.3-二羥^丙醯基1-1丄3.6-四新 p比咬-4-基1-3,5-二乱笨基)-5 -「(4-甲基-1,2,3-二口坐-l-基)甲 基1 口咢♦症-2 -酉同
-145- 200304821 (139) 發:明娆明續頁丨
(5R)-3-[4-(l-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基]羰 基}-1,2,3,6-四氮p比淀-4-基)-3,5-二氣冬基]-5-[(4-甲基 -1,2,3-三唑-1-基)甲基]呤唑啶-2-酮(中間物55) (542毫克, 1.08毫莫耳)溶於四氫呋喃(20毫升)。添加鹽酸溶液(1N,10 毫升)及反應混合物在室溫攪拌。64小時後,溶液倒入乙 酸乙酯中,水溶液以乙酸乙酯萃取。水層以10%乙酸鈉水 溶液鹼化及再以乙酸乙酯萃取。合併之有機相以硫酸鎂乾 燥及真空濃縮。在矽膠上以10%甲醇之乙酸乙酯層析,獲 得2 5 4毫克之標題產物。 MS(ESP): 464(MH+谱 C21H23F2N505 h-NMR (500 MHz, DMSO-d^>5:2.24 (s,3H); 2.32-2.41 (m,2H); 3.50 (m,1H); 3.57 (m,1H); 3.70-3.87 (m,2H); 3.89 (dd,1H); 4.12-4.40 (m,4H); 4.73-4.77 (m,3H); 5.04 (m,1H); 5.15 (m,1H); 5.90 (m,1H); 7.30 (d,2H); 7.89 (s,1H) 〇
中間物 55 : (5RV3-「4-Π-丨 K4S)-2,2-二甲基-1.3-二氣環戊-4-基1羰基丨-1,2,3.6-四氫吡啶-4-基V3,5-二氟苯基1-5·Κ4-甲 基-1,2,3-三唑-1-基)甲基1呤唑啶-2-酮
(5R)-3-[3,5-二氟-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]-5-[(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]嘮唑啶-2-酮鹽酸鹽(中間物 53)(1.13克,2.75毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(20毫升)中。添加 -146- (140) 200304821 ρ比淀(2.22毫升,27.50毫莫界)及溶液冷卻至0°C 。添加 (4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-羰基氯(WO 01/81350,0.89 克,5.43毫莫耳)之二氯甲烷(1〇毫升)溶液。2小時後,溶液 倒入水中,有機相以食鹽水洗滌,以硫酸鎂乾燥及真空濃 縮。在矽膠上以乙酸乙酯層析’獲得542毫克標題產物。 MS(ES?): 504(MH+)對 C24H27F2N5〇5
iH-NMR f500 MHz, DMSO-d^)5:1.33 (s, 3H); 1.36 (s, 3H); 2.24 (s5 3H); 2.30-2.48 (m,2H); 3.70 (m,1H); 3.78 (m,1H); 3,89 (dd,1H); 4.09-4.26 (m, 5H); 4.76 (d, 2H); 4.92 (m, 1H); 5.14 (m, 1H); 5.92 (m, 1H); 7.31 (d,2H); 7.89 (s,1H)。 實例41: (5R)-3-「3-氟4-Π-乙酵醯基-m·6·四氫口比啶芊i 笨基1-5-174-甲基-1.2.3-三唑-I-基)甲基1ϋ啶-2- (5R)-3-[4-(l -乙醯氧基乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶基) 氟苯基]-5-[(4-甲基-1,2,3-三唑-卜基)甲基]$唾啶-2-酮(實 例42)( 1.06克,2·32亳莫耳)懸浮於無水甲醇(23毫升)中。添 加氨之甲醇溶液(2Μ,15毫升)及混合物在65°C加熱5分鐘 接著放置至室溫7小時。過濾收集產物,以曱醇接著以二 乙醚洗滌,及真空乾燥獲得618毫克標題化合物。 MS(ESP): 416(MH+)對 C2〇H22FN504 !H-NMR fDMSO-d,)5:2.24 (s, 3H); 2.44-2.51 (m, 2H); 3.55 (m> lH) -147- 200304821 (141) 3.70 (m,1H); 3.90 (dd,1H); 4.07-4.19 (m,4H); 4.25 (dd,1H); 4·62 (m,1H); 4.77 (d,2H); 5.13 (m,1H); 6.03 (m,1H); 7.27-7.46 (m,3H); 7.89 (s,1H)。 實例42 : (510-3-「4-(1-乙醯氣基乙醯基-1,2,3,6-四氤吡啶-4-基)-3-氟笨基1-5-「(4-甲基-1.2,3-三唑-1-基)甲基1哼唑啶-2-酮
(511)-3-[3-氟-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]-5-[(4-甲基 -1,2,3-三唑-1-基)甲基]呤唑啶-2-酮(中間物56)(2.49克,6.32 毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(50毫升)並冷卻至0°C。添加吡啶 (5.10毫升,63.22毫莫耳)接著添加乙醯氧基乙醯氯(1.40毫 升,12.64毫莫耳)及混合物溫至室溫。16小時後,添加水, 有機相以二氯甲烷萃取,以食鹽水洗滌,以硫酸鎂乾燥及 真空濃縮。在矽膠上以乙酸乙酯層析獲得1.33克標題產 物。 MSfAPCn: 458(MH+>)# C22H24FN502 !H-NMR (500 MHz. DMSO-d^5: 2.11 (s5 3H); 2.24 (s, 3H); 2.44 (m, 1H); 2.51 (m? 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.66 (dd, 1H); 3.90 (dd, 1H); 4.09-4.12 (m,2H); 4.25 (dd,1H); 4.77 (d,2H); 4.83 (s,1H); 4.88 (s, 1H); 5.13 (m, 1H); 6.03 (m, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.39-7.47 (m, 2H); 7.89 (s,1H)。 -148- 200304821 (142) 發f月說明:續頁! 中間.物_·56 : (5卫U-U二A^-4-r 1.2.3-6-四氫说啶-4-某)笨基1 -5-「(4-甲基-1.2J -三吨-1_甚)甲| 1崎口生咬-2-酉同
