ES2236006T3 - Esteres de acido benzoico de oxazolidinonas con un sustituyente de hidroxiacetilpiperazina. - Google Patents
Esteres de acido benzoico de oxazolidinonas con un sustituyente de hidroxiacetilpiperazina.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es H, NH2, alquilo NHC1-4, alquilo C1-4 sustituido opcionalmente por uno o más de entre F, Cl o CN, alquenilo C2-4, alquilo OC1-4, alquilo SC1-4 o cicloalquilo (CH2)0-2C3-6; R2 y R3 son independientemente H, F, Cl o alquilo C1-2; y R4 está en C-3 o en C-4 y es ¿CHR5-NR7R8 donde R5 es H o CH3 y R7 o R8 son independientemente H o alquilo C1-4 o NR7R8 es un anillo heterocíclico saturado de 5-, 6- o 7- miembros que puede tener más heteroátomos seleccionados entre O, S(O)0-2, NH y NCH3.
Description
Ésteres de ácido benzoilo de oxazolidinonas con
un sustituyente de hidroxiacetilpiperazina.
La presente invención se refiere a unos nuevos
ésteres de ácido benzoico de oxazolidinonas que poseen un
sustituyente de hidroxiacetilpiperazina y sus preparaciones. Estos
compuestos tienen una potente actividad contra bacterias gram
positivas y gram negativas.
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona
constituyen una novedosa clase sintética de antimicrobianos con una
potente actividad contra varios patógenos humanos y veterinarios,
que incluyen bacterias anaeróbicas gram positivas tales como los
estafilococos y estreptococos multirresistentes, organismos
anaeróbicos tales como especies de bacteroides y clostridias, y
organismos ácido resistentes tales como Mycobacterium
tuberculosis y Mycobacterium avium.
Sin embargo, las oxazolidinonas no presentan
generalmente una actividad a un nivel útil contra organismos
aeróbicos gram negativos. Así, el uso de estos agentes
antibacterianos de oxazolidinona está limitado a estados infecciosos
debidos a bacterias gram-positivas. Por
consiguiente, entre los objetos de la presente invención está el
proporcionar compuestos farmacéuticos que tengan una actividad
antibacteriana más amplia que incluya la actividad contra organismos
aeróbicos gram-negativos. Ahora hemos descubierto
que las oxazolidinonas de la presente invención aumentan el espectro
de actividad para incluir organismos gram-negativos
tales como Haemophilus influenza y Moraxella
catarrhalis. Además, los compuestos de la presente invención son
agentes con una solubilidad en agua excelente, lo que los hace
particularmente útiles para la administración oral e IV para el
tratamiento de infecciones microbianas.
La patente de EE.UU. 5.652.238 describe ésteres
carboxílicos y de fosfato de hidroxiacetil piperazina fenil
oxazolidinonas sustituidas.
La publicación internacional PCT WO 98/54161
describe agentes antibacterianos de oxazolidinona que poseen una
funcionalidad tiocarbonilo.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula I.
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en los
que
R_{1} es H, NH_{2}, alquilo
NHC_{1-4}, alquilo C_{1-4}
sustituido opcionalmente por uno o más de entre F, Cl o CN,
alquenilo C_{2-4}, alquilo
OC_{1-4}, alquilo SC_{1-4}o
cicloalquilo
(CH_{2})_{0-2}C_{3-6};
R_{2} y R_{3} son independientemente H, F, Cl
o alquilo C_{1-2}; y
R_{4} está en C-3 o en
C-4 y es -CHR_{5}-NR_{7}R_{8}
donde R_{5} es H o CH_{3} y R_{7} o R_{8} son
independientemente H o alquilo C_{1-4} o
NR_{7}R_{8} es un anillo heterocíclico saturado de 5-, 6- o 7-
miembros que puede tener más heteroátomos seleccionados entre O,
S(O)_{0-2}, NH y NCH_{3}.
Otro aspecto de la invención consiste en una
composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se
define anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro
aspecto es el uso de tal compuesto para la elaboración de un
medicamento para ensayar una infección microbiana. La infección
puede ser una infección gram-positiva o
gram-negativa en un humano u otro animal de sangre
caliente.
Se usan las siguientes definiciones, a no ser que
se indique lo contrario.
Los términos alquilo, alquenilo, etc. se refieren
tanto a grupos lineales como ramificados, pero la referencia a un
radical individual tal como "propilo" abarca únicamente el
radical de cadena lineal, haciéndose una referencia específica para
un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo".
El contenido en átomos de carbono de diversas
fracciones que contienen hidrocarburos se indica como un prefijo que
designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la
fracción, es decir, el sufijo C_{i-j} indica una
fracción del número entero "i" al número entero "j" de
átomos de carbono. Así, por ejemplo, alquilo
C_{1-7} se refiere a un alquilo de uno a siete
átomos de carbono, inclusive.
Mamífero se refiere a humanos o animales.
Los compuestos de la presente invención se
nombran generalmente según el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS.
