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Die
vorliegende Erfindung betrifft antibiotisch wirksame Verbindungen,
die substituierte Oxazolidinon- und/oder
Isoxazolinringe enthalten. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren
zu ihrer Herstellung, zur Verwendung bei ihrer Herstellung geeignete
Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Therapeutika und pharmazeutische
Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
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In
der Fachwelt der Mikrobiologie wird nach wie vor ernsthafte Besorgnis
darüber
geäußert, daß die Entwicklung
von Antibiotika-Resistenz zu Stämmen
führen
könnte,
gegen die gegenwärtig
verfügbare
antibakterielle Mittel unwirksam sind. Ganz allgemein können bakterielle
Pathogene als Gram-positiv oder Gram-negativ eingestuft werden. Antibiotisch
wirksame Verbindungen mit effektiver Wirkung sowohl gegen Grampositive
als auch gegen Gram-negative Phathogene werden im allgemeinen als
Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum erachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
werden als wirksam sowohl gegen Gram-positive als auch gegen bestimmte
Gram-negative Pathogene erachtet.
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Gram-positive
Pathogene, beispielsweise Staphylokokken, Enterokokken, Streptokokken
und Mycobakterien, sind wegen der Entwicklung von resistenten Stämmen, die
sowohl schwierig zu behandeln als auch nach Etablierung schwierig
aus der Krankenhausumgebung auszumerzen sind, von besonderer Bedeutung. Beispiele
für derartige
Stämme
sind Methicillin-resistenter Staphylokokkus (MRSA), Methicillin-resistente
Coagulase-negative Staphylokokken (MRCNS), Penicillin-resistenter
Streptococcus pneumoniae und mehrfach resistenter Enterococcus faecium.
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Das
klinisch wirksame Hauptantibiotikum zur Behandlung derartiger resistenter
Gram-positiver Pathogene ist Vancomycin. Bei Vancomycin handelt
es sich um ein Glycopeptid, das mit Nephrotoxizität und Ototoxizität in Zusammenhang
steht. Von ganz besonderer Bedeutung ist ferner, daß auch antibakterielle
Resistenz gegen Vancomycin und andere Glycopeptide auftritt. Diese
Resistenz nimmt ständig
zu und verringert mehr und mehr die Wirksamkeit dieser Mittel bei
der Behandlung von Gram-positiven Pathogenen. Außerdem tritt nun auch zunehmende
Resistenz gegenüber
Mitteln wie β-Lactamen,
Chinolonen und Makroliden auf, die zur Behandlung von Infektionen
der oberen Atemwege, die auch durch bestimmte Gram-negative Stämme einschließlich H.
influenzae und M. catarrhalis verursacht werden, verwendet werden.
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Bestimmte
antibakterielle Verbindungen mit einem Oxazolidinonring sind in
der Technik beschrieben worden (beispielsweise Walter A. Gregory
et al in J. Med. Chem. 1990, 33, 2569–2578 und 1989, 32(8), 1673–81; Chung-Ho
Park et al. in J. Med. Chem. 1992, 35, 1156–1165). Bakterienresistenz
gegenüber
bekannten antibakteriellen Mitteln kann sich beispielsweise durch
(i) die Evolution von aktiven Bindungsstellen in den Bakterien,
durch die ein zuvor aktives Pharmakophor weniger wirksam oder redundant
gemacht wird, und/oder (ii) die Evolution von Mitteln zur chemischen
Desaktivierung eines gegebenen Pharmakophors und/oder (iii) die
Evolution von Effluxwegen entwickeln. Daher besteht nach wie vor
Bedarf an der Auffindung neuer antibakterieller Mittel mit günstigem
pharmakologischem Profil, insbesondere für Verbindungen mit neuen, wirksameren
Pharmakophoren.
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In
der WO 01/94342 werden Pyridylphenyloxazolidinonmethylacetamid-Verbindungen
mit weiter substituierter Pyridylgruppe beschrieben, die zur Verwendung
als antibakterielle Verbindungen geeignet sind.
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Im
Zuge eigener Untersuchungen wurde eine Klasse von potentiell bipharmakophoren
antibiotisch wirksamen Verbindungen mit zwei substituierten Oxazolidinon- und/oder Isoxazolinringen
gefunden, die sich durch wertvolle Wirkung gegen Gram-positive Pathogene
einschließlich
MRSA und MRCNS und insbesondere gegen verschiedene Stämme mit
Resistenz gegen Vancomycin und/oder Linezolid und gegen E. faecium-Stämme, die
sowohl gegen Aminoglykoside als auch gegen klinisch angewandte β-Lactame
resistent sind, aber auch gegen anspruchsvolle Gram-negative Stämme, wie
H. influenzae, M. cartarrhalis, Mycoplasma spp. und Chlamydienstämme, auszeichnet.
Unter dem Begriff „bipharmakophor" ist im Sinne der
vorliegenden Erfindung zu verstehen, daß die beiden substituierten
Oxazolidinon- und/oder Isoxazolin-Pharmakophore unabhängig voneinander
an Pharmakophor-Bindungsstellen ähnlicher
oder verschiedener Art binden können,
wobei die ähnlichen
oder verschiedenen Stellen gleichzeitig oder nicht gleichzeitig
in einem einzigen Organismus besetzt werden können oder die relative Bedeutung
verschiedener Bindungsmodi an die ähnlichen oder verschiedenen
Stellen zwischen zwei Organismen verschiedener Gattung variieren
kann.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel
(I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer
Ester davon:
worin in (I) C für eine Biarylgruppierung
C'-C''
steht,
wobei C' und C'' unabhängig voneinander für solche
Aryl- oder Heteroarylringe stehen, daß das zentrale Fragment C durch
eine der nachstehenden Gruppen D bis L wiedergegeben wird:
worin
die Gruppen D bis L in jeder der beiden Orientierungen an die Ringe
A und B gebunden sein können;
worin
A und B unabhängig
voneinander unter
ausgewählt sind, wobei i) und/oder
ii) wie in (I) gezeigt über
die Position 3 an die Gruppe C gebunden
und in Position 5 wie
in (I) gezeigt durch -CH
2-R
1a
und -CH
2-R
1b substituiert
sind;
worin in den Gruppen D bis L, R
2a,
R
2b, R
3a und R
3b unabhängig
voneinander für
Wasserstoff oder Fluor stehen;
R
1a
und R
1b unabhängig voneinander unter Hydroxy,
-NHC(=W)R
4, -OC(=O)R
4,
ausgewählt sind,
wobei W für
O oder S steht;
R
4 für Wasserstoff,
Amino, C
1-4-Alkyl, -NH-C
1-4-Alkyl,
-N(Di-C
1-4-alkyl), -O-C
1-4-Alkyl
oder -S-C
1-4-Alkyl, C
2-4-Alkenyl, -(CH
2)
p-C
3-6-Cycloalkyl
oder -(CH
2)
p-C
3-6-Cycloalkenyl
mit p gleich 0, 1 oder 2 steht;
worin in a) HET-1 für einen
C-verknüpften
5-gliedrigen Heteroarylring steht, der 2 bis 4 unabhängig voneinander
unter N, O und S ausgewählte
Heteroatome enthält
und gegebenenfalls an einem verfügbaren
Kohlenstoffatom durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C
1-4-Alkyl, C
2-4-Alkenyl,
C
3-6-Cycloalkyl, Amino, C
1-4-Alkylamino, Di-C
1-4-alkylamino, C
1-4-Alkylthio,
C
1-4-Alkoxy,
C
1-4-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano und
Trifluormethyl ausgewählte
Substituenten substituiert ist und/oder an einem verfügbaren Stickstoffatom
(mit der Maßgabe, daß der Ring
dadurch nicht quaternisiert wird) durch C
1-4-Alkyl
substituiert ist; oder
HET-1 für einen C-verknüpften 6-gliedrigen
Heteroarylring steht, der 2 oder 3 Stickstoff-Heteroatome enthält und gegebenenfalls
an einem verfügbaren
C-Atom durch 1, 2 oder 3 unabhängig
voneinander unter C
1-4-Alkyl, C
2-4-Alkenyl,
C
3-6-Cycloalkyl, Amino, C
1-4-Alkylamino, Di-C
1-4-alkylamino, C
1-4-Alkylthio,
C
1-4-Alkoxy,
C
1-4-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano und
Trifluormethyl ausgewählte
Substituenten substituiert ist und/oder an einem verfügbaren Stickstoffatom
(mit der Maßgabe,
daß der
Ring dadurch nicht quaternisiert wird) durch C
1-4-Alkyl
substituiert ist;
worin in b)
HET-2 für einen N-verknüpften 5-gliedrigen,
vollständig
oder teilweise ungesättigten
heterocylischen Ring steht, der entweder (i) 1 bis 3 weitere Stickstoff-Heteroatome oder
(ii) ein weiteres unter O und S ausgewähltes Heteroatom zusammen mit
einem fakultativen weiteren Stickstoff-Heteroatom enthält und gegebenenfalls
an einem C-Atom durch eine Oxo- oder Thioxogruppe substituiert ist
und/oder gegebenenfalls an einem verfügbaren C-Atom durch 1, 2 oder
3 unabhängig
voneinander unter C
1-4-Alkyl, C
2-4-Alkenyl,
C
3- 6-Cycloalkyl,
Amino, C
1-4-Alkylamino, Di-C
1-4-alkylamino,
C
1-4-Alkylthio, C
1-4-Alkoxy,
C
1-4-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano und
Trifluormethyl ausgewählte
Substituenten substituiert ist und/oder an einem verfügbaren Stickstoffatom
(mit der Maßgabe,
daß der
Ring dadurch nicht quaternisiert wird) durch C
1-4-Alkyl
substituiert ist; oder
HET-2 für einen N-verknüpften 6-gliedrigen
Dihydroheteroarylring steht, der insgesamt bis zu drei Stickstoff-Heteroatome
(einschließlich
des verknüpfenden
Heteroatoms) enthält
und gegebenenfalls an einem geeigneten C-Atom durch Oxo oder Thioxo
substituiert ist und/oder an einem verfügbaren C-Atom durch 1, 2 oder 3
unabhängig
voneinander unter C
1-4-Alkyl, C
2-4-Alkenyl,
C
3-6-Cycloalkyl, Amino, C
1-4-Alkylamino, Di-C
1-4-alkylamino, C
1-4-Alkylthio,
C
1-4-Alkoxy,
C
1-4-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano und
Trifluormethyl ausgewählte
Substituenten substituiert ist und/oder an einem verfügbaren Stickstoffatom
(mit der Maßgabe,
daß der
Ring dadurch nicht quaternisiert wird) durch C
1-4-Alkyl
substituiert ist;
und Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl
in Substituenten an HET-1 und HET-2 oder in R
4 jeweils
gegebenenfalls ein- oder mehrmals durch F, Cl oder CN substituiert
sind;
worin in c)
R
5 für Wasserstoff,
C
3-6-Cycloalkyl, Phenyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl,
Fluorenyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, C
1-6-Alkyl
(gegebenenfalls substituiert durch Cyano oder C
1-4-Alkoxycarbonyl),
-CO
2R
8, -C(=O)R
8, -C(=O)SR
8, -C(=S)R
8, P(O)(OR
9)(OR
10) und -SO
2R
11 steht, wobei R
8,
R
9, R
10 und R
11 die unten angegebene Bedeutung besitzen;
R
6 für
Cyano, -COR
12, -COOR
12,
-CONHR
12, -CON(R
12)(R
13) -SO
2R
12, -SP
2NHR
12, -SO
2N(R
12)(R
13) oder NO
2 steht, wobei R
12 und
R
13 die unten angegebene Bedeutung besitzen;
R
7 für
Wasserstoff, C
1-8-Alkyl, -OR
12,
-SR
12, Amino, NHR
12,
N(R
12)(R
13), C
1-8-Alkylaryl oder Mono-, Di-, Tri- und Perhalogen-C
1-8-alkyl steht;
R
8 für Wasserstoff,
C
3-6-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Phenyl,
Benzyl, C
1-5-Alkanoyl, C
1-6-Alkyl
(gegebenenfalls substituiert durch unabhängig voneinander unter C
1-5-Alkoxycarbonyl,
Hydroxy, Cyano, bis zu 3 Halogenatomen und -NR
14R
15 (worin R
14 und
R
15 unabhängig voneinander unter Wasserstoff,
Phenyl und C
1-4-Alkyl ausgewählt sind)
ausgewählte
Substituenten) steht;
R
9 und R
10 unabhängig
voneinander unter Wasserstoff und C
1-4-Alkyl
ausgewählt
sind;
R
11 für C
1-4-Alkyl
oder Phenyl steht;
R
12 und R
13 unabhängig
voneinander unter Wasserstoff, Alkyl und Aryl ausgewählt sind
oder R
12 und R
13 im Fall
einer N(R
12)(R
13)-Gruppe
zusätzlich
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls
substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylgruppe
bilden können;
mit
der Maßgabe,
daß für den Fall,
daß die
Gruppe C für
eine Gruppe I oder eine Gruppe J steht und beide Gruppen A und B
für Oxazolidinone
stehen und das an die Pyridylgruppe in C gebundene Oxazolidinon
(A oder B) einen Substituenten (R
1a-CH
2 bzw. R
1b-CH
2) trägt,
bei dem es sich entweder um eine Hydroxymethylgruppe oder eine Acetoxymethylgruppe
handelt, das an die Phenylgruppe in C gebundene Oxazolidinon (B
oder A) nicht durch eine Acetamidomethylgruppe (R
1b-CH
2 bzw. R
1a-CH
2) substituiert ist.
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In
der vorliegenden Beschreibung handelt es sich bei HET-1 als C-verknüpfter 5-gliedriger
Heteroarylring mit 2 bis 4 unabhängig
voneinander unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen und HET-1
als C-verknüpfter
6-gliedriger Heteroarylring
mit 2 oder 3 Stickstoff-Heteroatomen
um vollständig
ungesättigte
Ringsysteme.
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Im
Rahmen der vorliegenden Beschreibung kann es sich bei HET-2 als
N-verknüpfter
5-gliedriger heterocyclischer Ring um einen vollständig oder
teilweise ungesättigten
heterocyclischen Ring handeln, mit der Maßgabe, daß im Ring etwas Ungesättigtheit
vorliegt.
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Besondere
Beispiele für
5-gliedrige Heteroarylringe mit 2 bis 4 unabhängig voneinander unter N, O und
S ausgewählten
Heteroatomen (ohne O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) sind Pyrazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol,
1,2,4-Triazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol,
1,3,4-Oxadiazol,
Isothiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol und 1,2,3-Thiadiazol.
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Besondere
Beispiele für
6-gliedrige Heteroarylringsysteme mit bis zu drei Stickstoff-Heteroatomen sind
Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin und 1,3,5-Triazin.
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Besondere
Beispiele für
N-verknüpfte
5-gliedrige, vollständig
oder teilweise ungesättigte
heterocyclische Ringe, die entweder (i) 1 bis 3 weitere Stickstoff-Heteroatome oder
(ii) ein weiteres unter O und S ausgewähltes Heteroatom zusammen mit
einem fakultativen weiteren Stickstoff-Heteroatom enthalten, sind
beispielsweise Pyrazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol (vorzugsweise 1,2,3-Triazol-1-yl),
1,2,4-Triazol (vorzugsweise 1,2,4-Triazol-1-yl) und Tetrazol (vorzugsweise
Tetrazol-2-yl) und Furazan.
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Besondere
Beispiele für
N-verknüpfte
6-gliedrige Dihydroheteroarylringe mit insgesamt bis zu drei Stickstoff-Heteroatomen
(einschließlich
des verknüpfenden
Heteroatoms) sind Dihydroversionen von Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin,
1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin,
1,3,5-Triazin und Pyridin.
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Besondere
Beispiele für
halogensubstituierte Alkylsubstituenten in HET-1 und HET-2 sind
Monofluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl.
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Ein
besonderes Beispiel für
R8 als halogensubstituierte Alkylgruppe
ist Trifluormethyl.
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In
der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl" geradkettige und
verzweigte Strukturen ein. So schließt beispielsweise C1-4-Alkyl Propyl und Isopropyl ein. Bei Bezugnahme
auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ist jedoch ausschließlich die
geradkettige Variante gemeint, und bei Bezugnahme auf einzelne verzweigtkettige
Alkylgruppen wie „Isopropyl" ist ausschließlich die
verzweigtkettige Variante gemeint. In der vorliegenden Beschreibung
schließen
die Begriffe „Alkenyl" und „Cycloalkenyl" alle Stellungsisomere
und geometrischen Isomere ein. In der vorliegenden Beschreibung
steht der Begriff „Aryl" für eine unsubstituierte
carbocyclische aromatische Gruppe, insbesondere Phenyl, 1- und 2-Naphthyl.
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Es
folgen besondere und geeignete Werte für bestimmte Substituenten und
Gruppen, auf die in der vorliegenden Beschreibung Bezug genommen
wird. Diese Werte können
gegebenenfalls mit einer der vor- oder nachstehend angegebenen Definitionen
und Ausführungsformen
verwendet werden. Zur Ausräumung jeglicher
Zweifel sei angemerkt, daß jede
angegebene Spezies eine besondere und unabhängige Ausgestaltung der Erfindung
darstellt.
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Beispiele
für C1-4-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl und
Isopropyl; Beispiele für
C1-6-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, tert.-Butyl, Phenyl und Hexyl; Beispiele für C2-4-Alkenyl sind Vinyl, Propenyl, Allyl,
Butenyl; Beispiele für
C1-4-Alkanoyl sind Acetyl und Propionyl;
Beispiele für
C1-5-Alkoxycarbonyl sind Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und Pentoxycarbonyl; Beispiele für C1-4-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy;
Beispiele für
C1-4-Alkylamino sind Methylamino, Ethylamino
und Propylamino; Beispiele für
Di-C1-4-Alkylamino sind Dimethylamino, Methylethylamino
und Ethylpropylamino; Beispiele für C1-4-Alkylthio sind
Methylthio und Ethylthio; Beispiele für C3-6-Cycloalkyl
sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Beispiele
für C3-6-Cycloalkenyl sind Cyclopropenyl, Cyclobutenyl,
Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; Beispiele für C1-8-Alkylaryl
ist Benzyl; Beispiele für
Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
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Geeignete
pharmazeutisch annehmbare Salze sind u.a. Säureadditionssalze, wie Methansulfonat,
Fumarat, Hydrochlorid, Citrat, Maleat, Tartrat und (weniger bevorzugt)
Hydrobromid. Geeignet sind auch mit Phosphorsäure und Schwefelsäure gebildete
Salze. In einer anderen Ausgestaltung eignen sich als Salze Basensalze,
wie ein Alkalimetallsalz, beispielsweise Natrium, ein Erdalkalisalz,
beispielsweise Kalzium oder Magnesium, ein Salz eines organischen
Amins, beispielsweise Triethylamin, Morpholin, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin,
Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylethylamin, Tris(2-Hydroxyethyl)amin,
N-Methyl-d-glucamin
und Aminosäuren,
wie Lysin. Je nach der Zahl geladener Funktionen und der Wertigkeit
der Kationen oder Anionen kann mehr als ein Kation oder Anion vorliegen.
Ein bevorzugtes pharmazeutisch annehm bares Salz ist das Natriumsalz.
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Zur
Erleichterung der Isolierung des Salzes bei der Herstellung können jedoch
Salze, die in dem gewählten
Lösungsmittel
weniger gut löslich
sind, bevorzugt sein, ob sie nun pharmazeutisch annehmbar sind oder
nicht.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
in Form eines Prodrug, das im menschlichen oder tierischen Körper zu
einer erfindungsgemäßen Verbindung
abgebaut wird, verabreicht werden. Ein Prodrug kann zur Veränderung
oder Verbesserung des physikalischen und/oder pharmakokinetischen
Profils der zugrundeliegenden Verbindung verwendet werden und hergestellt
werden, wenn die zugrundeliegende Verbindung eine geeignete Gruppe
oder einen geeigneten Substituenten, die bzw. der unter Bildung
eines Prodrug substituiert werden kann, enthält. Beispiele für Prodrugs
sind in vivo hydrolysierbare Ester einer erfindungsgemäßen Verbindung
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
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Verschiedene
Formen von Prodrugs sind im Stand der Technik bekannt. Für Beispiele
siehe:
- a) Design of Prodrugs, Herausgeber H. Bundgaard,
(Elsevier, 1985), und Methods in Enzymology, Band 42, S. 309–396, Herausgeber
K. Widder et al. (Academic Press, 1985);
- b) A Textbook of Drug Design and Development, Herausgeber Krogsgaard-Larsen
und H. Bundgaard, Kapitel 5 "Design
and Application of Prodrugs",
von H. Bundgaard, S. 113–191
(1991);
- c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1–38 (1992);
- d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences,
77, 285 (1988); und
- e) N. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984) .
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Bei
einem in vivo hydrolysierbaren Ester einer erfindungsgemäßen Verbindung
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mit einer Hydroxylgruppe
handelt es sich beispielsweise um einen pharmazeutisch annehmbaren
Ester, der im Körper
von Menschen oder Tieren unter Bildung des zugrundeliegenden Alkohols
hydrolysiert wird.
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In
vivo hydrolysierbare Ester einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes davon mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen
sind u.a. anorganische Ester, wie Phosphatester (einschließlich cyclischer
Phosphorsäureamidester)
und α-Acyloxyalkylether
und verwandte Verbindungen, die infolge der in-vivo-Hydrolyse des Esters unter Bildung
der zugrundeliegenden Hydroxylgruppe(n) abgebaut werden. Beispiele
für α-Acyloxyalkylether
sind Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy.
Als Auswahl von in vivo hydrolysierbare Ester bildenden Gruppen
für Hydroxy
seien C1-10-Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl
und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, C1-10-Alkoxycarbonyl
(zur Bildung von Alkylcarbonatestern), Di-C1-4-alkylcarbamoyl und
N-(Di-C1-4-alkylaminoethyl)-N-C1-4-alkylcarbamoyl (zur
Bildung von Carbamaten), Di-C1-4-alkylaminoacetyl
und Carboxyacetyl genannt. Beispiele für Ringsubstituenten an Phenylacetyl
und Benzoyl sind Chlormethyl oder Aminomethyl, C1-4-Alkylaminomethyl
und Di-(C1-4-alkyl)aminomethyl sowie von
einem Ringstickstoffatom aus über
eine Methylenverknüpfungsgruppe
an die 3- oder 4-Position des Benzoylrings gebundenes Morpholino
oder Piperazino. Andere interessante in vivo hydrolysierbare Ester
sind beispielsweise RAC(O)O-C1-6-Alkyl-CO- (worin
RA beispielsweise für gegebenenfalls substituiertes
Benzyloxy-C1-4-alkyl oder gegebenenfalls
substituiertes Phenyl steht; geeignete Substituenten an einer Phenylgruppe
in derartigen Estern sind beispielsweise 4-C1-4-Piperazino-C1-4-alkyl, Piperazino-C1-4-alkyl und Morpholino-C1-4-alkyl.
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Weitere
in vivo hydrolysierbare Ester sind Phosphorsäureamidester sowie erfindungsgemäße Verbindungen,
in denen eine freie Hydroxylgruppe unabhängig voneinander einen Phosphorylester
(npd = 1) oder Phosphirylester (npd = 0) der Formel (PD1) bildet:
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Wertvolle
Zwischenprodukte für
die Herstellung derartiger Ester sind u.a. Verbindungen mit einer
oder mehreren Gruppe(n) der Formel (PD1), worin eine oder beide
der -OH-Gruppen in (PD1) unabhängig
voneinander durch C1-4-Alkyl (wobei derartige
Verbindungen auch an sich interessante Verbindungen sind), Phenyl oder
Phenyl-C1-4-alkyl (wobei derartige Phenylgruppen
gegebenenfalls durch 1 oder 2, unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, Nitro, Halogen und C1-4-Alkoxy
ausgewählte
Gruppen substituiert sind) geschützt
ist bzw. sind.
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So
können
Prodrugs mit Gruppen wie (PD1) durch Umsetzung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit
einer oder mehreren geeigneten Hydroxylgruppen mit einem geeignet
geschützten
Phosphorylierungsmittel (beispielsweise mit einer Chlor- oder Dialkylamino-Abgangsgruppe) und
anschließende
Oxidation (falls notwendig) und Entschützung hergestellt werden.
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Wenn
eine erfindungsgemäße Verbindung
eine Reihe von freien Hydroxylgruppen enthält, können die nicht in eine Prodrug-Funktionalität umgewandelten
Gruppen geschützt
werden (beispielsweise mit einer t-Butyldimethylsilylgruppe) und
später
entschützt
werden. Außerdem
kann man sich zur selektiven Phosphorylierung oder Dephosphorylierung
von Alkoholfunktionalitäten
enzymatischer Verfahren bedienen.
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Wo
pharmazeutisch annehmbare Salze eines in vivo hydrolysierbaren Esters
gebildet werden können, kann
dies nach herkömmlichen
Methoden bewerkstelligt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen mit
einer Gruppe der Formel (PD1) (teilweise oder vollständig) ionisieren,
um Salze mit einer entsprechenden Zahl von Gegenionen zu bilden.
Wenn beispielsweise ein in vivo hydrolysierbares Ester-Prodrug einer
erfindungsgemäßen Verbindung
zwei (PD1)-Gruppen enthält,
liegen im Gesamtmolekül
vier HO-P-Funktionalitäten vor,
die jeweils ein entsprechendes Salz bilden können (d.h. das Gesamtmolekül kann beispielsweise
ein Mono-, Di-, Tri- oder
Tetranatriumsalz bilden).
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
weisen an beiden C5-Positionen
der Oxazolidinon- und/oder Isoxazolinringe ein chirales Zentrum
auf. Das pharmazeutisch wirksame Diastereomer hat die Formel (IA):
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Die
vorliegende Erfindung schließt
das oben dargestellte reine Diastereomer (das hier als „Bis-(5R)" bezeichnet wird)
oder Gemische der Bis-(5R)- und Bis-(5S)-Diastereomere, beispielsweise
ein racemisches Gemisch, oder Diastereomere mit einem Ring in 5R-Konfiguration und
dem anderen in 5S-Konfiguration („(5R,5'S) und (5S,5'R)")
ein. Bei Verwendung eines Enantiomerengemischs (entweder Gemische
von Bis-(SR) und Bis-(5S) oder Gemische von (5R,5'S) und (5S,5'R)) ist (je nach
dem Verhältnis
der Enantiomere) eine größere Menge
erforderlich, um die gleiche Wirkung wie mit dem gleichen Gewicht
des pharmazeutisch wirksamen Enantiomers zu erzielen. Bei dem oben
dargestellten Enantiomer handelt es sich im allgemeinen um das 5(R)-Enantiomer (je nach
Beschaffenheit von R1a, R1b,
A und B), wenngleich es sich bei bestimmten Verbindungen (je nach
Beschaffenheit von R1a, R1b,
A und B) beispielhaft um das Bis-(5S)-Enantiomer oder das (5R,5'S)-Enantiomer handelt.
Zum besseren Verständnis
sind nachstehend die Beispiele 1 und 2 aufgeführt; aufgrund der Beschaffenheit
der Seitenkette wird hier die bevorzugte Verbindung (wie gezeigt)
zum Bis-(5S)- bzw. Bis-(5R)-Enantiomer.
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Beispiel
1: (5S,5S')-N-(3-{4'-[5-(Acetylaminomethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2,2'-difluorbiphenyl-4-yl}-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamid
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Beispiel
2: Essigsäure-(5R,5R')-3-[4'-(5-acetoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2,2'-difluorbiphenyl-4-yl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethylester
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Des
weiteren können
einige erfindungsgemäße Verbindungen
andere chirale Zentren aufweisen. Es versteht sich, daß die Erfindung
alle derartigen optischen Isomere und Diastereoisomere sowie racemische Gemische
mit antibakterieller Wirkung einschließt. Im Stand der Technik ist
gut bekannt, wie man optisch aktive Formen herstellt (beispielsweise
durch Trennung der racemischen Form durch Umkristallisationstechniken, durch
chirale Synthese, durch enzymatische Trennung, durch Biotransformation
oder durch chromatographische Trennung) und wie man die antibakterielle
Wirkung gemäß nachstehender
Beschreibung bestimmt.
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Die
Erfindung betrifft alle tautomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit antibakterieller Wirkung.
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Es
versteht sich auch, daß bestimmte
erfindungsgemäße Verbindungen
in solvatisierten sowie unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise
hydratisierten Formen, vorliegen können. Es versteht sich, daß die Erfindung
alle derartigen solvatisierten Formen mit antibakterieller Wirkung
einschließt.
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Es
versteht sich auch, daß bestimmte
erfindungsgemäße Verbindungen
Polymorphismus zeigen können
und daß die
Erfindung alle derartigen Formen mit antibakterieller Wirkung einschließt.
-
Wie
oben angegeben, wurde im Zuge eigener Untersuchungen eine Reihe
von Verbindungen gefunden, die sich durch gute Wirkung gegen eine
breite Pallette Gram-positiver Pathogene einschließlich Organismen,
die bekanntlich gegenüber
den am häufigsten
verwendeten Antibiotika resistent sind, und gleichzeitige Wirkung
gegen anspruchsvolle Gram-negative Pathogene, wie H-influenzae-, M-catarrhailis-,
Mycoplasma- und Chlamydia-Stämme,
auszeichnen. Die folgenden Verbindungen besitzen bevorzugte pharmazeutische und/oder
physikalische und/oder pharmakokinetische Eigenschaften.