(5R)-3-[4-(l -苄基- :ι,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1,3-哼唑啶-2-酮(實 例43)(5.13克,ΐι·46毫莫耳)與二異丙基乙基胺(〇4〇毫升, 2.29毫莫耳)及氯甲酸1-氣乙基酯(1.50毫升,ι3·76毫莫耳) 如中間物53所述般反應,獲得粗製標題化合物(4.4克)。 實例H 主基四氮吡咗-4-某[3_氟芡 基甲基二1,2.3-^坐-1-某、甲某1噚唑啶-2-酮
(5S)-5-(胺基甲基)-3-[4_(1-苄基·12,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基]噚唑啶-2-酮(中間物57)(13克,34毫莫耳)與 二異丙基乙基胺(23毫升,136毫莫耳)及ι,ι,-二氯丙酮甲苯 磺醯基膝(1 5 · 1克,5 1毫莫耳)如實例3所述般反應。在矽膠 上以0- 5%甲醇之乙酸乙酯層析,獲得5.丨7克標題產物。 MS(ESP): 448(MH、斜 C25H26FN502 1 H-N.MR (500 MHz, DMS0'4i5: 2.24 (s, 3H); 2.45 (brs, 2H); 2.64 (dd,2H); 3.08-3.09 (m,2H); 3.61 (s,2H); 3.89 (dd,1H); 4.06 (dd, 200304821 (143) 奋:明1;明續見j 1H); 4.76 (d,2H); 5.12 (m,1H); 5·99 (m,1H); 7.34-7.38 (m,8H); 7.88 (s,1H)。 中間物57:(55)-5-(胺基甲基)-3-「4-(1-芊基-1,2,3,6-四氫吡 啶-4-基)-3 -氟笨基1噚唑啶-2-酮
該程序與用於中間物54之程序相同,但使用(5R)-5-(疊 氮基甲基)-3-[4-(1-苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯 基]-1,3-呤唑啶-2-酮(WO 0181350 A1 )(21.19克,52.00毫莫耳) 作為起始物。獲得13克標題產物。 MS(ESP): 382(MHl對 C22H24FN302 ^-NMR Γ500 MHz, DMSO-d^5:1.84 (s, 2H); 1.93 (s, 2H); 2.46 (br s,2H); 2.63 (t,2H); 3.04-3.08 (m,2H); 3.48 (br s,2H); 3.85 (dd, 1H); 4.18 (t,1H); 4.93 (m,1H); 5·99 (m,1H); 7.33-7.52 (m,8H)。 實例44:(510-3-「4-(1-芊基-1.2丄6-四氫吡啶-4-基>)-3,5-二氟 笨基1-5-「(5-甲基- 2H-1.2.3-四唑-2-基)甲基1噚唑啶-2-酮
5-甲基-1H-四唑(211毫克,2.51毫莫耳)添加至(5R)-3-[4-(1-芊基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基]-5-(甲烷 -150- 200304821 (144) 發明說贱續頁 磺醯氧基甲基M,3-嘮唑啶-2-酮(w〇 〇18135〇 Α1)(1·〇〇克, 2.09¾莫耳)足Ν,Ν-二甲基甲醯胺(1〇毫升)溶液中。添加三 乙胺(0.35¾升’ 2.51毫莫耳)及混合物在室溫攪拌24小時。 添加N,N-二甲胺基吡啶(255毫克,2 〇9毫莫耳)及混合物在 75 C加熱。又16小時後,添加額外之5-甲基-1H-四吐(1 〇〇 毫克,1 · 19毫莫耳)及再攪拌i天。混合物倒入水中,以乙 酸乙酯萃取,有機相以硫酸鑊乾燥及真空濃縮。在石夕膠上 以50%-0%己烷之乙酸乙酯層析,獲得288毫克標題產物。 MS(ESP): 467(MH+>># C24H24F2N602 ^NMR Γ500 MHz. DMSO-d.^: 2.34 (brs, 2H); 2.46 (s, 3H); 2.64 (dd5 2H); 3.07 (brs, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.91 (dd5 1H); 4.28 (dd, 1H); 5.05-5.17 (m,2H); 5.28 (m,1H); 5.82 (brs,1H); 7.27-7.37 (m,7H) 〇
-151 -
Claims (1)
- 200304821 拾、申請專利範圍 1 · 一種式(I)化合物或其醫藥可接受性鹽或其活體内可水 解酯,(I) 其中-N-HET係選自下列結構(la)至(If) ·· w/ 、N&N K rR1 \(R1)v R1 (la) (lb) (ic) 、Λ -n"NVR1 、n/N、、n H w 'nK R1 R1 (Id) ⑽ (if) 其中u及v獨立為0或1 ; R1為(1-4C)烷基; Q係選自Q1至Q6 :- 200304821 、 、 *、ΆίΓιΐΊι t ^ RT其中R2及R3獨立選自Η、F、Cl、CF3、 及Et ; 其中心為o或s ; 其中T係選自下列(ΤΑ)至(TE)(其中AR1 AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、 述定義); (ΤΑ) T係選自下列基:- (TAa) AR1 或 AR3 ;或 (TAb)式(TAbl)至(TAb6)之基:- Q6 OMe、SMe、Me 、AR2、AR2a、 CY1及CY2如下 R6R5 R6 (TAb3) 200304821(TAb4) (TAb5) (TAb6) 其中: R6係選自(若適當彼此獨立)氫、(丨-40)烷基、(1-4C)烷 氧基羰基、(1-4C)烷醯基、胺基甲酿基及氰基; R4及R5獨立選自氫、鹵基、三氟甲基、氰基、疊氮基、 硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)燒基 S(0)q-(q為 〇、1或 2)、 (1-4C)烷醯基、(1-4C)烷氧基羰基、苄氧基-(1-4C)烷 基、(2-4C)烷醯基胺基、羥基亞胺基、(1-4C)烷氧基亞 胺基、-CONRcRv及-NRcRv,其中前述R4及R5所含之任 何(1-4C)烷基視情況經高達3個獨立選自羥基或疊氮基 (此取代基均不位於燒氧基之C1,且排除同碳上雙取 代)、氧代基、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、 (2-4C)烷醯基氧基、羥基亞胺基、(1-4C)烷氧基亞胺 基、(1-4C)烷基 s(〇)q-(q為 〇、!