DE60019457T2

DE60019457T2 - Substituierte isoxazoline und ihre verwendung als antibakterielle wirkstoffe

Info

Publication number: DE60019457T2
Application number: DE60019457T
Authority: DE
Inventors: Barry Michael GRAVESTOCK; Michael John Macclesfield BETTS
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2000-11-28
Publication date: 2006-01-26
Anticipated expiration: 2020-11-29
Also published as: US7081538B1; ATE293110T1; JP2003515607A; EP1242416A1; WO2001040222A1; GB9928568D0; AU1714801A; EP1242416B1; US20070281916A1; DE60019457D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft antibiotisch wirksame Verbindungen und insbesondere antibiotisch wirksame Verbindungen, die einen substituierten Isoxazolinring enthalten. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zu ihrer Herstellung, zur Verwendung bei ihrer Herstellung geeignete Zwischenprodukte, ihre Verwendung als Therapeutika und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
In der Fachwelt der Mikrobiologie wird nach wie vor ernsthafte Besorgnis darüber geäußert, daß die Entwicklung von Antibiotika-Resistenz zu Stämmen führen könnte, gegen die gegenwärtig verfügbare antibakterielle Mittel unwirksam sind. Ganz allgemein können bakterielle Pathogene als Gram-positiv oder Gram-negativ eingestuft werden. Antibiotisch wirksame Verbindungen mit effektiver Wirkung sowohl gegen Gram-positive als auch gegen Gram-negative Pathogene werden im allgemeinen als Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum erachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hauptsächlich als wirksam gegen Gram-positive Pathogene erachtet, da sie gegen derartige Pathogene besonders gut wirken.
Gram-positive Pathogene, beispielsweise Staphylokokken, Enterokokken, Streptokokken und Mykobakterien, sind wegen der Entwicklung von resistenten Stämmen, die sowohl schwierig zu behandeln als auch nach Etablierung schwierig aus der Krankenhausumgebung auszumerzen sind, von besonderer Bedeutung. Beispiele für derartige Stämme sind Methicillin-resistenter Staphylokokkus (MRSA), Methicillin-resistente Coagulase-negative Staphylokokken (MRCNS), Penicillin-resistenter Streptococcus pneumoniae und mehrfach resistenter Enterococcus faecium.
Das klinisch wirksame Hauptantibiotikum zur Behandlung derartiger resistenter Gram-positiver Pathogene ist Vancomycin. Bei Vancomycin handelt es sich um ein Glycopeptid, das mit Nephrotoxizität und Ototoxizität in Zusammenhang steht. Von ganz besonderer Bedeutung ist ferner, daß auch antibakterielle Resistenz gegen Vancomycin und andere Glycopeptide auftritt. Diese Resistenz nimmt ständig zu und verringert mehr und mehr die Wirksamkeit dieser Mittel bei der Behandlung von Gram-positiven Pathogenen.
Bestimmte antibakterielle Verbindungen mit einem Oxazolidinonring sind in der Technik beschrieben worden (beispielsweise Walter A. Gregory et al. in J. Med. Chem. 1990, 33, 2569–2578, und Chung-Ho Park et al. in J. Med. Chem. 1992, 35, 1156–1165). Derartige antibakterielle Oxazolidinonverbindungen mit einer 5-Methylacetamid-Seitenkette können für den Säugetierpeptidasemetabolismus anfällig sein. Bestimmte antibakterielle Verbindungen, die anstelle eines Oxazolidinonrings einen Isoxazolinring mit einer 5-Methylacetamid-Seitenkette enthalten, sind in der Technik beschrieben worden, beispielsweise WO 99/41244 und WO 98/07708. Isoxazolinverbindungen mit alternativen Seitenketten und antimykotischen und antibakteriellen Eigenschaften werden in DE 2,725,763 beschrieben. Des weiteren kann sich Bakterienresistenz gegenüber bekannten antibakteriellen Mitteln entwickeln, beispielsweise durch (i) die Evolution von aktiven Bindungsstellen in den Bakterien, durch die ein zuvor aktives Pharmakophor weniger wirksam oder redundant gemacht wird, und/oder (ii) die Evolution von Mitteln zur chemischen Desaktivierung eines gegebenen Pharmakophors. Daher besteht nach wie vor Bedarf an der Auffindung neuer antibakterieller Mittel mit günstigem pharmakologischem Profil, insbesondere für Verbindungen mit neuen Pharmakophoren.
Im Zuge eigener Untersuchungen wurde eine Klasse von antibiotisch wirksamen Verbindungen mit einer neuen Klasse von substituiertem Isoxazolinring (4,5-Dihydroisoxazolring) entdeckt, die sich durch wertvolle Wirkung gegen Gram-positive Pathogene einschließlich MRSA und MRCNS und insbesondere gegen verschiedene Stämme mit Resistenz gegen Vancomycin und gegen E. faecium-Stämme, die sowohl gegen Aminoglycoside als auch gegen klinisch angewandte β-Lactame resistent sind, auszeichnet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon:
worin
X für O, NH, S, SO oder SO₂ steht;
HET für einen C-verknüpften 5-gliedrigen Heteroarylring steht, der 2 bis 4 unabhängig voneinander unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält und gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoffatom durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl und Halogen ausgewählte Substituenten substituiert ist und/oder an einem verfügbaren Stickstoffatom (mit der Maßgabe, daß der Ring dadurch nicht quaternisiert wird) durch C_1-4-Alkyl substituiert ist;
oder
HET für einen C-verknüpften 6-gliedrigen Heteroarylring steht, der 2 oder 3 Stickstoff-Heteroatome enthält und gegebenenfalls an einem verfügbaren C-Atom durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl und Halogen ausgewählte Substituenten substituiert ist;
Q unter Q1 bis Q9 ausgewählt ist:
worin R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen;
worin A₁ für Kohlenstoff oder Stickstoff steht; B₁ für O oder S (oder nur in Q9 für NH) steht, X_q für O, S oder N-R¹ (worin R¹ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Hydroxy-C_1-4-alkyl bedeutet) steht; und worin in Q7 jedes A₁ unabhängig voneinander unter Kohlenstoff und Stickstoff ausgewählt ist, wobei in dem 6-gliedrigen Ring höchstens 2 Stickstoff-Heteroatome vorliegen dürfen, und Q7 über eines der Atome A₁ (wenn A₁ für Kohlenstoff steht) mit T verknüpft ist und im 5-gliedrigen Ring über das spezifizierte Kohlenstoffatom oder über A₁, wenn A₁ für Kohlenstoff steht, verknüpft ist; Q8 über eines der spezifizierten Kohlenstoffatome im 5-gliedrigen Ring mit T verknüpft ist und im Benzoring über eines der beiden spezifizierten Kohlenstoffatome auf beiden Seiten der gezeigten verknüpfenden Bindung verknüpft ist; und Q9 über eines der beiden spezifizierten Kohlenstoffatome auf beiden Seiten der gezeigten verknüpfenden Bindung verknüpft ist;
worin T unter den nachstehend in (TA) bis (TD) aufgeführten Gruppen ausgewählt ist (wobei AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 und CY2 die nachstehend angegebene Bedeutung besitzen):

(TA) T unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
(TAa) AR1, AR1-C_1-4-Alkyl-, AR2 (kohlenstoffverknüpft), AR3;
(TAb) AR1-CH(OH), AR2-CH(OH)-, AR3-CH(OH)-;
(TAc) AR1-CO-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-CO-;
(TAd) AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-;
(TAe) AR1-S(O)_q-, AR2-S(O)_q-, AR3-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet);
(TAf) ein gegebenenfalls substituiertes N-verknüpftes (vollständig ungesättigtes) 5-gliedriges Heteroarylringsystem mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen;
(TAg) ein kohlenstoffverknüpftes Tropol-3-on oder Tropol-4-on, das gegebenenfalls in einer nicht der Verknüpfungsposition benachbarten Position substituiert ist; oder
(TB) T unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
(TBa) Halogen oder C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere, jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, -NRvRw, C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), CY1, CY2 oder AR1 ausgewählte Gruppen};
(TBb) -NRv¹Rw¹;
(TBc) Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4- Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl;
(TBd) R¹⁰CO-, R¹⁰S(O)_q- (worin q 0, 1 oder 2 bedeutet) oder R¹⁰CS-, worin R¹⁰ unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist.
(TBda) CY1 oder CY2;
(TBdb) Wasserstoff, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, -NRvRw, Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl oder 2-(AR2)-Ethenyl; oder
(TBdc) C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls entsprechend der oben in (TBa) angegebenen Definition oder durch C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N-(wobei p 1 oder 2 bedeutet) substituiert}; worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rv¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl steht; Rw¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl-CO- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 1 oder 2 bedeutet) steht; oder
(TC) T unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
(TCa) ein gegebenenfalls substituierter, vollständig gesättigter 4-gliedriger monocyclischer Ring, der 1 unter O, N und S (gegebenenfalls oxidiert) ausgewähltes Heteroatom enthält und über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist;
(TCb) ein gegebenenfalls substituierter 5-gliedriger monocyclischer Ring, der 1 unter O, N und S (gegebenenfalls oxidiert) ausgewähltes Heteroatom enthält, über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist und außer an einem verknüpfenden sp²- Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist;
(TCc) ein gegebenenfalls substituierter 6- oder 7-gliedriger monocyclischer Ring, der 1 oder 2 unabhängig voneinander unter O, N und S (gegebenenfalls oxidiert) ausgewählte Heteroatome enthält, über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist und außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist; oder
(TD) T unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
(TDa) ein bicyclisches Spiro-Ringsystem, das als einzige Ringheteroatome 0, 1 oder 2 Ringstickstoffatome enthält und aus einem 5- oder 6-gliedrigen Ringsystem (das über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist), das durch einen 3-, 4- oder 5-gliedrigen spirokohlenstoffverknüpften Ring substituiert ist (aber nicht in Nachbarstellung zur verknüpfenden Position), aufgebaut ist und
(i) außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist;
(ii) im Ringsystem (mindestens zwei Kohlenstoffatome von der verknüpfenden Position entfernt, wenn die Verknüpfung über ein Stickstoffatom oder ein sp²-Kohlenstoffatom erfolgt) eine -N(Rc)-Gruppe oder in einem fakultativen Substituenten (nicht in Nachbarstellung zur verknüpfenden Position) eine -N(Rc)-Gruppe enthält und
(iii) gegebenenfalls an einem verfügbaren Ringkohlenstoffatom weiter substituiert ist; oder (TDb) ein 7-, 8- oder 9-gliedriges bicyclisches Ringsystem (das über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist), das 0, 1 oder 2 Ringstickstoffatome (und gegebenenfalls ein weiteres O- oder S- Ringheteroatom) enthält, wobei die Struktur eine Brücke aus 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen enthält, und
(i) außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist;
(ii) im Ring (mindestens zwei Kohlenstoffatome von der verknüpfenden Position entfernt, wenn die Verknüpfung über ein Stickstoffatom oder ein sp²-Kohlenstoffatom erfolgt) ein O- oder S-Heteroatom oder eine -N(Rc)-Gruppe oder in einem fakultativen Substituenten (nicht in Nachbarstellung zur verknüpfenden Position) eine -N(Rc)-Gruppe enthält und
(iii) gegebenenfalls an einem verfügbaren Ringkohlenstoffatom weiter substituiert ist; worin Rc unter den Gruppen (Rc1) bis (Rc5) ausgewählt ist.
(Rc1) C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere C_1-4-Alkanoylgruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls einfach substituiert durch Cyano, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Phenyl (gegebenenfalls entsprechend der nachstehend für AR1 angegebenen Definition substituiert), C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet); oder an jedem außer dem ersten Kohlenstoffatom der C_1-4-Alkylkette gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Hydroxy und Fluor ausgewählte Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls einfach substituiert durch Oxo, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-4-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p 1 oder 2 bedeutet)};
(Rc2) R¹³CO-, R¹³SO₂- oder R¹³CS-, worin R¹³ unter (Rc2a) bis (Rc2e) ausgewählt ist:
(Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2;
(R2cb) Wasserstoff, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl, 2-(AR2a)-Ethenyl;
(Rc2c) C_1-10-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere, jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy, C_1-10-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, Phosphoryl [-O-P(O)(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Phosphiryl [-O-P(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon] und Amino ausgewählte Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls substituiert durch eine unter Phosphonat [Phosphono, -P(O)(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Phosphinat [-P(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Cyano, Halogen, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH-, C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N-, Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_pNH-, Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N-, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- [wobei die C_1-4-Alkylgruppe von C_1-4-Alkyl-S(O)_q- gegebenenfalls durch einen unter Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, Phosphoryl [-O-P(O)(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Phosphiryl [-O-P(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, Carboxy, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkyl-S(O)P-NH-, C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N-, C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, AR1-S(O)_q-, AR2-S(O)_q-, AR3-S(O)_q- sowie eine AR2a-, AR2b-, AR3a- und AR3b-Variante der AR2 und AR3 enthaltenden Gruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist], CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)_q-, AR2-S(O)_q-, AR3-S(O)_q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH (wobei p 1 oder 2 bedeutet und q 0, 1 oder 2 bedeutet) sowie AR2a-, AR2b-, AR3a- und AR3b-Varianten von AR2 und AR3 enthaltenden Gruppen ausgewählte Gruppe};
(Rc2d) R¹⁴C(O) O-C_1-6-alkyl, worin R¹⁴ für AR1, AR2, C_1-4-Alkylamino (wobei die C_1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1-4-Alkoxycarbonyl oder Carboxy substituiert ist), Benzyloxy-C_1-4-alkyl oder C_1-10-Alkyl {gegebenenfalls entsprechend der für (Rc2c) angegebenen Definition substituiert} steht;
(Rc2e) R¹⁵O-, worin R¹⁵ für Benzyl, C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls entsprechend der für (Rc2c) angegebenen Definition substituiert}, CY1, CY2 oder AR2b steht;
(Rc3) Wasserstoff, Cyano, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl oder der Formel (Rc3a)
worin X⁰⁰ für -OR¹⁷, -SR¹⁷, -NHR¹⁷ und -N(R¹⁷)₂ steht; worin R¹⁷ Wasserstoff bedeutet (wenn X⁰⁰ für -NHR¹⁷ und -N(R¹⁷)₂ steht) und R¹⁷ C_1-4-Alkyl, Phenyl oder AR2 bedeutet (wenn X⁰⁰ für -OR¹⁷, -SR¹⁷ und -NHR¹⁷ steht) und R¹⁶ Cyano, Nitro, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_4-7-Cycloalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, C_1-4-Alkanoyl und C_1-4-Alkoxycarbonyl bedeutet;
(Rc4) Trityl, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b;
(Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- oder RiNHC(Rj)=CHC(=O)-, worin Rd für C_1-6-Alkyl steht; Re für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; oder Rd und Re gemeinsam eine C_3-4-Alkylenkette bilden; Rf für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, Hydroxy-C_2-6-alkoxy, C_1-4-Alkylamino-C_2-6-alkoxy, Di-C_1-4-alkylamino-C_2-6-alkoxy steht; Rg für C_1-6-Alkyl, Hydroxy oder C_1-6-Alkoxy steht; Rh für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; Ri für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, AR1, AR2, AR2a, AR2b steht und Rj für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; worin
AR1 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl steht;
AR2 für einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) monocyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht;
AR2a für eine teilhydrierte Variante von AR2 (d.h. AR2-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht;
AR2b für eine vollhydrierte Variante von AR2 (d.h. AR2-Systeme ohne Ungesättigtheit), die über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht;
AR3 für einen gegebenenfalls substituierten 8-, 9- oder 10-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) bicyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht;
AR3a für eine teilhydrierte Variante von AR3 (d.h. AR3-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht;
AR3b für eine vollhydrierte Variante von AR3 (d.h. AR3-Systeme ohne Ungesättigtheit), die über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht;
AR4 für einen gegebenenfalls substituierten 13- oder 14-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) tricyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom in einem der das tricyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht;
AR4a für eine teilhydrierte Variante von AR4 (d.h. AR4-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom in einem der das tricyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht;
CY1 für einen gegebenenfalls substituierten Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring steht;
CY2 für einen gegebenenfalls substituierten Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring steht.

Unter der Angabe, daß ein Ring über ein sp²-Kohlenstoffatom verknüpft sein kann und außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist, ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verstehen, daß der Ring über eines der Kohlenstoffatome einer C=C-Doppelbindung verknüpft ist.
Nach einer anderen Ausführungsform hat (Rc1) die oben angegebene Bedeutung, außer daß der fakultative Phenylsubstituent an C_1-6-Alkyl gegebenenfalls entsprechend der nachstehend für AR1 angegebenen Definition substituiert ist; und (Rc2c) hat die oben angegebene Bedeutung und umfaßt ferner Carboxy als fakultativen Substituenten an R¹³ als C_1-10-Alkyl.

(TAf) Wenn T für ein gegebenenfalls substituiertes N-verknüpftes (vollständig ungesättigtes) 5-gliedriges Heteroarylringsystem mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen steht, ist es vorzugsweise aus einer Gruppe der folgenden Formel (TAf1) bis (TAf6) (insbesondere (TAf1), (TAf2), (TAf4) und (TAf5) und insbesondere (TAf1) und/oder (TAf2)) ausgewählt. Die obigen bevorzugten Werte für (TAf) sind besonders bevorzugt, wenn sie in Q1 oder Q2 und insbesondere in Q1 zugegen sind.
worin: R⁶ (sofern zutreffend, unabhängig) unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoyl, Carbamoyl und Cyano ausgewählt ist; R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoyloxy-C_1-4-alkyl, Benzoxy-C_1-4-alkyl, C_2-4-Alkanoylamino, -CONRvRw, -NRvRw und C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoylamino, -CONRvRw, -NRvRw, worin RvRw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht} ausgewählt sind; oder R⁴ aus einer der nachstehenden Gruppen in (TAfa) bis (TAfc) ausgewählt ist oder (sofern zutreffend) eine der Gruppen R⁴ und R⁵ aus der obigen Liste von Werten für R⁴ und R⁵ ausgewählt ist und die andere aus einer der folgenden Gruppen (TAfa) bis (TAfc) ausgewählt ist
(TAfa) eine Gruppe der Formel (TAfa1)
worin Z⁰ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; X⁰ und Y⁰ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), RvRwNSO₂-, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, C_1-4-Alkanoyl und -CONRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählt sind; oder eine der Gruppen X⁰ und Y⁰ aus der obigen Liste von Werten für X⁰ und Y⁰ ausgewählt ist und die andere unter Phenyl, Phenylcarbonyl, -S(O)_q-Phenyl (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), N-(Phenyl)carbamoyl, Phenylaminosulfonyl, AR2, (AR2)-CO-, (AR2)-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), N-(AR2)-Carbamoyl und (AR2)-Aminosulfonyl ausgewählt ist; wobei jegliche Phenylgruppe (TAfa) gegebenenfalls durch bis zu drei, unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Halogen und C_1-4-Alkylsulfonyl ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
(TAf6) ein Acetylen der Formel -≡-H oder -≡-C_1-4-Alkyl;
(TAfc) -X¹-Y¹-AR2, -X¹-Y¹-AR2a, -X¹-Y¹-AR2b, -X¹-Y¹-AR3, -X¹-Y¹-AR3a oder -X¹-Y¹-AR3b; worin X¹ für eine direkte Bindung oder -CH(OH)- steht und Y¹ für -(CH₂)_m-, -(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-, -CO-(CH₂)_m-, -CONH-(CH₂)_m-, -C(=S)NH-(CH₂)_m- oder -C(=O)O-(CH₂)_m- steht; oder worin X¹ für -(CH₂)_n- oder -CH(Me)-(CH₂)_m- steht und Y¹ für -(CH₂)_m-NH-(CH₂)_m-, -CO-(CH₂)_m-, -CONH-(CH₂)_m-, -C(=S)NH-(CH₂)_m-, -C(=O)O-(CH₂)_m- oder -S(O)_q-(CH₂)_m- steht; oder worin X¹ für -CH₂O-, -CH₂NH- oder -CH₂N(C_1-4-Alkyl)- steht und Y¹ für -CO-(CH₂)_m-, -CONH-(CH₂)_m- oder -C(=S)NH-(CH₂)_m- steht; und Y¹ außerdem für -SO₂- steht, wenn X¹ für -CH₂NH- oder -CH₂N(C_1-4-Alkyl)- steht, und Y¹ für -(CH₂)_m- steht, wenn X¹ für -CH₂O- oder -CH₂N(C_1-4-Alkyl)- steht; wobei n für 1, 2 oder 3 steht; m für 0, 1, 2 oder 3 steht und q für 0, 1 oder 2 steht; und für den Fall, daß Y¹ für -(CH₂)_m-NH-(CH₂)_m- steht, m jeweils unabhängig voneinander unter 0, 1, 2 oder 3 ausgewählt ist.

Es versteht sich, daß in dem Fall, daß ein Wert für -X¹- eine zweiatomige Verknüpfung ist und beispielsweise als -CH₂NH- geschrieben wird, in der Definition in (TAfc) der linke Teil (hier -CH₂-) an die Gruppe der Formel (TAf1) bis (TAf6) gebunden ist und der rechte Teil (hier -NH-) an -Y¹- in der Definition von (TAfc) gebunden ist. Ganz analog ist für den Fall, daß -Y¹- eine zweiatomige Verknüpfung ist und beispielsweise als -CONH- geschrieben wird, in der Definition in (TAfc) der linke Teil von -Y¹- (hier -CO-) an den rechten Teil von -X¹- gebunden und der rechte Teil von -Y¹- (hier -NH-) an die AR2-, AR2a-, AR2b-, AR3-, AR3a- oder AR3b-Gruppierung in der Definition von (TAfc) gebunden.
Vorzugsweise steht R⁶ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl und R⁴ und R⁵ sind unabhängig voneinander unter Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ausgewählt oder eine der Gruppen R⁴ und R⁵ ist aus der Gruppe (TAfa) ausgewählt. Andere bevorzugte Substituenten an (TAf1) bis (TAf6) sind in den beigefügten Beispielen illustriert. Ganz besonders bevorzugt ist (TAf2) mit derartigen bevorzugten Substituenten.

