ES2288607T3 - Dihidrotiazina y dihidrotiopirano oxazolidinonas antimicrobianas. - Google Patents
Dihidrotiazina y dihidrotiopirano oxazolidinonas antimicrobianas. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula II: o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que: X es N o CH; Y es -S-, -S(=O)- o -S(=O)2; R1 es -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres -F o -Cl; R2 y R3 son independientemente -H, -Cl, -F, -CH3, -NH2 o -OH; R4 es H, F, -alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4 o -NH-alquilo C1-4; R5 es H, -alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4 o -NH-alquilo C1-4; R6 es -H, -F, -Cl, -NH2, -OH, -CN, -alquilo C1-4 o -O-alquilo C1-4; W es O o S; con la condición de que cuando X es N, R4 es distinto de F.
Description
Dihidrotiazina y dihidrotiopirano oxazolidinonas
antimicrobianas.
Esta solicitud reivindica el beneficio de
la(s) siguiente(s) solicitud(es)
provisional(es): 60/351.495, presentada el 24 de enero,
2002, en 35 USC 119(e)(i).
La presente invención se refiere a
dihidrotiazina y dihidrotiopirano oxazolidinonas nuevas y a sus
preparaciones. Estos compuestos presentan potentes actividades
contra bacterias grampositivas y gramnegativas.
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona son
una nueva clase sintética de agentes antimicrobianos con una
potente actividad contra varios patógenos humanos y veterinarios,
incluyendo bacterias aerobias grampositivas tales como
estafilococos y estreptococos con resistencia múltiple, organismos
anaerobios tales como bacteroides y especies de clostridios, y
organismos acidorresistentes tales como Mycobacterium
tuberculosis y Mycobacterium avium.
Sin embargo, las oxazolidinonas en general no
muestran una actividad a un nivel útil contra los organismos
gramnegativos. Por lo tanto, el uso de estos agentes antibacterianos
de oxazolidinona se limita a estados infecciosos causados por
bacterias grampositivas. Por consiguiente, entre los objetivos de la
presente invención está el proporciona compuestos farmacéuticos que
tienen una actividad antibacteriana más amplia que incluye la
actividad contra organismos aerobios gramnegativos. Ahora se ha
descubierto que las oxazolidinonas de la presente invención
aumentan el espectro de actividad para incluir organismos
gramnegativos tales como Haemophilus influenza y
Moraxella catarrhalis.
La patente de EE.UU. nº 5.968.962 describe
feniloxazolidinonas que tienen un enlace C-C a
anillos heterocíclicos de 4-8 miembros.
La patente de EE.UU. nº 5.688.712 describe
oxazina y tiazina oxazolidinonas sustituidas antimicrobianas.
La patente de EE.UU. nº 5.981.528 describe
derivados de oxazolidinona antibióticos.
La solicitud de patente de EE.UU. nº 2001/041728
se refiere a agentes antibacterianos de oxazolidinona.
Barbachyn et al. (J. Med. Chem.
1996, 39(3), 680-685) se refieren a agentes
antimicobacterianos de oxazolidinona.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula II
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o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, en la
que:
X es N o CH;
Y es -S-, -S(=O)- o
-S(=O)_{2};
R^{1} es -alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido con uno, dos o
tres -F o -Cl;
R^{2} y R^{3} son independientemente
-H, -Cl, -F, -CH_{3}, -NH_{2} o -OH;
R^{4} es H, F, -alquilo
C_{1-4}, -O-alquilo
C_{1-4}, -S-alquilo
C_{1-4} o -NH-alquilo
C_{1-4};
R^{5} es H, -alquilo
C_{1-4}, -O-alquilo
C_{1-4}, -S-alquilo
C_{1-4} o -NH-alquilo
C_{1-4};
R^{6} es -H, -F, -Cl, -NH_{2},
-OH, -CN, -alquilo C_{1-4} o
-O-alquilo C_{1-4};
W es O o S;
con la condición de que cuando X es N, R^{4}
es distinto de F.
En otro aspecto, la presente invención también
proporciona:
una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula II o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y el uso de un
compuesto de fórmula II o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable en la fabricación de un medicamento para tratar
infecciones microbianas.
Se usan las siguientes definiciones, a menos que
se describa otra cosa.
El término alquilo se refiere a grupos tanto
lineales como ramificados, pero la referencia a un radical
individual tal como "propilo" sólo incluye el radical de
cadena lineal, haciéndose referencia específicamente a un isómero
de cadena ramificada tal como "isopropilo".
El contenido en átomos de carbono de diversos
restos que contienen hidrocarburos se indica por un prefijo que
designa el número mínimo y el máximo de átomos de carbono en el
resto, es decir, el prefijo C_{i-j} indica un
resto de átomos de carbono del número entero "i" al número
entero "j", ambos inclusive. Así, por ejemplo, alquilo
C_{1-4} se refiere a alquilo de uno a cuatro
átomos de carbono, inclusive.
Mamífero se refiere a ser humano o animales
incluyendo ganado y animales de compañía.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el evento o la circunstancia posteriormente descrita pueden,
pero no necesita, ocurrir y que la descripción incluye casos en los
que el evento o la circunstancia ocurre y casos en los que no.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable"
significa un vehículo que es útil para preparar una composición
farmacéutica que en general es segura, no tóxica y no es indeseable
desde el punto de vista biológico ni en ningún otro aspecto, e
incluye un vehículo que es aceptable para uso veterinario así como
para uso farmacéutico humano. "Un vehículo farmacéuticamente
aceptable", tal como se usa en la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones, incluye uno o más de dichos vehículos.
Los compuestos de la presente invención se
nombran generalmente según el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS.
Se pueden usar abreviaturas que conoce bien el experto en la técnica
(p. ej., "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et"
para etilo, "h" para hora u horas y "T.a." para
temperatura ambiente).
Los valores específicos y preferidos listados a
continuación para los radicales, sustituyentes e intervalos, son
sólo ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros
valores dentro de intervalos definidos para los radicales y
sustituyentes.
Específicamente, alquilo indica grupos tanto
lineales como ramificados; pero la referencia a un radical
individual tal como "propilo" abarca sólo el radical de cadena
lineal, haciéndose referencia específicamente a un isómero de
cadena ramificada tal como "isopropilo". Específicamente,
alquilo C_{1-4} puede ser metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, iso-butilo,
sec-butilo y sus formas isómeras.
Específicamente, R^{1} es CH_{3} o
CH_{2}CH_{3}.
Específicamente, R^{1} es CHF_{2} o
CHCl_{2}.
Específicamente, R^{1} es CH_{2}CF_{3} o
CF_{2}CH_{3},
Específicamente, R^{2} y R^{3} son
independientemente H o F.
Específicamente, al menos uno de R^{2} y
R^{3} es F.
Específicamente, R^{2} y R^{3} son F.
Específicamente, Y es S o SO_{2}.
Específicamente, X es N.
Específicamente, X es CH.
Específicamente, R^{4}, R^{5} y R^{6} son
H.
Específicamente, R^{2} y R^{3} son
independientemente H o F; y R^{4}, R^{5} y R^{6} son H.
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuestos de la presente invención pueden tener centros quirales
adicionales y se pueden aislar en formas ópticamente activas y
racémicas. La presente invención abarca cualquier forma racémica,
ópticamente activa, tautómera o estereoisómera, o sus mezclas, de un
compuesto de la invención.
Otros compuestos específicos de la presente
invención son los compuestos de Fórmula III
Son ejemplos de la presente invención:
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2,2-trifluoroacetamida,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanotioamida,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanotioamida,
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroacetamida,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroetanotioamida,
2,2-Dicloro-N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-Dihidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
N-[[(5S)-3-[3-Fluoro-4-(4-fluoro-3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroacetamida,
2,2-Dicloro-N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroetanotioamida,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propionamida,
Ácido
(S)-[[3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]carbámico,
éster de metilo,
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroetanotioamida,
2,2-Dicloro-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroacetamida,
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroetanotioamida,
2,2-Dicloro-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroacetamida,
N-[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroetanotioamida,
2,2-Dicloro-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
o
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroacetamida.
Los siguientes esquemas describen la preparación
de compuestos de la presente invención. Todos los materiales de
partida se preparan por procedimientos descritos en estos esquemas o
por procedimientos que conocerá bien un experto en química
orgánica. Las variables usadas en los esquemas son como se definen a
continuación o como en las reivindicaciones.
Los compuestos de esta invención se pueden
preparar de acuerdo con uno o más de los esquemas expuestos a
continuación. El material ópticamente puro se podría obtener por
uno de una serie de síntesis asimétricas o alternativamente por
resolución de una mezcla racémica.
Como se muestra en el Esquema I, los compuestos
de dihidrotiopirano y dihidrotiazina se pueden preparar por
reacciones de tipo Pummerer de derivados de S-óxido (sulfóxido) de
tiopirano y tiomorfolina. Esta transformación de sulfóxidos de
alquilo en los respectivos compuestos de sulfuro alfa,beta
insaturados la conoce bien el experto en la técnica. Por ejemplo,
la reacción de un compuesto sulfóxido con un anhídrido acético la
describen Schlessinger et al. en J. Am. Chem. Soc.,
1967, vol. 89, p. 7138. Opcionalmente, las transformaciones de este
tipo se llevan a cabo con un anhídrido de ácido carboxílico en
presencia de un ácido (p. ej., Monteiro et al.,
Synthesis, 1975, p. 437) o compuestos básicos (Kim et
al., J. Org. Chem., 1982, vol. 47, p. 170). También
opcionalmente, dichas síntesis se llevan a cabo con un anhídrido de
ácido carboxílico en condiciones térmicas como describe Mikolajczyk
en Tetrahedron, 1983, vol. 39, p. 1189. La preparación de
compuestos de sulfuro alfa,beta insaturados a partir de sulfóxidos
de alquilo también se puede lograr usando ácidos próticos (véase,
p. ej., Yamamoto et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl.,
1986, vol. 25, p. 635). Estas síntesis también se llevan a cabo con
un ácido de Lewis, tal como triflato de trimetilsililo (p. ej.,
Bushweller et al., J. Org. Chem., 1989, vol. 54, p.
2404) o haluro de trimetilsililo (véase, p. ej., Schaumann et
al., Synthesis, 1990, p. 271) en presencia de una base,
tal como N,N,N-diisopropiletilamina o
N,N-diisopropilamiduro de litio. Se entiende que se
puede usar una variación o combinación de estos métodos en la
síntesis de los nuevos compuestos de dihidrotiopirano y
dihidrotiazina descritos en la presente solicitud.
El siguiente Esquema I sirve para ilustrar una
síntesis general de derivados de dihidrotiopirano que llevan un
grupo oxazolidinona. Los compuestos de
tiopirano-sulfóxido de partida se preparan como se
describe en la publicación internacional WO 98/54161, publicada el
3 de diciembre de 1998. En la etapa 1 de esta síntesis, un derivado
de tiopirano-sulfóxido adecuado se convierte en un
dihidrotiopirano por transformación de Pummerer con un agente
acilante, tal como anhídrido trifluoroacético, anhídrido acético o
un reactivo cloruro de acilo tal como cloruro de acetilo, en
presencia de un agente básico orgánico o inorgánico, tal como
piridina, trietilamina o carbonato potásico. Estas transformaciones
en general se llevan a cabo de 0ºC a 50ºC usando disolventes
orgánicos apróticos, tales como acetonitrilo, dimetilformamida,
tetrahidrofurano y diclorometano. Opcionalmente, la síntesis se
puede llevar a cabo a una temperatura elevada (típicamente a
70-130ºC) en ausencia de base.