Se pueden usar abreviaturas que sean bien conocidas por los
expertos en la materia (por ejemplo, "Ph" para fenilo,
"Me" para metilo, "Et" para etilo, "O" para un átomo
de oxígeno, "S" para un átomo de azufre, "N" para un
átomo de nitrógeno, "h" para hora u horas y "rt" para
temperatura ambiente).
Los valores específicos y preferidos enumerados a
continuación para radicales, sustituyentes e intervalos son sólo
ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores
dentro de intervalos definidos para los radicales y
sustituyentes.
Concretamente, alquilo C_{1-4}
puede ser un grupo alquilo que tenga de uno a cuatro átomos de
carbono tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, y
sus formas isoméricas; alquenilo C_{2-4} puede ser
vinilo, propenilo, alilo, butenilo, y sus formas isoméricas;
cicloalquilo C_{3-6} puede ser ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y sus formas
isoméricas.
Un valor específico para R_{1} es alquilo
C_{1-4}.
Un valor más específico para R_{1} es
etilo.
Un valor específico para R_{1} es
ciclopropilo.
Un valor específico para R_{1} es alquilo
NH_{2}.
Un valor específico para R_{2} y R_{3} es
aquel en el que son independientemente H o F.
Un valor específico para R_{2} y R_{3} es
aquel en el que uno es H y el otro es F.
Un valor específico para R_{4} es
-CH_{2}N(CH_{3})_{2}.
Un valor específico para R_{4} es
4-morfolinilmetilo.
Un valor específico para R_{4} es
4-metil-1-piperazinilmetilo.
Un valor específico para R_{4} está situado en
la posición C-3 o C-4. Las
posiciones C-3 y C-4 se refieren a
las siguientes posiciones respectivamente:
Los compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos en los que el anillo de oxazolidina tiene la
siguiente configuración óptica:
Esta configuración absoluta se denomina
configuración (S)- según el sistema de nomenclatura
Cahn-Ingold-Prelog.
Ejemplos de la presente invención son:
- (1)
- éster de ácido 4-[(dimetilamino)metil]benzoico de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
- (2)
- éster de ácido 3-[(dimetilamino)metil]benzoico de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
- (3)
- éster de ácido 3-(morfolinometil)benzoico de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
- (4)
- éster de ácido 3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]benzoico de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
- (5)
- éster de ácido 3-[(dietilamino)metil]benzoico de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
- (6)
- éster de ácido 4-[(dietilamino)metil]benzoico de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
- (7)
- éster de ácido 4-(morfolinometil)benzoico de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
- (8)
- éster de ácido 4-[(4-metil-1-piperazinil) metil]benzoico de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
- (9)
- éster de ácido 4-[(dimetilamino)metil]benzoico de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]ciclopropanocarbotioamida,
- (10)
- éster de ácido 4-[(dimetilamino)metil]benzoico de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tiourea,
- (11)
- éster de ácido 4-(glicilamino)benzoico de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
- (12)
- éster de ácido 4-(glicilamino)benzoico de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]ciclopropanocarbotioamida, o
- (13)
- éster de ácido (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida 4-(L-alanilamino)benzoico.
Los siguientes esquemas describen la preparación
de los compuestos de la presente invención. Todos los materiales de
partida se preparan mediante procedimientos descritos en estos
esquemas o mediante procedimientos que serán bien conocidos por
cualquier experto en química orgánica. En los esquemas, X es S, A
es
y las otras variables son tal como
se definen
anteriormente.
Tal como se muestra en el esquema I, el compuesto
1-a con un grupo amino protector (P) apropiado se
esterifica con cloruro de 3- o 4-nitrobenzoilo para
proporcionar el compuesto 1-b. En esta reacción se
puede usar una amina terciaria básica tal como trietilamina para
neutralizar el cloruro de hidrógeno formado. Para esta reacción son
adecuados disolventes apróticos tales como CH_{2}Cl_{2} o THF y
temperaturas en el intervalo de 0 a 24ºC. Los grupos protectores (P)
se escogen por su compatibilidad con la química y los grupos
funcionales de las moléculas que se están sintetizando. El
terc-butoxicarbonilo (Boc) es un grupo protector
adecuado para los compuestos sintetizados en los ejemplos 1 a 12; no
obstante, se pueden emplear otros grupos protectores dependiendo de
la química y compuestos deseados. La síntesis del compuesto
1-b en la que P es Boc se describe en la publicación
internacional PCT WO 98/54161 y se ejemplifica en el ejemplo 1 de la
presente invención. El grupo nitro del compuesto
1-b se reduce a la amina para proporcionar el
compuesto 1-c. Esto se logra convenientemente
mediante la hidrogenación catalítica con un catalizador de paladio
en disolventes tales como MeOH, EtOH y CH_{2}Cl_{2} a
temperatura ambiente; no obstante, si se desea se pueden emplear
otros procedimientos catalíticos o químicos conocidos por los
expertos en la materia. El compuesto 1-c en el que
R_{5} es metilo se puede obtener alquilatando la amina formada en
esta reacción. Acilando la anilina 1-c con un
derivado de aminoácido apropiado proporciona 1-d.
El ejemplo 11, 3ª etapa ilustra el uso de un cloruro ácido y una
amina terciaria básica para esta reacción; no obstante, para esta
reacción también se pueden usar agentes condensantes tales como
1,1'-carbonildiimidazol y
1,3-diciclohexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol,
que son bien conocidos en la técnica de la química de los péptidos.