或 2)、(p4C)烷基 SCVNRv-、(1-4C)、坑氧基羰基、_c〇NRcRv& NRcRv(不 在烷氧基之C1上,且排除同碳雙取代)之取代基取代; 其中Rv為氫或(1-4C)燒基及Rc如後述定義; R4及R5又可獨立選自(h 4〇蜣基{視情況經高達3個獨 立選自羥基或®氮基(此取代基均排除同碳上雙取 200304821代)、氧代基、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)院氧基、 (2-4C)烷醯基氧基、羥基亞胺基、(1-4C)烷氧基亞胺 基、(1-4C)烷基 S(〇)q-(q 為 〇、1 或 2)、(1-4C)烷基 S02-NRv-、(1-4C)虎氧基羰基、-CONRcRv及-NRcRv(排 除同碳雙取代)之取代基取代;其中Rv為氫或(1-4C)烷 基} ; Rc如後述定義;及其中 前述剛述及之視情況取代基中所含之任何(1 - 4 C)燒基 (當R4及R5獨立為(1-4C)烷基時)本身可視情沉經高達三 個獨立選自羥基(不位於烷氧基之C1,且排除同碳上雙 取代)、氧代基、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧 基、(2-4C)烷醯基氧基、羥基亞胺基、(1-4C)烷氧基亞 胺基、(1-4C)烷基 S(0)q-(q為 〇、1 或 2)、(1-4C)烷基 S02-NRv-、(1-4C)燒氧基黢基、-CONRcRv及-NRcRv(不 在烷氧基之C1上,且排除同碳雙取代)之取代基取代; 其中Rv為氫或(1-4C)烷基及RC如後述定義; 或R4係選自下列(TAba)至(TAbc)基之一,或(若適當)R4 及R5之一係選自上述R4及R5所列之基,及另一者係選 自下列(TAba)至(TAbc)基之一: (TAba)式(TAbal)之基(TAbal) 其中ZG為氫或(1-4C)烷基; 200304821 、Vvjr,夂'r·-州 一 f,、·Λ+/ν^y 二、Ί 申請專利範圍續β X〇及YG獨立選自氫、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、 函基、氰基、硝基、(1-4C)烷基s(〇)q_(q為〇、1或2)、 RvRwNS〇2-、三氟甲基、五氟乙基、(He)烷醯基及 -CONRvRw[其中Rv為氫或(i-4C)烷基;Rw為氫或(1-4C) 燒基];或 X0及Y0之一係選自上列χ〇及γ〇之基,及另一者係選自 本基、木基羰基、-S( 〇) q_苯基(q為〇、1或2)、κ苯基) 胺基甲醯基、苯基胺基磺醯基、AR2、(AR2)-CO-、 (AR2)-s(〇)q-(q為 〇、1或 2)、N-(AR2)胺基甲醯基及(AR2) 胺基磺醯基;其中(TAba)中任何苯基可視情況經高達3 個獨立選自(1-4C)烷基、氰基、三氟甲基、硝基、鹵 基及(1-4C)烷基磺醯基之取代基取代; (TAbb) 式-三-Η或-三-(1-4C)烷基之乙炔; (TAbc) -X1-Y1-AR2 > -X1-Y1-AR2a ' -Xl-Yl-AR2b ^ -X^Y1-AR3、-XLY^ARJa或-X^YLAR^b ; 其中X1為化學鍵或-CH(OH)-及 Y1 為-(CH2)m-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m_、-C( = S)NH-(CH2)m-或-C( = 0)0-(CH2)m-; 或其中 X1 為-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-及 Y1 為-(CH2)m-NH-(CH2)m-、-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-、 -C( = S)NH-(CH2)m-、-C( = 0)0-(CH2)m-或-S(0)q-(CH2)m-; 或其中 X1 為-CH20-、-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-及 Y1 為-CO-(CH2)m-、-CONH-(CH2)m-或-C( = S)NH-(CH2)m·; 及當X1為-CH2NH-或-CH2N((1-4C)烷基)-時,額外之Y1 200304821為-S02-,及當 X1 為-CH20-或- CH2N((1-4C)烷基)-時,γΐ 為-(CH2)m-;其中11為1、2或3 ; m為0、1、2或3及q為〇、 1或2;及當Y1為- (CH2)m-NH_(CH2)m-時’各m係獨立選自 0、1、2或 3 ;或 (TB) T係選自鹵基、甲醯基或-NRVRw1 ;或係選自下列 基: (TBa) R1GCO-、R1GS(0)q-(q為 0、1或 2)或 R1QCS-其中R1g係選自下列基: (TBaaJ CY1 或 CY2 ; (TBab) (1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw、乙晞 基、2-(1-4C)烷基乙埽基、2-氰基乙埽基、2-氰基 -2-(( 1-4C)烷基)乙婦基、2-硝基乙婦基、2-硝基-2-(( 1-4C) 烷基)乙晞基、2-((l-4C)烷基胺基羰基)乙晞基、2-((l-4C) 烷氧基羰基)乙烯基、2-(ARl)乙晞基或2-(AR2)乙烯 基;或 (TBac) (l-4C)fe基{視情況經一或多個獨立選自下列之 取代基取代:羥基、(1-4C)烷氧基、(1_4C)烷醯基、氰 基、鹵基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、-NRvRw、(1-6C) 烷醯基胺基、(1-4C)烷氧基羰基胺基、.(1-4C)烷基 -Ii-(1-6C)烷醯基胺基、(1 — 4C)烷基 SCCOqJq為 〇、1或 2)、 CY1、CY2、AR1、(1-4C)烷基 S(0)pNH-或(1-4C)烷基 S(〇)P-((l-4C)烷基)N-(p為 1 或 2)}; 其中Rv為氫或(1-4C)烷基;Rw為氫或(1-4C)烷基;Rv1 為氫、(1-4C)烷基或(3-8C)環烷基;Rw1為氫、(1-4C)烷 200304821基、(3-8C)環烷基、甲醯基、(卜4C)烷基-CO-或(1-4C) 烷基S(0)q-(q為1或2);或 (TC) T係選自式(TC1)至(TC4):-(TC1) (TC2) (TC3) (TC4) 其中(TC1)中:〉Α3-Β3-Λ >C(Rq)_CH(Rr)_ 或 >N-CH2-及 G 為-Ο-、-S-、-SO-、-S〇2_ 或〉N(Rc), 其中(TC2)中:ml 為 0、1 或 2 ; >A3-B3-為〉C=C(Rr)-或 >C(Rq)-CH(Rr)-或〉N-CH2-及 G為-0-、-S-、-SO-、-S02-或〉N(Rc); 其中(TC3)中:ml 為 0、1 或 2; >八343-為 >C(Rq)-CH(Rr)-(^H 當Rq及Rr均一起為氫時除外)或〉N-CH2-及G為-0-、 -S-、-SO.