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Esquema
I
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La etapa 2 del Esquema I implica una oxidación
opcional del dihidrotiopirano intermedio en la ruta a un compuesto
de dihidrotiopirano-sulfóxido o
dihidrotiopirano-sulfona, según sea necesario (n = 1
ó 2). La oxidación al sulfóxido (n = 1) se puede realizar con un
oxidante inorgánico tal como peryodato sódico o nitrato de cerio y
amonio (CAN) en un disolvente orgánico polar, tal como metanol o
acetonitrilo, con adición opcional de agua. Esta transformación
normalmente se lleva a cabo a temperaturas en un intervalo de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC. La oxidación al
derivado de sulfona (n = 2) se puede lograr usando ácido
meta-cloroperoxibenzoico (MCPBA). Esta reacción
normalmente se lleva a cabo en disolventes orgánicos, tales como
diclorometano, dicloroetano o metanol, a una temperatura en un
intervalo de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 60ºC.
Opcionalmente, esta última conversión también se puede realizar con
soluciones de peróxido de hidrógeno en presencia de catalizador de
trioxo-renio de metilo (MTO).
La etapa 3 del Esquema I implica una
desprotección opcional de una oxazolidinona intermedia, en la que PG
es un grupo protector, tal como
terc-butiloxicarbonilo (Boc). Es conveniente
eliminar el grupo Boc con cloruro de hidrógeno en dioxano a una
temperatura en un intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
24ºC; sin embargo, se pueden usar otras estrategias de
desprotección.
Después la síntesis del esquema I se completa
por una acilación o tioacilación de la penúltima amina intermedia
usando una técnica conocida. Por lo tanto, las acilaciones se pueden
realizar de forma rutinaria por reacción de la amina con anhídridos
de ácidos carboxílicos o ésteres. Estas transformaciones en general
se llevan a cabo a una temperatura en un intervalo de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC usando disolventes
polares, tales como acetonitrilo, dimetilformamida,
tetrahidrofurano y metanol o sus mezclas con disolventes apolares
opcionales, tales como diclorometano. Estas reacciones se llevan a
cabo preferiblemente en presencia de una base orgánica o
inorgánica, tal como piridina, trietilamina o carbonato de potasio.
Las tioacilaciones se llevan a cabo permitiendo reaccionar las
aminas intermedias con ditioésteres o tionoésteres y una base amina
terciaria tal como trietilamina. En esta reacción, a menudo es
conveniente usar un exceso de la base amina terciaria con una sal
de amina preparada por desprotección de Boc en la etapa 2, sin
aislar primer la base libre. Se pueden usar disolventes tales como
tetrahidrofurano, cloruro de metileno o preferiblemente metanol, y
a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 24ºC a
aproximadamente 50ºC para esta reacción. Otros compuestos de
tiocarbonilo del Esquema I se pueden preparar de acuerdo con los
procedimientos descritos en la publicación internacional PCT WO
98/54161.
Alternativamente, los compuestos de
dihidrotiopirano se pueden sintetizar a partir de derivados de
S-óxido de
5(S)-aminometiloxazolidinona-tiopirano
(preparados como se describe en la publicación internacional WO
98/54161, publicada el 3 de diciembre de 1998), como se ilustra en
el Esquema II. En la primera etapa del Esquema II, la conversión de
tipo Pummerer del sulfóxido de tiopirano en un heterociclo de
dihidrotiporano se produce simultáneamente con la acilación del
grupo aminometilo. Las condiciones de reacción para esta
transformación son esencialmente idénticas a las usadas en la etapa
1 del Esquema I.
La etapa 2 del Esquema II implica una
desprotección opcional del grupo 5-amidometilo
cuando se desean variaciones adicionales en esta posición. En una
realización preferida, R es un grupo trifluorometilo que resulta del
uso de anhídrido trifluoroacético en la etapa 1 del Esquema II.
Este grupo se puede eliminar fácilmente usando una base inorgánica
tal como carbonato de potasio o de litio, en un disolvente orgánico
polar, tal como metanol o dioxano, con una adición opcional de
agua. La transformación se realiza típicamente a una temperatura en
un intervalo de aproximadamente 24ºC a aproximadamente 50ºC.
Después, la síntesis se completa realizando las etapas de acilación
o tioacilación y oxidación opcional (n = 1 ó 2) como se describe en
el Esquema I.
\newpage
Esquema
II
El Esquema III sirve para ilustrar una síntesis
general de compuestos de dihidrotiazina a partir de compuestos de
tiomorfolina-S-óxido-oxazolidinona
(preparados como se describe en la publicación internacional WO
95/07271, publicada el 16 de marzo de 1995). La etapa 1 de esta
síntesis se lleva a cabo esencialmente en condiciones esencialmente
idénticas a las usadas en el método del Esquema I. Una diferencia
entre las síntesis de los Esquemas I y III es que la conversión de
tipo Pummerer de los compuestos de tiomorfolina puede ir acompañada
por una C-acilación simultánea de la dihidrotiazina
intermedia por un reactivo de acilación (véase el Esquema III, en
el que R' puede ser COCF_{3}, entre los otros reactivos de
acilación).
La etapa 2 de la síntesis del Esquema III
implica una oxidación de la dihidrotiazina intermedia en las
condiciones descritas en la etapa 2 del Esquema I. La etapa 3
implica una desacilación opcional de la
2-acildihidrotiazina intermedia. Esta reacción se
lleva a cabo en un disolvente orgánico polar, tal como metanol o
dimetilformamida, en presencia de una base inorgánica, tal como
carbonato de potasio o hidróxido de litio. La transformación se
realiza típicamente a una temperatura en un intervalo de
aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC.
Esquema
III
Alternativamente, los compuestos dihidrotiazina
se pueden preparar como se indica en el Esquema IV por
deshidrogenación de S,S-dióxidos de tiomorfolina
(preparados como se describe en la publicación internacional WO
95/07271, publicada el 16 de Marzo de 1995). La transformación se
puede realizar con un oxidante orgánico adecuado, tal como
2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona
(DDQ) o cloroanilo. La transformación típicamente se lleva a cabo
en un disolvente orgánico polar, tal como dioxano, tetrahidrofurano
o dimetilacetamida; a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente 60ºC a aproximadamente 110ºC.
Esquema
IV
En otra variación de la síntesis del Esquema IV,
el heterociclo de S,S-dióxido de dihidrotiazina se
puede sintetizar antes de la construcción del anillo de
oxazolidinona como se indica en el Esquema V. En la primera etapa
del Esquema V, se hacen reaccionar anilinas sustituidas con
tiomofolina adecuadas (preparadas como describe la publicación
internacional WO 95/07271, publicada el 16 de marzo de 1995) con un
reactivo de cloroformiato de alquilo, tal como cloroformiato de
isobutilo, en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como
piridina, trietilamina o carbonato de potasio. La reacción se lleva
a cabo típicamente en un disolvente orgánico aprótico, tal como
tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo, a una temperatura en un
intervalo de aproximadamente-5ºC a
aproximadamente
25ºC.
25ºC.
Los aril-carbamatos de
tiomorfolina intermedios resultantes se oxidan a los
correspondientes compuestos de S,S-dióxido de
tiomorfolina como se muestra en la etapa 2 del Esquema V. Esta
conversión se lleva a cabo típicamente con ácido
meta-cloroperoxibenzoico (MCPBA) en un disolvente
orgánico tal como diclorometano, a una temperatura en un intervalo
de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC.
La etapa 3 del Esquema V implica la
deshidrogenación de un compuesto de S,S-dióxido de
tiomorfolina en un S,S-dióxido de dihidrotiazina
intermedia. Esta reacción se lleva a cabo en condiciones similares a
las descritas en el Esquema IV.
La etapa 4 ilustra una construcción del grupo
oxazolidinona. Los expertos en la técnica conocen las
transformaciones de aril-carbamatos en
oxazolidinona (véase, p. ej., la publicación internacional WO
95/07271, publicada el 16 de marzo de 1995). En la etapa 4 la
síntesis se lleva a cabo con el éster de terc-butilo
del ácido
(3-cloro-2-hidroxi-propil)-carbámico
(preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud
de patente de EE.UU. nº de serie 09/982157) para proporcionar la
oxazolidinona protegida con Boc intermedia. La reacción se lleva a
cabo en presencia de una base orgánica, tal como
terc-butóxido de litio, en un disolvente orgánico
polar tal como dimetilformamida, a un temperatura de
aproximadamente -5ºC a aproximadamente 25ºC.
Los productos intermedios protegidos con Boc
resultantes después se desprotegen con un haluro o triflato de
trialquilsililo, tal como triflato de trimetilsililo (TMSOTf) en
presencia de una base orgánica, tal como lutidina. Esta reacción se
lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico, tal como
diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 40ºC. Después, la síntesis se completa por acilación
o tioacilación de la amina intermedia como se describe en la etapa
3 del Esquema II.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula II se puede usar en su
forma natural o como una sal. En los casos en los que se desea
formar una sal no tóxica y estable, puede ser apropiada la
administración del compuesto en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son
sales de adición de ácido, formadas con ácidos que forman un anión
fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato,
acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato,
ascorbato, cetoglutarato y glicerofosfato. También se pueden formar
sales inorgánicas adecuadas, que incluyen sales de hidrocloruro,
hidrobromuro, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
\newpage
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
obtener usando procedimientos estándar conocidos en la técnica, por
ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la presente invención
con un ácido adecuado dando un anión fisiológicamente
aceptable.
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona de
esta invención tienen actividad útil contra una variedad de
organismos que incluyen, pero no se limitan, Staphylococcus
aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecium,
Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus
faecalis, Moraxella catarrhalis y H. influenzae.
En el uso terapéutico para tratar o combatir infecciones bacterianas
en un mamífero (es decir, seres humanos y animales), se puede
administrar un compuesto de la presente invención o sus
composiciones farmacéuticas por vía oral, parenteral, tópica,
rectal, transmucosa o intestinal.
Las administraciones parenterales incluyen
inyecciones indirectas para generar un efecto sistémico o
inyecciones directas al área aquejada. Los ejemplos de
administraciones parenterales son técnicas de inyecciones o
infusiones subcutáneas, intravenosas, intramusculares,
intradérmicas, intratecales, intraoculares, intranasales,
intraventriculares o intravenosas.
Las administraciones tópicas incluyen el
tratamiento de zonas u órganos infecciosos fácilmente accesibles
por aplicación local, tales como, por ejemplo, ojos, oídos incluidas
infecciones del oído externo y medio, vagina, heridas abiertas,
piel incluida la piel superficial y las estructuras dérmicas
subyacentes, o el tracto intestinal inferior. También incluye la
liberación transdérmica para generar un efecto sistémico.
La administración rectal incluye la forma de
supositorios.
La administración transmucosal incluye el
aerosol nasal de o la inhalación.
Las vías de administración preferidas son oral y
parenteral.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en
la técnica, por ej., mediante procedimientos convencionales de
mezclamiento, disolución, granulación, preparación de grageas,
levigación, emulsión, encapsulamiento, inclusión, liofilización o
secado por atomización.