En los esquemas I, II y III, cuando R_{6} contiene un OH o SH y
cuando R_{7} o R_{8} son hidrógeno, puede ser necesario un
grupo protector (P'). El ejemplo 11, 3ª etapa ilustra el uso de
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) para proteger el
grupo amino de la glicina. El Fmoc es estable a las condiciones
adecuadas para eliminar el Boc (ejemplo 11, 4ª etapa) pero puede
eliminarse fácilmente (piperidina en DMF) en presencia de una
tioamida (ejemplo 11, 6ª etapa). También puede eliminarse el
benciloxicarbonilo (HBr/HOAc) en presencia de tioamida y constituye
así un grupo P' adecuado. El compuesto 1-d se
desprotege para proporcionar 1-e. Acilando
1-e se obtiene 1-f. En esta etapa se
pueden eliminar todos los grupos protectores (P') añadidos. La
eliminación del grupo protector Boc de 1-d puede
llevarse a cabo convenientemente con HCl en dioxano para dar la sal
clorhidrato de la amina. Esta sal puede usarse con frecuencia
directamente en la posterior acilación. La acilación de la amina o
clorhidrato de amina 1-e con ditioésteres y una
amina terciaria básica para dar tioamidas se lleva a cabo en
disolventes tales como CH_{2}Cl_{2}, THF o preferentemente MeOH
a temperaturas en el intervalo de 24 a 50ºC. Se pueden preparar
preparaciones de otros compuestos de tiocarbonilo según los
procedimientos descritos en la publicación internacional PCT WO
98/54161.
En el esquema II, el alcohol intermedio
2-a se esterifica con un cloruro de 3- o
4-(1-cloroalquil)benzoilo y una amina
terciaria básica en un disolvente apropiado tal como
CH_{2}Cl_{2} a una temperatura en el intervalo de 0 a 40ºC para
dar el compuesto 2-b. La alquilación de una amina
con 2-b proporciona el compuesto
2-c. La reacción puede llevarse a cabo en
disolventes tales como acetona o CH_{2}Cl_{2} con una cantidad
catalítica de yoduro de sodio a una temperatura que oscila entre la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. La
desprotección de 2-c para proporcionar
2-d, y la preparación de compuestos
2-e se llevan a cabo mediante los mismos
procedimientos descritos en el esquema I.
En el esquema III, el alcohol intermedio
3-a se esterifica con un ácido benzoico sustituido
de forma apropiada (5 ) para proporcionar el
compuesto 3-b. Según se describe en los esquemas I
y II, para esta reacción pueden usarse los cloruros ácidos y una
amina terciaria básica. Además, esta reacción puede llevarse a cabo
con sistemas reactivos tales como
1,3-diciclohexilcarbodiimida y
4-dimetilaminopiridina o trifenilfosfina y
azodicarboxilato de dietilo. Las etapas restantes que conducen a
los compuestos de la fórmula I de la presente invención se llevan a
cabo mediante los mismos procedimientos descritos en los esquemas I
y II.
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(Esquema pasa página
siguiente)
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Esquema
I
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Esquema
II
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Esquema
III
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden preparar combinando los compuestos de fórmula I
de la presente invención con un vehículo sólido o líquido
farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, con adyuvantes y
excipientes farmacéuticamente aceptables empleando técnicas estándar
y convencionales. Entre las composiciones en forma sólida se
incluyen: polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas,
sellos y supositorios. Un vehículo sólido puede ser al menos una
sustancia que también pueda funcionar como diluyente, agente
aromatizante, solubilizante, lubricante, agente de suspensión,
aglutinante, agente de desintegración del comprimido y agente
encapsulante. Entre los vehículos sólidos inertes se incluyen:
carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa,
pectina, dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, cera
de bajo punto de fusión, mantequilla de cacao, y similares. Entre
las composiciones en forma líquida se incluyen: soluciones,
suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se pueden proporcionar
soluciones de los compuestos de la presente invención disueltos en
agua y en sistemas agua-propilenglicol y
agua-polietilenglicol, que contengan opcionalmente
agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizadores y agentes
espesantes convencionales adecuados.
Preferentemente, la composición farmacéutica se
proporciona empleando técnicas convencionales en forma de
dosificación unitaria que contenga cantidades efectivas o apropiadas
del compuesto activo, es decir, los compuestos de fórmula I según la
presente invención.
La cantidad de componente activo, es decir, el
compuesto de fórmula I según la presente invención, en la
composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria del
mismo puede variarse o ajustarse en gran medida, dependiendo de la
aplicación particular, la potencia del compuesto particular y la
concentración deseada. Generalmente, la cantidad de componente
activo oscilará entre 0,5% y 90% en peso de la composición.