-
Verbindungen
der Formel (I) oder ein pharamzeutisch annehmbares Salz oder ein
in vivo hydrolisierbarer Ester davon, worin C unter einer der Gruppen
D bis L ausgewählt
ist, bilden separate und unabhängige Ausgestaltungen
der Erfindung.
-
Zu
den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehört eine
erfindungsgemäße Verbindung
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolisierbarer
Ester davon, worin die Substituenten A, B, R1a,
R1b, R2a, R2b, R3a, R3b und die anderen oben aufgeführten Substituenten
oben aufgeführte
Werte oder einen der folgenden Werte (die gegebenenfalls mit einer
der vor- oder nachstehend angegebenen Definitionen und Ausführungsformen
verwendet werden können)
haben:
Bereitgestellt werden nach einer Ausführungsform
Verbindungen gemäß der hier
in Formel (I) angegebenen Definition, worin die Gruppe C für die Gruppe
D steht (zwei Phenylringe).
Bereitgestellt werden nach einer
anderen Ausführungsform
Verbindungen gemäß der hier
in Formel (I) angegebenen Definition, worin die Gruppe C für die Gruppe
E steht und R2a für Wasserstoff steht.
Bereitgestellt
werden nach einer anderen Ausführungsform
Verbindungen gemäß der hier
in Formel (I) angegebenen Definition, worin die Gruppe C für die Gruppe
H steht und R2a und R2b
für Wasserstoff
stehen.
Bereitgestellt werden nach einer anderen Ausführungsform
Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe C für eine unter
D, E, F, G, H, I und J ausgewählte
Gruppe gemäß der hier
angegebenen Definition steht.
Bereitgestellt werden nach einer
anderen Ausführungsform
Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe C für eine unter
D, E, F, G, H, K und L ausge wählte
Gruppe gemäß der hier
angegebenen Definition steht.
Bereitgestellt werden nach einer
anderen Ausführungsform
Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe C für eine unter
D, E, F, G und H ausgewählte
Gruppe gemäß der hier
angegebenen Definition steht.
Bereitgestellt werden nach einer
weiteren Ausführungsform
Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe C für eine unter
D, E, G und I ausgewählte
Gruppe gemäß der hier
angegebenen Definition steht.
Bereitgestellt werden nach einer
weiteren Ausführungsform
Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe C für eine unter
D, E, J und I ausgewählte
Gruppe gemäß der hier
angegebenen Definition steht. Vorzugsweise steht C für D oder
E.
-
Nach
einer Ausführungsform
stehen vorzugsweise sowohl A als auch B für Oxazolidinonringe.
-
Nach
einer anderen Ausführungsform
steht vorzugsweise A oder B für
einen Oxazolidinonring und die andere Gruppe für einen Isoxazolinring.
-
Nach
einer anderen Ausführungsform
stehen vorzugsweise sowohl A als auch B für Isoxazolinringe.
-
Vorzugsweise
stehen R2a und R2b
für Wasserstoff,
und eine der Gruppen R3a oder R3b
steht für
Wasserstoff und die andere für
Fluor. Besonders bevorzugt stehen R2a und
R2b für
Wasserstoff und sowohl R3a als auch R3b für
Fluor.
-
Nach
einer anderen Ausführungsform
stehen R2a und R3a
beide für
Fluor und R2b und R3b
beide für Wasserstoff.
-
Nach
einer weiteren Ausführungsform
sind R2a, R2b, R3a und R3b so gewählt, daß sich Verbindungen mit
drei Fluoratomen an den zentralen Phenylringen ergeben.
-
Nach
einer Ausführungsform
stehen R2a, R2b,
R3a und R3b alle
für Wasserstoff,
wenn C für
E, F, G, H, I, J oder L steht.
-
Nach
einer Ausgestaltung ist für
den Fall, daß die
Gruppe C für
eine Gruppe I oder eine Gruppe J steht und sowohl A als auch B für Oxazolidinone
stehen, das an die Phenylgruppe in C gebundene Oxazolidinon nicht
durch Methylacetamid substituiert. Nach einer weiteren Ausgestaltung
trägt für den Fall,
daß die
Gruppe C für
eine Gruppe I oder eine Gruppe J steht und sowohl A als auch B für Oxazolidinone
stehen und das an die Phenylgruppe in C gebundene Oxazolidinon (B
oder A) durch eine Acetamidomethylgruppe (R
1b-CH
2 bzw. R
1a-CH
2) substituiert ist, das an die Pyridylgruppe
in C gebundene Oxazolidinon (A oder B) einen unter
gemäß obiger
Definition ausgewählten
Substituenten (R
1a-CH
2 bzw. R
1b-CH
2).
-
Nach
einer Ausführungsform
sind R
1a und R
1b
unabhängig
voneinander unter Hydroxy, -NHC(=W)R
4, -OC(=O)R
4 und
ausgewählt, wobei W, R
5 und
R
6 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
R
4 unter Wasserstoff, Amino, C
1-4-Alkyl, -NH-C
1-4-Alkyl, -N(Di-C
1-4-alkyl),
-O-C
1-4-Alkyl, -S-C
1-4-alkyl,
C
2-4-Alkenyl, -(CH
2)
p-C
3-6-Cycloalkyl
und -(CH
2)
p-C
3-6-Cycloalkenyl mit p gleich 0, 1 oder 2
ausgewählt
ist und R
7 unter Wasserstoff, C
1-8-Alkyl,
-OR
12, -SR
12, Amino,
NHR
12, N(R
12)(R
13), C
1-8-Alkylaryl
und Mono-, Di-, Tri- und Perhalogen-C
1-8-alkyl
ausgewählt
ist.
-
Nach
einer anderen Ausführungsform
sind R
1a und R
1b
unabhängig
voneinander unter Hydroxy, -NHC(=W)R
4, -OC(=O)R
4, und
ausgewählt, wobei W, R
4,
R
5, R
6 und R, die
oben angegebene Bedeutung besitzen, insbesondere wobei R
4 für C
1-4-Alkyl,
C
1-4-Alkoxy, Cycloalkyl, (insbesondere Cyclopropyl)
oder Halogenalkyl (insbesondere Dichlormethyl) steht.
-
Nach
einer anderen Ausführungsform
sind R
1a und R
1b
unabhängig
voneinander unter Hydroxy, -NHC(=W)R
4, -OC(=O)R
4, und
ausgewählt, wobei W, R
4,
R
5, R
6 und R
7 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
insbesondere wobei R
4 für C
1-4-Alkyl oder C
1-4-Alkoxy steht.
-
Besondere
Werte für
R5 (die gegebenenfalls mit einem der vor-
oder nachstehend angegebenen Definitionen und Ausführungsformen
verwendet werden können)
sind Wasserstoff, tert.-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl. Insbesondere
steht R5 für Wasserstoff.
-
Nach
einer Ausgestaltung sind R12 und R13 unabhängig
voneinander unter Wasserstoff, Alkyl und Aryl ausgewählt, oder
R12 und R13 können für jede N(R12)(R13)-Gruppe zusätzlich mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls
substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylgruppe
bilden; und R14 und R15 sind
unabhängig
voneinander unter Wasserstoff, Phenyl und C1-4-Alkyl
ausgewählt.
-
Vorzugsweise
sind R1a und R1b
unabhängig
voneinander unter Wasserstoff, -NHCO-C1-4Alkyl, -NHCS-C1-4-Alkyl, -NH-COO-C1-4-Alkyl,
-OCO-C1-4-Alkyl, -HN-HET-1 und HET-2 ausgewählt.
-
Besonders
bevorzugt sind R1a und R1b
unabhängig
voneinander unter -NHCO-C1-4-Alkyl, -NHCS-C1-4-Alkyl, -HN-HET-1 und HET-2 ausgewählt.
-
Nach
einer Ausführungsform
sind R1a und R1b
unabhängig
voneinander unter Hydroxy, -NHCOMe und -NHCOOMe ausgewählt.
-
Nach
einer weiteren Ausgestaltung ist R1a unter
Hydroxy, -NHCO-C1-4-Alkyl (insbesondere
-NHCOMe), -NHCS-C1-4-Alkyl (insbesondere
-NHCSMe), -NHCOO-C1-4-Alkyl (insbesondere
-NHCOMe) und -OCO-C1-4-Alkyl (insbesondere
-OCOMe) ausgewählt
und R1b steht für HET-2.
-
Nach
einer weiteren Ausführungsform
ist R1a unter Hydroxy, -NHCO-C1-4-Alkyl
(insbesondere -NHCOMe), -NHCS-C1-4-Alkyl (insbesondere -NHCSMe), -NHCOO-C1-4-Alkyl (insbesondere -NHCOMe) und -OCO-C1-4-Alkyl (insbesondere -OCOMe) ausgewählt und
R1b steht für -HN-HET-1.
-
Nach
einer anderen Ausführungsform
stehen R1a und R1b
beide für
-NHCO-C1-4-Alkyl (insbesondere -NHCOMe)
oder HET-2 (insbesondere 1,2,3-Triazol-1-yl oder Tetrazol-2-yl).
-
Nach
einer weiteren Ausgestaltung steht R1a für -NHCO-C1-4-Alkyl
(insbesondere -NHCOMe) und R1b für HET-2
(insbesondere 1,2,3-Triazol-1-yl oder Tetrazol-2-yl).
-
Nach
einer weiteren Ausgestaltung sind R1a und
R1b unabhängig voneinander unter Hydroxy,
Acetamido, 1,2,3-Triazol-1-yl,
Methyl-1,2,3-triazol-1-yl und Isoxazolylamino ausgewählt.
-
Nach
einer Ausgestaltung sind HET-1 und HET-2 unsubstituiert. Wenn sie
substituiert sind, sind bevorzugte Substituenten unter C1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, und Trifluormethyl
ausgewählt.
-
Bevorzugt
sind HET-1 und HET-2 als 5-gliedrige Ringe, insbesondere HET-1 als
Isoxazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl oder Isothiazolyl und HET-2 als 1,2,3-Triazol-1-yl
oder Tetrazol-2-yl.
-
Nach
einer Ausgestaltung ist HET-2 als 1,2,3-Triazol-1-yl substituiert,
vorzugsweise durch Methyl oder Trifluormethyl.
-
Eine
bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I) mit zwei zentralen
Phenylringen, wobei A und B beide für Oxazolidinonringe stehen;
R2a und R2b beide
für Wasserstoff
stehen; R3a und R3b
beide für Wasserstoff
oder beide für
Fluor stehen; R1a und R1b
unabhängig
voneinander unter Hydroxy, -NHCOMe und -NHCOOMe ausgewählt sind.
-
Eine
andere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I) mit
zwei zentralen Phenylringen, wobei A und B beide für Oxazolidinonringe
stehen;
R2a und R2b
beide für
Wasserstoff stehen; R3a und R3b
beide für
Wasserstoff oder beide für
Fluor stehen; R1a für Hydroxy steht und R1b für
HET-2, insbesondere 1,2,3-Triazol-1-yl
(gegebenenfalls substituiert), steht.
-
Eine
andere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I) mit
zwei zentralen Phenylringen, wobei A und B beide für Oxazolidinonringe
stehen; R2a und R2b
beide für
Wasserstoff stehen; R3a und R3b beide
für Wasserstoff
oder beide für
Fluor stehen; R1a für Acetamido steht und R1b für
HET-2, insbesondere 1,2,3-Triazol-1-yl (gegebenenfalls substituiert),
steht.
-
Eine
andere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I) mit
zwei zentralen Phenylringen, wobei A und B beide für Oxazolidinonringe
stehen;
R2a und R2b
beide für
Wasserstoff stehen; R3a und R3b
beide für
Wasserstoff oder beide für
Fluor stehen;
R1a und R1b
unabhängig
voneinander unter -NH-HET-1 und HET-2, insbesondere HET-1 als Isoxazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl oder
Isothiazolyl und HET-2 als 1,2,3-Triazol-1-yl
(gegebenenfalls substituiert) oder Tetrazol-2-yl, ausgewählt sind.
-
Eine
andere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I), wobei
eine der Gruppen A und B für
einen Oxazolidinonring steht und die andere für einen Isoxazolinring steht;
R2a und R2b beide
für Wasserstoff
stehen; R3a und R3b
beide für
Wasserstoff stehen oder eine für
Fluor steht;
R1a und R1b
unabhängig
voneinander unter Hydroxy, -NHCOMe, -NHCOOMe, -NH-HET-1 und HET-2,
insbesondere HET-1 als Isoxazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl oder Isothiazolyl
und HET-2 als 1,2,3-Triazol-1-yl (gegebenenfalls substituiert) oder
Tetrazol-2-yl, ausgewählt
sind.
-
Eine
andere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I), wobei
eine der Gruppen A und B für
einen Oxazolidinonring steht und die andere für einen Isoxazolinring steht;
R2a und R2b beide
für Wasserstoff
stehen; R3a und R3b
beide für
Wasserstoff oder Fluor stehen;
R1a
und R1b unabhängig voneinander unter Hydroxy,
-NHCOMe, -NHCOOMe, -NH-HET-1 und HET-2, insbesondere HET-1 als Isoxazolyl,
1,2,5-Thiadiazolyl oder Isothiazolyl und HET-2 als 1,2,3-Triazol-1-yl
(gegebenenfalls substituiert) oder Tetrazol-2-yl, ausgewählt sind.
-
Eine
andere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I) mit
zwei zentralen Phenylringen, wobei A und B beide für Oxazolidinonringe
stehen;
eine der Gruppen R2a, R2b, R3a und R3b für
Fluor steht und die anderen für
Wasserstoff stehen;
R1a und R1b unabhängig
voneinander unter Hydroxy, -NHCOMe und -NHCOOMe ausgewählt sind.
-
Eine
andere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I) mit
zwei zentralen Phenylringen, wobei A und B beide für Oxazolidinonringe
stehen;
eine der Gruppen R2a, R2b, R3a und R3b für
Fluor steht und die anderen für
Wasserstoff stehen;
R1a für Hydroxy
steht und R1b für HET-2, insbesondere 1,2,3-Triazol-1-yl
(gegebenenfalls substituiert), steht.
-
Eine
andere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I) mit
zwei zentralen Phenylringen, wobei A und B beide für Oxazolidinonringe
stehen;
eine der Gruppen R2a, R2b, R3a und R3b für
Fluor steht und die anderen für
Wasserstoff stehen;
R1a für Acetamido
steht und R1b für HET-2, insbesondere 1,2,3-Triazol-1-yl
(gegebenenfalls substituiert), steht.
-
Eine
andere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I) mit
zwei zentralen Phenylringen, wobei A und B beide für Oxazolidinonringe
stehen;
eine der Gruppen R2a, R2b, R3a und R3b für
Fluor steht und die anderen für
Wasserstoff stehen;
R1a und R1b unabhängig
voneinander unter -NH-HET-1 und HET-2, insbesondere HET-1 als Isoxazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl oder
Isothiazolyl und HET-2 als 1,2,3-Triazol-1-yl
(gegebenenfalls substituiert) oder Tetrazol-2-yl ausgewählt sind.
-
Eine
andere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I), wobei
eine der Gruppen A und B für
einen Oxazolidinonring steht und die andere für einen Isoxazolinring steht;
eine
der Gruppen R2a, R2b,
R3a und R3b für Fluor
steht und die anderen für
Wasserstoff stehen;
R1a und R1b unabhängig
voneinander unter Hydroxy, -NHCOMe, -NHCOOMe, -NH-HET-1 und HET-2,
insbesondere HET-1 als Isoxazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl oder Isothiazolyl
und HET-2 als 1,2,3-Triazol-1-yl (gegebenenfalls substituiert) oder
Tetrazol-2-yl, ausgewählt
sind.
-
Besondere
erfindungsgemäße Verbindungen
sind u.a. die einzelnen in den Beispielen beschriebenen Verbindungen,
insbesondere
(5S,5S')-N-(3-{4'-[5-(Acetylaminomethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2,2'-difluorbiphenyl-4-yl}-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamid;
N-[((5S,5'RS)-3-{4'-[5-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid;
(5R,5RS')-3-{2-Fluor-4'-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on;
N-[((5S)-3-{4'-[(5R)-5-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid;
N-[((5S)-3-{4'-[(5S)-5-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
und
(5R)-3-(3-Fluor-4-{5-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]thien-2-yl}phenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on.
-
Verfahrensteil:
-
Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung
ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo
hydrolysierbaren Esters davon. Es versteht sich, daß bei bestimmten
der folgenden Verfahren bestimmte Substituenten geschützt werden
müssen,
damit sie keine unerwünschte
Reaktion eingehen. Für
den Chemiker ist leicht ersichtlich, wann ein derartiger Schutz
erforderlich ist und wie derartige Schutzgruppen eingeführt und später wieder
abgespalten werden können.
-
Bezüglich Beispielen
für Schutzgruppen
sei auf einen der vielen allgemeinen Texte zu diesem Thema verwiesen,
beispielsweise „Protective
Groups in Organic Synthesis" von
Theodora Green (Verlag: John Wiley & Sons). Schutzgruppen können nach
einem beliebigen zweckmäßigen Verfahren
abgespalten werden, das sich gemäß Literaturangaben
oder den Kenntnissen des Chemikers zur Abspaltung der betreffenden
Schutzgruppe eignet, wobei derartige Verfahren so gewählt werden,
daß die
Abspaltung der Schutzgruppe unter minimaler Störung von an anderer Stelle
im Molekül
vorhandenen Gruppen erfolgt.
-
Wenn
die Reaktanten also beispielsweise Gruppen wie Amino, Carboxy oder
Hydroxy enthalten, kann es wünschenswert
sein, die Gruppe bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
-
Als
Schutzgruppe für
eine Amino- oder Alkylaminogruppe eignen sich beispielsweise eine
Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe, wie Acetyl, eine
Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-
oder t-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise
Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl.
Die Entschützungsbedingungen
für die
obigen Schutzgruppen variieren natürlich mit der Wahl der Schutzgruppe.
So kann man beispielsweise eine Acylgruppe, wie eine Alkanoyl- oder
Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe, beispielsweise durch
Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallhydroxid,
beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ
dazu kann man eine Acylgruppe, wie eine t-Butoxycarbonylgruppe,
beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie
Salzsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure
oder Trifluoressigsäure, und
eine Arylmethoxycarbonylgruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe,
beispielsweise durch Hydrierung an einem Katalysator, wie Palladium
auf Kohle, oder durch Behandlung mit einer Lewis-Säure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat),
abspalten. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe
ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die durch Behandlung mit
einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit
Hydrazin abgespalten werden kann.
-
Eine
geeignete Schutzgruppe für
eine Hydroxylgruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise
eine Alkanoylgruppe, wie Acetyl, eine Aroylgruppe, beispielsweise
Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, beispielsweise Benzyl. Die
Entschützungsbedingungen
für die
obigen Schutzgruppen variieren natürlich mit der Wahl der Schutzgruppe.
So kann man beispielsweise eine Acylgruppe, wie eine Alkanoyl- oder
Aroylgruppe, beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten
Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder
Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Arylmethylgruppe,
wie eine Benzylgruppe, beispielsweise durch Hydrierung an einem
Katalysator, wie Palladium auf Kohle abspalten.
-
Eine
geeignete Schutzgruppe für
eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine veresternde Gruppe, beispielsweise
eine Methyl- oder Ethylgruppe, die beispielsweise durch Hydrolyse
mit einer Base, wie Natriumhydroxid, abgespalten werden kann, oder
beispielsweise eine t-Butylgruppe,
die beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen
Säure wie
Trifluoressigsäure,
abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe,
die beispielsweise durch Hydrierung an einem Katalysator, wie Palladium
auf Kohle, abgespalten werden kann. Als Schutzgruppe kommen auch
Harze in Betracht.
-
Die
Schutzgruppen können
in einer zweckmäßigen Stufe
der Synthese nach an sich bekannten und üblichen chemischen Methoden
abgespalten werden.
-
Eine
erfindungsgemäße Verbindung
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer
Ester davon können
nach einem beliebigen Verfahren hergestellt werden, das bekanntlich
für die
Herstellung chemisch verwandter Verbindungen geeignet ist. Wenn
derartige Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo
hydrolysierbaren Esters davon verwendet werden, werden sie als weiteres
Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Beispiele
illustriert. Die benötigten
Ausgangsstoffe sind nach Standardmethoden der organischen Chemie
erhältlich
(siehe beispielsweise Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience),
Jerry March). Die Herstellung derartiger Ausgangsstoffe wird in
beigefügten
nicht einschränkenden
Beispielen beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Ausgangsstoffe
in Anlehnung an die erläuterten
Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen
Fachwissen des organischen Chemikers gehören. Informationen zur Herstellung
der benötigten
Ausgangsstoffe oder verwandter Verbindungen (die zur Herstellung
benötigter
Ausgangsstoffe abgewandelt werden können) finden sich auch in den
bestimmten Patentanmeldungsveröffentlichungen,
wobei hiermit auf den Inhalt der relevanten Verfahrensteile davon
ausdrücklich
Bezug genommen wird; beispielsweise WO 94-13649; WO 98-54161; WO
99-64416; WO 99-64417; WO 00-21960; WO 01-40222.
-
Der
organische Chemiker wird in der Lage sein, die in den obigen Druckschriften
enthaltenen und zitierten Informationen sowie dort beigefügte Beispiele
und auch die hier angeführten
Beispiele zur Herstellung der benötigten Ausgangsstoffe und Produkte
zu verwenden und abzuwandeln. So ist der Chemiker beispielsweise
in der Lage, die hier für
Verbindungen der Formel (I) mit zwei zentralen Phenylgruppen (d.h.
wenn die Gruppe C für
eine Gruppe D steht) angegebene Lehre auf die Herstellung von Verbindungen,
in denen die Gruppe C für
eine der Gruppen E bis L gemäß obiger
Definition steht, anzuwenden. Ganz analog wird der Chemiker bei
den nachstehend illustrierten Verfahren in der Lage sein, die Lehre
nach Bedarf auf die Herstellung von Verbindungen, in denen beide
Ringe A und B für
Isoxazolin stehen, und Verbindungen, in denen einer der Ringe A
und B für
Isoxazolin steht und der andere für Oxazolidinon steht, anzuwenden.
-
Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist somit auch, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und
pharmazeutisch annehmbaren Salze und in vivo hydrolysierbaren Ester
davon nach einem Verfahren (a) bis (d) wie folgt hergestellt werden
können
(wobei die Variablen die oben angegebene Bedeutung besitzen, sofern
nicht anders vermerkt), indem man:
- a) nach
Standardmethoden der Chemie (siehe beispielsweise Comprehensive
Organic Functional Group Transformations (Pergamon), Katritzky,
Meth-Cohn & Rees) in einer
anderen erfindungsgemäßen Verbindung
einen Substituenten modifiziert oder in eine andere erfindungsgemäße Verbindung
einen Substituenten einführt;
so kann man beispielsweise eine Hydroxylgruppe in eine Silyloxygruppe;
eine Acylamino- oder Thioacylaminogruppe, beispielsweise eine Acetamidgruppe
(am Amido-Stickstoffatom gegebenenfalls substituiert oder geschützt); eine
Acyloxygruppe, beispielsweise eine Acetoxygruppe; eine Heterocyclylaminogruppe
(gegebenenfalls am Amino-Stickstoffatom substituiert oder geschützt), beispielsweise
eine Isoxazol-3-ylaminogruppe oder eine 1,2,5-Thiadiazol-3-ylaminogruppe;
eine über
Stickstoff verknüpfte
Heterocyclylgruppe (gegebenenfalls an einem nicht zum verknüpfenden
Stickstoff-Ringatom benachbarten Kohlenstoffatom substituiert),
beispielsweise eine gegebenenfalls 4-substituierte 1,2,3-Triazol-1-ylgruppe;
oder eine Amidinogruppe, beispielsweise eine 1-(N-Cyanoimino)ethylaminogruppe,
umwandeln; wobei derartige Umwandlungen der Hydroxylgruppe direkt
(beispielsweise durch Acylierung oder Mitsunobu-Reaktion) oder über ein oder mehrere Derivate
(beispielsweise ein Mesylat oder ein Azid) erfolgen; eine Acyloxygruppe
in eine Hydroxylgruppe oder die aus einer Hydroxylgruppe erhältlichen
Gruppen (entweder direkt oder über
eine Hydroxylgruppe) umwandeln; eine Silyloxygruppe in eine Hydroxylgruppe
oder die aus einer Hydroxylgruppe erhältlichen Gruppen (entweder
direkt oder über
eine Hydroxylgruppe) umwandeln; eine Acylaminogruppe oder Thioacylaminogruppe
in eine andere Acylaminogruppe oder Thioacylaminogruppe; eine Heterocyclylaminogruppe
(gegebenenfalls am Amino-Stickstoffatom
substituiert oder geschützt);
eine über Stickstoff
verknüpfte
Heterocyclylgruppe (gegebenenfalls an einem nicht zu dem verknüpfenden
Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom substituiert), beispielsweise
eine gegebenenfalls 4-substituierte 1,2,3-Triazol-1-ylgruppe; oder
eine Amidinogruppe umwandeln; wobei derartige Umwandlungen der Acylaminogruppe
entweder direkt oder über
ein oder mehrere Derivate, wie eine Aminogruppe, durchgeführt werden;
eine Heterocyclylaminogruppe (gegebenenfalls am Amino-Stickstoffatom
substituiert oder geschützt)
durch Refunktionalisierung, beispielsweise durch Schätzung oder
Entschützung
des Amino-Stickstoffatoms, durch Einführung eines neuen Ringsubstituenten
oder durch Refunktionalisierung eines vorliegenden Ringsubstituenten,
in eine andere Heterocyclylaminogruppe (gegebenenfalls am Amino-Stickstoffatom
substituiert oder geschützt)
umwandeln oder eine über
Stickstoff verknüpfte
Heterocyclylgruppe (gegebenenfalls an einem nicht zu dem verknüpfenden
Stickstoffringatom benachbarten Kohlenstoffatom substituiert) durch
Einführung
eines neuen Ringsubstituenten oder Refunktionalisierung eines bestehenden Ringsubstituenten,
beispielsweise durch Modifizierung des 4-Substituenten einer 4-substituierten 1,2,3-Triazol-1-ylgruppe,
in eine andere über
Stickstoff verknüpfte
Heterocyclylgruppe (gegebenenfalls an einem nicht zu dem verknüpfenden
Stickstoffringatom benachbarten Kohlenstoffatom substituiert) umwandeln.
So
werden beispielsweise den Methoden zur Umwandlung einer Hydroxylgruppe
in eine gegebenenfalls substituierte Triazolgruppe entlehnte Beispiele
durch das folgende Schema illustriert: und ein
der Palette von unter sehr milden Bedingungen ablaufenden regioselektiven
Methoden entlehntes Beispiel wird durch das folgende Schema illustriert,
in dem die Cu(I)-katalysierte Cycloaddition von Aziden und endständigen Alkinen
in wäßrig-alkoholischer
Lösung
bei Umgebungstemperaturen zu 4-substituierten 1,2,3-Triazolen beschrieben
wird (V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin und K. B. Sharpless,
Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596–2599):
- b) zwei Moleküle
einer Verbindung der Formel (II) (worin X für eine bei der Palladiumkupplung
brauchbare Abgangsgruppe, beispielsweise Boronat, Trimethylzinn,
Iod und Brom, steht) so umsetzt, daß die beiden Aryl-X- oder Heteroaryl-X-Bindungen
durch eine Aryl-Aryl-, Heteroaryl-Aryl- oder Heteroaryl-Heteroaryl-Bindung
ersetzt werden. Derartige Methoden sind gut bekannt, siehe beispielsweise
S. P. Stanforth, Catalytic Cross-Coupling
Reactions in Biaryl Synthesis, Tetrahedron, 54, 1998, 263–303. Die Abgangsgruppe X kann
in den beiden Molekülen
der Formel (II) gleich oder verschieden sein.
Beispielsweise Ganz
analog kann man diese Chemie auf zwei unähnliche Moleküle der Formel
(II) anwenden, beispielsweise diejenigen, in denen der Ring A nicht
gleich dem Ring B ist, wobei X zweckmäßigerweise so gewählt wird,
daß eine
unsymmetrische Kupplung unter Ersatz von zwei verschiedenen Aryl-X-
oder Heteroaryl-X-Bindungen durch eine Aryl-Aryl-, Heteroaryl-Aryl-
oder Heteroaryl-Heteroaryl-Bindung möglich ist.
Beispielsweise Des weiteren
kann diese Chemie auch auf zwei unähnliche Moleküle der Formel
(II) angewandt werden, beispielsweise solche, in denen der Ring
C' nicht gleich
dem Ring C'' ist, wobei X zweckmäßigerweise
so gewählt
wird, daß eine
unsymmetrische Kupplung unter Ersatz von zwei verschiedenen Aryl-X-
oder Heteroaryl-X-Bindungen durch eine Aryl-Aryl-, Heteroaryl-Aryl-
oder Heteroaryl-Heteroaryl-Bindung möglich ist. Beispielsweise
- c) ein carbamatfunktionelles (Hetero)biarylderivat (III) mit
einem geeignet substituierten Oxiran umsetzt, wodurch an der nicht
entwickelten Arylposition ein Oxazolidinonring gebildet wird. Variationen
dieses Verfahrens, bei denen das Carbamat durch ein Isocyanat oder
ein Amin ersetzt wird, oder/und in denen das Oxiran durch ein äquivalentes
Reagens X-CH2CH (gegebenenfalls geschütztes O)CH2R1a, worin X für eine austauschbare
Gruppe steht, sind ebenfalls gut bekannt. Beispielsweise
- d) ein (Hetero)biarylderivat (IV) umsetzt, wodurch an der nicht
entwickelten Arylposition ein Isoxazolinring gebildet wird.