Las composiciones farmacéuticas para uso de
acuerdo con la presente invención se pueden formular de manera
convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables
que comprendan excipientes y productos auxiliares que faciliten la
elaboración de los compuestos activos en preparaciones que se puedan
usar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía
de administración elegida.
Para la administración oral, los compuestos se
pueden formular combinando los compuestos activos con vehículos
farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales
vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen
en forma de comprimidos, píldoras, pastillas, grageas, cápsulas,
líquidos, soluciones, emulsiones, geles, jarabes, pastas,
suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente. Un
vehículo puede ser al menos una sustancia que también puede
funcionar como un diluyente, agente aromatizante, solubilizante,
lubricante, agente de suspensión, aglutinante, agente de
disgregación de comprimidos y agentes de encapsulación. Los
ejemplos de dichos vehículos o excipientes incluyen, pero sin
limitación, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco,
azúcar, lactosa, sacarosa, pectina, dextrina, manitol, sorbitol,
almidones, gelatina, materiales celulósicos, cera con bajo punto de
fusión, manteca o polvo de cacao, polímeros tales como
polietilenglicoles y otros materiales farmacéuticamente
aceptables.
Se proporcionan núcleos de grageas con
recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar
soluciones concentradas de azúcar que pueden contener opcionalmente
goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol,
polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y
disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Se pueden
añadir sustancias colorantes o pigmentos a los comprimidos o los
recubrimientos de las grageas para la identificación o para
caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos
activos.
Las composiciones farmacéuticas que se pueden
usar por vía oral incluyen cápsulas de ajuste suave hechas de
gelatina, así como cápsulas selladas, blandas, hechas de gelatina y
un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de
ajuste suave pueden contener los principios activos mezclados con
una carga tal como lactosa, un aglutinante tal como almidón y/o un
lubricante tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente,
estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos se
pueden disolver o suspender en líquidos adecuados tales como
aceites grasos, parafina líquida, polietilenglicoles líquidos,
cremofor, capmul, mono- di- o triglicéridos
de cadena media o larga. También se pueden añadir estabilizantes en
estas formulaciones.
Las composiciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se pueden
proporcionar soluciones de los compuestos de esta invención
disueltos en sistemas de agua y agua-propilenglicol
y agua-polietilenglicol, que opcionalmente contienen
agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes
espesantes, convencionales, adecuados.
Los compuestos también se pueden formular para
administración parenteral, por ej., por inyecciones, inyección de
bolo o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para
administración parenteral se pueden presentar en forma de
dosificación unitaria, por ej., en ampollas o en envases de dosis
múltiples con un conservante añadido. Las composiciones pueden
tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en
vehículos oleosos o acuosos y pueden contener materiales de
formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o
dispersión.
Para inyección, los compuestos de esta invención
pueden formularse en solución acuosa, preferiblemente en tampones
fisiológicamente compatibles o tampón salino fisiológico. Los
agentes de tamponamiento adecuados incluyen ortofosfato trisódico,
bicarbonato de sodio, citrato de sodio,
N-metilglucamina, L(+)-lisina y
L(+)-arginina.
Las administraciones parenterales también
incluyen soluciones acuosas de una forma soluble en agua tal como,
sin limitación, una sal del compuesto activo. Adicionalmente, se
pueden preparar suspensiones de los compuestos activos en un
vehículo lipófilo. Los vehículos lipófilos adecuados incluyen
aceites grasos tales como aceite de sésamo, ésteres de ácidos
grasos sintéticos tales como oleato de etilo y triglicéridos o
materiales tales como liposomas. Las suspensiones acuosas para
inyección pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de
la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o
dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener
estabilizantes adecuados y/o agentes que aumenten la solubilidad de
los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy
concentradas.
Alternativamente, el principio activo puede
estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo, agua estéril, sin pirógenos, antes de su
uso. Para administración mediante supositorios, los compuestos
también se pueden formular por mezclamiento del agente con un
excipiente no irritante, adecuado, que sea sólido a temperatura
ambiente pero líquido a la temperatura rectal y se funda por lo
tanto en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales
incluyen: manteca de cacao, cera de abejas y otros glicéridos.
Para administración por inhalación, los
compuestos de la presente invención se pueden dispensar
convenientemente por un pulverizador de aerosol en forma de
solución, polvo seco o suspensiones. El aerosol se puede presentar
en un envase presurizado o un nebulizador y un propulsor adecuado.
En el caso de un aerosol presurizado, se puede controlar la unidad
de dosificación proporcionando una válvula para dispensar una
cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos, por
ejemplo, de gelatina para usar en un inhalador que contenga una
base de polvo tal como lactosa o almidón.
Para aplicaciones tópicas, la composición
farmacéutica se puede formular en un ungüento adecuado que contenga
el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos.
Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta
invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, vaselina
líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno,
polioxipropileno, cera de emulsión y agua. Alternativamente, las
composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción
adecuada tal como suspensiones, emulsión o crema que contenga los
componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen,
pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán,
polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para usos oftálmicos y de otitis, las
composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones
micronizadas en solución salina estéril, de pH ajustado e
isotónica, o preferiblemente, como soluciones en solución salina
estéril de pH ajustado e isotónica, bien con o sin un conservante
tal como un cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos
oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un
ungüento tal como vaselina.
Además de las formulaciones descritas
previamente, los compuestos también se pueden formular como
preparaciones de depósito. Dichas formulaciones de actuación
prolongada pueden ser en forma de implantes. Un compuesto de esta
invención se puede formular por esta ruta de administración con
polímeros adecuados, materiales hidrófobos o como un derivado poco
soluble tal como, sin limitación, una sal poco soluble.
Adicionalmente, los compuestos se puede
dispensar usando un sistema de liberación sostenida. Se han
establecido diversos materiales de liberación sostenida y son bien
conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de
liberación sostenida dependiendo de su naturaleza química pueden
liberar los compuestos durante 24 horas o durante hasta varios
días.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
usar en la presente invención incluyen composiciones en las que los
principios activos están contenidos en una cantidad suficiente para
conseguir el propósito pretendido, es decir, el tratamiento o la
prevención de enfermedades infecciosas. Más específicamente, una
cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad de
compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la
enfermedad o prolongar la supervivencia del individuo que se esté
tratando.
La cantidad de componente activo, que es el
compuesto de esta invención, en la composición farmacéutica y la
forma de dosificación unitaria de la misma se puede variar o ajustar
ampliamente dependiendo de la manera de administración, la potencia
del compuesto particular y la concentración deseada. La
determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está en las
funciones de los expertos en la técnica. Generalmente, la cantidad
de componente activo oscilará entre 0,5% y 90% en peso de la
composición.
Generalmente, una cantidad antibacteriana eficaz
de dosis de componente activo estará en el intervalo de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 400 mg/kg de peso
corporal/día, más preferiblemente aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. Se tiene que
entender que las dosis pueden variar dependiendo de los requisitos
de cada individuo y la gravedad de la infección bacteriana que se
esté tratando. En promedio, la cantidad eficaz de componente activo
es aproximadamente 200 mg a 800 mg y preferible 600 mg al día.
La dosis deseada puede presentarse
convenientemente en una dosis única o como dosis divididas
administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres,
cuatro o más subdosis al día. La propia subdosis puede estar
dividida además, por ej., en una serie de administraciones distintas
más o menos espaciadas; tales como inhalaciones múltiples de un
insuflador o por aplicación de una pluralidad de gotas en el
ojo.
También, hay que entender que se puede
incrementar la dosis inicial administrada más allá del nivel
superior anterior con el fin de conseguir rápidamente la
concentración deseada en el plasma. Por otra parte, la dosis
inicial puede ser más pequeña que la óptima y se puede incrementar
progresivamente la dosis diaria durante el tratamiento dependiendo
de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria también
puede estar dividida en dosis múltiples para su administración, por
ej., dos a cuatro veces al día.
En los casos de administración local o absorción
selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no
estar relacionada con la concentración en el plasma y se pueden usar
otros procedimientos conocidos en la técnica para determinar la
cantidad de dosis deseada.
Los compuestos de esta invención tienen
actividad útil contra una variedad de organismos. La actividad in
vitro de los compuestos de esta invención puede evaluarse por
procedimientos de ensayo estándar tales como la determinación de la
concentración mínima inhibidora (CMI) por dilución en agar como se
describe en "Approved Standard. Methods for Dilution
Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow
Aerobically", 3rd. ed., publicado en 1993 por el National
Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pensilvania,
EE.UU. La actividad de los compuestos de esta invención contra
Staphylococcus aureus UC9213 (S.A.) se muestra en la Tabla
1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
La concentración mínima inhibidora (CMI) se
refiere a la concentración de fármaco más baja (\mug/ml) que
inhibe el crecimiento visible del organismo. "--" se refiere a
que los datos de actividad no están disponibles.
Se añade gota a gota anhídrido trifluoroacético
(0,63 g, 3,0 mmol) con agitación a una solución de
(5S)-5-(aminometil)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxazolidinona
(0,326 g, 1,0 mmol; preparada como se describe en la patente de
EE.UU. nº 5.968.962) y 4-metilmorfolina (0,808 g,
8,0 mmol) en DCM (20 ml) a aproximadamente 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y
se agita otras 5 h. El disolvente se separa a vacío y el producto
bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente EtOAC - hexanos 1:1).
EM (m/z): 405 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,82-1,97
(m, 1H), 2,04-2,19 (m, 1 H),
2,65-2,78 (m, 1H), 2,88-3,00 (m, 1
H), 3,54-3,60 (m, 2 H), 3,75- 4,84 (m, 2
H), 4,18 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,67 (dd,
J =10,2 y 3,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J =10,2 Hz, 1H),
7,16-7,28 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 9,80 (s ancho,
1H).
Método
A
Etapa 1. Se añade solución acuosa de
K_{2}CO_{3} 1 M (5,0 ml) al producto del ejemplo 1 (0,404 g,
1,0 mmol) en MeOH (5,0 ml) y la mezcla se agita a t.a. durante 3 h.
El disolvente se separa a vacío.
Etapa 2: La mitad de la amina intermedia bruta
preparada en la etapa 1 (aproximadamente 0,5 mmol) se disuelve en
DMF (2,0 ml). Se añaden piridina (5 mmol) y anhídrido acético (5
mmol) y la mezcla se agita durante 1 h. La mayor parte del
disolvente se separa a vacío, y el producto se purifica por
RP-HPLC.
EM (m/z): 351 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,80 (s, 3 H), 1,90 (m, 1
H), 2,14 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,92 (m, 1 H), 3,40 (m, 2 H),
3,65-4,13 (m, 3 H), 4,72 (m, 1H), 5,65 (dd, J= 10,2
y 3,9 Hz, 1H), 6,40 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 7,19-7,26
(m, 2H), 7,48 (m, 1H), 8,22 (t, J = 5,7 Hz, 1H).
