SK5972002A3

SK5972002A3 - Benzoic acid esters of oxazolidinones having a hydroxyacetylpiperazine substituent

Info

Publication number: SK5972002A3
Application number: SK597-2002A
Authority: SK
Inventors: Jackson B Hester Jr
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1999-12-14
Filing date: 2000-12-06
Publication date: 2003-01-09
Also published as: BR0015177A; EA200200673A1; HUP0203787A3; DE60017941D1; CZ20022389A3; HUP0203787A2; NO20022811L; CN1390211A; WO2001044212A1; CA2387047A1; ZA200202953B; JP2003516977A; IL150031A0; KR20020062332A; EP1242395B1; ATE288423T1; PE20010851A1; EP1242395A1; NO20022811D0; DE60017941T2

Description

Estery kyseliny benzoovej a oxazolidinónov majúce hydroxyacetylpiperazínový substituent

Oblasť techniky

Vynález sa týka esterov kyseliny benzoovej a oxazolidinónov majúcich hydroxyacetylpiperazínový substituent a spôsobu ich prípravy. Tieto zlúčeniny majú výraznú aktivitu proti gram-negatívnym a gram-pozitívnym baktériám.

Doterajšia oblasť techniky

Oxazolidinónové antibakteriálne látky sú nová syntetická trieda antimikrobiálnych látok s výraznou aktivitou proti veľkému počtu ľudských a zvieracích patogénov, vrátane gram-pozitívnych aeróbnych baktérií, ako sú · vysoko rezistentné stafylokokové a streptokokové baktérie, anaeróbnych organizmov, ako sú bakteroidy a niektoré druhy klostrídií a „kyselinovzdorných“ organizmov, ako sú Mycobacterium tuberculosis a Mycobacterium avium.

Oxazolidinóny všeobecne však nevykazujú použiteľnú hladinu aktivity proti aeróbnym gram-negatívnym organizmom. Použitie týchto antimikrobiálnych oxazolidinónových látok sa teda obmedzuje na infekčné stavy spôsobené gram-pozitívnymi baktériami. Preto je jedným z predmetov podľa vynálezu poskytnúť farmaceutické látky, ktoré majú širšiu antimikrobiálnu aktivitu, vrátane aktivity proti aeróbnym gram-negatívnym organizmom. Zistilo sa, že oxazolidinóny podľa vynálezu majú širšie spektrum aktivity zahŕňajúce gram-negatívne organizmy, ako sú Haemophilus influenzae a Moraxella catarrhalis. Navyše sú zlúčeniny podľa vynálezu výborne rozpustné vo vode, čo ich robí zvlášť vhodnými na intravenózne a orálne podanie pri liečbe mikrobiálnych infekcií.

USA patent 5 652 238 uvádza karboxylové a fosforečné estery substituovaných hydroxyacetylpiperazínfenyloxazolidinónov.

PCT medzinárodná publikácia WO 98/54161 uvádza oxazolidinónové antibakteriálne látky majúce tiokarbonylovú funkčnú skupinu.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde:

A je štruktúra i, ii, iii, alebo iv

Wje

a. NHC(=X)R,,

b. -O-het, -S-het, alebo -NH-het; pri predpoklade, že keď A je štruktúra iv, tak W nie je podľa odseku b);

X je O, alebo S;

Ri je . , (a) H, (b) NH₂, (c) NHC,.C₄alkyl, (d) C|.C₄alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viac F, Cl, alebo CN, (e) C2-C₄alkenyl, (f) OCi.C₄alkyl,

-3(g) SCi-C₄alkyl, alebo (h) (CH2)_nC3.C6cykloalkyl;

R-2 a R3 sú nezávisle H, F, Cl alebo C|.C2alkyl;

R4 je umiestnené na C-3 alebo C-4 a je to:

n SH (a) —N-C-CH-N ^{1 X}R · r₆ ^r8

Re /L,< I w -CH-N alebo >8

R5 je H, alebo CH3;

