DE60315413T2

DE60315413T2 - Antimikrobielle dihydrothiazin- und dihydrothiopyranoxazolidinone

Info

Publication number: DE60315413T2
Application number: DE60315413T
Authority: DE
Inventors: Mikhail F. Castro Valley GORDEEV; Adam Oakland RENSLO; Gary W. Hayward LUEHR; Stuart San Francisco LAM; Neil E. Portage WESTLUND; Dinesh V. Fremont PATEL
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date: 2002-01-24
Filing date: 2003-01-21
Publication date: 2007-12-06
Anticipated expiration: 2023-01-22
Also published as: US20050143376A1; CA2473076A1; JP2005518416A; US20030232812A1; ATE369362T1; EP1467992A1; US6884813B2; CA2473076C; JP4208243B2; US7101874B2; MXPA04006600A; EP1467992B1; BR0307103A; ES2288607T3; WO2003062231A1; DE60315413D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Dihydrothiazin- und Dihydrothiopyranoxazolidinone und ihre Herstellungen. Diese Verbindungen haben starke Aktivitäten gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die antibakteriellen Oxazolidinon-Mittel sind eine neue Syntheseklasse von antimikrobiellen Mitteln mit starker bzw. potenter Aktivität gegen eine Reihe von humanen und veterinären Pathogenen, einschließlich Gram-positiver aerober Bakterien, z.B. multiresistente Staphylococci und Streptococci, anaerober Organismen, z.B. Bakteroide und Clostridien-Spezies, und Säure-fester Organismen, z.B. Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium.
Allerdings zeigen Oxazolidinone im Allgemeinen gegen aerobe Gram-negative Organismen keine Aktivität mit einem nützlichen Level. So ist die Verwendung dieser antibakteriellen Oxazolidinon-Mittel auf Infektionszustände durch Gram-positive Bakterien beschränkt. Dementsprechend ist die Bereitstellung von pharmazeutischen Verbindungen, die eine breitere antibakterielle Aktivität, einschließlich der Aktivität gegen aerobe Gram-negative Organismen, haben, unter den Aufgaben der vorliegenden Erfindung. Wir haben nun entdeckt, dass die Oxazolidinone der vorliegenden Erfindung das Aktivitätsspektrum unter Einschluss Gram-negativer Organismen, z.B. Haemophilus influenza und Moraxella catarrhalis, vergrößern.
OFFENBARUNG VON INFORMATIONEN
Das US-Patent Nr. 5 968 962 offenbart Phenyloxazolidinone, die eine C-C-Bindung an 4-8-gliedrigen heterocyclischen Ringen haben.
Das US-Patent Nr. 5 688 712 offenbart Oxazin- und Thiazinoxazolidinone als antimikrobielle Mittel.
Das US-Patent Nr. 5 981 528 offenbart antibiotische Oxazolidinon-Derivate.
Die US-Patentanmeldung Nr. 2001/041728 bezieht sich auf antibakterielle Oxazolidinon-Mittel.
Barbachyn et al. (J. Med. Chem. 1996, 39(3), 680-685) bezieht sich auf antimykobakterielle Oxazolidinon-Mittel.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel II
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
X N oder CH ist;
Y -S-, -S(=O)- oder -S(=O)₂ ist;
R¹ -C_1-4-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei -F oder -Cl substituiert ist;
R² und R³ unabhängig -H, -Cl, -F, -CH₃, -NH₂ oder -OH sind;
R⁴ H, F, -C_1-4-Alkyl, -OC_1-4-Alkyl, -SC_1-4-Alkyl oder -NHC_1-4-Alkyl ist;
R⁵ H, -C_1-4-Alkyl, -OC_1-4-Alkyl, -SC_1-4-Alkyl oder NHC_1-4-Alkyl ist;
R⁶ -H, -F, -Cl, -NH₂, -OH, -CN, -C_1-4-Alkyl oder -OC_1-4-Alkyl ist;
W O oder S ist;
mit der Maßgabe, dass, wenn X N ist, R⁴ eine andere Bedeutung als F hat, bereit.
Nach einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung auch bereit:
eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel II oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst, und
die Verwendung einer Verbindung der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es werden die folgenden Definitionen verwendet, wenn nichts anderes beschrieben ist.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich sowohl auf gerade als auch auf verzweigte Gruppen, allerdings umfasst eine Bezugnahme auf einen einzelnen Rest, z.B. "Propyl", nur den geradkettigen Rest, während ein verzweigtkettiges Isomer, z.B. "Isopropyl" spezifisch genannt wird.
Der Kohlenstoffatomgehalt von verschiedenen Kohlenwasserstoff-enthaltenden Gruppierungen wird durch ein Präfix angegeben, das die minimale und maximale Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Gruppierung bezeichnet, d.h., das Präfix C_i-j gibt eine Gruppierung mit der ganzen Zahl "i" bis zu der ganzen Zahl "j" an Kohlenstoffatomen, einschließlich, an. So bezieht sich beispielsweise C_1-4-Alkyl auf Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, einschließlich.
Säuger bezieht sich auf Menschen oder Tiere, einschließlich Viehbestand und Begleitertiere bzw. Haustiere.
"Optional" oder "gegebenenfalls" bedeutet, dass das anschließend beschriebene Ereignis oder der anschließend beschriebene Umstand auftreten kann, aber nicht muss, und dass die Be schreibung Fälle einschließt, in denen das Ereignis oder der Umstand auftritt, und Fälle, in denen er nicht auftritt.
Ein "pharmazeutisch annehmbarer Träger" bezeichnet einen Träger, der bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nützlich ist, der im Allgemeinen sicher, nichttoxisch und weder biologisch noch in anderer Weise unterwünscht ist, und beinhaltet einen Träger, der zur veterinären Verwendung wie auch zur menschlichen pharmazeutischen Verwendung annehmbar ist. "Ein pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie der Ausdruck in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, beinhaltet sowohl einen als auch mehr als einen derartigen Träger.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden allgemein entsprechend dem IUPAC- oder CAS-Nomenklatursystem bezeichnet. Es können Abkürzungen verwendet werden, die einem Fachmann gut bekannt sind (z.B. "Ph" für Phenyl, "Me" für Methyl, "Et" für Ethyl, "h" für Stunde oder Stunden und "Rt" für Raumtemperatur).
Spezifische und bevorzugte Werte, die unten für Reste, Substituenten und Bereiche aufgelistet sind, dienen lediglich der Erläuterung; sie schließen andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb definierter Bereiche für die Reste und Substituenten nicht aus.
Spezifisch ausgedrückt, Alkyl bezeichnet sowohl geradkettige als auch verzweigte Gruppen; allerdings umfasst eine Bezugnahme auf einen einzelnen Rest, z.B. "Propyl", nur den geradkettigen Rest, ein verzweigtkettiges Isomer, z.B. "Isopropyl", wird spezifisch bezeichnet. Spezifisch ausgedrückt, C_1-4-Alkyl kann Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und deren isomeren Formen sein.
R¹ ist spezifisch CH₃ oder CH₂CH₃.
R¹ ist spezifisch CHF₂ oder CHCl₂.
R¹ ist spezifisch CH₂CF₃ oder CF₂CH₃.
R² und R³ sind spezifisch unabhängig H oder F.
Spezifisch ist wenigstens eins von R² und R³ F.
R² und R³ sind spezifisch F.
Y ist spezifisch S oder SO₂.
X ist spezifisch N.
X ist spezifisch CH.
R⁴, R⁵ und R⁶ sind spezifisch H.
R² und R³ sind spezifisch unabhängig H oder F; und R⁴, R⁵ und R⁶ sind H.
Dem Fachmann wird klar sein, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusätzliche chirale Zentren haben können und in optisch aktiven und racemischen Formen isoliert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst jede racemische, optisch aktive, tautomere oder stereoisomere Form oder Gemische davon für eine Verbindung der Erfindung.
Andere spezifische Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel III
Beispiele der Erfindung sind:
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2,2-trifluoracetamid,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid,
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-2,2-difluorethanthioamid,
2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(4-fluor-3,4-dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
N-[[(5S)-3-[4-[3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid,
2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propionamid,
(S)-[[3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]carbaminsäuremethylester,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid,
2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid,
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid,
2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-ylphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid,
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid,
2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid oder
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid,
Die folgenden Schemata beschreiben die Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Alle Ausgangsmaterialien werden durch Verfahren, die in diesen Schemata beschrieben sind, oder durch Verfahren, die einem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie gut bekannt sind, hergestellt. Die in den Schemata verwendeten Variablen sind wie unten oder wie in den Ansprüchen definiert.
Die Verbindungen dieser Erfindung können entsprechend einem oder mehreren der unten diskutierten Schemata hergestellt werden. Optisch reines Material könnte entweder durch eine einer Reihe asymmetrischer Synthesen oder alternativ durch Abtrennung aus einem racemischen Gemisch hergestellt werden.
Wie in Schema I gezeigt ist, können Dihydrothiopyran- und Dihydrothiazin-Verbindungen durch Reaktionen des Pummerer-Typs mit Thiopyran- und Thiomorpholin-S-oxid (Sulfoxid)-Derivaten hergestellt werden. Diese Umwandlung von Alkylsulfoxiden in die entsprechen den alpha,beta-ungesättigten Sulfidverbindungen ist dem Fachmann gut bekannt. Beispielsweise ist die Reaktion einer Sulfoxidverbindung mit Essigsäureanhydrid von Schlesinger et al. in J. Am. Chem. Soc., 1967, Band 89, S. 7138, beschrieben. Gegebenenfalls werden Transformationen dieses Typs mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer Säure (z.B. Monteiro et al., Synthesis, 1975, S. 437) oder mit Basenverbindungen (Kim et al., J. Org. Chem, 1982, Bd. 47, S. 170) durchgeführt. Gegebenenfalls werden solche Synthesen auch mit einem Carbonsäureanhydrid unter thermischen Bedingungen durchgeführt, wie es von Mikolajczyk in Tetrahedron, 1983, Bd. 39, S. 1189, beschrieben wird. Die Herstellung von alpha,beta-ungesättigten Sulfidverbindungen aus Alkylsulfoxiden kann auch erreicht werden, indem Protonensäuren verwendet werden (siehe z.B. Yamamoto et al., Angew. Chem, Int., Ausg. Engl., 1986, Bd. 25, S. 635). Diese Synthesen werden auch mit einer Lewis-Säure, z.B. Trimethylsilyltriflat (z.B. Bushweller et al., J. Org. Chem, 1989, Bd. 54, S. 2404) oder Trimethylsilylhalogenid (siehe z.B. Schaumann et al., Synthesis, 1990, S. 271) in Gegenwart einer Base, z.B. N,N,N-Diisopropylethylamin oder Lithium-N,N-diisopropylamid, durchgeführt. Es ist zu verstehen, dass eine Variation oder Kombination dieser Verfahren bei der Synthese der neuen Dihydrothiopyran- und Dihydrothiazin-Verbindungen, die in der vorliegenden Anmeldung beschrieben werden, verwendet werden kann.