Método
B
Se añade solución acuosa de K_{2}CO_{3} 1 M
(2 ml) a una solución del producto del ejemplo 1 (1 mmol, 0,404 g)
en MeOH (10 ml; hasta un total de aproximadamente K_{2}CO_{3}
0,17 M en MeOH - agua 5:1). La solución se
mantiene a t.a. durante 3 h. Se añade anhídrido acético (0,200 ml,
2,1 mmol) y la mezcla se agita durante 10 min. Se añade ácido
acético (0,100 ml) y se elimina la mayor parte del disolvente a
vacío. El residuo se distribuye entre EtOAc (40 ml) y agua (20 ml),
la capa orgánica se lava con agua (2 x 30 ml), solución acuosa de
NaHCO_{3} al 2,5% (20 ml), agua (30 ml), salmuera (30 ml), y se
seca (MgSO_{4}). El disolvente se separa a vacío y el residuo se
seca con alto vacío.
EM (m/z): 351 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,80 (s, 3 H), 1,90 (m,
1H), 2,14 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,40 (m, 2 H),
3,65-4,13 (m, 3 H), 4,72 (m, 1H), 5,65 (dd, J
= 10,2 y 3,9 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 10,2 Hz, 1H),
7,19-7,26 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 8,22 (t, J =
5,7 Hz, 1H).
La amina bruta del ejemplo 2, método A, etapa 1
(aproximadamente 0,5 mmol) se disuelve en DMF (2,0 ml). Se añaden
trietilamina (2 mmol) y ditioacetato de etilo (2 mmol), y la mezcla
se agita durante 1 h. La mayor parte del disolvente se separa a
vacío y el producto se purifica por RP-HPLC.
EM (m/z): 367 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,93 (m, 1H), 2,13 (m, 1H),
2,44 (s, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 2,91 (m, 1H),
3,79-3,88 (m, 2 H), 3,91 (m, 2 H), 4,16 (t, J
= 9,3 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,69 (dd, J = 10,2 y 3,9
Hz,1H), 6,40 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,19-7,28
(m, 2H), 7,51 (m, 1H), 10,38 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade ácido
meta-cloroperbenzoico (0,078 g, 0,45 mmol) con
agitación a la amina del ejemplo 2, método A, etapa 1 (175 mg, 0,5
mmol) en diclorometano (2,0 ml). La mezcla se agita durante 1 h. El
disolvente se separa a vacío, y el producto bruto se purifica por
HPLC preparativa.
EM (m/z): 367 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}; diastereoisómero
mayoritario): 1,83 (s, 3H), 1,95-2,19 (m, 2H),
2,94-3,00 (m, 2H), 3,39-3,50 (m, 2
H), 3,70-3,81 (m, 2H), 4,12 (t, J = 9,3 Hz, 1H),
4,74 (m, I H), 6,42 (dd, J = 10,5 y 2,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J =10,5
y 2,1 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,54 (dd, J =
13,2 y 2,1 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 5,7 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade solución acuosa de H_{2}O_{2} al
30% (0,034 ml, 0,3 mmol) a una solución de la amina del ejemplo 2,
método A, etapa 1 (0,07 g, 0,2 mmol) en DCM (1,0 ml) con piridina
(0,002 ml) y metiltrioxo-renio (0,001 g, MTO). La
mezcla se agita a T.a. aproximadamente 2 h. El disolvente se separa
a vacío y el producto bruto se purifica por RP-HPLC
preparativa.
EM (m/z): 383 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,82 (s, 3H),
2,17-2,28 (m, 1H), 2,38-2,42 (m,
1H), 3,22-3,48 (m, 4 H), 3,72 (dd, J = 6,6 y 8,5 Hz,
1H), 4,00-4,03 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 8,5 y 9,1 Hz,
1H), 4,70-4,75 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,78 (m, 1 H),
7,20 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (dt , J =1,9 y 8,5 Hz, 1 H), 7,53
(dd, J = 2,2 y 13,2 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 5,8 Hz, 1H).
Etapa
1
La amina bruta del ejemplo 2, método A, etapa 1
(aproximadamente 0,5 mmol) se disuelve en DCM (3,0 ml). Se añade
MCPBA (0,078 g, 0,45 mmol) y la mezcla se agita durante 2 h.
Después, la mezcla de reacción se lava a través de una columna de
intercambio iónico Elut SCX (de Varian). La columna se lava de forma
intermitente con exceso de MeOH y agua y el sulfóxido intermedio se
eluye con un exceso de NH_{3} 0,7 M en MeOH. El disolvente se
separa a vacío y el sólido resultante se seca con alto vacío.
Etapa
2
Una parte del producto intermedio preparado en
la etapa 1 (0,032 g, aproximadamente 0,1 mmol) se disuelve en DMF
(2,0 ml). Se añaden trietilamina (0,02 ml, 0,2 mmol) y ditioacetato
de etilo (0,012 g, 0,1 mmol) y la mezcla se agita durante 1 h. El
disolvente se separa a vacío y el producto bruto se purifica por
RP-HPLC preparativa.
EM (m/z): 383 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}; dos diastereoisómeros en una
relación aproximada 1,5:1): 1,78-2,40 (m, 2H), 2,44
(s, 3 H), 2,86-3,20 (m, 2H),
3,70-4,00 (m, 4H), 3,99-4,21 (m,
1H), 4,96 (m, 1H), 6,31 (dd, J = 10,2 y 3,9 Hz, 0,4H,
diastereoisómero minoritario), 6,43 (dd, J = 10,5 y 2,7 Hz,
0,6 H, diastereoisómero mayoritario), 6,73 (d, J = 10,2 Hz,
0,4 H, diastereoisómero minoritario), 6,86 (d, J = 10,5 Hz,
0,6 H, diastereoisómero mayoritario), 7,13 (dd, J = 8,7 y 8,3
Hz, 0,4 H, diastereoisómero minoritario), 7,16-7,58
(m, 2,6 H), 10,38 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añade 4-metilmorfolina (1,2
ml, 11,1 mmol) a una solución de
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-óxido-4-tiomorfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
(0,690 g, 1,87 mmol; preparada como se describe en la patente de
EE.UU. nº 5.688.792) en DCM (40 ml), seguido de anhídrido
trifluoroacético (1,06 ml, 7,5 mmol). La solución se agita a T.a.
durante aproximadamente 20 h y se concentra a vacío, y después se
disuelve en 100 ml de EtOAc - NaHCO_{3} ac.
al 2,5% (1:1). La fase acuosa se extrae con EtOAc (2x 50 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan
(MgSO_{4}). Se separa el disolvente a vacío para dar el compuesto
del título que se usa directamente sin más purificación.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Etapa
2
El producto de la etapa 1 (0,836 g, 1,87 mmol)
se disuelve en DCM (50 ml) y la solución se enfría a 0ºC. Se añade
ácido m-cloroperoxibenzoico (1,072 g del
material de Aldrich al 60%, 3,74 mmol) y la mezcla se agita a T.a.
durante aproximadamente 2 h. Se añade ácido
m-cloroperoxibenzoico (0,25 g de una mezcla
al 60%, 0,94 mmol) y la mezcla se agita a T.a. durante
aproximadamente 1 h más. Se añaden solución acuosa saturada de
Na_{2}S_{2}O_{3} (2 ml) y 50 ml de NaHCO_{3} ac. al 2,5% (50
ml). Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con DCM (2 x
50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución
saturada de NaHCO_{3}, salmuera y se secan (MgSO_{4}). El
disolvente se separa a vacío para dar el compuesto del título.
Etapa
3
El producto de la etapa 2 (0,670 g, 1,39 mmol)
se suspende en 28 ml de metanol y la solución se calienta a
reflujo. Se añade K_{2}CO_{3} seco (0,386 g, 2,8 mmol) y la
mezcla se agita a reflujo durante 1 h. Tras enfriar, la solución se
diluye con NaHCO_{3} ac. al 2,5% (20 ml) y el metanol se separa
por evaporación en rotavapor. La fase acuosa resultante se extrae
con EtOAc (5 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secan
(MgSO_{4}). El disolvente se evapora a vacío y el material bruto
se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
(gradiente MeOH-DCM al 0-4%) para
dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Rendimiento 0,309 g (58%). R_{f} = 0,13 (MeOH-DCM
al 5%). P.f. 193º-194ºC.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 384. RMN ^{1}H
(300 MHz, CD_{3}OD): 1,95 (s, 3H), 3,35-3,37 (m,
2H), 3,54-3,56 (m, 2H), 3,78-3,84
(m, 1H), 4,11-4,26 (m, 3H),
4,77-4,82 (m, 1H), 5,38 (d, J = 9 Hz, 1H),
6,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H),
7,65 (dd, J = 2 y 14 Hz, 1H).
Etapa
1
Una solución de
4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenilcarbamato
de isobutilo (8,695 g, 24,02 mmol, preparado de acuerdo con los
procedimientos descritos en la solicitud de patente de EE.UU., nº de
serie 60/285.588) y DDQ (16,36 g, 72,06 mmol) en
p-dioxano en una atmósfera de nitrógeno se
calienta a reflujo y se agita durante 22 h más para dar una
solución rojo oscuro/marrón. La mezcla de reacción enfriada se trata
con solución acuosa de sulfito sódico al 10% (100 ml) y se agita
durante 1 h más. La solución se diluye con agua (500 ml) y se
extrae con EtOAc (250 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se
extrae con EtOAc (2 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavan con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 450 ml), se
secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran a presión
reducida para dar un aceite marrón. El aceite se disuelve en
diclorometano (100 ml) y se filtra por una frita de vidrio gruesa,
y después se concentra hasta un volumen de aproximadamente 40 ml.
Esta solución se carga sobre gel de sílice (180 g) y se eluye con
diclorometano/éter dietílico 40:1 (aumento de gradiente a
diclorometano/éter dietílico 10:1) para dar el producto deseado
(2,97 g, 35%). Las fracciones impuras se recombinan y se someten a
cromatografía otra vez.
EM: m/z (ES+) 361 (100%,
[M+H]^{+}); (ES-) 359 (100%,
[M-H]^{-}). RMN ^{1}H: (400 MHz,
CDCl_{3}, ppm) \delta 7,18 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 6,55 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,97 (d, J =
6,6 Hz, 2H), 3,33 (m, 2H), 1,98 (septete, J = 6,7 Hz, 1H), 0,97 (d,
J = 6,8 Hz, 6H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución del carbamato de la etapa previa
(473 mg, 1,314 mmol) y
N-[(2S)-2-(acetiloxi)-3-cloropropil]acetamida
(509 mg, 2,628 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento
descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 44, pp.
7937-7940 y el documento WO 9924393) en acetonitrilo
(6 ml), THF (2 ml) y MeOH (0,11 ml) a 1-5ºC en
atmósfera de nitrógeno se añadió en porciones
terc-butóxido de litio (316 mg, 3,942 mmol;
como 10 porciones a lo largo de 35 minutos). Después de cada
adición se añadió THF (5 ml), y después de completarse la adición
la reacción se agitó durante 40 minutos más a 1-5ºC
y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 26
horas más. Se añadió agua (15 ml), después solución acuosa saturada
de cloruro amónico (15 ml) y después se extrajo con diclorometano
(4 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida para dar un sólido marrón pálido. La trituración con
cloroformo y filtración dieron el producto en forma de un sólido
blanco (377 mg, 71%).