En el uso terapéutico para tratar, o combatir,
infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, los
compuestos o composiciones farmacéuticas del mismo se administrarán
de forma oral, tópica, transdérmica y/o parenteral con una
dosificación que permita obtener y mantener una concentración, es
decir, una cantidad, o nivel en sangre, de componente activo en el
animal sometido a tratamiento, que tendrá efectividad
antibacteriana. Generalmente, tal cantidad de dosificación de
componente activo con efectividad antibacteriana estará en el
intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100, más
preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50 mg/kg de
peso corporal/día. Debe entenderse que las dosificaciones pueden
variar dependiendo de las necesidades del paciente, la gravedad de
la infección bacteriana que se esté tratando, y el compuesto
particular que se esté usando. Además, debe entenderse que la
dosificación inicial administrada puede aumentarse más allá del
anterior nivel superior con el fin de lograr rápidamente el nivel en
sangre deseado o la dosificación inicial puede ser más pequeña que
la óptima y la dosificación diaria puede aumentarse progresivamente
durante el transcurso del tratamiento dependiendo de la situación
particular. Si se desea, la dosis diaria también puede dividirse en
múltiples dosis para su administración, por ejemplo, dos o cuatro
veces al día.
Los compuestos de fórmula I según la presente
invención se administran de forma parenteral, es decir, mediante
inyección, por ejemplo, mediante inyección intravenosa o mediante
otras rutas de administración parenteral. Las composiciones
farmacéuticas de administración parenteral contendrán generalmente
una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto según la
fórmula I como una sal soluble (sal de adición de ácido o sal
básica) disuelta en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable
tal como, por ejemplo, agua para inyecciones y un tampón para
proporcionar una solución isotónica tamponada adecuadamente, por
ejemplo, con un pH de aproximadamente 3,5 a 6. Entre los agentes
tamponadores adecuados se incluyen, por ejemplo: ortofosfato
trisódico, bicarbonato sódico, citrato sódico,
N-metilglucamina, L(+)-lisina y
L(+)-arginina por nombrar sólo unos cuantos agentes
tamponadores representativos. Los compuestos según la fórmula I se
disolverán en el vehículo generalmente en una cantidad suficiente
para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente
aceptable en el intervalo de aproximadamente 1 mg/ml a 400 mg/ml de
solución. La composición farmacéutica líquida resultante se
administrará a fin de obtener la cantidad de dosificación con
efectividad antibacteriana mencionada anteriormente. Los compuestos
de fórmula I según la presente invención se administran
ventajosamente de forma oral en formas de dosificación sólidas y
líquidas.
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona de
la presente invención poseen una actividad útil contra diversos
organismos. La actividad in vitro de los compuestos de la
presente invención puede estimarse mediante procedimientos de
ensayo estándar tales como el de determinación de la concentración
inhibitoria mínima (CIM) mediante dilución en agar tal como se
describe en "Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial
Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically", 3ª
ed., publicado en 1993 por el National Committee for Clinical
Laboratory Standards, Villanova, Pensilvania, EE.UU. La actividad
de los compuestos de la presente invención contra Staphilococus
aureus, Staphilococus epidermidis, Streptococus pneumoniae,
Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis y H.
Influenzae se muestra en la tabla 1.
Actividad antibacteriana: Concentración
inhibitoria mínima (\mug/ml)
1ª
Etapa
Se trata una mezcla enfriada con hielo y agitada
de 1 (publicación internacional PCT WO 98/54161) (20,0 gr, 50,7
mmol), acetona (1500 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (500
ml) durante 20 minutos con una solución de cloruro de
benciloxiacetilo (9,5 ml, 60,8 mmol) en acetona (150 ml). Se deja
calentar la mezcla lentamente a temperatura ambiente (24ºC) y se
deja reposar durante 18 horas. Se extrae con Et_{2}O y el extracto
se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}), y se concentra
para dar 25,4 gr del producto 2.
2ª
Etapa
Se hidrogena una mezcla de 2 (25,0 gr, 46,1
mmol), MeOH (1700 ml) y catalizador 10% paladio sobre carbono (6,25
gr) a una presión inicial de 35 p.s.i. durante 4 días. Se añade más
catalizador (6,25 gr) y la hidrogenación continúa durante 1 día. La
mezcla se filtra y el filtrado se concentra. La cromatografía del
residuo sobre gel de sílice con 2,5%
MeOH-CH_{2}Cl_{2} dio el producto que se
cristaliza a partir de acetona -CH_{2}Cl_{2} para dar 13,7 gr
de 3.
\newpage
3ª
Etapa
Se trata una mezcla agitada de 3 (5,70 gr, 12,6
mmol) y trietilamina (2,99 ml, 21,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (76
ml) a temperatura ambiente (24ºC) con una solución de cloruro de
4-(clorometil)benzoilo (3,57 gr, 18,9 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (32 ml) y se mantiene a temperatura ambiente
durante 4 días. Se lava con NaHCO_{3} acuoso saturado, se seca
(MgSO_{4}) y se concentra. La cromatografía del residuo sobre gel
de sílice con 5% MeOH-CH_{2}Cl_{2} dio el
producto que se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se precipita
con hexano para dar 5,37 gr de 4.