Ró je H, alebo Ci.C₄alkyl, prípadne substituovaný OH, SH, SCH3, NH2 alebo NHC(=NH)NH₂;

R7 a Rs sú nezávisle H, C|.C₄alkyl, alebo R7 a Rg spoločne s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený 5-, 6-, alebo 7-členný heterocyklický kruh, ktorý môže mať ďalší heteroatóm zvolený zo skupiny obsahujúcej O, S(O)_n, alebo N-R5;

het je cez C pripojený päť, alebo šesť členný nasýtený, alebo nenasýtený heterocyklický kruh majúci 1,2 alebo 3 heteroatómy zvolené zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru a dusík, ktorý je prípadne prikondenzovaný k benzénovému kruhu; v každom prípade môže byť het, prípadne substituovaný jedným, alebo viac halogénmi, OH, CF3, OCi.Côalkyl, CN, Ci.Côalkyl, S(=O)jR⁹, C(=X)R¹⁰, OC(=O)R¹⁰, NHC(=O)R¹⁰, alebo NR¹⁰R¹⁰, oxo, alebo oxím; kde R⁹ je Ci.C6alkyl, aryl, alebo NR⁷R⁸; R¹⁰ je H, Ci.C6alkyl, aryl, alebo NR⁷R⁸;

n je 0, 1, alebo 2; a s výhradou, že keď X je O, potom R4 nie je podľa odseku (a).

Ďalšími aspektmi vynálezu sú:

-4farmaceutické kompozície obsahujúce aj zlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľné soli, spôsob na liečbu mikrobiálnych infekcií spôsobených gram-pozitívnymi baktériami u cicavcov, alebo ďalších teplokrvných živočíchov, ktorý spočíva v podávaní terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli subjektom, ktoré túto liečbu potrebujú, a spôsob na liečbu mikrobiálnych infekcií spôsobených gram-negatívnymi baktériami u cicavcov, alebo ďalších teplokrvných živočíchov, ktorý spočíva v podávaní terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli subjektom, ktoré túto liečbu potrebujú.

Vynález tiež poskytuje nové medziprodukty a spôsoby, ktoré sú výhodné pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.

Ak nie je uvedené inak, sú použité nasledujúce definície.

Termín alkyl, alkenyl, atď. označuje priame i vetvené skupiny, ale odkaz na konkrétny radikál ako je „propyl“ zahŕňa iba radikál s priamym reťazcom a vetvené izoméry sú výslovne samostatne uvedené napríklad ako „izopropyl“.

Počet uhlíkov rôznych uhľovodíky obsahujúcich skupín je uvedený pomocou indexu vyjadrujúceho minimálny a maximálny počet uhlíkových atómov skupiny, t.j. Ci.Cj znamená skupinu s počtom uhlíkov od celého čísla „i“ do celého čísla ,j“ vrátane. Takže napríklad Cj. C?alkyl znamená alkyly od jedného do sedem uhlíkových atómov vrátane.

Označením cicavce sa myslia človek alebo zvieratá.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú obvykle pomenované podľa házvoslovného systému IUPAC, alebo CAS. Môžu sa použiť skratky, ktoré sú odborníkovi v obore dobre známe (napr. „Ph“ pre fenyl, „Me“ pre metyl, „Et“ pre etyl, „O“ pre kyslíkový atóm, „S“ pre atóm síry, „N“ pre atóm dusíku, „h“ pre hodinu, alebo hodiny a „pt“ pre izbovú teplotu).

Termín „het“ označuje cez uhlík pripojený päť (5), alebo šesť (6) členný heterocyklický kruh majúci 1, 2, alebo 3 heteroatómy zvolené zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru a dusík, ktorý je prípadne prikondenzovaný k benzénovému kruhu.