-
Variationen
dieses Verfahrens, in denen man das reaktive Zwischenprodukt (ein
Nitriloxid IV'') auf anderem Wege
als durch Oxidation eines Oxims (IV') erhält, sind ebenfalls an sich
gut bekannt.
-
-
So
ergibt beispielsweise die Oxidation eines geeignet substituierten
Biphenylcarboxaldehydoxims in Gegenwart eines geeignet substituierten
Allylderivats ein Isoxazolin mit der geforderten Struktur.
-
-
Die
Abspaltung von Schutzgruppen, die Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren
Salzes und/oder die Bildung eines in vivo hydrolysierbaren Esters
nach Standardmethoden gehören
zum Fachwissen des durchschnittlichen organischen Chemikers. Außerdem wurden
Einzelheiten dieser Schritte, beispielsweise die Herstellung von
in vivo hydrolysierbaren Ester-Prodrugs, in obigem Abschnitt über derartige
Ester angegeben.
-
Eine
gegebenenfalls gewünschte
optisch aktive Form einer erfindungsgemäßen Verbindung ist dadurch
erhältlich,
daß man
eine der obigen Verfahrensweisen unter Verwendung eines (beispielsweise
durch asymmetrische Induktion eines geeigneten Reaktionsschritts
gebildeten) optisch aktiven Ausgangsstoffs durchführt oder
eine racemische Form der Verbindung oder des Zwischenprodukts nach
einem Standardverfahren einer Racemattrennung unterwirft oder Diastereoisomere
(sofern sie anfallen) einer chromatographischen Trennung unterwirft.
Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen und/oder Zwischenprodukten kommen
möglicherweise
auch enzymatische Methoden in Betracht.
-
Ganz
analog ist ein gegebenenfalls gewünschtes reines Regioisomer
einer erfindungsgemäßen Verbindung
dadurch erhältlich,
daß man
eine der obigen Verfahrensweisen unter Verwendung eines reinen Regioisomers
als Ausgangsstoff durchführt
oder ein Gemisch der Regioisomere oder Zwischenprodukte nach einem
Standardverfahren trennt.
-
Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist auch eine erfindungsgemäße Verbindung
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer
Ester davon zur Verwendung als Arzneimittel und die Verwendung einer
erfindungsgemäßen Verbindung
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder in vivo hydrolysierbaren
Esters davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung
bei der Hervorrufung einer antibakteriellen Wirkung bei einem Warmblüter, wie
dem Menschen.
-
Zur
Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung,
eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes davon einschließlich eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes eines in vivo hydrolysierbaren Esters (im folgenden
in diesem die pharmazeutische Zusammensetzung betreffenden Abschnitt „eine erfindungsgemäße Verbindung") für die therapeutische
Behandlung (einschließlich
prophylaktischer Behandlung) von Säugetieren einschließlich Menschen,
insbesondere bei der Behandlung einer Infektion, wird sie normalerweise
in Übereinstimmung
mit pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung
formuliert.
-
Einen
weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet daher eine
pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung,
einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon einschließlich
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines in vivo hydrolysierbaren
Esters und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren
Träger
enthält.
-
Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
auf die für
den zu behandelnden Krankheitszustand standardmäßige Art und Weise verabreicht
werden, beispielsweise durch orale, rektale oder parenterale Verabreichung.
Für diese
Zwecke können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
auf an sich bekannten Wegen, beispielsweise als Tabletten, Kapseln,
wäßrige oder ölige Lösungen oder
Suspensionen, (Lipid-) Emulsionen, dispergierbare Pulver, Suppositorien,
Salben, Cremes, Aerosole (oder Sprays), Tropfen und sterile wäßrige oder ölige Injektionslösungen oder
-suspensionen formuliert werden.
-
Neben
den erfindungsgemäßen Verbindungen
kann die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung außerdem
noch einen oder mehrere bekannte, unter klinisch wertvollen antibakteriellen
Mitteln (beispielsweise β-Lactame oder Aminoglycoside)
und/oder anderen infektionsverhindernden Mitteln (beispielsweise
ein antimykotisches Triazol oder Amphotericin) ausgewählte Arzneistoffe
enthalten oder damit zusammen (gleichzeitig, nacheinander oder separat)
verabreicht werden. Hierzu gehören
Carbapeneme, beispielsweise Meropenem oder Imipenem, zur Erweiterung
der therapeutischen Wirksamkeit. Erfindungsgemäße Verbindungen können zur
Verbesserung der Wirkung gegen Gram-negative Bakterien und gegen
antimikrobielle Mittel resistente Bakterien auch bakterizide/permeabilitätserhöhende Proteinprodukte
(BPI) oder Effluxpumpeninhibitoren enthalten oder damit zusammen
verabreicht werden.
-
Eine
geeignete erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung
in Dosierungseinheitsform geeignet ist, beispielsweise eine Tablette
oder Kapsel, die zwischen 1 mg und 1 g einer erfindungsgemäßen Verbindung
und vorzugsweise zwischen 100 mg und 1 g einer Verbindung enthält. Besonders
bevorzugt ist eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 50 mg und
800 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung,
vorzugsweise im Bereich von 100 mg bis 500 mg, enthält.
-
Gemäß einer
weiteren Ausgestaltung handelt es sich bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung
um eine Zusammensetzung, die zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion
geeignet ist, beispielsweise eine Injektion, die zwischen 0,1% w/v
und 50% w/v (zwischen 1 mg/ml und 500 mg/ml) einer erfindungsgemäßen Verbindung
enthält.
-
Jeder
Patient kann beispielsweise eine tägliche intravenöse, subkutane
oder intramuskuläre
Dosis von 0,5 mgkg–1 bis 20 mgkg–1 einer
erfindungsgemäßen Verbindung
erhalten, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4 mal pro Tag verabreicht
wird. Nach einer anderen Ausführungsform
wird eine Tagesdosis von 5 mgkg–1 bis 20
mgkg–1 einer
erfindungsgemäßen Verbindung
verabreicht. Die intravenöse,
subkutane und intramuskuläre Dosis
kann als Bolusinjektion gegeben werden. Alternativ dazu kann die
intravenöse
Dosis durch kontinuierliche Infusion über einen bestimmten Zeitraum
verabreicht werden. Alternativ dazu kann jeder Patient eine orale Tagesdosis
erhalten, die ungefähr
der parenteralen Tagesdosis entspricht, wobei die Zusammensetzung
1- bis 4 mal täglich
verabreicht wird.
-
Eine
intravenös
zu dosierende pharmazeutische Zusammensetzung kann vorteilhafterweise
(beispielsweise zur Erhöhung
der Stabilität)
ein geeignetes Bakterizid, Antioxidans oder Reduktionsmittel oder
ein geeignetes Sequestriermittel enthalten.
-
Bei
den obigen anderen pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren,
Methoden, die Verwendung und die Arzneimittelherstellung betreffenden
Merkmalen können
auch die hier beschriebenen alternativen und bevorzugten Ausführungsformen
der erfindungsgemäßen Verbindungen
zutreffen.
-
Antibakterielle Wirkung:
-
Bei
den erfindungsgemäßen pharmazeutisch
annehmbaren Verbindungen handelt es sich um wertvolle antibakterielle
Mittel mit gutem in-vitro-Wirkungsspektrum gegen standardmäßige Gram-positive
Organismen, die zur Prüfung
auf Wirkung gegen pathogene Bakterien verwendet werden. Insbesondere
zeigen die erfindungsgemäßen pharmazeutisch
annehmbaren Verbindungen Wirkung gegen Enterokokken, Pneumokokken
und Methicillin-resistente Stämme
von S. aureus und Coagulase-negative Staphylokokken zusammen mit Haemophilus-
und Moraxella-Stämmen. Das
antibakterielle Spektrum und die antibakterielle Wirksamkeit einer bestimmten
Verbindung können
in einem Standardtestsystem bestimmt werden.
-
Die
(antibakteriellen) Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch in herkömmlichen
in-vivo-Tests demonstriert
und beurteilt werden, bei spielsweise durch orale und/oder intravenöse Gabe einer
Verbindung an einen Warmblüter
nach Standardmethoden.
-
Mit
einem standardmäßigen in-vitro-Testsystem
wurden die folgenden Ergebnisse erhalten. Die Beschreibung der Wirkung
erfolgt anhand der mit Hilfe der Agar-Verdünnungstechnik
mit einer Inokulumsgröße von 104 KBE/Spot bestimmten minimalen Hemmkonzentrationen
(MHK). Verbindungen sind in der Regel im Bereich von 0,01 bis 256 μg/ml wirksam.
-
Die
Prüfung
von Staphylokokken erfolgte auf Agar mit einer Inokulumsgröße von 104 KBE/Spot und einer Inkubationstemperatur
von 37°C über einen
Zeitraum von 24 Stunden – Standardtestbedingungen
für die Expression
von Methicillin-Resistenz.
-
Die
Prüfung
von Streptokokken und Enterokokken erfolgte auf Agar mit 5% defibriniertem
Pferdeblut, einer Inokulumsgröße von 104 KBE/Spot und einer Inkubationstemperatur
von 37°C
in einer Atmosphäre
mit 5% Kohlendioxid über
einen Zeitraum von 48 Stunden – Blut
ist für
das Wachstum einiger der Testorganismen notwendig. Die Prüfung anspruchsvoller
Gram-negativer Organismen erfolgte in Müller-Hinton-Bouillon mit Hämin und
NAD in aerober Anzucht bei 37°C über einen
Zeitraum von 24 Stunden mit einer Inokulumsgröße von 5 × 104 KBE/Vertiefung.
-
So
wurden beispielsweise für
die Verbindung gemäß Beispiel
1 die folgenden Ergebnisse erhalten:
-
-
Bestimmte
im folgenden beschriebene und im Schutzbereich der Erfindung liegende
Zwischenprodukte und/oder Referenzbeispiele können ebenfalls wertvolle Wirkung
besitzen und werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
-
Die
Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, aber
nicht eingeschränkt,
wobei, sofern nicht anders vermerkt:
- (i) Eindampfungen
am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsvorschriften
nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen ausgeführt wurden;
- (ii) bei Umgebungstemperatur, d.h. in der Regel im Bereich von
18–26°C, und an
der Luft gearbeitet wurde, sofern nicht anders vermerkt oder sofern
der Fachmann nicht ansonsten unter Inertatmosphäre arbeiten würde;
- (iii) Säulenchromatographie
(nach der Flash-Methode) zur Reinigung von Verbindungen verwendet
und an Merck-Kieselgel
(Art. 9385) vorgenommen wurde, sofern nicht anders vermerkt;
- (iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und
nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
- (v) die Struktur der erfindungsgemäßen Endprodukte im allgemeinen
durch NMR und Massenspektrometrie bestätigt wurde [kernmagnetische
Resonanzspektren wurden, sofern nicht anders vermerkt, im allgemeinen
in DMSO-d6 auf einem Spektrometer der Bauart
Gemini 2000 von Varian bei einer Feldstärke von 300 MHz oder einem
Spektrometer der Bauart AM250 von Bruker bei einer Feldstärke von
250 MHz aufgenommen; chemische Verschiebungen sind als Tieffeldverschiebungen
gegenüber
Tetramethylsilan als internem Standard (δ-Skala) in Teilen pro Million
angegeben, und die Signalmultiplizitäten sind folgendermaßen angegeben:
s: Singulett; d: Dublett; AB oder dd: Dublett von Dubletts; dt:
Dublett von Tripletts; dm: Dublett von Multipletts; t: Triplett;
m: Multiplett; br: breit; FAB-Massenspektrometriedaten (FAB = fast
atom bombardment) wurden im allgemeinen unter Verwendung eines Platform-Spektrometers
(von Micromass) in Elektronenspray gefahren, und je nachdem wurden
entweder Daten positiver Ionen oder Daten negativer Ionen gesammelt];
optische Drehungen bei 589 nm und 20°C für 0,1 M Lösungen in Methanol auf einem
Perkin-Elmer-Polarimeter 341 bestimmt wurden;
- (vi) jedes Zwischenprodukt gemäß dem für die nächste Stufe benötigten Standard
gereinigt wurde und genau genug charakterisiert wurde, um zu bestätigen, daß die zugeordnete
Struktur korrekt war; die Reinheit mittels HPLC, DC oder NMR beurteilt
wurde und die Identität
je nachdem durch Infrarotspektroskopie (IR), Massenspektroskopie
(MS) oder NMR-Spektroskopie bestimmt wurde; und
- (vii) die folgenden Abkürzungen
verwendet werden können:
DMF
steht für
N,N-Dimethylformamid; DMA steht für N,N-Dimethylacetamid; TLC
steht für
Dünnschichtchromatographie;
HPLC steht fur Hochdruck-Füssigkeitschromatographie;
MPLC steht für
Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie;
DMSO steht für
Dimethylsulfoxid; CDCl3 steht für deuteriertes
Chloroform; MS steht für
Massenspektroskopie; ESP steht für
Elektronenspray; EI steht für
Elektronen stoß;
CI steht für
chemische Ionisation; APCI steht für chemische Ionisation bei
Atmosphärendruck;
EtOAc steht für Essigsäureethylester;
MeOH steht für
Methanol; Phosphoryl steht für
(HO)2-P(O)-O-; Phosphiryl steht für (HO)2-P-O-; Bleiche steht für 6,15%iges Natriumhydrochlorit „Clorox";
- (viii) Temperaturen in °C
angegeben sind.
-
Nun
wird die Synthese einiger häufig
verwendeter Zwischenprodukte beschrieben, woran sich die Beispiele
anschließen.
-
[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol
-
4-Brombenzaldehydoxim
(162 g, 789,9 mmol) und Allylalkohol (130,5 ml) wurden zu Tetrahydrofuran (1000
ml) gegeben, wonach Bleiche (5305 ml) zugegeben wurde. Der Ansatz
wurde auf 0°C
abgekühlt
und 3 Stunden gerührt.
Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser (2 × 300 ml)
gewaschen, was das gewünschte
Produkt (137 g) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,12 (dd,
1H); 3,32 (dd, 1H); 3,49 (m, 2H); 4,64 (m, 1H); 4,92 (t, 1H); 7,57
(d, 2H); 7,62 (d, 2H).
-
Methansulfonsäure-3-(4-bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethylester
-
Wasserfreies
Dichlormethan (500 ml) wurde mit [3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol (84,3
g, 328 mmol) gefolgt von Triethylamin (64,1 ml, 459,2 mmol) versetzt.
Die Lösung
wurde auf 0°C
abkühlen
gelassen und dann tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (30,65
ml, 396 mmol) versetzt. Dann wurde der Ansatz 2 Stunden bei 0°C gerührt und
danach mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat
(200 ml) versetzt. Nach weiterer Extraktion mit Dichlormethan (2 × 200 ml)
wurden die organischen Schichten vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum aufkonzentriert, was das gewünschte Produkt (110 g) ergab.
NMR
(DMSO-d6) δ: 3,08 (s, 3H); 3,27 (dd, 1H);
3,47 (dd, 1H); 4,37 (m, 2H); 5,02 (m, 1H); 7,53 (m, 4H).
-
5-Azidomethyl-3-(4-bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol
-
Dimethylformamid
(200 ml) wurde mit Methansulfonsäure-3-(4-bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethylester
(55 g, 164,2 mmol) gefolgt von Natriumazid (21,4 g, 328,4 mmol)
versetzt. Die Mischung wurde sechs Stunden auf 75°C erhitzt
und dann zu wäßrigem Natriumchlorid
(300 ml) gegeben, wonach mit Essigsäureethylester (3 × 300 ml)
extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum aufkonzentriert, was das gewünschte Produkt (52 g) ergab.
NMR
(DMSO-d6) δ: 3,25 (dd, 1H); 3,53 (dd, 1H);
3,61 (m, 2H); 4,96 (m, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,71 (d, 2H).
-
[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methylamin
-
5-Azidomethyl-3-(4-bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol
(52 g, 184,4 mmol) wurden in Dichlormethan/Methanol/ Wasser 16:5:1
(440 ml) gelöst
und mit 200 Gramm polystyrolgebundenem Triphenylphosphinharz (1,6
mmol pro Gramm) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden gerührt und
filtriert. Das Harz wurde mit Dichlormethan (200 ml) und Methanol
(100 ml) gewaschen, wonach die Lösungsmittel
im Vakuum aufkonzentriert wurden, was das gewünschte Produkt (47 g) ergab.
NMR
(DMSO-d6) δ: 3,75 (m, 2H); 3,25 (dd, 1H);
3,44 (dd, 1H); 4,69 (m, 1H); 7,62 (d, 2H); 7,68 (d, 2H).
-
N-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethyl]-
acetamid
-
Wasserfreies
Dichlormethan (100 ml) wurde mit [3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methylamin
(10 g, 39,1 mmol) und Triethylamin (8,2 ml, 58,6 mmol) versetzt
und auf 0°C
abgekühlt.
Nach Zutropfen von Acetylchlorid (3,0 ml, 43,6 mmol) wurde der Ansatz
3 Stunden gerührt
und danach mit Essigsäureethylester
(200 ml) versetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser
(2 × 100
ml) und schließlich
mit Ethylether (2 × 50
ml) gewaschen, was das gewünschte
Produkt (6,9 g) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 1,84 (s,
3H); 3,13 (dd, 1H); 3,28 (m, 2H); 3,47 (dd, 1H); 4,76 (m, 1H); 7,6
(d, 2H); 7,67 (d, 2H); 8,16 (t, 1H).
-
1-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethyl]-1H-[1,2,3]triazol
-
Dioxan
(200 ml) wurde mit 5-Azidomethyl-3-(4-bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol (12,3
g, 43,6 mmol) und Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien (23,6 ml, 218,1 mmol)
versetzt, auf 100°C
erhitzt und sechs Stunden gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann mit Ethylether
(200 ml) versetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Ethylether
(3 × 20
ml) gewaschen und unter Stickstoff getrocknet, was das gewünschte Produkt
(8,8 g) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,31 (dd,
1H); 3,62 (dd, 1H); 4,68 (m, 2H); 5,19 (m, 1H); 7,59 (d, 2H); 7,69
(d, 2H); 7,76 (d, 1H); 8,17 (d, 1H).
-
1-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethyl]-4-methyl-1H-[1,2,3]triazol
-
Wasserfreies
Methanol (100 ml) wurde mit [3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methylamin
(10 g, 39,1 mmol) und Diisopropylethylamin (33,9 ml, 195,3 mmol)
gefolgt von N'-[2,2-Dichlor-1-methylethyliden]-4-methylbenzolsulfonylhydrazid
(14,9 g, 50,8 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt
und dann mit Essigsäureethylester
versetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser (2 × 50 ml)
gewaschen, was das gewünschte
Produkt (4,49 g) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,23 (s,
3H); 3,28 (dd, 1H); 3,59 (dd, 1H); 4,58 (m, 2H); 5,14 (m, 1H); 7,59
(d, 2H); 7,67 (d, 2H); 7,86 (s, 1H).
-
[3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol
-
Tetrahydrofuran
(300 ml) wurde mit 4-Brom-3-fluorbenzaldehydoxim
(55,7 g, 265,3 mmol) und Allylalkohol (44 ml) und dann mit Bleiche
(1791 ml) versetzt. Der Ansatz wurde vier Stunden gerührt und
dann mit Tetrahydrofuran (2 × 200
ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was das gewünschte Produkt
(66 g) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,23 (dd,
1H); 3,41 (dd, 1H); 3,55 (m, 2H); 4,77 (m, 1H); 5,05 (d, 1H); 7,47
(d, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,81 (t, 1H).
-
Methansulfonsäure-3-(4-brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethylester
-
Wasserfreies
Dichlormethan (300 ml) wurde mit [3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol
(30 g, 112,4 mmol) gefolgt von Triethylamin (21,8 ml, 157,3 mmol)
versetzt. Die Lösung
wurde auf 0°C
abgekühlt
und dann tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (10,4 ml, 134,8
mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt und dann mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat
(100 ml) versetzt. Nach weiterer Extraktion mit Dichlormethan (2 × 100 ml)
wurden die organischen Schichten vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum aufkonzentriert, was das gewünschte Produkt (38,7 g) ergab.
NMR
(DMSO-d6) δ: 3,15 (s, 3H); 3,18 (dd, 1H);
3,52 (dd, 1H); 4,29 (m, 2H); 4,99 (m, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,59 (d, 1H);
7,76 (t, 1H).
-
5-Azidomethyl-3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol
-
Dimethylformamid
(100 ml) wurde mit Methansulfonsäure-3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl-methylester (38,6
g, 111,9 mmol) gefolgt von Natriumazid (14,5 g, 223,8 mmol) versetzt.
Die Mischung wurde fünf
Stunden auf 75°C
erhitzt und dann mit wäßrigem Natriumchlorid
(200 ml) versetzt, wonach mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml)
extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was das gewünschte Produkt
(31 g) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,23 (dd,
1H); 3,52 (dd, 1H); 3,6 (m, 2H); 4,99 (m, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,66
(d, 1H); 7,82 (t, 1H).
-
[3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]-
methylamin
-
5-Azidomethyl-3-[4-brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol
(31 g, 106,2 mmol) wurde in Dichlormethan/Methanol/Wasser 16:5:1
(215 ml) gelöst
und dann mit 100 Gramm polystyrolgebundenem Triphenylphosphinharz
(1,6 mmol pro Gramm) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden gerührt und
filtriert. Das Harz wurde mit Dichlormethan (100 ml) und Methanol
(50 ml) gewaschen, wonach die Lösungsmittel
im Vakuum aufkonzentriert wurden, was das gewünschte Produkt (27,9 g) ergab.
NMR
(DMSO-d6) δ: 2,73 (m, 2H); 3,26 (dd, 1H);
3,41 (dd, 1H); 4,74 (m, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,82 (t, 1H).
-
N-[3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethyl]acetamid
-
Wasserfreies
Dichlormethan (100 ml) wurde mit [3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methylamin
(9 g, 33,8 mmol) und Triethylamin (7 ml, 50,8 mmol) versetzt und
auf 0°C
abgekühlt.
Nach Zutropfen von Acetylchlorid (2,8 ml, 40,6 mmol) wurde der Ansatz
3 Stunden gerührt
und dann mit Essigsäureethylester
(200 ml) versetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser
(2 × 50
ml) gewaschen, was das gewünschte
Produkt (5 g) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 1,83 (s,
3H); 3,15 (dd, 1H); 3,28 (m, 2H); 3,48 (dd, 1H); 4,81 (m, 1H); 7,45
(d, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,82 (t, 1H); 8,16 (m, 1H).
-
1-[3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethyl]-4-methyl-1H-[1,2,3]triazol
-
Wasserfreies
Methanol (100 ml) wurde mit [3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methylamin
(9 g, 33,8 mmol) und Diisopropylethylamin (21,8 ml, 169,5 mmol)
gefolgt von N'-[2,2-Dichlor-1-methylethyliden]-4-methylbenzolsulfonylhydrazid
(12,9 g, 43,9 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde vier Stunden bei Raumtemperatur
gerührt
und dann mit Essigsäure ethylester
versetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser (2 × 50 ml)
gewaschen, was das gewünschte
Produkt (3,89 g) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,05 (s,
3H); 3,07 (dd, 1H); 3,4 (dd, 1H); 4,38 (m, 2H); 4,97 (m, 1H); 7,25
(d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,67 (s, 1H).
-
5-Brompyridin-2-carbaldehydoxim
-
Methanol
(700 ml) wurde mit 5-Brompyridin-2-carbaldehyd (60 g, 322 mmol)
versetzt, wonach Wasser (700 ml) gefolgt von Hydroxylaminhydrochlorid
(28 g, 403 mmol) zugegeben wurde. Nach Zugabe von Natriumcarbonat
(20,5 g, 193,2 mmol) in Wasser (200 ml) wurde der Ansatz 30 Minuten
gerührt.
Dann wurde Wasser (500 ml) zugegeben und der Niederschlag filtriert
und mit Wasser (2 × 300
ml) gewaschen, was das gewünschte
Produkt (60 g) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 7,75 (d,
1H); 8,09 (t, 2H); 8,72 (s, 1H); 11,84 (s, 1H).
-
[3-(5-Brompyridin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]-
methanol
-
Tetrahydrofuran
(200 ml) wurden mit 5-Brompyridin-2-carbaldehydoxim (60 g, 298,5 mmol) und
Allylalkohol (49,7 ml) gefolgt von Bleiche (2016 ml) versetzt. Der
Ansatz wurde vier Stunden gerührt
und dann mit Tetrahydrofuran (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen
Schichten wurden vereinigt, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was das
gewünschte
Produkt (38,8 g) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,2 (dd,
1H); 3,41 (dd, 1H); 3,55 (m, 2H); 4,8 (m, 1H); 5,02 (d, 1H); 7,84
(d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,8 (s, 1H).
-
Methansulfonsäure-3-(5-brompyridin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethylester
-
Wasserfreies
Dichlormethan (200 ml) wurde mit [3-(5-Brompyridin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol
(38,8 g, 150,5 mmol) und dann mit Triethylamin (29,2 ml, 210,7 mmol)
versetzt. Die Lösung
wurde auf 0°C
abgekühlt
und dann tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (12,3 ml, 180,6
mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt und dann mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat
(100 ml) versetzt. Nach weiterer Extraktion mit Dichlormethan (2 × 100 ml)
wurden die organischen Schichten vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum aufkonzentriert, was das gewünschte Produkt (30,5 g) ergab.
NMR
(DMSO-d6) δ: 3,24 (dd, 1H); 3,55 (dd, 1H);
3,55 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
-
5-Azidomethyl-3-(5-brompyridin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol
-
Dimethylformamid
(50 ml) wurde mit Methansulfonsäure-3-(5-brompyridin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethylester
(30,5 g, 90,77 mmol) gefolgt von Natriumazid (11,8 g, 181,5 mmol)
versetzt. Die Mischung wurde fünf
Stunden auf 75°C
erhitzt und dann mit wäßrigem Natriumchlorid
(100 ml) versetzt, wonach mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml)
extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was das gewünschte Produkt
(15 g) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,24 (dd,
1H); 3,55 (dd, 1H); 3,55 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,18
(d, 1H); 8,82 (s, 1H).
-
[3-(5-Brompyridin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]-
methylamin
-
5-Azidomethyl-3-(5-brompyridin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol
(4,4 g, 115,6 mmol) wurde in Dichlormethan/Methanol/Wasser 16:5:1
(88 ml) gelöst
und mit 25 Gramm polystyrolgebundenem Triphenylphosphinharz (1,6
mmol pro Gramm) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden gerührt und
filtriert. Das Harz wurde mit Dichlormethan (50 ml) und Methanol
(25 ml) gewaschen, wonach die Lösungsmittel
im Vakuum aufkonzentriert wurden, was das gewünschte Produkt (3 g) ergab.
NMR
(DMSO-d6) δ: 1,55 (s, 2H); 2,76 (m, 2H);
3,29 (dd, 1H); 3,43 (dd, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,16 (d, 1H);
8,82 (s, 1H).
-
N-[3-(5-Brompyridin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethyl]acetamid
-
5-Azidomethyl-3-(5-brompyridin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol
(3 g, 10,6 mmol) und Thioessigsäure
(10 ml) wurden vereinigt und 52 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann mit Essigsäureethylester
(20 ml) versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und
mit Essigsäureethylester
(2 × 20
ml) gewaschen, was das gewünschte
Produkt (1,8 g) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 1,25 (s,
3H); 3,12 (dd, 1H); 3,22 (t, 2H); 3,41 (dd, 1H); 4,53 (m, 1H); 7,79
(d, 1H); 8,09 (dd, 2H); 8, 82 (s, 1H).
-
1-[3-(5-Brompyridin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethyl]-1H-1,2,3-triazol
-
5-Azidomethyl-3-(5-brompyridin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol
(1 g, 3,5 mmol) und Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien (1 ml) wurden mit
Dioxan (2 ml) vereinigt und in einem Smith Personal Synthesizer
900 Sekunden bei 125°C
Mikrowellenstrahlung ausgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde im
Vakuum aufkonzentriert und mit Essigsäureethylester (5 ml) versetzt.
Der Niederschlag wurde filtriert und mit Essigsäureethylester (2 × 5 ml) gewaschen,
was das gewünschte
Produkt (417 mg) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,36 (dd,
1H); 3,62 (dd, 1H); 4,6 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,83
(d, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
-
1-[3-(5-Brompyridin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethyl]-4-methyl-1H-1,2,3-triazol
-
Wasserfreies
Methanol (25 ml) wurde mit [3-(5-Brompyridin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methylamin (3,4
g, 13,3 mmol) und Diisopropylethylamin (11,8 ml, 66,3 mmol) gefolgt
von N'-[2,2-Dichlor-1-methylethyliden]-4-methylbenzolsulfonylhydrazid
(5,1 g, 17,3 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde vier Stunden bei Raumtemperatur
gerührt
und dann mit Essigsäureethylester
versetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser (2 × 25 ml)
gewaschen, was das gewünschte
Produkt (793 mg) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 1,98 (s,
3H); 3,10 (dd, 1H); 3,36 (dd, 1H); 4,37 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 7,60
(d, 2H); 7,92 (d, 1H); 8,55 (d, 1H).
-
[3-(5-Bromthien-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol
-
Tetrahydrofuran
(200 ml) wurde mit 5-Bromthiophen-2-carbaldehydoxim (40,2 g, 195,2 mmol)
und Allylalkohol (32,4 ml) gefolgt von Bleiche (1318 ml) versetzt.