Schema I unten dient zur Erläuterung einer allgemeinen Synthese von Dihydrothiopyran-Derivaten, die eine Oxazolidinongruppe tragen. Thiopyransulfoxid-Verbindungen als Ausgangsmaterialien werden hergestellt, wie es in der Internationalen Publikation WO 98/54161, veröffentlicht am 3. Dezember 1998, beschrieben ist. In Stufe 1 dieser Synthese wird ein geeignetes Thiopyransulfoxid-Derivat durch Pummerer-Transformation mit einem Acylierungsmittel, z.B. Trifluoressigsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid oder einem Acylchlorid-Reagens, z.B. Acetylchlorid, in Gegenwart eines optionalen organischen oder anorganischen basischen Agenses, z.B. Pyridin, Triethylamin oder Kaliumcarbonat, in ein Dihydrothiopyran umgewandelt. Diese Umwandlungen werden im Allgemeinen bei 0°C bis 50°C unter Verwendung aprotischer organischer Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Dichlormethan, durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Synthese bei einer erhöhten Temperatur (typischerweise 70-130°C) in Abwesenheit einer Base durchgeführt werden.
SCHEMA I
Stufe 2 des Schemas I involviert eine optionale Oxidation des Dehydrothiopyran-Intermediats als Weg zu einer Dihydrothiopyransulfoxid- oder Dihydrothiopyransulfon-Verbindung, wie benötigt (n = 1 oder 2). Eine Oxidation in Sulfoxid (n = 1) kann mit einem anorganischen Oxidationsmittel, z.B. Natriumperiodat oder Cer(IV)-ammoniumnitrat (CAN), in einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Acetonitril, mit optionaler Zugabe von Wasser durchgeführt werden. Diese Umwandlung wird normalerweise bei Temperaturen im Bereich von etwa 0°C bis etwa 40°C durchgeführt. Eine Oxidation in das Sulfon-Derivat (n = 2) kann unter Verwendung von meta-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA) erreicht werden. Diese Reaktion wird üblicherweise in organischen Lösungsmitteln, z.B. Dichlormethan, Dichlorethan oder Methanol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 10°C bis etwa 60°C durchgeführt. Gegebenenfalls kann die letztgenannte Umwandlung auch mit Wasserstoffperoxidlösungen in Gegenwart von Methyltrioxorhenium-Katalysator (MTO) durchgeführt werden.
Stufe 3 des Schemas I involviert eine optionale Entschützung eines Oxazolidinon-Intermediats, worin PG eine Schutzgruppe ist, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl (Boc). Es ist zweckmäßig, die Boc-Gruppe mit Chlorwasserstoff in Dioxan bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 24°C zu entfernen; allerdings können auch andere Entschützungsstrategien angewendet werden.
Das Syntheseschema I wird dann durch eine Acylierung oder Thioacylierung des vorletzten Amin-Intermediats unter Verwendung bekannter Technik vollendet. So können Acylierungen routinemäßig durch Reaktion des Amins mit Carbonsäureanhydriden oder -estern durchgeführt werden. Diese Umwandlungen werden im Allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 50°C unter Verwendung von polaren Lösungsmitteln, z.B. Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Methanol oder Gemischen davon mit optionalen apo laren Lösungsmitteln, z.B. Dichlormethan, durchgeführt. Diese Reaktionen werden vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, z.B. Pyridin, Triethylamin oder Kaliumcarbonat, durchgeführt. Thioacylierungen werden erreicht, indem Amin-Intermediate mit Dithioestern oder Thionoestern und einer tertiären Amin-Base, z.B. Triethylamin, reagieren gelassen werden. In dieser Reaktion ist es oft zweckmäßig, einen Überschuss der tertiären Amin-Base mit einem Aminsalz zu verwenden, das durch Boc-Entschützung in Stufe 2 hergestellt wird, ohne zuerst die freie Base zu isolieren. Für diese Reaktion können Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder vorzugsweise Methanol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 24°C bis etwa 50°C verwendet werden. Andere Thiocarbonylverbindungen des Schemas I können nach den Verfahren hergestellt werden, die in der Internationalen PCT-Publikation WO 98/54161 offenbart sind.
Alternativ können Dihydrothiopyranverbindungen aus 5(S)-Aminomethyloxazolidinon-Thiopyran-S-oxid-Derivaten (hergestellt wie in der Internationalen Publikation WO 98/54161, veröffentlicht am 3. Dezember 1998, beschrieben) synthetisiert werden, wie es in Schema II dargestellt ist. In der ersten Stufe des Schemas II erfolgt die Umwandlung des Pummerer-Typs des Thiopyransulfoxids in einen Dihydrothiopyran-Heterocyclus gleichzeitig mit der Acylierung der Aminomethylgruppe. Die Reaktionsbedingungen für diese Umwandlung sind im Wesentlichen identisch mit denen, die in Stufe 1 von Schema I angewendet werden.
Stufe 2 des Schemas II involviert eine optionale Entschützung der 5-Amidomethylgruppe, wenn weitere Variationen in diesen Positionen gewünscht sind. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R eine Trifluormethylgruppe, die aus einer Verwendung von Trifluoressigsäureanhydrid in Stufe 1 von Schema II resultiert. Diese Gruppe kann unter Verwendung einer anorganischen Base, z.B. Kalium- oder Lithiumcarbonat, in einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Dioxan, unter optionaler Wasserzugabe entfernt werden. Die Umwandlung wird typischerweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 24°C bis etwa 50°C durchgeführt. Die Synthese wird dann vollendet, indem eine Acyclierung oder Thioacylierung und optional Oxidationsstufen (n = 1 oder 2), wie in Schema I beschrieben, durchgeführt werden.
SCHEMA II
Schema III dient dazu, eine allgemeine Synthese von Dihydrothiazin-Verbindungen aus Thiomorpholin-S-oxid-oxazolidinonverbindungen (hergestellt wie in der Internationalen Publikation WO 95/07271, veröffentlicht am 16. März 1995, beschrieben) darzustellen. Stufe 1 dieser Synthese wird im Wesentlichen unter Bedingungen durchgeführt, die im Wesentlichen identisch zu denen sind, die im Verfahren von Schema I angewendet werden. Ein Unterschied zwischen den Synthesen der Schemata I und III ist, dass die Umwandlung vom Pummerer-Typ für die Thiomorpholinverbindungen von einer gleichzeitigen C-Acylierung des Dihydrothiazin-Intermediats durch ein Acyclierungsmittel begleitet sein kann (siehe Schema III, worin R' COCF₃ unter den anderen Acylierungsreagentien sein kann).
Stufe 2 der Synthese von Schema III involviert eine Oxidation des Dihydrothiazin-Intermediats unter in Stufe 2 von Schema I beschriebenen Bedingungen. Stufe 3 involviert eine optionale Deacylierung des 2-Acyldihydrothiazin-Intermediats. Diese Reaktion wird in einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Dimethylformamid, in Gegenwart einer anorganischen Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Lithiumhydroxid, durchgeführt. Die Umwandlung wird typischerweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40° bis etwa 100°C durchgeführt.
SCHEMA III
Alternativ können Dihydrothiazin-Verbindungen hergestellt werden, wie es in Schema IV gezeigt ist, und zwar durch Dehydrierung von Thiomorpholin-S,S-dioxiden (hergestellt wie in der Internationalen Publikation WO 95/07271, veröffentlicht am 16. März 1995, beschrieben). Die Umwandlung kann mit einem geeigneten organischen Oxidationsmittel, z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (DDQ oder Chloranil, durchgeführt werden. Die Umwandlung wird typischerweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylacetamid, in einem Temperaturbereich von etwa 60°C bis etwa 110°C durchgeführt.
SCHEMA IV
In einer anderen Variation der Synthese von Schema IV kann der Dihydrothiazin-S,S-dioxid-Heterocyclus vor der Konstruktion des Oxazolidinonrings synthetisiert werden, wie es in Schema V gezeigt ist. In der ersten Stufe von Schema V werden geeignete Thiomorpholin-substituierte Aniline (hergestellt wie in der Internationalen Publikation WO 95/07271 beschrieben, die am 16. März 1995 veröffentlicht wurde) mit einem Alkylchlorformiat-Reagens, z.B. Isobutylchlorformiat, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, z.B. Pyridin, Triethylamin oder Kaliumcarbonat, umgesetzt. Die Reaktion wird typischerweise in aprotischem organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –5°C bis etwa 25°C durchgeführt.
Die resultierenden Arylcarbamat-Thiomorpholin-Intermediate werden zu den entsprechenden Thiomorpholin-S,S-dioxid-Verbindungen oxidiert, wie es in Stufe 2 des Schemas V gezeigt ist. Die Umwandlung wird üblicherweise mit meta-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA) in organischem Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa 0°C bis etwa 30°C durchgeführt.
Stufe 3 des Schemas V involviert eine Dehydrogenierung einer Thiomorpholin-S,S-dioxid-Verbindung zu einem Dihydrothiazin-S,S-dioxid-Intermediat. Diese Reaktion wird unter ähnlichen Bedingungen, wie sie in Schema IV beschrieben sind, durchgeführt.
Stufe 4 veranschaulicht eine Konstruktion der Oxazolidinongruppe. Umwandlungen von Arylcarbamaten in Oxazolidinon sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. die Internationale Publikation WO 95/07271, veröffentlicht am 16. März 1995). In Stufe 4 wird die Synthese mit (3-Chlor-2-hydroxypropyl)carbaminsäure-tert.-butylester (hergestellt nach dem in der US-Patentanmeldung, Serial No. 09/982157, beschriebenen Verfahren) durchgeführt, um das Boc-geschützte Oxazolidinon-Intermediat zu erhalten. Die Reaktion wird in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Lithium-tert.-butoxid, in einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa –5°C bis etwa 25°C durchgeführt.
Die resultierenden Boc-geschützten Intermediate werden dann mit Trialkylsilylhalogenid oder -triflat, z.B. Trimethylsilyltriflat (TMSOTf), in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Lutidin, entschützt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 40°C durchgeführt. Die Synthese wird dann durch Acylierung oder Thioacylierung des Amin-Intermediats, wie es in Stufe 3 von Schema II beschrieben ist, vervollständigt.
SCHEMA V
Salze
Die Verbindungen der Formel II können in ihrer nativen Form oder als ein Salz verwendet werden. In Fällen, in denen die Bildung eines stabilen, nicht-toxischen Salzes gewünscht wird, kann eine Verabreichung der Verbindung als pharmazeutisch annehmbares Salz geeignet sein. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind Additionssalze mit organischen Säuren, gebildet mit Säuren, die ein physiologisch annehmbares Anion bilden, z.B. Tosylat, Methansulfonat, Acetat, Citrat, Malonat, Tartrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Ketoglutarat und Glycerophosphat. Es können auch geeignete anorganische Salze gebildet werden, einschließlich Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Nitrat-, Bicarbonat- und Carbonatsalze.