Príklady „het“ zahŕňajú pyridín, tiofén, furán, pyrazolín, pyrimidín, 2-pyridyl, 3-5pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl,

3-pyrazinyl, 4-oxo-2-imidazoIyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-izoxazolyl, 4-izoxazolyl, 5izoxazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 4-oxo-2-oxazolyl,

5-oxazolyl, 1,2,3-oxatiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4oxadiazol, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 3-izotiazol, 4-izotiazol, 5-izotiazol, 2-furanyl, 3furanyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 3-izopyrolyl, 4-izopyrolyl, 5-izopyrolyl, 1,2,3,-oxatiazol-1-oxid, l,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3yl, l,2,4-tiadiazol-3-yl, 1,2,4-tiadiazol-5-yl, 3-oxo-l,2,4-tiadiazol-5-yl, 1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2oxo-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, l,2,4-triazol-5-yl, l,2,3,4-tetrazol-5-yl, 5-oxazolyl, 3-izotiazolyl, 4-izotiazolyl a 5-izotiazolyl, 1,3,4,-oxadiazol, 4-oxo-2-tiazolinyl, alebo 5-metyl1,3,4-tiadiazol-2-yl, tiazoldión, 1,2,3,4-tiatriazol, alebo 1,2,4-ditiazolón.

V každom prípade sa môže het substituovať jedným, alebo viac skupinami definovanými v zhrnutí vynálezu, alebo v nárokoch.

Typická hodnota označení het je izoxazol-3-yl, izoxazol-5-yl, l,2,4-oxadiazol-3-yl, izotiazol-3-yl, l,2,4-tiadiazol-3-yl, alebo 1,2,5-tiadiazol-3-yl.

Typické a výhodné príklady radikálov, substituentov a rozsahov uvedené nižšie slúžia iba na ilustráciu a neobmedzujú rozsah vynálezu a nevylučujú ďalšie definované hodnoty v rámci rozsahu definovaných hodnôt pre radikály a substituenty.

Konkrétne, Ci/^alkyl, môže byť alkylová skupina majúca od jedného do štyroch uhlíkových atómov, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl a ich izomérne formy; C₂C4alkenyl môže byť vinyl, propenyl, alyl, butenyl, a ich izomérne formy; Ca-Cócykloalkyl môže byť cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a ich izomérne formy.

Typická hodnota pre A je štruktúra ii definovaná vyššie

Typická hodnota pre X je atóm síry.

Typická hodnota pre X je atóm kyslíka.

Typická hodnota pre Ri je Ci.C4alkyl.

Ešte typickejšia hodnota pre Ri je etyl.

Typická hodnota pre Ri je cyklopropyl.

-6Typická hodnota pre Ri je NH₂.

Typická hodnota pre R₂ a R₃ sú nezávisle H, alebo F.

Typické hodnoty pre R₂ a R₃ sú také, že keď jeden z nich je H, druhý je F.

Typická hodnota pre R₄ je -CH₂N(CH3)₂.

Typická hodnota pre R4 je 4-morfolinylmetyl.

Typická hodnota pre R4 je 4-metyl-1-piperazinylmetyl.

Typická hodnota pre R₄ je taká, že je pripojený buď na C-3, alebo na C-4. Pozície C-3, respektíve C-4 odpovedajú nasledujúcim situáciám:

R₄

Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú tie, kde štruktúry i, ii, alebo iii majú nižšie uvedenú optickú konfiguráciu:

ii iii

Tieto absolútne konfigurácie sa nazývajú (S)-konfigurácie podľa Canh-Ingold-Prelog názvoslovného systému.