Der Ansatz wurde vier Stunden gerührt und dann mit Tetrahydrofuran
(2 × 200
ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum aufkonzentriert, was das gewünschte Produkt (19 g) ergab.
NMR
(DMSO-d6) δ: 2,95 (dd, 1H); 3,15 (dd, 1H);
3,27 (m, 2H); 4,5 (m, 1H); 4,85 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,08 (d, 1H).
-
Methansulfonsäure-3-(5-bromthien-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethylester
-
Wasserfreies
Dichlormethan (200 ml) wurde mit [3-(5-Bromthien-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol
(10,7 g, 40,6 mmol) gefolgt von Triethylamin (7,9 ml, 56,9 mmol)
versetzt. Die Lösung
wurde auf 0°C
abgekühlt
und dann tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (3,8 ml, 48,7 mmol)
versetzt. Der Ansatz wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt und dann mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat
(100 ml) versetzt. Nach weiterer Extraktion mit Dichlormethan (2 × 100 ml)
wurden die organischen Schichten vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum aufkonzentriert, was das gewünschte Produkt (9 g) ergab.
NMR
(DMSO-d6) δ: 3,25 (s, 3H); 3,28 (dd, 1H);
3,57 (dd, 1H); 4,36 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,32 (d, 1H).
-
5-Azidomethyl-3-(5-bromthien-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol
-
Dimethylformamid
(25 ml) wurde mit Methansulfonsäure-3-(5-bromthien-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethylester
(9 g, 26,4 mmol) gefolgt von Natriumazid (3,4 g, 52,8 mmol) versetzt.
Die Mischung wurde fünf
Stunden auf 75°C
erhitzt und dann zu wäßrigem Natriumchlorid
(100 ml) gegeben, wonach mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml)
extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was das gewünschte Produkt
(7,4 g) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,01 (dd,
1H); 3,3 (dd, 1H); 3,42 (d, 1H); 4,75 (m, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,14
(d, 1H); 7,78 (s, 1H).
-
[3-(5-Bromthien-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methylamin
-
5-Azidomethyl-3-(5-bromthien-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol
(5 g, 17,4 mmol) wurde in Dichlormethan/Methanol/Wasser 16:5:1 (88
ml) gelöst
und dann mit 20 Gramm polystyrolgebundenem Triphenylphosphinharz (1,6
mmol pro Gramm) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden gerührt und
filtriert. Das Harz wurde mit Dichlormethan (50 ml) und Methanol
(25 ml) gewaschen, wonach die Lösungsmittel
im Vakuum aufkonzentriert wurden, was das gewünschte Produkt (4,3 g) ergab.
NMR
(DMSO-d6) δ: 2,55 (m, 2H); 3,01 (dd, 1H);
3,2 (dd, 1H); 4,46 (m, 1H); 6,99 (d, 1H); 7,12 (d, 1H).
-
N-[3-(5-Bromthien-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethyl]acetamid
-
Wasserfreies
Dichlormethan (50 ml) wurde mit [3-(5-Bromthien-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methylamin
(2,1 g, 8 mmol) und Triethylamin (1,7 ml, 12 mmol) versetzt und
auf 0°C
abgekühlt.
Nach Zutropfen von Acetylchlorid (0,670 ml, 9,6 mmol) wurde der
Ansatz 3 Stunden gerührt
und dann mit Essigsäureethylester (100
ml) versetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser (2 × 25 ml)
gewaschen, was das gewünschte
Produkt (1,2 g) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 1,86 (s,
3H); 3,15 (dd, 1H); 3,3 (m, 2H); 3,55 (dd, 1H); 4,8 (m, 1H); 7,2
(d, 1H); 7,35 (d, 1H); 8,2 (t, 1H).
-
1-[3-(5-Bromthien-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl-methyl]-1H-1,2,3-triazol
-
5-Azidomethyl-3-(5-bromthien-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol
(500 mg, 1,74 mmol) und Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien (1 ml) wurden
mit Dioxan (2 ml) vereinigt und in einem Smith Personal Synthesizer
900 Sekunden bei 125°C
Mikrowellenstrahlung ausgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde im
Vakuum aufkonzentriert und mit Essigsäureethylester (5 ml) versetzt.
Der Niederschlag wurde filtriert und mit Essigsäureethylester (2 × 5 ml) gewaschen,
was das gewünschte
Produkt (234 mg) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,28 (dd,
1H); 3,59 (dd, 1H); 4,66 (m, 2H); 5,18 (m, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,35
(d, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,17 (s, 1H).
-
1-[3-(5-Bromthien-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-ylmethyl]-4-methyl-1H-1,2,3-triazol
-
Wasserfreies
Methanol (50 ml) wurde mit [3-(5-Bromthien-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methylamin (2,2
g, 8,4 mmol) und Diisopropylethylamin (7,3 ml, 42 mmol) gefolgt
von N'-[2,2-Dichlor-1-methylethyliden]-4-methylbenzolsulfonylhydrazid
(3,2 g, 10,9 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde vier Stunden bei Raumtemperatur
gerührt
und dann mit Essigsäureethylester
versetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser (2 × 25 ml)
gewaschen, was das gewünschte
Produkt (793 mg) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,23 (s,
3H); 3,23 (dd, 1H); 3,55 (dd, 1H); 4,55 (m, 2H); 5,16 (m, 1H); 7,23
(d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,83 (s, 1H).
-
Methansulfonsäure-(5R)-3-(5-brompyrid-2-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methylester
-
(5R)-3-(5-Brompyrid-2-yl)-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
(15,4 g, 56,4 mM) wurde in Methylenchlorid (150 ml) gelöst. Nach
Zugabe von Triethylamin (8,00 g, 78,9 mM) wurde die Lösung entgast.
Nach Zutropfen von Methansulfonylchlorid (7,75 g, 67,7 mM) wurde
der Ansatz 4 Stunden bei 0° gerührt. Dann
wurde die Mischung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat
verdünnt
und die Verbindung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, was einen
hellorangenen Feststoff (21,24 g) ergab.
MS (ESP): 352 (MH+) für
C10H11BrN2O5S
NMR (DMSO-d6) δ:
3,27 (s, 3H); 3,94 (dd, 1H); 4,28 (t, 1H); 4,54 (dq, 2H); 5,05 (m,
1H); 8,07–8,09
(m, 2H); 8,53 (s, 1H).
-
(5R)-5-(Azidomethyl)-3-(5-brompyrid-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
Methansulfonsäure-(5R)-3-(5-brompyrid-2-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methylester
(21,24 g, 56,4 mM) wurde in N,N-Dimethylformamid (200 ml) gelöst. Nach
Zugabe von Natriumazid (7,33 g, 113 mM) wurde der Ansatz 16,5 Stunden
auf 75°C
erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit Essigsäureethylester
verdünnt,
mit Natriumhydrogencarbonat gefolgt von Wasser gewaschen, getrocknet
(Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft, was einen hellgelben
Feststoff (16,8 g) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,78 (dq,
2H); 3,88 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H) ; 4,93 (m, 1H); 8,08 (m, 2H); 8,51
(s, 1H).
-
(5R)-3-(5-Brompyrid-2-yl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-5-(Azidomethyl)-3-(5-brompyrid-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
(5,60 g, 18,7 mM) wurde in 1,4-Dioxan (12 ml) gelöst. Nach
Zugabe von Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien (10,3 g, 112 mM) wurde die
gelbe Lösung
16 Stunden bei 100°C
gerührt.
Die braune Lösung
wurde aufkonzentriert, wonach der Rückstand mittels Flashchromatographie
unter Verwendung von Essigsäureethylester
als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die relevanten Fraktionen wurden
vereinigt, was das gewünschte
Produkt (4,36 g) in Form eines beigefarbenen Feststoffs ergab.
MS
(ESP): 324 (MH+) für C11H10BrN5O2
NMR
(DMSO-d6) δ: 4,23 (m, 1H); 4,53 (dd, 1H);
5,09–5,11
(m, 2H); 5,40 (m, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,30 (dd, 1H);
8,40 (s, 1H); 8,74 (d, 1H).
-
N-{[(5S)-3-(5-Brompyrid-2-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
-
(5R)-5-(Azidomethyl)-3-(5-brompyrid-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
(5,60 g, 18,7 mM) wurde in Thioessigsäure (10 ml) gelöst, was
eine gelbe Lösung
ergab. Die Lösung
wurde entgast und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
dicke Aufschlämmung
wurde aufkonzentriert, wonach das gewünschte Produkt aus Aceton (100
ml) kristallisiert wurde, was das Produkt in Form eines hellgelben
Feststoffs (3,25 g) ergab.
MS (ESP): 315 (MH+)
für C11H12BrN3O3
NMR (DMSO-d6) δ: 1,84 (s,
3H); 3,453–3,46
(m, 2H); 3,86 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,76 (m, 1H); 8,08 (s, 2H); 8,25
(t, 1H); 8,52 (s, 1H).
-
(5S)-5-(Aminomethyl)-3-(5-brompyrid-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-5-(Azidomethyl)-3-(5-brompyrid-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
(5,60 g, 18,7 mM) wurde in Aceto nitril/Wasser (100:10 ml) gelöst. Dann
wurde Triphenylphosphin (5,42 g, 20,7 mM) zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde entgast und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
hellgelbe Flüssigkeit
wurde aufkonzentriert, wonach der Rückstand mittels Flashchromatographie
unter Verwendung von Essigsäureethylester und
dann 6% Methanol in Essigsäureethylester
als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die relevanten Fraktionen wurden
vereinigt, was das gewünschte
Produkt in Form eines hellgelben Feststoffs (4,54 g) ergab.
MS
(ESP): 272 (MH+) für C9H10BrN3O2.
NMR
(DMSO-d6) δ: 1,7 (s, 2H); 2,85 (dq, 2H);
3,95 (m, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,65 (m, 1H); 8,05–8,10 (m, 2H); 8,51 (m, 1H).
-
(5R)-3-(5-Brompyrid-2-yl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5S)-5-(Aminomethyl)-3-(5-brompyrid-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (4,54
g, 16,7 mM) wurde in Methanol (100 ml) gelöst. Nach Zugabe von Diisopropylethylamin
(5,86 g, 20,9 mM) wurde der Ansatz in einem Eisbad auf 0° abgekühlt. Dann
wurde Toluolsulfonsäure-2-(2,2-dichlor-1-methylethyliden)hydrazid
(5,86 g, 20,9 mM) zugegeben, was eine orangene Lösung ergab. Der Ansatz wurde über Nacht
gerührt
und dabei langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Das gewünschte Produkt
fiel in Form eines gelben Feststoffs (4,10 g) aus und wurde filtriert.
MS
(ESP): 338 (MH+) für C12H12BrN5O2.
NMR
(DMSO-d6) δ: 2,24 (s, 3H); 3,99 (dd, 1H);
4,29 (t, 1H); 4,78–4,80
(m, 2H); 5,13 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,08 (dd, 1H);
8,52 (d, 1H).
-
(5R)-3-(4-Iodphenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-5-(Azidomethyl)-3-(4-iodphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on (10,0 g, 29,1
mmol) wurde in 1,4-Dioxan (100 ml) gelöst. Nach Zugabe von Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien
(9,4 ml, 87,2 mmol) wurde die Mischung 24 h auf 100°C erhitzt.
Dann wurde die Lösung
abgekühlt
und mittels Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von
1-10% Methanol in
Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was 7,2 g des gewünschten
Produkts ergab.
MS (ESP): 370, 96 (MH+) für C12H11IN4O2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,88 (dd,
1H); 4,22 (t, 1H); 4,84 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 7,31 (d, 2H); 7,70
(s, 1H); 7,75 (d, 2H); 8,16 (s, 1H).
-
(5S)-5-(Aminomethyl)-3-(4-iodphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-5-(Azidomethyl)-3-(4-iodphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on (8,0 g, 23,2 mmol)
wurde in Acetonitril (160 ml) und Wasser (16 ml) gelöst. Nach
Zugabe von Triphenylphosphin (7,3 g, 27,9 mmol) wurde die Mischung über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Der nach Entfernung der flüchtigen
Bestandteile durch Auf konzentrieren im Vakuum erhaltene Rückstand
wurde zwischen Wasser (200 ml) und Dichlormethan (200 ml) verteilt. Die
wäßrige Schicht
wurde mit Dichlormethan (2 × 200
ml) extrahiert und über
Natriumsulfat getrocknet. Die rohe Substanz wurde mittels Flashchromatographie
an Kieselgel mit 0–10%
Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was das
gewünschte
Produkt (6,0 g) ergab.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1,73 (br s, 2H); 2,82 (m, 2H); 3,83 (dd, 1H); 4,04 (t, 1H); 4,61
(m, 1H); 7,41 (d, 2H); 7,72 (d, 2H).
-
(5R)-3-(4-Iodphenyl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5S)-5-(Aminomethyl)-3-(4-iodphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on (6,0 g, 18,9 mmol)
wurde in Methanol (150 ml, c = 0,1 M) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Nach
Zugabe von Diisopropylethylamin (13,1 ml, 75,4 mmol) wurde der Ansatz
5 min bei 0°C
gerührt
und dann mit Toluolsulfonsäure-2-(2,2-dichlor-1-methylethyliden)hydrazid versetzt,
wonach der Ansatz über
Nacht gerührt
wurde. Nach Auf konzentrieren der flüchtigen Bestandteile im Vakuum
wurde Dichlormethan zugegeben, wonach etwas Produkt aus der Lösung auskristallisierte;
Der verbleibende Rückstand
wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung
von 0–5%
Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die relevanten
Fraktionen wurden vereinigt, was 5,5 g des gewünschten Produkts ergab.
MS
(ESP): 384,98 (MH+) für
C13H13IN4O2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,22 (s,
3H); 3,86 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,75 (d, 2H); 5,09 (m, 1H); 7,33
(d, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,86 (s, 1H).
-
(5R)-5-(Azidomethyl)-3-(4-iodphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
Methansulfonsäure-[(5R)-3-(4-iodphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methylester
(27 g, 68 mmol) wurde in Dimethylacetamid (300 ml) gelöst. Nach
vorsichtiger Zugabe von Natriumazid (13,1 g, 202 mmol) wurde die
Lösung
3 h auf 80°C
erhitzt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (500 ml) verdünnt, mit
Wasser (2×)
und Kochsalzlösung
gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Durch Flashchromatographie mit 0–1% Methanol
in Dichlormethan als Elutionsmittel wurde das gewünschte Produkt
(19 g) erhalten.
MS (ESP): 344, 93 (MH+) für C10H9IN4O2.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,74 (überlappendes
m, 3H); 4,12 (t, 1H); 4,89 (m, 1H); 7,41 (d, 2H); 7,74 (d, 2H).
-
Methansulfonsäure-[(5R)-3-(4-iodphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methylester
-
Methansulfonsäure-[(5R)-3-phenyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methylester
(41 g, 152 mmol) wurde in Chloroform/Acetonitril (250/250 ml) gelöst. Nach
Zugabe von Silbertrifluoracetat (50 g, 228 mmol) wurde portionsweise
Iod (58 g, 228 mmol) zugegeben. Nach Rühren des Ansatzes über Nacht
wurde das Silberiodid abfiltriert und das Filtrat mit Lösungen von
5% Natriumthiosulfat (2 × 500
ml), gesättigtem
Natriumhydrogencarbonat (500 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Die getrocknete Lösung
wurde eingedampft, was das gewünschte
Produkt in Form eines gelben Feststoffs (32 g) ergab, der ohne weitere
Reinigung verwendet wurde.
MS (ESP): 397, 93 (MH+) für C
11H
12INO
5S.
1H-NMR (DMSO-d
6) δ: 3,25 (s,
3H); 3,80 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,49 (m, 2H); 5,00 (m, 1H); 7,40
(d, 2H); 7,74 (d, 2H). Methansulfonsäure-[(5R)-3-phenyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methylester
W. A. Gregory et al, J. Med. Chem., 32, 1673–1681 (1989). [(5R)-5-(Hydroxymethyl)-3-(4-iodphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on
M. B. Gravestock, WO 99/64417 Essigsäure-[(5R)-3-(4-iodphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methylester
W. A. Gregory et al, J. Med. Chem., 33, 2569–2578 (1990)
. Essigsäure-[(5R)-3-phenyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methylester
W. A. Gregory et al, J. Med. Chem., 32, 1673–1681 (1989).
-
BEISPIELE Beispiel
1: (5S,5'S)-N-(3-{4'-[5-(Acetylaminomethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2,2'-difluorbiphenyl-4-yl}-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamid
-
(5S)-N-[3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl-methyl]acetamid (150
mg, 0,4 mM, siehe Upjohn WO 94-13649) und Tetrabutylammoniumbromid
(129 mg, 0,4 mM) wurden in einer Mischung von N,N-Dimethylformamid
(0,5 ml) und Triethylamin (210 mg, 2 mM) gerührt und durch Durchblasen von
Stickstoff entgast. Nach Zugabe von Palladium(II)-acetat (8 mg,
0,04 mM) wurde das Ganze 18 Stunden auf 70° erhitzt. Die Mischung wurde
abgekühlt,
mit Essigsäureethylester
(50 ml) verdünnt,
mit gesättigtem
Natriumhydrogencarbonat (2 × 20
ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der
Rückstand
wurde mittels Chromatographie an einer 10 g-Mega-Bond-Elut®-Kieselgelsäule unter
Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0
bis 100% Essigsäureethylester
in Dichlormethan und dann 0 bis 20% Methanol in Dichlormethan als
Elutionsmittel gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt,
was nach Triturieren mit etwas Methanol das gewünschte Produkt (47 mg) ergab.
MS
(ESP): 503 (MH+) für C24H24F2N4O6.
NMR (DMSO-d6) δ: 1,84 (s,
6H); 3,43 (t, 4H); 3,79 (dd, 2H); 4,18 (t, 2H); 4,76 (m, 2H); 7,44
(überlappendes
m, 4H); 7,59 (m, 2H); 8,22 (t, 2H).
-
Beispiel
2: Essigsäure-(5R,5'R)-3-[4'-(5-acetoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2,2'-difluorbiphenyl-4-yl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethylester
-
In
Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Essigsäure-(5R)-3-(3-fluor-4-iodphenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethylester (3,79
g, 10 mM) wurde nach Chromatographie die Titelverbindung (0,94 g)
erhalten.
MS (ESP): 505 (MH+) für C24H22F2N2O8.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,05 (s,
6H); 3,89 (dd, 2H); 4,21 (t, 2H); 4,28 (dd, 2H); 4,35 (dd, 2H);
4,98 (m, 2H); 7,47 (überlappendes
m, 4H); 7,60 (m, 2H).
-
Die
Zwischenprodukte für
diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
-
Essigsäure-(5R)-3-(3-fluorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethylester
-
(5R)-3-(3-Fluorphenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
(40 g, 0,189 M, siehe Upjohn, WO 94-13649) wurde durch Rühren in
trockenem Dichlormethan (400 ml) unter Stickstoff suspendiert. Nach
Zugabe von Triethylamin (21 g, 0,208 M) und 4-Dimethylaminopyridin
(0,6 g, 4,9 mM) wurde über
einen Zeitraum von 30 Minuten Essigsäureanhydrid (20,3 g, 0,199
M) zugetropft und noch 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach
Zugabe von gesättigtem
wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (250
ml) wurde die organische Phase abgetrennt, mit 2%igem Natriumdihydrogenphosphat
gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft,
was das gewünschte
Produkt (49,6 g) in Form eines Öls
ergab.
MS (ESP): 254 (MH+) für C12H12FNO4.
NMR
(CDCl3) δ:
2,02 (s, 3H); 3,84 (dd, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,32 (dd,
1H); 4,95 (m, 1H); 6,95 (td, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,51
(d, 1H).
-
Essigsäure-(5R)-3-(3-fluor-4-iodphenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethylester
-
Essigsäure-(5R)-3-(3-fluorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethylester (15,2
g, 60 mM) wurde unter Stickstoff in einer Mischung von Chloroform
(100 ml) und Acetonitril (100 ml) gelöst und mit Silbertrifluoracetat (16,96
g, 77 mM) versetzt. Nach portionsweiser Zugabe von Iod (18, 07 g,
71 mM) über
einen Zeitraum von 30 Minuten zu der kräftig gerührten Lösung wurde noch 18 Stunden
bei Umgebungstemperatur gerührt.
Da die Reaktion nicht vollständig
war, wurde eine weitere Portion Silbertrifluoracetat (2,64 g, 12
mM) zugegeben und noch 18 Stunden gerührt. Nach Filtration wurde
die Mischung zu Natriumthiosulfatlösung (3%ig, 200 ml) und Dichlormethan
(200 ml) gegeben, wonach die organische Phase abgetrennt, mit Natriumthiosulfat
(200 ml), gesättigtem
wäßrigem Natriumhydrogencarbonat
(200 ml) und Kochsalzlösung
(200 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und
eingedampft wurde. Das Rohprodukt wurde in Isohexan (100 ml) suspendiert
und mit genug Diethylether zur Auflösung der braunen Verunreinigung
unter 1 Stunde Rühren
versetzt. Durch Filtration wurde das gewünschte Produkt (24,3 g) in
Form eines cremefarbenen Feststoffs erhalten.
MS (ESP): 380
(MH+) für
C12H11FINO4.
NMR (DMSO-d6) δ: 2,03 (s,
3H); 3,82 (dd, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,30 (dd, 1H);
4,94 (m, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,84 (t, 1H).
-
Beispiel
3: (5R,5'R)-4,4'-Bis(5-hydroxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2,2'-difluorbiphenyl
-
Essigsäure-(5R,5'R)-3-[4'-(5-acetoxymethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2,2'-difluorbiphenyl-4-yl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethylester (940
mg, 1,86 mM) wurde in einer Mischung von Methanol (70 ml) und Dichlormethan (60
ml) gerührt,
mit Kaliumcarbonat (600 mg, 4,34 mM) versetzt und noch 20 Minuten
bei Umgebungstemperatur gerührt.
Nach Neutralisation durch Zugabe der kleinstmöglichen Menge Essigsäure wurde
die Mischung mit Wasser (50 ml) verdünnt und das organische Lösungsmittel
eingedampft, was eine wäßrige Suspension ergab.
Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser und etwas Diethylether
gewaschen und getrocknet, was das gewünschte Produkt (740 mg) ergab.
MS
(ESP): 421 (MH+) für C20H18P2N2O6.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,59 (m,
2H); 3,70 (m, 2H); 3,88 (dd, 2H); 4,13 (t, 2H); 4,73 (m, 2H); 5,21
(t, 2H); 7,47 (s, 4H); 7,61 (dd, 2H).
-
Beispiel
4: (5S,5'S)-4,4'-Bis(5-isoxazal-3-ylaminomethyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2,2'-difluorbiphenyl
-
N-(5R,5'R)-(3-{4'-[S-N-(tert.-Butoxycarbonyl)isoxazol-3-ylaminomethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2,2'-difluor-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)-N-isoxazol-3-yl-carbamidsäure-tert.-butylester
(150 mg, 0,2 mM) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, mit Trifluoressigsäure (5 ml)
behandelt, 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und vom Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde mit verdünntem
wäßrigem Ammoniak
behandelt und mit Essigsäureethylester
(20 ml) extrahiert, wonach die organische Schicht mit Wasser (10
ml) und Kochsalzlösung
(10 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft
wurde. Der Rückstand wurde
mittels Chromatographie an einer 10-g-Mega-Bond-Elut®-Kieselgelsäule unter
Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0
bis 10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt.
Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das Titelprodukt
(39 mg) ergab.
MS (Negative ESP): 597 (M – H–)
für C26H22F2N6O6 + HCOOH.
NMR
(DMSO-d6) δ: 3,46 (t, 4H); 3,86 (dd, 2H);
4,21 (t, 2H); 4,91 (m, 2H); 6,01 (d, 2H); 6,55 (t, 2H); 7,44 (überlappendes
m, 4H); 7,61 (dd, 2H); 8,39 (d, 2H).
-
Die
Zwischenprodukte für
diese Produkte wurden folgendermaßen hergestellt:
-
(5R)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
-
Essigsäure-(5R)-3-(3-fluor-4-iodphenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethylester
(30 g, 79 mM) wurde in einer Mischung von Methanol (800 ml) und
Dichlormethan (240 ml) bei Umgebungstemperatur 25 Minuten mit Kaliumcarbonat
(16,4 g, 0,119 mM) behandelt und dann sofort durch Zugabe von Essigsäure (10
ml) und Wasser (500 ml) neutralisiert. Der Niederschlag wurde filtriert,
mit Wasser gewaschen und mit Dichlormethan (1,2 l) gelöst, wonach
die Lösung
mit gesättigtem
Natriumhydrogencarbonat gewaschen und getrocknet wurde (Magnesiumsulfat).
Durch Filtrieren und Eindampfen wurde das gewünschte Produkt (23 g) erhalten.
MS
(ESP): 338 (MH+) für C10H9FINO3
NMR (DMSO-d6) δ:
3,53 (m, 1H); 3,67 (m, 1H); 3,82 (dd, 1H); 4,07 (t, 1H); 4,70 (m,
1H); 5,20 (t, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,81 (t, 1H).
-
Methansulfonsäure-(5R)-3-(3-fluor-4-iodphenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethylester
-
(5R)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-(hydroxymethyl)oxazolidin-2-on
(6,07 g, 18 mM) in trockenem Dichlormethan (200 ml) wurde unter
Stickstoff mit Triethylamin (2,54 g, 25 mM) behandelt, wonach über einen
Zeitraum von 30 Minuten bei 0° Methansulfonylchlorid
(2,47 g, 22 mM) zugetropft wurde. Nach 2 Stunden Rühren bei
0° wurde
die Mischung mit Wasser (200 ml) verdünnt, wonach die organische
Schicht abgetrennt, mit Salzsäure
(2 N, 100 ml), Natriumhydrogencarbonatlösung (5%ig, 100 ml) und Kochsalzlösung (100
ml) gewaschen und getrocknet wurde (Magnesiumsulfat). Der nach Eindampfen
verbliebene Rückstand
wurde in der Mindestmenge Dichlormethan gelöst und mit einem Überschuß an Isohexan
versetzt, um das gewünschte
Produkt (7,05 g) auszufällen.
MS
(ESP): 416 (MH+) für C11H11FINO5S
NMR
(DMSO-d6) δ: 3,26 (s, 3H); 3,81 (dd, 1H);
4,18 (t, 1H); 4,46 (dd, 1H); 4,53 (dd, 1H); 5,01 (m, 1H); 7,20 (dd,
1H); 7,57 (dd, 1H); 7,83 (t, 1H).
-
N-(5R)-[3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-N-isoxazol-3-yl-carbamidsäure-tert.-butylester
-
Zu
einer Suspension von Natriumhydrid (60%ig in Öl, 9,04 mM) in trockenem N,N-Dimethylformamid (10
ml) wurde unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur N- Isoxazol-3-yl-carbamidsäure-tert.-butylester
(1,66 g, 9, 04 mM) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) getropft. Nach
langsamer Zugabe von Methansulfonsäure-(5R)-3-(3-fluor-4-iodphenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethylester
(2,5 g, 6,02 mM) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde die Mischung
2 Stunden auf 75° erhitzt.
Nach dem Abkühlen
wurde die Mischung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat
(5%, 300 ml) verdünnt
und mit Essigsäureethylester
(3 × 100
ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) und
Kochsalzlösung
(100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft,
wonach das Rohprodukt mittels Chromatographie an einer 50-g-Mega-Bond-Elut®-Kieselgelsäule unter
Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde.
Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was die Titelverbindung
(1,73 g) ergab.
MS (ESP): 504 (MH+)
für C18H19FIN3O5
NMR (DMSO-d6) δ: 1,47 (s,
9H); 3,84 (dd, 1H); 3,96 (dd, 1H); 4,19 (t, 1H); 4,99 (dd, 1H);
4,99 (m, 1H); 6,83 (d, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,53 (dd, 1H); 7,82 (dd,
1H); 8,79 (d, 1H).
-
N-(5R)-[3-(3-Fluor-4-trimethylstannanylphenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-N-isoxazol-3-ylcarbamidsäure-tert.-butylester
-
N-(5R)-[3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-N-isoxazol-3-ylcarbamidsäure-tert.-butylester
(1,44 g, 2,86 mM) in wasserfreiem Dioxan (150 ml) wurde durch Durchblasen
von Stickstoff entgast und mit einer Lösung von Hexamethyldizinn (leichter
molarer Äquivalentüberschuß) in Dioxan
(50 ml) gefolgt von Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid
(0,1 Moläquivalente)
versetzt. Die Mischung wurde 20 Stunden auf 110°C erhitzt, abgekühlt, über Celite
filtriert und vom Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde mittels Chromatographie an einer 50-g-Mega-Bond-Elut®-Kieselgelsäule unter
Verwendung eines Gradienten von 0% bis 100% Dichlormethan in Isohexan
gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt
(1,2 g) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 0,33 (s,
9H); 1,50 (s, 9H); 3,86 (dd, 1H); 4,00 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,28
(dd, 1H); 5,02 (m, 1H); 6,87 (d, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,43 (überlappendes
m, 2H); 8,82 (d, 1H).
-
N-(5R,5'R)-(3-{4'-[5-N-(tert.-Butoxycarbonyl)isoxazol-3-ylaminomethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-2,2'-difluorbiphenyl-4-yl}-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)-N-isoxazol-3-yl-carbamidsäure-tert.-butylester
-
N-(5R)-[3-(3-Fluor-4-trimethylstannylphenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-N-isoxazol-3-yl-carbamidsäure-tert.-butylester
(540 mg, 1 mM) und Kupfer(I)-iodid (0,2 Moläquivalente) wurden in trockenem
N,N-Dimethylformamid
(3 ml) suspendiert und durch Durchblasen von Stickstoff entgast.