(TAg) Wenn T für ein kohlenstoffverknüpftes Tropol-3-on oder Tropol-4-on, das gegebenenfalls in einer nicht der Verknüpfungsposition (TAg) benachbarten Position substituiert ist, steht, ist es vorzugsweise aus einer Gruppe der Formel (TAg1), (TAg2) oder (TAg3) ausgewählt. Die obigen bevorzugten Werte für (TAg) sind besonders bevorzugt, wenn sie in Q1 oder Q2 und insbesondere in Q1 zugegen sind.
worin R⁷ unter
(TAga) Wasserstoff, C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei, unabhängig voneinander unter Fluor, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy und -NRvRW ausgewählte Substituenten (ausschließlich geminaler Disubstitution)}; oder
(TAgb) R⁸-O-, R⁸-S-, R⁸-NH- oder R⁸R⁸-N-; worin R⁸ (sofern zutreffend, unabhängig) unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl {beide gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei, unabhängig voneinander unter Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl und -NRvRW ausgewählte Substituenten (ausschließlich geminaler Disubstitution)}, C_2-4-Alkenyl {gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei -NRvRw-Substituenten}, C_1-4-Alkanoyl {gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei, unabhängig voneinander unter -NRvRw und Hydroxy ausgewählte Substituenten}, Phenyl-C_1-4-alkyl oder Pyridyl-C_1-4-alkyl {wobei die Phenyl- und Pyridylringe (vorzugsweise Pyridin-4-ylringe) gegebenenfalls durch einen oder zwei -NRvRw-Substituenten substituiert sind} ausgewählt ist; oder
(TAgc) Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidino {gegebenenfalls unabhängig voneinander in der 3- und/oder 4-Position durch C_1-4-Alkyl substituiert}, in 4-Position durch R⁹-, R⁹-O-, R⁹-S-, R⁹-NH- oder R⁹R⁹-N- substituiertes Piperidino; wobei R⁹ (sofern zutreffend, unabhängig) unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei (ausschließlich geminaler Disubstitution) Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl oder -NRvRw} und Piperazino {gegebenenfalls in 4-Position durch C_1-4-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl oder C_1-4-Alkylsulfonyl substituiert und gegebenenfalls unabhängig voneinander in 3- und/oder 5-Position durch C_1-4-Alkyl substituiert}, wobei Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht, ausgewählt ist.
(TC) Bevorzugte Werte für die in (TCa) bis (TCc) definierten fakultativen Substituenten und Gruppen sind durch die Formeln (TC1) bis (TC4) definiert:
wobei in (TC1) : >A₃-B₃- für >C(Rq)-CH(Rr)- steht und G für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder >N(Rc) steht; wobei in (TC2): m1 für 0, 1 oder 2 steht, >A₃-B₃- für >C=C(Rr)- oder >C(Rq)-CH(Rr)- steht und G für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder >N(Rc) steht; wobei in (TC3): m1 für 0, 1 oder 2 steht; >A₃-B₃- für >C(Rq)-CH(Rr)- steht (außer wenn Rq und Rr beide zusammen Wasserstoff bedeuten) und G für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder >N(Rc) steht; wobei in (TC4): n1 für 1 oder 2 steht; o1 für 1 oder 2 steht und die Summe n1 + o1 gleich 2 oder 3 ist; >A₃-B₃- für >C=C (Rr)- oder >C(Rq)-CH(Rr)- oder >N-CH₂- steht und G für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder >N(Rc) steht; Rp für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (außer wenn eine derartige Substitution durch >A₃-B₃- definiert ist), Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder C_1-4-Alkanoyloxy steht; wobei in (TC1), (TC2) und (TC4): m1, n1 und o1 die oben angegebene Bedeutung besitzen; >A₃-B₃- für >N-CH₂- steht und G für >C(R¹¹)(R¹²), >C=O, >C-OH, >C-C_1-4-Alkoxy, >C=N-OH, >C=N-C_1-4-Alkoxy, >C=N-NH-C_1-4-Alkyl, >C=N-N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei die beiden letzten C_1-4-Alkylgruppen oben in G gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein können) oder >C=N-N-CO-C_1-4-Alkoxy steht; wobei > für zwei Einfachbindungen steht; Rq für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkanoyloxy steht; Rr (sofern zutreffend, unabhängig) für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; R¹¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylthio-C_1-4-alkyl oder Hydroxy-C_1-4-alkyl steht und R¹² für -[C(Rr)(Rr)]_m2-N(Rr)(Rc), worin m2 0, 1 oder 2 bedeutet, steht; und jedes Ringsystem abgesehen von der durch G, >A₃-B₃- und Rp definierten Ringsubstitution gegebenenfalls ferner an einem nicht der Verknüpfung an >A₃- benachbarten Kohlenstoffatom durch bis zu zwei unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl (einschließlich Trifluormethyl), C_1-4-Alkylthio-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Amino, Amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkanoylamino, C_1-4-Alkanoylamino-C_1-4-alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, AR-Oxymethyl, AR-Thiomethyl, Oxo (=O) (außer wenn G für >N-Rc und Rc für eine Gruppe (Rc2) gemäß obiger Definition steht) oder unabhängig voneinander unter Rc und auch Hydroxy oder Halogen (die letzten beiden fakultativen Substituenten nur dann, wenn G für -O- oder -S- steht) ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; worin AR (oder ARp) wie für die folgende Formel (IP) definiert ist und Rc unter den oben definierten Gruppen (Rc1) bis (Rc5) ausgewählt ist.

Zur Ausräumung jeglicher Zweifel sei darauf hingewiesen, daß ()_m1, ()_n1 und ()_o1 für (-CH₂-)_m1, (-CH₂-)_n1 bzw. (-CH₂-)_ol (gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert) stehen.
In der obigen Definition von (TC1) bis (TC4) und den weiteren fakultativen Substituenten steht AR vorzugsweise für AR2, und sind die weiteren fakultativen Substituenten vorzugsweise nicht unter den für Rc aufgeführten Werten ausgewählt. Ein bevorzugter Wert für G ist >N(Rc) oder >C(R¹¹)(R¹²). Bevorzugt ist auch G als O oder S, insbesondere in (TC4), wenn Rp für Wasserstoff steht. Bevorzugt ist (TC4) als Piperazinyl, Morpholino oder Thiomorpholino oder als Tetrahydropyridin-4-yl.
Besonders bevorzugte Werte für die fakultativen Substituenten und Gruppen, die in (TCa) bis (TCc) und (TC1) bis (TC4) definiert sind, sind in den folgenden Definitionen (TC5) bis (TC11) enthalten:
worin Rc einen der vor- oder nachstehend aufgeführten Werte hat.
Besonders bevorzugt sind (TC5), (TC6), (TC7) und (TC9) und ganz besonders bevorzugt (TC5), worin Rc einen der vor- oder nachstehend aufgeführten Werte hat (insbesondere R¹³CO- mit den nachstehend aufgeführten bevorzugten R¹³-Werten). In (TC5) ist Rc vorzugsweise aus der Gruppe (Rc2) und insbesondere R¹³CO- mit den nachstehend aufgeführten bevorzugten R¹³-Werten ausgewählt. In (TC7) ist Rc vorzugsweise unter der Gruppe (Rc3) oder (Rc4) ausgewählt.
Die obigen bevorzugten Werte für (TCa) bis (TCc) sind besonders bevorzugt, wenn sie in Q1 oder Q2 und insbesondere in Q1 zugegen sind (insbesondere wenn HET für Isoxazol steht). Besonders bevorzugt ist X als O oder NH.

(TDa) Wenn T für ein bicyclisches Spiroringsystem gemäß der Definition in (TDa) steht, so ist es vorzugsweise aus einer Gruppe der Formel (TDa1) bis (TDa9) ausgewählt. Die obigen bevorzugten Werte für (TDa) sind besonders bevorzugt, wenn sie in Q1 oder Q2 und insbesondere in Q1 zugegen sind.
worin
(i) die Verknüpfungsgruppe A₄ für ein Stickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Kohlenstoffatom (wobei die Doppelbindung, sofern zutreffend, in jeder der beiden Richtungen orientiert sein kann) steht; und
(ii) eines der Ringkohlenstoffatome in den mit * und ** markierten Positionen durch eine der folgenden Gruppen: -NRc-, >CH-NHRc, >CH-NRc-C_1-4-Alkyl, >CH-CH₂-NHRc, >CH-CH₂-NRc-C_1-4-Alkyl [wobei ein zentrales -CH₂-Kettenglied gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C_1-4-Alkyl substituiert ist] ersetzt ist; mit den Maßgaben, daß mit * markierte Positionen in dem die A₄-Verknüpfung enthaltenden Ring nicht durch -NH- ersetzt sind, wenn A₄ für ein Stickstoffatom oder ein sp²-Kohlenstoffatom steht, und daß mit * markierte Positionen in den dreigliedrigen Ringen in (TDa1), (TDa4) und (Tda5) nicht durch -NH- ersetzt sind; und
(iii) das Ringsystem gegebenenfalls (weiter) an einem verfügbaren Ringkohlenstoffatom durch bis zu zwei unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl (einschließlich Trifluormethyl), C_1-4-Alkylthio-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Amino, Amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkanoylamino, C_1-4-Alkanoylamino-C_1-4-alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, AR2-Oxymethyl, AR2-Thiomethyl, Oxo (=O) (außer wenn der Ring eine >N-Rc-Gruppe enthält und Rc für eine Gruppe (Rc2) steht) ausgewählte Substituenten und auch Hydroxy oder Halogen substituiert ist; worin Rc einen der vor- oder nachstehend aufgeführten Werte hat.
(TDb) Wenn T für ein 7-, 8- oder 9-gliedriges bicyclisches Ringsystem mit einer Brücke aus 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen gemäß der Definition in (TDb) steht, so ist es vorzugsweise aus einer durch die in Formeln (TDb1) bis (TDb14) gezeigten Ringgerüste definierten Gruppe ausgewählt: 7-gliedrige Ringgerüste
8-gliedrige Ringgerüste
9-gliedrige Ringgerüste
worin:
(i) das Ringsystem 0, 1 oder 2 Ringstickstoffatome (und gegebenenfalls ein weiteres O- oder S-Ringheteroatom) enthält, und die Ringstickstoff-, O- oder S-Heteroatome, sofern vorhanden, in jeder beliebigen Position stehen, die nicht Teil des 3-gliedrigen Rings in (TDb1) ist;
(ii) das Ringsystem aus einer beliebigen Position in einem der beiden Ringe [außer von einer Brückenkopfposition oder von einem sp²-Kohlenstoffatom in dem 4-gliedrigen Ring in (TDb2), (TDb6) und (TDb11)] aus über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom (wobei die Doppelbindung, sofern zutreffend, in jeder der beiden Richtungen orientiert sein kann) verknüpft ist;
(iii) eines der Ringkohlenstoffatome in einer nicht in Nachbarstellung zur verknüpfenden Position stehenden Position durch eine der folgenden Gruppen ersetzt ist (außer wenn der Ring ein O- oder S-Heteroatom enthält): -NRc- [nicht in einer Brückenkopfposition], >C(H)-NHRc, >C(H)-NRc-C_1-4-Alkyl, >C(H)-CH₂-NHRc, >C(H)-CH₂-NRc-C_1-4-Alkyl [wobei das in Klammern gezeigte Wasserstoffatom nicht vorhanden ist, wenn der Ersatz an einer Brückenkopfposition vorgenommen wird und ein zentrales -CH₂-Kettenglied gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C_1-4-Alkyl substituiert ist]; mit der Maßgabe, daß bei Verknüpfung des Ringsystems über ein Ringstickstoffatom oder ein sp²-Kohlenstoffatom jeglicher Ersatz eines Ringkohlenstoffatoms durch -NRc-, O oder S und eine Entfernung von mindestens zwei Kohlenstoffatomen von der verknüpfenden Position erfolgt; und
(iv) das Ringsystem gegebenenfalls (weiter) an einem verfügbaren Ringkohlenstoffatom wie für die in (TDa) beschriebenen Spiroringsysteme substituiert ist und Rc einen der vor- oder nachstehend aufgeführten Werte hat.

Es versteht sich, daß instabile Anti-Bredt-Verbindungen in dieser Definition nicht vorgesehen sind (d.h. Verbindungen mit den Strukturen (TDb3), (TDb4), (TDb7), (TDb8), (TDb9), (TDb12), (TDb13) und (Tdb14), in denen ein sp²-Kohlenstoffatom zur Brückenkopfposition hin gerichtet ist).
Besonders bevorzugte Werte für (TDb) sind die folgenden Strukturen der Formel (TDb4), (TDb8) und/oder (TDb9), worin Rc einen der vor- oder nachstehend aufgeführten Werte hat. Die obigen bevorzugten Werte für (TDb) sind besonders bevorzugt, wenn sie in Q1 oder Q2 und insbesondere in Q1 zugegen sind.
Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (I) gemäß nachstehender Formel (IP) bereitgestellt:
worin:
T1 für einen C-verknüpften Isoxazolring steht, der gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoffatom durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkoxy und Halogen ausgewählte Substituenten substituiert ist;
Q für
steht, worin: R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen;
R^6p für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder C_2-4-Alkanoyloxy steht;
>A-B- die Formel >C=C(R^a)-, >CHCHR^a-, >C(OH)CHR^a- oder
>N-CH₂- (wobei > für zwei Einfachbindungen steht) aufweist, wobei R^a für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht;
D für O, S, SO, SO₂ oder NR^7p steht;
R^4p und R^5p unabhängig voneinander für Oxo (=O) [aber nicht, wenn R^7p für die nachstehende Gruppe (PC) steht], C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkanoylamino-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, ARp-Oxymethyl, ARp-Thiomethyl (worin ARp die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt) stehen oder unabhängig voneinander wie nachstehend für R^7p definiert sind, mit der Maßgabe, daß R^4p und R^5p nicht für Phenyl, Benzyl, ARp (gemäß nachstehender Definition), ein Tetrazolringsystem, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen; und R^4p und R^5p für den Fall, daß D für O oder S steht, außerdem unabhängig voneinander für Hydroxy oder Brom stehen;
worin R^7p unter (PA) bis (PE) ausgewählt ist:

(PA) Wasserstoff, Cyano, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl;
(PB) Phenyl, Benzyl, ARp (gemäß nachstehender Definition) oder ein Tetrazolringsystem [gegebenenfalls in 1- oder 2-Position des Tetrazolrings einfach durch C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl oder C_1-4-Alkanoyl substituiert], wobei das Tetrazolringsystem über ein Ringkohlenstoffatom an den Stickstoff in NR^7p gebunden ist;
(PC) R^10pCO-, R^10pSO₂- oder R^10pCS-, worin R^10p unter (PCa) bis (PCf) ausgewählt ist:
(PCa) ARp (gemäß nachstehender Definition);
(PCb) Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder 1,3-Dioxolan-4-yl oder 1,4-Dioxan-2-yl oder 1,3-Dioxan-4-yl [gegebenenfalls ein- oder zweifach durch unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl (einschließlich geminaler Disubstitution), Hydroxy (aber ausschließlich von hydroxysubstituiertem 1,3-Dioxolan-4-yl, 1,4-Dioxan-2-yl und 1,3-Dioxan-4-yl), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Acetamido, C_1-4-Alkanoyl, Cyano und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert];
(PCc) Wasserstoff, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl) amino, 2-Heteroarylethenyl mit 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, 2-Heteroarylethenyl mit 5- oder 6-gliedrigem und (partiell) hydriertem Heteroaryl, 2-Phenylethenyl [worin der Heteroaryl- oder Phenylsubstituent gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoffatom durch bis zu drei, unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano und (nur für den Phenylsubstituenten) C_1-4-Alkylsulfonyl ausgewählte Substituenten substituiert ist];
(PCd) C_1-10-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution), die jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy und Amino ausgewählt sind, oder gegebenenfalls einfach substituiert durch Cyano, Halogen, C_1-10-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_2-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH-, C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)-N-, Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_pNH-, Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)-N-, Phosphono, C_1-4-Alkoxy(hydroxy)phosphoryl, Di-C_1-4-alkoxyphosphoryl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Naphthoxy, Phenylamino, Naphthylamino, Phenyl-S(O)_q-, Naphthyl-S(O)_q- [worin die Phenyl- und Naphthylgruppen gegebenenfalls durch bis zu drei, unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkoxy, Halogen und Cyano ausgewählte Substituenten substituiert sind] oder CYp (gemäß nachstehender Definition), worin (sofern zutreffend) p für 1 oder 2 steht und q für 0, 1 oder 2 steht];
(PCe) R^11pC(O)O-C_1-6-Alkyl, worin R^11p für gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, das gegebenenfalls durch Phenyl, C_1-4-Alkylamino, Benzyloxy-C_1-4-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C_1-10-Alkyl substituiert ist;
(PCf) R^12pO-, worin R^12p für Benzyl oder gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl steht;
(PD) R^dOC(R^e)=CH(C=O)-, R^fC(=O)C(=O)-, R^gN=C(R^h)C(=O)- oder RⁱNHC(R^j)=CHC(=O)-, worin R^d für C_1-6-Alkyl steht, R^e für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht oder R^d und R^e gemeinsam eine C_3-4-Alkylenkette bilden, R^f für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-C_1-4-alkylamino, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, Hydroxy-C_2-6-alkoxy, C_1-4-Alkylamino-C_2-6-alkoxy, Di-C_1-4-alkylamino-C_2-6-alkoxy steht, R^g für C_1-6-Alkyl, Hydroxy oder C_1-6-Alkoxy steht, R^h für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht, Rⁱ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl [und (partiell) hydrierte Varianten davon] steht und R^j für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht;
(PE) R^14pCH(R^13p)(CH₂)_m-, worin m für 0 oder 1 steht, R^13p für Fluor, Cyano, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl oder Hydroxy steht (mit der Maßgabe, daß R^13p nicht für Fluor oder Hydroxy steht, wenn m für 0 steht) und R^14p für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; worin ARp für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Naphthyl, gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht; worin ARp auch für ein gegebenenfalls substituiertes 5/6- oder 6/6-bicyclisches Heteroarylringsystem, worin die bicyclischen Heteroarylringsysteme über ein Atom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft sein können und sowohl die mono- als auch die bicyclischen Heteroarylringsysteme über ein Ringkohlenstoffatom verknüpft sind und (partiell) hydriert sein können, steht; worin CYp ausgewählt ist unter:
(i) 4-, 5- oder 6-gliedriger Cycloalkylring;
(ii) 5- oder 6-gliedriger Cycloalkenylring;
(iii) 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryloxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-S(O)_q-, 5- oder 6-gliedriges Heteroarylamino [und (partiell) hydrierte Varianten davon] und
(iv) 5/6- oder 6/6-bicyclisches Heteroaryl, 5/6- oder 6/6-bicyclisches Heteroaryloxy, 5/6- oder 6/6-bicyclisches Heteroaryl-S(O)_q-, 5/6- oder 6/6-bicyclisches Heteroarylamino [und (partiell) hydrierte Varianten davon]; worin q für 0, 1 oder 2 steht und jedes der obigen Ringsysteme in CYp gegebenenfalls durch bis zu drei, unabhängig voneinander unter Halogen, C_1-4-Alkyl [einschließlich geminaler Disubstitution, wenn CYp für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring steht], Acyl, Oxo und Nitro-C_1-4-alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