Príklady zlúčenín podľa vynálezu sú:

(l)(S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 4-[(dimetylamino)metyl]benzoovej, (2) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-[(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyI]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 3-[(dimetyIamino)metyl]benzoovej, (3) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-[(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 3-(morfolinometyl)benzoovej,

-Ί (4) (S)-N-( [3 -[3 -fluór-4- [4-(hydroxyacetyl)-1 -piperazinyljfeny 1] -2-oxo-5 oxazolidinyl)metyl]propántioamid ester kyseliny 3-[(4-metyl-Ipiperaziny l)metyl)benzoovej, (5) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 3-[(dietylamino)metyl]benzoovej, (6) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 4-[(dietylamino)metyl]benzoovej, (7) (S)-N-[ [3 - [3 -fluór-4- [4-(hydroxyacetyl)-1 -piperaziny 1] fenyl] -2-oxo-5 oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-(morfolinometyl)benzoovej, (8) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-[(4-metyl-l-piperaziny 1)metyljbenzoovej, (9) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl)metyl]cyklopropánkarbotioamid ester kyseliny 4[(dimetylamino)metyljbenzoovej, (10) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljtiomočovina ester kyseliny 4-[(dimetylamino)metyl]benzoovej, (11) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid 4-(glycylamino) ester kyseliny benzoovej, (12) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]cyklopropánkarbotioamid ester kyseliny 4-(glycylamino)benzoovej,

I ' ; ' ' · alebo (13) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 4-(L-alanylamino)benzoovej.

Nasledujúce schémy opisujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu. Všetok začiatočný materiál sa pripravil postupmi opísanými v týchto schémach, alebo postupmi dobre známymi odborníkom v obore organickej chémie. Premenné použité v schémach sú rovnaké, ako sa ďalej definuje, alebo ako je uvedené v nárokoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť

-8podľa jednej alebo viac zo schém diskutovaných ďalej.

Ako je ukázané v schéme I sa zlúčenina 1-a s odpovedajúcou amino chrániacou skupinou (P) esterifíkovala buď 3-, alebo 4-nitrobenzoylchloridom pri vzniku zlúčeniny 1-b. V tejto reakcii sa môže použiť terciáma amínová báza, ako je trietylamín, na neutralizáciu vzniknutého hydrochloridu. Pre túto reakciu je vhodným rozpúšťadlom neprotické rozpúšťadlo, ako je CH2CI2, alebo THF a teplota v rozmedzí 0 až 24 ⁰ C. Chrániace skupiny (P) sa volia s ohľadom na ich kompatibilitu s chemizmom funkčných skupín syntetizovaných molekúl. Pre zlúčeniny syntetizovaných v príkladoch 1-12 je vhodnou chrániacou skupinou tercbutoxykarbonyl (Boe); môžu sa však byť v závislostiach na chemizme žiadúcej zlúčeniny použiť aj iné chrániace skupiny. Syntéza zlúčeniny 1-b, kde P je Boe je opísaná v PCT medzinárodnej publikácii WO 98/54161 a v príklade 1 tohto vynálezu. Nitro skupina zlúčeniny 1-b je redukovaná na amino pri získaní zlúčeniny 1-c. Tento syntetický krok je prípadne spojený s katalytickou hydrogenáciou na paládiovom katalyzátore v rozpúšťadlách, ako je MeOH, EtOH a CH2CI2 pri teplote miestnosti; ak je to však žiaduce, môžu sa použiť aj iné syntetické metódy známe odborníkovi v obore. Zlúčenina 1-c, kde R5 je metyl, sa môže získať alkyláciou zlúčeniny získanej v tejto reakcii. Acyláciou anilínu 1-c s vhodným aktivovaným derivátom aminokyseliny získame 1-d. Príklad 11, krok 3 ilustruje použitie chloridu kyseliny a terciárnej amínovej báze v tejto reakcii; v tejto reakcii sa ale môžu použiť aj v peptidovej chémii dobre známe kondenzačné prípravky, ako je 1,1 '-karbonylimidazol a