EM: m/z (ES+) 402 (12%,
[M+H]^{+}), 107 (100%), 169 (92%). RMN ^{1}H: (400 MHz,
DMSO-d_{6}, ppm) \delta 8,30 (t, J = 5,7
Hz, 1H), 7,50 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,53
(d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,18 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,05
(m, 2H), 3,78 (dd, J = 9,2 y 6,5 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 5,4 Hz, 2H),
3,39 (s, 3H y m, 2H), 1,89 (s, 3H)
Etapa
1
El producto del ejemplo 5 (1,34 g, 3,50 mmol) se
suspende en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (20 ml) y
metanol (75 ml) y se calienta a aproximadamente 70ºC durante una
noche. La mezcla de reacción se evapora a sequedad para
proporcionar el hidrocloruro de la amina bruta en forma de un
sólido. EM (m/z): [M+H]^{+} = 341.
Etapa
2
Se agitan el hidrocloruro de la amina anterior
(1,00 g, 2,65 mmol), difluoroacetato de etilo (0,659 g, 5,31 mmol)
y trietilamina (0,78 ml, 5,57 mmol) en metanol (20 ml) a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evapora a
sequedad y el residuo se purifica por PTLC (MeOH/DCM al 10%) para
dar el compuesto del título en forma de un sólido. R_{f}
(MeOH/DCM al 10%) = 0,53.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 419. ^{1}H RMN
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,17-2,28
(m, 1H), 2,38-2,42 (m, 1H),
3,22-3,48 (m, 2H), 3,53 (t, J = 5,5 Hz, 2H),
3,77 (dd, J = 6,3 y 9,1 Hz, 1H), 4,00-4,03
(m, 1H), 4,14 (dt, J = 1,1 y 9,3 Hz),
4,76-4,85 (m, 1H), 6,24 (t, J = 54 Hz, 1H),
6,43-6,50 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 7,21 (t, J
= 8,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J =1,9 y 8,5 Hz, 1H), 7,52 (dd,
J = 2,2 y 11,5 Hz, 1H), 9,14 (t, J = 5,8 Hz, 1H).
\newpage
Se calientan el producto del ejemplo 9 (0,40 g,
0,956 mmol) y reactivo de Lawesson (0,290 g, 0,717 mmol) en dioxano
(5 ml) a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se evapora a
sequedad y el residuo se purifica por PTLC (MeOH/DCM al 10%) para
dar el compuesto del título en forma de un sólido. R_{f} (MeOH/DCM
al 10%) =
0,66.
0,66.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 435. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,17-2,29
(m, 1H), 2,38-2,42 (m, 1H),
3,23-3,48 (m, 2H), 3,83-3,92 (dd,
J = 6,0 y 8,8 Hz, 1H), se superponen 3,97 (t, J = 8,2
Hz, 2 H) y 4,00-4,04 (m, 1H), 4,18 (dt, J =
1,1 y 9,3 Hz, 1H), 4,98-5,07 (m, 1H), se superponen
6,43-6,50 (m, 1H) y 6,48 (t, J = 55 Hz, 1H),
6,77 (m, 1H), 7,22 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (dd, J =
2,2 y 8,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,2 y 12,9 Hz, 1H), 11,1 (t
ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade anhídrido dicloroacético (0,13 ml,
0,831 mmol) al hidrocloruro de la amina preparado en la etapa 1 del
ejemplo 9 (0,241 g, 0,640 mmol) en piridina (5 ml) a 0ºC y después
se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La
mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica
por PTLC (MeOH/DCM al 10%) para dar el compuesto del título en
forma de un sólido. R_{f} (MeOH/DCM al 10%) = 0,56; P.f.
148-50.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 452. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,17-2,29
(m, 1H), 2,38-2,42 (m, 1H),
3,22-3,48 (m, 2H), 3,53 (t, J = 5,5 Hz, 2
H), 3,74 (dd, J = 6,3 y 9,1 Hz, 1H),
3,99-4,04 (m, 1H), 4,14 (dt, J = 1,1 y 9,3
Hz), 4,77-4,85 (m, 1H), se superponen
6,43-6,50 (m, 1H) y 6,48 (s, 1H), 6,78 (m, 1 H),
7,21 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,2 y 8,5 Hz,
1H), 7,52 (dd, J = 2,2 y 12,9 Hz, 1H), 8,97 (t, J =
5,8 Hz, 1H).
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(S)-N-[[3-[4-(3,6-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
(0,415 g, 1,08 mmol; preparada como se describe en la patente de
EE.UU. nº 5.968.962) en
t-butanol-agua 1:1 (4 ml) se
añade a una solución del reactivo estándar AD
mix-\beta (1,51 g; disponible en Aldrich Co.) y
metanosulfonamida (0,103 g, 1,08 mmol) en
t-butanol-agua 1:1 (10 ml)
enfriado a 0ºC. La mezcla de reacción se agita 5 días a 4ºC y
después se trata con sulfito sódico (1,5 g) y se agita 30 minutos.
Después, la solución se extrae con cuatro porciones de 10 ml de
acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se concentran. La purificación por
cromatografía en columna (MeOH-DCM al
0-5%) proporcionó el compuesto del título como una
mezcla de diastereoisómeros. Rendimiento 0,29 g (64%). RMN
^{1}H.
\newpage
Etapa
2
Se añade cloruro de metanosulfonilo (0,019 ml,
0,25 mmol) a una solución del producto de la etapa 1 (0,026 g,
0,063 mmol) en diclorometano-trietilamina 2:1 (3
ml). Después de 30 minutos, se añade cloruro de metanosulfonilo
adicional (0,008 ml, 0,13 mmol) y la mezcla se deja calentar a
temperatura ambiente. Después de otros 30 minutos, se añade 1,0 ml
de NaHCO_{3} al 2,5% y la mezcla se concentra. La solución acuosa
resultante se extrae con tres porciones de 10 ml de acetato de
etilo y las fases orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}), se
filtran y se concentran para proporcionar el éster del ácido
metanosulfónico bruto. Este material se disuelve en acetonitrilo (1
ml) y DBU (0,034 mL, 0,23 mmol) y se calienta a 55ºC durante 1,5
horas. Después, la solución se concentra y se purifica por TLC
preparativa (MeOH-DCM al 5%) para proporcionar el
compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 399; RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): 1,93 (s, 3H), 2,27-2,33 (m,
1H), 2,80-3,11 (m, 2H), 3,44-3,75
(m, 5H), 3,98-4,05 (d t, J = 9, 2 Hz, 1H),
4,68-4,76 (m, 1H), 6,28 (d, J = 11 Hz, 1H),
6,35 (dd, J = 11,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz,
1H), 7,39 (dd, J = 14, 2 Hz, I H), 7,55 (t, J = 9 Hz,
1H), 7,74 (t, J = 6 Hz, 1H).
Se añade trifluoruro de
(N,N-dimetilamino)azufre (2,5 \mul, 0,019
mmol) a una solución enfriada (-78ºC) del producto del ejemplo 12
(6,0 mg, 0,014 mmol) en DCM (0,75 ml). La solución se calienta
lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 4 horas y se diluye
con acetato de etilo. La solución orgánica se extrae con solución
saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O, salmuera y se seca
(Na_{2}SO_{4}). El producto bruto se purifica por TLC
preparativa (MeOH-DCM al 7%) para proporcionar el
compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 401; RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): 2,03 (s, 3H), 2,64-2,73 (m,
1H), 2,98-3,24 (m, 2H), 3,56-3,83
(m, 4H), 4,03-4,10 (m, 1H),
4,77-4,85 (m, 1H), 5,95 (t, J = 6 Hz, 1H),
6,36 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,61 (d t, J = 11, 3 Hz,
1H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 9 Hz, 1H),
7,55 (d t, J = 13, 2 Hz, 1H).
Se añade gota a gota anhídrido trifluoroacético
(2,98 ml, 21,1 mmol) a temperatura ambiente a una solución de
N-[[(5S)-3-[4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
(2,46 g, 7,02 mmol; preparada como se describe en la publicación
internacional WO 97/09328) y N-metilmorfolina
(3,86 ml, 35,1 mmol) en diclorometano (60 ml). La mezcla de
reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente y
después se evapora a sequedad. La
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
bruta (2,77 g) resultante se disuelve en tetrahidrofurano (100 ml)
y se añade gota a gota ácido peracético (7,01 ml de una solución al
32% en ácido acético) a 0ºC. La mezcla de reacción se deja calentar
a temperatura ambiente, se agita durante una noche y después se
evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en
columna ultrarrápida (acetato de etilo) para dar el compuesto del
título en forma de sólido blanco.
P.f. 187-9ºC. EM (m/z):
[M+H]^{+} = 365. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 1,82 (s, 3H),
2,10-2,23 (m, 1H), 2,39-2,48 (m,
1H), 3,21-3,31 (m, 2H), 3,40 (t, J = 5,5 Hz,
2H), 3,69-3,75 (m, 1H), 3,77-3,84
(m, 1H), 4,10 (dt, J = 1,9 y 8,9 Hz, 1H),
4,66-4,74 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,22
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,24
(t ancho, J = 5,8 Hz, 1H).
Etapa
1
La
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
preparada como se describe en el ejemplo 14 (1,90 g, 5,21 mmol) se
suspende en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (25 ml) y
metanol (75 ml), y se calienta a 70ºC durante una noche. La mezcla
de reacción se evapora a sequedad para dar el compuesto del título
en forma de sólido blanco, que se usa directamente en la siguiente
etapa. EM (m/z):
[M+H]^{+} = 323.
[M+H]^{+} = 323.
Etapa
2
La sal de hidrocloruro de la amina bruta de la
etapa 1 (0,350 g, 0,975 mmol), difluoroacetato de etilo (0,605 g,
4,88 mmol) y trietilamina (0,27 ml, 1,95 mmol) en metanol (5 ml) se
agitan a T.a. durante una noche. La mezcla de reacción se evapora a
sequedad y el residuo se purifica por PTLC (metanol/diclorometano al
10%) para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco
(0,30 g, 78%). P.f. 135-6ºC.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 401. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,10-2,23
(m, 1H), 2,39-2,49 (m, 1H),
3,21-3,41 (m, 2H), 3,52 (t, J = 5,8 Hz, 2H),
3,74-3,83 (m, 2H), 4,14 (dt, J = 1,9 y 9,1
Hz, 1H), 4,74-4,83 (m, 1H), 6,25 (t, J =
53,6 Hz, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,5
Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 9,17 (t ancho, J
= 5,8 Hz, 1H).
El hidrocloruro de la amina bruta preparado en
la etapa 1 del ejemplo 15 (0,350 g, 0,975 mmol), dicloroacetato de
etilo (0,60 ml, 4,88 mmol) y trietilamina (0,27 ml, 1,95 mmol) en
metanol (5 ml) se agitan a T.a. durante una noche. La mezcla de
reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica por PTLC
(metanol/diclorometano al 10%) para dar el compuesto del título en
forma de sólido blanco (0,32 g, 75%). P.f.
159-61ºC.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 434. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,09-2,22
(m, 1H), 2,39-2,49 (m, 1H),
3,21-3,40 (m, 2H), 3,53 (t, J = 5,8 Hz, 2H),
3,70-3,76 (m, 1H), 3,78-3,83 (m,
1H), 4,13 (dt, J = 2,2 y 9,1 Hz, 1H),
4,75-4,83 (m, 1H), se superponen
6,42-6,50 (m, 1H) y 6,48 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,22
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,98
(t ancho, J = 5,8 Hz, 1H).