In dieser Ausführungsform (IP) der Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl" geradkettige und verzweigte Strukturen ein. So schließt beispielsweise C_1-6-Alkyl Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Variante gemeint, wobei Bezugnahme auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen wie „Isopropyl" ausschließlich verzweigtkettige Varianten meint. Eine analoge Konvention gilt für andere Reste, beispielsweise schließt Halogen-C_1-4-alkyl 1-Bromethyl und 2-Bromethyl ein.
In dieser Ausführungsform (IP) der Beschreibung bedeutet „5- oder 6-gliedriges Heteroaryl" und „(monocyclischer) Heteroarylring" einen 5- oder 6-gliedrigen Arylring, in dem (sofern nicht anders vermerkt) 1, 2 oder 3 der Ringatome unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Sofern nicht anders vermerkt, sind derartige Ringe voll aromatisch. Beispiele für 5- oder 6-gliedrige Heteroarylringsysteme sind im einzelnen Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol und Thiophen.
In dieser Ausführungsform (IP) der Beschreibung bedeutet „5/6- oder 6/6-bicyclisches Heteroarylringsystem" und „(bicyclischer) Heteroarylring" ein aromatisches bicyclisches Ringsystem, das einen 6-gliedrigen Ring, der entweder mit einem 5-gliedrigen Ring oder einem anderen 6-gliedrigen Ring anelliert ist, und 1 bis 4, unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält. Sofern nicht anders vermerkt, sind derartige Ringe voll aromatisch. Beispiele für 5/6- und 6/6-bicyclische Ringsysteme sind im einzelnen Indol, Benzofuran, Benzoimidazol, Benzothiophen, Benzisothiazol, Benzoxazol, Benzisoxazol, Pyridoimidazol, Pyrimidoimidazol, Chinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Phthalazin, Cinnolin und Naphthyridin.
In dieser Ausführungsform (IP) der Beschreibung bedeutet ein "4-, 5- oder 6-gliedriger Cycloalkylring" einen Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring; und ein "5- oder 6-gliedriger Cycloalkenylring" bedeutet einen Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring.
Fakultative Substituenten für Alkylgruppen, Phenylgruppen (und Phenylgruppen enthaltende Gruppierungen) und Naphthylgruppen und Ringkohlenstoffatome in (mono- oder bicyclischen) Heteroarylringen in R^11p, R^12p, Rⁱ und ARp sind im einzelnen u.a. Halogen, C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Nitro, Carbamoyl, C_1-4-Alkylcarbamoyl, Di-(C_1-4-alkyl)- carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4- Alkanoyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)₂-amino, C_1-4-Alkanoylamino, Benzoylamino, Benzoyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei unter Halogen, C_1-4-Alkoxy oder Cyano ausgewählte Substituenten), Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Triazol, Thiophen, Hydroxyimino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxyimino-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Halogen-C_1-4-alkyl, Nitro-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkansulfonamido, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkylaminosulfonyl und Di-(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl. Die Phenyl- und Naphthylgruppen und die (mono- oder bicyclischen) Heteroarylringe in R^11p, Rⁱ und ARp können an Ringkohlenstoffatomen ein- oder zweifach mit unabhängig voneinander aus der obigen Liste einzelner fakultativer Substituenten ausgewählten Substituenten substituiert sein.
Zur Ausräumung jeglicher Zweifel sei angemerkt, daß es sich bei Phosphono um -P(O)(OH)₂, bei C_1-4-Alkoxy-(hydroxy)phosphoryl um ein Mono-C_1-4-alkoxyderivat von -O-P(O)(OH)₂ und bei Di-C_1-4-alkoxyphosphoryl um ein Di-C_1-4-alkoxyderivat von -O-P(O)(OH)₂ handelt.
Fakultative Substituenten für Alkylgruppen, Phenylgruppen (und Phenylgruppen enthaltende Gruppierungen) und Naphthylgruppen und Ringkohlenstoffatome in (mono- oder bicyclischen) Heteroarylringen in R^11p, R^12p, Rⁱ und ARp sind im einzelnen u.a. Halogen, C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Nitro, Carbamoyl, C_1-4-Alkylcarbamoyl, Di-(C_1-4-alkyl)-carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)₂-amino, C_1-4-Alkanoylamino, Benzoylamino, Benzoyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei unter Halogen, C_1-4-Alkoxy oder Cyano ausgewählte Substituenten), Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Thiophen, Hydroxyimino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxyimino-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Halogen-C_1-4-alkyl, Nitro-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkansulfonamido, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkylaminosulfonyl und Di-(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl. Die Phenyl- und Naphthylgruppen und die (mono- oder bicyclischen) Heteroarylringe in R^11p, Rⁱ und ARp können an Ringkohlenstoffatomen ein- oder zweifach mit unabhängig voneinander aus der obigen Liste einzelner fakultativer Substituenten ausgewählten Substituenten substituiert sein.
In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl" geradkettige und verzweigte Strukturen ein. So schließt beispielsweise C_1-6-Alkyl Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Variante gemeint, wobei Bezugnahme auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen wie „Isopropyl" ausschließlich verzweigtkettige Varianten meint. Eine analoge Konvention gilt für andere Reste, beispielsweise schließt Halogen-C_1-4-alkyl 1-Bromethyl und 2-Bromethyl ein.
Es folgen besondere und geeignete Werte für bestimmte Substituenten und Gruppen, auf die in der vorliegenden Beschreibung Bezug genommen wird. Diese Werte können gegebenenfalls mit einer der vor- oder nachstehend angegebenen Definitionen und Ausführungsformen verwendet werden.
Beispiele für C_1-4-Alkyl und C_1-5-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl; Beispiele für C_1-6-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl; Beispiele für C_1-10-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und Nonyl; Beispiele für C_1-4-Alkanoylamino-C_1-4-alkyl sind Formamidomethyl, Acet amidomethyl und Acetamidoethyl; Beispiele für Hydroxy-C_1-4-alkyl und Hydroxy-C_1-6-alkyl sind Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl; Beispiele für C_1-4-Alkoxycarbonyl sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl; Beispiele für 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl sind 2-(Methoxycarbonyl)ethenyl und 2-(Ethoxycarbonyl)ethenyl; Beispiele für 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl sind 2-Cyano-2-methylethenyl und 2-Cyano-2-ethylethenyl; Beispiele für 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl sind 2-Nitro-2-methylethenyl und 2-Nitro-2-ethylethenyl; Beispiele für 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl sind 2-(Methylaminocarbonyl)ethenyl und 2-(Ethylaminocarbonyl)ethenyl; Beispiele für C_2-4-Alkenyl sind Allyl und Vinyl; Beispiele für C_2-4-Alkinyl sind Ethinyl und 2-Propinyl; Beispiele für C_1-4-Alkanoyl sind Formyl, Acetyl und Propionyl; Beispiele für C_1-4-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy; Beispiele für C_1-6-Alkoxy und C_1-10-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Pentoxy; Beispiele für C_1-4-Alkylthio sind Methylthio und Ethylthio; Beispiele für C_1-4-Alkylamino sind Methylamino, Ethylamino und Propylamino; Beispiele für Di-(C_1-4-alkyl)amino sind Dimethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-propylamino und Dipropylamino; Beispiele für Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom; Beispiele für C_1-4-Alkylsulfonyl sind Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Beispiele für C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy und C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy sind Methoxymethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy und 3-Methoxypropoxy; Beispiele für C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxy sind 2-(Methoxymethoxy)ethoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy; 3-(2-Methoxyethoxy)propoxy und 2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy; Beispiele für C_1-4-Alkyl-S(O)₂-amino sind Methylsulfonylamino und Ethylsulfonylamino; Beispiele für C_1-4-Alkanoylamino und C_1-6-Alkanoylamino sind Formamido, Acetamido und Propionylamino; Beispiele für C_1-4-Alkoxycarbonylamino sind Methoxycarbonylamino und Ethoxycarbonylamino; Beispiele für N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino sind N-Methylacetamido, N-Ethylacetamido und N-Methylpropionamido; Beispiele für C_1-4- Alkyl-S(O)_pNH-, worin p 1 oder 2 bedeutet, sind Methylsulfinylamino, Methylsulfonylamino, Ethylsulfinylamino und Ethylsulfonylamino; Beispiele für C_1-4-Alkyl-S(O)p-(C_1-4-alkyl)N-, worin p 1 oder 2 bedeutet, sind Methylsulfinylmethylamino, Methylsulfonylmethylamino, 2-(Ethylsulfinyl)ethylamino und 2-(Ethylsulfonyl)ethylamino; Beispiele für Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_pNH-, worin p 1 oder 2 bedeutet, sind Trifluormethylsulfinylamino und Trifluormethylsulfonylamino; Beispiele für Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)NH-, worin p 1 oder 2 bedeutet, sind Trifluormethylsulfinylmethylamino und Trifluormethylsulfonylmethylamino; Beispiele für C_1-4-Alkoxy(hydroxy)phosphoryl sind Methoxy(hydroxy)phosphoryl und Ethoxy (hydroxy)phosphoryl; Beispiele für Di-C_1-4-alkoxyphosphoryl sind Dimethoxyphosphoryl, Diethoxyphosphoryl und Ethoxy(methoxy)phosphoryl; Beispiele für C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, worin q 0, 1 oder 2 bedeutet, sind Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Beispiele für Phenyl-S(O)_q und Naphthyl-S(O)_q-, worin q 0, 1 oder 2 bedeutet, sind Phenylthio, Phenylsulfinyl und Phenylsulfonyl bzw. Naphthylthio, Naphthylsulfinyl und Naphthylsulfonyl; Beispiele für Benzyloxy-C_1-4-alkyl sind Benzyloxymethyl und Benzyloxyethyl; Beispiele für eine C_3-4-Alkylenkette sind Trimethylen oder Tetramethylen; Beispiele für C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl sind Methoxymethyl, Ethoxymethyl und 2-Methoxyethyl; Beispiele für Hydroxy-C_2-6-alkoxy sind 2-Hydroxyethoxy und 3-Hydroxypropoxy; Beispiele für C_1-4-Alkylamino-C_2-6-alkoxy sind 2-Methylaminoethoxy und 2-Ethylaminoethoxy; Beispiele für Di-C_1-4-alkylamino-C_2-6-alkoxy sind 2-Dimethylaminoethoxy und 2-Diethylaminoethoxy; Beispiele für Phenyl-C_1-4-alkyl sind Benzyl und Phenethyl; Beispiele für C_1-4-Alkylcarbamoyl sind Methylcarbamoyl und Ethylcarbamoyl; Beispiele für Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl sind Di(methyl)carbamoyl und Di(ethyl)carbamoyl; Beispiele für Hydroxyimino-C_1-4-alkyl sind Hydroxyiminomethyl, 2-(Hydroxyimino)ethyl und 1-(Hydroxyimino)ethyl; Beispiele für C_1-4-Alkoxyimino-C_1-4-alkyl sind Methoxyiminomethyl, Ethoxyiminomethyl, 1- (Methoxyimino)ethyl und 2-(Methoxyimino)ethyl; Beispiele für Halogen-C_1-4-alkyl sind Halogenmethyl, 1-Halogenethyl, 2-Halogenethyl und 3-Halogenpropyl; Beispiele für Nitro-C_1-4-alkyl sind Nitromethyl, 1-Nitroethyl, 2-Nitroethyl und 3-Nitropropyl; Beispiele für Amino-C_1-4-alkyl sind Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-aminoethyl und 3-Aminopropyl; Beispiele für Cyano-C_1-4-alkyl sind Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl; Beispiele für C_1-4-Alkansulfonamido sind Methansulfonamido und Ethansulfonamido; Beispiele für C_1-4-Alkylaminosulfonyl sind Methylaminosulfonyl und Ethylaminosulfonyl; Beispiele für Di-C_1-4-alkylaminosulfonyl sind Dimethylaminosulfonyl, Diethylaminosulfonyl und N-Methyl-N-ethylaminosulfonyl; Beispiele für C_1-4-Alkansulfonyloxy sind Methylsulfonyloxy, Ethylsulfonyloxy und Propylsulfonyloxy; ein Beispiel für C_1-4-Alkanoyloxy ist Acetoxy; Beispiele für C_1-4-Alkylaminocarbonyl sind Methylaminocarbonyl und Ethylaminocarbonyl; Beispiele für Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl sind Dimethylaminocarbonyl und Diethylaminocarbonyl; Beispiele für C_3-8-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Beispiele für C_4-7-Cycloalkyl sind Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Beispiele für Di(N-C_1-4-alkyl)aminomethylimino sind Dimethylaminomethylimino und Diethylaminomethylimino.
Besondere Werte für AR2 sind beispielsweise für diejenigen Gruppen AR2, die ein Heteroatom enthalten, Furan, Pyrrol und Thiophen; für diejenigen Gruppen AR2, die eins bis vier N-Atome enthalten, Pyrazol, Imidazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, 1,2,3- & 1,2,4-Triazol und Tetrazol; für diejenigen Gruppen AR2, die ein N-Atom und ein O-Atom enthalten, Oxazol, Isoxazol und Oxazin; für diejenigen Gruppen AR2, die ein N-Atom und ein S-Atom enthalten, Thiazol und Isothiazol; für diejenigen Gruppen AR2, die zwei N-Atome und ein S-Atom enthalten, 1,2,4- und 1,3,4-Thiadiazol.
Beispiele für AR2a sind im einzelnen Dihydropyrrol (insbesondere 2,5-Dihydropyrrol-4-yl) und Tetrahydropyridin (insbesondere 1,2,5,6-Tetrahydropyrid-4-yl).
Beispiele für AR2b sind im einzelnen Tetrahydrofuran, Pyrrolidin, Morpholin (vorzugsweise Morpholino), Thiomorpholin (vorzugsweise Thiomorpholino), Piperazin (vorzugsweise Piperazino), Imidazolin und Piperidin, 1,3-Dioxolan-4-yl, 1,3-Dioxan-4-yl, 1,3-Dioxan-5-yl und 1,4-Dioxan-2-yl.
Werte für AR3 sind im einzelnen beispielsweise bicyclische benzoanellierte Systeme mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls 1–3 weiteren, unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen. Beispiele für derartige Ringsysteme sind im einzelnen beispielsweise Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzisothiazol, Benzoxazol, Benzisoxazol, Chinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Phthalazin und Cinnolin.
Weitere Beispiele für AR3 sind im einzelnen 5/5-, 5/6- und 6/6-bicyclische Ringsysteme mit Heteroatomen in beiden Ringen. Beispiele für derartige Ringsysteme sind im einzelnen beispielsweise Purin und Naphthyridin.
Weitere Beispiele für AR3 sind im einzelnen bicyclische Heteroarylringsysteme mit mindestens einem Brückenkopfstickstoff und gegebenenfalls weiteren 1–3, unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen. Beispiele für derartige Ringsysteme sind im einzelnen beispielsweise 3H-Pyrrolo[1,2-a]pyrrol, Pyrrolo[2,1-b]thiazol, 1H-Imidazol[1,2-a]pyrrol, 1H-Imidazo[1,2-a]imidazol, 1H,3H-Pyrrolo[1,2-c]oxazol, 1H-Imidazo[1,5-a]pyrrol, Pyrrolo[1,2-b]isoxazol, Imidazo[5,1-b]thiazol, Imidazo[2,1-b]thiazol, Indolizin, Imidazo[1,2-a]pyridin, Imidazo[1,5-a]pyridin, Pyrazolo[1,5-a]pyridin, Pyrrolo[1,2-b]pyridazin, Pyrrolo[1,2- c]pyrimidin, Pyrrolo[1,2-a]pyrazin, Pyrrolo[1,2-a]pyrimidin, Pyrido[2,1-c]-s-triazol, s-Triazol[1,5-a]pyridin, Imidazo[1,2-c]pyrimidin, Imidazo[1,2-a]pyrazin, Imidazo[1,2-a]pyrimidin, Imidazo[1,5-a]pyrazin, Imidazo[1,5-a]pyrimidin, Imidazo[1,2-b]pyridazin, s-Triazolo[4,3-a]pyrimidin, Imidazo[5,1-b]oxazol und Imidazo[2,1-b]oxazol. Weitere Einzelbeispiele für derartige Ringsysteme sind beispielsweise [1H]-Pyrrolo[2,1-c]oxazin, [3H]-Oxazolo[3,4-a]pyridin, [6H]-Pyrrolo[2,1-c]oxazin und Pyrido[2,1-c][1,4]oxazin. Weitere Einzelbeispiele für 5/5-bicyclische Ringsysteme sind Imidazooxazol oder Imidazothiazol, insbesondere Imidazo[5,1-b]thiazol, Imidazo[2,1-b]thiazol, Imidazo[5,1-b]oxazol oder Imidazo[2,1-b]oxazol.
Beispiele für AR3a und AR3b sind im einzelnen beispielsweise Indolin, 1,3,4,6,9,9a-Hexahydropyrido[2,1c][1,4]-8-oxazinyl, 1,2,3,5,8,8a-Hexahydroimidazo[1,5a]-7-pyridinyl, 1,5,8,8a-Tetrahydrooxazolo[3,4a]-7-pyridinyl, 1,5,6,7,8,8a-Hexahydrooxazolo[3,4a]-7-pyridinyl, (7aS)[3H,5H]-1,7a-Dihydropyrrolo[1,2c]-6-oxazolyl, (7aS)[5H]-1,2,3,7a-Tetrahydropyrrolo[1,2c]-6-imidazolyl, (7aR)[3H,5H]-1,7a-Dihydropyrrolo[1,2c]-6-oxazolyl, [3H,5H]-Pyrrolo[1,2-c]-6-oxazolyl, [5H]-2,3-Dihydropyrrolo[1,2-c]-6-imidazolyl, [3H,5H]-Pyrrolo[1,2-c]-6-thiazolyl, [3H,5H]-1,7a-Dihydropyrrolo[1,2-c]-6-thiazolyl, [5H]-Pyrrolo[1,2-c]-6-imidazolyl, [1H]-3,4,8,8a-Tetrahydropyrrolo[2,1-c]-7-oxazinyl, [3H]-1,5,8,8a-Tetrahydrooxazolo[3,4-a]-7-pyridyl, [3H]-5,8-Dihydrooxazolo[3,4-a]-7-pyridyl und 5,8-Dihydroimidazo[1,5-a]-7-pyridyl.
Werte für AR4 sind im einzelnen beispielsweise Pyrrolo[a]chinolin, 2,3-Pyrroloisochinolin, Pyrrolo[a]isochinolin, 1H-Pyrrolo[1,2-a]benzimidazol, 9H-Imidazo[1,2-a]indol, 5H-Imidazo[2,1-a]isoindol, 1H-Imidazo[3,4-a]indol, Imidazo[1,2-a]chinolin, Imidazo[2,1-a]isochinolin, Imidazo[1,5-a]chinolin und Imidazo[5,1-a]isochinolin.
Die verwendete Nomenklatur findet sich beispielsweise in "Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen)", W. L. Mosby (Interscience Publishers Inc., New York), 1961, Teil 1 und 2.
Wo fakultative Substituenten aufgeführt sind, handelt es sich bei einer derartigen Substitution vorzugsweise nicht um geminale Disubstitution, sofern nicht anders vermerkt. Sofern nicht an anderer Stelle vermerkt, eignen sich als fakultative Substituenten für eine spezielle Gruppe die hier für ähnliche Gruppen angegebenen fakultativen Substituenten.
Geeignete Substituenten an AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 und CY2 sind (an einem verfügbaren Kohlenstoffatom) bis zu drei, unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch unabhängig voneinander unter Hydroxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) (wobei dieser letzte Substituent vorzugsweise nur an AR1 steht), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkanoylamino, -CONRvRw oder -NRvRw ausgewählte Substituenten (vorzugsweise einen Substituenten), Trifluormethyl, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Thiol, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyloxy, Dimethylaminomethylenaminocarbonyl, Di(N-C_1-4-alkyl)aminomethylimino, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkyl-SO₂-amino, C_2-4-Alkenyl (gegebenenfalls substituiert durch Carboxy oder C_1-4-Alkoxycarbonyl}, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkanoylamino, Oxo (=O), Thioxo (=S), C_1-4-Alkanoylamino {wobei die C_1-4-Alkanoylgruppe gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist}, C_1-4-Alkyl-S(O)q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet) {wobei die C_1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Cyano, Hydroxy und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Gruppen substituiert ist}, -CONRvRw oder -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählte Substituenten.
Weitere geeignete Substituenten an AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 und CY2 (an einem verfügbaren Kohlenstoffatom) und auch an Alkylgruppen (sofern nicht anders vermerkt) sind bis zu drei, unabhängig voneinander unter Trifluormethoxy, Benzoylamino, Benzoyl, Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei, unabhängig voneinander unter Halogen, C_1-4-Alkoxy oder Cyano ausgewählte Substituenten} Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Thiophen, Hydroxyimino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxyimino-C_1-4-alkyl, Halogen-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkansulfonamido, -SO₂NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählte Substituenten.
Bevorzugte fakultative Substituenten an Ar2b als 1,3-Dioxolan-4-yl, 1,3-Dioxan-4-yl, 1,3-Dioxan-5-yl und 1,4-Dioxan-2-yl sind Mono- oder Disubstitution durch unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl (einschließlich geminaler Disubstitution), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Acetamido, C_1-4-Alkanoyl, Cyano, Trifluormethyl und Phenyl ausgewählte Substituenten.
Bevorzugte fakultative Substituenten an CY1 und CY2 sind Mono- oder Disubstitution durch unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl (einschließlich geminaler Disubstitution), Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Acetamido, C_1-4-Alkanoyl, Cyano und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten.
Geeignete Substituenten an AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 und AR4a sind (an einem verfügbaren Stickstoffatom, bei dem eine derartige Substitution nicht zu Quaternisierung führt) C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkanoyl {wobei die C_1-4-Alkyl- und C_1-4-Alkanoylgruppen gegebenenfalls durch unabhängig voneinander unter Cyano, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoylamino, -CONRvRw oder -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht]} ausgewählte Substituenten (vorzugsweise einen Substituenten) substituiert sind)}, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl oder Oxo (zur Bildung eines N-Oxids).
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind u.a. Säureadditionssalze, wie Methansulfonat, Fumarat, Hydrochlorid, Citrat, Maleat, Tartrat und (weniger bevorzugt) Hydrobromid. Geeignet sind auch mit Phosphorsäure und Schwefelsäure gebildete Salze. In einer anderen Ausgestaltung eignen sich als Salze Basensalze, wie ein Alkalimetallsalz, beispielsweise Natrium, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise Calcium oder Magnesium, ein Salz eines organischen Amins, beispielsweise Triethylamin, Morpholin, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylethylamin, Tris(2-hydroxyethyl)amin, N-Methyl-d-glucamin und Aminosäuren, wie Lysin. Je nach der Zahl geladener Funktionen und der Wertigkeit der Kationen oder Anionen kann mehr als ein Kation oder Anion vorliegen. Ein bevorzugtes pharmazeutisch annehmbares Salz ist das Natriumsalz.
Zur Erleichterung der Isolierung des Salzes bei der Herstellung können jedoch Salze, die in dem gewählten Lösungsmittel weniger gut löslich sind, bevorzugt sein, ob sie nun pharmazeutisch annehmbar sind oder nicht.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form eines Prodrug, das im menschlichen oder tierischen Körper zu einer Verbindung der Formel (I) abgebaut wird, verabreicht werden. Ein Prodrug kann zur Veränderung oder Verbesserung des physikalischen und/oder pharmakokinetischen Profils der zugrundeliegenden Verbindung verwendet werden und hergestellt werden, wenn die zugrundeliegende Verbindung eine geeignete Gruppe oder einen geeigneten Substituenten, die bzw. der zur Bildung eines Prodrug substituiert werden kann, enthält. Beispiele für Prodrugs sind in vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
Verschiedene Formen von Prodrugs sind im Stand der Technik bekannt. Für Beispiele siehe:

a) Design of Prodrugs, Herausgeber H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), und Methods in Enzymology, Band 42, S. 309–396, Herausgeber K. Widder et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Herausgeber Krogsgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5 "Design and Application of Prodrugs", von H. Bundgaard, S. 113–191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1–38 (1992);
d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); und
e) N. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).

Bei einem in vivo hydrolysierbaren Ester einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mit einer Carboxyl- oder Hydroxylgruppe handelt es sich beispielsweise um einen pharmazeutisch annehmbaren Ester, der im Körper von Menschen oder Tieren unter Bildung der zugrundeliegenden Säure bzw. des zugrundeliegenden Alkohols hydrolysiert wird.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Ester für Carboxy sind beispielsweise C_1-6-Alkoxymethylester, z.B. Methoxymethyl, C_1-6-Alkanoyloxymethylester, z.B. Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C_3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C_1-6-alkylester, z.B. 1-Cyclohexylcarbonyl oxyethyl, 1,3-Dioxolan-2-onylmethylester, z.B. 5-Methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl, sowie C_1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester, z.B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, die an jeder beliebigen Carboxylgruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können.
In vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen sind u.a. anorganische Ester, wie Phosphatester (einschließlich cyclischer Phosphorsäureamidester) und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, die in Folge der in-vivo-Hydrolyse des Esters unter Bildung der zugrundeliegenden Hydroxylgruppe(n) abgebaut werden. Beispiele für α-Acyloxyalkylether sind Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy. Als Auswahl von Gruppen für Hydroxy, die in vivo hydrolysierbare Ester bilden, seien C_1-10-Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, C_1-10-Alkoxycarbonyl (zur Bildung von Alkylcarbonatestern), Di-C_1-4-alkylcarbamoyl und N-(Di-C_1-4-alkylaminoethyl)-N-C_1-4-alkylcarbamoyl (zur Bildung von Carbamaten), Di-C_1-4-alkylaminoacetyl und Carboxyacetyl genannt. Beispiele für Substituenten an Benzoyl sind Chlormethyl oder Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl und Di-(C_1-4-alkyl)aminomethyl sowie von einem Ringstickstoffatom aus über eine Methylenverknüpfungsgruppe an die 3- oder 4-Position des Benzoylrings gebundenes Morpholino oder Piperazino.
Bestimmte geeignete in vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I) werden innerhalb der in der vorliegenden Beschreibung aufgeführten Definitionen beschrieben, beispielsweise Ester, die durch die Definition (Rc2d) beschrieben werden, und einige Gruppen in (Rc2c). Geeignete in vivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I) werden folgendermaßen beschrieben. So kann man beispielsweise ein 1,2-Diol zu einem cyclischen Ester der Formel (PD1) oder einem Pyrophosphat der Formel (PD2) cyclisieren:
Besonders interessant sind derartige cyclisierte Prodrugs, wenn sich das 1,2-Diol an einer C_1-4-Alkylkette befindet, die an eine Carbonylgruppe in einem Substituenten der Formel Rc eines Stickstoffatoms in (TC4) gebunden ist. Ester von Verbindungen der Formel (I), in denen die HO-Funktion(en) in (PD1) und (PD2) durch C_1-4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl geschützt sind, stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung derartiger Prodrugs dar.
Weitere in vivo hydrolysierbare Ester sind Phosphorsäureamidester sowie Verbindungen der Formel (I), in denen jede freie Hydroxylgruppe unabhängig voneinander einen Phosphorylester (npd = 1) oder Phosphirylester (npd = 0) der Formel (PD3) bildet:
Wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung derartiger Ester sind u.a. Verbindungen mit einer oder mehreren Gruppe(n) der Formel (PD3), worin eine oder beide der -OH-Gruppen in (PD3) unabhängig voneinander durch C_1-4-Alkyl (wobei derartige Verbindungen auch an sich interessante Verbindungen sind), Phenyl oder Phenyl-C_1-4-alkyl (wobei derartige Phenylgruppen gegebenenfalls durch eine oder zwei, unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Nitro, Halogen und C_1-4-Alkoxy ausgewählte Gruppen substituiert sind) geschützt ist bzw. sind.
So können Prodrugs mit Gruppen wie (PD1), (PD2) und (PD3) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) mit einer oder mehreren geeigneten Hydroxylgruppen mit einem geeignet geschützten Phosphorylierungsmittel (beispielsweise mit einer Chlor- oder Dialkylamino-Abgangsgruppe) und anschließende Oxidation (falls notwendig) und Entschützung hergestellt werden.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) eine Reihe freier Hydroxylgruppen enthält, können die nicht in eine Prodrug-Funktionalität umgewandelten Gruppen geschützt werden (beispielsweise mit einer t-Butyldimethylsilylgruppe) und später entschützt werden. Außerdem kann man sich zur selektiven Phosphorylierung oder Dephosphorylierung von Alkoholfunktionalitäten enzymatischer Verfahren bedienen.
Weitere interessante in vivo hydrolysierbare Ester sind beispielsweise diejenigen, in denen Rc beispielsweise durch R¹⁴C(O))-C_1-6-Alkyl-CO- (worin R¹⁴ beispielsweise für Benzyloxy-C_1-4-alkyl oder Phenyl steht) definiert ist. Geeignete Substituenten an einer Phenylgruppe in derartigen Estern sind beispielsweise 4-C_1-4-Piperazino-C_1-4-alkyl, Piperazino-C_1-4-alkyl und Morpholino-C_1-4-alkyl.
Wo pharmazeutisch annehmbare Salze eines in vivo hydrolysierbaren Esters gebildet werden können, kann dies nach herkömmlichen Methoden bewerkstelligt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen mit einer Gruppe der Formel (PD1), (PD2) und/oder (PD3) (teilweise oder vollständig) ionisieren, um Salze mit einer entsprechenden Zahl von Gegenionen zu bilden. Wenn beispielsweise ein in vivo hydrolysierbares Ester-Prodrug einer Verbindung der Formel (I) zwei (PD3)- Gruppen enthält, liegen im Gesamtmolekül vier HO-P-Funktionalitäten vor, die jeweils ein entsprechendes Salz bilden können (d.h. das Gesamtmolekül kann beispielsweise ein Mono-, Di-, Tri- oder Tetranatriumsalz bilden).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in der C-5-Position des Isoxazolinrings ein chirales Zentrum auf. Das pharmazeutisch wirksame Enantiomer hat die Formel (IA):
Die vorliegende Erfindung schließt das reine Enantiomer gemäß obiger Darstellung oder Gemische der 5R- und 5S-Enantiomere, beispielsweise ein racemisches Gemisch, ein. Bei Verwendung eines Enantiomerengemischs ist (je nach dem Verhältnis der Enantiomere) eine größere Menge erforderlich, um die gleiche Wirkung wie mit dem gleichen Gewicht des pharmazeutisch wirksamen Enantiomers zu erzielen. Zur Ausräumung jeglicher Zweifel sei angemerkt, daß es sich bei dem oben dargestellten Enantiomer um das 5(R)-Isomer handelt.
Des weiteren können einige Verbindungen der Formel (I) andere chirale Zentren aufweisen. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen optischen Isomere und Diastereoisomere sowie racemische Gemische mit antibakterieller Wirkung einschließt. Im Stand der Technik ist gut bekannt, wie man optisch aktive Formen herstellt (beispielsweise durch Trennung der racemischen Form durch Umkristallisationstechniken, durch chirale Synthese, durch enzymatische Trennung, durch Biotransformation oder durch chromatographische Trennung) und wie man die antibakterielle Wirkung gemäß nachstehender Beschreibung bestimmt.
Die Erfindung betrifft alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) mit antibakterieller Wirkung.
Es versteht sich auch, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) in solvatisierten sowie unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise hydratisierten Formen, vorliegen können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen mit antibakterieller Wirkung einschließt.
Es versteht sich auch, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) Polymorphismus zeigen können und daß die Erfindung alle derartigen Formen mit antibakterieller Wirkung einschließt.
Wie oben angegeben, wurde in eigenen Untersuchungen eine Reihe von Verbindungen gefunden, die sich durch gute Wirkung gegen eine breite Palette Gram-positiver Pathogene einschließlich Organismen, die bekanntlich gegenüber den am häufigsten verwendeten Antibiotika resistent sind, auszeichnen. Wichtige Merkmale sind physikalische und/oder pharmakokinetische Eigenschaften, beispielsweise erhöhte Stabilität gegenüber Säugetierpeptidasemetabolismus und ein günstiges toxikologisches Profil. Die folgenden Verbindungen besitzen besonders günstige physikalische und/oder pharmakokinetische Eigenschaften und sind bevorzugt.
Zu den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehört eine Verbindung der Formel (I) oder der Formel (IP) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon, worin die Substituenten Q, HET, T, T¹ und andere oben aufgeführte Substituenten oben aufgeführte Werte oder einen der folgenden Werte (die gegebenenfalls mit einer der vor- oder nachstehend angegebenen Definitionen und Ausführungsformen verwendet werden können) haben:
Q ist vorzugsweise unter Q1, Q2, Q4, Q6 und Q9, insbesondere Q1, Q2 und Q9 und speziell Q1 und Q2 ausgewählt; ganz besonders bevorzugt steht Q für Q1.
T ist vorzugsweise unter (TAf), (TDb) oder (TC), insbesondere den Gruppen (TAf2), (TCb) und (TCc), speziell (TC2), (TC3) und (TC4) und ganz besonders bevorzugt (TC5), (TC7) oder (TC9) und ganz speziell (TC9) und (TC5) ausgewählt. Besonders bevorzugt ist jeder dieser Werte für T, wenn er in Q1 und Q2 und insbesondere in Q1 zugegen ist.
Bevorzugte Werte für andere Substituenten (die gegebenenfalls mit einer der vor- oder nachstehend angegebenen Definitionen oder Ausführungsformen verwendet werden können) sind:

(a0) Nach einer Ausführungsform steht HET für einen 6-gliedrigen Heteroarylring gemäß der hier angegebenen Definition, und nach einer anderen Ausführungsform steht HET für einen 5-gliedrigen Heteroarylring gemäß der hier angegebenen Definition.
(a) Wenn HET für 6-gliedriges Heteroaryl gemäß der hier angegebenen Definition steht, steht HET vorzugsweise für Pyrimidin, Pyridazin oder Pyrazin; besonders bevorzugt steht HET für Pyrimidin-2-yl, Pyridazin-3-yl oder Pyrazin-2-yl; vorzugsweise ist HET unsbustituiert.
(b) Wenn HET für 5-gliedriges Heteroaryl gemäß der hier angegebenen Definition steht, steht HET vorzugsweise nicht für Thiazol; vorzugsweise steht HET für Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Isoxazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, Isothiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,3-Triazol oder 1,2,4-Triazol.
(c) Noch weiter bevorzugt steht HET für Pyrazol-3-yl, Imidazol-2-yl (gegebenenfalls 3-methylsubstituiert), Imidazol-4-yl (gegebenenfalls 1-methylsubstituiert) Oxazol-2-yl, Isoxazol-3-yl, Isoxazol-5-yl, 1,2,5-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, Isothiazol-3-yl, Isothiazol-5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl.
(d) Als HET weiter bevorzugt ist Isoxazol-3-yl, Isoxazol-5-yl, 1,2,5-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, Isothiazol-3-yl, Isothiazol-5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl.
(e) Als HET besonders bevorzugt ist Isoxazol-3-yl, Isoxazol-5-yl, 1,2,5-Oxadiazol-3-yl, Isothiazol-3-yl, Isothiazol-5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl.
(f) Ganz besonders bevorzugt ist HET als Isoxazol (gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert), insbesondere Isoxazol-3-yl.
(g) Vorzugsweise ist HET unsubstituiert.
(g1) X steht vorzugsweise für O, S oder NH; vorzugsweise steht X für O oder NH (insbesondere NH), wenn T für eine C-verknüpfte Gruppierung steht, und vorzugsweise steht X für NH, wenn T für eine N-verknüpfte Gruppierung steht;
(h) R^6p steht vorzugsweise für Wasserstoff;
(i) R^4p und R^5p sind vorzugsweise unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, C_1-4-Alkoxymethyl und Carbamoyl ausgewählt;
(j) R^4p und R^5p stehen besonders bevorzugt für Wasserstoff;
(k) R² und R³ stehen vorzugsweise für Wasserstoff oder Fluor;
(l) Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung steht besonders bevorzugt eine der Gruppen R² und R³ für Wasserstoff und die andere für Fluor. Nach einer anderen Ausgestaltung der Erfindung stehen sowohl R² als auch R³ für Fluor;
(m) Vorzugsweise hat >A-B- die Formel >C=CH- (d.h. R³ steht vorzugsweise für Wasserstoff) oder >N-CH₂-;
(n) D steht vorzugsweise für O oder NR^7p;
(o) R^7p steht vorzugsweise für ARp, R^10pCO-, R^10pSO₂-, R^10pCS-;
(p) R^7p steht besonders bevorzugt für ARp (ganz besonders bevorzugt Benzyl, Pyrimidyl, Pyridinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl) oder R^10pCO-;
(q) R^7p steht insbesondere für R^10pCO-;
(q1) Speziell bevorzugt ist R^10pCO- (oder R^13pCO-), worin R^10p (oder R¹³) für gegebenenfalls durch Hydroxy oder C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (worin q 0, 1 oder 2 bedeutet) substituiertes C_1-10-Alkyl steht, wobei die C_1-4-Alkylgruppe gegebenenfalls wie hier für diesen speziellen Substituenten definiert substituiert ist;
(r) ARp steht vorzugsweise für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl; besonders bevorzugt steht ARp für 6-gliedriges Heteroaryl, wie Pyridinyl;
(s) Bevorzugte Substituenten für Phenyl- und Kohlenstoffatome in (mono- und bicyclischen) Heteroarylringsystemen in ARp, R^11p und Rⁱ sind u.a. Halogen, C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Cyano, C_1-4-Alkyl-S(O)_p- und C_1-4-Alkoxy;
(t) Vorzugsweise sind die gegebenenfalls substituierten Ringsysteme in ARp, R^11p und Rⁱ unsubstituiert;
(u) Nach einer anderen Ausführungsform sind in der Definition von R^10p in (PC) der Ausführungsform (IP) 1,3-Dioxolan-4-yl und 1,4-Dioxan-2-yl ausgeschlossen.
(v) Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung steht R^10p vorzugsweise für C_1-4-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Hydroxylgruppen oder durch eine C_1-4-Alkanoylgruppe), C_1-4-Alkylamino, Dimethylamino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxymethyl, C_1-4-Alkanoylmethyl, C_1-4-Alkanoyloxy-C_1-4-alkyl, C_1-5-Alkoxy oder 2-Cyanoethyl;
(w) Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung steht R^10p besonders bevorzugt für 1,2-Dihydroxyethyl, 1,3- Dihydroxyprop-2-yl, 1,2,3-Trihydroxyprop-1-yl, Methoxycarbonyl, Hydroxymethyl, Methyl, Methylamino, Dimethylaminomethyl, Methoxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxy, Methylthio, Naphthyl, tert.-Butoxy oder 2-Cyanoethyl;
(x) Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung steht R^10p insbesondere für 1,2-Dihydroxyethyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder 1,2,3-Trihydroxyprop-1-yl;
(y) Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R^10p vorzugsweise für Wasserstoff, C_1-10-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen] oder R^10pC(O)O-C_1-6-Alkyl.
(z) Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung steht R^10p besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxymethyl, 1,2-Dihydroxyethyl oder Acetoxyacetyl; und/oder Rc2c steht für gegebenenfalls durch gegebenenfalls wie in Anspruch 1 substituiertes C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0–2 bedeutet) substituiertes C_1-10-Alkyl.
(aa) R^10p steht vorzugsweise für C_1-10-Alkyl;
(ab) Bevorzugte fakultative Substituenten für C_1-10-Alkyl in R^11p sind Hydroxy, Cyano, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl) amino, C_1-4-Alkyl-S(O)_p (wobei p 1 oder 2 bedeutet), Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkoxy, Piperazino oder Morpholino;
(ac) Bevorzugte fakultative Substituenten für C_1-6-Alkyl in R^12p sind Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Cyano, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-2-alkyl)amino, C_1-4-Alkyl-S(O)_p- (wobei P 1 oder 2 bedeutet);
(ad) Vorzugsweise steht das 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl in R^10p für Pyridinyl oder Imidazol-1-yl;
(ae) Vorzugsweise steht R^12p für C_1-6-Alkyl; ganz besonders bevorzugt steht R^12p für tert.-Butyl oder Methyl;
(af) R^13p steht vorzugsweise für Cyano oder Fluor;
(ag) R^14p steht vorzugsweise für Wasserstoff;
(ah) CYp steht vorzugsweise für Naphthoxy, insbesondere Naphth-1-oxy oder Naphth-2-oxy.

Wo bevorzugte Werte für Substituenten in einer Verbindung der Formel (IP) angegeben sind, haben die entsprechenden Substituenten in einer Verbindung der Formel (I) die gleichen bevorzugten Werte (so entsprechen beispielsweise Rc und R¹³ in Formel (I) R^7p und R^10p in Formel (IP); Analoges gilt für die Gruppen D und G). So handelt es sich beispielsweise bei den bevorzugten Werten für R^7p, die unter Bezugnahme auf (IP) definiert sind, auch um bevorzugte Werte für Rc und können als bevorzugte Werte für Rc in jeder Verbindung der Formel (I) verwendet werden. Für Verbindungen der Formel (I) sind die Werte für Rc in Gruppe (Rc2) bevorzugt, wenn sie in einer der hier angegebenen Definitionen mit Rc vorhanden ist – beispielsweise wenn sie in Verbindungen vorhanden ist, in denen ein (TC5)- oder (TC9)-Ringsystem vorliegt. Die oben für Verbindungen der Formel (IP) aufgeführten bevorzugten Werte für R^10p sind auch bevorzugte Werte für R¹³ in Verbindungen der Formel (I). In der Definition von (Rc2c) sind die Varianten AR2a, AR2b, AR3a und AR3b von AR2 und AR3 enthaltenden Gruppen vorzugsweise ausgeschlossen.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung steht HET für einen C-verknüpften 5-gliedrigen Heteroarylring, der 2 oder 3 unabhängig voneinander unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält (mit der Maßgabe, daß keine O-O-, O-S-, S-S- oder N-S-Bindungen vorliegen) und gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoffatom durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkoxy und Halogen ausgewählte Substituenten substituiert ist (mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß der NH-Verknüpfung ein N-Atom benachbart ist, kein diesem N-Atom benachbartes C-Atom substituiert ist) und/oder an einem verfügbaren Stickstoffatom (mit der Maßgabe, daß der Ring dadurch nicht quaternisiert wird) durch C_1-4-Alkyl substituiert ist.
Beispiele für HET als 5-gliedrige Heteroarylringe mit 2 oder 3 unabhängig voneinander unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen vorliegen; und nach einer alternativen Ausführungsform auch keine N-S-Bindungen) sind insbesondere Pyrazol, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Oxazol, Isoxazol, Triazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol; und nach einer alternativen Ausführungsform auch Isothiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol oder 1,2,3-Thiadiazol.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung ist HET unter den nachstehenden Formeln (HET1) bis (HET3) ausgewählt:
worin A für Kohlenstoff oder Stickstoff steht und B₂ für O, S oder N (mit höchstens 3 Heteroatomen pro Ring) steht, wobei Kohlenstoff- oder Stickstoffringatome gegebenenfalls wie oben für HET beschrieben substituiert sind (vorzugsweise ohne Substitution an einem dem bezeichneten N-Atom benachbarten Kohlenstoffatom).
Die obigen HET-Definitionen sind speziell in Ausführungsform (IP) bevorzugt.
Speziell bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen haben die Formel (IB)
worin HET für Isoxazol-3-yl, Isoxazol-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, Isothiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,2,5-Thiadiazol-3-yl steht;
X für O, S oder NH (speziell NH) steht;
R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen und Rp1 und Rp2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Brom, C_1-4-Alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, C_1-4-Alkoxymethyl oder Carbamoyl stehen; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Weitere speziell bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen haben die Formel (IB), worin HET für Isoxazol-3-yl, Isoxazol-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, Isothiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,2,5-Thiadiazol-3-yl steht; R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen und Rp1 und Rp2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, AR-Oxymethyl oder AR-Thiomethyl (worin AR Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Naphthyl, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol oder Thiophen bedeutet) stehen; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Unter den obigen speziell bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IB) sind diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, in denen Rp1 und Rp2 für Wasserstoff stehen.
Weitere speziell bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen haben die Formel (IC):
worin HET für Isoxazol-3-yl, Isoxazol-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, Isothiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,2,5-Thiadiazol-3-yl steht; R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen; X für O, S oder NH (insbesondere O und NH, speziell NH) steht; Rp1 und Rp2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, AR-Oxymethyl oder AR-Thiomethyl (worin AR Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Naphthyl, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol oder Thiophen bedeutet), C_1-4-Alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, C_1-4-Alkoxymethyl oder Carbamoyl steht und Rcp für Cyano, Pyrimidin-2-yl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl steht oder Rcp die Formel R^10pCO-, R^10pSO₂- oder R^10pCS- (worin R^10p für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy und Amino ausgewählt sind, oder gegebenenfalls einfach substituiert durch C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkanoyl, Naphthoxy, C_2-6-Alkanoylamino oder C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH-, worin p 1 oder 2 bedeutet und q 0, 1 oder 2 bedeutet], Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Pyridoimidazol, Pyrimidoimidazol, Chinoxalin, Chinazolin, Phthalazin, Cinnolin oder Naphthyridin steht oder die Formel R^10pC(O)O-C_1-6-Alkyl, worin R^11p für C_1-6-Alkyl steht, aufweist) oder die Formel RfC(=O)C(=O)-, worin Rf für C_1-6-Alkoxy steht, aufweist; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Von den obigen speziell bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IC) sind diejenigen Verbindungen weiter bevorzugt, in denen HET für Isoxazol-3-yl, Isoxazol-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, Isothiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,2,5-Thiadiazol-3-yl steht; R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen; Rp1 und Rp2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, AR-Oxymethyl oder AR-Thiomethyl (worin AR Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Naphthyl, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol oder Thiophen bedeutet), C_1-4-Alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, C_1-4-Alkoxymethyl oder Carbamoyl stehen und Rcp für Cyano, Pyrimidin-2-yl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl steht oder die Formel R^10pCO-, R^10pSO₂- oder R^10pCS- (worin R^10p für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen, die jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy und Amino ausgewählt sind, oder gegebenenfalls einfach substituiert durch C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)_q, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkanoyl, C_2-6-Alkanoylamino oder C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH-, worin p 1 oder 2 bedeutet und q 0, 1 oder 2 bedeutet] oder Pyridin steht oder die Formel R^11pC(O)O-C_1-6-Alkyl, worin R^11p für C_1-6-Alkyl steht, aufweist) oder die Formel RfC(=O)C(=O)-, worin Rf für C_1-6-Alkoxy steht, aufweist; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Von den obigen speziell bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IC) sind diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, in denen HET für Isoxazol-3-yl, Isoxazol-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, Isothiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,2,5-Thiadiazol-3-yl steht; R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen; Rp1 und Rp2 für Wasserstoff stehen und Rcp für Pyridin-2-yl (gegebenenfalls mit Cyano substituiert) steht oder die Formel R^10pCO- (worin R^10p für Wasserstoff, 1,3-Dioxolan-4-yl (gegebenenfalls zweifach substituiert durch C_1-4-Alkyl) oder C_1-5-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen] steht oder die Formel R^11p(O)O-C_1-6-Alkyl, worin R^11p für C_1-6-Alkyl steht, aufweist) aufweist; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Von den obigen speziell bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IC) sind diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, in denen Rcp die Formel R^10pCO- (worin R^10p für Wasserstoff, 1,3-Dioxolan-4-yl (gegebenenfalls zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert) oder C_1-5-Alkyl [durch zwei Hydroxylgruppen substituiert] aufweist; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (IC) besonders bevorzugt, in denen HET für Isoxazol-3-yl steht; R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen; Rp1 und Rp2 für Wasserstoff stehen und Rcp für R^10pCO- (worin R^10p für Wasserstof f, C_1-5-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Hydroxylgruppen] steht oder die Formel R^11pC(O)O-C_1-5-Alkyl (worin R^11p für C_1-6-Alkyl steht) aufweist); und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung sind alle oben beschriebenen Verbindungen der Formel (IB) oder (IC) weiter bevorzugt, wenn HET für Isoxazol-3-yl, Isothiazol-3-yl oder 1,2,5-Thiadiazol-3-yl steht.
Nach noch einer anderen Ausgestaltung betrifft die Erfindung alle oben beschriebenen Verbindungen der Formel (IB) oder (IC), worin HET für Isoxazol-3-yl oder 1,2,4-Oxadiazol-3-yl steht.
Nach noch einer anderen Ausgestaltung betrifft die Erfindung alle oben beschriebenen Verbindungen der Formel (IB) oder (IC), worin HET für Isoxazol-3-yl steht.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung werden bevorzugte Verbindungen der Formel (IP) bereitgestellt, in denen HET für Isoxazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, Isothiazol-3-yl oder 1,2,5-Thiadiazol-3-yl steht; >A-B- für >N-CH₂- steht und D für NR^7p (oder D für O) steht, worin Rcp für einen 6-gliedrigen Heteroarylring steht, der als einzige Ringheteroatome 1, 2 oder 3 Ringstickstoffatome enthält, über ein Ringkohlenstoffatom verknüpft ist und gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom durch einen, zwei oder drei, unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), C_1-4-Alkyl-S(O)₂-amino, C_1-4-Alkanoylamino, Carboxy, Hydroxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-C_1-4-alkylamino, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, Di-(N-C_1-4-alkyl)-carbamoyl, C_1-4-Alkoxy, Cyano oder Nitro ausgewählte Substituenden substituiert ist; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
In allen der obigen Ausgestaltungen und bevorzugten Verbindungen der Formel (IB) oder (IC) sind gegebenenfalls in vivo hydrolysierbare Ester bevorzugt, insbesondere Phosphorylester (wie durch Formel (PD3) mit npd = 1 definiert).
In allen obigen Definitionen handelt es sich bei den bevorzugten Verbindungen um diejenigen gemäß Formel (IA), d.h. das pharmazeutisch wirksame (5(R))-Enantiomer.
Besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a.:
(5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol und
(5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol;
und die einzelnen (5R)-Isomere davon und in vivo hydrolysierbare Ester davon.
Andere besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a..
(5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol;
(5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol;
(5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol;
(5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol;
(5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol;
(5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol;
(5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol;
und die einzelnen (5R)-Isomere davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon oder in vivo hydrolysierbare Ester davon.
Weitere besondere erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a.:
(5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol;
(5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol;
und die einzelnen (5R)-Isomere davon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verfahrensteil:
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nach einer weiteren Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon. Es versteht sich, daß bei bestimmten der folgenden Verfahren bestimmte Substituenten geschützt werden müssen, damit sie keine unerwünschte Reaktion eingehen. Für den Chemiker ist leicht ersichtlich, wann ein derartiger Schutz erforderlich ist und wie derartige Schutzgruppen eingeführt und später wieder abgespalten werden können.
Bezüglich Beispielen für Schutzgruppen sei auf einen der vielen allgemeinen Texte zu diesem Thema verwiesen, beispielsweise „Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora Green (Verlag John Wiley & Sons). Schutzgruppen können nach einem beliebigen zweckmäßigen Verfahren abgespalten werden, das sich gemäß Literaturangaben oder den Kenntnissen des Chemikers zur Abspaltung der betreffenden Schutzgruppe eignet, wobei derartige Verfahren so gewählt werden, daß die Abspaltung der Schutzgruppe unter minimaler Störung von Gruppen an anderer Stelle im Molekül erfolgt.
Wenn Reaktanten also beispielsweise Gruppen wie Amino, Carboxy oder Hydroxy enthalten, kann es wünschenswert sein, die Gruppe bei einer der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
Als Schutzgruppe für eine Amino- oder Alkylaminogruppe eignet sich beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe, wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren natürlich mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe, wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe, beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe, wie eine t-Butoxycarbonylgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, durch Hydrierung an einem Katalysator, wie Palladium auf Kohle, oder durch Behandlung mit einer Lewis-Säure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abspalten. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die durch Behandlung mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin abgespalten werden kann.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe, wie Acetyl, eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, beispielsweise Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren natürlich mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe, wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe, beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Arylmethylgruppe, wie eine Benzylgruppe, beispielsweise durch Hydrierung an einem Katalysator, wie Palladium auf Kohle, abspalten.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe ist beispielsweise eine veresternde Gruppe, beispielsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, die beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Base, wie Natriumhydroxid, abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine t-Butylgruppe, die beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die beispielsweise durch Hydrierung mit einem Katalysator, wie Palladium auf Kohle, abgespalten werden kann.
Als Schutzgruppe kommen auch Harze in Betracht.
Die Schutzgruppen können in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese nach an sich bekannten und üblichen Methoden abgespalten werden.
Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon kann nach einem beliebigen Verfahren hergestellt werden, das bekanntlich für die Herstellung chemisch verwandter Verbindungen geeignet ist. Wenn derartige Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon verwendet werden, werden sie als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Beispiele illustriert. Die benötigten Edukte sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich (siehe beispielsweise Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March). Die Herstellung derartiger Edukte wird in den beigefügten nicht einschränkenden Beispielen beschrieben (in denen beispielsweise 3,5-Difluorphenyl, 3-Fluorphenyl und (Desfluor)phenyl enthaltende Zwischenprodukte alle nach analogen Verfahrensweisen hergestellt werden können; oder nach alternativen Verfahren – beispielsweise die Herstellung von (Gruppe T)-(Fluor)phenyl-Zwischenprodukten durch Umsetzung eines (Fluor)phenylstannans mit beispielsweise einer Pyran- oder (Tetrahydro)pyridin-Verbindung können auch mittels Anionenchemie (siehe beispielsweise WO97/30995) hergestellt werden). Alternativ dazu sind die benötigten Edukte in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
Informationen zur Herstellung der benötigten Edukte oder verwandter Verbindungen (die zur Herstellung benötigter Edukte abgewandelt werden können) finden sich auch in den folgenden Patent- und Anmeldungsveröffentlichungen, auf deren die relevanten Verfahrensteile betreffenden Inhalt hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird: WO 98/07708, WO 98/54161, WO 99/41244 und WO 99/43671.
Der organische Chemiker wird in der Lage sein, die in den obigen Druckschriften enthaltenen und zitierten Informationen zur Herstellung benötigter Edukte zu verwenden und abzuwandeln.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch, daß die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester davon nach einem Verfahren (a) bis (c) wie folgt hergestellt werden können (wobei die Variablen die oben angegebene Bedeutung besitzen, sofern nicht anders vermerkt), indem man:
(wobei die Variablen die oben angegebene Bedeutung besitzen, sofern nicht anders vermerkt):

(a) in einer anderen Verbindung der Formel (I) einen Substituenten modifiziert oder in eine andere Verbindung der Formel (I) einen Substituenten einführt;
(b) eine Verbindung der Formel (II)
worin Y entweder (i) Hydroxy oder (ii) eine austauschbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III): HN(Pg)-HET (III-A)oder HX-HET (III-B)worin Pg für eine geeignete Schutzgruppe steht, umsetzt; oder
(c) eine Verbindung der Formel (II), worin Y für eine Aminogruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (IV): Lg-HET (IV)worin Lg für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; und danach gegebenenfalls:
(i) Schutzgruppen abspaltet; (ii) ein pharma zeutisch annehmbares Salz bildet; (iii) einen in vivo hydrolysierbaren Ester bildet.

Die Entschützung, Salzbildung oder Bildung eines in vivo hydrolysierbaren Esters kann jeweils als spezieller letzter Verfahrensschritt bereitgestellt werden.
Wo Y für eine austauschbare Gruppe steht, eignen sich als Werte für Y beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe.
Allgemeine Ratschläge zu Reaktionsbedingungen und Reagentien finden sich in Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, Jerry March (Herausgeber: J. Wiley & Sons), 1992. Die benötigten Edukte sind nach Standardverfahren der organischen Chemie, wie sie im vorliegenden Verfahrensteil und im Beispielteil beschrieben sind, oder nach analogen Verfahrensweisen, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören, erhältlich. Es werden auch bestimmte Literaturstellen angegeben, in denen die Herstellung bestimmter geeigneter Edukte beschrieben wird und auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Der durchschnittliche organische Chemiker kann zur Herstellung der benötigten Edukte auch auf Verfahren zurückgreifen, die an die in den Literaturstellen beschriebenen Verfahren angelehnt sind.

(a) Verfahren zur Umwandlung von Substituenten in andere Substituenten sind an sich bekannt. So kann man beispielsweise eine Alkylthiogruppe zu einer Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oxidieren, eine Cyanogruppe zu einer Aminogruppe reduzieren, eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduzieren, eine Hydroxylgruppe zu einer Methoxygruppe alkylieren, eine Hydroxylgruppe zu einer Arylthiomethyl- oder einer Heteroarylthiomethylgruppe thiomethylieren (siehe beispielsweise Tet. Lett., 585, 1972), eine Carbonylgruppe in eine Thiocarbonylgruppe umwandeln (z.B. mit Lawsson-Reagens) oder eine Bromgruppe in eine Alkylthiogruppe umwandeln. Man kann aber auch als letzten Schritt bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) eine Gruppe Rc in eine andere Gruppe Rc umwandeln, beispielsweise durch Acylierung einer Gruppe der Formel (TC5), worin Rc für Wasserstoff steht.