、-S02-或〉N(Rc); 其中(TC4)中:nl為 1 或 2;〇1為 1或 2及 nl + ol = 2或 3;>A3-B3-為 >OC(Rr)-或 >C(Rq)-CH(Rr)-或〉N-CH2-及 G為-〇-、 -S-、-SO-、-S02-S >N(Rc) ; Rp為氫、(1-4C)烷基(當此 取代基由>A3-B3-所定義時除外)、羥基、(1-4C)烷氧基 或(1-4C)烷醯基氧基; 其中(TCI)、(TC2)及(TC4)中;ml、nl 及 〇1如前述(TC) 之定義:>A3-B3-為〉N-CH2-及 G為〉C(R11)(R12)、>〇0、 200304821 mmmm >C-OH、〉C-(1-4C)烷氧基、〉C = N-0H、>C = N-(1-4C)烷 氧基、〉C = N-NH-(1-4C)烷基、>C = N-N((1-4C)烷基)2(上 述G中最後兩個(MO燒基視情況經經基取代)或 〉〇N-N-CCMl-4C)烷氧基;其中〉代表兩個單鍵; Rq為氫、經基、鹵基、(卜4C)$充基或(l_4C)fe fek基氧基’ Rr為(若適當獨立為)氫或(丨-40)抗基’ R11為氫、(1-4C)烷基、氟(140燒基、(卜4C)燒基-硫基 -(1-4C)燒基或輕基-(1-4C)权基及 R 為-[C(Rr)(Rr)]m2· N(RrKRc),其中 m2為 〇、1或 2, 及由G、>A3-B3-及Rp所界定之環取代基以外’各環系 統可視情況進一步在不相鄰於>Α3β鍵結之碳原子上經 高達兩個獨立選自(1-4C)虎基、氣(丨-4^^)虎基(包含三氟 甲基)、(1-4C)虎基-硫基- (HC)燒基、經基- (1-4C)燒 基、胺基、胺基-(1-4C)烷基、(烷醯基胺基、(1-4C) 規臨基胺基- (1-4C)坑基、致基、(1-4C)坑乳基談基、 ARc-氧基甲基、ARc-硫甲基、氧代基( = 0)(當G為〉N-Rc 及Rc為前述定義之(Rc2)之基除外)或獨立選自Rc(若此 取代基未於(TC)中定義)之取代基取代;且亦可經羥基 或鹵基取代(僅在當G為-0-或-S-時之最後兩個視情況 取代基時); 其中ARc係選自後述定義之AR1、AR2、AR2a、AR2b、 CY1及CY2及Rc係選自後述定義之(Rcl)至(Rc5)之基;或 (TD) T係選自下列基:- (TDa) 式(TDal)至(TDa9)之雙環螺-環系統: 200304821(TDa8)(TDa9) 其中: (i) 該A4鍵聯基為氮原子或sp3或sp2碳原子(雙鍵時若適 當係以任一方向定向);及 (ii) 標記為*及* *之環碳原子之一係經下列基之一置 換:-NRc-、>CH-NHRc、>CH-NRc-(1_4C)烷基、>CH-CH2-NHRc、>CH-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中中心-CHr鏈鍵結 視情沉經(1-4C)虎基單·或二·取代];但當&鍵聯基為 氮原子或sp2碳原子時’標記*之位置不經含幻鍵聯基之 環中之-NH-置換’且標1己為*之位置不經(TDal)、(TDa4) 及(TDa5)中之三個成員環中之置換;及 (iii) 該環系統視情況(進一步)在可提供之環碳原子經 高達2個獨立選自(1-4C)烷基、氟(1_4C)烷基(包含三氟 200304821甲基)、(1-4C)烷基-硫基-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷 基、胺基、胺基- (1-4C)烷基、(1-4C)烷醯基胺基、(1-4C) 烷醯基胺基-(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、 AR2-氧基甲基、AR2-硫甲基、氧代基( = 〇)(當環包含一 >N-Rc及Rc為(Rc2)之基除外)之取代基取代;且亦可經 羥基或鹵基取代;及Rc係選自後述定義之(Rcl)至(Rc5) 之基;或(TDb)含有0、1或2個碳原子之式(TDbl)至(TDbl4)之 7-、8.-或9-員雙環系統:-7-員環骨架: <〇 □〇 ib [4,1,0] [3,2,0】 [3,1,1] [2,2,1] (TDb1) (TDb2) (TDb3) (TDb4) 8-員環骨架 CO [3,3,0] (TDb5) [4,2,0] (TDb6) [4,1,1] (了 Db7) [3,2,1] (TDb8) [2,2,2] (TDb9) 9-員環骨架: C〇 Cb ^ [4,3,0] [5,2,0] [4,2,1】 [3,3,1] [3,2,2] (TDb10) (TDb11) (TDb12) (TDb13) (TDbl 4) -10- 200304821 sens 其中: (i) 該環系統含有0、1或2個環氮原子(且視情況進一步 含有Ο或S環雜原子),且當存在該環氮,則〇或S雜原子 係在任何位置而非作為(TDbl)中3-員環之部分; (ii) 該環經由環氮原子或環sp3或Sp2碳原自任一環之任 何位置鍵結(而雙鍵若適當係以任一方向取向) [(TDb2)、(TDb6)及(TDbll)中4-員環中之橋接位置或sp2 碳原子除外]; (iii) 在不相鄰該鍵結位置之位置上之環碳原子之一(當 該環含0或S雜原子時除外)係經下列基之一置換: -NRc-[不在橋接頭位置]、>C(H)-NHRc、>C(H)-NRc-(l-4C) 烷基、〉C(H)-CH2-NHRc、〉C(H)-CH2-NRc-(l-4C)烷基[其 中當在橋接頭位置進行置換時,括派中所示之氫原子 不存在且其中中心-CH2-鏈鍵結視情況經(1-4C)燒基取 代];但當該環系統經環氮原子或sp2碳原子鍵結時,環 碳原子經-NRc-、0或S之任何置換與鍵聯位置至少距離 2個碳原子;及 (iv) 該環系統視情況(進一步)在可提供之環碳原子上 如(TDa)所述之雙環螺-環系統般經取代;及Rc係選自 後述定義之(Rcl)至(Rc5)之基;或 (TE)T係選自下列(TE1)至(TE3)之基·- /Οη^Ο^ι m(〇)S、乂$ ()〇ι\ X, — 0°1 ()〇; (TE1) 0〇1 ( (TE2) -11 - 200304821其中 m為 〇、1或 2 ;及 Qim、()〇ι、()〜,、()οΓ、()?1及()ρι, ' 分別代表長度ηι、〇丨、ηΓ、〇ι.、Pi及Pr之碳原子鏈(視情 , 況如後述AR1之定義般經取代),且獨立為0-2,但(TE1) ® 及(TE2)中,、〇ι、•及〇r總合不超過8(獲得(TE1)中 最大環大小為14及(TE2)中為’及(TE3)中’ ηι、〇ι、 〜·、(^.、Pi•總合不超過6(獲得最大環大小為12); 其中Rc係選自後述定義之(Rcl)至(Rc5)之基· (Rcl) (1-6C)烷基{視情況經一或多個Ο·4。)烷醯基(包 含同碳二取代)及/或視情況經氰基、(1 - 4C)烷氧基、三 氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、苯基(視情況如後述定義 之AR1般取代)、(1-4C)燒基S(0)q-(q為0、1或2)單取代; 馨 或在(1 - 6C)烷基之第一碳原子以外之任何位置視情況 經一或多個(包含同碳二取代)獨立選自下列羥基及氟 之基取代及/或視情況經氧代基、-NRvRw[其中RV為氫 、 或(1-4C)烷基;Rw為氫或(1-4C)烷基]、(1-6C)烷醯基胺 基、(1-4C)烷氧基羰基胺基、E-U-AC)烷基烷 醯基胺基、U-4C)烷基S(0)pNH-或(1-4C)烷基S(0)p-((1-4C),坑基)N-(p為1或2)}單取代; (Rc2)甲醯基、R13CO-、R13S02-或 R13CS· -12- 200304821其中R13係選自(Rc2a)至(Rc2e): (Rc2a) AFU、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、 AR4a、CY1、CY2 ; (Rc2b) (1-4C)烷氧基羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv 為氫或(1-4C)烷基;Rw為氫或(i_4C)烷基]、乙埽基、 2-( l-4C)fe基乙晞基、2-氰基乙晞基、2·氰基-2-(( 垸基)乙晞基、2-硝基乙烯基、2-硝基- 2-(( 1-4C)境基) 乙烯基、2-((1-4C)烷胺基羰基)乙烯基、2-((1-4〇燒氧 基羰基)乙晞基、2-(ARl)乙埽基、2-(AR2)乙埽基、 2-(AR2a)乙晞基; (Rc2c) (1-10C)烷基 {視情況經一或多個(包含同碳二取代)各獨立選自與 基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、 烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷醯基、幾 基、磷醯基[-0-Ρ(0)(0Η)2及其單-及二_(1_4〇烷氧基衍 生物]、亞磷醯基卜O-P(OH)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基 衍生物]及胺基之基取代;及/或視情況經選自下列基 之一取代:磷酸酯[膦醯基、-P(〇)(〇H)2及其單_及二 -(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷酸酯卜p(〇h)2及其單_及二 -(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、_基、三氟甲基、(1_4e) 烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(ι_4〇烷氧基羰基、 坑氧基- (l-4C)fe氧基- (1-4C)燒氧基羰基、(1-4C)境胺 基、二-((1-4C)烷基)胺基、(uc)烷醯基胺基、 烷氧基羰基胺基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷醯基胺基、 200304821(1-4C)烷胺基羰基、二((1-4C)烷基)胺基羰基、(1-4C) 烷基 S(〇)pNH-、(1-4C)烷基 S(0)p-((1-4C)烷基)N-、氟 (1-4C)烷基 S(0)pNH-、氟(1-4C)烷基 S(0)p((l-4C)烷 基)N-、(1-4C)烷基 S(0)q-[(1-4C)烷基 S(0)q-中之(1-4C) 烷基視情況經選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷醯 基、磷醯基[-〇-Ρ(0)(0Η)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基衍 生物]、亞磷醯基[-0-P(0H)2及其單-及二-(1-4C)烷氧基 衍生物]、胺基、氰基、鹵基、三氟甲基、(1-4C)烷氧 基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧 基- (1-4C)烷氧基- (1-4C)烷氧基羰基、羧基、(1-4C)烷胺 基、二((1-4C)烷基)胺基、(1-6C)烷醯基胺基、(1-4C) 烷氧基羰基胺基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷醯基胺基、 (1-4C)烷胺基羰基、二((1-4C)烷基)胺基羰基、(1-4C) 烷基 S(0)pNH-、(1-4C)烷基 S(0)p-((1-4C)烷基)N-、(1-4C) 烷基 S(0)q-、AR1-S(0)q-、AR2-S(0)q-、AR3-S(0)q-以及 含AR2及AR3之AR2a、AR2b、AR3a及AR3b變體之基取 代]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-0-、AR2-0-、 AR3-0-、AR1-S(0)q-、AR2-S(0)q-、AR3-S(0)q-、 ARl-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p為 1或 2及 q為 0、1或 2) 及含AR2及AR3之AR2a、AR2b、AR3a及AR3b變體之基}; (Rc2d) R14C(0)0(1-6C)烷基,其中 R14為 AR卜 AR2、(1-4C) 烷胺基(該(1-4C)烷基視情況經(1-4C)烷氧基羰基或羧 基取代)、芊氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{視情況如 (Rc2c)定義般經取代}; -14- 200304821 (Rc2e) R15〇-,其中R15為苄基、(UC)燒基{視情況如 (Rc2c)定義般經取代}、CY1、CY2或AR2b, (Rc3)氫、氰基、2-氰基乙晞基、2-氰基-2-((l-4C)烷 基)乙烯基、2-((l-4C)烷胺基羰基)乙烯基、2-((l-4C) 烷氧基羰基)乙晞基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-(( 1-4C) 烷基)乙埽基、2-(ARl)乙埽基、2-(AR2)乙埽基、或式 (Rc3a)之基:R16(Rc3a) 其中 X00為 _〇R17、_SR17、-NHR17及 _N(R17)2 ; 其中 R17為氫(當 X°° 為-NHR17 及-N(R17)2)及 R17為(1-4C)烷 基、苯基或 AR2(當 XGG為-OR17、-SR17及-NHR17);及 R16 為氰基、硝基、(1-4C)烷基磺醯基、(4-7C)環烷基磺醯 基、苯基磺醯基、(1-4C)烷醯基及(1-4C)烷氧基羰基; (Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、 AR3b ; (Rc5) RdOC(Re) = CH(C=0)_、RfC( = 〇)C( = 0)_、RgN=C(Rh) C( = 0)-或 RiNHC(Rj) = CHC( = 〇)-,其中 Rd為(1-6C)烷基; Re為氫或(1-6C)烷基,或Rd及Re—起形成(3-4C)伸烷基 鏈,Rf為氫、(1-6C)貌基、經基(UC)燒基、(1-6C)燒氧 基(1-6C)烷基、-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基;Rw 為氫或(1-4C)烷基]、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C) -15- 200304821 申請H範面績¥1 烷氧基、羥基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷胺基(2-6C)烷氧 基、二-(1-4C)烷胺基(2-6C)烷氧基;Rg為(1-6C)烷基、 羥基或(1-6C)烷氧基;Rh為氫或(卜6C)烷基;Ri為氫、 (1-6C)烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b及 Rj為氫或(1-6C) 燒基; 其中AR1為視情況經取代之苯基或視情況經取代之莕基; AR2為視情況經取代之5-或6-員完全不飽和(亦即最大 不飽和度)之單環雜芳基環,其含有高達4個獨立選自 Ο、N及S之雜原子(但不含任何0-0、Ο-S或S-S鍵)且經 環碳原子鍵結或若該環未四級化則經環氮原子鍵結; AR2a為AR2之部分氫化變體(亦即留有些許但非完全程 度之不飽和度之AR2系統),經環碳原子鍵結或若該環 未四級化則經環氮原子鍵結;AR2b為AR2之完全氫化變體(亦即不具不飽和度之AR2 系統),經環碳原子键結或環氮原子鍵結; AR3為視情況經取代之8-、9-或10-員完全不飽和(亦即 最大不飽和度)之雙環雜芳基環,其含有高達4個獨立 選自Ο、N及S之雜原子(但不含任何〇-〇、Ο-S或S-S鍵) 且經包括該雙環系統之該環中之環碳原子鍵結; AR3 a為AR3之部分氫化變體(亦即留有些許但非完全程 度之不飽和度之AR3系統),經包括該雙環系統之環中 之壤碳原子键結或若該環未四級化則經環氮原子鍵 結; -16- 200304821 申請專¥挺頁績貢1 AR3b為AR3之完全氫化變體(亦即不具不飽和度之AR3 系統),經包括該雙環系統之環中之環碳原子鍵結或環 氮原子鍵結;AR4為視情況經取代之13-或14-員完全不飽和(亦即最 大不飽和度)之三環雜芳基環,其含有高達4個獨立選 自〇、N及S之雜原子(但不含任何0-0、Ο-S或S-S鍵)且 經包括該三環系統之該任何環中之環碳原子鍵結; AR4a為AR4之部分氫化變體(亦即留有些許但非完全程 度之不飽和度之AR4系統),經包括該三環系統之環中 之環碳原子鍵結或若該環未四級化則經環氮原子键 結; CY1為視情況經取代之環丁基、環戊基或環己基環; CY2為視情況經取代之環戊埽基或環己晞基環; 其中;AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、 AR4、AR4a、CY1及CY2上(在可提供之碳原子上)之視情 況取代基係高達三個獨立選自下列之取代基:(1-4C) · 烷基{視情況經獨立選自羥基、三氟甲基、(1-4C)烷基 S(0)q-(q為0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、 卜 氰基、硝基、(1-4C)烷醯基胺基、-CONRvRw或-NRvRw 〆 之取代基取代}、三氟甲基、羥基、鹵基、硝基、氰基、 硫醇基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷醯基氧基、二甲胺基 伸甲基胺基羰基、二(N-(1-4C)烷基)胺基甲基亞胺基、 羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷醯基、(1-4C)烷基 S02胺基、(2-4C)烯基{視情況經羧基或(1-4C)烷氧基羰 -17-200304821 基取代}、(2-4C)炔基、(丨-化)烷醯基胺基、氧代基( = 〇)、 硫代基(==S)、( 1 - 4 C)虎酸基胺基{ 1亥(1- 4 C)燒基係視情沉 經經基取代}、(卜4C)坑基S( 0) q- ( q為〇、1或2){該(1- 4C) 虎基視情況經一或多個獨立選自氰基、經基及(1-4C) 燒氧基之基取代}、-C0NRvRwa -NRvRw[其中Rv為氫或 (1-4C)烷基;Rw為氫或(1-4C)娱:基];及 AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、 AR4a、CY1及CY2上(在可提供之碳原子上)及亦在燒基 上(除非另有說明)之進一步視情況取代基係高達3個 獨立選自下列之取代基:三氟甲氧基、苯甲醯基胺基、 苯甲醯基、苯基{視情況經高達3個獨立選自卣基、 (1 - 4C)烷基或氰基之取代基取代}、呋喃、吡咯、吡唑、 味。坐、三峻、喊淀、塔p井、p比咬、異17号峻、σ号嗅、異嘧唑、嘧唑、嘧吩、羥基亞胺基(1-4C)烷基、(1-4C)烷 氧基亞胺基(1-4C)烷基、鹵基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷磺 醯胺基、-S〇2NRvRw[其中RV為氫或(1-4C)烷基;Rw為氫 或(1-4C)烷基];及 AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4及 AR4a上 之視情況取代基(在可提供之氮原子上,其中此取代作 用不產生四級化)為(1-4C)烷基、(1-4C)烷醯基{其中 (1 - 4C)燒基及(1 - 4C)燒酸基視情況經(較好一個)獨立選 自下列之取代基取代:氰基、羥基、硝基、三氟甲基、 (1-4C)烷基 S(0)q-(q為 〇、1或 2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C) 烷氧基羰基、(1-4C)烷醯基胺基、-C0NRVRW或 -18- 200304821-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)燒基;Rw為氫或(l-4C)fe 基]}、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基羰基或 氧代基(形成N -氧化物)。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽 或活體内可水解酯,其中Q為Q1或Q2。 3. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物或其醫藥可接 受性鹽或活體内可水解酯,其中Q為Q1。 4. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物或其醫藥可接 受性鹽,其中N-HET係選自結構(Id)及(If)。 5. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物或其醫藥可接 受性鹽,其中T係選自TA及TC。 6. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物或其醫藥可接 受性鹽或活體内可水解酯,係式(IB)之化合物:(IB) 其中-N-HET為1,2,3-三唑-1-基或四唑-2-基; R1為甲基; R2及R3獨立為氫或氟;及 T係選自(TAb2、3、5 & 6)、(TC5)、(TC12a、b及 d)及(TC13a)。 7.