Etapa
1
Se añade en porciones diciclohexilcarbodiimida
(12,6 g, 62,4 mmol) con agitación a una solución de ácido
difluoroacético (4,0 g, 4,0 mL, 62,4 mmol),
3,3-difenil-1-propanol
(14,4 g, 13,8 ml, 68,4 mol) y 4-dimetilaminopiridina
(732 mg, 6,2 mmol) en éter etílico (180 ml) a
0-5ºC. La mezcla de reacción se deja calentar hasta
T.a. y se agita a T.a. durante una noche. El subproducto de urea
precipitado se filtra y se lava con exceso de éter dietílico. Los
filtrados combinados se evaporan a vacío, y el residuo se purifica
por cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter dietílico en
hexanos al 5%). Sólido cristalino blanco (17,3 g, 96%). HPLC R_{t}
= 7,2. EM (m/z): 291 [M+H]^{+}.
Etapa
2
Una solución del éster preparado en la etapa
previa (17,3 g, 59,7 mmol) en xileno (100 ml) se trata con reactivo
de Lawesson (29,0 g, 71,6 mmol) y la mezcla de reacción se agita a
135-145ºC durante 24 h. Los sólidos resultantes se
filtran y se lavan con exceso de acetato de etilo. Los filtrados
combinados se evaporan a vacío y el residuo se purifica por
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: hexanos).
Aceite amarillo (9,6 g, 53%). HPLC R_{t} = 7,6. EM (m/z): 307
[M+H]^{+}.
Etapa
3
El hidrocloruro de la amina bruta preparado en
la etapa 1 del ejemplo 15 (0,350 g, 0,975 mmol), el producto de la
etapa 2 inmediatamente anterior (0,358 g, 1,17 mmol) y trietilamina
(0,27 ml, 1,95 mmol) en metanol se agitan a temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el
residuo se purifica por PTLC (metanol/diclorometano al 10%) para
dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,29 g,
70%). P.f. 139-40ºC.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 417. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,10-2,23
(m, 1H), 2,39-2,49 (m, 1H),
3,20-3,41 (m, 2H), 3,78-3,90 (m,
2H), 3,97 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,18 (dt, J = 2,2 y 8,8
Hz, 1H), 4,96-5,05 (m, 1H), se superponen
6,45-6,50 (m, 1H) y 6,49 (t, J = 64 Hz, 1H),
6,76 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 11,10 (t ancho, J = 4,5 Hz, 1H).
Se añade gota a gota anhídrido propiónico (0,136
ml, 1,06 mmol) al hidrocloruro de la amina bruta preparado en la
etapa 1 del ejemplo 15 (0,316 g, 0,88 mmol) en una mezcla de
piridina (4 ml) y diclorometano (4 ml). La mezcla se agita durante
4 horas y después se evapora a sequedad. El residuo se purifica por
PTLC (metanol/diclorometano al 10%) para dar el compuesto del título
en forma de sólido blanco (0,28 g, 80%). P.f.
144-7ºC.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 401. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 0,94 (t, J = 7,7 Hz,
3H), se superponen 2,08 (q, J =7,7 Hz, 2H) y
2,14-2,23 (m, 1H), 2,39-2,47 (m,
1H), 3,21-3,43 (m, 4H), 3,70-3,76
(m, 1H), 3,77-3,84 (m, 1H), 4,10 (dt, J =
2,2 y 8,8 Hz, 1H), 4,67-4,75 (m, 1H), 6,47 (m, 1H),
6,75 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 8,16 (t ancho, J = 6,0 Hz, 1H).
Se añade gota a gota cloroformiato de metilo
(0,072 ml, 0,925 mmol) a 0ºC al hidrocloruro de la amina bruta
preparado en la etapa 1 del ejemplo 15 (0,316 g, 0,881 mmol) en una
mezcla de piridina (4 ml) y diclorometano (4 ml). La mezcla se deja
calentar a temperatura ambiente, se agita durante 1 hora y después
se evapora a sequedad. El residuo se purifica por PTLC
(metanol/diclorometano al 10%) para dar un sólido blanco (0,26 g,
78%). P.f. 196-7ºC.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 379. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,10-2,23
(m, 1H), 2,39-2,47 (m, 1H),
3,21-3,40 (m, 4H), 3,52 (s, 3H),
3,73-3,84 (m, 2H), 4,10 (dt, J = 2,2, y 8,8
Hz, 1H), 4,65-4,74 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 6,75 (m,
1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 11,1 (t ancho, J = 4,7 Hz, 1H).
Etapa
1
Se añadió gota a gota
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (solución 2,0 M en
tetrahidrofurano, 194 ml, 0,388 mol) a
3,5-difluoroanilina (25,0 g, 0,194 mol) en THF (100
ml) a 0ºC. Después, se añadió cloroformiato de isopropilo (solución
1 M en tolueno, 291 ml, 0,291 mol) a 0ºC y la mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente a lo largo de 1 h. La mezcla de
reacción se inactivó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó con solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y después
se evaporó. El residuo se trituró con hexano para dar el compuesto
del título en forma de sólido.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 1,27 (d,
J = 6,3 Hz, 6H), 4,99 (q, J = 6,3 Hz, 1H),
6,42-6,50 (m, 1H), 6,65 (s ancho, 1H),
6,92-6,97 (m, 2H).
Etapa
2
Se añadió gota a gota
n-butil-litio (2,5 M en hexanos,
57,2 ml, 0,143 mol) con agitación a -78ºC al éster de
isopropilo del ácido
(3,5-difluoro-fenil)-carbámico
(15,0 g, 0,07 mol) y
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (21,04 ml, 0,139
mol) en THF (150 ml), y se agitó durante 20 min a esta temperatura.
Después, se añadió gota a gota
tetrahidrotiopiran-4-ona (8,50 g,
0,073 mol) disuelta en THF (10 ml) a -78ºC, se agitó
durante 1 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La
reacción se agitó durante otra hora y después se inactivó con
solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 ml). La mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo, los extractos se lavaron
con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de
etilo/hexano al 30%) para dar el compuesto del título en forma de
sólido blanco.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 332. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,24 (d, J = 6,3
Hz,6H), 2,14 (m, 4H), 2,28-2,33 (m, 2H),
2,93-3,15 (m, 2H), 4,83-4,92 (m,
1H), 5,18 (s, 1H), 7,05 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 9,90 (s,
1H).
\newpage
Etapa
3
El éster de 1-metiletilo del
ácido
[3,5-difluoro-4-(tetrahidro-4-hidroxi-2H-tiopiran-4-il)fenil]carbámico
(de la etapa 2) se convierte en el producto siguiendo el método
descrito en la publicación internacional WO 00/44741.
Etapa
4
Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético
(2,24 ml, 15,8 mmol) a temperatura ambiente a una solución de
N-[[(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(tetrahidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
(2,04 g, 5,28 mmol y N-metilmorfolina (2,90
ml, 26,4 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se evaporó
a sequedad. La
N-({(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
(1,95 g) bruta resultante se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml)
y se añadió gota a gota ácido peracético (5,6 ml de una solución al
32% en ácido acético, 26,4 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante una noche y
después se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo) para dar un
sólido blanco (1,80 g, 85%)
EM (m/z): [M+H]^{+} = 401. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO): 1,82 (s, 3H), 2,26-2,45 (m, 2H), se
superponen 3,35-3,41 (m, 1H) y 3,40 (t, J =
5,5 Hz, 1H), 3,49-3,59 (m, 1H), 3,71 (dd, J =
6,6, 9,1 Hz, 1H), 4,07-4,13 (m, 2H),
4,70-4,78 (m, 1H), 6,47 (m, 1H); 6,70 (d t, J = 2,5,
10,9 Hz, 1H); 7,31 (s, 1H), 7,34 (s, 1H); 8,24 (t, J = 5,8
Hz, 1H).
Etapa
1
Una solución del éster de fenilmetilo del ácido
[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)fenil]carbámico
(Barbachyn, et al, J. Med. Chem. 1996, 39,
680-5) (8,7 g, 25 mmol) en DMF (17 ml) se enfría a
0ºC y se trata con éster de terc-butilo del
ácido
(3-cloro-2-hidroxipropil)-carbámico
(6,6 g, 31 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito
en la solicitud de patente de EE.UU., nº de serie 09/982157) y
después gota a gota con terc-butóxido de
litio (60 ml de una solución 1,0 M en THF) a lo largo de 15 min. La
mezcla de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente y
después se trata con 50 ml de solución saturada de NH_{4}Cl y 100
ml de H_{2}O. La solución se extrae con dos porciones de
diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavan con
H_{2}O, salmuera y se secan (MgSO_{4}), se filtran y se
concentran. El producto bruto se purifica por cromatografía en
columna (acetato de etilo-hexano al
0-50%) para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido.
Etapa
2
Se añade peryodato sódico (3,5 g, 16,5 mmol) a
una suspensión del producto de la etapa 1 (6,5 g, 15,7 mmol) en 250
ml de metanol:H_{2}O 2:1. La mezcla se agita durante 3 días a 4ºC
en una habitación fría y después se filtra para separar los
sólidos. Los sólidos se lavan con CHCl_{3} y los filtrados
combinados se concentran para dar una solución acuosa que se diluye
con H_{2}O. Esta solución acuosa se extrae con cinco porciones de
CHCl_{3} y los extractos orgánicos combinados se secan
(Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran para proporcionar el
compuesto del título, que se usa sin más purificación.
Etapa
3
Se añade 4-metilmorfolina (2,14
ml, 1,97 g, 19,5 mmol) a una solución del producto de la etapa 2
(1,39 g, 3,25 mmol) en DCM (60 ml) a 0ºC, seguido de anhídrido
trifluoroacético (1,8 ml, 2,7 g, 13 mmol). La solución se agita a
T.a. durante 20 h, se concentra a vacío, y después se disuelve en
100 ml de EtOAc - NaHCO_{3} ac. al 2,5%
(1:1). Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (2
x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se
secan (MgSO_{4}). Se separa el disolvente a vacío para dar el
compuesto del título bruto en forma de una espuma que se usa
directamente sin más purificación.
Etapa
4
Se añade ácido
m-cloroperoxibenzoico (2,3 g de un material
de Aldrich al 60%, 8,1 mmol) a una solución enfriada (0ºC) del
producto de la etapa 3 (3,25 mmol) en DCM (60 ml), y la mezcla se
agita a t.a. durante 3 h. Después, la mezcla se inactiva por
adición de 3 ml de solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}. La
mezcla se vierte en solución diluida de NaHCO_{3} y se extrae tres
veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se
lavan con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera y se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se concentran para proporcionar el
compuesto del título en forma de espuma, que se usa en la siguiente
etapa sin más purificación.
Etapa
5
El producto bruto de la etapa 4 (3,25 mmol) se
suspende en 60 ml de MeOH-acetonitrilo (2:1) y se
calienta a reflujo. Después se añade K_{2}CO_{3} sólido (1,2 g,
8,7 mmol) y la mezcla se agita a reflujo durante 2 h. Tras enfriar,
la solución se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se
disuelve en 50 ml de EtOAc - NaHCO_{3} ac. al 2,5%
(1:1), se separan las capas y la fase acuosa se extrae con más
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con
salmuera y se secan (MgSO_{4}), filtran y concentran. El producto
bruto resultante se purifica por cromatografía en columna (MeOH
- CH_{2}Cl_{2} al 0-3%)
para proporcionar el compuesto del título en forma de una
espuma.