Pharmazeutisch annehmbare Salze können unter Verwendung von Standardverfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, erhalten werden, z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch annehmbares Anion liefert.
Verabreichungswege
Die antibakteriellen Oxazolidinon-Mittel dieser Erfindung haben eine nützliche Aktivität gegen eine Vielzahl von Organismen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae, Strep tococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis und H. influenza. Bei einer therapeutischen Verwendung zur Behandlung oder Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei einem Säuger (d.h. Menschen und Tieren) kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder können ihre pharmazeutische Zusammensetzungen oral, parenteral, topisch, rektal, transmucosal oder intestinal verabreicht werden.
Parenterale Verabreichungen umfassen indirekte Injektionen, um eine systemische Wirkung zu erzeugen, oder direkte Injektionen in den betroffenen Bereich. Beispiele für parenterale Verabreichungen sind subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intradermale, intrathekale, intraokulare, intranasale, intraventrikuläre Injektions- oder Infusionstechniken.
Topische Verabreichungen umfassen die Behandlung von infektiösen Bereichen oder Organen, die durch eine lokale Anwendung leicht zugänglich sind, z.B. Augen, Ohren, einschließlich Außenohr- und Mittelohrinfektionen, vaginale, offene Wunden, Haut, einschließlich der Hautoberfläche und der darunter liegenden Dermisstrukturen, oder der untere Intestinaltrakt. Sie beinhalten auch eine transdermale Abgabe, um eine systemische Wirkung zu erzeugen.
Die rektale Verabreichung beinhaltet die Form von Suppositorien.
Die transmucosale Verabreichung beinhaltet nasale Aerosol- oder Inhalationsanwendungen.
Die bevorzugten Verabreichungswege sind oral und parenteral.
Zusammensetzung/Formulierung
Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, z.B. durch herkömmliche Misch-, Lösungs-, Granulierungs-, Drageeherstellungs-, Schlämm-, Emulgier-, Einkapselungs-, Einschluss-, Lyophilisierungsverfahren oder durch Sprühtrocknung.
Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können in herkömmlicher Art unter Verwendung eines physiologisch annehmbaren Trägers oder mehrerer physiologisch annehmbarer Träger, der/die Exzipientien und Hilfsstoffe umfasst/umfassen, die eine Verarbeitung der aktiven Verbindungen zu Präparationen, die pharmazeutisch eingesetzt werden können, erleichtern. Eine geeignete Formulierung ist von dem gewählten Verabreichungsweg abhängig.
Für eine orale Verabreichung können die Verbindungen formuliert werden, indem die aktiven Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, kombiniert werden. Solche Träger ermöglichen, dass die Verbindungen der Erfindung als Tabletten, Pillen, Lutschbonbons, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Lösungen, Emulsionen, Gele, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen und dergleichen, für eine orale Einnahme durch einen Patienten formuliert werden. Ein Träger kann wenigstens eine Substanz sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromamittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Tablettenzerfallsmittel und Einkapselungsmittel fungieren kann. Beispiele für solche Träger oder Exzipientien umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Saccharose, Pektin, Dextrin, Mannit, Sorbit, Stärken, Gelatine, Cellulosematerialien, niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter oder -pulver, Polymere, z.B. Polyethylenglykole, und andere pharmazeutisch annehmbare Materialien.
Drageekerne werden mit geeigneten Beschichtungen versehen. Zu diesem Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die gegebenenfalls Gummi arabicum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Carbopolgel, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische enthalten können. Farbstoffe oder Pigmente können den Tabletten- oder Drageeüberzügen zur Identifizierung oder zur Charakterisierung verschiedener Kombinationen von Dosen an aktiver Verbindung zugesetzt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die oral eingesetzt werden können, umfassen Push-fit-Kapseln, die aus Gelatine hergestellt sind, wie auch weiche, versiegelte Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher, z.B. Glycerin oder Sorbit, hergestellt sind. Die Push-fit-Kapseln können die aktiven Ingredientien im Gemisch mit einem Füllstoff, z.B. Lactose, einem Bindemittel, z.B. Stärke, und/oder einem Gleitmittel, z.B. Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten. In weichen Kapseln können die aktiven Verbindungen in geeigneten Flüssigkeiten, z.B. Fettölen, flüssigem Paraffin, flüssigen Polyethylenglykolen, Cremophor, Capmul, mittel- oder langkettigen Mono-, Di- oder Triglyceriden, gelöst oder suspendiert sein. Diesen Formulierungen können auch Stabilisatoren zugesetzt werden.
Zusammensetzungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispielsweise können Lösungen der Verbindungen dieser Erfindung, gelöst in Wasser und Wasser-Propylenglykol- und Wasser-Polyethylenglykol-Systemen, die gegebenenfalls geeignete herkömmliche Färbemittel, Aromamittel, Stabilisatoren und Verdickungsmittel enthalten, bereitgestellt werden.
Die Verbindungen können auch zur parenteralen Verabreichung, z.B. durch Injektionen, Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können in Einheitsdosierungsform, z.B. in Ampullen oder in Multidosis-Behältern mit zugesetztem Konservierungsstoff, präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsmaterialien, wie z.B. Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten.
Zur Injektion können die Verbindungen der Erfindung in wässriger Lösung, vorzugsweise in physiologisch kompatiblen Puffern oder in physiologischer Kochsalzlösung als Puffer, formuliert werden. Geeignete Puffermittel umfassen Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und L(+)-Arginin.
Parenterale Verabreichungen umfassen auch wässrige Lösungen einer wasserlöslichen Form, z.B., ohne Beschränkung, eines Salzes, der aktiven Verbindung. Zusätzlich können Suspensionen der aktiven Verbindungen bzw. der Wirkstoffe in einem lipophilen Vehikel herge stellt werden. Geeignete lipophile Vehikel umfassen Fettöle, z.B. Sesamöl, synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat und Triglyceride, oder Materialien, z.B. Liposome. Wässrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit oder Dextran. Gegebenenfalls kann die Suspension auch geeignete Stabilisatoren und/oder Mittel, die die Löslichkeit der Verbindungen erhöhen, enthalten, um so für die Herstellung von hochkonzentrierten Lösungen zu sorgen.
Alternativ kann das aktive Ingredienz bzw. der Wirkstoff in Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. steriles, Pyrogen-freies Wasser, vor einer Verwendung sein. Zur Verabreichung als Suppositorium können die Verbindungen auch formuliert werden, indem das Mittel mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipiens gemischt wird, welches bei Raumtemperatur fest ist, bei der Rektumtemperatur aber flüssig ist und daher im Rektum unter Freisetzung des Wirkstoffs schmelzen wird. Solche Materialien umfassen Kakaobutter, Bienenwachs und andere Glyceride.
Zur Verabreichung durch Inhalation können Verbindungen der vorliegenden Erfindung zweckmäßigerweise durch ein Aerosolspray in Form einer Lösung, eines trockenen Pulvers oder von Suspensionen abgegeben werden. Das Aerosol kann eine unter Druck stehende Packung oder einen Vernebler und ein geeignetes Treibmittel verwenden. Im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit kontrolliert werden, indem ein Ventil bereitgestellt wird, um eine dosierte Menge abzugeben. Kapseln und Patronen, beispielsweise aus Gelatine, zur Verwendung in einem Inhalator können formuliert werden, wobei sie eine Pulvergrundlage, wie z.B. Lactose oder Stärke, enthalten.
Für topische Anwendungen kann die pharmazeutische Zusammensetzung in einer geeigneten Salbe formuliert sein, die die aktive Komponente in einem Träger oder in mehreren Trägern suspendiert oder gelöst enthält. Träger für eine topische Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylen-, Polyoxypropylen-Verbindung, Emulgierwachs und Wasser. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Lotion, z.B. Suspensionen, Emulsion oder Creme, die die aktiven Komponenten in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder in mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern suspendiert oder gelöst enthalten, formuliert werden. Geeignete Träger umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylester-Wachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
Für ophthalmische Verwendungen und für Verwendungen bei Otitis können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, steriler Salzlösung mit eingestelltem pH oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, steriler Salzlösung mit eingestelltem pH, entweder mit oder ohne ein Konservierungsmittel, z.B. Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen für ophthalmische Verwendungen in einer Salbe, z.B. Petrolatum, formuliert werden.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen auch als Depot-Präparation formuliert werden. Derartige lang wirkende Formulierungen können in Form von Implantaten sein. Eine Verbindung dieser Erfindung kann für diesen Verabreichungsweg mit geeigneten polymeren, hydrophoben Materialien oder als ein schwer lösliches Derivat, z.B., ohne Beschränkung, ein schwer lösliches Salz, formuliert werden.
Darüber hinaus können die Verbindungen unter Verwendung eines Systems mit anhaltender Freisetzung abgegeben werden. Verschiedene Materialien mit anhaltender Freisetzung wurden entwickelt und sind dem Fachmann gut bekannt. Kapseln mit anhaltender Freisetzung können, in Abhängigkeit von ihrer chemischen Natur, die Verbindungen für 24 Stunden oder für bis zu mehrere Tage freisetzen.
Dosierung
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Zusammensetzungen, in denen die aktiven Ingredientien in einer Menge enthalten sind, die ausreichend ist, um den angestrebten Zweck, d.h., die Behandlung oder Prävention von Infektionskrankheiten, zu erreichen. Spezifischer ausgedrückt, eine therapeutisch wirksame Menge bedeutet eine Menge an Verbindung, die wirksam ist, um Krankheitssymptome zu verhindern, zu lindern oder zu bessern oder um das Überleben des Subjekts, das behandelt wird, zu verlängern.
Die Menge an aktiver Komponente, d.h., die Verbindung dieser Erfindung, in der pharmazeutischen Zusammensetzung und der Einheitsdosierungsform davon, kann in Abhängigkeit von der Verabreichungsart, der Wirksamkeit der bestimmten Verbindung und der gewünschten Konzentration in großem Umfang verändert oder eingestellt werden. Die Bestimmung einer therapeutisch wirksamen Menge liegt im Rahmen der Fähigkeiten eines Fachmanns. Im Allgemeinen wird die Menge an aktiver Komponente im Bereich zwischen 0,5 Gew.-% und 90 Gew.-% der Zusammensetzung liegen.
Im Allgemeinen wird eine antibakteriell wirksame Dosierungsmenge an aktiver Komponente im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht/Tag, bevorzugter im Bereich von etwa 1,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen. Es ist einzusehen, dass die Dosierung in Abhängigkeit von den Erfordernissen für jedes Subjekt und die Schwere der bakteriellen Infektion, die behandelt wird, variieren können. Im Durchschnitt ist die wirksame Menge an aktiver Komponente etwa 200 mg bis 800 mg, und vorzugsweise 600 mg pro Tag.