4ª
Etapa
Se mantiene una mezcla agitada de 4 (650 mg, 1,05
mmol), NaI (11 mg), dimetilamina 2M en MeOH (2,1 ml, 4,20 mmol) y
acetona (14 ml) a temperatura ambiente durante 24 h, se mezcla con
agua (20 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se
secan (MgSO_{4}) y se concentran. La cromatografía del residuo
sobre gel de sílice con 5%
MeOH-CH_{2}Cl_{2}/0,5%
NH_{4}OH/CH_{2}Cl_{2} dio 559 mg de 5.
5ª
Etapa
\newpage
El compuesto 5 (520 mg, 0,847 mmol) se enfría en
un baño de hielo y se trata con HCl 4N en dioxano (10 ml). La mezcla
se agita en el baño de hielo durante 2 horas y a temperatura
ambiente (24ºC) durante 1,5 horas y se concentra. Se mezclan tres
partes de 4,0 ml de CH_{2}Cl_{2} con el residuo con
concentración tras cada adición para dar 6.
6ª
Etapa
Se mantiene una mezcla agitada de 6 (400 mg,
0,727 mmol), trietilamina (0,81 ml, 5,82 mmol) y ditiopropionato de
metilo (350 mg, 2,91 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml)/THF (7 ml) a
temperatura ambiente (24ºC) durante 2 días, se mezcla con agua y se
extrae con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se seca (MgSO_{4}) y se
concentra. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con 5%
MeOH/0,5% NH_{4}OH/CH_{2}Cl_{2} dio el producto que se
cristaliza a partir de CH_{2}Cl_{2}/heptano para dar el
producto del título 7.
EM (FAB) m/z 586 (M+H^{+}); HRMS (FAB)
calculado para C_{29}H_{37}FN_{5}O_{5}S (M+H^{+})
586,2499, hallado 586,2485. Análisis calculado para
C_{29}H_{36}FN_{5}O_{5}S: C, 59,47; H, 6,20; N, 11,96.
Hallado: C, 59,04; H, 6,25; N, 11,83.
1ª
Etapa
Se trata gota a gota una solución agitada de 3
(ejemplo 1, 2ª etapa) (1,80 gr, 3,99 mmol) y trietilamina (0,83 ml,
5,99 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (24 ml) con una solución de cloruro
de 3-(clorometil)benzoilo (980 mg, 5,18 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se mantiene a temperatura ambiente (24ºC)
durante 18 horas y a reflujo durante 5 horas. Se añade más cloruro
de 3-(clorometil)benzoilo (150 \mul) y trietilamina (166
\mul) y la mezcla se mantiene a reflujo durante 18 horas, se
mezcla con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. El extracto se seca (MgSO_{4}) y se concentra.
La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con 2,5%
MeOH-CH_{2}Cl_{2} dio 1,68 gr de 8.
\newpage
2ª
Etapa
Se mantiene una mezcla agitada de 8 (725 mg, 1,20
mmol), yoduro sódico (12 mg), dimetilamina 2M en MeOH (2,3 ml, 4,56
mmol) y acetona (16 ml) a temperatura ambiente (24ºC) durante 4
días, se mezcla con agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. El
extracto se seca (MgSO_{4}) y se concentra. La cromatografía del
residuo sobre gel de sílice con mezclas de MeOH/CH_{2}Cl_{2}
que contienen de 2,5 a 5% de MeOH dio 632 mg de 9.
3ª
Etapa
El compuesto 9 (570 mg, 0,929 mmol) se enfría en
un baño de hielo y se trata con HCl 4N en dioxano (10 ml). La mezcla
se agita en el baño de hielo durante 2 horas y a temperatura
ambiente (24ºC) durante 1,5 horas y se concentra. El residuo se
mezcla con tres partes de 40 ml de CH_{2}Cl con concentración tras
cada adición para dar 10.
4ª
Etapa
Se mantiene una mezcla agitada de 10 (490 mg,
0,891 mmol), trietilamina (0,99 ml, 7,13 mmol) y ditiopropionato de
metilo (429 mg, 3,56 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8,5 ml)/THF (8,5
ml) a temperatura ambiente (24ºC) durante 18 horas y se concentra.
La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con 5%
MeOH/CH_{2}Cl_{2} dio una mezcla de 11 y su sal clorhidrato.
Ésta se mezcla con NaHCO_{3} y se extrae con EtOAc. El extracto
se lava con NaCl diluido, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. La
cristalización del residuo a partir de
EtOAc-heptano dio 329 mg del producto del título
11.
Análisis calculado para
C_{29}H_{36}FN_{5}O_{5}S: C, 59,47; H, 6,20; N, 11,96.
Hallado: C, 59,16; H, 6,30; N, 11,81.
Este compuesto se prepara tal como se describe
para 11 en el ejemplo 2, sustituyendo morfolina por dimetilamina en
la 2ª etapa y manteniendo la mezcla a reflujo durante 4 días. El
compuesto del título 12 se recristaliza a partir de MeOH y tenía:
EM (IE) m/z 627 (M+).
Análisis calculado para
C_{31}H_{38}FN_{5}O_{6}S: C, 59,31; H, 6,10; N, 11,16.
Hallado: C, 59,32; H, 6,18; N, 11,12.