如申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其醫藥可接受 性鹽或活體内可水解酯,係選自下列化合物: 200304821 肀顆賴闕 (511)-3-[4-(1(11,3)-氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基)-3-氟苯基]-5-[(4 -甲基)-1,2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶- 2- 酮; (511)-3-[4-(1,1-二氧代-3,6-二氫-2}1-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-[(4-異丙基)-1,2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶 -2-酮; (51^)-3-[4-(1,1-二氧1代-3,6-二氯-21"1-'7塞喃-4-基)- 3.5- 二氟苯基]-5-[(4-甲基)-1,2,3-三唑-1-基甲基]呤唑 啶-2,酮; (511)-3-[4-(1,1-二氧代-3,6-二氫-211-嘧喃-4-基)- 3.5- 二氟苯基]-5-[(4-丁基)-1,2,3-三唑-1_基甲基]噚唑 淀-2 -嗣; (511)-3-[4-(1,1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-[(4 -乙基)-1,2,3-三唑-1-基甲基]噚唑啶-2-酮; (511)-3-[4-(1,1-二氧代-3,6-二氫-211-噻喃-4-基)-3-氟苯基]-5-[(4 -甲基)-1,2,3-三唑-1-基甲基]噚唑啶- 2- 酮; (5R)-3-[3-氟- 4-(1-氧代-4-硫嗎啉基)苯基]-5-[(4 -甲 基)-1,2,3 -三唑-1 -基甲基]噚唑啶-2 -酮; (5R)-3-[4-(l,l -二氧代-4 -硫嗎啉基)-3 -氟苯基]-5 -[(4 -甲基)-1,2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮; (5R)-3-[3,5-二氟-4-(1-氧代-4-硫嗎啉基)苯 -20- 200304821(5R)-3-[4-(l ,1-—氧代-4 -硫嗎淋基)-3,5 - -氣冬 基]-5-[(4 -甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]噚唑啶-2-酮; (5R)-3-[4-(l,l-二氧代-四氫-2H-噻喃-4-基)-3-氟苯 基]-5-[4 -甲基-1,2,3-三唑-1-基甲基]嘮唑啶-2-酮; (5R)-3-[4-(l,l-二氧代-2,5-二氫噻吩-3-基)-3 -氟苯 基]-5-[4 -甲基-1,2,3-三唑-1-基甲基]呤唑啶-2-酮; (5R)-3-[3-氟-4-(4 -溴-1H-咪唑-1-基)氟苯基]-5-[4-甲基-1,2,3 -三唑-1 -基甲基]嘮唑啶-2 -酮; (5R)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯 基]-5-[(4 -甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]呤唑啶-2-酮; (511)-3-[3-氟-4-(3-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-5-[(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]嘮唑啶-2-酮; (5R)-3-[3-氟- 4-[(4-羧醛肟)-咪唑-1-基]苯基]-5-[(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]嘮唑啶-2-酮; (5R)-3-[3-氟- 4-[(4-羧醛)-咪唑-1-基]苯基]-5-[(4-戊 基-1,2,3 -三唑-1 -基)甲基]嘮唑啶-2 -酮; (5R)-3-{3-氟-4-[4-(羥基甲基)-1Η-咪唑-1-基]苯基} -5-[(4 -甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]哼唑啶-2-酮; (5R)-3-[3 -氟- 4-(4 -甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-[(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]哼唑啶-2-酮; (5R)-3-[3 -氟-4-(1Η -咪唑-1-基)苯基]-5-[(4-甲基 -1,2,3-三唑-1-基)甲基]嘮唑啶-2-酮; (5R)-3-[3-氟- 4-(4 -甲腈-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-[(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]嘮唑啶-2-酮; 200304821(5R)-3-[3 -氣-4-(1-氧代-四氮-2H -卩塞喃-4 -基)苯 基]-5-[(4 -甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]哼唑啶-2-酮,E-異構物; (511)-3-[3-氟-4-(1-氧代-四氫-211-嘍喃-4-基)苯基]-5-[(4 -甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1,3-嘮唑啶-2_酮, Z-異構物; (5R)-3-[4-(四鼠-2H - p塞喃-4 -基)-3,5 -二氣表基]-5 -[(4 -甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]嘮唑啶-2-酮; (5R)-3-[4-(l,1-二氧^ 代-四鼠-2 Η -p塞喃-4 -基)-3,5 -二 氟苯基]-5-[(4 -甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]哼唑啶-2-酮; (5&)-3-[3,5-二氟-4-(1-氧代-四氫-211-噻喃-4-基)苯 基]-5-[(4 -甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]呤唑啶-2-酮, E-異構物; (5R)-3-[3,5 -二氣-4-(1-乳代-四氯-2H-p塞喃-4 -基)苯 基]-5-[(4 -甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]呤唑啶-2-酮, Z-異構物; (5R)-3-[4-(l,l-二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)- 3.5- 二氟苯基]-5-[(5-甲基-211-四唑-2-基)曱基]嘮唑啶 -2-酮; (5R)-3-[4-(l,l-二氧代-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)- 3.5- 二氟苯基]-5-[(5-乙基-211-四唑-2-基)甲基]嘮唑啶 -2-酮; (511)-3-[3-氟-4-(甲腈-111-吡唑-1-基)苯基]-5-[(5-甲 -22- 200304821 I wwwmmm 基-2 Η -四唑-2 -基)甲基]噚唑啶-2 -酮; (511)-3-[4-(1,1-二氧代-3,6-二氫-2^1-嘧喃-4-基)-3,5-二氟苯基]-5-[(5-丙基-211-四唑-2-基)甲基]嘮唑啶 -2-酮; (5R)-3-[3 -氟-4-(4 -甲基-1Η-1,2,3-三唑-1-基)苯基] -5-[(5 -甲基- 2Η -四唑-2-基)甲基]呤唑啶-2-酮; (5R)-3-{3-氟-4-[4-(甲硫基)-1Η-1,2,3-三唑-1-基]苯 基卜5-[(5-甲基- 2Η -四唑-2-基)甲基]呤唑啶-2-酮; (5$)-3-[4-(四氮-2Η- ρ塞喃-4-基)-3,5-二氣私 基]-5-[(5-甲基- 2Η-四唑-2-基)甲基]噚唑啶-2-酮; (5R)-3-[4-(l,l-二乳代-四氯-2Η-ρ 塞喃-4 -基)-3,5 -二 氟苯基]-5-[(5-甲基- 2Η-四唑-2-基)甲基]呤唑啶-2-酮; (5R)-3-[4-(l-氧代-四氫- 2Η-嘧喃-4-基)-3,5-二氟苯 基]-5-[(5-甲基- 2H-四唑-2-基)甲基]呤唑啶-2-酮,Z異 構物; (5R)-3-[3 -氟- 4-(4 -甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-5-[(5-甲基-2 Η -四吐-2 -基)甲基]口号。坐淀-2 -酮; (5R)-3-[3,5 -.一 氣-4-(1-甘胺酿基-1,2,3,6 -四鼠 p比淀 -4-基)苯基]-5-[(4 -甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]噚唑啶 -2 -酉同; (5R)-3-[4-(l -芊基-1,2,3,6-四氫吡啶-4 -基)-3,5 -二 氟苯基]-5-[(4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]嘮唑啶-2- 酮; (5R)-3-(4-{l-[(2S)-2,3-二羥基丙醯基]-1,2,3,6-四 -23- 200304821氫吡啶-4-基}-3,5-二氟苯基)-5-[(4 -甲基-1,2,3 -三唑 -1 -基)甲基]嘮唑啶-2 -酮; (5R)-3-[3-氟 4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]-5-[(4-甲基-1,2,3 -三唑-1 -基)甲基]呤唑啶-2 -酮; (5R)-3-[4-(l -乙醯氧基乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-氟苯基]-5-[ (4-甲基-1,2,3-三唑-1-基)甲基]吟唑 - 2 -酉同, (5R)-3-[4-(l-芊基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3 -氟苯 基]-5-[(4-甲基-1,2,3 -三唑-1-基)甲基]嘮唑啶-2-酮;及 (5R)-3-[4-(l -苄基-1,2,3,6-四氫吡啶-4 -基)-3,5 -二 氟苯基]-5-[(5 -甲基- 2H-1,2,3-四唑-2-基)甲基]呤唑啶 -2 -酉同。 8· —種如申請專利範圍第1或2項之化合物之前藥。 9. 一種用以在溫血動物中產生抗菌效果之醫藥組合物, 包括有效量之如申請專利範圍第1或2項之化合物或其 醫藥可接受性鹽或活體内可水解酯。 10·如申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥可接受性 鹽或活體内可水解酯,係做為醫藥者。 11· 一種如申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥可接 受性鹽或活體内可水解酯用於製造用以於溫血動物中 產生抗菌效果之醫藥之用途。 12· —種醫藥組合物,包括如申請專利範圍第1或2項之化合 物或其醫藥可接受性鹽或活體内可水解酯,及醫藥可 接受性稀釋劑或載體。 -24- 200304821 申稱丽職 13. —種製造如申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其醫 藥可接受性鹽或活體内可水解酯之方法,該方法包括 製程(a)至(g): (a)使另一式(I)化合物之HET之取代基R1之取代基改質 或於其中導入新取代基; (b)使式(II)化合物:Y 其中Y為可置換基;與式(III)化合物反應: HET (III) 其中HET(式(la)至(If),已經取代且視情況經保護)為 HET-H游離鹼態或由該游離鹼所形成之HET-陰離子: 或 (c)使式(IV)化合物: Q-Z (IV) 其中Z為異氰酸酯、胺或胺基甲酸酯基,與式(V)之環 氧化物反應;或與式(VI)相關化合物反應,其中内部 C-原子之羥基宜經保護且其中終端C-原子之離去基Y 為習知離去基;或 -25- 200304821(d)(i)藉過渡金屬如鈀(0)使用催化作用使式(VII)化合 物 λ Χ-〇一Ν Ο (VII) 其中Υ’為前述定義之ΗΕΤ基,X為可置換基; 與式(VIII)化合物或其類似物偶合,其適於獲得T取代 基如(TA)-(TE)所定義,其中該鍵聯係經sp2碳原子鍵結 (D=CH=C-Lg,其中Lg為離去基;或反應在Heck反應條 件下進行時Lg亦可為氫);或其中該鍵聯係經N原子鍵 結(D = NH)(VIII) 其中1及T2可相同或不同或可與D形成前述之類型T之 環; (d)(ii)藉過渡金屬如鈀(0)使用催化作用使式(VIIA)化 -26- 200304821合物:其中Y’為前述定義之HET基,與下式化合物[芳基卜又偶 合,其中X為可置換取代基; ⑷當N-HET為1,2,3·三唑時,係經疊氮化物(其中(π)中 之Y為瑩氮化物)與經取代之乙烯或掩蔽之乙烯進行環 化加成反應; ⑴當N-HET為ι,2,3-三唑時,係使式(II)化合物(其中 Y=NH2(—級胺與式(lx)化合物(亦即甲基酉同之芳婦續 si基fe ’其進一步經兩個可自此最初除去之取代基(Y, 及Y”)同碳取代)反應,及中間物為經取代之腙如HY, 及HY”(或其共軛鹼);(II: Υ = ΝΗ2) ArS〇2 Η Ν(g)當N-HET為1,2,3-三唑時,可進行幾何選擇性合成, 係藉疊氮化物(其中(II)中之Y為疊氮化物)與終端炔使 用Cu(I)催化進行環化加成反應,獲得4·取代之^,弘三 -27- 200304821 jt-隨後若需要: 受性鹽;(iii)形 Ο A Q— Ν Ο 〜3 (Π· y = n3) (i)移除任何保護 成活體内可水解 ;(ii)形成醫藥可接 -28- 200304821 陸、(一)、本案指定代表圖為:第___圖 (二)、本代表圖之元件代表符號簡單說明:柒、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:-6-
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