Nach Zugabe von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,05 Moläquivalente)
wurde die Mischung unter Stickstoff 18 Stunden auf 70° erhitzt.
Nach dem Abkühlen
wurde eine Lösung
von Kaliumfluorid (10%ig, 10 ml) zugegeben, wonach die Mischung
15 Minuten gerührt
wurde. Nach Verdünnen
mit Wasser (50 ml) wurde organisches Material mit Essigsäureethylester
(40 ml) extrahiert, wonach die organische Schicht mit Wasser (2 × 20 ml)
und Kochsalzlösung (20
ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft wurde.
Der Rückstand
wurde mittels Chromatographie an einer 20-g-Mega-Bond- Elut®-Kieselgelsäule unter
Verwendung eines Gradienten mit zunehmender Polarität von 0
bis 100% Essigsäureethylester
in Dichlormethan gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt,
was das Titelprodukt (191 mg) ergab.
NMR (DMSO-d6) δ: 1,50 (s,
18H); 3,91 (dd, 2H); 4,01 (dd, 2H); 4,38 (überlappendes m, 4H); 5,04 (m,
2H); 6,86 (d, 2H); 7,49 (m, 4H); 7,60 (dd, 2H); 8,81 (d, 2H).
-
Beispiel
5: Essigsäure-((5R,5'RS)-3-{2-fluor-4'-[5'-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methylester
-
Eine
Lösung
von Essigsäure-[(5R)-3-(3-fluor-4-iodphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methylester
(500 mg, 1,32 mM, siehe Upjohn WO 94-13649) und Dichloro[1,1'-bis(diphenylphosphinyl)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt
(32mg, 0,04 mM) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde mit Triethylamin
(0,55 ml, 3,96 mM) gefolgt von Pinacolboran (0,57 ml, 3,96 mM) versetzt.
Die Mischung wurde unter Stickstoff bei 65°C gerührt. Nach etwa 16 Stunden wurden
Wasser (600 μl),
Kaliumcarbonat (547 mg, 3,96 mM), Palladium(II)-acetat (15 mg, 0,07
mM), 2-(Di-t-butylphosphinyl)biphenyl (79 mg, 0,26 mM) und [3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol
(280 mg, 1,09 mM, siehe Pharmacia & Upjohn WO 98-07708)) zugegeben,
wonach die erhaltene Mischung etwa 36 Stunden bei 65°C gerührt wurde.
Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen und zweimal mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel
mit 75% Essigsäureethylester/Hexangemisch
gereinigt, was 38 mg des gewünschten
Produkts ergab.
MS (APCI): 429 (M + 1) für C22H21FN2O6
NMR
(DMSO-d6) δ: 2,07 (s, 3H); 3,25 (dd, 1H);
3,46 (dd, 1H); 3,53–3,56
(m, 2H); 3,91 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,29–4,37 (m, 2H); 4,76 (m, 1H);
4,99–5,04
(m, 2H); 7,49 (dd, 1H); 7,63–7,67
(m, 4H); 7,78 (d, 2H).
-
Referenzbeispiel
6: N-[((5S,5'RS)-3-{4'-{5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
-
N-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
(800 mg, 2,01 mM), (5RS)-3-(4-Bromphenyl)-5-({(tert.-butyl(dimethyl)– silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol
(746 mg, 2,01 mM), Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt (83 mg, 0,080
mM) und Tri-2-furylphosphin (37 mg, 0,16 mM) wurden unter Stickstoff
gesetzt. Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (10 ml) wurde die Lösung 16
h auf 65°C
erhitzt. Nach Zugabe von zusätzlichem
Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt (42 mg, 0,04
mM) und Tri-2-furylphosphin (18 mg, 0,08 mM) wurde die Lösung noch
25 h bei 65°C
gerührt. Dann
wurde die Lösung
abgekühlt,
direkt an Kieselgel adsorbiert und mit unverdünntem Essigsäureethylester chromatographiert,
was 870 mg des gewünschten
Produkts ergab.
MS (APCI): 524 (M + 1) für C28H37N3O5Si
NMR
(DMSO-d6) δ: 0,06 (s, 3H); 0,08 (s, 3H);
0,85 (s, 9H); 1,86 (s, 3H); 3,22 (dd, 1H); 3,45–3,47 (m, 3H); 3,73–3,83 (m,
3H); 4,18 (m, 1H); 4,78 (m, 2H); 7,61-7,80 (m, 8H); 8,28 (t, 1H).
-
Die
Zwischenprodukte wurden folgendermaßen hergestellt:
-
(5RS)-3-
4-Bromphenyl)-5-({[tert.-butyl(dimethyl)– silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol
-
(5RS)-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]– methanol
(6,0 g, 0,023 M, siehe Pharmacia & Upjohn
WO 98-07708), Triethylamin (3,9 ml, 0,028 M) und 4-(Dimethylamino)pyridin
(0,56 g, 4,58 mM) wurden in Dichlormethan (36 ml) zusammengegeben.
Nach Zugabe einer Lösung
von tert.-Butyldimethylsilylchlorid (1 M in Dichlormethan, 26 ml,
0,028 M) wurde die erhaltene Mischung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann
wurde die erhaltene Mischung in Wasser gegossen und mit Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden getrocknet
(Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft. Die Rohsubstanz wurde
mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester/Hexangemisch
gereinigt, was 8,4 g des gewünschten
Produkts ergab.
MS (APCI): 371 (M + 1) für C10H10BrNO2
NMR
(DMSO-d6) δ: 0,04 (s, 3H); 0,06 (s, 3H);
0,83 (s, 9H); 3,18 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,72 (m, 2H); 4,80 (m, 1H);
7,60–7,68
(m, 4H).
-
5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[4-trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol
-
Für die Herstellung
dieser Verbindung, siehe Beispiel 8
-
Beispiel
7: N-[((5S,5'RS)-3-{4'-[5-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
-
Eine
Lösung
von N-[((5S,5'RS)-3-{4'-{5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
(790 mg, 1,51 mM) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit 1,5 ml einer
1 M Lösung
von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde
45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser
(50 ml) fiel das feste Produkt aus. Die Feststoffe wurden aus Aceton
umkristallisiert, was das Titelprodukt (153 mg) ergab.
MS (APCI):
410 (M + 1) für
C22H23N3O5
NMR (DMSO-d6) δ: 1,86 (s,
3H); 3,25 (dd, 1H); 3,43–3,49
(m, 3H); 3,53–3,56
(m, 2H); 3,81 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,72–4,80 (m, 2H); 5,02 (t, 1H);
7,63–7,85
(m, 8H); 8,27 (t, 1H).
-
Referenzbeispiel
8: N-((5R,5'RS)-3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl-N-(isoxazol-3-yl)carbamidsäure-tert.butylester
-
N-(5R)-[3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-N-isoxazol-3-yl-carbamidsäure-tert.-butylester
(580 mg, 1,15 mM), Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0) (48 mg,
0,052 mM) und Tri-2-furylphosphin (21
mg, 0,090 mM) wurden in einen Kolben gegeben. Die Feststoffe wurden
entgast und unter Stickstoff gesetzt. Dann wurde wasserfreies Dioxan
(6 ml) zugegeben. Die erhaltene violette Lösung wurde auf 100°C erhitzt.
Innerhalb von Minuten wurde die Lösung braun, und es wurde eine
Lösung
von 5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[4-trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol
(733 mg, 1,61 mM) in Dioxan (2 ml) zugegeben. Die Lösung wurde
16 Stunden bei 100°C
gerührt.
Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, an Kieselgel adsorbiert
und unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester/Hexangemisch
als Elutionsmittel chromatographiert, was das gewünschte Produkt
(636 mg) ergab.
MS (APCI): 567 (M + 1 – 100) für C34H43FN4O7Si-C5H9O2 (BOC-Gruppe)
NMR
(DMSO-d6) δ: 0,07 (s, 3H); 0,08 (s, 3H);
0,85 (s, 9H); 1,52 (s, 9H); 3,23 (dd, 1H); 3,49 (dd, 1H); 3,75 (dq, 2H);
3,94 (dd, 1H); 4,03 (dd, 1H); 4,27–4,34 (m, 2H); 4,81 (m, 1H);
5,07 (m, 1H); 6,89 (br s, 1H); 7,48-7, 8 (m, 7H); 8,65 (d, 1H).
-
Das
Zwischenprodukt für
diese Verbindung wurde folgendermaßen hergestellt:
-
(5RS)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol
-
(5RS)-3-(4-Bromphenyl)-5-({[tert.-butyl(dimethyl)– silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol
(3,0 g, 8,10 mM) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid
(285 mg, 0,41 mM) wurden unter Stickstoff gesetzt. Nach Zugabe von
wasserfreiem Dioxan (30 ml) wurde die Suspension auf 90°C erhitzt.
Nach Zugabe von Hexamethyldizinn (3,00 g, 9,16 mM) wurde die erhaltene
Lösung
16 Stunden bei 90°C
gerührt.
Dann wurde die Lösung abgekühlt und
das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand
wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von
Hexangemisch und dann 5% Essigsäureethylester/Hexangemisch
als Elutionsmittel gereinigt, was das gewünschte Produkt (3,4 g) ergab.
NMR
(DMSO-d6) δ: 0,04 (s, 3H); 0,06 (s, 3H);
0,24 (s, 9H); 0,83 (s, 9H); 3,18 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3, 72 (m, 2H);
4,78 (m, 1H); 7,54–7,62
(m, 4H).
-
Referenzbeispiel
9: N-((5R,5'RS)-3-{2-Fluor-4'-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl-N-(isoxazol-3-yl)carbamidsäure-tert.-butylester
-
Eine
Lösung
von N-((5R,5'RS)-3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2-f1uor-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl-N-(isoxazol-3-yl)carbamidsäure-tert.-butylester
(620 mg, 0,93 mM) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit einer 1 M
Lösung
von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1,00 ml, 1,00
mM) versetzt. Die Lösung
wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser
(ungefähr
50 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die
organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
(Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie
an Kieselgel unter Verwendung von 75% Essigsäureethylester/Hexangemisch
gereinigt, was das gewünschte
Produkt in Form eines weißen
Feststoffs (477 mg) ergab.
MS (APCI): 553 (M + 1) für C28H29FN4O7
NMR (DMSO-d6) δ: 1,52 (s,
9H); 4,99 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,54–3,57 (m, 2H); 3,94 (dd, 1H);
4,03 (dd, 1H); 4,27–4,34
(m, 2H); 4,76 (m, 1H); 5,01–5,08
(m, 2H); 6,90 (br s, 1H); 7,48–7,79
(m, 7H); 8,85 (d, 1H).
-
Beispiel
10: (5S,5'RS)-3-{2-Fluor-4'-[5-hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-[(isoxazol-3-ylamino)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
Eine
Lösung
von N-((5R,5'RS)-3-{2-Fluor-4'-[5-hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl-N-(isoxazol-3-yl)carbamidsäure-tert.-butylester
(474 mg, 0,86 mM) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml)
versetzt, wonach die Lösung
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
wurde. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels
verbliebene Rückstand
wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von
75% Essigsäureethylester/Hexangemisch
bis 100% Essigsäureethylester
gereinigt, was das gewünschte
Produkt (227 mg) ergab.
MS (APCI): 453 (M + 1) für C23H21FN4O5
NMR (DMSO-d6) δ: 3,25 (dd,
1H); 3,43–3,55
(m, 5H); 3,89 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,76 (m, 1H); 4,92–5,02 (m, 2H);
6,03 (d, 1H); 6,59 (t, 1H); 7,46–7,78 (m, 7H); 8,42 (d, 1H).
-
Beispiel
11: (5R,5'R)-4,4'-Bis(5-(1H-1,2,3-triazol-1yl)methyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2,2'-difluorbiphenyl
-
Eine
gerührte
Lösung
von (5R)-3-(3-Fluor-4-(trimethylstannyl)phenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on (425
mg, 1,0 mmol), 2-Brom-5-cyanothiazol (189 mg, 1,0 mmol) und Kupfer(I)-iodid in
Dimethylformamid (5 ml) wurde 20 Minuten mit einem schwachen Stickstoffstrom
gespült
und dann mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (58 mg, 0,05
mmol) versetzt. Die gerührte
Reaktionsmischung wurde unter Stickstoffatmosphäre 5 Stunden bei 70°C gehalten.
-
Dann
wurde die gerührte
Reaktionsmischung mit wäßrigem Kaliumfluorid
(10%ig, 20 ml) behandelt und dann noch 30 min gerührt und
mit Essigsäureethylester
(20 ml) behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, was Fraktion
A von unreinem Produkt ergab. Die organische Phase wurde abgetrennt,
getrocknet (MgSO4), mit Kieselgel (500 mg)
behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein freifließender Feststoff
zurückblieb.
Der Feststoff wurde auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Dichlormethan/Methanol
(Gradient von 0%–10%
Methanol) eluiert, was eine weitere Fraktion B von unreinem Produkt
ergab. Die Fraktionen A und B wurden in DMSO (insgesamt 6 ml) gelöst, vereinigt
und mittels Umkehrphasen-HPLC gereinigt, was das gewünschte Produkt
(18 mg) ergab.
MS (ESP): 523 (MH+) für C24H20F2N8O4
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
3,95 (dd, 2H); 4,26 (t, 2H); 4,86 (d, 4H); 5,18 (m, 2H); 7,39 (d,
2H); 7,47 (m, 2H); 7,53 (m, 2H); 7,78 (s, 2H); 8,19 (s, 2H).
-
Das
Zwischenprodukt für
diese Verbindung wurde folgendermaßen hergestellt:
-
(5R)-3-[3-Fluor-4-(trimethylstannyl)phenyl]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
Eine
Mischung von (5R)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on (5,39
g, 13,9 mmol) und Hexamethyldizinn (5 g, 15,3 mmol) in Dioxan (50
ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium(II)
(487 mg, 0,69 mmol) behandelt und dann unter Stickstoffatmosphäre 90 Minuten
bei 90°C
gerührt.
Nach Zugabe von Kieselgel (5 g) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgezogen. Das verbleibende Pulver wurde auf eine Kieselgelsäule (100
g) aufgegeben und eluiert (Gradient von 1% Methanol in Dichlormethan
bis 2,5% Methanol in Dichlormethan), was das gewünschte Produkt (4,545 g) ergab.
MS
(ESP): 423, 425, 427 (MH+) für
C15H19FN4O2Sn
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,32 (s,
9H); 3,90 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,85 (d, 2H); 5,16 (m, 1H); 7,26
(dd, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,18 (s, 1H).
-
Beispiel
12: (5R)-3-{2-Fluor-4'-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
(283 mg, 0,5 mmol) wurde bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran (5
ml) gelöst.
Nach Zugabe einer 1 M Lösung
von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (0,5 ml, 0,5 mmol)
wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels
im Vakuum wurde Dichlormethan (50 ml) zugegeben. Dieses wurde mit
Wasser (50 ml) gewaschen, abgetrennt, getrocknet (Magnesiumsulfat),
filtriert und dann im Vakuum auf Kieselgel (2 ml) aufkonzentriert.
Dieses wurde dann chromatographiert (10-g-Bond-Elut-Kieselgel; 0
bis 6% Methanol/Dichlormethan), was 150 mg (66%) der gewünschten
Verbindung ergab.
MS (ESP+): (M + H)+ 452,28
für C23H22FN5O4
NMR (DMSP-d6) δ: 2,25 (s,
3H); 3,25 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,95 (dd, 1H);
4,30 (t, 1H); 4,76 (m, 1H); 4,79 (d, 2H); 5,03 (t, 1H); 5,17 (m,
1H); 7,42 (dd, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,62 bis 7,66 (m, 3H); 7,77 (d,
2H); 7,90 (s, 1H).
-
Die
Zwischenprodukte für
diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt.
-
3-(4-Bromphenyl)-5-({[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-
methyl)-4,5-dihydroisoxazol
-
[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol
(4,44 g, 17 mmol) wurde in einer Mischung von Triethylamin (2,9
ml, 19 mmol) und Dichlormethan (100 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde
auf 0°C
abgekühlt
und dann über
einen Zeitraum von 5 Minuten tropfenweise mit einer 1 M Lösung von
tert.-Butyldimethylsilylchlorid (19 ml) in Dichlormethan versetzt.
Nach Zugabe von 4-Dimethylaminopyridin
(0,423 g, 3,4 mmol) wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur
rühren
gelassen. Nach Zugabe einer zweiten Portion von tert.-Butyldimethylsilylchlorid
(19 ml) in Dichlormethan und Triethylamin (2,9 ml, 19 mmol) wurde die
Reaktionsmischung über
Nacht bei Raumtemperatur rühren
gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert,
wieder in Dichlormethan (200 ml) gelöst und mit Wasser (200 ml)
gewaschen. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum auf Kieselgel (5 ml) aufkonzentriert.
Dies wurde dann einer Säulenchromatographie
(50 g Bond-Elut-Kieselgel: 0% bis 50% Essigsäureethylester/Hexangemisch)
unterworfen, was 5,405 g (84%) der gewünschten Verbindung in Form
von weißen
Kristallen ergab.
MS (APCI): (M + H)+ 370 & 372 für C16H24BrNO2Si
NMR (DMSO-d6) δ: 0,00 (s,
3H); 0,02 (s, 3H); 0,78 (s, 9H); 3,13 (dd, 1H); 3,39 (dd, 1H); 3,64
(m, 1H); 3,66 (dd, 1H); 4,75 (m, 1H); 7,59 (dd, 4H).
-
5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol
-
3-(4-Bromphenyl)-5-({[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol
(5,403 g, 14,6 mmol) wurde in trockenem 1,4-Dioxan (50 ml) gelöst. Die
Lösung
wurde unter Argonatmosphäre
gesetzt. Dann wurde Hexamethyldizinn (5,26 g, 16 mmol) gefolgt von
Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-Chlorid (0,512 g, 0,73 mmol)
zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Argonatmosphäre 90 Minuten
bei 90°C
gerührt.
Nach Abziehen des Lösungsmittels
im Vakuum wurde das Rohprodukt wieder in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst. Nach
Zugabe von Kieselgel (5 ml) wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert.
Dies wurde dann einer Säulenchromatographie
(50 g Bond-Elut-Kieselgel: 0% bis 50% Essigsäureethylester/Hexangemisch)
unterworfen, was 4,893 g (74%) der gewünschten Verbindung in Form
eines farblosen Öls
ergab.
MS (APCI): (M + H)+ 452,23,
453,24, 454,24, 455,24, 456, 24, 457, 24, 458, 24 & 460, 25 für C13H33NO2SiSn
NMR
(DMSO-d6) δ: 0,05 (s, 3H); 0,07 (s, 3H);
0,30 (s, 9H); 0,84 (s, 9H); 3,17 (dd, 1H); 3,39 (dd, 1H); 3,60 bis 3,77
(m, 2H); 4,76 (m, 1H); 7,59 (dd, 4H).
-
(5R)-3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl-4,5-dihydroisoxazol
(436 mg, 0,96 mmol), (5R)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
(386 mg, 0,96 mmol) und 2-Trifurylphosphin (22 mg, 0,096 mmol) wurden
in trockenem 1,4-Dioxan (10 ml) gelöst, wonach die Reaktionsmischung
unter Argonatmosphäre
gesetzt wurde. Nach Zugabe von Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(50 mg, 0,05 mmol) wurde die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 90°C gerührt. Nach
Zugabe einer zweiten Portion von 5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol
(436 mg, 0,96 mmol), 2-Trifurylphosphin (22 mg, 0,096 mmol) und
Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt (50 mg, 0,05
mmol) wurde die Reaktionsmischung noch 20 Stunden bei 90°C gerührt. Nach
Zugabe von Kieselgel (2 g) wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert.
Dies wurde einer Säulenchromatographie
(20 g Bond-Elut-Kieselgel: 30% bis 100% Essigsäureethylester/Hexangemisch)
unterworfen, was 283 mg (52%) der gewünschten Verbindung ergab.
MS
(ESP+): (M + H)+ 566,39 für C29H36FN5O4Si
NMR (DMSO-d6) δ: 0,06 (s,
3H); 0,08 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 2,25 (s, 3H); 3,23 (dd, 1H); 3,48
(dd, 1H); 3,70 bis 3, 80 (m, 2H); 3,95 (dd, 1H); 4,30 (t, 1H); 5,05
(m, 3H); 5,16 (m, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,62 bis 7,66 (m,
3H); 7,77 (d, 2H); 7,90 (s, 1H).
-
Beispiel
13: N-[((5S)-3-{2-Fluor-4'-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
-
N-[((5S)-3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
(164 mg, 0,3 mmol) wurde bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran (5
ml) gelöst.
Nach Zugabe einer Lösung
von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1 M; 0,3 ml, 0,3 mmol)
wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels
im Vakuum wurde Dichlormethan (2 ml) zugegeben. Durch Reinigung
mittels Chromatographie (10 g Bond-Elut-SiO2;
0 bis 6% Methanol/Dichlormethan) wurde ein weißer Feststoff erhalten. Dieser
wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, was 37,9 mg (29%) der gewünschten
Verbindung ergab.
MS (ESP+): (M + H)+ 428,24
für C22H22FN3O5
NMR (DMSO-d6) δ: 1,86 (s,
3H); 3,26 (dd, 1H); 3,46 (m, 3H); 3,54 (m, 2H); 3,81 (dd, 1H); 4,20
(t, 1H); 4,78 (m, 2H); 5,03 (t, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,62 bis 7,68
(m, 4H); 7,77 (d, 2H); 8,28 (t, 1H).
-
Das
Zwischenprodukt für
diese Verbindung wurde folgendermaßen hergestellt.
-
N-[((5S)-3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
-
5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol(427
mg, 0,94 mmol), N-{[(5S)-3-{3-Fluor-4-iodphenyl)-2-oxo-1,3- oxazolidin-5-yl]methyl]acetamid
(355 mg, 0,96 mmol) und 2-Trifurylphosphin (22 mg, 0,094 mmol) wurden
in trockenem 1,4-Dioxan (10 ml) gelöst, wonach die Reaktionsmischung
unter Argonatmosphäre
gesetzt wurde. Nach Zugabe von Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0)-Cholroform-Addukt
(49 mg, 0,05 mmol) wurde die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 90°C gerührt. Nach
Zugabe einer zweiten Portion von 5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol
(427 mg, 0,94 mmol), 2-Trifurylphosphin (22 mg, 0,094 mmol) und
Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt (49 mg, 0,05
mmol) wurde die Reaktionsmischung noch 20 Stunden bei 90°C gerührt. Nach
Zugabe von Kieselgel (2 g) wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert.
Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie
(20 g Bond-Elut-Kieselgel: 30% bis 100% Essigsäureethylester/Hexangemisch)
wurden 170 mg (33%) der gewünschten
Verbindung erhalten.
MS (ESP+): (M + H)+ 542,42
für C28H36FN5O5Si
NMR (DMSO-d6) δ: 0,06 (s,
3H); 0,08 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 1,86 (s, 3H); 3,23 (dd, 1H); 3,46
(m, 2H); 3,49 (dd, 1H); 3,70 bis 3,83 (m, 3H) ; 4,20 (t, 1H); 4,
80 (m, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,62 bis 7,66 (m, 4H); 7,77 (d, 2H);
8,28 (t, 1H).
-
Beispiel
14: N-[(3-{2-Fluor-4'-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)methyl]acetamid
-
N-({3-[3-Fluor-4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyl}acetamid
(600 mg, 1,5 mmol), (5S)-5-(Hydroxymethyl)-3-(4-iodphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on
(319 mg, 1,0 mmol) und 2-Trifurylphosphin (23 mg, 0,1 mmol) wurden
in trockenem 1,4-Dioxan (10 ml) gelöst, wonach die Reaktionsmischung
unter Argonatmosphäre
gesetzt wurde. Nach Zugabe von Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(52 mg, 0,05 mmol) wurde die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 90°C gerührt. Nach
Zugabe von Kieselgel (0,5 g) wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert.
Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie
(10 g Bond-Elut-Kieselgel:
0% bis 5% Methanol/Dichlormethan) wurde ein gebrochen weißer Feststoff
erhalten. Dieser wurde in Dimethylsulfoxid (0,5 ml) gelöst und mittels
präparativer
Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 20% Acetonitril/Wasser
bis 70% Acetonitril/Wasser gereinigt, was 3,7 mg der gewünschten
Verbindung ergab.
MS (ESP+): (M + H)+ 428,31
für C22H22FN3O5
NMR (DMSO-d6) δ: 1,83 (s,
3H); 3,16 (dd, 1H); 3,28 (t, 2H); 3,49 (dd, 1H); 3,58 (dd, 1H);
3,70 (dd, 1H); 3,89 (q, 1H); 4,14 (t, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,79 (m,
1H); 5,23 (br s, 1H); 7,53 bis 7,59 (m, 2H); 7,61 bis 7,67 (m, 3H); 7,70
bis 7,73 (d, 2H); 8,15 (t, 1H).
-
Die
folgenden Beispiele wurden in Analogie zu obigem Beispiel 14 hergestellt: Beispiel
15: N-[(3-{2,2'-Difluor-4'-{(5R)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)methyl]acetamid
Ausbeute = 51 mg
MS (APCI): (M + H)
+ 511,2 für
C
25H
24F
2N
6O
4 NMR (DMSO-d
6) δ:
1,83 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 3,17 (dd, 1H); 3,29 (t, 2H); 3,50 (dd,
1H); 3,94 (q, 1H); 4,29 (t, 1H); 4,77 (d, 2H); 4,79 (m, 1H); 5,14
(m, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,50 bis 7,62 (m, 5H); 7,89 (s, 1H); 8,15
(t, 1H). Beispiel
16: N-[(3-{2,2'-Difluor-4'-{(5R,S)-5-acetamidomethyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)methyl]acetamid
Ausbeute = 10 mg
MS (APCI): (M + H)
+ 471,2 für
C
24H
24F
2N
4O
4 NMR (DMSO-d
6) δ:
1,83 (s, 6H); 3,17 (dd, 2H); 3,29 (t, 4H); 3,50 (dd, 2H); 4,80 (m,
2H); 7,55 bis 7,65 (m, 6H); 8,16 (t, 2H).
-
Die
Zwischenprodukte für
diese Verbindungen wurden folgendermaßen hergestellt.
-
Methansulfonsäure-[3-(4-brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]ester
-
[3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol
(7,668 g, 28 mmol) wurde in einer Mischung von Triethylamin (4,68
ml, 35 mmol) und Dichlormethan (100 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf
0°C abgekühlt und
dann mit Methansulfonylchlorid (2,38 ml, 31 mmol) versetzt. Die
Reaktionsmischung wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur
kommen gelassen. Nach Zugabe von Wasser (100 ml) wurde die organische Schicht
abgetrennt, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann im Vakuum aufkonzentriert,
was 9,85 g der gewünschten
Verbindung ergab.
MS (APCI): (M + H)+ 352,08 & 354,08 für C11H11BrFNO4S
-
5-(Azidomethyl)-3-(4-brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydro-isoxazol
-
Methansulfonsäure-[3-(4-brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]ester
(9,85 g, 28 mmol) wurde in trockenem DMF (100 ml) gelöst. Nach
Zugabe von Natriumazid (2,73 g, 42 mmol) wurde die Reaktionsmischung
5 Stunden bei 80°C
gerührt.
Dann wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert und mit Xylol(20
ml) azeotropiert. Das Rohprodukt wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst und mit
Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und dann im Vakuum aufkonzentriert, was 8,046
g der gewünschten
Verbindung ergab.
MS (APCI): (M + H)+ 299,0 & 301,0 für C10H8BrFN4O
NMR
(CDCl3): δ:
3,09 bis 3,14 (dd, 1H); 3,31 bis 3,41 (m, 2H); 3,49 bis 3,52 (dd,
1H); 4,88 (m, 1H); 7,26 (dd, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,53 (dd, 1H)
NMR
(DMSO-d6) δ: 3,23 (dd, 1H); 3,49 bis 3,46
(m, 3H); 4,98 (m, 1H); 7,49 (dd, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,83 (dd, 1H).
-
[3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-1]methylamin
-
5-(Azidomethyl)-3-(4-brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol
(8,046 g, 26,9 mmol) wurde in einer Mischung von Acetonitril (40
ml) und Wasser (4 ml) gelöst.
Nach Zugabe von Triphenylphosphin (8,48 g, 32,3 mmol) wurde die
Reaktionsmischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann
wurde die Reaktionsmischung auf eine Kieselgel-Chromatographiesäule (400
ml) gegossen. Das Produkt wurde mit 10% bis 20% Wasser/Acetonitril
eluiert und dann gefriergetrocknet, was 2,67 g der gewünschten
Verbindung ergab.
MS (APCI): (M + H)+ 273,0 & 275,0 für C10H10BrFN2O
NMR (DMSO-d6) δ: 2,73 (m,
2H); 3,26 (dd, 1H); 3,41 (dd, 1H); 3,25 bis 3,50 (br s, 2H); 4,72
(m, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,78 (t, 1H).
-
N-{[3-(Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyl}acetamid
-
[3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methylamin (1,583
g, 5,8 mmol) wurde in einer Mischung von Pyridin (4,7 ml, 58 mmol)
und Dichlormethan (50 ml) gelöst.