Die gewünschte Dosis kann zweckmäßigerweise in einer Einzeldosis oder als aufgeteilte Dosen, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, z.B. als zwei, drei, vier oder mehr Subdosen pro Tag, präsentiert werden. Die Subdosis selbst kann weiter aufgeteilt werden, z.B. in eine Reihe von getrennten, lose beabstandeten Verabreichungen; z.B. Mehrfach-Inhalationen aus einem Insufflator oder durch Anwendung einer Vielzahl von Tropfen in das Auge.
Es ist auch einzusehen, dass die Anfangsdosierung, die verabreicht wird, über den oberen Level erhöht werden kann, um rasch die gewünschte Plasmakonzentration zu erreichen. Ande rerseits kann die Anfangsdosierung kleiner als die optimale sein, und die tägliche Dosierung kann progressiv im Verlauf der Verhandlung in Abhängigkeit von der bestimmten Situation erhöht werden. Wenn es erwünscht ist, kann die tägliche Dosis auch in viele Dosen zur Verabreichung, z.B. zwei oder vier Mal pro Tag, aufgeteilt werden.
Im Fall einer lokalen Verabreichung oder einer selektiven Aufnahme kann die wirksame lokale Konzentration des Wirkstoffs nicht auf die Plasmakonzentration bezogen werden, und es können andere Vorgehensweisen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, eingesetzt werden, um die gewünschte Dosierungsmenge zu bestimmen.
Verbindungen dieser Erfindung haben nützliche Aktivität gegen eine Vielzahl von Organismen. Die in vitro-Aktivität von Verbindungen dieser Erfindung kann durch Standardtestverfahren analysiert werden: z.B. die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration ("minimum inhibitory concentration" (MIC)) durch Agarverdünnung, wie es in "Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically", 3. Ausg., veröffentlicht 1993 von The National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA, beschrieben ist. Die Aktivität von Verbindungen dieser Erfindung gegen Staphylococcus aureus UC9213 (S.A.) ist in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Antibakterielle Aktivität, minimale Hemmkonzentration (MIC μg/ml)
Minimale Hemmkonzentration (MIC) bezieht sich auf die niedrigste Konzentration an Wirkstoff (μg/ml), die sichtbares Wachstum des Organismus inhibiert. "- -" bezieht sich auf "die Aktivitätsdaten sind nicht verfügbar".
BEISPIELE
Beispiel 1. Herstellung von N-T[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2,2-trifluoracetamid
Trifluoressigsäureanhydrid (0,63 g, 3,0 mmol) wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[3-fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxazolidinon (0,326 g, 1,0 mmol; hergestellt, wie im US-Patent Nr. 5 968 962 beschrieben) und 4-Methylmorpholin (0,808 g, 8,0 mmol) in DCM (20 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für weitere 5 h gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel EtOAc-Hexane 1:1) gereinigt.
MS (m/z): 405 [M + H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1.82-1.97 (m, 1H), 2.04-2.19 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.75-4.84 (m, 2H), 4.18 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2 und 3.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 2H), 7.48 (m, 1H) 9.80 (br. s, 1H).
Beispiel 2. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Verfahren A. Stufe 1. 1 M aq. K₂CO₃ (5,0 ml) wird zu dem Produkt von Beispiel 1 (0,404 g, 1,0 mmol) in MeOH (5,0 ml) gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt.
Stufe 2. Die Hälfte des rohen Intermediat-Amins, das in Stufe 1 hergestellt wurde (ca. 0,5 mmol), wird in DMF (2,0 ml) gelöst. Pyridin (5 mmol) und Essigsäureanhydrid (5 mmol) werden zugesetzt, und das Gemisch wird für 1 h gerührt. Das meiste des Lösungsmittels wird unter Vakuum entfernt, und das Produkt wird durch RP-HPLC gereinigt.
MS (m/z): 351 (M + H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1.80 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.65-0.13 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 10.2 und 3.9 Hz, 1H) 6.40 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 8.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
Verfahren B. 1 M aq. K₂CO₃ (2 ml) wird zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 1 (1 mmol, 0,404 g) in MeOH (10 ml; zu insgesamt ca. 0,17 M K₂CO₃ in MeOH – Wasser 5:1) gegeben. Die Lösung wird für 3 h bei Raumtemperatur gehalten. Essigsäureanhydrid (0,200 ml, 2,1 mmol) wird zugesetzt, und das Gemisch wird für 10 min gerührt. Essigsäure (0,100 ml) wird zugegeben, und das meiste des Lösungsmittels wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen EtOAc (40 ml) und Wasser (20 ml) verteilt, die organische Schicht wird mit Wasser (2 × 30 ml), 2,5%igem wässrigen NaHCO₃ (20 ml), Wasser (30 ml), Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet.
MS (m/z): 351 (M + H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1.80 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.65-4.13 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 5.65 (dd, J = 102 und 3.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 8.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
Beispiel 3. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid
Das rohe Amin aus Beispiel 2, Verfahren A, Stufe 1 (ca. 0,5 mmol) wird in DMF (2,0 ml) gelöst. Triethylamin (2 mmol) und Ethyldithioacetat (2 mmol) werden zugesetzt, und das Gemisch wird für 1 h gerührt. Das meiste des Lösungsmittels wird unter Vakuum entfernt, und das Produkt wird durch RP-HPLC gereinigt.
MS (m/z): 367 [M + H]⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1.93 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.16 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 10.2 und 3.9 Hz, 1H), 6.40 (d, 10.2 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 10.38 (br. s, 1H).
Beispiel 4. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
meta-Chlorperbenzoesäure (0,078 g, 0,45 mmol) wird unter Rühren zu dem Amin von Beispiel 2, Verfahren A, Stufe 1 (175 mg, 0,5 mmol) in Dichlormethan (2,0 ml) gegeben. Das Gemisch wird für 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und das rohe Produkt wird durch präparative RP-HPLC gereinigt.
MS (m/z): 367 [M + H]⁺. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆; Hauptdiastereomer): 1.83 (s, 3H), 1.95-2.19 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 2H), 3.39-3.50 (m, 2H), 3.70-3.81 (m, 2H), 4.12 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 6.42 (dd, J = 10.5 und 2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 10.5 und 2.1 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 13.2 und 2.1 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
Beispiel 5. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
30%iges wässriges H₂O₂ (0,034 ml, 0,3 mmol) wird zu einer Lösung des Amins von Beispiel 2, Verfahren A, Stufe 1 (0,07 g, 0,2 mmol) in DCM (1,0 ml) mit Pyridin (0,002 ml) und Methyltrioxorhenium (0,001 g, MTO) gegeben. Das Gemisch wird etwa 2 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und das rohe Produkt wird durch präparative RP-HPLC gereinigt.
MS (m/z): 383 [M + H]⁺. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.82 (s, 3H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 3.22.-3.48 (m, 4H), 3.72 (dd, J = 6.6 und 8.5 Hz, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 8.5 und 9.1 Hz, 1H), 4.70-4.75 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 1.9 and 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 22 and 13.2 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
Beispiel 6. Herstellung von N-[[(5S)-3-[(3,4-Dihydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid
Stufe 1. Das rohe Amin aus Beispiel 2, Verfahren A, Stufe 1 (ca. 0,5 mmol) wird in DCM (3,0 ml) gelöst. MCPBA (0,078 g, 0,45 mmol) wird zugegeben, und das Gemisch wird für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch eine Ionenaustauschersäule Elut SCX (von Varian) gespült. Die Säule wird intermittierend mit einem Überschuss an MeOH und Wasser gewaschen, und das Intermediat Sulfoxid wird mit einem Überschuss an 0,7 M NH₃ in MeOH eluiert. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und der resultierende Feststoff wird unter Hochvakuum getrocknet.
Stufe 2. Ein Teil des in Stufe 1 hergestellten Intermediats (0,032 g, ca. 0,1 mmol) wird in DMF (2,0 ml) gelöst. Triethylamin (0,02 ml, 0,2 mmol) und Ethyldithioacetat (0,012 g, 0,1 mmol) werden zugesetzt, und das Gemisch wird für 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, und das rohe Produkt wird durch präparative RP-HPLC gereinigt.
MS (m/z): 383 [M + H]⁺. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆; zwei Diastereomere im Verhältnis ca. 1,5:1): 1.78-2.40 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.86-3.20 (m, 2H), 3.70-4.00 (m, 4H), 3.99-4.21 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 6.31 (dd, J = 10.2 und 3.9 Hz, 0,4H, Nebendiastereomer), 6.43 (dd, J = 10.5 und 2.7 Hz, 0,6H, Hauptdiastereomer), 6.73 (d, J = 10.02 Hz, 0.4H, Nebendiastereomer), 6.86 (d, J = 10.5 Hz, 0.6H, Hauptdiastereomer), 7.13 (dd, J = 8.7 und 8.3 Hz, 0.4H, Nebendiastereomer), 7.16-7.58 (m, 2.6H), 10.38 (br.s, 1H).
Beispiel 7. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Stufe 1. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-[2,3-Dihydro-6-(trifluoracetyl)-4H-1,4-thiazin-4-yl]-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
4-Methylmorpholin (1,2 ml, 11,1 mmol) wird zu einer Lösung von N-[[(5S)-3-[3-fluor-4-(1-oxido-4-thiomorpohlinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (0,690 g, 1,87 mmol; hergestellt, wie im US-Patent Nr. 5 688 792 beschrieben) in DCM (40 ml) gegeben, an schließend wird Trifluoressigsäure (1,06 ml, 7,5 mmol) zugesetzt. Die Lösung wird für etwa 20 h bei Raumtemperatur gerührt und wird unter Vakuum konzentriert, dann in 100 ml EtOAc-2,5% aq. NaHCO₃ (1:1) gelöst. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, um die Titelverbindung zu erhalten, die direkt ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
Stufe 2: Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-[2,3-Dihydro-1,1-dioxido-6-(trifluoracetyl)-4H-1,4-thiazin-4-yl]-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Das Produkt von Stufe 1 (0,836 g, 1,87 mmol) wird in DCM (50 ml) gelöst, und die Lösung wird auf 0°C abgekühlt. m-Chlorperoxybenzoesäure (1,072 g des 60%igen Aldrich-Materials, 3,74 mmol) und das Gemisch werden bei Raumtemperatur für etwa 2 h gerührt. Zusätzliche m-Chlorperoxybenzoesäure (0,25 g eines 60%igen Gemischs, 0,94 mmol) wird zugegeben, und das Gemisch wird für eine weitere 1 h gerührt. Gesättigte aq. Na₂S₂O₃-Lösung (2 ml), 50 ml 2,5%ige aq. NaHCO₃-Lösung (50 ml) werden zugegeben. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit DCM (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Stufe 3. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Das Produkt von Stufe 2 (0,670 g, 1,39 mmol) wird in 28 ml Methanol suspendiert und die Lösung unter Rückfluss erhitzt. Trockenes K₂CO₃ (0,386 g, 2,8 mmol) wird zugesetzt, und as Gemisch wird für 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlung wird die Lösung mit 2,5%iger wässriger NaHCO₃-Lösung (20 ml) verdünnt, und das Methanol wird durch Rotationsverdampfung entfernt. Die resultierende wässrige Phase wird mit EtOAc (5 × 30 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft, und das Rohmaterial wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Gradient 0-4% MeOH-DCM) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten. Ausbeute 0,309 g (58%). R_f = 0,13 (5% MeOH-DCM). Fp. 193-194°C.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 384. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): 1.95 (s, 3H), 3.35-3.37 (m, 2H), 3.54-3.56 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.11-4.26 (m, 3H), 4.77-4.82 (m, 1H), 5.38 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 2 und 14 Hz, 1H).