Derartige Modifizierungen erlauben auch die Bildung von Verbindungen, in denen X für SO oder SO₂ steht, aus Verbindungen, in denen X für S steht, durch Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels unter Standardbedingungen.

(b)(i) Die Umsetzung (b)(i) wird unter Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Tri-n-butylphosphin und Diethylazodicarboxylat (DEAD) in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, und im Temperaturbereich von 0°C–60°C, aber vorzugsweise bei Umgebungstemperatur. Einzelheiten von Mitsunobu-Reaktionen finden sich in Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Band 42, 335–656, und Progress in the Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Band 28, 127–164.

Besonders gut eignen sich für Pg die folgenden Werte oder geeignete Derivate davon; Pg zur Lieferung eines Carbamats (beispielsweise Pg als t-BOC oder 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl), Pg als C_1-4-Alkanoyl (beispielsweise Acetyl oder Chloracetyl), Phosphoramidat, Allyloxy, Benzyloxy (und Methyl/Nitro-Derivate davon) oder Sulfonyl (wie beispielsweise Tosylat, Mesylat, 4-Nitrophenylsulfonyl, 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl). Für Beispiele für besondere Werte von Pg sei auf die beigefügten Beispiele verwiesen.
Die Abspaltung von Pg kann nach dem Fachmann zur Verfügung stehenden Techniken erfolgen (siehe auch in der vorliegenden Beschreibung an anderer Stelle beschriebene Techniken). So kann man beispielsweise Tosylat und Mesylat unter Standardentschützungsbedingungen oder mit Na/Li-Amalgam oder Mg/MeOH unter Standardbedingungen abspalten; 4-Nitrophenylsulfonyl kann mit Base und Phenylthio- oder Thioessigsäure abgespalten werden; 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl kann mittels TFA-Entschützung unter Standardbedingungen abgespalten werden.
Verbindungen der Formel (II), worin Y für Hydroxy steht, sind sind wie in den hier zitierten Literaturstellen (insbesondere in dem der Besprechung von Schutzgruppen vorhergehenden Abschnitt) beschrieben oder durch Abwandlung der dort beschriebenen Chemie erhältlich.
Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können Verbindungen der Formel (III) nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die unter chemischen Standardmethoden, an die Synthese bekannter, strukturell ähnlicher Verbindungen angelehnten Methoden oder an die in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen angelehnten Methoden ausgewählt werden. Chemische Standardmethoden werden beispielsweise in Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E8a, Teil I (1993), 45–225, B. J. Wakefield, beschrieben. Zahlreiche Amino-HET-Verbindungen sind im Handel erhältlich und können nach Standardmethoden in HN(Pg)-HET umgewandelt werden.

(b)(ii) Die Umsetzungen (b)(ii) werden zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -alkoxids oder -hydroxids, beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder beispielsweise einer organischen Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, durchgeführt; die Umsetzung wird außerdem vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid, und bei einer Temperatur im Bereich von 25–60°C durchgeführt.

Wenn Y für Chlor steht, kann man die Verbindung der Formel (II) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), in der Y für Hydroxy steht (Hydroxyverbindung), mit einem Chlorierungsmittel herstellen. Beispielsweise durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit Thionylchlorid in einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis Rückfluß, gegebenenfalls in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, oder durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin in Dichlormethan in einem Temperaturbereich von 0°C bis Umgebungstemperatur. Eine Verbindung der Formel (II), in der Y für Chlor oder Iod steht, kann auch aus einer Verbindung der Formel (II), in der Y für Mesylat oder Tosylat steht, durch Umsetzung letzterer Verbindung mit Lithiumchlorid oder Lithiumiodid und Kronenether in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, in einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis Rückfluß, hergestellt werden.
Wenn Y für C_1-4-Alkansulfonyloxy oder Tosylat steht, kann die Verbindung (II) durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit C_1-4-Alkansulfonylchlorid oder Tosylchlorid in Gegenwart einer milden Base, wie Triethylamin oder Pyridin, hergestellt werden.
Wenn Y für einen Phosphorylester (wie PhO₂-P(O)-O-) oder Ph₂-P(O)-O- steht, kann die Verbindung (II) unter Standardbedingungen aus der Hydroxyverbindung hergestellt werden.
Wie für Fachmann leicht ersichtlich ist, ergeben bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin Y für eine Aminogruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (IV), Lg-HET, bestimmte, reaktive Heteroaryle HET eine zufriedenstellende Reaktion, wie Triazine und Pyridazin. Ein geeigneter Wert für Lg ist Chlor. Die Umsetzung wird unter Standardbedingungen in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base (wie Triethylamin) durchgeführt.
Verbindungen der Formel (II), in denen Y für Amino steht, sind wie in den hier zitierten Literaturstellen (insbesondere in dem der Besprechung von Schutzgruppen vorhergehenden Abschnitt) beschrieben erhältlich, beispielsweise aus den entsprechenden Verbindungen, in denen Y für Hydroxy steht (über das Azid).
Die folgenden Schemas illustrieren die Verfahrenschemie, mit der Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden können. Die Schemas können vom Fachmann verallgemeinert werden, so daß sie auf Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Beschreibung anwendbar sind, die in den Schemas nicht speziell illustriert werden.
Routen zu Isoxazolidinen Schema 1
Routen zu Isoxazolidinen Schema 2
Andere Kohlenstoffspezies können analog hergestellt werden.
In den Schemas 1 und 2 können für den Fall, daß X für -OH steht, derartige Zwischenprodukte in (z.B.) Mesylat überführt und dann mit (z.B.) HET-OH, HET-SH oder HET-NH(Pg) umgesetzt werden.
Die Abspaltung von Schutzgruppen, die Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes und/oder die Bildung eines in vivo hydrolysierbaren Esters nach Standardmethoden gehören zum Fachwissen des durchschnittlichen organischen Chemikers. Außerdem wurden Einzelheiten dieser Schritte, beispielsweise die Herstellung von in vivo hydrolysierbaren Ester-Prodrugs, in dem obigen Abschnitt über derartige Ester und in bestimmten der folgenden nichteinschränkenden Beispiele angegeben.
Eine gegebenenfalls gewünschte optisch aktive Form einer Verbindung der Formel (I) ist dadurch erhältlich, daß man eine der obigen Verfahrensweisen unter Verwendung eines (beispielsweise durch asymmetrische Induktion eines geeigneten Reaktionsschritts gebildeten) optisch aktiven Edukts durchführt oder eine racemische Form der Verbindung oder des Zwischenprodukts nach einem Standardverfahren einer Racemattrennung unterwirft oder Diastereoisomere (sofern sie anfallen) einer chromatographischen Trennung unterwirft. Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen und/oder Zwischenprodukten kommen möglicherweise auch enzymatische Methoden in Betracht.
Ganz analog ist ein gegebenenfalls gewünschtes reines Regioisomer einer Verbindung der Formel (I) dadurch erhältlich, daß man eine der obigen Verfahrensweisen unter Verwendung eines reinen Regioisomers als Edukt durchführt oder ein Gemisch der Regioisomere oder Zwischenprodukte nach einem Standardverfahren trennt.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon zur Verwendung als Arzneimittel sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antibakteriellen Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Zur Verwendung einer Verbindung der Formel (I), eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon einschließlich eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines in vivo hydrolysierbaren Esters (im folgenden in diesem die pharmazeutische Zusammensetzung betreffenden Abschnitt „eine erfindungsgemäße Verbindung") für die therapeutische Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Säugetieren einschließlich Menschen, insbesondere bei der Behandlung einer Infektion, wird sie normalerweise in Übereinstimmung mit pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet daher eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon einschließlich eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines in vivo hydrolysierbaren Esters und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf die für den zu behandelnden Krankheitszustand standardmäßige Art und Weise verabreicht werden, beispielsweise durch orale, rektale oder parenterale Verabreichung. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf an sich bekannten Wegen beispielsweise als Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, (Lipid-) Emulsionen, dispergierbare Pulver, Suppositorien, Salben, Cremes, Aerosole (oder Sprays), Tropfen und sterile wäßrige oder ölige Injektionslösungen oder -suspensionen formuliert werden.
Neben den erfindungsgemäßen Verbindungen kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung außerdem noch einen oder mehrere bekannte, unter klinisch wertvollen antibakteriellen Mitteln (beispielsweise β-Lactame oder Aminoglycoside) und/oder anderen infektionsverhindernden Mitteln (beispielsweise ein antimykotisches Triazol oder Amphotericin) ausgewählte Arzneistoffe enthalten oder damit zusammen (gleichzeitig, nacheinander oder separat) verabreicht werden. Hierzu gehören Carbapeneme, beispielsweise Meropenem oder Imipenem, zur Erweiterung der therapeutischen Wirksamkeit. Erfindungsgemäße Verbindungen können zur Verbesserung der Wirkung gegen Gram-negative Bakterien und gegen antimikrobielle Mittel resistente Bakterien auch bakterizide/permeabilitätserhöhende Proteinprodukte (BPI) oder Effluxpumpeninhibitoren enthalten oder damit zusammen verabreicht werden.
Eine geeignete erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung in Dosierungseinheitsform geeignet ist, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 1 mg und 1 g einer erfindungsgemäßen Verbindung und vorzugsweise zwischen 100 mg und 1 g einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Besonders bevorzugt ist eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 50 mg und 800 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, vorzugsweise im Bereich von 100 mg bis 500 mg, enthält.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung handelt es sich bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung um eine Zusammensetzung, die zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion geeignet ist, beispielsweise eine Injektion, die zwischen 0,1% w/v und 50% w/v (zwischen 1 mg/ml und 500 mg/ml) einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
Jeder Patient kann beispielsweise eine tägliche intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,5 mgkg^–1 bis 20 mgkg^–1 einer erfindungsgemäßen Verbindung erhalten, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal pro Tag verabreicht wird. Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Tagesdosis von 5 mgkg^–1 bis 20 mgkg^–1 einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die intravenöse, subkutane und intramuskuläre Dosis kann als Bolusinjektion gegeben werden. Alternativ dazu kann die intravenöse Dosis durch kontinuierliche Infusion über einen bestimmten Zeitraum verabreicht werden. Alternativ dazu kann jeder Patient eine orale Tagesdosis erhalten, die ungefähr der parenteralen Tagesdosis entspricht, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal täglich verabreicht wird.
Eine intravenös zu dosierende pharmazeutische Zusammensetzung kann vorteilhafterweise (beispielsweise zur Erhöhung der Stabilität) ein geeignetes Bakterizid, Antioxidans oder Reduktionsmittel oder ein geeignetes Sequestriermittel enthalten.
Bei den obigen anderen Merkmalen und pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren, Methoden, die Verwendung und die Arzneimittelherstellung betreffenden Merkmalen können auch die hier beschriebenen alternativen und bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen zutreffen.
Antibakterielle Wirkung:
Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Verbindungen handelt es sich um wertvolle antibakterielle Mittel mit gutem in-vitro-Wirkungsspektrum gegen standardmäßige Gram-positive Organismen, die zur Prüfung auf Wirkung gegen pathogene Bakterien verwendet werden. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Verbindungen Wirkung gegen Enterokokken, Pneumokokken und Methicillin-resistente Stämme von S. aureus und Coagulase-negative Staphylokokken. Das antibakterielle Spektrum und die antibakterielle Wirksamkeit einer bestimmten Verbindung können in einem Standardtestsystem bestimmt werden.
Die (antibakteriellen) Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in herkömmlichen in-vivo-Tests demonstriert und beurteilt werden, beispielsweise durch orale und/oder intravenöse Gabe einer Verbindung an einen Warmblüter nach Standardmethoden.
Mit einem standardmäßigen in-vitro-Testsystem wurden die folgenden Ergebnisse erhalten. Die Beschreibung der Wirkung erfolgt anhand der mit Hilfe der Agar-Verdünnungstechnik mit einer Inokulumsgröße von 10⁴ KBE/Spot bestimmten minimalen Hemmkonzentrationen (MHK). Verbindungen sind in der Regel im Bereich von 0,01 bis 256 μg/ml wirksam.
Die Prüfung von Staphylokokken erfolgte auf Agar mit einer Inokulumsgröße von 10⁴ KBE/Spot und einer Inkubationstemperatur von 37°C über einen Zeitraum von 24 Stunden – Standardtestbedingungen für die Expression von Methicillin-Resistenz.
Die Prüfung von Streptokokken und Enterokokken erfolgte auf Agar mit 5% defibriniertem Pferdeblut, einer Inokulumsgröße von 10⁴ KBE/Spot und einer Inkubationstemperatur von 37°C in einer Atmosphäre mit 5% Kohlendioxid über einen Zeitraum von 48 Stunden – Blut ist für das Wachstum einiger der Testorganismen notwendig.
So wurden beispielsweise für die Verbindung gemäß Beispiel 1 die folgenden Ergebnisse erhalten:
Bestimmte im folgenden beschriebene und im Schutzbereich der Erfindung liegende Zwischenprodukte und/oder Referenzbeispiele (insbesondere diejenigen, in denen die -NH-Verknüpfung zu HET durch eine BOC-Gruppe geschützt ist) können ebenfalls wertvolle Wirkung besitzen und werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, aber nicht eingeschränkt, wobei, sofern nicht anders vermerkt:

(i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsvorschriften nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen ausgeführt wurden;
(ii) bei Umgebungstemperatur, d.h. in der Regel im Bereich von 18–26°C, und an der Luft gearbeitet wurde, sofern nicht anders vermerkt oder sofern der Fachmann nicht ansonsten unter Inertatmosphäre arbeiten würde;
(iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) zur Reinigung von Verbindungen verwendet und an Merck-Kieselgel (Art. 9385) vorgenommen wurde, sofern nicht anders vermerkt;
(iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
(v) die Struktur der Endprodukte der Formel (I) im allgemeinen durch NMR und Massenspektrometrie bestätigt wurde [Protonen-NMR-Spektren wurden, sofern nicht anders vermerkt, im allgemeinen in DMSO-d₆ auf einem Spektrometer der Bauart Gemini 2000 von Varian bei einer Feldstärke von 300 MHz oder einem Spektrometer der Bauart AM250 von Bruker bei einer Feldstärke von 250 MHz aufgenommen; chemische Verschiebungen sind als Tieffeldverschiebungen gegenüber Tetramethylsilan als internem Standard (δ-Skala) in Teilen pro Million angegeben, und die Signalmultiplizitäten sind folgendermaßen angegeben: s: Singulett; d: Dublett; AB oder dd: Dublett von Dubletts; t: Triplett; m: Multiplett; FAB-Massenspektrometriedaten (FAB = fast atom bombardment) wurden im allgemeinen unter Verwendung eines Plattform-Spektrometers (von Micromass) in Elektronenspray gefahren, und je nachdem wurden entweder Daten positiver Ionen oder Daten negativer Ionen gesammelt];
(vi) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit im allgemeinen mittels Dünnschichtchromatographie, Infrarot- (IR-), massenspektrometrische (MS-) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde; und
(vii) die folgenden Abkürzungen verwendet werden können: ^® steht für ein Markenzeichen; DMF steht für N,N-Dimethylformamid; DMA steht für N,N-Dimethylacetamid; DC steht für Dünnschichtchromatographie; HPLC steht für Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie; MPLC steht für Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie; DMSO steht für Dimethylsulfoxid; CDCl₃ steht für deuteriertes Chloroform; MS steht für Massenspektroskopie; ESP steht für Elektronenspray; THF steht für Tetrahydrofuran; TFA steht für Trifluoressigsäure; NMP steht für N-Methylpyrrolidon; HOBT steht für 1-Hydroxybenzotriazol; EtOAc steht für Essigsäureethylester; McOH steht für Methanol; Phosphoryl steht für (HO)₂-P(O)-O-; Phosphiryl steht für (HO)₂-P-O-; EDC steht für 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (Hydrochlorid); PTSA steht für para-Toluolsulfonsäure.