Etapa
6
Se añade lentamente trifluorometanosulfonato de
trimetilsililo (0,17 ml, 0,95 mmol) a lo largo de 15 min a una
solución del producto de la etapa 5 (0,21 g, 0,47 mmol) y
2,6-lutidina (0,17 ml, 1,4 mmol) en diclorometano
(1 ml). La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 h y
después se trata con metanol (1 ml). Después de 30 min, la solución
se concentra y se vuelve a disolver en metanol (4 ml) y
diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,4 mmol). Después se añade una
solución de éster de
O-(3,3-difenil-propilo) del
ácido difluorotioacético (el producto del ejemplo 17, etapa 2)(0,18
g, 0,59 mmol) en diclorometano (0,75 ml) y la solución se agita
durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después
se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna
(MeOH-DCM al 0-1%) para dar el
compuesto del título.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 436. RMN ^{1}H
(300 MHz, CD_{3}OD): 3,30-3,37 (m, 2H),
3,88-3,93 (m, 1H), 4,05-4,87 (m,
5H), 5,05-5,10 (m, 1H), 5,38 (d, J = 9 Hz,
1H), 6,28 (t, J = 54 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,29-7,38 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 2 y 14 Hz, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo los procedimientos de la etapa 6 del
ejemplo 21, pero usando anhídrido dicloroacético (0,90 mmol) en
piridina (1 ml) como reactivo de acilación, y la purificación por
cromatografía en columna (MeOH-DCM al
0-1%), da el compuesto del título.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 452. RMN ^{1}H
(300 MHz, CD_{3}OD): 3,30-3,37 (m, 2H),
3,64-3,67 (m, 2H), 3,81-3,87 (m,
1H), 4,14-4,20 (m, 3H), 4,87 (m, 1H), 5,38 (d,
J = 9 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,31-7,37 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 3 y 14 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo los procedimientos de la etapa 6 del
ejemplo 21, pero usando difluoroacetato de etilo (0,85 mmol) en
metanol (3,5 ml) y trietilamina (0,68 mmol) como reactivo de
acilación y la purificación por TLC (MeOH-DCM al
5%), da el compuesto del título.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 420. RMN ^{1}H
(300 MHz, CD_{3}OD): 3,32-3,38 (m, 2H),
3,62-3,84 (m, 3H), 4,13 (t, J = 9 Hz, 1H),
4,19-4,23 (m, 2H), 4,84-4,88 (m,
1H), 5,41 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,95 (t, J = 54 Hz, 1H),
6,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H),
7,59 (dd, J = 1 y 12 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se añade tiomorfolina (6,0 ml, 6,2 g, 60 mmol) a
una solución de
1-fluoro-4-nitro-benceno
(7,1 g, 50 mmol) y diisopropiletilamina (13 ml, 9,6 g, 75 mmol) en
acetonitrilo (90 ml). La solución se calienta a reflujo durante 2
días, se concentra y se disuelve en acetato de etilo. La solución se
lava con 100 ml de cada uno de HCl 1 M, solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y salmuera. La solución se seca (MgSO_{4}), se filtra
y se concentra para dar el compuesto del título en forma de
sólido.
Etapa
2
Se añade hierro en polvo (5,7 g, 101 mmol) en
cinco porciones a lo largo de 1 h a una solución a reflujo de
4-(4-nitrofenil)tiomorfolina (7,6 g, 34 mmol)
y cloruro amónico (18,0 g, 340 mmol) en 120 ml de
etanol-H_{2}O 2:1. La mezcla coloreada oxidada se
calienta a reflujo durante otros 30 min y después se enfría y se
filtra para separar el óxido de hierro. Se añaden 50 ml de H_{2}O
al filtrado y la mezcla se concentra para separar el etanol. La
solución acuosa resultante se extrae con tres porciones de acetato
de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O,
salmuera y se secan (MgSO_{4}). La filtración y concentración da
la amina bruta (6,1 g), que se disuelve en 104 ml de diclorometano.
Se añade piridina (5,1 ml, 4,9 g, 62 mmol) a la solución de la
amina y después de enfriar a 0ºC se añade cloroformiato de bencilo
(5,1 ml, 6,1 g, 36 mmol). La mezcla se agita durante 20 h a 0ºC. La
mezcla de reacción después se diluye con diclorometano y se lava
con H_{2}O, salmuera y después se seca (MgSO_{4}). La
concentración da un sólido que se tritura con hexano para dar el
compuesto del título sólido purificado.
Etapa
3
Una solución del producto de la etapa 2 (7,0 g,
21,3 mmol) en DMF (14 ml) se enfría a 0ºC y se trata con éster de
terc-butilo del ácido
(3-cloro-2-hidroxi-propil)carbámico
(5,6 g, 27 mmol) y después gota a gota con
terc-butóxido de litio (51 ml de una solución
1,0 M en THF) a lo largo de 15 min. La mezcla de reacción se agita
durante 20 h a temperatura ambiente y después se trata con 40 ml de
solución saturada de NH_{4}Cl y 100 ml de H_{2}O. La solución
se extrae con dos porciones de diclorometano y las fases orgánicas
combinadas se lavan con H_{2}O, salmuera y se secan (MgSO_{4}),
se filtran y se concentran. El producto bruto se purifica por
cromatografía en columna (acetato de etilo-hexanos
al 0-50%) para proporcionar el compuesto del título
en forma de una espuma.
Etapa
4
Se añade peryodato sódico (1,7 g, 8,0 mmol) a
una suspensión del producto de la etapa 3 (3,0 g, 7,6 mmol) en 125
ml de metanol:H_{2}O 2:1. La mezcla se agita durante 20 h a 4ºC en
una habitación fría y después se filtra para separar los sólidos.
Los sólidos se lavan con CHCl_{3} y los filtrados combinados se
concentran para dar una solución acuosa que se diluye con H_{2}O.
Esta solución acuosa se extrae con cinco porciones de CHCl_{3} y
los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}), se
filtran y se concentran para dar el producto bruto. La
cromatografía en columna (MeOH-DCM al
0-5%) da el compuesto del título en forma de una
espuma.
Etapa
5
Se añade 4-metilmorfolina (4,4
ml, 4,1 g, 40 mmol) a una solución del producto de la etapa 4 (2,7
g, 6,7 mmol) en DCM (140 ml) a 0ºC, seguido de anhídrido
trifluoroacético (3,8 ml, 5,6 g, 27 mmol). La solución se agita a
T.a. durante 20 h, se concentra a vacío y después se disuelve en 100
ml de EtOAc - NaHCO_{3} ac. al 2,5% (1:1).
Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 50
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se
secan (MgSO_{4}). Se separa el disolvente a vacío para dar el
compuesto del título bruto en forma de un aceite que se usa
directamente sin más purificación.
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade ácido
m-cloroperoxibenzoico (4,8 g de un material
de Aldrich al 60%, 17,0 mmol) a una solución enfriada (0ºC) del
producto de la etapa 5 (6,7 mmol) en DCM (140 ml), y la mezcla se
agita a t.a. durante 2 h. Después, la mezcla se inactiva por
adición de 3 ml de solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}. La
mezcla se vierte en solución diluida de NaHCO_{3} y se extrae tres
veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se
lavan con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera y se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se concentran para proporcionar el
compuesto del título, que se usa en la siguiente etapa sin más
purificación.
Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
La sulfona bruta preparada en la etapa 6 (6,7
mmol) se suspende en 220 ml de MeOH-acetonitrilo
(2:1) y se calienta a reflujo. Después se añade K_{2}CO_{3}
sólido (3,4 g, 25 mmol) y la mezcla se agita a reflujo durante 2 h.
Tras enfriar, la solución se filtra y el filtrado se concentra. El
residuo se disuelve en 50 ml de EtOAc -
NaHCO_{3} ac. al 2,5% (1:1), se separan las capas y la fase acuosa
se extrae con más acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas
se lavan con salmuera y se secan (MgSO_{4}), filtran y concentran.
El producto bruto resultante se purifica por cromatografía en
columna (MeOH - CH_{2}Cl_{2} al
0-2%) para proporcionar el compuesto del título en
forma de una espuma.
Etapa
8
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade lentamente trifluorometanosulfonato de
trimetilsililo (0,26 ml, 1,41 mmol) a lo largo de 15 min a una
solución del producto de la etapa 7 (0,30 g, 0,71 mmol) y
2,6-lutidina (0,25 ml, 2,1 mmol) en diclorometano
(1,5 ml). La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 h y
después se trata con metanol (1 ml). Después de 30 min, la solución
se concentra y se vuelve a disolver en metanol (4 ml) y se añade
diisopropiletilamina (0,38 ml, 2,1 mmol). Después se añade una
solución de éster de
O-(3,3-difenil-propilo) del ácido
difluoro-tioacético (0,325 g, 0,71 mmol) en
diclorometano (0,5 ml) y la solución se agita durante 20 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se concentra y
el residuo se purifica por cromatografía en columna
(MeOH-DCM al 0-1%) para dar el
compuesto del título.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 418. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 3,3-3,4 (m,
2H), 3,86 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,97 (m, 2H),
4,17-4,21 (m, 3H), 5,02 (m, 1H), 5,40 (d, J =
9 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 56 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9
Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9 Hz,
2H), 11,14 (s, 1H).
Siguiendo los procedimientos de la etapa 8 del
ejemplo 24, pero usando anhídrido dicloroacético (0,71 mmol) en
piridina (0,75 ml) como agente de acilación, y la purificación por
cromatografía en columna (MeOH-DCM al
0-2%) da el compuesto del título.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 434. RMN ^{1}H
(300 MHz, CD_{3}OD): 3,30-3,35 (m, 2H),
3,69-3,71 (m, 2H), 3,83-3,88 (m,
1H), 4,13 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,28-4,32 (m,
2H), 4,84-4,88 (m, 1H), 5,40 (d, J = 9 Hz,
1H), 6,05 (s, 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,14 (d, J
= 9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2H)
Siguiendo los procedimientos de la etapa 8 del
ejemplo 24, pero usando difluoroacetato de etilo (1,03 mmol) en
metanol (3 ml) y trietilamina (1,03 mmol) como reactivo de acilación
y la purificación por cromatografía en columna
(MeOH-DCM al 0-3%) da el compuesto
del título.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 402. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 3,3-3,4 (m,
2H), 3,51-3,55 (m, 2H), 3,75-3,80
(m, 1H), 4,12-4,21 (m, 3H),
4,77-4,82 (m, 1H), 5,40 (d, J = 9Hz, 1H),
6,25 (t, J = 53 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9Hz, 1H), 7,29
(d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,18 (t, J
= 6 Hz, 1H).
Etapa
1
Una solución del producto de la etapa 1 del
ejemplo 8 (1,05 g, 2,9 mmol) en DMF (2 ml) se enfría a 0ºC y se
trata con éster de terc-butilo del ácido
(3-cloro-2-hidroxi-propil)carbámico
(0,76 g, 7,3 mmol) y después gota a gota con
terc-butóxido de litio (7,25 ml de una
solución 1,0 M en THF) a lo largo de 15 min. La mezcla de reacción
se agita durante 20 h a temperatura ambiente y después se trata con
10 ml de solución saturada de NH_{4}Cl y 15 mL de H_{2}O. La
solución se extrae con tres porciones de diclorometano y las fases
orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, salmuera y se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se concentran. El producto bruto se
purifica por cromatografía en columna (MeOH-DCM al
0-1%) para dar el compuesto del título en forma de
una espuma blanca. Rendimiento 0,92 g (69%).