Beispiel 8. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Stufe 1. Herstellung von Isobutyl-4-(1,1-dioxido-2,3-dihydro-4-thiazinyl)-3,5-difluorphenylcarbamat
Eine Lösung von Isobutyl-4-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenylcarbamat (8,695 g, 24,2 mmol, hergestellt nach den Verfahren, die in der US-Patentanmeldung, Serial No. 60/285 588 beschrieben sind) und DDQ (16,36 g, 72,06 mmol) in p-Dioxan, wird unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt und für weitere 22 h gerührt, um eine dunkelrote/braune Lösung zu erhalten. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 10%iger wässriger Natriumsulfit-Lösung (100 ml) behandelt und für eine weitere 1 h gerührt. Die Lösung wird mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit EtOAc (250 ml) extrahiert. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (2 × 450 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein braunes Öl erhalten wird. Das Öl wird in Dichlormethan (100 ml) gelöst und durch eine grobe Glasfritte filtriert, dann zu einem Volumen von ca. 40 ml konzentriert. Diese Lösung wird auf Silicagel (180 g) aufgeladen und mit 40:1 Dichlormethan/Diethylether (Erhöhung des Gradienten auf 10:1 Dichlormethan/Diethylether) eluiert, wodurch das gewünschte Produkt (2,97 g, 35%) erhalten wird. Die unreinen Fraktionen werden wieder kombiniert und einer wiederholten Chromatographie unterworfen.
MS: m/z (ES+) 361 (100%, [M + H]⁺); (ES–) 359 (100%, [M – H]^–). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, ppm) δ 7.18 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3.97 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.98 (Septett, J = 6.7 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
Stufe 2. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Eine Lösung des Carbamats aus der vorherigen Stufe (473 mg, 1,314 mmol) und N-[(2S)-2-(Acetyloxy)-3-chlorpropyl]acetamid (509 mg, 2,628 mmol, hergestellt nach dem in Tetrahedron Letters, Bd. 37, Nr. 44, S. 7937-7940 und WO 9924393 beschriebenen Verfahren) in Acetonitril (6 ml), THF (2 ml) und MeOH (0,11 ml) mit 1-5°C unter Stickstoffatmosphäre wurde Lithium-tert.-butoxid portionsweise (316 mg, 3,942 mmol; als 10 Portionen über 35 Minuten) gegeben. Nach jeder Zugabe wurde THF zugesetzt (5 ml), und nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion für weitere 40 Minuten bei 1-5°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 26 Stunden gerührt. Wasser (15 ml) wurde zugegeben, dann wurde gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (15 ml) zugegeben, und dann wurde mit Dichlormethan (4 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein blassbrauner Feststoff erhalten wurde. Ein Verreiben mit Chloroform und Filtration lieferte das Produkt als weißen Feststoff (377 mg, 71%).
MS: m/z (ES+) 402 (12%, (M + H]⁺), 107 (100%), 169 (92%), ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ 8.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.18 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 9.2 und 6.5 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H und m, 2H), 1.89 (s, 3H)
Beispiel 9. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid
Stufe 1. Herstellung von (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[4-(3,4-dhydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxazolidinon-Monohydrochlorid
Das Produkt von Beispiel 5 (1,34 g, 3,50 mmol) wird in einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure (20 ml) und Methanol (75 ml) suspendiert und über Nacht bei etwa 70°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingeengt, wodurch das rohe Amin-Hydrochlorid als Feststoff bereitgestellt wird. MS (m/z): [M + H]⁺ = 341.
Stufe 2. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid
Das obige Amin-Hydrochlorid (1,00 g, 2,65 mmol), Ethyldifluoracetat (0,659 g, 5,31 mmol) und Triethylamin (0,78 ml, 5,57 mmol) in Methanol (20 ml) werden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wird durch PTLC (10% MeOH/DCM) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Feststoff erhalten wird. R_f (10% MeOH/DCM) = 0,53.
MS (m/z): (M + H)⁺ = 419. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 2.17-2.28 (m, 1H), 238-2.42 (m, 1h), 3.22-3.48 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 6.3 und 9.1 Hz, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.14 (dt, J = 1.1 und 9.3 Hz), 4.76-4.85 (m, 1H), 6.24 (t, J = 54 Hz, 1H), 6.43-6.50 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.9 und 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.2 und 11.5 Hz, 1H), 9,14 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
Beispiel 10. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid
Das Produkt von Beispiel 9 (0,40 g, 0,956 mmol) und Lawesson's Reagens 0,290 g, 0,717 mmol) in Dioxan (5 ml) werden über Nacht bei 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wird durch PTLC (10% MeOH/DCM) unter Erhalt der Titelverbindung als Feststoff gereinigt. R_f (10% MeOH/DCM) = 0,66.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 435. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.17-2.29 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 3.23-3.48 (m, 2H), 3.83-3.92 (dd, J = 6.0 und 8.8 Hz, 1H), überlappende 3.97 (t, J = 8.2 Hz, 2H) und 4.00-4.04 (m, 1H), 4.18 (dt, J = 1.1 und 9.3 Hz, 1H), 4.98-5.07 (m, 1H), überlappende 6.43-6.50 (m, 1H) und 6.48 (t, J = 55 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.2 und 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.2 und 12.9 Hz, 1H), 11,1 (br.t, 1H).
Beispiel 11. Herstellung von 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Dichloressigsäureanhydrid (0,13 ml, 0,831 mmol) wird zu dem in Stufe 1 von Beispiel 9 hergestellten Aminhydrochlorid (0,241 g, 0,640 mmol) in Pyridin (5 ml) mit 0°C gegeben und dann bei Raumtemperatur für etwa 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wird durch PTLC (10% MeOH/DCM) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Feststoff erhalten wird. R_f (10% MeOH/DCM) = 0,56; Fp. 148-50.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 452. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.17-2.29 (m, 1H), 2.38-2.42 (m, 1H), 3.22-3.48 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 6.3 und 9.1 Hz, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 4.14 (dt, J = 1.1 und 9.3 Hz), 4.77-4.85 (m, 1H), überlappende 6.43-6.50 (m, 1H) und 6.48 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.2 und 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.2 und 12.9 Hz, 1H), 8,97 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
Beispiel 12. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Stufe 1. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydroxy-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Eine Lösung von (S)-N-[[3-[4-(3,6-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (0,415 g, 1,08 mmol; hergestellt, wie im US-Patent Nr. 5 968 962 beschrieben) in 1:1 t-Butanol-Wasser (4 ml) wird zu einer Lösung des Standardreagenses AD Mix-β (1,51 g; erhältlich von Aldrich Co.) und Methansulfonamid (0,103 g, 1,08 mmol) in 1:1 t-Butanol-Wasser (10 ml), gekühlt bei 0°C, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Tage bei 4°C gerührt und dann mit Natriumsulfat (1,5 g) behandelt und 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird dann mit vier 10 ml-Portionen von Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (0-5% MeOH-DCM) lieferte die Titelverbindung als Diastereomerengemisch. Ausbeute 0,29 g (64%). ¹H-NMR.
Stufe 2. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Methansulfonylchlorid (0,019 ml, 0,25 mmol) wird zu einer Lösung des Produkts von Stufe 1 (0,026 g, 0,063 mmol) in 2:1 Dichlormethan-Triethylamin (3 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wird zusätzliches Methansulfonylchlorid (0,008 ml, 0,13 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach weiteren 30 Minuten wird 1,0 ml 2,5%ige NaHCO₃-Lösung zugegeben, und das Gemisch wird konzentriert. Die resultierende wässrige Lösung wird mit drei 10 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, wodurch der rohe Methansulfonsäureester bereitgestellt wird. Dieses Material wird in Acetonitril (1 ml) und DBU (0,034 ml, 0,23 mmol) gelöst und für 1,5 Stunden auf 55°C erwärmt. Die Lösung wird dann konzentriert und durch präparative TLC (5% MeOH-DCM) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein Diastereomerengemisch bereitgestellt wurde.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 399; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.93 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.80-3.11 (m, 2H), 3.44-3.75 (m, 5H), 3.98-4.05 (d tr, J = 9.2 Hz, 1H), 4.68-4.76 (m, 1H), 6.28 (d, J = 11 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 11,2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 14,2 Hz, 1H), 7.55 (tr, J = 9 Hz, 1H), 7.74 (tr, J = 6 Hz, 1H).
Beispiel 13. Herstellung von N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(4-fluor-3,4-dhydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
(N,N-Dimethylamino)schwefeltrifluorid (2,5 μl, 0,019 mmol) wird zu einer gekühlten (–78°C) Lösung des Produkts von Beispiel 12 (6,0 mg, 0,014 mmol) in DCM (0,75 ml) gegeben. Die Lösung wird langsam über 4 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Lösung wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Wasser, Kochsalzlösung extrahiert und getrocknet (Na₂SO₄). Das rohe Produkt wird durch präparative TLC (7% MeOH-DCM) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Diastereomerengemisch bereitgestellt wird.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 401; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 2.03 (s, 3H), 2.64-2.73 (m, 1H), 2.98-3.24 (m, 2H), 3.56-3.83 (m, 4H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.77-4.85 (m, 1H), 5.95 (tr, J = 6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 11 Hz, 1H), 6.61 (d tr, J = 11,3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.47 (tr, J = 9 Hz, 1H), 7.55 (d tr, J = 13,2 Hz, 1H).
Beispiel 14. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Trifluoressigsäureanhydrid (2,98 ml, 21,1 mmol) wird tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von N-[[(5S)-3-[4-(Tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (2,46 g, 7,02 mmol; hergestellt, wie in der Internationalen Publikation WO 97/09328 beschrieben) und N-Methylmorpholin (3,86 ml, 35,1 mmol) in Dichlormethan (60 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingeengt. Das resultierende rohe N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (2,77 g) wird in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, und es wird tropfeweise Peressigsäure (7,01 ml einer 32%igen Lösung in Essigsäure) mit 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, über Nacht gerührt und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashsäulenchromatographie (Ethylacetat) unter Erhalt der Titelverbindung als weißen Feststoff gereinigt.