Este compuesto se prepara tal como se describe
para 11 en el ejemplo 2, sustituyendo
4-dimetilpiperazina por dimetilamina y
CH_{2}Cl_{2} por acetona en la 2ª etapa y manteniendo la mezcla
a reflujo durante 18 horas para dar el producto del título
(13).
EM (IE) m/z 640 (M+); HRMS (FAB) calculado para
C_{32}H_{42}FN_{6}O_{5}S (M+H^{+}) 641,2921, hallado:
641,2915.
Este compuesto se prepara tal como se describe
para 11 en el ejemplo 2, sustituyendo dietilamina por dimetilamina
en la 2ª etapa y manteniendo la mezcla a reflujo durante 18 horas.
El producto del título (14) se cristaliza a partir de
acetona-heptano.
EM (IE) m/z 613 (M+). Análisis calculado para
C_{31}H_{40}FN_{5}O_{5}S: C, 60,67; H, 6,57; N, 11,41.
Hallado: C, 60,55; H, 6,62; N, 11,39.
El compuesto 15 se prepara tal como se describe
para el compuesto 7 en el ejemplo 1, sustituyendo dietilamina por
dimetilamina en la 4ª etapa y permitiendo que la reacción continúe
durante 2 días a temperatura ambiente y a reflujo durante 5 horas.
El producto del título (15) se cristaliza a partir de
EtOAc-heptano.
EM (IE) m/z 613 (M+). Análisis calculado para
C_{31}H_{40}FN_{5}O_{5}S: C, 60,67; H, 6,57; N, 11,41.
Hallado: C, 60,61; H, 6,67; N, 11,32.
Este compuesto se prepara tal como se describe
para el compuesto 7 en el ejemplo 1, sustituyendo morfolina por
dimetilamina en la 4ª etapa y manteniendo la mezcla a reflujo
durante 24 horas. El producto del título (16) se recristaliza a
partir de acetona-CH_{2}Cl_{2}.
EM (IE) m/z 627 (M+). Análisis calculado para
C_{31}H_{38}FN_{5}O_{6}S: C, 59,31; H, 6,10; N, 11,16.
Hallado: C, 59,17; H, 6,21; N, 11,05.
Este compuesto se prepara tal como se describe
para el compuesto 7 en el ejemplo 1, sustituyendo
1-metilpiperazina por dimetilamina y
CH_{2}Cl_{2} por acetona en la 4ª etapa y manteniendo la mezcla
a reflujo durante 24 horas. En la 6ª etapa de esta síntesis el
producto se mezcla con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con
EtOAc para dar la base libre pura 17, que se recristaliza a partir
de acetona-heptano.
EM (IE) m/z 640 (M+). HRMS (FAB) calculado para
C_{32}H_{42}FN_{6}O_{5}S (M+H^{+}) 641, 2921, hallado:
641,2916. Análisis calculado para C_{32}H_{41}FN_{6}O_{5}S:
C, 59,98; H, 6,45; N, 13,11. Hallado: C, 59,70; H, 6,53; N,
13,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantiene una mezcla agitada de 6 (ejemplo 1,
5ª etapa) (792 mg, 1,44 mmol), trietilamina (1,6 ml, 11,5 mmol) y
ditiociclopropanocarboxilato de etilo (842 mg, 5,76 mmol) y MeOH
(20 ml) a temperatura ambiente (24ºC) durante 2 horas y se
concentra. El residuo se tritura con EtOAc (15 ml) durante 18 horas
y el sólido resultante se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice con 4% MeOH/CH_{2}Cl_{2}. El producto se cristaliza a
partir de EtOAc/heptano para dar 388 mg del producto del título
18.
EM (IE) m/z 597 (M^{+}); HRMS (FAB) calculado
para C_{30}H_{37}FN_{5}O_{5}S (M+H^{+}) 598,2499, hallado
598,2510. Análisis calculado para C_{30}H_{36}FN_{5}O_{5}S:
C, 60,28; H, 6,07; N, 11,72. Hallado: C, 60,06; H, 6,14; N,
11,62.
1ª
Etapa
\vskip1.000000\baselineskip
La sal de ácido clorhídrico (6) preparada a
partir de 5 (762 mg, 1,24 mmol) tal como en el ejemplo 1, 5ª etapa
se neutraliza con NaHCO_{3} acuoso y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. El extracto se seca (MgSO_{4}) y se concentra
para dar 658 mg de 20.
\newpage
2ª
Etapa
Se trata una solución agitada y enfriada con
hielo de 20 (594 mg, 1,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) con
1,1'-tiocarbonildi-2(1H)-piridona
(323 mg, 1,39 mmol), se mantiene a temperatura ambiente (24ºC)
durante 18 horas y se concentra. La cromatografía del residuo sobre
gel de sílice con 2,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2} dio una mezcla de
producto que se mezcla con agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}.
El extracto se lava con agua, se seca (MgSO_{4}) y se concentra
para dar 483 mg de 21.
3ª
Etapa
Se hace burbujear amoniaco anhidro en exceso
dentro de una solución enfriada con hielo de 21 (483 mg, 0,869 mmol)
en THF (25 ml) y la mezcla se agita durante 20 minutos y se
concentra. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con 10%
MeOH/CH_{2}Cl_{2} dio el compuesto del título 19 que se
recristaliza a partir de acetonitrilo.