Etapa
2
Se añade lentamente trifluorometanosulfonato de
trimetilsililo (0,39 ml, 2,15 mmol) a lo largo de 15 min a una
solución de éster de terc-butilo del ácido
(S)-{3-[4-(1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1\Box^{6}-[1,4]tiazin-4-il)-3,5-difluoro-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-carbámico
(0,50 g, 1,08 mmol) y 2,6-lutidina (0,38 ml, 3,2
mmol) en diclorometano (2,5 ml). La solución se agita a temperatura
ambiente durante 1 h y después se trata con metanol (1 ml). Después
de 30 min, la solución se concentra. Una parte de la amina bruta
(0,65 mmol) se disuelve en metanol (6 ml) y se añade
diisopropiletilamina (0,35 ml, 1,95 mmol). Después se añade una
solución de éster de
O-(3,3-difenil-propilo) del ácido
difluoro-tioacético (0,30 g, 0,97 mmol) en
diclorometano (1 ml) y la solución se agita durante 20 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se concentra y
el residuo se purifica por cromatografía en columna
(MeOH-DCM al 0-1%) para dar el
compuesto del título.
EM (m/z): [M+H]^{+} = 454. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 3,3 (m, 2H),
3,83-3,88 (m , 1H), 3,98-4,03 (m,
4H), 4,20 (t, J = 9 Hz, 1H), 5,04-5,08 (m,
1H), 5,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 56 Hz, 1H),
6,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 11 Hz, 2H), 11,1
(s, 1H).
El compuesto del título se obtiene siguiendo los
procedimientos del ejemplo 27 pero usando anhídrido dicloroacético
(0,87 mmol) en piridina (1 ml) como reactivo de acilación y llevando
a cabo la purificación por cromatografía en columna
(MeOH-DCM al 0-2%).
EM (m/z): [M+H]^{+} = 470. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 3,34 (m, 2H), 3,54 (t,
J = 6 Hz, 2H), 3,71-3,77 (m, 1H),
3,98-4,02 (m, 2H), 4,16 (t, J = 9 Hz, 1H),
4,83-4,88 (m, 1H), 5,47 (d, J = 9 Hz, 1H),
6,48 (s, 1H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 11
Hz, 2H), 8,98 (t, J = 6 Hz, 1H).
El compuesto del título se obtiene siguiendo los
procedimientos del ejemplo 27 pero usando difluoroacetato de etilo
(1,08 mmol) en metanol (4 ml) y diisopropiletilamina (2,15 mmol)
como reactivo de acilación y llevando a cabo la purificación por
cromatografía en columna (MeOH-DCM al
0-1%).
EM (m/z): [M+H]^{+} = 438. RMN ^{1}H
(300 MHz, CD_{3}OD): 3,35-3,37 (m, 2H),
3,63-3,70 (m, 2H), 3,79-3,85 (m,
1H), 4,14 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,15-4,17 (m,
2H), 4,84-4,90 (m, 1H), 5,44 (d, J = 9 Hz,
1H), 5,98 (t, J = 54 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,35 (d, J = 10, 2H).
Etapa
1
La
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
preparada como se describe en el ejemplo 20 (1,60 g, 3,99 mmol) se
suspendió en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (15 ml) y
metanol (45 ml), y se calentó a 70ºC durante una noche. La mezcla de
reacción se evaporó a sequedad para dar un sólido blanco que se usó
directamente en la siguiente etapa (1,6 g, 99%).
Etapa
2
El monohidrocloruro de
(5S)-5-(aminometil)-3-[4-(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-1,3-oxazolidin-2-ona
de la etapa 1 (0,400 g, 1,02 mmol), difluoroacetato de etilo (0,633
g, 5,1 mmol) y trietilamina (0,284 ml, 2,04 mmol) en metanol (8 ml)
se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por PTLC
(metanol/diclorometano al 10%) para dar un sólido blanco (0,36 g,
80%).
EM (m/z): [M+H]^{+} = 437. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO): 2,27-2,48 (m, 2H),
3,31-3,40 (m, 1H), se superponen 3,52 (t, J
= 5,2 Hz, 1H) y 3,52-3,59 (m, 1H), 3,76 (dd,
J = 7,1, 9,1 Hz, 1H), 4,07-4,16 (m, 2H),
4,78-4,86 (m, 1H), 6,24 (t, J = 53,6 Hz,
1H), 6,44-6,49 (m, 1H), 6,70 (d t, J = 2,7,
11 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 9,16 (t, J = 5,7 Hz,
1H).
El hidrocloruro de la amina bruto preparado en
la etapa 1 del ejemplo 20A (0,400 g, 1,02 mmol), dicloroacetato de
etilo (0,63 ml, 5,1 mmol) y trietilamina (0,28 ml, 2,04 mmol) en
metanol (8 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante una
noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se
purificó por PTLC (metanol/diclorometano al 10%) para dar un sólido
blanco (0,34 g , 72%).
EM (m/z): [M+H]^{+} = 469. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO): 2,26-2,48 (m, 2H),
3,33-3,41 (m, 1H), se superponen 3,52 (t, J
= 4,9 Hz, 1H) y 3,55 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 1H),
4,09-4,17 (m, 2H), 4,79-4,87 (m,
1H), se superponen 6,46 (m, 1H) y 6,47 (s, 1H), 6,70 (d t, J
= 2,5, 11 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,97 (t, J =
5,8 Hz, 1H).
El hidrocloruro de la amina bruta preparado en
la etapa 1 del ejemplo 20A (0,400 g, 1,02 mmol), éster de
O-(3,3-difenil-propilo) del
ácido difluorotioacético (0,375 g, 1,22 mmol) y trietilamina (0,28
ml, 2,04 mmol) en metanol (8 ml) se agitaron a temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el
residuo se purificó por PTLC (metanol/diclorometano al 10%) para
dar un sólido blanco (0,35 g, 75%).
EM (m/z): [M+H]^{+} = 453. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO): 2,26-2,46 (m, 2H),
3,33-3,38 (m, 1H), 3,49-3,58 (m,
1H), 3,83 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 1H),
3,95-3,97 (m, 2H), 4,08-4,20 (m,
2H), 5,00-5,08 (m, 1H), se superponen
6,45-6,49 (m, 1H) y 6,49 (t, J = 55 Hz, 1H),
6,67-6,72 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 11,1
(s, 1H).
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula II:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, en la
que:
X es N o CH;
Y es -S-, -S(=O)- o
-S(=O)_{2};
R^{1} es -alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido con uno, dos o
tres -F o -Cl;
R^{2} y R^{3} son independientemente
-H, -Cl, -F, -CH_{3}, -NH_{2} o -OH;
R^{4} es H, F, -alquilo
C_{1-4}, -O-alquilo
C_{1-4}, -S-alquilo
C_{1-4} o -NH-alquilo
C_{1-4};
R^{5} es H, -alquilo
C_{1-4}, -O-alquilo
C_{1-4}, -S-alquilo
C_{1-4} o -NH-alquilo
C_{1-4};
R^{6} es -H, -F, -Cl, -NH_{2},
-OH, -CN, -alquilo C_{1-4} o
-O-alquilo C_{1-4};
W es O o S;
con la condición de que cuando X es N, R^{4}
es distinto de F.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
un compuesto de fórmula III:
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en
el que R^{2} y R^{3} son independientemente -H o
-F.
4. Un compuesto de una de las reivindicaciones 1
a 3, en el que R^{1} es -CHF_{2}, -CHCl_{2} o
-CH_{2}CF_{3}.
5. Un compuesto de una de las reivindicaciones 1
a 3, en el que R^{1} es -CH_{3} o
-CH_{2}CH_{3}.
6. Un compuesto de la reivindicación 3, en el
que al menos uno de R^{2} y R^{3} es -F.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{2} y R^{3} son -F.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el
que Y es -S- o
-S(=O)_{2}-.
9. Un compuesto de una de las reivindicaciones 1
a 8, en el que R^{4}, R^{5} y R^{6} son -H.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, que
es:
(1)
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2,2-trifluoroacetamida,
(2)
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(3)
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanotioamida,
(4)
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(5)
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2oxo-5-oxazolidinil]metil)acetamida,
(6)
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1-óxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanotioamida,
(7)
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(8)
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(9)
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroacetamida,
(10)
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil-2,2-difluoroetanotioamida,
(11)
2,2-Dicloro-N-[[(55)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(12)
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-4-hidroxi-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(13)
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-fluoro-3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(14)
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(15)
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroacetamida,
(16)
2,2-dicloro-N-[[(SS)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(17)
[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]
metil]-2,2-difluoroetanotioamida,
(18)
N-[[(SS)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propionamida,
(19) ácido
(S)-[[3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]carbámico,
éster de metilo,
(20)
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3
,5-difluorofenil]-
2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(21)
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroetanotioamida,
(22)
2,2-dicloro-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(23)
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroacetamida,
(24)
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroetanotioamida,
(25)
2,2-dicloro-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(26)
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-ilfenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroacetamida,
(27)
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-Dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroetanotioamida,
\newpage
(28)
2,2-dicloro-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(29)
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroacetamida,
(30)
N-({(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroacetamida,
(31)
2,2-dicloro-N-({(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida,
o
(32)
N-({(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroetanotioamida.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, que
es:
(1)
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(2)
2,2-dicloro-N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(3)
2,2-dicloro-N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(4)
2,2-dicloro-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(5)
2,2-dicloro-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(6)
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(7)
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroacetamida,
(8)
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroetanotioamida,
(9)
N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroacetamida,
(10)
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroetanotioamida,
(11)
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroacetamida,
(12)
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-2,2-difluoroetanotioamida,
o
(13)
2,2-dicloro-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
12. Un compuesto de la reivindicación 10, que
es:
(1)
N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(2)
2,2-dicloro-N-[[(5S)-3-[4-(3,4-dihidro-1,1-dióxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
o
(3)
2,2-dicloro-N-[[(5S)-3-[4-(2,3-dihidro-1,1-dióxido-4H-1,4-tiazin-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
\newpage
13. Un compuesto de la reivindicación 1, que
es:
(1)
N-({(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroacetamida,
(2)
2,2-dicloro-N-({(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida,
o
(3)
N-({(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-3,4-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroetanotioamida.
14. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en
el que W es O y R^{1} es -CH_{3} o
-CH_{2}CH_{3}.
15. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en
el que W es S y R^{1} es -CHF_{2},
-C(CH_{3})F_{2} o
-CH_{2}CF_{3}.
16. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, en la elaboración de un medicamento para tratar
infecciones microbianas.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que
dicho medicamento se dirige a la administración por vía oral,
parenteral, transdérmica, tópica, rectal o intranasal en una
composición farmacéutica.
18. El uso de la reivindicación 16 ó 17, en el
que la infección es una infección de la piel.
19. El uso de la reivindicación 16 ó 17, en el
que la infección es una infección ocular.
20. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
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