Fp. 187-9°C. MS (m/z): (M + H)⁺ = 365. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1.82 (s, 3H), 2.10-2.23 (m, 1H), 239-2.48 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 1H), 4.10 (dt, J = 1.9 und 8.9 Hz, 1H), 4.66-4.74 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.24 (br. t, J = 5.8 Hz, 1H).
Beispiel 15. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid
Stufe 1. Herstellung von (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[4-(3,4-dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxazolidinon-Monohydrochlorid
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, hergestellt wie in Beispiel 14 (1,90 g, 5,21 mmol), wird in einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure (25 ml) und Methanol (75 ml) suspendiert und über Nacht bei 70°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wird, der direkt in der nächsten Stufe verwendet wird. MS (m/z): [M + H]⁺ = 323.
Stufe 2. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid
Das rohe Aminhydrochloridsalz aus Stufe 1 (0,350 g, 0,975 mmol), Ethyldifluoracetat (0,605 g, 4,88 mmol) und Triethylamin (0,27 ml, 1,95 mmol) in Methanol (5 ml) werden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wird durch PTLC (10% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,30 g, 78%) erhalten wird. Fp. 135-6°C.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 401. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 2.10-2.23 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 3.21-3.41 (m, 2H), 3.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 4.14 (dt, 1.9 und 9.1 Hz, 1H), 4.74-4.83 (m, 1H), 6.25 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.22, (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 9.17 (br. t, J = 5.8 Hz, 1H).
Beispiel 16. Herstellung von 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Das rohe Aminhydrochlorid, hergestellt in Stufe 1 von Beispiel 15 (0,350 g, 0,975 mmol), Ethyldichloracetat (0,60 ml, 4,88 mmol) und Triethylamin (0,27 ml, 1,95 mmol) in Methanol (5 ml) werden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wird durch PTLC (10% Methanol/Dichlormethan) ge reinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,32 g, 75%) erhalten wird. Fp. 159-61°C.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 434. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 2.09-2.22 (m, 1H), 2.39-1.49 (m, 1H), 3.21-3.40 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.13 (dt, J = 2.2 und 9.1 Hz, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), überlappend 6.42-6.50 (m, 1H) und 6.48 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.98 (br. t, J = 5.8 Hz, 1H).
Beispiel 17. Herstellung von [[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid
Stufe 1. Herstellung von Difluoressigsäure-O-(3,3-diphenylpropyl)ester.
Dicyclohexylcarbodiimid (12,6 g, 62,4 mmol) wird portionsweise unter Rühren zu einer Lösung von Difluoressigsäure (4,0 g, 4,0 ml, 62,4 mmol), 3,3-Diphenyl-1-propanol (14,4 g, 13,8 ml, 68,4 mol) und 4-Dimethylaminopyridin (732 mg, 6,2 mmol) in Ethylether (180 ml) mit 0-5°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf RT erwärmen gelassen und bei RT über Nacht gerührt. Das präzipitierte Harnstoffnebenprodukt wird abfiltriert und mit einem Überschuss an Ethylether gewaschen. Die kombinierten Filtrate werden unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird durch Silicagel-Flashchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: 5% Ethylether in Hexanen). Weißer kristalliner Feststoff (17,3 g, 96%). HPLC R_f = 7,2. MS (m/z): 291 [M + H]⁺.
Stufe 2. Herstellung von Difluorthioessigsäure-O-(3,3-diphenylpropyl)ester
Eine Lösung des in der vorherigen Stufe hergestellten Esters (17,3 g, 59,7 mmol) in Xylol (100 ml) wird mit Lawesson's Reagens (29,0 g, 71,6 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wird für 24 h bei 135-145°C gerührt. Die resultierenden Feststoffe werden abfiltriert und mit einem Überschuss an Ethylacetat gewaschen. Die kombinierten Filtrate werden unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird durch Silicagel-Flashchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexane). Gelbes Öl(9,6 g, 53%). HPLC R_f = 7,6. MS (m/z): 307 [M + H]⁺.
Stufe 3. Herstellung von [[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid
Das rohe Aminhydrochlorid, das in Stufe 1 von Beispiel 5 hergestellt wurde (0,350 g, 0,975 mmol), das Produkt von Stufe 2 unmittelbar oben (0,358 g, 1,17 mmol), und Triethylamin (0,27 ml, 1,95 mmol) in Methanol werden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand durch PTLC (10% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,29 g, 70%) erhalten wurde. Fp. 139-40°C.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 417. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.10-2.23 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 3.20-3.41 (m, 2H), 3.78-3.90 (m, 2H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.18 (dt, J = 2.2 und 8.8 Hz, 1H), 4.96-5.05 (m, 1H), überlappende 6.45-6.50 (m, 1H) und 6.49 (tr, J = 64 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 11,10 (br.t, J = 4.5 Hz, 1H).
Beispiel 18. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propionamid
Propionsäureanhydrid (0,136 ml, 1,06 mmol) wird tropfenweise zu dem rohen Aminhydrochlorid, das in Stufe 1 von Beispiel 15 hergestellt worden war (0,316 g, 0,88 mmol), in einem Gemisch aus Pyridin (4 ml) und Dichlormethan (4 ml) gegeben. Das Gemisch wird für 4 Stunden gerührt und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird durch PTLC (10% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wird (0,28 g, 80%). Fp. 144-7°C.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 401. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.94 (t, J = 7.7 Hz, 3H), überlappende 2.08 (q, J = 7.7 Hz, 2H) und 2.14-2.23 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 3.21-3.43 (m, 4H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 1H), 4.10 (dt, J = 2.2 und 8.8 Hz, 1H), 4.67-4.75 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.16 (br.t, J = 6.0 Hz, 1H).
Beispiel 19. Herstellung von (S)[[3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]carbaminsäuremethylester
Methylchlorformiat (0,072 ml, 0,925 mmol) wird tropfenweise bei 0°C zu dem rohen Aminhydrochlorid, hergestellt in Stufe 1 von Beispiel 15 (0,316 g, 0,881 mmol), in einem Gemisch aus Pyridin (4 ml) und Dichlormethan (4 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, für 1 Stunde gerührt und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird durch PTLC (10% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, wodurch weißer Feststoff (0,26 g, 78%) erhalten wird. Fp. 196-7°C.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 379. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 2.10-2.23 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 3.21-3.40 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.73-3.84 (m, 2H), 4.10 (dt, J = 2.2, und 8.8 Hz, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 11.1 (br. t, J = 4.7 Hz, 1H).
Beispiel 20. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Stufe 1. Herstellung von (3,5-Difluorphenyl)carbaminsäure-1-methylethylester
Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (2,0 M-Lösung in Tetrahydrofuran, 194 ml, 0,388 mol) wurde tropfenweise zu 3,5-Difluoranilin (25,0 g, 0,194 mol) in THF (100 ml) mit 0°C gegeben. Isopropylchlorformiat (1 M-Lösung in Toluol, 291 ml, 0,291 mol) wurde dann tropfenweise mit 0°C zugegeben, und das Gemisch wurde über 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 N Salzsäure abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung, gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, so dass die Titelverbindung als Feststoff erhalten wurde.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 4.99 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 6.42-6.50 (m, 1H), 6.65 (br. s, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H).
Stufe 2. Herstellung von [3,5-Difluor-4-(tetrahydro-4-hydroxy-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]carbaminsäure-1-methylethylester
n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 57,2 ml, 0,143 mol) wurde tropfenweise unter Rühren bei –78°C zu (3,5-Difluorphenyl)carbaminsäureisopropylester (15,0 g, 0,07 mol) und N,N,N',N-Tetramethylethylendiamin (21,04 ml, 0,139 mol) in THF (150 ml) gegeben und für 20 min bei dieser Temperatur gerührt. Tetrahydrothiopyran-4-on (8,50 g, 0,073 mol), gelöst in THF (10 ml), wurde dann tropfenweise bei –78°C zugegeben, für 1 h gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde gerührt und dann mit gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid (100 ml) abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 332. ¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆: 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.14 (m, 4H), 2.28-2.33 (m, 2H), 2.93-3.15 (m, 2H), 4.83-4.92 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 7.05 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 9.90 (s, 1H).
Stufe 3. Herstellung von N-[[(5S)-3-[3,5-Difluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-oxazolidinyl]methyl]acetamid
[3,5-Difluor-4-(tetrahydro-4-hydroxy-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]carbaminsäure-1-methylester (aus Stufe 2) wird nach dem Verfahren, das in der Internationalen Publikation WO 00/44741 beschrieben ist, in das Produkt umgewandelt.
Stufe 4. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Trifluoressigsäureanhydrid (2,24 ml, 15,8 mmol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von N-[[(5S)-3-[3,5-Difluor-4-(tetrahydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (2,04 g, 5,28 mmol) und N-Methylmorpholin (2,90 ml, 26,4 mmol) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingeengt. Das resultierende rohe N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl)acetamid wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, und Peressigsäure (5,6 ml einer 32%igen Lösung in Essigsäure, 26,4 mmol) wurde tropfenweise bei 0°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, über Nacht gerührt und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wodurch ein weißer Feststoff (1,80 g, 85%) erhalten wurde.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 401. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.82 (s, 3H), 2.26-2.45 (m, 2H), überlappende 3.35-3.41 (m, 1H) und 3.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 6.6, 9.1 Hz, 1H), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.70-4.78 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.70 (d tr, J = 2.5, 10.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.24 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
Beispiel 21. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid
Stufe 1. Herstellung von ([(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]carbaminsäure-1,2-dimethylethylester
Eine Lösung von [3-Fluor-4-(4-thiomorpholinyl)phenyl]carbaminsäurephenyhnethylester (Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680-5) (8,7 g, 25 mmol) in DMF (17 ml) wird bei 0°C gekühlt und mit (3-Chlor-2-hydroxypropyl)carbaminsäure-tert.-butylester (6,6 g, 31 mmol), hergestellt nach dem Verfahren, das in der US-Patentanmeldung, Serial No. 09/982157, beschrieben ist) behandelt, und dann wird Lithium-tert.-butoxid (60 ml einer 1,0 M-Lösung in THF) tropfenweise über 15 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 20 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml gesättigter NH₄Cl und 100 ml H₂O behandelt. Die Lösung wird mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen werden mit H₂O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert.
Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (0-50% Ethylacetat-Hexane) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Feststoff erhalten wird.