Beispiel 1: (5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol-dihydrochlorid (397 mg, 1 mM) wurde unter Stickstoff in Acetonitril (15 ml) suspendiert und mit Triethylamin (404 mg, 4 mM) versetzt, wonach die Mischung auf 0°C abgekühlt wurde. Nach Zutropfen von Acetoxyacetylchlorid (170 mg, 1,25 mM) unter Rühren wurde noch 4 Stunden gerührt, wobei die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen gelassen wurde. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser (20 ml) behandelt und mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wonach der Rückstand in Methanol (15 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (138 mg, 1 mM) 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das gewünschte Produkt (205 mg) ergab.
MS (ESP): 383 (MH⁺) für C₂₀H₂₂N₄O₄
NMR (CDCl₃) δ: 2,58 (br, 2H); 3,18 (dd, 1H); 3,44 (dd, 1H); 3,49 (m, 2H); 3,61 (überlappendes m, 2H); 3,90 (t, 1H); 3,97 (m, 1H); 4,16 (dd, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,30 (m, 2H); 5,02 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 6,11 (2 × m, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,63 (d, 2H); 8,03 (d, 1H).
Die Zwischenprodukte für diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
3-(t-Butoxycarbonylamino)isoxazol
3-Aminoisoxazol (10 g, 0,12 M) und 4-Dimethylaminopyridin (500 mg, 4,1 mM) wurden in Pyridin (200 ml) gelöst und portionsweise mit Di-t-butyldicarbonat (51,94 g, 0,24 M) behandelt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (200 ml) gelöst und mit Natriumhydroxidlösung (2 N, 60 ml) behandelt und dann 2 Stunden gerührt. Nach Ansäuern mit wäßriger Citronensäure (10%ig, 160 ml) wurde die Mischung zu Wasser (750 ml) gegeben und das gewünschte Produkt (15,9 g) abfiltriert.
NMR (DMSO-d₆) δ: 1,46 (s, 9H); 6,69 (d, 1H); 8,68 (d, 1H); 10,27 (s, 1H).
N-Allyl-3-(t-butoxycarbonylamino)isoxazol
3-(t-Butoxycarbonylamino)isoxazol (12 g, 65,2 mM) wurde in Dimethoxyethan (150 ml) gelöst und unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt. Die gerührte Lösung wurde mit Natriumhydrid (60%ig in Öl, 2,87 g, 71,7 mM) versetzt, wonach die Mischung 20 Minuten gerührt wurde. Nach Zutropfen von Allylbromid (8,7 g, 71,7 mM) wurde die Mischung 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel an Siliciumdioxid (50 g) chromatogra phiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt in Form eines Öls (14,68 g) ergab.
MS (Esp): 225 (MH⁺) für C₁₁H₁₆N₂O₃
NMR (CDCl₃) δ: 1,54 (s, 9H); 4,47 (dm, 2H); 5,18 (m, 2H); 5,92 (m, 1H); 6,87 (d, 1H); 8,22 (d, 1H).
(5RS)-3-(4-Bromphenyl)-5-(3-N-(t-butoxycarbonyl)-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol
N-Allyl-3-(t-butoxycarbonylamino)isoxazol (4,48 g, 20 mM) und 4-Brom-N-hydroxybenzolcarboximidoylchlorid (4,92 g, 20 mM, siehe WO 98/07708) wurden in wasserfreiem Diethylether (50 ml) gelöst und unter kräftigem Rühren bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff mit Triethylamin (2,63 g, 26 mM) versetzt. Nach weiteren 18 Stunden Rühren wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser (150 ml) und Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether/Isohexan (1:1, 100 ml) trituriert und filtriert, was das gewünschte Produkt (5,76 g) ergab.
MS (ESP): 422 (MH⁺)für C₁₈H₂₀BrN₃O₄
NMR (CDCl₃) δ: 1,53 (s, 9H); 3,16 (dd, 1H); 3,37 (dd, 1H); 3,97 (dd, 1H); 4,20 (dd, 1H); 5,19 (m, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,52 (s, 4H); 8,23 (d, 1H).
(5RS)-3-(4-Trimethylstannylphenyl)-4,5-dihydro-5-(3-N-(t-butoxycarbonyl)isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(4-Bromphenyl)-5-(3-N-(t-butoxycarbonyl)-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol (5,86 g, 13,9 mM) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (488 mg, 0,7 mM) wurden in 1,4-Dioxan (60 ml, mit Stickstoff von Sauerstoff befreit) gelöst. Nach Zugabe von Hexamethyldizinn (5 g, 15,3 mM) in 1,4-Dioxan (20 ml) wurde die erhaltene Mischung 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen und Filtrieren über Celite wurde das Lösungsmittel abgedampft und das verbleibende Öl unter Verwendung eines Gemischs aus Essigsäureethylester und Isohexan im Verhältnis 3:1 als Elutionsmittel an einer 90-g-Biotage-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt in Form eines Öls (5,93 g) ergab.
NMR (CDCl₃) δ: 1,31 (s, 9H); 1,54 (s, 9H); 3,16 (dd, 1H); 3,39 (dd, 1H); 3,97 (dd, 1H); 4,19 (dd, 1H); 5,16 (m, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,53 (d, 2H); 7,62 (d, 2H) 8,23 (d, 1H).
(5RS)-3-(4-(1-t-Butoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-N-(t-butoxacarbonyl)isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (24 mg, 0,026 mM) und Triphenylarsin (3 mg, 0,01 mM) wurden unter Stickstoff in entgastem N-Methylpyrrolidon (15 ml) gelöst. Nach Zugabe von (5RS)-3-(4-Trimethylstannylphenyl)-4,5-dihydro-5-(3-N-(t-butoxycarbonyl)isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol (586 mg, 1,16 mM) und 1-t-Butoxycarbonyltrifluorsulfonyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin (WO 97/30995; Synthesis, 993 (1991); 358 mg, 1,08 mM) wurde der Ansatz 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 25 ml) extrahiert, wonach die organischen Extrakte mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet wurden (Magnesiumsulfat). Der nach Eindampfen verbleibende Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Essigsäureethylester und Isohexan im Verhältnis 3:1 als Elutionsmittel an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (320 mg) ergab.
NMR (CDCl₃) δ: 1,49 (s, 9H); 1,53 (s, 9H); 2,53 (br, 2H); 3,16 (dd, 1H); 3,39 (dd, 1H); 3,63 (t, 2H); 3,98 (dd, 1H); 4,09 (m, 2H); 4,20 (dd, 1H); 5,17 (m, 1H); 6,11 (br, 1H); 6,90 (br, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,63 (d, 2H); 8,23 (d, 1H).
(5RS)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol-dihydrochlorid
(5RS)-3-(4-(1-t-Butoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-N-(t-butoxacarbonyl)isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol (2,46 g, 4,7 mM) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt und mit ethanolischem Chlorwasserstoff (4 M, 20 ml) behandelt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, auf ein Volumen von 15 ml eingeengt und dann bis zur Trübung mit Diethylether versetzt. Das gewünschte Produkt kristallisierte beim Stehenlassen aus (1,42 g).
MS (ESP): 325 (MH⁺) für C₁₈H₂₀N₄O₂
NMR (DMSO-d₆) δ: 2,68 (br, 2H); 3,20 (m überlappend mit dd, 5H); 3,46 (dd, 1H); 3,69 (br, 2H); 4,87 (m, 1H); 5,97 (d, 1H); 6,26 (m, 1H); 7,53 (d, 2H); 7,64 (d, 2H); 8,34 (d, 1H); 9,45 (br, 2H).
Beispiel 2: (5RS)-3-(4-((2S)-2,3-Dihydroxypropanoyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(isoxazol-3-ylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol-dihydrochlorid (397 mg, 1 mM) wurde unter Stickstoff durch Rühren in Acetonitril (15 ml) suspendiert und mit Triethylamin (404 mg, 4 mM) versetzt, wonach die Mischung auf 0°C abgekühlt wurde. Nach Zutropfen von (4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylcarbonylchlorid (328 mg, 2 mM) wurde noch 30 Minuten bei 0°C und dann 18 Stunden unter Ansteigenlassen der Temperatur auf Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser (25 ml) behandelt und mit Dichlormethan (4 × 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst, mit Salzsäure (2 N, 2 ml) behandelt und 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Kaliumcarbonat (2 g) wurde die Mischung 30 Minuten gerührt und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand unter Verwendung eines Gradienten von 5 bis 10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (125 mg) ergab.
MS (ESP): 413 (MH⁺) für C₂₁H₂₄N₄O₅
NMR (CDCl₃) δ: 2,54 (br, 2H); 3,18 (dd, 1H); 3,26 (m überlappt durch H₂O, 2H); 3,47 (dd, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,74 (m, 2H); 4,13 (br, 1H); 4,26 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,67 (d, 1H); 4,89 (überlappendes m, 2H), 5,96 (d, 1H); 6,26 (br, 1H); 6,37 (t, 1H); 7,50 (d, 2H); 7,62 (d, 2H); 8,34 (d, 1H).
Beispiel 3: (5RS)-3-(4-((2S)-2,3-Dihydroxypropyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol-hydrochlorid (300 mg, 0,83 mM) wurde im wesentlichen unter den Bedingungen gemäß Beispiel 2 mit (4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylcarbonylchlorid behandelt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 20-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (43 mg) ergab.
MS (ESP): 414 (MH⁺) für C₂₁H₂₃N₃O₆
NMR (CDCl₃) δ: 2,64 (br, 2H); 3,27 (dd, 1H); 3,50 (dd, 1H); 3,72 (m, 3H); 3,80–4,18 (überlappendes m, 4H); 4,30 (m, 1H); 4,42 (d, 2H); 4,53 (m, 1H); 5,13 (m, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,13 (br, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 8,11 (d, 1H).
Die Zwischenprodukte für diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
Die Zwischenprodukte für diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
(5RS)-3-(4-Bromphenyl)-5-hydroxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
Allylalkohol (1,16 g, 20 mM) und 4-Brombenzohydroximinoylchlorid (4,92 g, 20 mM, siehe WO 98/07708) wurden im wesentlichen in Analogie zu der Verfahrensweise für das äquivalente Zwischenprodukt gemäß Beispiel 1 zu dem gewünschten Produkt (3,33 g) umgesetzt.
NMR (CDCl₃) δ: 2,11 (br, 1H); 3,25 (dd, 1H); 3,35 (dd, 1H); 3,68 (br d, 1H); 3,88 (br d, 1H); 4,87 (m, 1H); 7,52 (s, 4H).
(5RS)-3-(4-Bromphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(4-Bromphenyl)-5-hydroxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (3,07 g, 12 mM), Triphenylphosphin (3,78 g, 14,4 mM) und 3-Hydroxyisoxazol (1,02 g, 12 mM) wurden in wasserfreiem Tetrahyrofuran (50 ml) gelöst, unter Stickstoff und unter Rühren auf 0°C abgekühlt und mit Diisopropylazodicarboxylat (2,71 g, 13,4 mM) behandelt. Nach weiteren 18 Stunden Rühren wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel an einer 90-g-Biotage-Siliciumdioxidsäule chromatographiert, wonach die entsprechenden Fraktionen vereinigt und unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel erneut an einer 40-g-Biotage-Siliciumdioxidsäule chromatographiert wurden. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (2,15 g) ergab.
MS (ESP): 323 (MH⁺) für C₁₃H₁₁BrN₂O₃
NMR (CDCl₃) δ: 3,26 (dd, 1H); 3,48 (dd, 1H); 4,43 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 5,99 (d, 1H); 7,54 (s, 4H); 8,13 (d, 1H).
(5RS)-3-(4-Trimethylstannylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(4-Bromphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (2,06 g, 6,38 mM) wurde im wesentlichen in Analogie zu der Verfahrensweise für das äquivalente Zwischenprodukt gemäß Beispiel 1 18 Stunden bei 100°C mit Hexamethyldizinn behandelt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel an einer 40-g-Biotage-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (2,21 g) ergab.
NMR (CDCl₃) δ: 0,30 (s, 9H); 3,28 (dd, 1H); 3,50 (dd, 1H); 4,41 (d, 2H); 5,12 (m, 1H); 5,99 (d, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,63 (d, 2H); 8,12 (d, 1H).
(5RS)-3-(4-(1-t-Butoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(4-Trimethylstannylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (2 g, 4,93 mM) wurde im wesentlichen in Analogie zu der Verfahrensweise für das äquivalente Zwischenprodukt gemäß Beispiel 1 18 Stunden bei Umgebungstemperatur mit 1-t-Butoxycarbonyl-4-trifluorsulfonyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin behandelt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel an einer 20-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (560 mg) ergab.
NMR (CDCl₃) δ: 1,49 (s, 9H); 2,53 (br, 2H); 3,28 (dd, 1H); 3,50 (dd, 1H); 3,65 (t, 2H); 4,09 (m, 2H); 4,43 (d, 2H); 5,13 (m, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,13 (br, 1H); 7,42 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 8,13 (d, 1H).
(5RS)-3-(4-(1,2,5,6-Tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol-hydrochlorid
(5RS)-3-(4-(1-t-Butoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (500 mg, 1,18 mM) wurde im wesentlichen in Analogie zu der Verfahrensweise für das äquivalente Zwischenprodukt gemäß Beispiel 1 mit ethanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Das gewünschte Produkt kristallisierte aus der Reaktionsmischung aus (300 mg).
MS (ESP): 326 (MH⁺) für C₁₈H₁₉N₃O₃
NMR (DMSO-d₆) δ: 2,68 (br, 2H); 3,29 (m überlappend mit H₂O, 3H); 3,56 (dd, 1H); 3,72 (br, 2H); 4,28 (dd, 1H); 4,36 (dd, 1H); 5,06 (m, 1H); 6,28 (s, 1H); 6,33 (d, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,66 (d, 2H); 8,66 (d, 1H); 9,37 (br, 2H).
Beispiel 4: (5RS)-3-(3-Fluor-4-morpholin-4-ylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (110 mg, 0,396 mM) und Kaliumcarbonat (82 mg, 0,594 mM) wurden unter Stickstoff in Morpholin (1,5 ml) suspendiert und 40 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Wasser (30 ml) und Essigsäureethylester (30 ml) verteilt. Das organische Extrakt wurde mit wäßriger Salzsäure (2 N, 15 ml), Natriumhydrogencarbonat (15 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen. Nach Trocknen (Magnesiumsulfat) und Eindampfen wurde das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffs (120 mg) erhalten.
MS (ESP): 348 (MH⁺) für C₁₇H₁₈FN₃O₄
NMR (DMSO-d₆) δ: 3,05 (t, 4H); 3,26 (dd, 1H); 3,51 (dd überlappt durch H₂O, 1H); 3,72 (t, 4H); 4,27 (dd, 1H); 4,33 (dd, 1H); 5,03 (m, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,41 (überlappendes m, 2H); 8,64 (d, 1H).
Die Zwischenprodukte für diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
(5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-hydroxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
3,4-Difluorbenzohydroximinoylchlorid (4 g, 20,9 mM) und Allylalkohol (1,21 g, 20,9 mM) wurden unter Stickstoffatmosphäre in wasserfreiem Diethylether (250 ml) gelöst und über einen Zeitraum von 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von Triethylamin (2,74 g, 27,16 mM) in wasserfreiem Diethylether (10 ml) versetzt. Es bildete sich ein reichlicher weißer Niederschlag, und die Mischung wurde 18 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (800 ml) und Kochsalzlösung (250 ml) behandelt und die organische Phase abgetrennt und mit Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen. Nach Trocknen (Magnesiumsulfat) und Eindampfen wurde das Rohprodukt mittels Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 0–5% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (4,26 g) ergab.
MS (ESP): 214 (MH⁺) für C₁₀H₉F₂NO₂
NMR (DMSO-d₆) δ: 3,17 (dd, 1H); 3,38 (dd, 1H); 3,49 (m, 2H); 4,71 (m, 1H); 4,94 (m, 1H); 7,49 (überlappendes m, 2H); 7,68 (dd, 1H).
Das als Edukt verwendete Benzohydroximinoylchlorid wird in der WO 99/41244 beschrieben.
(5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-hydroxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (3,79 g, 17,8 mM) wurde unter Stickstoffatmosphäre in wasserfreiem Dichlormethan (200 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit Triethylamin (2,51 g, 24,9 mM) behandelt. Nach Zutropfen von Methansulfonylchlorid (2,45 g, 21,4 mM) über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Rühren wurde die Mischung über einen Zeitraum von 2 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Mischung mit Wasser (200 ml) behandelt, wonach die organische Schicht abgetrennt, mit wäßriger Salzsäure (2 N, 100 ml), Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen wurde. Nach Trocknen (Magnesiumsulfat) und Eindampfen wurde das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffs (4,85 g) erhalten.
MS (ESP): 292 (MH⁺) für C₁₁H₁₁F₂NO₄S
NMR (DMSO-d₆) δ: 3,20 (s, 3H); 3,24 (dd, 1H); 3,56 (dd, 1H); 4,29 (dd, 1H); 4,37 (dd, 1H); 5,03 (m, 1H); 7,51 (überlappendes m, 2H); 7,71 (td, 1H).
(5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
Eine Aufschlämmung von Natriumhydrid (60%ig in Öl, 40 mg, 1 mM) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu einer Lösung von 3-Hydroxyisoxazol (94 mg, 1,1 mM) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (1 ml) getropft.
Nach 15 Minuten Erhitzen der weißen Suspension auf 40°C wurde langsam eine Lösung von (5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-methansulfonyloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (291 mg, 1 mM) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (2 ml) zugegeben und die Mischung 24 Stunden auf 70°C erhitzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) behandelt und mit Essigsäureethylester (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Nach Eindampfen wurde das Rohprodukt unter Verwendung eines Gradienten von 0–1% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 20-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (130 mg) ergab.
MS (ESP): 281 (MH⁺) für C₁₃H₁₀F₂N₂O₃
NMR (DMSO-d₆) δ: 3,31 (dd überlappt durch H₂O, 1H); 3,56 (dd, 1H); 4,29 (dd, 1H); 4,35 (dd, 1H); 5,09 (m, 1H); 6,33 (d, 1H); 7,53 (überlappendes m, 2H); 7,72 (td, 1H); 8,66 (d, 1H).
Beispiel 5: (5RS)-3-(3-Fluor-4-imidazol-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
Eine Aufschlämmung von Natriumhydrid (60%ig in Öl, 22 mg, 0,55 mM) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre gerührt und bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von Imidazol (38 mg, 0,55 mM) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) behandelt. Die Mischung wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und dann mit einer Lösung von (5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (140 mg, 0,5 mM) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (1 ml) versetzt, wonach die Mischung 16 Stunden bei 70°C gerührt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und Essigsäureethylester (20 ml) verteilt, wonach das organische Extrakt mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen wurde. Nach Trocknen (Magnesiumsulfat) und Eindampfen wurde das Rohprodukt unter Verwendung eines Gradienten von 0–2,5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (68 mg) ergab.
MS (ESP): 329 (MH⁺) für C₁₆H₁₃FN₄O₃
NMR (DMSO-d₆) δ: 3,36 (dd, 1H); 3,61 (dd, 1H); 4,31 (dd, 1H); 4,38 (dd, 1H); 5,13 (m, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,62 (überlappendes m, 2H); 7,74 (überlappendes m, 2H); 8,09 (d, 1H); 8,66 (d, 1H).
Beispiel 6: (5RS)-3-(3-Fluor-4-thiomorpholin-4-ylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (420 mg, 1,5 mM) wurde im wesentlichen unter den Bedingungen gemäß Beispiel 4 mit Thiomorpholin behandelt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 20-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (273 mg) ergab.
MS (ESP): 364 (MH⁺) für C₁₇H₁₈FN₃O₃S
NMR (DMSO-d₆) δ: 2,73 (t, 4H); 3,29 (m überlappt durch H₂O, 5H); 3,50 (dd, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,33 (dd, 1H); 5,03 (m, 1H); 6,33 (d, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,40 (überlappendes m, 2H); 8,66 (d, 1H).
Beispiel 7: (5RS)-3-(3-Fluor-4-pyrazol-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (140 mg, 0,5 mM) wurde im wesentlichen unter den Bedingungen gemäß Beispiel 5 mit Pyrazol behandelt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung eines Gradienten von 0–25% Essigsäureethylester in Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 5-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (37 mg) ergab.
MS (ESP): 329 (MH⁺) für C₁₆H₁₃FN₄O₃
NMR (CDCl₃) δ: 3,30 (dd, 1H); 3,50 (dd, 1H); 4,45 (d, 2H); 5,16 (m, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,51 (dd, 1H); 7,51 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,03 (t, 1H); 8,08 (dd, 1H); 8,13 (d, 1H).
Beispiel 8: (5RS)-3-(3-Fluor-4-(1,2,3-triazol-1-yl)-phenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol und (5RS)-3-(3-Fluor-4-(1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (140 mg, 0,5 mM) wurde im wesentlichen unter den Bedingungen gemäß Beispiel 5 mit 1,2,3-Triazol behandelt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung eines Gradienten von 0–25% Essigsäureethylester in Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 5-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Bei der am wenigsten polaren Fraktion handelte es sich um zurückgewonnenes Edukt, und bei dem Fleck mittlerer Polarität handelte es sich um das Triazol-2-yl-Isomer (16 mg).
MS (ESP): 330 (MH⁺) für C₁₅H₁₂FN₅O₃
NMR (CDCl₃): 3,32 (dd, 1H); 3,52 (dd, 1H); 4,46 (d, 2H); 5,20 (m, 1H); 6,00 (d, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,91 (s, 2H); 7,95 (t, 1H); 8,14 (d, 1H).
Bei dem am wenigsten polaren Fleck handelte es sich um das Triazol-1-yl-Isomer (21 mg).
MS(ESP): 330 (MH⁺) für C₁₅H₁₂FN₅O₃
NMR (CDCl₃) δ: 3,32 (dd, 1H); 3,52 (dd, 1H); 4,47 (d, 2H); 5,20 (m, 1H); 5,99 (d, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,71 (dd, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,11 (t, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,16 (d, 1H).
Beispiel 9: (5RS)-3-(3-Fluor-4-(1,2,4-triazol-1-yl)-phenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (140 mg, 0,5 mM) wurde im wesentlichen unter den Bedingungen gemäß Beispiel 5 mit 1,2,4-Triazol behandelt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung eines Gradienten von 0–25% Essigsäureethylester in Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 5-g- Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (45 mg) ergab.
MS (ESP): 330 (MH⁺) für C₁₅H₁₂FN₅O₃
NMR (CDCl₃) δ: 3,31 (dd, 1H); 3,51 (dd, 1H); 4,47 (d, 2H); 5,19 (m, 1H); 6,00 (d, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,68 (dd, 1H); 8,01 (t, 1H); 8,14 (überlappendes m, 2H); 8,73 (d, 1H).
Beispiel 10: (5RS)-3-(3-Fluor-4-(1-oxothiomorpholin-4-yl)phenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
Eine Lösung von 3-Chlorperoxybenzoesäure (80%ig, 124 mg, 0,57 mM) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei Umgebungstemperatur zu einer gerührten Lösung von (5RS)-3-(3-Fluor-4-thiomorpholin-4-ylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (174 mg, 0,48 mM) in Dichlormethan (5 ml) getropft, wonach noch 1 Stunde gerührt wurde. Nach Zugabe von wäßrigem Natriummetabisulfit (5%ig, 5 ml) und 5 Minuten Rühren wurde die organische Phase abgetrennt. Nach weiterer Extraktion mit Dichlormethan (2 × 10 ml) wurden die vereinigten Extrakte mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 15 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Rohprodukt wurde an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert, wobei zuerst mit einem Gradienten von 0–50% Essigsäureethylester in Dichlormethan (zur Entfernung von Sulfon, 10 mg) und dann mit einem Gradienten von 0-2,5% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (128 mg) ergab.
MS (ESP): 380 (MH⁺) für C₁₇H₁₈FN₃O₄S
NMR (DMSO-d₆) δ: 2,82 (dm, 2H); 3,01 (tm, 2H); 3,29 (m überlappt durch H₂O, 3H); 3,52 (dd, 1H); 3,61 (tm, 2H); 4,26 (dd, 1H); 4,33 (dd, 1H); 5,03 (m, 1H); 6,33 (d, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,41 (überlappendes m, 2H); 8,66 (d, 1H).
Beispiel 11: (5RS)-3-(3-Fluor-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-yl)phenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
Eine Lösung von 3-Chlorperoxybenzoesäure (80%ig, 95 mg, 0,44 mM) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei Umgebungstemperatur zu einer gerührten Lösung von (5RS)-3-(3-Fluor-4-(1-oxothiomorpholin-4-yl)phenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (104 mg, 0,274 mM) in Dichlormethan (5 ml) getropft, wonach noch 1,5 Stunden gerührt wurde. Nach Zugabe von wäßrigem Natriummetabisulfit (5%ig, 5 ml) und 5 Minuten Rühren wurde die organische Phase abgetrennt. Nach weiterer Extraktion mit Dichlormethan (2 × 10 ml) wurden die vereinigten Extrakte mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 10 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Rohprodukt wurde an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 0–25% Essigsäureethylester in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (45 mg) ergab.
MS (ESP): 396 (MH⁺) für C₁₇H₁₈FN₃O₅S
NMR (DMSO-d₆) δ: 3,26 (m überlappt durch H₂O, 5H); 3,52 (dd, 1H); 3,58 (m, 4H); 4,26 (dd, 1H); 4,33 (dd, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 8,65 (d, 1H).
Beispiel 12: (5RS)-3-(3-Fluor-4-piperazin-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (530 mg, 1,89 mM) wurde im wesentlichen unter den Bedingungen gemäß Beispiel 4 mit Piperazin behandelt, außer daß unter Reaktionsbedingungen von 140° über einen Zeitraum von 4 Stunden gearbeitet wurde und bei der Aufarbeitung nicht mit Säure gewaschen wurde. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung eines Gemischs aus Dichlormethan, Methanol und Ammoniak im Verhältnis 90:10:1 als Elutionsmittel an einer 50-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (601 mg) ergab.
MS (ESP): 347 (MH⁺) für C₁₇H₁₉FN₄O₃
NMR (DMSO-d₆) δ: 2,84 (t, 4H); 2,99 (t, 4H); 3,27 (m überlappt durch H₂O, 1H); 3,50 (dd, 1H); 4,26 (dd, 1H); 4,34 (dd, 1H); 5,03 (m, 1H); 6,33 (d, 1H); 7,04 (t, 1H); 7,37 (überlappendes m, 2H); 8,65 (d, 1H); NH fehlt – ausgetauscht.
Beispiel 13: (5RS)-3-(3-Fluor-4-(4-methansulfonyl)-piperazin-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3-Fluor-4-piperazin-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (100 mg, 0,29 mM) wurde in Dichlormethan (2,5 ml) bei 0° mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (5%ig, 2,5 ml) behandelt, wonach die Mischung kräftig gerührt wurde. Nach Zugabe eines Überschusses von Methansulfonylchlorid (300 mg, 2,6 mM) wurde die Mischung unter 16 Stunden Rühren auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Mischung mit Dichlormethan (15 ml) und Wasser (15 ml) verdünnt, wonach die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit Wasser (15 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen wurde. Nach Trocknen (Magnesiumsulfat) und Eindampfen wurde das Rohprodukt unter Verwendung eines Gradienten von 0–2,5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 5-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (104 mg) ergab.
MS (ESP): 425 (MH⁺) für C₁₈H₂₁FN₄O₅S
NMR (DMSO-d₆) δ: 2,92 (s, 3H); 3,17 (t, 4H); 3,26 (m überlappt durch H₂O, 5H); 3,52 (dd, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,34 (dd, 1H); 5,04 (m, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,11 (t, 1H); 7,42 (überlappendes m, 2H); 8,64 (d, 1H).
Beispiel 14: (5RS)-3-(3-Fluor-4-(4-acetyl)piperazin-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3-Fluor-4-piperazin-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (100 mg, 0,29 mM) wurde im wesentlichen unter den Bedingungen gemäß Beispiel 13 mit Essigsäureanhydrid behandelt, was nach Chromatographie das gewünschte Produkt (98 mg) ergab.