EM (IE) m/z 572 (M^{+}). Análisis calculado
para C_{27}H_{33}FN_{6}O_{5}S: C, 56,63; H, 5,81; N, 14,68.
Hallado: C, 56,41; H, 5,89; N, 14,56.
\newpage
1ª
Etapa
Se trata una solución agitada de 3 (ejemplo 1, 2ª
etapa) (1,098 gr, 2,43 mmol) y trietilamina (0,70 ml) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) bajo nitrógeno con cloruro de
4-nitrobenzoilo (0,553 gr, 2,98 mmol) y se mantiene
a temperatura ambiente (24ºC) durante 3 horas. Después se trata con
HCl 1N (10 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se
seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La cromatografía del
residuo sobre gel de sílice con 2% MeOH/CH_{2}Cl_{2} dio 1,24
gr de 23.
2ª
Etapa
Se hidrogena una mezcla de 23 (1,24 gr, 2,06
mmol), catalizador 10% paladio sobre carbono (0,51 gr), MeOH (75 ml)
y CH_{2}Cl_{2} (75 ml) a una presión inicial de 20 psi durante
1 hora y 50 minutos y se filtra. La concentración del filtrado dio
1,08 gr de 24.
3ª
Etapa
Una mezcla enfriada con hielo y agitada de 24
(0,56 gr, 0,98 mmol) y diisopropiletilamina (0,17 ml, 0,96 mmol) en
THF (20 ml) bajo nitrógeno se trata por partes durante 80 segundos
con cloruro de N-Fmoc-glicilo (0,336
gr, 1,06 mmol) y se mantiene en el baño de hielo durante 1 hora. Se
añade más diisopropiletilamina (9 \mul) y cloruro de
N-Fmoc-glicilo (0,04 gr) y la
reacción se deja continuar durante 65 minutos. La mezcla se
concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía sobre
gel de sílice con 3% MeOH/CH_{2}Cl_{2} para dar 0,80 gr de
25.
4ª
Etapa
Se trata gota a gota una solución enfriada con
hielo de 25 (0,23 g, 0,27 mmol) en dioxano (6 ml), bajo nitrógeno,
con HCl 4N frío en dioxano (3 ml), se mantiene en el baño de hielo
durante 100 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas y se
concentra al vacío para dar 0,31 gr de 26.
5ª
Etapa
Se trata una mezcla agitada de 26 (0,20 gr),
diisopropiletilamina (0,26 ml), THF (6 ml) y CH_{2}Cl_{2} (25
ml) con ditiopropionato de etilo (0,10 ml) y se mantiene a
temperatura ambiente (24ºC) durante 26 horas. Se añade metanol (5
ml) a la mezcla, que se mantiene a temperatura ambiente durante 48
horas y a una temperatura de 45 a 50ºC durante 4 horas. Se concentra
y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
2,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2} para dar 0,09 gr de 27.
6ª
Etapa
\newpage
Se trata una solución agitada de 27 (0,09 gr) en
DMF (1 ml), bajo nitrógeno, con piperidina (0,027 ml), se mantiene a
temperatura ambiente durante 15 minutos y se concentra al vacío. La
cromatografía del residuo sobre gel de sílice con 0,4%
NH_{4}OH/4% MeOH/CH_{2}Cl_{2} dio el compuesto del título
22.
HRMS (FAB) calculado para
C_{28}H_{34}FN_{6}O_{6}S (M+H^{+}) 601,2244, hallado
601,2251.
El compuesto del título 28 se prepara tal como se
describe para el compuesto 22 en el ejemplo 11, sustituyendo
ditiociclopropanocarboxilato de etilo por ditiopropionato de etilo
en la 5ª etapa, que se lleva a cabo en MeOH a 45ºC.
HRMS (FAB) calculado para
C_{29}H_{34}FN_{6}O_{6}S (M+H^{+}) 613,2244, hallado
613,2233.
1ª
Etapa
Se mantuvo una mezcla agitada de
carbobenciloxi-L-alanina (0,48 gr,
0,0022 mol) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC, 0,43 gr, 0,0023 mol) en piridina (15 ml), bajo nitrógeno,
durante 5 minutos y se trató con 4-(dimetilamino)piridina
(15 mg) y 24 (ejemplo 11, 2ª etapa) (1,0 gr, 0,0018 mol). La mezcla
se mantuvo a temperatura ambiente (24ºC) durante 21 horas, se trató
con más carbobenciloxi-L-alanina
(0,20 gr) y EDC (0,18 gr), se mantuvo a temperatura ambiente
durante 6 horas y a 0ºC durante 72 horas y se concentró al vacío. La
cromatografía del residuo sobre gel de sílice con 2,5%
MeOH-CHCl_{3} dio 1,1 gr de 30: EM (ES) m/z 777
(M+H^{+}), 799 (M+Na^{+}).