Stufe 2. Herstellung von [[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1-oxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
Natriumperiodat (3,5 g, 16,5 mmol) wird zu einer Suspension des Produkts aus Stufe 1 (6,5 g, 15,7 mmol) in 250 ml 2:1 Methanol:H₂O gegeben. Das Gemisch wird für 3 Tage bei 4°C in einem kalten Raum gerührt und dann zur Entfernung von Feststoffen filtriert. Die Feststoffe werden mit CHCl₃ gewaschen, und das kombinierte Filtrat wird konzentriert, so dass eine wässrige Lösung erhalten wird, die mit H₂O verdünnt wird. Diese wässrige Lösung wird mit fünf Portionen CHCl₃ extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wird, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
Stufe 3. Herstellung von [[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-6-(trifluoracetyl)-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
4-Methylmorpholin (2,14 ml, 1,97 g, 19,5 mmol) wird zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 (1,39 g, 3,25 mmol) in DCM (60 ml) bei 0°C gegeben, anschließend wird Trifluoressigsäureanhydrid (1,8 ml, 2,7 g, 13 mmol) zugesetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 20 h gerührt, unter Vakuum konzentriert und dann in 100 ml EtOAc-2,5%ige NaHCO₃-Lösung (1:1) gelöst. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, um das rohe Titelprodukt als Schaum zu erhalten, der direkt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Stufe 4. Herstellung von [[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-6-(trifluoracetyl)-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
m-Chlorperoxybenzoesäure (2,3 g eines 60%igen Aldrich-Materials, 8,1 mmol) wird zu einer gekühlten (0°C) Lösung des Produkts aus Stufe 3 (3,25 mmol) in DCM (60 ml) gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 3 ml gesättigter Na₂S₂O₃-Lösung abgeschreckt. Das Gemisch wird in verdünnte NaHCO₃-Lösung gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als Schaum bereitzustellen, in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
Stufe 5. Herstellung von [[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
Das Rohprodukt von Stufe 4 (3,25 mmol) wird in 60 ml MeOH-Acetonitril (2:1) suspendiert und unter Rückfluss erhitzt. Dann wird festes K₂CO₃ (1,2 g, 8,7 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wird für 2 h unter Rückfluss gerührt. Nach Kühlung wird die Lösung filtriert, und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ml EtOAc-2,5%ige NaHCO₃-Lösung (1:1) gelöst, die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase mit mehr Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das resultierende Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (0-3% MeOH-CH₂Cl₂) gereinigt, was die Titelverbindung als Schaum liefert.
Stufe 6. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid
Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,17 ml, 0,95 mmol) wird langsam über 15 min zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 5 (0,21 g, 0,47 mmol) und 2,6-Lutidin (0,17 ml, 1,4 mmol) in Dichlormethan (1 ml) gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und dann mit Methanol (1 ml) behandelt. Nach 30 min wird die Lösung konzentriert und erneut in Methanol (4 ml) und Diisopropylethylamin (0,25 ml, 1,4 mmol) gelöst. Eine Lösung von Difluorthioessigsäure-O-(3,3-diphenylpropyl)ester (das Produkt von Beispiel 17, Stufe 2) (0,18 g, 0,59 mmol) in Dichlormethan (0,75 ml) wird dann zugegeben, und die Lösung wird für 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (0-1% MeOH-DCM) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 436. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): 3.30-3.37 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.05-4.87 (m, 5H), 5.05-5.10 (m, 1H), 5.38 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 54 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 2 und 14 Hz, 1H).
Beispiel 22. Herstellung von 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Nach der Vorgehensweise in Stufe 6 von Beispiel 21, aber unter Verwendung von Dichloressigsäureanhydrid (0,90 mmol) in Pyridin (1 ml) als Acylierungsreagens, und einer Reinigung durch Säulenchromatographie (0-1% MeOH-DCM), wird die Titelverbindung erhalten.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 452. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): 3.30-3.37 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 3H), 4.87 (m, 1H), 5.38 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 3 und 14 Hz, 1H).
Beispiel 23. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid
Nach der Vorgehensweise in Stufe 6 von Beispiel 21, aber unter Verwendung von Ethyldifluoracetat (0,85 mmol) in Methanol (3,5 ml) und Triethylamin (0,68 mmol) als Acylierungsreagens und einer Reinigung durch TLC (5% MeOH-DCM) wird die Titelverbindung erhalten.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 420. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): 3.32-3.38 (m, 2H), 3.62-3.84 (m, 3H), 4.13 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.19-4.23 (m, 2H), 4.84-4.88 (m, 1H), 5.41 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 54 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 1 und 12 Hz, 1H).
Beispiel 24. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid
Stufe 1. Herstellung von 4-(4-Nitrophenyl)thiomorpholin
Thiomorpholin (6,0 ml, 6,2 g, 60 mmol) wird zu einer Lösung von 1-Fluor-4-nitrobenzol (7,1 g, 50 mmol) und Diisopropylethylamin (13 ml, 9,6 g, 75 mmol) in Acetonitril (90 ml) gegeben. Die Lösung wird für 2 Tage unter Rückfluss erhitzt, konzentriert und in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit je 100 ml 1 M HCl, gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung und Koch salzlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als Feststoff erhalten wird.
Stufe 2. Herstellung von [4-(4-Thiomorpholinyl)phenyl]carbaminsäurephenylmethylester
Eisenpulver (5,7 g, 101 mmol) wird in fünf Portionen über 1 h zu einer refluxierenden Lösung von 4-(4-Nitrophenyl)thiomorpholin (7,6 g, 34 mmol) und Ammoniumchlorid (18,0 g, 340 mmol) in 120 ml 2:1 Ethanol-H₂O gegeben. Das rostfarbene Gemisch wird für weitere 30 min unter Rückfluss erhitzt und wird dann abgekühlt und filtriert, um Eisenoxid zu entfernen. 50 ml H₂O wird zu dem Filtrat gegeben, und das Gemisch wird zur Entfernung von Ethanol konzentriert. Die resultierende wässrige Lösung wird mit drei Portionen Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen werden mit H₂O, Kochsalzlösung, gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Filtration und Konzentrierung liefert das rohe Amin (6,1 g), das in 104 ml Dichlormethan gelöst wird. Pyridin (5,1 ml, 4,9 g, 62 mmol) wird zu der Aminlösung gegeben, und nach Kühlung auf 0°C wird Benzylchlorformiat (5,1 ml, 6,1 g, 36 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wird für 20 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Dichlormethan verdünnt und mit H₂O, Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Eine Konzentrierung ergibt einen Feststoff, der mit Hexan verrieben wird, um so die gereinigte Titelverbindung als Feststoff zu erhalten.
Stufe 3. Herstellung von [[(5S)-3-[4-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
Eine Lösung des Produkts von Stufe 2 (7,0 g, 21,3 mmol) in DMF (14 ml) wird bei 0°C gekühlt und mit (3-Chlor-2-hydroxypropyl)carbaminsäure-tert.-butylester (5,6 g, 27 mmol) und dann mit Lithium-tert.-butoxid (51 ml einer 1,0 M-Lösung in THF) tropfenweise über 15 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für 20 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 40 ml gesättigter NH₄Cl-Lösung und 100 ml H₂O behandelt. Die Lösung wird mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen werden mit H₂O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (0-50% Ethylacetat-Hexane) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Schaum erhalten wird.
Stufe 4. Herstellung von [[(5S)-3-[4-(Tetrahydro-1-oxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
Natriumperiodat (1,7 g, 8,0 mmol) wird zu einer Suspension des Produkts aus Stufe 3 (3,0 g, 7,6 mmol) in 125 ml 2:1 Methanol:H₂O gegeben. Das Gemisch wird für 20 h bei 4°C in einem kalten Raum gerührt und dann filtriert, um Feststoffe zu entfernen. Die Feststoffe werden mit CHCl₃ gewaschen, und das kombinierte Filtrat konzentriert, um eine wässrige Lösung zu erhalten, die mit H₂O verdünnt wird. Diese wässrige Lösung wird mit fünf Portionen CHCl₃ extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert, wodurch das rohe Produkt bereitgestellt wird. Säulenchromatographie (0-5% MeOH-DCM) ergibt die Titelverbindung als Schaum.
Stufe 5. Herstellung von [[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-6-(trifluoracetyl)-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
4-Methylmorpholin (4,4 ml, 4,1 g, 40 mmol) wird zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 (2,7 g, 6,7 mmol) in DCM (140 ml) bei 0°C, gefolgt von Trifluoressigsäureanhydrid (3,8 ml, 5,6 g, 27 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 20 h gerührt, unter Vakuum konzentriert und dann in 100 ml EtOAc-2,5%ige wässrige NaHCO₃-Lösung (1:1) gelöst. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, um die rohe Titelverbindung als Öl zu erhalten, das direkt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Stufe 6. Herstellung von [[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-6-(trifluoracetyl)-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
m-Chlorperoxybenzoesäure (4,8 g eines 60%igen Aldrich-Materials, 17,0 mmol) wird zu einer gekühlten (0°C) Lösung des Produkts aus Stufe 5 (6,7 mmol) in DCM (140 ml) gegeben, und das Gemisch wird für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 3 ml gesättigter Na₂S₂O₃-Lösung abgeschreckt. Das Gemisch wird in verdünnte NaHCO₃-Lösung gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung bereitzustellen, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
Stufe 7. Herstellung von [[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
Das rohe Sulfon, das in Stufe 6 hergestellt wurde (6,7 mmol), wird in 220 ml MeOH-Acetonitril (2:1) suspendiert und unter Rückfluss erhitzt. Dann wird festes K₂CO₃ (3,4 g, 25 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wird für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlung wird die Lösung filtriert, und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ml EtOAc-2,5%ige wässrige NaHCO₃-Lösung (1:1) gelöst, die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase mit mehr Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das resultierende rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (0-2% MeOH-CH₂Cl₂) gereinigt, was die Titelverbindung als Schaum bereitstellt.
Stufe 8. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid
Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,26 ml, 1,41 mmol) wird langsam über 15 min zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 7 (0,30 g, 0,71 mmol) und 2,6-Lutidin (0,25 ml, 2,1 mmol) in Dichlormethan (1,5 ml) gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und dann mit Methanol (1 ml) behandelt. Nach 30 min wird die Lösung konzentriert und in Methanol (4 ml) wieder aufgelöst, und es wird Diisopropylethylamin (0,38 ml, 2,1 mmol) zugegeben. Eine Lösung von Difluorthioessigsäure-O-(3,3-diphenylpropyl)ester (0,325 g, 0,71 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) wird dann zugegeben und die Lösung für 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (0-1% MeOH-DCM), wodurch die Titelverbindung bereitgestellt wird.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 418. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 3.3-3.4 (m, 2H), 3.86 (tr, J = 9 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 4,17-4.21 (m, 3H), 5.02 (m, 1H), 5.40 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 56 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9 Hz, 2H), 11.14 (s, 1H).