MS (ESP): 389 (MH⁺) für C₁₉H₂₁FN₄O₄
NMR (DMSO-d₆) δ: 2,03 (s, 3H); 3,02 (t, 2H); 3,08 (t, 2H); 3,25 (dd überlappt durch H₂O, 1H); 3,51 (dd, 1H); 3,56 (m, 4H); 4,26 (dd, 1H); 4,34 (dd, 1H); 5,03 (m, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,41 (überlappendes m, 2H); 8,64 (d, 1H).
Beispiel 15: (5RS)-3-(3-Fluor-4-(4-methoxycarbonyl)-piperazin-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3-Fluor-4-piperazin-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (100 mg, 0,29 mM) wurde im wesentlichen unter den Bedingungen gemäß Beispiel 13 mit Chlorameisensäuremethylester behandelt, was nach Chromatographie das gewünschte Produkt (107 mg) ergab.
MS (ESP): 405 (MH⁺) für C₁₉H₂₁FN₄O₅
NMR (DMSO-d₆) δ: 3,04 (t, 4H); 3,24 (dd überlappt durch H₂O, 1H); 3,51 (überlappendes m, 5H); 3,61 (s, 3H); 4,26 (dd, 1H); 4,33 (dd, 1H); 5,03 (m, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,41 (überlappendes m, 2H); 8,65 (d, 1H)
Beispiel 16: (5RS)-3-(3-Fluor-4-((4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonyl)piperazin-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3-Fluor-4-piperazin-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (175 mg, 0,51 mM) wurde unter Stickstoff in trockenem Dichlormethan (3 ml) bei 0° mit Pyridin (200 mg, 2,53 mM) behandelt. Nach 5 Minuten Rühren wurde (4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4- carbonylchlorid (168 mg, 1,02 mM) in Dichlormethan (1 ml) zugegeben, wonach die Mischung unter 1 Stunde Rühren auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Dann wurde die Mischung mit Dichlormethan (15 ml) verdünnt, wonach die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit wäßrigem Natriumdihydrogenphosphat, Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung (jeweils 15 ml) gewaschen wurde, wonach die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit Wasser (15 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen wurde. Nach Trocknen (Magnesiumsulfat) und Eindampfen wurde das Rohprodukt unter Verwendung von 2,5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 5-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und in Dichlormethan gelöst, wonach das gewünschte Produkt (163 mg) durch Zugabe von Isohexan ausgefällt wurde.
MS (ESP): 475 (MH^–) für C₂₃H₂₇FN₄O₆
NMR (DMSO-d₆) δ: 1,31 (s, 6H); 3,07 (m, 4H); 3,25 (dd überlappt durch H₂O, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,64 (m, 4H); 4,07 (t, 1H); 4,21 (dd, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,34 (dd, 1H); 4,88 (t, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,42 (überlappendes m, 2H); 8,66 (d, 1H)
Beispiel 17: (5RS)-3-(3-Fluor-4-(4-((2S)-2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-l-yl)phenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3-Fluor-4-((4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonyl)piperazin-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (102 mg, 0,215 mM) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) mit Salzsäure (2N, 1 ml) behandelt, wonach die Mischung 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von festem Kaliumcarbonat zur Entfernung von Wasser und Säure wurde die Mischung filtriert. Der nach Eindampfen erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung eines Gradienten von 5–10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 5-g-Mega-Bond-Elut^®-Silicium dioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (163 mg) ergab.
MS (ESP): 435 (MH^–) für C₂₀H₂₃FN₄O₆
NMR (DMSO-d₆) δ: 3,12 (m, 4H); 3,33 (dd überlappt durch H₂O, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,53 (überlappendes m, 2H); 3,72 (m, 4H); 4,34 (überlappendes m, 3H); 4,79 (t, 1H); 5,06 (d, 1H); 5,06 (m, 1H); 6,41 (d, 1H); 7,16 (t, 1H); 7,49 (überlappendes m, 2H); 8,74 (d, 1H).
Beispiel 18: (5RS)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-acetoxyacetyl)-piperazin-1-yl)phenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3-Fluor-4-piperazin-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (175 mg, 0,51 mM) wurde im wesentlichen unter den Bedingungen gemäß Beispiel 16 mit Acetoxyacetylchlorid behandelt, was nach Chromatographie und Ausfällung das gewünschte Produkt ergab (163 mg).
MS (ESP): 447 (MH⁺) für C₂₁H₂₃FN₄O₆
NMR (DMSO-d₆) δ: 2,08 (s, 3H); 3,07 (m, 4H); 3,25 (dd überlappt durch H₂O, 1H); 3,51 (dd, 1H); 3,56 (m, 4H); 4,27 (dd, 1H); 4,34 (dd, 1H); 4,80 (s, 2H); 5,03 (m, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,42 (überlappendes m, 2H); 8,65 (d, 1H).
Beispiel 19: (5RS)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-hydroxyacetyl)-piperazin-1-yl)phenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-acetoxyacetyl)piperazin-1-yl)-phenyl)-5-isoxazol-3-yloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (112 mg, 0,25 mM) wurde in einer mit Tetrahydrofuran (5 ml) verdünnten gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol (8 ml) suspendiert. Die Mischung wurde 40 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der nach Eindampfen verbleibende Rückstand wurde unter Verwendung eines Gradienten von 0–5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 5-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (92 mg) ergab.
MS (ESP): 405 (MH⁺) für C₁₉H₂₁FN₄O₅
NMR (DMSO-d₆) δ: 3,06 (m, 4H); 3,24 (dd überlappt durch H₂O, 1H); 3,51 (dd, 1H); 3,60 (m, 4H); 4,11 (d, 2H); 4,26 (dd, 1H); 4,34 (dd, 1H); 4,60 (t, 1H); 5,04 (m, 1H); 6,34 (d, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,41 (überlappendes m, 2H); 8,65 (d, 1H).
Beispiel 20: (5RS)-3-(3-Fluor-4-imidazol-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3-Fluor-4-imidazol-1-ylphenyl)-5-(N-(t-butoxycarbonyl)isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol (65 mg, 0,15 mM) wurde in Dichlormethan (0,5 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) behandelt. Nach 15 Minuten Rühren wurde der Ansatz in ein Gemisch aus wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (5%ig, 15 ml) und Essigsäureethylester (15 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung (jeweils 15 ml) gewaschen und dann getrocknet (Magnesiumsulfat). Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand im Minimalvolumen Dichlormethan gelöst. Das Titelprodukt (33 mg) wurde durch Zugabe von Diethylether ausgefällt.
MS (ESP): 328 (MH⁺) für C₁₆H₁₄FN₅O₂
NMR (DMSO-d₆) δ: 3,22 (dd, 1H); 3,27 (m überlappt durch H₂O, 2H); 3,52 (dd, 1H); 4,95 (m, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,39 (t, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,62 (überlappendes m, 2H); 7,74 (überlappendes m, 2H); 8,08 (d, 1H); 8,35 (d, 1H).
Die Zwischenprodukte für diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
(5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-(N-(t-butoxycarbonyl)-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol
N-Allyl-3-(t-butoxycarbonylamino)isoxazol (4,67 g, 20,89 mM) und 3,4-Difluorbenzohydroximinoylchlorid (4 g, 20,9 mM) wurden im wesentlichen unter den Bedingungen für das vergleichbare Zwischenprodukt für Beispiel 4 mit trockenem Triethylamin (2,74 g, 27,16 mM) behandelt. Nach Aufarbeitung wurde die Rohsubstanz im Minimalvolumen Diethylether gelöst und das gewünschte Produkt (4,29 g) durch Zugabe von Isohexan ausgefällt.
MS (ESP): 380 (MH⁺) für C₁₈H₁₉F₂N₃O₄
NMR (DMSO-d₆) δ: 1,45 (s, 9H); 3,20 (dd, 1H); 3,51 (dd, 1H); 3,80 (dd, 1H); 4,05 (dd, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,83 (d, 1H); 7,53 (überlappendes m, 2H); 7,71 (td, 1H); 8,78 (d, 1H).
(5RS)-3-(3-Fluor-4-imidazol-1-ylphenyl)-5-(N-(t-butoxycarbonyl)isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-(N-(t-butoxycarbonyl)-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol (190 mg, 0,5 mM) wurde im wesentlichen wie in Beispiel 5 mit Imidazol behandelt. Nach Chromatographie wurden die relevanten Fraktionen vereinigt, was das gewünschte Produkt (85 mg) ergab.
MS (ESP): 428 (MH⁺) für C₂₁H₂₂FN₅O₄
NMR (DMSO-d₆) δ: 1,45 (s, 9H); 3,24 (dd, 1H); 3,55 (dd, 1H); 3,82 (dd, 1H); 4,08 (dd, 1H); 5,09 (m, 1H); 6,82 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,64 (dd, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,76 (t, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,77 (d, 1H).
Beispiel 21: (5RS)-3-(3-Fluor-4-morpholin-4-ylphenyl)-5-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-(N-(t-butoxycarbonyl)-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol (150 mg, 0,396 mM) wurde im wesentlichen wie in Beispiel 4 mit Morpholin behandelt. Durch Aufarbeitung mit verdünnter Säure wurde ein Gemisch aus dem Titelprodukt und dem t- Butoxycarbonylderivat erhalten. Dieses wurde in Analogie zu Beispiel 20 mit Trifluoressigsäure behandelt, was das gewünschte Produkt (42 mg) ergab.
MS (ESP) : 347 (MH⁺) für C₁₇H₁₉FN₄O₃
NMR (DMSO-d₆) δ: 3,05 (t, 4H); 3,13 (dd, 1H); 3,23 (dd überlappt durch H₂O, 2H); 3,42 (dd, 1H); 3,72 (t, 4H); 4,85 (m, 1H); 5,95 (d, 1H); 6,35 (t, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,37 (überlappendes m, 2H); 8,34 (d, 1H).
Beispiel 22: (5RS)-3-(3-Fluor-4-thiomorpholin-4-yl-phenyl)-5-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-(N-(t-butoxycarbonyl)isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol (853 mg, 2,25 mM) wurde im wesentlichen wie in Beispiel 4 mit Thiomorpholin behandelt, außer daß bei der Aufarbeitung nicht mit Säure gewaschen wurde. Das Rohprodukt wurde dann mittels Chromatographie an einer 50-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Gradienten von 0–5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel und nachfolgender erneuter Chromatographie entsprechender Fraktionen an einer 20-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule unter Verwendung eines Gradienten von 0–20% Essigsäureethylester in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (255 mg) ergab.
MS (ESP): 363 (MH⁺) für C₁₇H₁₉FN₄O₂S
NMR (DMSO-d₆) δ: 2,72 (t, 4H); 3,12 (dd, 1H); 3,27 (überlappendes m + H₂O, ~6H); 3,42 (dd, 1H); 4,85 (m, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,36 (t, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,35 (überlappendes m, 2H); 8,34 (d, 1H).
Beispiel 23: (5RS)-3-(3-Fluor-4-(1-oxothiomorpholin-4-yl)phenyl)-5-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol und (5RS)-3-(3-Fluor-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-yl)phenyl)-5-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol
Eine Lösung von 3-Chlorperoxybenzoesäure (80%ig, 137 mg, 0,64 mM) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei Umgebungstemperatur zu einer gerührten Lösung von (5RS)-3-(3-Fluor-4-thiomorpholin-4-ylphenyl)-5-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol (160 mg, 0,44 mM) in Dichlormethan (5 ml) getropft, wonach noch 1 Stunde gerührt wurde. Nach Zugabe von wäßrigem Natriummetabisulfit (5%ig, 5 ml) und 5 Minuten Rühren wurde die organische Phase abgetrennt. Nach weiterer Extraktion mit Dichlormethan (2 × 10 ml) wurden die vereinigten Extrakte mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 10 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Rohprodukt wurde an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert, wobei zuerst mit einem Gradienten von 0–50% Essigsäureethylester in Dichlormethan eluiert wurde, was das Sulfon (20 mg) ergab.
MS (ESP): 395 (MH⁺) für C₁₇H₁₉FN₄O₄S
NMR (DMSO-d₆) δ: 3,14 (dd, 1H); 3,23 (überlappendes m + H₂O, ~6H); 3,43 (dd, 1H); 3,55 (t, 4H); 4,86 (m, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,35 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,43 (dd, 1H); 8,34 (d, 1H).
Weitere Elution mit einem Gradienten von 2,5–6% Methanol in Dichlormethan ergab das polarere Sulfoxid (112 mg).
MS (ESP): 379 (MH⁺) für C₁₇H₁₉FN₄O₃S
NMR (DMSO-d₆) δ: 2,82 (dm, 2H); 3,02 (tm, 2H); 3,13 (dd, 1H); 3,22 (m überlappt durch H₂O, 2H); 3,34 (dm, 2H); 3,44 (dd, 1H); 3,61 (t, 2H); 4,85 (m, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,35 (t, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,39 (überlappendes m, 2H); 8,34 (d, 1H).
Beispiel 24: (5RS)-3-(3-Fluor-4-pyrazol-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3-Fluor-4-pyrazol-1-ylphenyl)-5-(N-(t-butoxycarbonyl)isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol (55 mg, 0,13 mM) wurde im wesentlichen wie in Beispiel 20 mit Trifluoressigsäure behandelt. Das Rohprodukt wurde an einer 5-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert, wobei zuerst mit einem Gradienten von 0–25% Essigsäureethylester in Dichlormethan eluiert wurde, was das gewünschte Produkt (30 mg) ergab.
MS (ESP): 328 (MH⁺) für C₁₆H₁₄FN₅O₂
NMR (DMSO-d₆) δ: 3,23 (dd, 1H); 3,27 (m überlappt durch H₂O, 2H); 3,51 (dd, 1H); 4,93 (m, 1H); 5,97 (d, 1H); 6,39 (t, 1H); 6,59 (t, 1H); 7,63 (dd, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,24 (t, 1H); 8,35 (d, 1H).
Das Zwischenprodukt für diese Verbindung wurde folgendermaßen hergestellt:
(5RS)-3-(3-Fluor-4-pyrazol-1-ylphenyl)-5-(N-(t-butoxycarbonyl)isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-(N-(t-butoxycarbonyl)-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol (190 mg, 0,5 mM) wurde im wesentlichen wie in Beispiel 5 mit Pyrazol behandelt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung eines Gradienten von 0–25% Essigsäureethylester in Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 5-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (117 mg) ergab.
MS (ESP): 428 (MH⁺) für C₂₁H₂₂FN₅O₄
NMR (CDCl₃) δ: 1,53 (s, 9H); 3,18 (dd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 4,00 (dd, 1H); 4,22 (dd, 1H); 5,22 (m, 1H); 6,50 (t, 1H); 6,88 (br, 1H); 7,50 (dd, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,00 (t, 1H); 8,07 (t, 1H); 8,24 (d, 1H).
Beispiel 25: (5RS)-3-(3-Fluor-4-piperazin-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3,4-Difluorphenyl)-5-(N-(t-butoxycarbonyl)-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol (190 mg, 0,5 mM) wurde im wesentlichen wie in Beispiel 12 mit Piperazin behandelt.
Bei dem Rohprodukt aus dieser Stufe handelte es sich um Gemisch aus dem Titelprodukt und seinem N-t-Butoxycarbonylderivat. Dieses wurde in Analogie zu Beispiel 20 mit Trifluoressigsäure behandelt. Das Rohprodukt wurde an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert, wobei zuerst mit 10% Methanol in Dichlormethan und dann mit einem Gemisch aus Dichlormethan, Methanol und Ammoniak im Verhältnis 90:10:1 eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (106 mg) ergab.
MS (ESP): 346 (MH⁺) für C₁₇H₂₀FN₅O₂
NMR (DMSO-d₆) δ: 2,83 (t, 4H); 2,98 (t, 4H); 3,13 (dd, 1H); 3,22 (t überlappend mit H₂O, 2H); 3,41 (dd, 1H); 4,84 (m, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,36 (t, 1H); 7,03 (t, 1H); 7,34 (überlappendes m, 2H); 8,34 (d, 1H); NH fehlt – ausgetauscht.
Beispiel 26: (5RS)-3-(3-Fluor-4-(4-methansulfonyl)-piperazin-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3-Fluor-4-piperazin-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol (95 mg, 0,275 mM) wurde im wesentlichen wie in Beispiel 13 mit Methansulfonylchlorid behandelt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung eines Gradienten von 1–2,5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (85 mg) ergab.
MS (ESP): 424 (MH⁺) für C₁₈H₂₂FN₅O₄S
NMR (DMSO-d₆) δ: 2,92 (s, 3H); 3,16 (überlappendes m, 5H); 3,24 (m überlappt durch H₂O, 6H); 3,43 (dd, 1H); 4,86 (m, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,11 (t, 1H); 7,40 (überlappendes m, 2H); 8,34 (d, 1H).
Beispiel 27: (5RS)-3-(3-Fluor-4-(4-acetyl)piperazin-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3-Fluor-4-piperazin-1-ylphenyl)-5-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol (95 mg, 0,275 mM) wurde im wesentlichen wie in Beispiel 13 mit Essigsäureanhydrid behandelt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung eines Gradienten von 1–2,5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (63 mg) ergab.
MS (ESP): 424 (MH⁺) für C₁₉H₂₂FN₅O₃
NMR (DMSO-d₆) δ: 2,02 (s, 3H); 3,02 (m, 2H); 3,07 (m, 2H); 3,14 (dd, 1H); 3,26 (t überlappt durch H₂O, 2H); 3,43 (dd, 1H); 3,58 (br, 4H); 4,86 (m, 1H); 5,95 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,06 (t, 1H); 7,38 (überlappendes m, 2H); 8,34 (d, 1H).
Beispiel 28: (5R5)-3-(3-Fluor-4-(1-((2S)-2,3-dihydroxypropionyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl))-phenyl)-5-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3-Fluor-(4-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl))-phenyl)-5-isoxazol-3-ylaminomethylisoxazol-hydrochlorid (300 mg, 0,79 mM) wurde unter Stickstoff in Dichlormethan (20 ml) suspendiert und mit Triethylamin (240 mg, 2,37 mM) versetzt, wonach die Mischung auf 0°C abgekühlt wurde. Nach 10 Minuten Rühren wurde vollständige Auflösung erhalten, wonach eine Lösung von (4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylcarbonylchlorid (260 mg, 1,58 mM) in Dichlormethan (5 ml) zugetropft und unter Ansteigenlassen der Temperatur auf Umgebungstemperatur noch 16 Stunden gerührt wurde.
Die Mischung wurde mit Wasser (2 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Nach Eindampfen wurde der Rückstand unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan bis 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel an einer 10-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (80 mg) ergab.
MS (ESP): 431 (MH⁺) für C₂₁H₂₃FN₄O₅
NMR (CDCl₃) δ: 2,59 (br, 2H); 3,16 (dd, 1H); 3,42 (dd, 1H); 3,48 (t, 1H); 3,63 (dd, 1H); 3,68 (überlappendes m, 3H); 3,80 (m, 1H); 3,98–4,43 (überlappendes m, 3H); 4,51 (m, 1H); 5,04 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,03 (m, 1H); 7,27 (t, 1H); 7,37 (m, 2H); 8,03 (d, 1H) (2 austauschbare Wasserstoffatome fehlen).
Die Zwischenprodukte für diese Verbindung wurden folgendermaßen hergestellt:
3-Fluor-4-iodbenzaldoxim
Zur Herstellung von Formaldoxim wurden Paraformaldehyd (3,17 g, 0,105 M) und Hydroxylaminhydrochlorid (7,23 g, 0,104 M) bei 80° in Wasser (75 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriumacetat (14,16 g, 0,104 M) wurde die Mischung 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
3-Fluor-4-iodanilin (15,36 g, 0,069 M) und konzentrierte Salzsäure (18,51 g) wurden in einem Gemisch aus Wasser (30 ml) und Eis (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei 0–5° mit einer Lösung von Natriumnitrit (4,81 g, 0,07 M) in Wasser (15 ml) behandelt. Der pH-Wert der erhaltenen rotbraunen Lösung wurde durch Zugabe von Natriumacetat (6,05 g, 0,044 M) auf 5–6 eingestellt.
Die Formaldoximlösung wurde mit Natriumacetat (45,38 g, 0,333 M), Kupfersulfathydrat (1,72 g, 6,9 M) und Natriumsulfit (0,275 g, 2,18 mM) versetzt, was eine dunkelgrüne Lösung ergab, die auf 10–15° abgekühlt wurde. Dann wurde die Lösung des Diazoniumsalzes unter kräftigem Rühren langsam eingetragen und noch 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet wurden (Magnesiumsulfat). Der nach Filtrieren und Eindampfen verbleibende Rückstand wurde in vier Portionen an 50-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäulen chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von Dichlormethan bis 5% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (3,52 g) ergab.
MS (EI): 265 (M⁺) für C₇H₅FINO
NMR (CDCl₃) δ: 7,08 (dd, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,77 (t, 1H); 8,06 (s, 1H).
3-Fluor-4-iodbenzohydroximinoylchlorid
3-Fluor-4-iodbenzaldoxim (4,9 g, 18,5 mM) wurde in N,N-Dimethylformamid (30 ml) gelöst und unter Rühren bei 15° mit N-Chlorsuccinimid (0,72 g, 5,4 mM) behandelt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von konzentriertem Salzsäuredampf (10 ml) und Erwärmen auf 40° gestartet. Nach Zugabe von weiterem N-Chlorsuccinimid (2 g, 15 mM) wurde die Mischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Gießen in Eiswasser (250 ml) wurde die Mischung mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet wurden (Magnesiumsulfat). Der nach Filtrieren und Eindampfen verbleibende Rückstand wurde an einer 50-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus 25% Essigsäureethylester in Isohexan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (3,25 g) ergab.
NMR (CDCl₃) δ: 7,40 (dd, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,79 (dd, 1H); 8,11 (d, 1H).
(5RS)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-hydroxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
3-Fluor-4-iodbenzohydroximinoylchlorid (3,18 g, 10,6 mM) wurde im wesentlichen unter den Bedingungen für das äquivalente Zwischenprodukt gemäß Beispiel 4 mit Allylalkohol behandelt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel an einer 20-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (2,23 g) ergab.
MS (ESP): 322 (MH⁺) für C₁₀H₉FINO₂
NMR (CDCl₃): 1,93 (dd, 1H); 3,25 (dd, 1H); 3,34 (dd, 1H); 3,68 (dm, 1H); 3,90 (dm, 1H); 4,89 (m, 1H); 7,17 (dd, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,79 (dd, 1H).
(5RS)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-methansulfonyloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol
(5RS)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-hydroxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (2 g, 6,2 mM) wurde im wesentlichen unter den Bedingungen für das äquivalente Zwischenprodukt gemäß Beispiel 4 mit Methansulfonylchlorid behandelt. Das Produkt wurde ohne Chromatographie in Form eines weißen Feststoffs (2,18 g) erhalten.
MS (EI): 399 (M⁺) für C₁₁H₁₁FINO₄S
NMR (CDCl₃) δ: 3,08 (s, 3H); 3,26 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 4,37 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,81 (dd, 1H).
(5RS)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-(N-(t-butoxycarbonyl)-isoxazol-3-ylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol
Eine Lösung von (5RS)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-methansulfonyloxymethyl-4,5-dihydroisoxazol (1,7 g, 4,26 mM) in trockenem N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurde unter Stickstoff mit Natriumhydrid (60%ig in Öl, 0,205 g, 5,13 mM) behandelt und 5 Minuten gerührt. Nach Zugabe von N-Allyl-3-(t-butoxycarbonylamino)isoxazol (0,86 g, 4,69 mM) wurde die Mischung 18 Stunden auf 60° erhitzt. Nach Abkühlen und Verdünnen mit Wasser (200 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert, wonach die Extrakte mit Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet wurden (Magnesiumsulfat). Der nach Eindampfen verbleibende Rückstand wurde an einer 50-g-Mega-Bond-Elut^®-Siliciumdioxidsäule chromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus 25% Essigsäureethylester in Isohexan eluiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (1,61 g) ergab.
MS (ESP): 488 (MH⁺) für C₁₈H₁₉FIN₃O₄
NMR (CDCl₃) δ: 1,53 (s, 9H); 3,14 (dd, 1H); 3,36 (dd, 1H); 3,99 (dd, 1H); 4,20 (dd, 1H); 5,21 (m, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,79 (dd, 1H); 8,23 (d, 1H).
(5RS)-3-(3-Fluor-4-(1-t-butoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(N-(t-butoxycarbonyl)-isoxazol-3-ylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (141 mg, 0,154 mM) und Triphenylarsin (188 mg, 0,616 mM) wurden unter Stickstoff in entgastem N-Methylpyrrolidon (40 ml) gelöst und 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von (5RS)-3-(3-Fluor-4-iodphenyl)-5-(N-(t-butoxycarbonyl)isoxazol-3-ylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol (1,5 g, 3,08 mM) und 1-t-Butoxycarbonyl-4-trimethylstannyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (1,99 g, 4,62 mM) wurde der Ansatz 18 Stunden auf 70–80° erhitzt. Dann wurde die Mischung über Celite filtriert und bis zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel an einer 40-g-Biotage-Siliciumdioxidsäule chromatographiert wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt in Form eines Öls (817 mg) ergab.
NMR (CDCl₃) δ: 1,49 (s, 9H); 1,54 (s, 9H); 2,51 (br, 2H); 3,13 (dd, 1H); 3,37 (dd, 1H); 3,62 (t, 2H); 3,98 (dd, 1H); 4,07 (m, 2H); 4,20 (dd, 1H); 5,19 (m, 1H); 6,01 (br, 1H); 6,89 (br, 1H); 7,27 (t, 1H); 7,37 (m, 2H); 8,23 (d, 1H).
(5RS)-3-(3-Fluor-4-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-phenyl)-5-isoxazol-3-ylaminomethyl-4,5-dihydroisoxazolhydrochlorid
(5RS)-3-(3-Fluor-4-(1-t-butoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(N-(t-butoxycarbonyl)isoxazol-3-ylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol (817 mg, 1,51 mM) wurde im wesentlichen unter den Bedingungen für das äquivalente Zwischenprodukt gemäß Beispiel 1 mit ethanolischem Chlorwasserstoff behandelt, was nach Waschen mit Diethylether das gewünschte Produkt direkt aus der Reaktionsmischung ergab (310 mg).
MS (ESP): 343 (MH⁺) für C₁₈H₁₉FN₄O₂
NMR (DMSO-d₆) δ: 2,65 (br, 2H); 3,19 (dd teilweise überlappt, 1H); 3,23 (überlappendes m, 4H); 3,47 (dd, 1H); 3,71 (br, 2H); 4,91 (m, 1H); 5,97 (d, 1H); 6,09 (br, 1H); 7,46 (überlappendes m, 3H); 8,34 (d, 1H); 9,51 (br, 2H).
1-t-Butoxycarbonyl-4-trimethylstannyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
1-t-Butoxycarbonyl-4-trifluorsulfonyloxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin (9,93 g, 0,03 M) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst und mit Lithiumchlorid (8,82 g, 0,21 M) und Lithiumcarbonat (2,22 g, 0,03 M) versetzt, wonach die Mischung unter Stickstoff 1 Stunde am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Zugabe von Hexamethyldizinn (9,83 g, 0,03 M) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,73 g, 1,5 mM) wurde weitere 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Filtrieren über Celite wurde das Lösungsmittel abgedampft und das verbleibende Öl unter Verwendung von 4% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel an einer 90-g-Biotage-Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, was das gewünschte Produkt (6,56 g) ergab.
MS (ESP): 348 (MH⁺) für C₁₃H₂₅NO₂Sn
NMR (CDCl₃) δ: –0,01 (s, 9H); 1,35 (s, 9H); 2,16 (br, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,79 (m, 2H); 5,64 (br, 1H).
Beispiel 29
Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die eine Verbindung der Formel (I), einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon einschließlich eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines in vivo hydrolysierbaren Esters (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung bei Menschen erläutert:
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)
(i)