Nach Zugabe von Essigsäureanhydrid (2,74
ml, 29 mmol) wurde die Reaktionsmischung unter Stickstoffatmosphäre 16 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Zugabe von Wasser (100 ml) wurde die organische Schicht abgetrennt, über Magnsesiumsulfat getrocknet,
filtriert und dann im Vakuum auf Kieselgel (1 g) aufkonzentriert.
Dies wurde einer Säulenchromatographie
(Bond-Elut-Kieselgel; 40% bis 100% Essigsäureethylester/Hexangemisch)
unterworfen, was 1,303 g der gewünschten
Verbindung ergab.
MS (APCI): (M + H)+ 315,0 & 317,0 für C12H12BrFN2O2
NMR (DMSO-d6) δ:
1,83 (s, 3H); 3,14 (dd, 1H); 3,28 (t, 2H); 3,47 (dd, 1H); 4,79 (m,
1H); 7,46 (dd, 1H); 7,63 (dd, 1H); 7,83 (t, 1H); 8,16 (t, 1H).
-
N-({3-[3-Fluor-4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyl}acetamid
-
N-{[3-(Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyl}acetamid
(1,303 g, 4,13 mmol) wurde in trockenem 1,4-Dioxan (20 ml) gelöst. Die
Lösung
wurde unter Argonatmosphäre
gesetzt. Dann wurde Hexamethyldizinn (1,49 g, 4,55 mmol) gefolgt
von Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,216 g, 0,31 mmol) zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde unter Argonatmosphäre 4 Stunden bei 90°C gerührt. Das
nach Abziehen des Lösungsmittels
im Vakuum verbliebene Rohprodukt wurde wieder in Essigsäureethylester
(100 ml) gelöst.
Nach Zugabe von Kieselgel (5 ml) wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert.
Dies wurde dann einer Säulenchromatographie
(20 g Bond-Elut-Kieselgel: 0% bis 100% Essigsäureethylester/Hexangemisch) unterworfen,
was 1,201 g (73%) der gewünschten
Verbindung in Form eines weißen
Feststoffs ergab.
MS (APCI): (M + H)+ 397,21,
398,21, 399,21, 400,21, 401,15, 402,15 & 403,15 für C15H21FN2O2Sn
NMR
(DMSO-d6) δ: 0,36 (s, 9H); 1,83 (s, 3H);
3,13 (dd, 1H); 3,28 (t, 2H); 3,45 (dd, 1H); 4,76 (m, 1H); 7,36 (dd, 1H);
7,77 (br d, 1H); 7,53 (dd, 1H); 8,15 (t, 1H).
-
Beispiel
17: N-{[(5S)-(2,2'-Difluor-4'-{5-[4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
-
1-({3-[3-Fluor-4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methyl)-4-methyl-1H-1,2,3-triazol (427
mg, 1,0 mmol), N-{[(5S)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
(254 mg, 0,67 mmol) und 2-Trifurylphosphin (16 mg, 0,067 mmol) wurden
in trockenem 1,4-Dioxan (10 ml) gelöst, wonach die Reaktionsmischung
unter Argonatmosphäre
gesetzt wurde. Nach Zugabe von Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(35 mg, 0,033 mmol) wurde die Reaktionsmischung unter Argonatmosphäre 16 Stunden
bei 90°C
gerührt.
Dann wurde die Reaktionsmischung einer Säulenchromatographie (20 g Bond-Elut-Kieselgel;
0% bis 50% Methanol/Dichlormethan) unterworfen, was 19 mg (5%) der
gewünschten Verbindung
ergab.
MS (ESP+): (M + H)+ 511,30 für C25H24F2N6O4
NMR (DMSO-d6) δ:
1,86 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 3,32 (m, 1H); 3,46 (m, 2H); 3,64 (dd,
1H); 3,81 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,60 (m, 2H); 4,79 (m, 1H); 5,19
(m, 1H); 7,47 bis 7,66 (m, 6H); 7,88 (s, 1H); 8,28 (t, 1H).
-
Das
folgende Beispiel wurde in Analogie zu Beispiel 17 hergestellt: Beispiel
18: 1-([3-{2,2'-Difluor-4'-[(5R,S)-5-(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyl)-4-methyl-1H-1,2,3-triazol
Ausbeute = 49 mg
MS (ESP+): (M + H)
+ 519,32 für C
26H
24F
2N
8O
2 NMR (DMSO-d
6) δ: 2,25 (s,
6H); 3,33 (m, 2H); 3,63 (dd, 2H); 4,61 (m, 4H); 5,19 (m, 2H); 7,62
(m, 6H); 7,88 (s, 2H).
-
Die
Zwischenprodukte für
diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt.
-
1-{[3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyl}-4-methyl-1H-1,2,3-triazol
-
[3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methylamin (0,856
g, 3,1 mmol) wurde in einer Mischung von Diisopropylethylamin (2,18
ml, 12,5 mmol) und trockenem Methanol (10 ml) gelöst. Nach
Zugabe von N'-[2,2-Dichlor-1-methylethyliden]-4-methylbenzolsulfonylhydrazid
(1,16 g, 3,1 mmol) wurde die Reaktionsmischung unter Stickstoffatmosphäre 16 Stunden
gerührt.
Nach Zugabe von Kieselgel (4 ml) wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert.
Dies wurde dann mittels Säulenchromatographie
(20 g Bond-Elut-Kieselgel:
60% bis 100% Essigsäureethylester/Hexangemisch)
gereinigt, was 0,834 g (78%) der gewünschten Verbindung in Form
eines weißen
Feststoffs ergab.
Ms (APCI): (M + H)+ 339,0 & 341,0 für C13H12BrFN4O
NMR (DMSO-d6) δ: 2,22 (s,
3H); 3,27 (dd, 1H); 3,58 (dd, 1H); 4,57 (m, 2H); 5,16 (m, 1H); 7,45
(dd, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,82 (t, 1H); 7,86 (s, 1H).
-
1-({3-[3-Fluor-4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methyl)-4-methyl-1H-1,2,3-triazol
-
1-{[3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyl}-4-methyl-1H-1,2,3-triazol
(1,33 g, 3,9 mmol) wurde in trockenem 1,4-Dioxan (20 ml) gelöst. Die
Lösung
wurde unter Argonatmosphäre
gesetzt. Dann wurde Hexamethyldizinn (1,41 g, 4,3 mmol) gefolgt
von Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,138 g, 0,2 mmol)
zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Argonatmosphäre 3 Stunden
bei 90°C
gerührt. Das
nach Abziehen des Lösungsmittels
im Vakuum verbliebene Rohprodukt wurde wieder in Essigsäureethylester
(100 ml) gelöst.
Nach Zugabe von Kieselgel (5 ml) wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert.
Dies wurde mittels Säulenchromatographie
(20 g Bond-Elut-Kieselgel:
50% bis 100% Essigsäureethylester/Hexangemisch)
gereinigt, was 0,855 g (52%) der gewünschten Verbindung in Form
eines weißen
Feststoffs ergab.
MS (APCI): (M + H)+ 421,34,
422,34, 423,34, 424,34, 425,34 & 426,
44 für
C16H21FN4OSn
NMR (DMSO-d6) δ: 0,36 (s,
9H); 2,23 (s, 3H); 3,27 (dd, 1H); 3,58 (dd, 1H); 4,58 (m, 2H); 5,14
(m, 1H); 7,34 (q, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,86 (s, 1H).
-
Beispiel
19: N-[((5S)-3-{2,2'-Difluor-4'-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
-
N-[((5S)-3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2,2'-difluor-1,1'-bi phenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
(416 mg, 0,74 mmol) wurde bei Raumtemperatur in Dichlormethan (25
ml) gelöst.
Nach Zugabe einer 1 M Lösung
von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (0,82 ml, 0,82
mmol) wurde die Reaktionsmischung 300 Minuten gerührt. Nach
Zugabe von Wasser (50 ml) wurde die Dichlormethanschicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und dann im Vakuum auf Kieselgel (2 ml) aufkonzentriert.
Dies wurde mittels Chromatographie (20 g Bond-Elut-Kieselgel; 0
bis 6% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, was 125 mg (38%) der gewünschten
Verbindung ergab.
MS (ESP+): (M + H)+ 446,27
für C22H21F2N3O5
NMR (DMSO-d6) δ:
1,86 (s, 3H); 3,23 (dd, 1H); 3,45 (m, 3H); 3,51 bis 3,59 (m, 2H);
3,81 (q, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,76 bis 4,81 (m, 2H); 5,04 (t, 1H);
7,47 (dd, 1H); 7,53 bis 7,58 (dd, 2H); 7,59 bis 7,66 (m, 3H); 8,28
(t, 1H).
-
Die
folgenden Beispiele wurden in Analogie zu obigem Beispiel 19 hergestellt. Beispiel
20: (5R)-3-{2,2'-Difluor-4'-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
Ausbeute = 29 mg (7%)
MS (ESP+): (M + H)
+ 470,31 für C
23H
21F
2N
5O
4 NMR (DMSO-d
6) δ: 2,25 (s,
3H); 3,25 (dd, 1H); 3,45 (dd, 1H); 3,51 bis 3,59 (m, 2H); 3,95 (q,
1H); 4,31 (t, 1H); 4,76 bis 4,82 (m, 3H); 5,04 (t, 1H); 5,16 (m,
1H); 7,44 (dd, 1H); 7,52 bis 7,64 (m, 5H); 7,91 (s, 1H). Beispiel
21: (5R)-3-{2,2'-Difluor-4'-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Ausbeute = 137 mg (48%)
MS (ESP+): (M + H)
+ 456,28 für C
22H
19F
2N
5O
4 NMR (DMSO-d
6) δ: 3,25 (dd,
1H); 3,46 (dd, 1H); 3,51 bis 3,59 (m, 2H); 3,98 (q, 1H); 4,32 (t,
1H); 4,79 (m, 1H); 4,88 (d, 2H); 5,04 (t, 1H); 5,20 (m, 1H); 7,43
(dd, 1H); 7,52 bis 7,64 (m, 5H); 7,80 (d, 1H); 8,21 (d, 1H). Beispiel
22 : N-((5R)-3-{2,2'-Difluor-4'-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl-N-(isoxazol-3-yl)carbamidsäure-tert.-butylester
Ausbeute = 186 mg (67%)
MS (ESP+): (M + H)
+ 571,27 für C
28H
28F
2N
4O
7 NMR (DMSO-d
6) δ: 1,52 (s,
9H); 3,25 (dd, 1H); 3,47 (dd, 1H); 3,51 bis 3,60 (m, 2H); 3,94 (q,
1H); 4,04 (m, 1H); 4,30 (t, 1H); 4,34 (d, 1H); 4,79 (m, 1H); 5,05
(t, 1H); 5,07 (m, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,51 (dd, 1H); 7,55 bis 7,58
(m, 2H); 7,59 bis 7,66 (m, 3H); 8,85 (d, 1H). Beispiel
23: (5R)-3-{2'-Fluor-4'-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Ausbeute = 76 mg (23%)
MS (ESP+): (M + H)
+ 387,24 für C
20H
19FN
2O
5 NMR
(DMSO-d
6) δ: 3,25 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H);
3,51 bis 3,57 (m, 2H); 3,59 bis 3,63 (m, 1H); 3,70 bis 3,74 (m, 1H);
3,91 (q, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,72 bis 4,82 (m, 2H); 5, 04 (t, 1H);
5,25 (t, 1H); 7,57 bis 7,61 (m, 2H); 7,64 bis 7,67 (m, 3H); 7,71
bis 7,75 (m, 2H). Beispiel
24: N-[((5S)-3-{2'-Fluor-4'-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
Ausbeute = 149 mg (61%)
MS (ESP+): (M + H)
+ 428,31 für C
22H
22FN
3O
5 NMR
(DMSO-d
6) δ: 1,85 (s, 3H); 3,24 (dd, 1H);
3,42 bis 3,48 (m, 3H); 3,50 bis 3,58 (m, 2H); 3,81 (q, 1H); 4,19 (t,
1H); 4,75 bis 4,88 (m, 2H); 5,03 (t, 1H); 7,56 bis 7,60 (m, 2H);
7,63 bis 7,67 (m, 3H); 7,68 bis 7,70 (m, 2H); 8,27 (t, 1H). Beispiel
25: {3-[2,2'-Difluor-4'-[5-hydroxymethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methanol
Ausbeute = 45 mg (60%)
MS (ESP+): (M + H)
+ 389,25 für C
20H
18F
2N
2O
4 NMR (DMSO-d
6) δ: 3,26 (dd,
2H); 3,47 (dd, 2H); 3,51 bis 3,59 (m, 4H); 4,79 (m, 2H); 5,04 (t,
2H); 7,59 bis 7,67 (m, 6H).
-
Die
Zwischenprodukte für
die Beispiele 19 bis 25 wurden folgendermaßen hergestellt.
-
[3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-5-({[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol
-
[3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol
(7,518 g, 27,4 mmol) wurde in einer Mischung von Triethylamin (4,59
ml, 33,0 mmol) und Dichlormethan (100 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf
0°C abgekühlt und
dann über
einen Zeitraum von 30 Minuten tropfenweise mit einer 1 M Lösung von tert.-Butyldimethylsilylchlorid
(30,2 ml) in Dichlormethan versetzt. Nach Zugabe von 4-Dimethylaminopyridin (0,67
g, 5,48 mmol) wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur
rühren
gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (200 ml) gewaschen.
Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, was 9,263 g (87%) der gewünschten Verbindung
in Form eines farblosen Öls
ergab.
MS (ESP+): (M + H)+ 388 & 390 für C16H23BrFNO2Si
NMR (DMSO-d6) δ: 0,04 (s,
3H); 0,06 (s, 3H); 0,82 (s, 9H); 3,19 (dd, 1H); 3,44 (dd, 1H); 3,68
bis 3,78 (m, 2H); 4,82 (m, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,47
(t, 1H).
-
5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[3-fluor-4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol
-
3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-5-({[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol
(5,403 g, 14,6 mmol) wurde in trockenem 1,4-Dioxan (50 ml) gelöst. Die
Lösung
wurde unter Argonatmosphäre
gesetzt. Dann wurde Hexamethyldizinn (5,26 g, 16 mmol) gefolgt von
Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-Chlorid (0,512 g, 0,73 mmol)
zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Argonatmosphäre 90 Minuten
bei 90°C
gerührt. Das
nach Abziehen des Lösungsmittels
im Vakuum verbliebene Rohprodukt wurde wieder in Essigsäureethylester
(100 ml) gelöst.
Nach Zugabe von Kieselgel (5 ml) wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert.
Dies wurde dann einer Säulenchromatographie
(50 g Bond-Elut-Kieselgel: 0% bis 50% Essigsäureethylester/Hexangemisch)
unterworfen, was 4,893 g (74%) der gewünschten Verbindung in Form
eines farblosen Öls
ergab.
MS (APCI): (M + H)+ 471, 472,
473, 474 & 475
für C13H32FNO2SiSn
NMR
(DMSO-d6) δ: 0,05 (s, 3H); 0,07 (s, 3H);
0,35 (t, 9H); 0,83 (s, 9H); 3,17 (dd, 1H); 3,42 (dd, 1H); 3,68 bis 3,77
(m, 2H); 4,79 (m, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,47 bis 7,53 (m, 2H).
-
N-[((55)-3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2,2'-difluor-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
-
N-{[(5S)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
(378 mg, 1,0 mmol) und Kupfer(I)iodid (39 mg, 0,2 mmol) wurden in
trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidinon
(2 ml) gelöst,
wonach die Reaktions mischung unter Argonatmosphäre gesetzt wurde. Dann wurde
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (58 mg, 0,05 mmol) gefolgt
von einer Lösung
von 5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[3-fluor-4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol
(525 mg, 1,1 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (2 ml) zugegeben,
wonach die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 90°C gerührt wurde. Nach Zugabe von
Wasser (20 ml) und Essigsäureethylester
(20 ml) wurden die unlöslichen
Substanzen abfiltriert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde
abgetrennt, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann im Vakuum auf Kieselgel
(2 g) aufkonzentriert. Dies wurde mittels Säulenchromatographie (20 g Bond-Elut-Kieselgel:
25% bis 100% Essigsäureethylester/Hexangemisch)
gereinigt, was 416 mg (74%) der gewünschten Verbindung ergab.
MS
(ESP+): (M + H)+ 560,38 für C28H35F2N3O5Si
NMR (DMSO-d6) δ:
0,06 (s, 3H); 0,08 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 1,86 (s, 3H); 3,23 (dd,
1H); 3,42 bis 3,51 (m, 3H); 3,72 (dd, 1H); 3,78 (dd, 1H); 3,82 (q,
1H); 4,20 (t, 1H); 4,79 (m, 1H); 4,84 (m, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,52
bis 7,68 (m, 5H); 8,28 (t, 1H).
-
Die
folgenden Zwischenproduktbeispiele wurden in Analogie zu dem obigen
Zwischenproduktbeispiel hergestellt. (5R)-3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2,2'-difluor-1,1'biphenyl-4-yl}-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
Ausbeute = 512 mg (88%)
MS (ESP+): (M + H)
+ 584,42 für C
29H
35F
2N
5O
4Si
NMR (DMSO-d
6) δ: 0,06 (s,
3H); 0,08 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 2,71 (s, 3H); 3,23 (dd, 1H); 3,48
(dd, 1H); 3,72 (dd, 1H); 3,78 (dd, 1H); 3,95 (q, 1H); 4,31 (t, 1H);
4,79 (d, 2H); 4,84 (m, 1H); 5,16 (m, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,51 bis 7,68
(m, 5H), 7,91 (s, 1H).
-
Die
folgenden Zwischenproduktbeispiele wurden in Analogie zu dem obigen
Beispiel, aber unter Verwendung von 0,4 mmol Kupfer(I)-iodid und
0,1 mmol Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hergestellt. (5R)-3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2,2'-difluor-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Ausbeute = 355 mg (62%)
MS (ESP+): (M + H)
+ 570,40 für C
28H
33F
2N
5O
4Si
NMR (DMSO-d
6) δ: 0,06 (s,
3H); 0,08 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 3,23 (dd, 1H); 3,48 (dd, 1H); 3,72
(d, 1H); 3,78 (dd, 1H); 3,99 (q, 1H); 4,32 (t, 1H); 4,85 (m, 1H);
4,88 (d, 2H); 5,20 (m, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,51 bis 7,68 (m, 5H); 7,80
(d, 1H); 8,21 (d, 1H). N-((5R)-3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2,2'-difluor-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl-N-(isoxazol-3-yl)carbamidsäure-tert.-butylester
Ausbeute = 333 mg (49%)
MS (ESP+): (M + H)
+ 685,46 für C
34H
42F
2N
4O
7Si
NMR (DMSO-d
6) δ: 0,06 (s,
3H); 0,08 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 1,52 (s, 9H); 3,24 (dd, 1H); 3,48
(dd, 1H); 3,72 (dd, 1H); 3,79 (dd, 1H); 3,95 (dd, 1H); 4,01 bis
4,07 (m, 2H); 4,30 (t, 1H); 4,84 (m, 1H); 5,07 (m, 1H); 6, 90 (s,
1H); 7,50 bis 7,66 (m, 6H); 8,85 (d, 1H). (5R)-3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Ausbeute = 422 mg (84%)
MS (ESP+): (M + H)
+ 501,36 für C
26H
33FN
2O
SSi
NMR
(DMSO-d
6) δ: 0,06 (s, 3H); 0,08 (s, 3H);
0,85 (s, 9H); 3,23 (dd, 1H); 3,48 (dd, 1H); 3,60 (dd, 1H); 3,71 (dd,
2H); 3,78 (dd, 1H); 3,91 (q, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,76 (m, 1H); 4,83
(m, 1H); 5,26 (br s, 1H); 7,56 bis 7,70 (m, 5H); 7,73 (d, 2H). N-[((5S)-3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
Ausbeute = 310 mg (57%)
MS (ESP+): (M + H)
+ 501,36 für C
28H
36FN
3O
5Si
NMR
(DMSO-d
6) δ: 0,06 (s, 3H); 0,08 (s, 3H);
0,85 (s, 9H); 1,86 (s, 3H); 3,23 (dd, 1H); 3,45 bis 3,51 (m, 3H); 3,71
(dd, 1H); 3,78 (dd, 1H); 3,82 (q, 1H); 4,20 (t, 1H); 4,78 (m, 1H);
4,83 (m, 1H); 7,56 bis 7,71 (m, 7H); 8,28 (t, 1H). 3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2,2'-difluor-1,1'-biphenyl-4-yl]}-5-[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
Ausbeute = 128 mg
MS (ESP+): (M + H)
+ 617,48 für C
32H
46F
2N
2O
4Si
2 NMR (DMSO-d
6) δ:
0,06 (s, 6H); 0,08 (s, 6H); 0,85 (s, 18H); 3,24 (dd, 2H); 3,9 (dd,
2H); 3,72 (dd, 2H); 3,79 (dd, 2H); 4,84 (m, 2H); 7,59 bis 7,67 (m,
6H).
-
Beispiel
26: (5S,5'S)-N-(3-{4'-[5-(Acetylaminomethyl)– 2-oxo-oxazolidin-3-yl]-biphenyl-4-yl}-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl-acetamid
-
N-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
(0,36 g, 1 mM), N-{((5S)-3-(4-Iodphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
(0,40 g, 1,2 mM), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,037
g, 0,040 mM) und N-2-Furylphosphin (0,019, 0,080 mM) wurden in einen
Kolben eingewogen und entgast. Nach Zugabe von 1-Methyl-2-pyrrolidinon
(3 ml) wurde der Ansatz 21 Stunden auf 90°C erhitzt. Die schwarze Mischung
wurde mit 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) verdünnt und über Celite filtriert, wobei
das braune Band, das durch die Schicht wanderte, aufgefangen wurde.
Die Lösung
wurde mit Wasser versetzt, was zum Ausfallen eines hellbraunen Feststoffs
führte.
Nach 2 Stunden im Kühlschrank
wurde die Mischung filtriert, was das gewünschte Produkt in Form eines
braunen Feststoffs (0,037 g) ergab.
MS (ESP): 467 (MH+) für
C24H26N4O6
NMR (DMSO-d6) δ: 1,77 (s,
6H); 3,37 (t, 4H); 3,72 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 4,67–4,69 (m,
2H); 7,55 (d, 4H); 7,65 (d, 4H); 8,20 (t, 2H).
-
Beispiel
27 : (5R, 5'R)-3-[2,2'-Difluor-4'-(5-[4-methyl-1H-1,2,3-triazolyl-1-ylmethyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
In
Analogie zu Beispiel 26, aber ausgehend von (5R)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
(0,40 g, 1,00 mM) und (5R)-3-[3-Fluor-4-(trimethylstannyl)phenyl]-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on (0,53 g, 1,20
mM), wurde die Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffs
(0,50 g) erhalten.
MS (ESP): 551 (MH+) für C26H24F2N8O4
NMR (DMSO-d6) δ: 2,25 (s,
6H); 3,95 (dd, 2H); 4,30 (t, 2H); 4,80 (d, 4H); 5,16 (m, 2H); 7,41
(dd, 2H); 7,49 (m, 2H); 7,57 (m, 2H); 7,90 (s, 2H).
-
Die
Zwischenprodukte für
Beispiel 27 wurden folgendermaßen
hergestellt:
-
(5R)-3-[3-Fluor-4-(trimethylstannyl)phenyl]-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
(5,12 g, 12,7 mM) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,45
g, 0,05 mM) wurden in einen Kolben gegeben und entgast. Nach Zugabe
von Dioxan (50 ml) gefolgt von Hexamethyldizinn (5,00 g, 15,3 mM)
wurde der Ansatz entgast. Die orangebraune Mischung wurde 20 Stunden
auf 90°C
erhitzt, abgekühlt
und an Kieselgel adsorbiert. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie
unter Verwendung von 50% Hexangemisch/Essigsäureethylester bis Essigsäureethylester
gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt
in Form eines braunen Feststoffs (3,91 g) ergab.
MS (ESP):
440 (MH+) für C16H21FN4O2Sn
NMR
(DMSO-d6) δ: 0,09 (t, 9H); 2,00 (s, 3H),
3,65 (dd, 1H); 4,00 (t, 1H); 4,53 (d, 2H); 4,88 (m, 1H); 7,03 (dd, 1H);
7,11 (dd, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,64 (s, 1H).
-
(5R)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
Eine
Lösung
von (5R)-3-(3-Fluorphenyl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
(0,50 g, 1,81 mM) in Dichlormethan (15 ml) wurde mit Silbertrifluoracetat
(0,52 g, 2,35 mM) versetzt. Nach Zugabe von Iod (0,55 g, 2,17 mM) über einen
Zeitraum von 1,5 h wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Nach
16 h wurden die Feststoffe abfiltriert, wonach zusätzliches
Silbertrifluoracetat (0,38 g, 1,72 mM) und Iod (0,27 g, 1,06 mM)
zugegeben wurden. Nach weiteren 24 h wurde die Reaktionsmischung
filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen. Das Methanolfiltrat
wurde unter Vakuum aufkonzentriert, was 0,31 g des Titelprodukts
ergab.
MS (ESP): 403 (M + 1) für C13H12FIN4O2
NMR
(DMSO-d6) δ: 2,24 (s, 3H), 3,89 (dd, 1H);
4,23 (t, 1H); 4,76 (d, 2H); 5,12 (m, 1H); 7,17 (dd, 1H); 7,51 (dd, 1H);
7,84 (t, 1H); 7,88 (s, 1H).
-
(5R)-3-(3-Fluorphenyl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
Eine
Lösung
von (5S)-5-(Aminomethyl)-3-(3-fluorphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on (0,77 g, 3,57 mM;
siehe Dong Pharmaceuticals WO 0194342) in wasserfreiem Methanol
(25 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (3,20 ml, 18,35 mM) versetzt.
Die Lösung
wurde auf 0°C
abgekühlt
und mit N'-[2,2-Dichlor-1-methylethyliden]-4-methylbenzolsulfonylhydrazid
(1,28 g, 4,58 mM) versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur
kommen gelassen und über
Nacht gerührt.
Dann wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum aufkonzentriert und unter
Verwendung von 2% Methanol/Dichlormethan an Kieselgel chromatographiert,
was 0,71 g des Titelprodukts ergab.
MS (ESP): 277 (M + 1) für C13H13FN4O2
NMR (DMSO-d6) δ: 2,24 (s,
3H), 3,90 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,77 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 6,99
(m, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,42–7,48
(m, 2H); 7,89 (s, 1H).
-
Beispiel
28: (5R)-5-(Hydroxymethyl)-3-{4'-[(5R)-2-oxo-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-3-(4-Iodphenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
(0,39 g, 1,00 mM), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,037
g, 0,040 mM) und Tri-2-furylphosphin
(0,0199, 0,080 mM) wurden in einen Kolben eingewogen und entgast.
Nach Zugabe von 1-Methyl-2-pyrrolidinon
(3 ml) wurde der Kolben entgast. Dann wurde (5R)-5-({tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-1,3-oxazolidin- 2-on (0,71 g, 1,50
mM) zugegeben und der Kolben entgast. Der Ansatz wurde 22 Stunden
bei 90°C
gerührt.
Die schwarze Mischung wurde an Kieselgel adsorbiert und unter Verwendung
von Essigsäureethylester chromatographiert,
was einen öligen
Feststoff (1,78 g) ergab, der in DMSO gelöst und mittels Umkehrphasen-HPLC
(Acetonitril-Wasser-1%-Trifluoressigsäure) gereinigt wurde. Die tert.-Butyldimethylsilylschutzgruppe
wurde zufällig
bei der Umkehrphasenreinigung abgespalten, was direkt das Produkt
in Form eines hellgelben Feststoffs (0,98 g) ergab.
MS (APCI
negativ): 436 (MH+) für C22H21N5O5
NMR
(DMSO-d6) δ: 3,44 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H);
3,73 (t, 1H); 3,79 (t, 1H); 3,98 (t, 1H); 4,14 (t, 1H); 4,57 (m, 1H);
4,72 (d, 2H); 5,01 (m, 1H); 7,41 (d, 2H); 7,51 (d, 2H); 7,54–7,57 (m,
4H); 7,63 (s, 1H); 8,04 (s, 1H).
-
Das
Zwischenprodukt (5R)-5-({tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on wird
in Beispiel 29 beschrieben; bei dem Zwischenprodukt (5R)-3-(4-Iodphenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
handelt es sich um eines der vor Beispiel 1 beschriebenen Zwischenprodukte.
-
Referenzbeispiel
29: (5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-(4'-{(5R)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
In
Analogie zu Beispiel 28, aber ausgehend von (5R)-3-(4-Iodphenyl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
(0,34 g, 1,00 mM), wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs
(0,016 g) erhalten.
NMR (DMSO-d6) δ: 0,00 (s,
6H); 0,75 (s, 9H); 2,18 (s, 3H); 3,76–3,87 (m, 4H); 4,11 (t, 1H);
4,23 (t, 1H); 4,72 (d, 2H); 5,06 (m, 2H); 7,49–7,52 (m, 2H); 7,59–7,66 (m,
6H); 7,83 (s, 1H).
-
Die
Zwischenprodukte für
Beispiel 29 können
folgendermaßen
hergestellt werden:
-
(5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
Nach
der für
(5R)-3-[3-Fluor-4-(trimethylstannyl)phenyl]-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on (oben)
beschriebenen Verfahrensweise, aber ausgehend von (5R)-5-(([tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-(4-iodphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on
(2,45 g, 5,66 mM), wurde die Titelverbindung nach Chromatographie
unter Verwendung von Hexangemisch und dann 20% Essigsäureethylester/Hexangemisch
in Form eines weißen
Feststoffs erhalten (1,59 g).