1,3-dicyklohexylkarbodiimin/l-hydroxybenzotriazol. V schémach I, II a III, v prípade, že Ró obsahuje OH, alebo SH a v prípade, že R₇ a alebo Rs sú vodík sa môže vyžadovať chrániaca skupina (P'). Príklad 11, krok 3 ukazuje použitie 9-fluórenylmetyloxy-karbonyl (Fmoc) pre chránenie aminoskupiny glycínu. Fmoc je stabilný pri podmienkach vhodných na odstránenie Boe (príklad 11, krok 4), ale môže sa ľahko odstrániť (piperidínom v DMF) v prítomnosti tioamidu (príklad 11, krok 6). Benzylkarbonyl sa môže odstrániť (HBr/HOAc) v prítomnosti tioamidu a je teda vhodnou P' skupinou. Zlúčenina 1-d je zbavená chrániacej skupiny pri vzniku 1-e. Acylácia 1-e poskytuje 1-f. Ktorákoľvek chrániaca skupina (P’) sa môže potom v tejto fáze odstrániť. Odstránenie Boe chrániacej skupiny z 1-d sa môže s výhodou odstrániť pomocou HCI v dioxáne pri získaní hydrochloridu amínu. Táto soľ sa môže často použiť priamo v nasledujúcej acylácii. Acylácia amínu, alebo hydrochloridu amínul-e ditioestermi a terciámou amínovou bázou pri získaní tioamidov, sa uskutočňuje v rozpúšťadlách, ako je CH2CI2, THF, alebo s výhodou MeOH pri teplotách v rozmedzí 24 až 50 ⁰ C. Prípravy ďalších tiokarbonylových zlúčenín sa môžu urobiť podľa postupov opísaných v PCT

-9medzinárodnej publikácii WO 98/54161.

V schéme II je alkoholový medziprodukt 2-a esterifikovaný 3-, alebo 4-(lchlóralkyl)benzoylchloridom pri prítomnosti terciámej amínovej báze vo vhodnom rozpúšťadle, ako je CH2CI2 pri teplotách v rozmedzí od 0 do 40° C pri získaní zlúčeniny 2-b. Alkylácia amínu 2-b poskytuje zlúčeninu 2-c. Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadlách, ako je acetón, alebo CH2CI2 v prítomnosti katalytického množstva jodidu sodného pri teplotách v rozmedzí od teplote miestnosti do teploty refluxu rozpúšťadla. Deprotekcia 2-c poskytuje 2-d a príprava zlúčenín 2-e sa vykonáva rovnakým postupom ako je opísané v schéme I.

Ve schéme III je alkoholový medziprodukt 3-a esterifikovaný vhodne substituovanou Y-cooH . . .

benzoovou kyselinou ( ) za získania zlúčeniny 3-b. Ako je opísané v schémach I a II môžu sa v tejto reakcii použiť chloridy kyselín a terciárna amínová báza.

Navyše sa môže reakcia vykonávať v reakčnom systéme ako 1,3-dicyklohexylkarbodiimid a

4-dimetylaminopyridín, alebo trifenylfosfin a dietylazodikarboxylát. Zostávajúce kroky, ktoré vedú k zlúčeninám všeobecného vzorca I podľa vynálezu, sa môžu uskutočňovať rovnakými postupmi, ako je opísané v Schémach I a II.

- 10Schéma I

-11 Schéma II

R₂

- 12Schéma III

í

I

- 13Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu pripraviť kombináciou zlúčenín vzorca I podľa vynálezu s pevným, alebo kvapalným farmaceutický prijateľným nosičom a prípadne s farmaceutický prijateľnými adjuvans a pomocnými látkami pomocou štandardných a obvyklých techník. Tuhé kompozície zahŕňajú prášky, tablety, granule, tobolky, dražé a čapíky. Pevným nosičom môže byť aspoň jedna látka, ktorá môže mať tiež funkciu zrieďovadla, chuťovej látky, solubilizátora, mastiva, suspendačného prípravku, plniva, tablety dezintegrujúceho prípravku a opuzdreného prípravku. Inertné tuhé nosiče zahŕňajú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor, laktózu, pektín, dextrín, škrob, želatínu, materiály na báze celulózy, nízko tuhnúci vosk, kakaové maslo a podobne. Kvapalné kompozície zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Napríklad možno pripraviť roztoky zlúčenín podľa vynálezu vo vode a zmesi voda/propylénglykol a voda/polyetylénglykol, prípadne obsahujúce obvyklé vhodné farbivá, chuťové látky, stabilizátory a zahusťovadlá.