Beispiel 25. Herstellung von 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl]acetamid
Nach der Vorgehensweise von Stufe 8 von Beispiel 24, aber unter Verwendung von Dichloressigsäureanhydrid (0,71 mmol) in Pyridin (0,75 ml) als Acylierungsmittel, und Reinigung durch Säulenchromatographie (0-2% MeOH-DCM) wird die Titelverbindung erhalten.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 434. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): 3.30-3.35 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 1H), 4.13 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.28-4.32 (m, 2H), 4.84-4.88 (m, 1H), 5.40 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9 Hz, 2H).
Beispiel 26. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid
Nach der Vorgehensweise von Stufe 8 von Beispiel 24, aber unter Verwendung von Ethyldifluoracetat (1,03 mmol) in Methanol (3 ml) und Triethylamin (1,03 mmol) als Acylierungsmittel und Reinigung durch Säulenchromatographie (0-3% MeOH-DCM) wird die Titelverbindung erhalten.
MS (m/z) [M + H]⁺ = 402. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆: 3.3-3.4 (m, 2H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 3H), 4.77-4.82 (m, 1H), 5.40 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.25 (tr, J = 53 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.18 (t, J = 6 Hz, 1H).
Beispiel 27. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-14-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid
Stufe 1. Herstellung von (S)-[[3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
Eine Lösung des Produkts von Stufe 1 von Beispiel 8 (1,05 g, 2,9 mmol) in DMF (2 ml) wird bei 0°C gekühlt und mit (3-Chlor-2-hydroxypropyl)carbaminsäure-tert.-butylester (0,76 g, 7,3 mmol) und dann mit Lithium-tert.-butoxid (7,25 ml einer 1,0 M-Lösung in THF) tropfenweise über 15 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für 20 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10 ml gesättigter NH₄Cl-Lösung und 15 ml H₂O behandelt. Die Lösung wird mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen werden mit H₂O, Kochsalzlösung, gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (0-1% MeOH-DCM) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Schaum bereitgestellt wird. Ausbeute 0,92 g (69%).
Stufe 2. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid
Trimethylsilyltrilfuormethansulfonat (0,39 ml, 2,15 mmol) wird langsam über 15 min zu einer Lösung von (S)-{3-[4-(1,1-Dioxo-2,3-dihydro-1H-I☐⁶-[1,4]thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl}carbaminsäure-tert.-butylester (0,50 g, 1,08 mmol) und 2,6-Lutidin (0,38 ml, 3,2 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und dann mit Methanol (1 ml) behandelt. Nach 30 min wird die Lösung konzentriert. Ein Teil des rohen Amins (0,65 mmol) wird in Methanol (6 ml) gelöst, und Diisopropylethylamin (0,35 ml, 1,95 mmol) wird zugesetzt. Eine Lösung von Difluorthioessigsäure-O-(3,3-diphenylpropyl)ester (0,30 g, 0,97 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wird dann zugesetzt, und die Lösung wird für 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (0-1% MeOH-DCM) gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 454. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 3.3 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 4H), 4.20 (tr, J = 9 Hz, 1H), 5.04-5.08 (m, 1H), 5.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.50 (tr, J = 56 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11 Hz, 2H), 11.1 (s, 1H).
Beispiel 28. Herstellung von 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Die Titelverbindung wird nach den Vorgehensweisen in Beispiel 27, aber unter Verwendung von Dichloressigsäureanhydrid (0,87 mmol) in Pyridin (1 ml) als Acylierungsreagens, und Durchführung einer Reinigung durch Säulenchromatographie (0-2% MeOH-DCM) erhalten.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 470. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 3.34 (m, 2H), 3.54 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 2H), 4.16 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.83-4.88 (m, 1H), 5.47 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 11 Hz, 2H), 8.98 (t, J = 6 Hz, 1H).
Beispiel 29. Herstellung von N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-14-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid
Die Titelverbindung wird nach der Vorgehensweise in Beispiel 27, aber unter Verwendung von Ethyldichloracetat (1,08 mmol) in Methanol (4 ml) und Diisopropylethylamin (2,15 mmol) als Acylierungsreagens und Durchführung einer Reinigung durch Säulenchromatographie (0-1% MeOH-DCM) erhalten.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 438. ¹H NMR (304 MHz, CD₃OD): 3.35-3.37 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 1H), 4.14 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.15-4.17 (m, 2H), 4.84-4.90 (m, 1H), 5.44 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 54 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 10, 2H).
Beispiel 30. Herstellung von N-({(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-3,4-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2,2-difluoracetamid
Stufe 1. Herstellung von (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[4-(1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-1,3-oxazolidin-2-on-Monohydrochlorid
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, hergestellt, wie in Beispiel 20 beschrieben (1,60 g, 3,99 mmol), wurde in einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure (15 ml) und Methanol (45 ml) suspendiert und über Nacht bei 70°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde, der direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde (1,6 g, 99%).
Stufe 2. Herstellung von N-({(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-3,4-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2,2-difluoracetamid
(5S)-5-(Aminomethyl)-3-[4-(1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-1,3-oxazolidin-2-on-Monohydrochlorid aus Stufe 1 (0,400 g, 1,02 mmol), Ethyldifluoracetat (0,633 g, 5,1 mmol) und Triethylamin (0,284 ml, 2,04 mmol) in Methanol (8 ml) wurden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wurde durch PTLC (10% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, wodurch ein weißer Feststoff (0,36 g, 80%) erhalten wurde.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 437. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO): 2.27-2.48 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 1H), überlappende 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 1H), und 3.52-3.59 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 7.1, 9.1 Hz, 1H), 4.07-4.16 (m, 2H), 4.78-4.86 (m, 1H), 6.24 (t, 7 = 53.6 Hz, 1H), 6.44-6.49 (m, 1H), 6.70 (d tr, J = 2.7, 11 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 9.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
Beispiel 31. Herstellung von 2,2-Dichlor-N-({(5S)-3-[4-(1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
Das rohe Aminhydrochlorid, das in Stufe 1 von Beispiel 20A hergestellt worden war (0,400 g, 1,02 mmol), Ethyldichloracetat (0,63 ml, 5,1 mmol) und Triethylamin (0,28 ml, 2,04 mmol) in Methanol (8 ml) wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wurde durch PTLC (10% Methanol/Dichlormethan) unter Erhalt eines weißen Feststoffs (0,34 g, 72%) gereinigt.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 469. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO): 2.26-2.48 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 1H), überlappende 3.52 (t, J = 4.9 Hz, 1H) und 3.55 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 6.6, 9.3 Hz, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), 4.79-4.87 (m, 1H), überlappende 6.46 (m, 1H), und 6.47 (s, 1H), 6.70 (d tr, J = 2.5, 11 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
Beispiel 32. Herstellung von N-({(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-3,4-dihydro-2H-thiopyran-4-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2,2-difluorethanthioamid
Das rohe Aminhydrochlorid, das in Stufe 1 von Beispiel 20A hergestellt worden war (0,400 g, 1,02 mmol), Difluorthioessigsäure-O-(3,3-diphenylpropyl)ester (0,375 g, 1,22 mmol) und Triethylamin (0,28 ml, 2,04 mmol) in Methanol (8 ml) wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wurde durch PTLC (10% Methanol/Dichlormethan) unter Erhalt eines weißen Feststoffs (0,35 g, 75%) gereinigt.
MS (m/z): [M + H]⁺ = 453. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO): 2.26-2.46 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.49-3.58 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 6.6, 9.3 Hz, 1H), 3.95-3.97 (m, 2H), 4.08-4.20 (m, 2H), 5.00-5.08 (m, 1H), überlappende 6.45-6.49 (m, 1H) und 6.49 (t, J = 55 Hz, 1H), 6.67-6.72 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 11.1 (s, 1H).

Claims

Verbindung der Formel II:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: X N oder CH ist; Y -S-, -S(=O)- oder -S(=O)₂ ist; R¹ -C_1-4-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei -F oder -Cl substituiert ist; R² und R³ unabhängig -H, -Cl, -F, -CH₃, -NH₂ oder -OH sind; R⁴ H, F, -C_1-4-Alkyl, -OC_1-4-Alkyl, -SC_1-4-Alkyl oder -NHC_1-4-Alkyl ist; R⁵ H, -C_1-4-Alkyl -OC_1-4-Alkyl, -SC_1-4-Alkyl oder -NHC_1-4-Alkyl ist; R⁶ -H, -F, -Cl, -NH₂, -OH, -CN, -C_1-4-Alkyl oder -OC_1-4-Alkyl ist; W Ooder S ist; mit der Maßgabe, dass, wenn X N ist, R⁴ eine andere Bedeutung als F hat.
Verbindung nach Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel III ist:
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R² und R³ unabhängig -H oder -F sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R¹ -CHF₂, -CHCl₂ oder -CH₂CF₃ ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R¹ -CH₃ oder -CH₂CH₃ ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei wenigstens eins von R² und R³ -F ist.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R² und R³ -F sind.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei Y -S- oder -S(=O)₂- ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R⁴, R⁵ und R⁶ -H sind.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: (1) N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2,2-trifluoracetamid, (2) N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (3) N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid, (4) N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (5) N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (6) N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1-oxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid, (7) N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (8) N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (9) N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid, (10) N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl-2,2-difluorethanthioamid, (11) 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (12) N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (13) N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(4-fluor-3,4-dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (14) N-[[(5S)-3-[4-[3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (15) N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid, (16) 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (17) [[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid, (18) N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propionamid, (19) (S)-[[3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]carbaminsäuremethylester, (20) N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (21) N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid, (22) 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (23) N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid, (24) N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid, (25) 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (26) N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-ylphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid, (27) N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid, (28) 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (29) N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid, (30) N-({(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-3,4-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2,2-difluoracetamid, (31) 2,2-Dichlor-N-({(5S)-3-[4-(1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid, oder (32) N-({(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-3,4-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2,2-difluorethanthioamid.
Verbindung nach Anspruch 10, nämlich: (1) N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (2) 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (3) 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (4) 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (5) 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (6) N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (7) N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid, (8) N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-3-fluorophenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid, (9) N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid, (10) N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid, (11) N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluoracetamid, (12) N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-2,2-difluorethanthioamid, oder (13) 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Verbindung nach Anspruch 10, nämlich: (1) N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (2) 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihydro-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, oder (3) 2,2-Dichlor-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-4H-1,4-thiazin-4-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: (1) N-({(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-3,4-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2,2-difluoracetamid, (2) 2,2-Dichlor-N-({(5S)-3-[4-(1,1-dioxido-3,4-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid, oder (3) N-({(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-3,4-dihydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,5-difluorphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2,2-difluorethanthioamid.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei W O ist und R¹ -CH₃ oder -CH₂CH₃ ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei W S ist und R¹ -CHF₂, -C(CH₃)F₂ oder -CH₂CF₃ ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Verbindung dazu bestimmt ist, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung oral, parenteral, transdermal, topisch, rektal oder intranasal verabreicht zu werden.
Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, wobei die Infektion Hautinfektion ist.
Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, wobei die Infektion Augeninfektion ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.