Als Formulierungshilfsmittel können Puffer, pharmazeutisch annehmbare Tenside, Öle oder Cosolventien, wie Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glycerin oder Ethanol, Gleitmittel (wie Siliciumdioxid) oder Komplexbildner wie ein Cyclodextrin (beispielsweise Hydroxy propyl-β-cyclodextrin oder Sulfobutylether-β-cyclodextrin) verwendet werden. Außerdem können gegebenenfalls Verbesserungen der Wasserlöslichkeit erzielt werden, beispielsweise durch Konjugation einer Verbindung der Formel (I) mit einem Phospholipid (wie einem (Phospho)Cholin-Derivat) zur Bildung einer micellaren Emulsion.
Anmerkung: Die obigen Formulierungen können nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Methoden erhalten werden, beispielsweise gemäß „Remington: The Science & Practice of Pharmacy" Band I & II (Hrsg. A. R. Gennaro (Chairman) et al.; Verlag: Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 19. Auflage – 1995) und „Pharmaceutics – The Science of Dosage Form Design" (Hrsg. M. E. Aulton; Verlag: Churchill Livingstone; Erstveröffentlichung 1988). Die Tabletten (a)–(d) können mit herkömmlichen Mitteln (mit Polymer) beschichtet werden, beispielsweise zur Bereitstellung eines magensaftresistenten Überzugs aus Celluloseacetatphthalat.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon:
worin X für O, NH, S, SO oder SO₂ steht; HET für einen C-verknüpften 5-gliedrigen Heteroarylring steht, der 2 bis 4 unabhängig voneinander unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält und gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoffatom durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl und Halogen ausgewählte Substituenten substituiert ist und/oder an einem verfügbaren Stickstoffatom (mit der Maßgabe, daß der Ring dadurch nicht quaternisiert wird) durch C_1-4-Alkyl substituiert ist; oder HET für einen C-verknüpften 6-gliedrigen Heteroarylring steht, der 2 oder 3 Stickstoff-Heteroatome enthält und gegebenenfalls an einem verfügbaren C-Atom durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Amino, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl und Halogen ausgewählte Substituenten substituiert ist; Q unter Q1 bis Q9 ausgewählt ist:
worin R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen; worin A₁ für Kohlenstoff oder Stickstoff steht; B₁ für O oder S (oder nur in Q9 für NH) steht, X_q für O, S oder N-R¹ (worin R¹ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Hydroxy-C_1-4-alkyl bedeutet) steht; und worin in Q7 jedes A₁ unabhängig voneinander unter Kohlenstoff und Stickstoff ausgewählt ist, wobei in dem 6-gliedrigen Ring höchstens 2 Stickstoff-Heteroatome vorliegen dürfen, und Q7 über eines der Atome A₁ (wenn A₁ für Kohlenstoff steht) mit T verknüpft ist und im 5-gliedrigen Ring über das spezifizierte Kohlenstoffatom oder über A₁, wenn A₁ für Kohlenstoff steht, verknüpft ist; Q8 über eines der spezifizierten Kohlenstoffatome im 5-gliedrigen Ring mit T verknüpft ist und im Benzoring über eines der beiden spezifizierten Kohlenstoffatome auf beiden Seiten der gezeigten verknüpfenden Bindung verknüpft ist; und Q9 über eines der beiden spezifizierten Kohlenstoffatome auf beiden Seiten der gezeigten verknüpfenden Bindung verknüpft ist; worin T unter den nachstehend in (TA) bis (TD) aufgeführten Gruppen ausgewählt ist (wobei AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1 und CY2 die nachstehend angegebene Bedeutung besitzen) (TA) T unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: (TAa) AR1, AR1-C_1-4-Alkyl-, AR2 (kohlenstoffverknüpft), AR3; (TAb) AR1-CH(OH), AR2-CH(OH)-, AR3-CH(OH)-; (TAc) AR1-CO-, AR2-CO-, AR3-CO-, AR4-CO-; (TAd) AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-; (TAe) AR1-S(O)_q-, AR2-S(O)_q-, AR3-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet); (TAf) ein gegebenenfalls substituiertes N-verknüpftes (vollständig ungesättigtes) 5-gliedriges Heteroarylringsystem mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen; (TAg) ein kohlenstoffverknüpftes Tropol-3-on oder Tropol-4-on, das gegebenenfalls in einer nicht der Verknüpfungsposition benachbarten Position substituiert ist; oder (TB) T unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: (TBa) Halogen oder C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere, jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, -NRvRw, C_1-5-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-4-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), CY1, CY2 oder AR1 ausgewählte Gruppen}; (TBb) -NRv¹Rw¹; (TBc) Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbo nyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl; (TBd) R¹⁰CO-, R¹⁰S(O)_q- (worin q 0, 1 oder 2 bedeutet) oder R¹⁰CS-, worin R¹⁰ unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist. (TBda) CY1 oder CY2; (TBdb) Wasserstoff, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, -NRvRw, Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl oder 2-(AR2)-Ethenyl; oder (TBdc) C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls entsprechend der oben in (TBa) angegebenen Definition oder durch C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p 1 oder 2 bedeutet) substituiert}; worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rv¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl steht; Rw¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl-CO- oder C_1-4-Alkyl-S-(O)_q- (wobei q 1 oder 2 bedeutet) steht; oder (TC) T unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: (TCa) ein gegebenenfalls substituierter, vollständig gesättigter 4-gliedriger monocyclischer Ring, der 1 unter O, N und S (gegebenenfalls oxidiert) ausgewähltes Heteroatom enthält und über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist; (TCb) ein gegebenenfalls substituierter 5-gliedriger monocyclischer Ring, der 1 unter O, N und S (gegebenenfalls oxidiert) ausgewähltes Heteroatom enthält, über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist und außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist; (TCc) ein gegebenenfalls substituierter 6- oder 7-gliedriger monocyclischer Ring, der 1 oder 2 unabhängig voneinander unter O, N und S (gegebenenfalls oxidiert) ausgewählte Heteroatome enthält, über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist und außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist; oder (TD) T unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: (TDa) ein bicyclisches Spiro-Ringsystem, das als einzige Ringheteroatome 0, 1 oder 2 Ringstickstoffatome enthält und aus einem 5- oder 6-gliedrigen Ringsystem (das über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist), das durch einen 3-, 4- oder 5-gliedrigen spirokohlenstoffverknüpften Ring substituiert ist (aber nicht in Nachbarstellung zur verknüpfenden Position), aufgebaut ist und (i) außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist; (ii) im Ringsystem (mindestens zwei Kohlenstoffatome von der verknüpfenden Position entfernt, wenn die Verknüpfung über ein Stickstoffatom oder ein sp²-Kohlenstoffatom erfolgt) eine -N(Rc)-Gruppe oder in einem fakultativen Substituenten (nicht in Nachbarstellung zur verknüpfenden Position) eine -N(Rc)-Gruppe enthält und (iii) gegebenenfalls an einem verfügbaren Ringkohlenstoffatom weiter substituiert ist; oder (TDb) ein 7-, 8- oder 9-gliedriges bicyclisches Ringsystem (das über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom verknüpft ist), das 0, 1 oder 2 Ringstickstoffatome (und gegebenenfalls ein weiteres O- oder S-Ringheteroatom) enthält, wobei die Struktur eine Brücke aus 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen enthält, und (i) außer an einem verknüpfenden sp²-Kohlenstoffatom (sofern zutreffend) vollständig gesättigt ist; (ii) im Ring (mindestens zwei Kohlenstoffatome von der verknüpfenden Position entfernt, wenn die Verknüpfung über ein Stickstoffatom oder ein sp²-Kohlenstoffatom erfolgt) ein O- oder S-Heteroatom oder eine -N(Rc)-Gruppe oder in einem fakultativen Substituenten (nicht in Nachbarstellung zur verknüpfenden Position) eine -N(Rc)-Gruppe enthält und (iii) gegebenenfalls an einem verfügbaren Ringkohlenstoffatom weiter substituiert ist; worin Rc unter den Gruppen (Rc1) bis (Rc5) ausgewählt ist: (Rc1) C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere C_1-4-Alkanoylgruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls einfach substituiert durch Cyano, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Phenyl (gegebenenfalls entsprechend der nachstehend für AR1 angegebenen Definition substituiert), C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet); oder an jedem außer dem ersten Kohlenstoffatom der C_1-6-Alkylkette gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Hydroxy und Fluor ausgewählte Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls einfach substituiert durch Oxo, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH- oder C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N- (wobei p1 oder 2 bedeutet)}; (Rc2) R¹³CO-, R¹³SO₂- oder R¹³CS-, worin R¹³ unter (Rc2a) bis (Rc2e) ausgewählt ist: (Rc2a) AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2 oder 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan; (R2cb) Wasserstoff, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], Ethenyl, 2-C_1-4-Alkylethenyl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl, 2-(AR2a)-Ethenyl; (Rc2c) C_1-10-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere, jeweils unabhängig voneinander unter Hydroxy, C_1-10-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, Phosphoryl [-O-P(O)(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Phosphiryl [-O-P(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon] und Amino ausgewählte Gruppen (einschließlich geminaler Disubstitution) und/oder gegebenenfalls substituiert durch eine unter Carboxy, Phosphonat [Phosphono, -P(O)(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Phosphinat [-P(OH)₂ und Mono- und Di-C_1-4-alkoxyderivate davon], Cyano, Halogen, Trifluormethyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy-Di-(C_1-4-C_1-4-alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkylamino, alkyl)amino, C_1-6-Alkanoylamino, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, N-C_1-4-Alkyl-N-C_1-6-alkanoylamino, C_1- ₄-Alkylaminocarbonyl, Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH-, C_1-4-Alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N-, Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_pNH-, Fluor-C_1-4-alkyl-S(O)_p-(C_1-4-alkyl)N-, C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)_q-, AR2-S(O)_q-, AR3-S(O)_q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH (wobei p 1 oder 2 bedeutet und q 0, 1 oder 2 bedeutet) sowie AR2a-, AR2b-, AR3a- und AR3b-Varianten von AR2 und AR3 enthaltenden Gruppen ausgewählte Gruppe}; (Rc2d) R¹⁴C(O) O-C_1-6-alkyl, worin R¹⁴ für AR1, AR2, C_1-4-Alkylamino, Benzyloxy-C_1-4-alkyl oder C_1-10-Alkyl {gegebenenfalls entsprechend der für (Rc2c) angegebenen Definition substituiert} steht; (Rc2e)R¹⁵O-, worin R¹⁵ für Benzyl, C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls entsprechend der für (Rc2c) angegebenen Definition substituiert}, CY1, CY2 oder AR2b steht; (Rc3) Wasserstoff, Cyano, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkylaminocarbonyl)ethenyl, 2-(C_1-4-Alkoxycarbonyl)ethenyl, 2-Nitroethenyl, 2-Nitro-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl, 2-(AR1)-Ethenyl, 2-(AR2)-Ethenyl oder der Formel (Rc3a)
worin X⁰⁰ für -OR¹⁷, -SR¹⁷, -NHR¹⁷ und -N(R¹⁷)₂ steht; worin R¹⁷ Wasserstoff bedeutet (wenn X⁰⁰ für -NHR¹⁷ und -N(R¹⁷)₂ steht) und R¹⁷ C_1-4-Alkyl, Phenyl oder AR2 bedeutet (wenn X⁰⁰ für -OR¹⁷, -SR¹⁷ und -NHR¹⁷ steht) und R¹⁶ Cyano, Nitro, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_4-7-Cycloalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, C_1-4-Alkanoyl und C_1-4-Alkoxycarbonyl bedeutet; (Rc4) Trityl, AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b; (Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-, RfC(=O)C(=O)-, RgN=C(Rh)C(=O)- oder RiNHC(Rj)=CHC(=O)-, worin Rd für C_1-6-Alkyl steht; Re für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; oder Rd und Re gemeinsam eine C_3-4-Alkylenkette bilden; Rf für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, -NRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht], C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, Hydroxy-C_2-6-alkoxy, C_1-4-Alkylamino-C_2-6-alkoxy, Di-C_1-4-alkylamino-C_2-6-alkoxy steht; Rg für C_1-6-Alkyl, Hydroxy oder C_1-6-Alkoxy steht; Rh für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; Ri für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, AR1, AR2, AR2a, AR2b steht und Rj für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; worin AR1 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl steht; AR2 für einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) monocyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht; AR2a für eine teilhydrierte Variante von AR2 (d.h. AR2-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht; AR2b für eine vollhydrierte Variante von AR2 (d.h. AR2-Systeme ohne Ungesättigtheit), die über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, steht; AR3 für einen gegebenenfalls substituierten 8-, 9- oder 10-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) bicyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht; AR3a für eine teilhydrierte Variante von AR3 (d.h. AR3-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht; AR3b für eine vollhydrierte Variante von AR3 (d.h. AR3-Systeme ohne Ungesättigtheit), die über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht; AR4 für einen gegebenenfalls substituierten 13- oder 14-gliedrigen, vollständig ungesättigten (d.h. mit dem maximalen Ungesättigtheitsgrad) tricyclischen Heteroarylring, der bis zu vier unabhängig voneinander unter O, N und S ausgewählte Heteroatome (aber keine O-O-, O-S- oder S-S-Bindungen) enthält und über ein Ringkohlenstoffatom in einem der das tricyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht; AR4a für eine teilhydrierte Variante von AR4 (d.h. AR4-Systeme, die einen bestimmten, aber nicht den vollen Ungesättigtheitsgrad behalten), die über ein Ringkohlenstoffatom oder, sofern der Ring dadurch nicht quaternisiert wird, ein Ringstickstoffatom in einem der das tricyclische System bildenden Ringe verknüpft ist, steht; CY1 für einen gegebenenfalls substituierten Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring steht; CY2 für einen gegebenenfalls substituierten Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring steht.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon nach Anspruch 1, worin das gegebenenfalls substituierte N-verknüpfte (vollständig ungesättigte) 5-gliedrige Heteroarylringsystem mit 1, 2 oder 3 Stickstoffatomen (Gruppe (TAf)) unter einer Gruppe der Formel (TAf1) bis (TAf6) ausgewählt ist:
worin: R⁶ (sofern zutreffend, unabhängig) unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoyl, Carbamoyl und Cyano ausgewählt ist; R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_2-4-Alkanoyloxy-C_1-4-alkyl, Benzoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkanoylamino, -CONRvRw, -NRvRw und C_1-4-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-4-Alkanoylamino, -CONRvRw, -NRvRw, worin RvRw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht} ausgewählt sind; oder R⁴ aus einer der nachstehenden Gruppen in (TAfa) bis (TAfc) ausgewählt ist oder (sofern zutreffend) eine der Gruppen R⁴ und R⁵ aus der obigen Liste von Werten für R⁴ und R⁵ ausgewählt ist und die andere aus einer der folgenden Gruppen (TAfa) bis (TAfc) ausgewählt ist: (TAfa) eine Gruppe der Formel (TAfa1)
worin Z⁰ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; X⁰ und Y⁰ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), RvRwNSO₂-, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, C_1-4-Alkanoyl und -CONRvRw [worin Rv für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht und Rw für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht] ausgewählt sind; oder eine der Gruppen x⁰ und Y⁰ aus der obigen Liste von Werten für X⁰ und Y⁰ ausgewählt ist und die andere unter Phenyl, Phenylcarbonyl, -S(O)_q-Phenyl (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), N-(Phenyl)carbamoyl, Phenylaminosulfonyl, AR2, (AR2)-CO-, (AR2)-S(O)_q- (wobei q 0, 1 oder 2 bedeutet), N-(AR2)-Carbamoyl und (AR2)-Aminosulfonyl ausgewählt ist; wobei jegliche Phenylgruppe (TAfa) gegebenenfalls durch bis zu drei, unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Halogen und C_1-4-Alkylsulfonyl ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; (TAfb) ein Acetylen der Formel -≡-H oder -≡-C_1-4-Alkyl; (TAfc) -X¹-Y¹-AR2, -X¹-Y¹-AR2a, -X¹-Y¹-AR2b, -X¹-Y¹-AR3, -X¹-Y¹-AR3a oder -X¹-Y¹-AR3b; worin X¹ für eine direkte Bindung oder -CH(OH)- steht und Y¹ für -(CH₂)_m-, -(CH₂)n-NH-(CH₂)m-, -CO-(CH₂)_m-, -CONH-(CH₂)_m-, -C(=S)NH-(CH₂)_m oder -C(=O)O-(CH₂)_m- steht; oder worin X¹ für -(CH₂)_n- oder -CH(Me)-(CH₂)_msteht und Y¹ für -(CH₂)_m-NH-(CH₂)_m-, -CO-(CH₂)_m-, CONH-(CH₂)_m-, -C(=S)NH-(CH₂)_m-, -C(=O)O-(CH₂)_m- oder -S(O)_q-(CH₂)_m- steht; oder worin X¹ für -CH₂O-, -CH₂NH- oder -CH₂N(C_1-4-Alkyl)- steht und Y¹ für -CO-(CH₂)_m-, -CONH-(CH₂)_m- oder -C(=S)NH-(CH₂)_m- Steht; und Y¹ außerdem für -SO₂- steht, wenn X¹ für -CH₂NH- oder -CH₂N(C_1-4-Alkyl)- steht, und Y¹ für -(CH₂)_m- steht, wenn X¹ für -CH₂O- oder -CH₂N(C_1-4-Alkyl)- steht; wobei n für 1, 2 oder 3 steht; m für 0, 1, 2 oder 3 steht und q für 0, 1 oder 2 steht; und für den Fall, daß Y¹ für -(CH₂)_m-NH-(CH₂)_m- steht, m jeweils unabhängig voneinander unter 0, 1, 2 oder 3 ausgewählt ist.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon nach Anspruch 1, worin das 7-, 8- oder 9-gliedrige bicyclische Ringsystem mit einer Brücke aus 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen (Gruppe (TDb)) aus einer durch die in Formeln (TDb1) bis (TDb14) gezeigten Ringgerüste definierten Gruppe ausgewählt ist: 7-gliedrige Ringgerüste
8-gliedrige Ringgerüste
9-gliedrige Ringgerüste
worin: (i) das Ringsystem 0, 1 oder 2 Ringstickstoffatome (und gegebenenfalls ein weiteres O- oder S-Ringheteroatom) enthält, und die Ringstickstoff-, O- oder S-Heteroatome, sofern vorhanden, in jeder beliebigen Position stehen, die nicht Teil des 3-gliedrigen Rings in (TDb1) ist; (ii) das Ringsystem aus einer beliebigen Position in einem der beiden Ringe [außer von einer Brückenkopfposition oder von einem sp²-Kohlenstoffatom in dem 4-gliedrigen Ring in (TDb2), (TDb6) und (TDb11)] aus über ein Ringstickstoffatom oder ein sp³- oder sp²-Ringkohlenstoffatom (wobei die Doppelbindung, sofern zutreffend, in jeder der beiden Richtungen orientiert sein kann) verknüpft ist; (iii) eines der Ringkohlenstoffatome in einer nicht in Nachbarstellung zur verknüpfenden Position stehenden Position durch eine der folgenden Gruppen ersetzt ist (außer wenn der Ring ein O- oder S-Heteroatom enthält): -NRc- [nicht in einer Brückenkopfposition], >C(H)-NHRc, >C(H)-NRc-C_1-4-Alkyl, >C(H)-CH₂-NHRc, >C(H)-CH₂-NRc-C_1-4-Alkyl [wobei das in Klammern gezeigte Wasserstoffatom nicht vorhanden ist, wenn der Ersatz an einer Brückenkopfposition vorgenommen wird und ein zentrales -CH₂-Kettenglied gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C_1-4-Alkyl substituiert ist]; mit der Maßgabe, daß bei Verknüpfung des Ringsystems über ein Ringstickstoffatom oder ein sp²-Kohlenstoffatom jeglicher Ersatz eines Ringkohlenstoffatoms durch -NRc-, O oder S und eine Entfernung von mindestens zwei Kohlenstoffatomen von der verknüpfenden Position erfolgt; und (iv) das Ringsystem gegebenenfalls (weiter) an einem verfügbaren Ringkohlenstoffatom wie für die in (TDa) beschriebenen Spiroringsysteme substituiert ist und Rc die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon nach Anspruch 1, worin die in (TCa) bis (TCc) definierten Gruppen durch die Formeln (TC1) bis (TC4) definiert sind:
wobei in (TC1): >A₃-B₃- für >C(Rq)-CH(Rr)- steht und G für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder >N(Rc) steht; wobei in (TC2): ml für 0, 1 oder 2 steht, >A₃-B₃- für >C=C(Rr)- oder >C(Rq)-CH(Rr)- steht und G für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder >N(Rc) steht; wobei in (TC3): m1 für 0, 1 oder 2 steht; >A₃-B₃- für >C(Rq)-CH(Rr)- steht (außer wenn Rq und Rr beide zusammen Wasserstoff bedeuten) und G für -O-, -S-, -SO-, -SO₂- oder >N(Rc) steht; wobei in (TC4): n1 für 1 oder 2 steht; o1 für 1 oder 2 steht und die Summe n1 + o1 gleich 2 oder 3 ist; >A₃-B₃- für >C=C(Rr)- oder >C(Rq)-CH(Rr)-, oder >N-CH₂- steht und G für -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, >SO₂-C_1-4-Alkyl oder >N(Rc) steht; Rp für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl (außer wenn eine derartige Substitution durch >A₃-B₃- definiert ist), Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder C_1-4-Alkanoyloxy steht; wobei in (TC1), (TC2) und (TC4): m1, n1 und o1 die oben angegebene Bedeutung besitzen; >A3-B3- für >N-CH₂- steht und G für >C(R¹¹)(R¹²), >C=O, >C-OH, >C-C_1-4-Alkoxy, >C=N-OH, >C=N-C_1-4-Alkoxy, >C=N-NH-C_1-4-Alkyl, >C=N-N(C_1-4-Alkyl)₂ (wobei die beiden letzten C_1-4-Alkylgruppen oben in G gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein können) oder >C=N-N-CO-C_1-4-Alkoxy steht; wobei > für zwei Einfachbindungen steht; Rq für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkanoyloxy steht; Rr (sofern zutreffend, unabhängig) für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; R¹¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylthio-C_1-4-alkyl oder Hydroxy-C_1-4-alkyl steht und R¹² für -[C(Rr)(Rr)]_m2-N(Rr)(Rc), worin m2 0, 1 oder 2 bedeutet, steht; und jedes Ringsystem abgesehen von der durch G, >A₃-B₃- und Rp definierten Ringsubstitution gegebenenfalls ferner an einem nicht der Verknüpfung an >A₃- benachbarten Kohlenstoffatom durch bis zu zwei unabhängig voneinander unter C_1-4-Alkyl, Fluor-C_1-4-alkyl (einschließlich Trifluormethyl), C_1-4-Alkylthio-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Amino, Amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkanoylamino, C_1-4-Alkanoylamino-C_1-4-alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, AR-Oxymethyl, AR-Thiomethyl, Oxo (=O) (außer wenn G für >N-Rc und Rc für eine Gruppe (Rc2) gemäß Anspruch 1 steht) oder unabhängig voneinander unter Rc und auch Hydroxy oder Halogen (die letzten beiden fakultativen Substituenten nur dann, wenn G für -O- oder -S- steht) ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; worin AR für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C_1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Naphthyl, gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, ein gegebenenfalls substituiertes 5/6- oder 6/6-bicyclisches Heteroarylringsystem, worin die bicyclischen Heteroarylringsysteme über ein Atom in einem der beiden das bicyclische System bildenden Ringe verknüpft sein können und sowohl die monocyclischen als auch die bicylischen Heteroarylringsysteme über ein Ringkohlenstoffatom verknüpft sind und (partiell) hydriert sein können, steht und Rc die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon nach den Ansprüchen 1 und 4, worin die Gruppen in (TCa) bis (TCc) durch die Formeln (TC5) bis (TC11) definiert sind:
worin Rc die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei der es sich um eine Verbindung der Formel (IC) handelt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon:
worin HET für Isoxazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, Isothiazol-3-yl oder 1,2,5-Thiadiazol-3-yl steht; X für O, S oder NH steht; R² und R³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen; Rp1 und Rp2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, AR-Oxymethyl oder AR-Thiomethyl [worin AR Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl, Naphthyl, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol oder Thiophen bedeutet], C_1-4-Alkyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, C_1-4-Alkoxymethyl oder Carbamoyl stehen und Rcp für Cyano, Pyrimidin-2-yl, 2-Cyanoethenyl, 2-Cyano-2-(C_1-4-alkyl)ethenyl steht oder die Formel R^13pCO-, R^13pSO₂- oder R^13pCS- worin R^13p für Wasserstoff, C_1-5-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Hydroxy und Amino ausgewählte Gruppen oder gegebenenfalls einfach substituiert durch C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)_q-, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Alkanoyl, Naphthoxy, C_2-6-Alkanoylamino oder C_1-4-Alkyl-S(O)_pNH-, wobei p 1 oder 2 bedeutet und q 0, 1 oder 2 bedeutet], Imidazol, Triazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyridin, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, Pyridoimidazol, Pyrimidoimidazol, Chinoxalin, Chinazolin, Phthalazin, Cinnolin oder Naphthyridin steht oder die Formel R^14pC(O)O-C_1-6-Alkyl, worin R^14p für C_1-6-Alkyl steht, aufweist} oder die Formel RfC(=O)C(=O)-, worin Rf für C_1-6-Alkoxy steht, aufweist.
Verbindung nach den Ansprüchen 1, 4, 5 oder 6, bei der es sich um (5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol; (5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol; (5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol; (5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol; (5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol; (5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol; (5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol; (5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol; handelt, oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester davon.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der es sich um (5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol; (5RS)-3-(4-(1-Hydroxyacetyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)phenyl)-5-(3-isoxazolylaminomethyl)-4,5-dihydroisoxazol; handelt, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbarer Salze oder in vivo hydrolysierbarer Ester davon, bei dem man: (a) in einer anderen Verbindung der Formel (I) einen Substituenten modifiziert oder in eine andere Verbindung der Formel (I) einen Substituenten einführt; (b) eine Verbindung der Formel (II)
worin Y entweder (i) Hydroxy oder (ii) eine austauschbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III-A) oder (III-B): HN(Pg)-HET (III-A)oder HX-HET (III-B) worin Pg für eine geeignete Schutzgruppe steht,