MS (ESP): 471 (MH+)
für C19H33NO2SiSn
NMR
(DMSO-d6) δ: 0,00 (s, 6H); 0,21 (s, 9H);
0,75 (s, 9H); 3,68–3,75
(m, 2H); 3,83 (d, 1H); 4,05 (t, 1H); 4,70 (m, 1H); 7,41–7,48 (m,
4H).
-
(5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-(4-iodphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-5-(Hydroxymethyl)-3-(4-iodphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on (2, 00 g, 1,
00 mM) wurde in Methylenchlorid (12 ml) gelöst. Nach Zugabe von N,N-Dimethylaminopyridin
(0,76 g, 7,52 mM) und Triethylamin (0,76 g, 7,52 mM) wurde die Lösung entgast.
Nach Zugabe einer 1 N Lösung
von tert.-Butyldimethylsilylchlorid in Methylenchlorid (7 ml) wurde
der Ansatz 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbe Lösung wurde mit
Wasser verdünnt,
wonach das Produkt mit Methylenchlorid (3 × 200 ml) extrahiert wurde.
Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert
und aufkonzentriert, was das gewünschte
Produkt in Form eines hellgelben Feststoffs (2,54 g) ergab.
NMR
(DMSO-d6) δ: 0,00 (s, 6H); 0,74 (s, 9H);
3,69–3,73
(m, 2H); 3,83 (d, 1H); 4,06 (t, 1H); 4,73 (m, 1H); 7,36 (d, 2H);
7,67 (d, 2H).
-
Referenzbeispiel
30: (5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-(2'-fluor-4'-{(5R)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
In
Analogie zu Beispiel 28, aber ausgehend von (5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-(4-iodphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on
(0,43 g, 1,00 mM) und unter Zusatz von (5R)-3-[3-Fluor-4-(trimethylstannyl)phenyl]-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
(0,66 g, 1,50 mM), wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs
(0,025 g) erhalten.
NMR (DMSO-d6) δ: 0,00 (s,
6H); 0,75 (s, 9H); 2,17 (s, 3H); 3,82–3,87 (m, 2H); 4,11–4,23 (m,
2H); 4,68–4,73 (m,
4H); 5,03–5,09
(m, 2H); 7,31–7,45
(m, 2H); 7,52–7,70
(m, 4H); 7,60–7,62
(d, 2H); 7,81–7,82
(m, dH).
-
Referenzbeispiel
31 : N-[((5S)-3-{4'-[(5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2,2'-difluor-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
-
In
Analogie zu Beispiel 28, aber ausgehend von N-{[(5S)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
(0,38 g, 1,00 mM) und unter Zusatz von (5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[3-fluor-4-(trimethylstannyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on (0,73 g, 1,50
mM), wurde die Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs
(0,334 g) erhalten.
NMR (DMSO-d6) δ: 0,00 (s,
6H); 0,74 (s, 9H); 1,79 (s, 3H); 3,38–3,39 (t, 2H); 3,70–3,83 (m,
4H); 4,10–4,14
(m, 2H); 4,70–4,76
(m, 2H); 7,37–7,42
(m, 3H); 7,56 (t, 2H); 8,20 (t, 1H).
-
Die
Zwischenprodukte für
Beispiel 31 können
folgendermaßen
hergestellt werden:
-
(5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[3-fluor-4-(trimethylstannyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
In
Analogie zu der für
(5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on
beschriebenen Verfahrensweise, aber ausgehend von (5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-(3-fluor-4-iodphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on (1,97
g, 4,37 mM) wurde die Titelverbindung nach Chromatographie unter
Verwendung von Hexangemisch und dann 20% Essigsäureethylester/Hexangemisch
in Form eines weißen
Feststoffs erhalten (1,75 g).
MS (ESP): 489 (MH+)
für C19H32FNO3SiSn
NMR
(DMSO-d6) δ: 0,00 (s, 6H); 0,27 (s, 9H);
0,74 (s, 9H); 3,69-3,76 (m, 2H); 3,83 (d, 1H); 4,06 (t, 1H); 4,74 (m,
1H); 7,27 (d, 1H); 7,34–7,39
(m, 2H).
-
(5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-(3-fluor-4-iodphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
In
Analogie zu der für
(5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-(4-iodphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on (oben)
beschriebenen Verfahrensweise, aber ausgehend von (5R)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
(2,0 g, 1,0 mM), wurde die Titelverbindung nach Chromatographie
unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester/Hexangemisch
in Form eines hellgelben Feststoffs erhalten (1,94 g).
MS (ESP):
452 (MH+) für C16H23FINO3Si
NMR
(DMSO-d6) δ: 0,00 (s, 6H); 0,75 (s, 9H);
3,69–3,72
(m, 2H); 3,84 (d, 1H); 4,08 (t, 1H); 4,76 (m, 1H); 7,19 (d, 1H);
7,54 (d, 1H); 7,78 (t, 1H).
-
Beispiel
32: (5R)-3-{2-Fluor-4'-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-(4' – {(5R)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
(0,016 g, 0,030 mM) wurde in Tetrahydrofuran (0,5 ml) gelöst und mit
einer 1 N Lösung
von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (0,03 ml) versetzt.
Der Ansatz wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die
trübe Lösung wurde
als weißer Rückstand
aufkonzentriert.
MS (APCI Negativ): 468 (MH+)
für C23H22FN5O5
NMR (DMSO-d6) δ: 2,28 (s,
3H); 3,65 (t, 1H); 3,71 (dd, 1H); 3,96 (m, 1H); 4,16 (t, 1H); 4,29–4,34 (m,
2H); 4,74–4,77
(m, 1H); 4,82–4,83
(d, 2H); 5,15–5,18
(m, 1H); 7,61–7,62
(d, 2H); 7,70–7,76
(m, 6H); 7,94 (s, 1H).
-
Beispiel
33 : (5R)-5-(Hydroxymethyl)-3-(4'-{(5R)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
In
Analogie zu Beispiel 32, aber ausgehend von (5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-(4'-{(5R)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (0,025 g, 0,043
mM), wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Rückstands erhalten.
MS
(ESP): 448 (MH–) für C23H23N5O5
NMR
(DMSO-d6) δ: 2,26 (s, 3H); 3,59–3,68 (dq,
2H); 3,78 (t, 1H); 3,95–4,02
(m, 2H); 4,12 (t, 1H); 4,28–4,33 (q,
1H); 4,72–4,73
(m, 1H); 4,80–4,81
(d, 2H); 5,16–5,19
(m, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,56–7,60
(m, 4H); 7,70–7,72 (d,
2H); 7,93 (s, 1H).
-
Referenzbeispiel
34: (5R)-3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol
(0,70 g, 1,6 mmol), (5R)-3-(4-Iodphenyl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
(0,5 g, 1,29 mmol), Tri-2-furylphosphin (0,068, 0,26 mmol) und Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0)
(0,12 g, 0,13 mmol) wurden in 1,4-Dioxan (5 ml) gelöst und dreimal
entgast. Dann wurde die Mischung auf 90°C erhitzt und 18 h gerührt. Da
die Reaktion gemäß LCMS noch
nicht vollständig
war, wurde der Ansatz abgekühlt
und mit zusätzlichem
(0,12 g, 0,13 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0) versetzt,
wonach die Mischung entgast und 3 Stunden auf 110°C und 40
Stunden auf 25°C
erhitzt wurde. Die Lösung
wurde im Vakuum aufkonzentriert und mittels Kieselgel-Flashchromatographie
mit 5–10%
Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was 0,2
g des gewünschten
Produkts in Form eines gelben Feststoffs ergab.
MS (ESP): 548,45
(MH+) für
C29H37N5O4Si
1HNMR (DMSO-d6) δ:
0,05 (d, 6H); 0,83 (s, 9H); 2,24 (s, 3H); 3,22 (m, 1H); 3,46 (m,
1H); 4,77 (m, 4H); 5,12 (m, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,58 (m, 4H); 7,74
(m, 6H); 7,88 (s, 1H).
-
Der
Ausgangsstoff für
Beispiel 34 wurde folgendermaßen
hergestellt:
-
1-({3-[4-(Trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methyl)-1H-1,2,3-triazol
-
1-{[-3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyl}-1H-1,2,3-triazol
(3,7 g, 12,1 mmol) und trans-Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium(II)
wurden in 1,4-Dioxan (50 ml) gelöst,
wonach die Lösung
einmal entgast wurde. Nach Zugabe von Hexamethyldizinn (5 g, 15,3
mmol) wurde die Lösung
entgast. Dann wurde die Lösung
unter Rühren
16 Stunden auf 90°C
erhitzt. Die schwarze Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert, wonach
das Celite mit Methanol gewaschen wurde. Die Methanolschicht wurde
im Vakuum aufkonzentriert und dann mittels Kieselgel-Flashchromatographie
mit 1,5–3%
Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was 4,6
g der Titelverbindung ergab.
MS (ESP): 393, 06 (M + 2H+) für C15H20N4OSn
1HNMR (DMSO-d6) δ: 0,03 (s,
9H); 3,25 (dd, 1H); 3,59 (dd, 1H); 4,64 (m, 2H); 5,15 (m, 1H); 7,56
(s, 4H); 7,72 (s, 1H); 8,14 (s, 1H).
-
Beispiel
35: (5R)-5-(1H-1,2,3-Triazol-1-ylmethyl)-3-{4'-[5-[1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-1,3-oxazolidin-2-on
-
1-({3-[4-(Trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methyl)-1H-1,2,3-triazol
(0,33 g, 0,84 mmol), (5R)-3-(4-Iodphenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
(0,26 g, 0,7 mmol) und Tri-2-furylphosphin
(0,033 g, 0,14 mmol) wurden in 1,4-Dioxan (6 ml) gelöst und dreimal
entgast. Nach Zugabe von Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0) (0,064
g, 0,07 mmol) wurde die Lösung
dreimal entgast. Dann wurde die Lösung gerührt und 3 Stunden auf 110°C und dann
40 Stunden auf 25°C
erhitzt . Da die Reaktion gemäß LCMS nicht
vollständig
war, wurde zusätzliches
(0,09 g, 0,1 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0) zugegeben
und die Mischung entgast und dann 6 Stunden auf 90°C und 12
Stunden auf 25°C
erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann mittels
Kieselgel-Flashchromatographie
mit 5–10%
Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was 0,05
g gewünschtes
Produkt ergab.
MS (ESP): 471, 31 (MH+) für C24H22N8O3
1HNMR (DMSO-d6) δ: 3,64 (m,
2H); 3,95 (dd, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,68 (s, 2H); 4,86 (d, 2H); 5,17
(m, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,75 (m, 8H); 8,17 (d, 2H).
-
Beispiel
36: (5R)-3-{2-Fluor-4'-[5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
1-({3-[4-(Trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methyl)-1H-1,2,3-triazol
(0,33 g, 0,84 mmol), (5R)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
(0,27 g, 0,69 mmol) und Tri-2-furylphosphin (0,033 g, 0,14 mmol)
wurden in 1,4-Dioxan (6 ml) gelöst
und dreimal entgast. Nach Zugabe von Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0)
(0,064 g, 0,07 mmol) wurde die Lösung
dreimal entgast. Dann wurde die Lösung gerührt und 3 Stunden auf 110°C und dann
40 Stunden auf 25°C
erhitzt. Da die Reaktion gemäß LCMS nicht
vollständig
war, wurde zusätzliches
(0,09 g, 0,1 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0) zugegeben
und die Mischung entgast und dann 6 Stunden auf 90°C und 12
Stunden auf 25°C erhitzt.
Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann mittels Kieselgel-Flashchromatographie
mit 5–10%
Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was 0,223
g gewünschtes
Produkt ergab.
MS (ESP): 503, 23 (MH+) für C25H23FN8O3
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2,24 (s,
3H); 3,63 (dd, 1H); 3,94 (dd, 1H); 4,29 (m, 1H); 4,67 (m, 2H); 4,78
(d, 2H); 5,17 (m, 2H); 7,40 (dd, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,65 (mm, 7H);
7,89 (s, 1H); 8,16 (s, 1H).
-
Referenzbeispiel
37 : (5R)-3-{4'-[5-({[tert.Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-(1H-1,2,3-triazol-1ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
5-({[tert.Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol
(0,5 g, 1,1 mmol), (5R)-3-(4-Iodphenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl-methyl)-1,3-oxazolidin-2-on
(0,49 g, 1,32 mmol) und Tri-2-furylphosphin (0,051 g, 0,22 mmol)
wurden in 1,4-Dioxan
(6 ml) gelöst
und dreimal entgast. Nach Zugabe von Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0)
(0,1 g, 0,11 mmol) wurde die Lösung
dreimal entgast. Die Lösung wurde
gerührt
und 18 Stunden auf 90°C
erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann mittels
Kieselgel-Flashchromatographie mit 5–10% Methanol in Dichlormethan
als Elutionsmittel gereinigt, was 0,24 g gewünschtes Produkt ergab.
MS
(ESP): 534,42 (MH+) für
C28H35N5O4Si
1HNMR (DMSO-d6) δ:
0,06 (d, 6H); 0,83 (s, 9H); 3,22 (dd, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,73 (dd,
2H); 4,80 (überlappendes
m, 4H); 5,16 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,75 (m, 7H);
8,19 (m, 1H).
-
Beispiel
38: N-[((5S)-3-{2-Fluor-4'-[5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
-
1-({3-[4-(Trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methyl)-1H-1,2,3-triazol
(0,62 g, 1,58 mmol), N{[(5S)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
(0,5 g, 1,32 mmol) und Tri-2-furylphosphin
(0,08 g, 0,34 mmol) wurden in 1,4-Dioxan (6 ml) gelöst und dreimal
entgast. Nach Zugabe von Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0) (0,16
g, 0,18 mmol) wurde die Lösung
dreimal entgast. Die Lösung wurde
gerührt
und 18 Stunden auf 90°C
erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann mittels
Kieselgel-Flashchromatographie mit 5–10% Methanol in Dichlormethan
als Elutionsmittel gereinigt, was 0,20 g gewünschtes Produkt ergab.
MS
(ESP): 479,32 (MH+) für
C24H23FN6O4
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1,85 (s,
3H); 3,36 (überlappendes
m, 1H); 3,44 (t, 2H); 3,63 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 4,18 (t, 1H);
4,67 (m, 2H); 4,77 (m, 1H); 5,19 (m, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,69 (mm,
7H); 8,16 (s, 1H); 8,25 (t, 1H).
-
Beispiel
39: (5R)-3-{4'-[5-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on (0,2
g, 0,37 mmol) wurde bei 25°C
in THF (5 ml) gelöst.
Nach Zugabe von festem Tetrabutylammoniumfluorid·3H2O
(0,11 g, 0,40 mmol) wurde der Ansatz 1,5 Stunden bei 25°C gerührt. Dann
wurde die Mischung mit Essigsäureethylester
(50 ml) verdünnt
und in Wasser gegossen. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht
dreimal mit Essigsäureethylester
(3 × 50
ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene gelbe Öl wurde
mittels Kieselgel-Flashchromatographie mit 5–10% Methanol in Dichlormethan
als Elutionsmittel gereinigt, was 0,025 g gewünschtes Produkt ergab.
MS
(ESP): 434,32 (MH+) für
C23H23N5O4
1HNMR (DMSO-d6) δ:
2,24 (s, 3H); 3,21 (dd, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,94 (dd,
1H); 4,29 (t, 1H); 4,72 (überlappendes
m, 1H); 4,77 (d, 2H); 5,00 (t, 1H); 5,12 (m, 1H); 7,60 (d, 2H);
7,75 (m, 7H); 7,88 (s, 1H).
-
Beispiel
40: (5R)-3-{4'-[5-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-3-{4'-[5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
(0,24 g, 0,45 mmol) wurde bei 25°C
in THF (5 ml) gelöst.
Nach Zugabe von festem Tetrabutylammoniumfluorid·3H2O
(0,138 g, 0,495 mmol) wurde der Ansatz 1,5 Stunden bei 25°C gerührt. Dann
wurde die Mischung mit Essigsäureethylester
(50 ml) verdünnt
und in Wasser gegossen. Nach Trennung der Schicht wurde die wäßrige Schichten
dreimal mit Essigsäureethylester
(3 × 50
ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene gelbe Öl wurde
mittels Kieselgel-Flashchromatographie
mit 5–10%
Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was 0,05
g gewünschtes
Produkt ergab.
MS (ESP): 420, 30 (MH+) für C22H21N5O4
1HNMR (DMSO-d6) δ: 3,21 (dd,
1H); 3,42 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,95 (dd, 1H); 4,30 (t, 1H); 4,73
(m, 1H); 4,87 (d, 2H); 4,99 (t, 1H); 5,16 (m, 1H); 7,59 (d, 1H);
7,75 (m, 8H); 8,19 (s, 1H).
-
Beispiel
41: N-{[(5S,5'RS)-3-(2-Fluor-4'-{5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
-
(5S)-N-[3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl-methyl]acetamid (336
mg, 1,00 mM), Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0) (36 mg, 0,039
mM) und Tri-2-furylphosphin
(19 mg, 0,082 mM) wurden in einen Kolben gegeben. Die Feststoffe
wurden entgast und unter Argon gesetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem N-Methylpyrrolidinon
(5 ml) wurde die erhaltene violette Lösung innerhalb von Minuten
braun. Dann wurde 4-Methyl-1-({3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methyl)-1H-1,2,3-triazol
(486 mg, 1,20 mM) zugegeben (und die Lösung erneut entgast). Die Lösung wurde
ungefähr
24 Stunden auf 90°C
erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und das
Filtrat zur Ausfällung
des Rohprodukts mit Wasser versetzt. Die Rohsubstanz wurde mittels
Umkehrphasenchromatographie an einer Säule mit Ether gebundener Phenylphase
mit polarem Endcapping (250 × 50
mm, 10 μ)
gereinigt. Als mobile Phase diente Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril
mit 0,1% Trifluoressigsäure.
Die organische Phase wurde bei einer Durchflußrate von 100 ml/min über einen
Zeitraum von 35 Minuten von 20–95%
erhöht.
Die Probensammlung wurde bei 254 nm überwacht. Es wurden insgesamt
97 mg des gewünschten
Produkts erhalten.
MS (ESP): 493 (M + 1) für C25H25FN6O4
NMR
(DMSO-d6) δ: 1,84 (s, 3H); 2,22 (s, 3H);
3,30 (dd, 1H); 3,43–3,45
(mit Wasser überlappendes
m, 2H); 3,62 (dd, 1H); 3,79 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,54–4,62 (m,
2H); 4,77 (m, 1H); 5,13 (m, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,60–7,74 (m,
6H); 7,86 (s, 1H); 8,26 (t, 1H).
-
Das
Zwischenprodukt für
diese Verbindung wurde folgendermaßen hergestellt:
-
4-Methyl-1-({3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methyl)-1H-1,2,3-triazol
-
1-{[3-[4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyl}-4-methyl-1H-1,2,3-triazol
(1,78 g, 5,55 mM) wurde in 1,4-Dioxan (20 ml) gelöst. Nach
Zugabe von Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (195 mg, 0,28
mM) wurde die Lösung
entgast. Nach Zugabe von Hexamethyldizinn (2,00 g, 6,10 mM) wurde
die erhaltene Lösung
ungefähr
20 Stunden auf 90°C
erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung an Kieselgel adsorbiert
und mit 50% Essigsäureethylester/Hexangemisch
chromatographiert, was 1,83 g des gewünschten Produkts ergab.
MS
(APCI): 405, 406, 407 (M + 1) für
C16H22N4OSn
NMR
(DMSO-d6) δ: 0,28 (s, 9H); 2,21 (s, 3H);
3,23 (dd, 1H); 3,56 (dd, 1H); 4,54–4,57 (m, 2H); 5,09 (m, 1H); 7,56
(s, 4H); 7,84 (s, 1H).
-
Beispiel
42: (5R,5'RS)-3-(2-Fluor-4'-{5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R,5'RS)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)- 3-(2-fluor-4'-{5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
(90 mg, 0,16 mM) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und mit
1 M Lösung
von Tetrabutylammoniumfluorid in THF (0,2 ml, 0,19 mM) versetzt.
Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung in Essigsäureethylester
gegossen und mit Wasser gewaschen. Nach Trennung der Phasen wurde
die organische Phase unter Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt
wurde mittels Umkehrphasenchromatographie an einer C8-Säule (100 × 21,2 mm,
5 u) gereinigt. Als mobile Phase diente Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril
mit 0,1% Trifluoressigsäure.
Die organische Phase wurde bei einer Durchflußrate von 20 ml/min über einen
Zeitraum von 14 Minuten von 20–50%
erhöht
und eine Wellenlänge
von 280 nm überwacht,
was 59 mg des Titelprodukts ergab.
MS (APCI): 452 (M + 1) für C23H22FN5O3
NMR (DMSO-d6) δ: 2,22 (s,
3H); 3,30 (dd, 1H); 3,56–3,76
(überlappendes
m, 3H); 3,86 (dd, 1H); 4,14 (t, 1H); 4,54–4,62 (m, 2H); 4,74 (m, 1H);
5,13 (m, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,60–7,67 (m, 4H); 7,72 (d, 2H);
7,83 (s, 1H).
-
Das
Zwischenprodukt für
diese Verbindung wurde folgendermaßen hergestellt:
-
(5R,5'RS)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-(2-fluor-4'-{5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
Es
wurde analog Beispiel 41 verfahren, aber ausgehend von (5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl) – 3-(3-fluor-4-iodphenyl)-1,3-oxazolidin-2-on
(180 mg, 0,40 mM) und 4-Methyl-1-({3-[4-(trimethylstannyl) phenyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methyl)-1H-1,2,3-triazol
(194 mg, 0,48 mM). Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert. Durch
Zugabe von Wasser wurde das Produkt ausgefällt, welches an Kieselgel adsorbiert
und mit 50% Essigsäureethylester/Dichlormethan
chromatographiert wurde, was 95 mg des Titelprodukts ergab.
MS
(APCI): 566 (M + 1) für
C29H36FN5O4Si
NMR (DMSO-d6) δ:
0,03 (s, 6H); 0,75 (s, 9H); 2,17 (s, 3H); 3,24 (mit Lösungsmittel überlappend,
1H), 3,57 (dd, 1H); 3,70–3,86
(überlappendes
m, 3H); 4,12 (t, 1H); 4,49–4,57
(m, 2H); 4,76 (m, 1H); 5,07 (m, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,55–7,68 (m,
6H); 7,81 (s, 1H).
-
Beispiel
43: (5R,5'RS)-3-{2-Fluor-4'-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
In
Analogie zu Beispiel 41, aber ausgehend von (5R)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
(412 mg, 1,06 mM) und 5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol
(579 mg, 1,27 mM), wurde das Produkt in Form eines Silylethers erhalten. Durch
Reinigung mittels Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung von
Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril
mit 0,1% Trifluroessigsäure
als mobile Phase wurde gleichzeitig die Silylschutzgruppe abgespalten,
was 84 mg des Titelprodukts ergab.
MS (ESP): 438 (M + 1) für C22H20FN5O4
NMR (DMSO-d6) δ: 3,24 (dd,
1H); 3,45 (dd, 1H); 3,49–3,59
(m, 2H); 3,97 (m, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,76 (m, 1H); 4,88–4,89 (m,
2H); 5,02 (m, 1H); 5,21 (m, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,56–7,66 (überlappendes
m, 4H); 7,76–7,79 (überlappendes
m, 3H); 8,2 (s, 1H).
-
Beispiel
44: N-[((5S)-3-{4'-[(5R)-5-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
-
Eine
Lösung
von Tetrabutylammoniumfluorid in THF (1 M, 0,69 ml, 0,69 mM) wurde
zu einer Lösung von
N-[((5S)-3-{4'-[(5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl) – 4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
(300 mg, 0,57 mM) in THF (5 ml) gegeben. Nach ungefähr 2 Stunden
wurde Essigsäureethylester
zugegeben und die erhaltene Suspension filtriert. Der Filterkuchen
wurde mit Wasser und Essigsäureethylester
gewaschen, was 140 mg des Titelprodukts ergab.
MS (ESP): 410
(M + 1) für
C22H23N3O4
NMR (DMSO-d6) δ: 1,84 (s,
3H); 3,22 (dd, 1H); 3,41–3,49
(m, 3H); 3,50–3,53
(m, 2H); 3,79 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,70–4,77 (m, 2H); 5,00 (m, 1H);
7,64–7,78
(überlappendes
m, 8H); 8,26 (t, 1H).
-
Die
Zwischenprodukte für
diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
-
N-[((5S)-3-{4'-[(5R)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]-oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
-
In
Analogie zu Beispiel 41, aber ausgehend von N-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
(476 mg, 1,20 mM) und (5R)-3-(4-Bromphenyl)-5-({[tert.-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol
(370 mg, 1,00 mM), wurde nach 7 Stunden bei 90°C das gewünschte Produkt erhalten. Durch
Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung
von 90% Essigsäureethylester/Hexangemisch
wurden 398 mg des Titelprodukts erhalten.
MS (APCI): 524 (M
+ 1) für
C28H37N3O5Si
NMR (DMSO-d6) δ: 0,04 (s,
3H); 0,06 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 1,84 (s, 3H); 3,20 (dd, 1H); 3,40–3,47 (m,
3H); 3,68–3,81
(überlappendes
m, 3H); 4,17 (m, 1H); 4,72–4,80
(m, 2H); 7,64–7,78
(m, 8H); 8,26 (t, 1H).
-
(5R)-3-(4-Bromphenyl)-5-({[tert.-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol
-
Die
Herstellung von (5R)-3-(4-Bromphenyl)-5-({[tert.butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol
aus (5R)-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol erfolgte
wie in Beispiel 6 für
das Racemat gezeigt. Das Titelprodukt wurde in einer Ausbeute von
99% erhalten. Außerdem
waren die analytischen Daten von denen des Racemats nicht zu unterscheiden.
-
Racemisches
[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol-Gemisch wurde an einer Chiracel-OJ-Säule (500
mm × 50
mm, 10 μ)
unter Verwendung von 30% Isopropanol in Hexan bei einer Durchflußrate von
100 ml/min getrennt. Die Trennung wurde bei 254 nm überwacht.
Der erste Peak wurde der R-Konfiguration zugeordnet . [αD]
= –126,8°.
-
Die
Zuordnung der absoluten Stereochemie erfolgte durch Vergleich des
Vorzeichens der Drehung und der Elutionsreihenfolge analoger Verbindungen
(D. P. Curran et al., Tet. Letters, 1988, 29(29), 3555–3558; C.
Ticozzi und A. Zanarotti, Tet. Letters, 1994, 35(40), 7421–7424).
-
Beispiel
45: N-[((5S)-3-{4'-[(5S)-5-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
-
Die
Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 44 hergestellt, jedoch
unter Verwendung von N-[((5S)-3-{4'-[(5S)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
(200 mg, 0,38 mM) als Ausgangsstoff. Das Rohprodukt wurde aus N-Methylpyrrolidinon
und Wasser umkristallisiert, was 41 mg des Titelprodukts ergab.
MS
(ESP): 410 (M + 1) für
C22H23N3O4
NMR (DMSO-d6) δ: 1,84 (s,
3H); 3,22 (dd, 1H); 3,41–3,49
(m, 3H); 3,50–3,53
(m, 2H); 3,79 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,70–4,77 (m, 2H); 5,00 (br s,
1H); 7,64–7,78
(überlappendes
m, 8H); 8,26 (t, 1H).
-
Die
Zwischenprodukte für
diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
-
N-[((5S)-3-{4'-[(5S)-5-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]-oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
-
In
Analogie zu Beispiel 41, aber ausgehend von N-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
(476 mg, 1,20 mM) und (55)-3-(4-Bromphenyl)-5-({[tert.-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol
(370 mg, 1,00 mM), wurde nach ungefähr 20 Stunden bei 90°C das gewünschte Produkt
erhalten. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter
Verwendung von 90% Essig säureethylester/Hexangemisch
wurden 284 mg des Titelprodukts erhalten.
MS (APCI): 524 (M
+ 1) für
C28H37N3O5Si
NMR (DMSO-d6) δ: 0,04 (s,
3H); 0,06 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 1,84 (s, 3H); 3,26 (dd, 1H); 3,40–3,47 (m,
3H); 3,70–3,81
(überlappendes
m, 3H); 4,17 (t, 1H); 4,74-4,77
(m, 2H); 7,64–7,78
(m, 8H); 8,26 (t, 1H).
-
(5S)-3-(4-Bromphenyl)-5-({[tert.-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol
-
Die
Herstellung von (5S)-3-(4-Bromphenyl)-5-({[tert.butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-4,5-dihydroisoxazol
aus (5S)-3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol erfolgte
wie in Beispiel 6 für
das Racemat beschrieben. Das Titelprodukt wurde in 97% Ausbeute
erhalten. Außerdem
waren die analytischen Daten von denjenigen des Racemats nicht zu
unterscheiden.
-
Racemisches
[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol-Gemisch wurde an einer Chiracel-OJ-Säule (500
mm × 50
mm, 10 μ)
unter Verwendung von 30% Isopropanol in Hexan bei einer Durchflußrate von
100 ml/min getrennt. Die Trennung wurde bei 254 nm überwacht.
Der zweite Peak wurde der S-Konfiguration zugeordnet . [αD]
= +103,8.
-
Die
Zuordnung der absoluten Stereochemie erfolgte durch Vergleich des
Vorzeichens der Drehung und der Elutionsreihenfolge analoger Verbindungen
(D.P. Curran et al., Tet. Letters, 1988, 29(29), 3555–3558; C.