\newpage
2ª
Etapa
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una mezcla enfriada con hielo y agitada
de 30 (1,1 gr) y dioxano (20 ml), bajo nitrógeno, durante 3 minutos
con HCl 4N en dioxano (10 ml) enfriado con hielo y se mantuvo en el
baño de hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2
horas y 20 minutos. El exceso de cloruro de hidrógeno se eliminó
bajo una corriente de nitrógeno y la mezcla restante se concentró
al vacío para dar 1,1 gr de 31, un sólido blanco: EM (ES) m/z 677
(M+H^{+}).
3ª
Etapa
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una mezcla agitada de 31 (0,5 gr) y
trietilamina (0,36 ml) en metanol (10 ml), bajo nitrógeno, con
ditiopropionato de etilo (0,10 ml) y se mantuvo a temperatura
ambiente durante 1 hora y 45 minutos. El sólido se recogió mediante
filtrado y se lavó con MeOH frío para dar 0,26 gr de 32, un sólido
blanco: EM (ES) m/z 749 (M+H^{+}).
4ª
Etapa
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató el compuesto 32 (0,13 gr) con bromuro de
hidrógeno al 30% en ácido acético (3,8 ml), se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos y se mezcló con Et_{2}O (25 ml). El
líquido sobrenadante se decantó y el residuo se lavó dos veces con
Et_{2}O y se recogió mediante filtrado. Se neutralizó una
solución del sólido en agua (pH 9 a 10) con NaHCO_{3} acuoso
saturado y el sólido resultante se recogió mediante filtrado y se
lavó con agua para dar 0,073 gr de producto. Se combinó con el
producto (0,097 gr) procedente de una segunda reacción idéntica y
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 4%
MeOH-0,2%
NH_{4}OH-CH_{2}Cl_{2}. La cristalización del
producto resultante a partir de MeOH dio 0,071 gr de 29: p.f. 220 a
221ºC. HRMS (FAB) calculado para C_{29}H_{36}FN_{6}O_{6}S
(M+H^{+}) 615,2401, hallado 615,2405.
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
R_{1} es H, NH_{2}, alquilo
NHC_{1-4}, alquilo C_{1-4}
sustituido opcionalmente por uno o más de entre F, Cl o CN,
alquenilo C_{2-4}, alquilo
OC_{1-4}, alquilo SC_{1-4} o
cicloalquilo
(CH_{2})_{0-2}C_{3-6};
R_{2} y R_{3} son independientemente H, F, Cl
o alquilo C_{1-2}; y
R_{4} está en C-3 o en
C-4 y es -CHR_{5}-NR_{7}R_{8}
donde R_{5} es H o CH_{3} y R_{7} o R_{8} son
independientemente H o alquilo C_{1-4} o
NR_{7}R_{8} es un anillo heterocíclico saturado de 5-, 6- o 7-
miembros que puede tener más heteroátomos seleccionados entre O,
S(O)_{0-2}, NH y NCH_{3}.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} es alquilo C_{1-4}.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} es etilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} es NH_{2}.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} es cicloalquilo C_{3-6}.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} es ciclopropilo.
7. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{2} y R_{3} son,
independientemente, H o F.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que
uno de R_{2} y R_{3}, es H y el otro es F.
9. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{4} es
-CH_{2}N(CH_{3})_{2}.
10. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{4} es
4-morfolinilmetilo.
11. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{4} es
4-metil-1-piperazinilmetilo.
12. Un compuesto de la reivindicación 1 que
es:
(1) éster del ácido
4-[(dimetilamino)metil]benzoico de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
(2) éster del ácido
3-[(dimetilamino)metil]benzoico de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
(3) éster del ácido
3-(morfolinometil)benzoico de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
(4) éster del ácido
3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]benzoico
de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
(5) éster del ácido
3-[(dietilamino)metil]benzoico de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
(6) éster del ácido
4-[(dietilamino)metil]benzoico de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
(7) éster del ácido
4-(morfolinometil)benzoico de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
(8) éster del ácido
4-[(4-metil-1-piperazinil)
metil]benzoico de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
(9) éster del ácido
4-[(dimetilamino)metil]benzoico de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]ciclopropanocarbotioamida,
(10) éster del ácido
4-[(dimetilamino)metil]benzoico de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tiourea,
(11) éster del ácido
4-(glicilamino)benzoico de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
(12) éster del ácido
4-(glicilamino)benzoico de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]ciclopropanocarbotioamida,
o
(13) éster del ácido
4-(L-alanilamino)benzoico de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida.
13. Un compuesto de la reivindicación 1 que
es
(1) éster del ácido
4-[(dimetilamino)metil]benzoico de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
(2) éster del ácido
4-(morfolinometil)benzoico de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida,
o
(3) éster del ácido
4-[(4-metil-1-piperazinil)
metil]benzoico de
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanotioamida.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, para la elaboración de un medicamento para
tratar una infección microbiana.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que el
medicamento se administra de forma oral, parenteral, transdérmica o
tópica.
17. El uso de la reivindicación 15 o la
reivindicación 16, en el que el compuesto se administra en una
cantidad de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal/día.
18. El uso de la reivindicación 15, en el que la
cantidad es de 1 a 50 mg/kg de peso corporal/día.
19. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 18, en el que la infección es una infección
cutánea.
20. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 18, en el que la infección es una infección
ocular.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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