Ticozzi und A. Zanarotti, Tet. Letters, 1994, 35(40), 7421–7424).
-
Beispiel
46: (5S)-3-(2-Fluor-4'-5-[(4-methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-5-[(isoxazol-3-ylamino)methyl]-1,3-oxazolidinon-2-on
-
Eine
Lösung
von N-[(5R)-3-(2-Fluor-4'-{5-[(4-methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl-N-(isoxazol-3-yl)carbamidsäure-tert.-butylester
(41 mg, 0,067 mM) in Dichlormethan (1 ml) wurden mit Trifluoressigsäure (0,5
ml) versetzt. Nach ungefähr
30 min wurde die Lösung
unter Vakuum aufkonzentriert, was 33 mg der Titelverbindung ergab.
MS
(ESP): 518 (M + 1) für
C26H24FN7O4
NMR (DMSO-d6) δ:
2,23 (s, 3H); 3,30 (dd, 1H); 3,43–3,50 (m, 2H); 3,62 (dd, 1H);
3,87 (dd, 1H); 4,21 (t, 1H); 4,54–4,62 (m, 2H); 4,92 (m, 1H);
5,13 (m, 1H); 6,01 (s, 1H); 7,43–7,49 (m, 2H); 7,60–7,64 (m,
3H); 7,23 (d, 2H); 7,87 (s, 1H); 8,39 (s, 1H).
-
Das
Zwischenprodukt für
diese Verbindung wurde folgendermaßen hergestellt:
-
N-[(5R)-3-(2-Fluor-4'-{5-[(4-methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl-N-(isoxazol-3-yl)carbamidsäure-tert.-butylester
-
Es
wurde analog Beispiel 41 verfahren, aber ausgehend von 4-Methyl-1-({3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methyl)-1H-1,2,3-triazol (729 mg,
1,80 mM) und N-(5R)-[3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-ylmethyl]-N-isoxazol- 3-ylcarbamidsäure-tert.-butylester
(755 mg, 1,50 mM). Nach Reinigung mittels Umkehrphasenchromatographie
an einer Säule
mit ethergebundener Phenylphase mit polarem Endcapping (250 × 50 mm,
10 μ) wurden
insgesamt 269 mg des Titelprodukts erhalten. Als mobile Phase diente
Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril
mit 0,1% Trifluoressigsäure.
Die organische Phase wurde bei einer Durchflußrate von 100 ml/min über einen
Zeitraum von 35 Minuten von 20–95%
erhöht,
und die Probensammlung wurde bei 280 nm überwacht.
MS (ESP): 618
(M + 1) für
C31H32FN7O6
NMR (DMSO-d6) δ:
1,51 (s, 9H); 2,08 (s, 3H); 3,32 (dd, 1H); 3,64 (dd, 1H); 3,93 (dd,
1H); 4,02 (dd, 1H); 4,27–4,33
(m, 2H); 4,56–4,63
(m, 2H); 5,06 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 6,89 (s, 1H); 7,48 (dd, 1H);
7,62–7,75
(überlappendes
m, 6H); 7,75 (s, 1H); 8,55 (d,1H).
-
Beispiel
47: [3-(4'-{(5S)-5-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyl-di-tert.-butylphosphat
-
[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyl-ditert.-butyl-phosphat
(0,25 g, 0,55 mmol), N-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
(0,25 g, 0,66 mmol), Tri-2-furylphosphin
(0,026 g, 0,11 mmol) und Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0) (0,05
g, 0,55 mmol) wurden in 1,4-Dioxan (5 ml) gelöst und dreimal entgast. Die
Mischung wurde auf 90°C
erhitzt und 5 h gerührt
und dann 12 Stunden bei 25°C
gerührt.
Dann wurde die Lösung
im Vakuum aufkonzentriert und mittels Kieselgel-Flashchromatographie
mit 5–10%
Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was 0,12
g des gewünschten
Produkts in Form eines gelblichen weißen Schaums ergab.
MS
(ESP): 490,21 [(M + 3H+ – (2t-Bu)] (berechnete Masse
= 489,43) und 602,35 (MH+) für
C30H40N3O8P
1HNMR (DMSO-d6) δ:
1,4 (d, 18H); 1,84 (s, 3H); 3,25 (dd, 1H); 3,44 (t, 2H); 3,57 (dd,
1H); 3,81 (dd, 1H); 3,99 (m, 2H); 4,18 (t, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,94
(m, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,76 (m, 6H); 8,26 (t, 1H).
-
Das
Phosphatzwischenprodukt für
Beispiel 47 wurde folgendermaßen
hergestellt:
-
[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyl-di-tert.-butylphosphat
-
[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol
(2,5 g, 9,8 mmol) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Diese
Lösung
wurde nacheinander mit Di-tert.butyl-N,N-diethylphosphoramidi (3,3
ml, 11,7 mmol) und 1H-Tetrazol (1,2 g, 17,6 mmol) versetzt. Nach
1,5 Stunden Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Lösung auf
0°C abgekühlt und
mit m-Chlorperbenzoesäure
(70%ig; 3,6 g, 14,7 mmol) versetzt. Nach 1,5 h wurde der Ansatz
auf Raumtemperatur kommen gelassen und mit Natriumbisulfitlösung versetzt,
wonach die Mischung etwa 5 min gerührt wurde. Nach Verdünnen mit
Dichlormethan wurde die wäßrige Schicht
mit Dichlormethan extrahiert (2×),
wonach die vereinigten organischen Substanzen mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung
und Kochsalzlösung
gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet wurden. Der rohe Rückstand wurde mittels Chromatographie
an Kieselgel unter Verwendung von 0–5% Methanol in Dichlormethan
als Elutionsmittel gereinigt, was 4,1 g des gewünschten Produkts ergab.
MS
(ESP): 336, 06 (M – 2tBu
+ 3H+) (ber. = 336,08) für C18H27BrNO5P
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1,38 (d,
18H); 3,22 (dd, 1H); 3,53 (dd, 1H); 3,98 (m, 2H); 4,93 (m, 1H);
7,64 (q, 4H).
-
Beispiel
48 : [3-(4'-{(5S)-5-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyldihydrogenphosphat
-
[3-(4'-{(5S)-5-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyl-di-tert.-butylphosphat
(95 mg, 0,16 mmol) wurden in Dichlormethan (1 ml) und mit Trifluoressigsäure (0,1 ml)
versetzt. Die Lösung
wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Nach
Zugabe von Dichlormethan wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum
abgezogen. Dies wurde zweimal mit Dichlormethan und fünfmal mit
Diethylether wiederholt. Es wurde ein blaßgelber Feststoff (78 mg) erhalten,
der dem gewünschten
Produkt entsprach.
MS (ESP): 490, 21 (MH+) für C22H24N3O8P
1HNMR (DMSO-d6) δ:
1,84 (s, 3H); 3,28 (dd, 1H); 3,44 (t, 2H); 3,54 (dd, 1H); 3,80 (dd,
1H); 3,94 (m, 2H); 4,18 (t, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,91 (m, 1H); 7,66
(d, 2H); 7,76 (m, 6H); 8,26 (t, 1H).
-
[3-(4'-{(5S)-5-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyldinatriumphosphat
-
[3-(4'-{(5S)-5-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-1,1'-biphenyl-4-yl)-4,5-dihydroisoxazol- 5-yl]methyldihydrogenphosphat
(78 mg) wurde in Wasser (15 ml) suspendiert. Der pH-Wert wurde mit
einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
langsam von ≈ pH
3,5 auf ≈ pH
7,5 eingestellt. Durch Entfernung des Wassers mittels Gefriertrocknung
wurden 130 mg weißer
Feststoff (gewünschtes
Produkt + überschüssiges Natriumhydrogencarbonat)
erhalten.
-
Beispiel
49: N{[(5S)-3-(4-{5-[5-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]thien-2-yl}phenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
-
N-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
(500 mg, 1,26 mM), [3-(5-Bromthien-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol
(330 mg, 1,26 mM), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(130 mg, 0,126 mM) und Tri-2-furylphosphin
(58 mg, 0,252 mM) wurden in einen Kolben gegeben. Die Feststoffe
wurden entgast und unter Stickstoff gesetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem
Dioxan (10 ml) wurde die Suspension 16 Stunden auf 90°C erhitzt.
Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und durch Abdampfen vom
Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel
an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung (220 mg)
ergab.
MS (APCI): 416 (M + 1) für C20H21N3O5S
NMR
(DMSO-d6) δ: 1,84 (s, 3H); 3,18–3,51 (m,
6H); 3,80 (t, 1H); 4,15 (t, 1H); 4,73 (m, 2H); 5,08 (m, 1H); 7,35 (d,
1H); 7,51 (d, 1H); 7,59 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 8,25 (t, 1H).
-
Beispiel
50: (5R)-3-(4-{5-[5-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]thien-2-yl}phenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-3-(4-Iodphenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
(214 mg, 0,58 mM), {3-[5-(Trimethylstannyl)thien-2-yl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methanol
(200 mg, 0,58 mM), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(60 mg, 0,058 mM) und Tri-2-furylphosphin (27 mg, 0,116 mM) wurden
in einen Kolben gegeben. Die Feststoffe wurden entgast und unter
Stickstoff gesetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem Dioxan (5 ml) wurde
die Suspension 16 Stunden auf 90°C
erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und durch Abdampfen vom
Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel
an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung (100 mg)
ergab.
MS (APCI): 426 (M + 1) für C20H19N5O4S
NMR
(DMSO-d6) δ: 3,18–3,57 (m, 5H); 3,94 (dd, 1H);
4,31 (t, 1H); 4,75 (m, 1H); 4, 84 (d, 2H); 5,16 (m, 1H); 7,35 (d,
1H); 7,50 (d, 1H); 7, 53 (d, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,76 (s, 1H); 8,18
(s, 1H).
-
Das
Zwischenprodukt für
diese Verbindung wurde folgendermaßen hergestellt:
-
{3-[5-(Trimethylstannyl)thien-2-yl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methanol
-
[3-(5-Bromthien-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol
(3,7 g, 14,10 mM) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid
(593 mg, 0,847 mM) wurde unter Stickstoff gesetzt. Nach Zugabe von
wasserfreiem Dioxan (50 ml) wurde die Suspension auf 90°C erhitzt.
Nach Zugabe von Hexamethyldizinn (5,00 g, 15,53 mM) wurde die erhaltene
Lösung
16 Stunden bei 90°C
gerührt.
Dann wurde die Lösung
abgekühlt
und dann durch Abdampfen vom Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan an Kieselgel
chromatographiert, was das gewünschte
Produkt (2,5 g) ergab.
MS (APCI): 347 (M + 1) für C11H17NO2SSn
NMR
(DMSO-d6) δ: 0,36 (s, 9H); 3,19 (dd, 1H);
3,40 (dd, 1H); 3,49 (br t, 2H); 4,70 (m, 1H); 4,98 (t, 1H); 7,20 (d,
1H); 7,41 (d, 1H).
-
Beispiel
51: (5R)-3-(4-{5-[5-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]thien-2-yl}phenyl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-3-(4-Iodphenyl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
(222 mg, 0,58 mM), {3-[5-(Trimethylstannyl)thien-2-yl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methanol (200
mg, 0,58 mM), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(60 mg, 0,058 mM) und Tri-2-furylphosphin (27 mg, 0,116 mM) wurden
in einen Kolben gegeben. Die Feststoffe wurden entgast und unter
Stickstoff gesetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem Dioxan (5 ml) wurde
die Suspension 16 Stunden auf 90°C
erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und durch Abdampfen vom
Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel
an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung (90 mg)
ergab.
MS (APCI): 440 (M + 1) für C21H21N5O4S
NMR
(DMSO-d6) δ: 2,23 (s, 3H); 3,18–3,56 (m,
4H); 3,91 (dd, 1H); 4,26 (t, 1H); 4,76 (m, 3H); 5,01 (t, 1H); 5,11 (m,
1H); 7,35 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,87
(s, 1H).
-
Beispiel
52 : N-{[(5S)-3-(3-Fluor-4-{5-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]thien-2-yl}phenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
-
N-{[(5S)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
(273 mg, 0,72 mM), {3-[5-(Trimethylstannyl)thien-2-yl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methanol (250
mg, 0,72 mM), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(75 mg, 0,072 mM) und Tri-2-furylphosphin (34 mg, 0,145 mM) wurden
in einen Kolben gegeben. Die Feststoffe wurden entgast und unter
Stickstoff gesetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem Dioxan (5 ml) wurde
die Suspension 16 Stunden auf 90°C
erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und durch Abdampfen vom
Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel
an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung (180 mg)
ergab.
MS (APCI): 434 (M + 1) für C20H20N3O5SF
NMR
(DMSO-d6) δ: 1,84 (s, 3H); 3,19–3,52 (m,
6H); 3,79 (dd, 1H); 4,17 (t, 1H); 4,76 (m, 2H); 5,01 (m, 1H); 7,41–7,44 (m,
2H); 7,56 (d, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,87 (t, 1H); 8,24 (t, 1H).
-
Beispiel
53 : (5R)-3-(3-Fluor-4-{5-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]thien-2-yl}phenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
(280 mg, 0,72 mM), {3-[5-(Trimethylstannyl)thien-2-yl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methanol (250
mg, 0,72 mM), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(75 mg, 0,072 mM) und Tri-2-furylphosphin (34 mg, 0,145 mM) wurden
in einen Kolben gegeben. Die Feststoffe wurden entgast und unter
Stickstoff gesetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem Dioxan (5 ml) wurde
die Suspension 16 Stunden auf 90°C
erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und durch Abdampfen vom
Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel
an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung (170 mg)
ergab.
MS (APCI): 444 (M + 1) für C20H18N5O4SF
NMR
(DMSO-d6) δ: 3,19–3,52 (m, 6H); 3,95 (dd, 1H);
4,31 (t, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,87 (d, 2H); 5,09 (m, 1H); 5,20 (m,
1H); 7,36–7,40
(m, 2H) ; 7,54–7,59
(m, 2H); 7,77 (s, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,18 (s, 1H).
-
Beispiel
54: (5R)-3-(3-Fluor-4-{5-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]thien-2-yl}phenyl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
(232 mg, 0,58 mM), {3-[5-(Trimethylstannyl)thien-2-yl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methanol
(200 mg, 0,58 mM), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(60 mg, 0,058 mM) und Tri-2-furylphosphin (27 mg, 0,116 mM) wurden
in einen Kolben gegeben. Die Feststoffe wurden entgast und unter
Stickstoff gesetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem Dioxan (5 ml) wurde
die Suspension 16 Stunden auf 90°C
erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und durch Abdampfen vom
Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel
an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung (160 mg)
ergab.
MS (APCI): 458 (M + 1) für C21H20N5O4SF
NMR
(DMSO-d6) δ: 2,23 (s, 3H); 3,18–3,52 (m,
4H); 3,92 (dd, 1H); 4,30 (t, 1H); 4,69–4,84 (m, 3H); 5,01 (t, 1H); 5,16
(m, 1H); 7,37–7,40
(m, 2H); 7,57–7,67
(m, 2H); 7,84–7,94
(m, 2H).
-
Beispiel
55: (5R)-3-(3-Fluor-4-{5-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]thien-2-yl}phenyl)-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-on (195
mg, 0,58 mM), {3-[5-Trimethylstannyl)thien-2-yl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methanol
(200 mg, 0,58 mM), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(60 mg, 0,058 mM) und Tri-2-furylphosphin
(27 mg, 0,116 mM) wurden in einen Kolben gegeben. Die Feststoffe
wurden entgast und unter Stickstoff gesetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem Dioxan
(5 ml) wurde die Suspension 16 Stunden auf 90°C erhitzt.
-
Dann
wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und durch Abdampfen vom
Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel
an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung (60 mg)
ergab.
MS (APCI): 393 (M + 1) für C18H17N2O5SF
NMR
(DMSO-d6) δ: 3,19–3,72 (m, 9H); 3,88 (dd, 1H);
4,16 (t, 1H); 4,75 (m, 2H); 7,40 (dd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,56 (d,
1H); 7,63 (dd, 1H); 7,86 (t, 1H).
-
Beispiel
56: N-({((5S)-3-[4-(5-{5-[(Acetylamino)methyl]-4,5-dihydroisoxazol-3-yl}thien-2-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl}acetamid
-
N-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
(500 mg, 1,26 mM), N-{[3-(5-Bromthien-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyl}acetamid
(382 mg, 1,26 mM), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(130 mg, 0,126 mM) und Tri-2-furylphosphin (58 mg, 0,252 mM) wurden
in einen Kolben gegeben. Die Feststoffe wurden entgast und unter
Stickstoff gesetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem Dioxan (5 ml) wurde
die Suspension 5 Stunden auf 90°C
erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und durch Abdampfen vom
Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel
an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung (85 mg)
ergab.
MS (APCI): 457 (M + 1) für C22H24N4O5S
NMR
(DMSO-d6) δ: 1,83 (s, 6H); 3,13–3,52 (m,
6H); 3,80 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,75 (m, 2H); 5,08 (m, 1H); 7,34 (d,
1H); 7,51 (d, 1H); 7,59 (d, 2H); 7,73 (d, 2H); 8,15 (t, 1H); 8,25
(t, 1H).
-
Beispiel
57: N-(5R)-3-(5-{5-[5-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]thien-2-yl}pryid-2-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-ylmethylacetamid
-
N-{[(5S)-3-(5-Brompyrid-2-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
(181 mg, 0,58 mM), {3-[5-(Trimethylstannyl)thien-2-yl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methanol
(200 mg, 0,58 mM), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(60 mg, 0,058 mM) und Tri-2-furylphosphin (27 mg, 0,116 mM) wurden
in einen Kolben gegeben. Die Feststoffe wurden entgast und unter
Stickstoff gesetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem Dioxan (5 ml) wurde
die Suspension 5 Stunden auf 90°C
erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und durch Abdampfen vom
Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel
an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung (118 mg)
ergab.
MS (APCI): 417 (M + 1) für C19H20N4O5S
NMR
(DMSO-d6) δ: 1,83 (s, 3H); 3,21–3,52 (m,
6H); 3,89 (dd, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,76 (m, 2H); 5,03 (m, 1H); 7,40 (d,
1H); 7,60 (d, 1H); 8,15 (m, 2H); 8,26 (t, 1H); 8,74 (m, 1H).
-
Beispiel
58: (5R)-3-(5-{5-[5-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]thien-2-yl}pryid-2-yl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-3-(5-Brompyrid-2-yl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
(187 mg, 0,58 mM), {3-[5-(Trimethylstannyl)thien-2-yl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methanol (200
mg, 0,58 mM), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(60 mg, 0,058 mM) und Tri-2-furylphosphin (27 mg, 0,116 mM) wurden
in einen Kolben gegeben. Die Feststoffe wurden entgast und unter
Stickstoff gesetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem Dioxan (5 ml) wurde
die Suspension 5 Stunden auf 90°C
erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und durch Abdampfen vom
Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel
an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung (99 mg)
ergab.
MS (APCI): 427 (M + 1) für C19H18N6O4S
NMR
(DMSO-d6) δ: 3,19–3,52 (m, 4H); 4,06 (dd, 1H);
4,34 (t, 1H); 4,75 (m, 1H); 4,87 (d, 2H); 5,02 (m, 1H); 5,17 (m,
1H); 7,40 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,76 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,14
(d, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,74 (d, 1H).
-
Beispiel
59: (5R)-3-(5-{5-[5-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]thien-2-yl}pyrid-2-yl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-3-(5-Brompyrid-2-yl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
(195 mg, 0,58 mM), {3-[5-(Trimethylstannyl)thien-2-yl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methanol
(200 mg, 0,58 mM), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(60 mg, 0,058 mM) und Tri-2-furylphosphin (27 mg, 0,116 mM) wurden
in einen Kolben gegeben. Die Feststoffe wurden entgast und unter
Stickstoff gesetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem Dioxan (5 ml) wurde
die Suspension 5 Stunden auf 90°C
erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und durch Abdampfen vom
Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel
an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung (72 mg)
ergab.
MS (APCI): 441 (M + 1) für C19H18N6O4S
NMR
(DMSO-d6) δ: 2,22 (s, 3H); 3,19–3,52 (m,
4H); 4,02 (dd, 1H); 4,34 (t, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,83 (d, 2H); 5,15 (m,
2H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,15
(m, 1H); 8,73 (d, 1H).
-
Beispiel
60: N-{[(5S)-3-(4-{2-[5-(Hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]pyrid-5-yl}phenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
-
N-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(trimethylstannyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
(300 mg, 0,76 mM), [3-(5-Brompyridin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methanol
(194 mg, 0,76 mM), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(78 mg, 0,076 mM) und Tri-2-furylphosphin
(35 mg, 0,152 mM) wurden in einen Kolben gegeben. Die Feststoffe
wurden entgast und unter Stickstoff gesetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem
Dioxan (5 ml) wurde die Suspension 15 Stunden auf 90°C erhitzt.
Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und durch Abdampfen vom
Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel
an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung (83 mg)
ergab.
MS (APCI): 411 (M + 1) für C21H22N4O5
NMR
(DMSO-d6) δ: 1,85 (s, 3H); 3,25–3,58 (m,
6H); 3,81 (dd, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,77 (m, 2H); 5,01 (m, 1H); 7,68 (d,
2H); 7,83 (d, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,18 (dd, 1H); 8,25 (t, 1H); 8,98
(d, 1H).
-
Beispiel
61: (5R)-3-(3-Fluor-4-{2-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]pyrid-5-yl}phenyl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-[(4-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
(236 mg, 0,58 mM), {3-[5-(Trimethylstannyl)pyridin-2-yl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methanol
(200 mg, 0,58 mM), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(60 mg, 0,058 mM) und Tri-2-furylphosphin (27 mg, 0,116 mM) wurden
in einen Kolben gegeben. Die Feststoffe wurden entgast und unter
Stickstoff gesetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem Dioxan (5 ml) wurde
die Suspension 5 Stunden auf 90°C
erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und durch Abdampfen vom
Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel
an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung (70 mg)
ergab.
MS (APCI): 453 (M + 1) für C22H21N6O4F
NMR
(DMSO-d6) δ: 2,23 (s, 3H); 3,25–3,54 (m,
4H); 3,94 (dd, 1H); 4,29 (t, 1H); 4,77 (d, 2H); 4,84 (m, 1H); 5,01 (m,
1H); 5,16 (m, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,88
(s, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,83 (d, 1H).
-
Das
Zwischenprodukt für
diese Verbindung wurde folgendermaßen hergestellt:
-
{3-[5-(Trimethylstannyl)pyridin-2-yl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methanol
-
[3-(5-Brompyrid-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]-methanol
(3,6 g, 14,0 mM) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-Chlorid
(982 mg, 1,4 mM) wurden unter Stickstoff gesetzt. Nach Zugabe von
wasserfreiem Dioxan (50 ml) wurde die Suspension auf 90°C erhitzt.
Nach Zugabe von Hexamethyldizinn (5,00 g, 15,4 mM) wurde die erhaltene
Lösung
16 Stunden bei 90°C
gerührt.
Dann wurde die Lösung
abgekühlt
und durch Abdampfen vom Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel
an Kieselgel chromatographiert, was das gewünschte Produkt (2,0 g) ergab.
MS
(APCI): 341 (M + 1) für
C12H18N2O2Sn
NMR (DMSO-d6) δ: 0,33 (s,
9H); 3,36 (dd, 1H); 3,43 (dd, 1H); 3,54 (m, 2H); 4,74 (m, 1H); 4,98
(m, 1H); 7,92 (dd, 1H) ; 8,10 (dd, 1H); 8,98 (d, 1H).
-
Beispiel
62: N-{[(5S)-3-(5'-{5-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-2,2'-bithien-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
-
N-Acetyl-N-{[(5S)-3-(5-iodthien-2-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}carbamidsäure-tert.-butylester (233
mg, 0, 50 mM), 4-(Trimethylstannyl)pyridin (143 mg, 0,60 mM), Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium(II)
(63 mg, 0,089 mM) und Triethylamin (0,170 ml) wurden in einen Kolben
gegeben. Die Feststoffe wurden entgast und unter Stickstoff gesetzt.
Nach Zugabe von wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) wurde die Suspension
18 Stunden auf 60°C
erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und durch Abdampfen vom
Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von 55% Essigsäureethylester in Hexan als
Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert, was die Titelverbindung
(51 mg) ergab. Diese Verbindung wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und dann
mit Trifluoressigsäure
(1 ml) behandelt. Die Lösung
wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
erneut mit Dichlormethan eingedampft, was das gewünschte Produkt
in Form eines Feststoffs (28 mg) ergab.
Fp.: 257–260°C
MS
(APCI): 479 (M + 1) für
C20H22N4O6
NMR (DMSO-d6) δ: 1,46 (s,
3H); 3,06 (br t, 2H); 3,35 (m, 1H); 3,74 (t, 1H); 4,46 (m, 1H);
6,08 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,86 (br t, 1H).
-
Der
bei dieser Umsetzung verwendete N-Acetyl-N-{[(5S)-3-(5-iodthien-2-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}carbamidsäure-tert.-butylester
ist durch Schützen
von N-((5S)-[3-(5-iodthien-2-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl)acetamid
mit einer tert.-Butoxycarbonylgruppe zugänglich [Riedl, Bernd; Haebich,
Dieter; Stolle, Andreas; Wild, Hanno; Endermann, Rainer; Bremm,
Klaus Dieter; Kroll, Hein-Peter; Labischinski, Harald; Schaller,
Klaus; Werling, Hans-Otto. Preparation of 3-heteroaryl-2-oxazolidinones as antibacterials.
EP 693491 A1 (1996)]
-
Das
folgende Beispiel wurde in Analogie zu obigem Beispiel 19 hergestellt: Beispiel
63: (5S)-3-{2,2'-Difluor-4'-[5-(hydroxymethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-1,1'-biphenyl-4-yl}-5-[(isoxazol-3-ylamino)methyl]-1,3-oxazolidin-2-on
Ausbeute = 22 mg
MS (ESP+): (M + H)
+ 471,31 für C
23H
20F
2N
4O
5 NMR (DMSO-d
6):
3,20 (dd, 1H); 3,41 bis 3,52 (m, 4H); 3,57 (dd, 1H); 3,85 (q, 1H);
4,20 (t, 1H); 4,77 (m, 1H); 4,91 (m, 1H); 6,03 (d, 1H); 6,59 (t,
1H); 7,43 (dd, 1H); 7,48 bis 7,57 (m, 3H); 7,59 bis 7,65 (m, 2H);
8,33 (d, 1H).
-
Beispiel 64
-
Im
folgenden werden repräsentative
pharmazeutische Dosierungsformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung
einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon einschließlich
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines in vivo hydrolysierbaren
Esters (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische
Anwendung bei Menschen erläutert:
-
-
-
-
Als
Formulierungshilfsmittel können
Puffer, pharmazeutisch annehmbare Tenside, Öle oder Cosolventien, wie Polyethylenglykol,
Polypropylenglykol, Glycerin oder Ethanol, Gleitmittel (wie Siliciumdioxid)
oder Komplexbildner wie ein Cyclodextrin (beispielsweise Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin
oder Sulfobutylether-β-cyclodextrin)
verwendet werden. Außerdem
können
gegebenenfalls Verbesserungen der Wasserlöslichkeit erzielt werden, beispielsweise
durch Konjugation einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem Phospholipid (wie
einem (Phospho)Cholin-Derivat) zur Bildung einer micellaren Emulsion.
-
Anmerkung:
Die obigen Formulierungen können
nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Methoden erhalten
werden, beispielsweise gemäß „Remington:
The Science & Practice
of Pharmacy" Band
I & II (Hrsg.
A. R. Gennaro (Chairman) et al.; Verlag: Mack Publishing Company,
Easton, Pennsylvania, 19. Auflage – 1995) und „Pharmaceutics – The Science
of Dosage Form Design" (Hrsg.
M. E. Aulton; Verlag: Churchill Livingstone; Erstveröffentlichung
1988). Die Tabletten (a)–(d)
können
mit herkömmlichen
Mitteln (mit Polymer) beschichtet werden, beispielsweise zur Bereitstellung
eines magensaftresistenten Überzugs
aus Celluloseacetatphthalat.
-
Beispiel
65: (5R)-3-(3-Fluor-4-(6-(5-hydroxymethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)pyridin-3-yl)phenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
-
(5R)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-on
(342 mg, 0,88 mM), {3-[5-(Trimethylstannyl)pyridin-2-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methanol (300
mg, 0,88 mM), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt
(91 mg, 0,088 mM, 0,1 äquiv.)
und Tri-2-furylphosphin (41 mg, 0,176 mM, 0,2 äquiv.) wurden in einen Kolben
gegeben. Der Inhalt des Kolbens wurde entgast und unter Stickstoff
gesetzt. Nach Zugabe von wasserfreiem Dioxan (5 ml) wurde die Mischung
5 Stunden auf 90°C
erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der nach Abziehen des
Lösungsmittels
unter vermindertem Druck verbliebene Rückstand wurde mittels Chromatographie
(Kieselgel; Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt,
was die Titelverbindung (170 mg) ergab.
MS (APCI): 439 (M +
1) für
C21H19N6O4F
NMR (DMSO-d6) δ: 3,42–3,54 (m,
4H); 3,96 (dd, 1H); 4,31 (t, 1H); 4,80 (m, 1H); 4,86 (d, 2H); 5,00
(brs, 1H); 5,20 (m, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,69 (t,
1H); 7,77 (s, 1H); 7,98–8,07
(m, 2H); 8,19 (s, 1H); 8,82 (brs, 1H).