S výhodou sa farmaceutické kompozície pripravujú pomocou obvyklých techník v dávkových formách obsahujúcich účinné, alebo výhodné množstvo aktívnej zložky, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca I podľa vynálezu.

Množstvo aktívnej látky, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca I podľa vynálezu, vo farmaceutickej kompozícii a jej dávkovej forme, sa môže odlišovať a výrazne závisí na konkrétnej aplikácii, účinnosti konkrétnej zlúčeniny a žiadanej koncentrácii. Obvykle sa množstvo aktívnej látky pohybuje v rozmedzí od 0,5 % do 90 % hmotnosti kompozície.

Pre terapeutické použitie pre liečbu, alebo boj s bakteriálnymi infekciami u teplokrvných živočíchov sa zlúčeniny, alebo ich farmaceutické kompozície, podávajú orálne, miestne, transdermálne, a/alebo parenterálne v takých dávkach, aby sa dosiahla a dodržala koncentrácia, ktorá odpovedá množstve, alebo krvnej hladine aktívnej látky, ktorá je u liečených zvierat antibakteriálne účinná. Obvykle ša toto antibakteriálne účinné množstvo aktívnej látky pohybuje v rozmedzí od asi 0,1 do asi 100, výhodnejšie od asi 0,1 do asi 50 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. Je zrejmé, že dávkovanie sa môže výrazne odlišovať v závislosti na požiadavkách pacienta, závažnosti bakteriálnej infekcie, ktorá sa lieči a konkrétnej použitej zlúčenine. Je tiež zrejmé, že začiatočné dávky, ktoré sa podávajú, sa môžu zvýšiť nad uvedenú hornú hranicu, aby sa rýchlo dosiahla žiadaná hladina v krvi, alebo môžu byť začiatočné dávky menšie, než je optimum a denná dávka sa môže počas liečby progresívne zvyšovať v závislosti na konkrétnej situácii. Ak sa to žiada, môžu sa denné dávky tiež rozdeliť do viac dávok na podanie, napr. od dvoch do štyroch dávok za deň.

- 14Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa podávajú parenterálne, t.j. pomocou injekcie, a to napríklad intravenózne injekciou, alebo inou parenterálnou cestou podania. Farmaceutické kompozície pre parenterálne podanie budú všeobecne obsahovať farmaceutický prijateľné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme rozpustnej soli (soľ vzniknutá prídavkom kyseliny, alebo báze) rozpustené vo farmaceutický prijateľnom kvapalnom nosiči, napríklad vode pre injekčné podanie a pufri, aby sa získal vhodný izotonický pufrovaný roztok napríklad s pH asi 3,5 až 6. Vhodné pufrujúce látky zahŕňajú napríklad fosforečnan sodný, hydrogénuhličitan draselný, citrát sodný, N-metylglukamín, L(+)-lyzín a L(+)-arginín a ďalšie. Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I všeobecne sa rozpustia v nosiči na farmaceutický prijateľnú koncentráciu pre injekcie v rozmedzí od asi 1 mg/ml do asi 400 mg/ml roztoku. Vzniknutá kvapalná farmaceutická kompozícia sa podáva v takom množstve, aby sa dosiahla vyššie zmienená farmaceutický účinná dávka. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu je výhodné podávať orálne v tuhých a kvapalných dávkových formách.

Oxazolidinónové antibakteriálne látky podľa vynálezu majú významnú aktivitu proti radu mikroorganizmov. In vitro aktivita zlúčenín podľa vynálezu sa môže testovať štandardnými testovacími postupmi, ako je stanovenie minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) agarovým riedením, ako opisuje „Approved Standard. Metóds for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria That Grow Aeróbically“, tretie vydanie, 1993 Národný výbor pre klinické laboratórne štandardy, Villanova, Pensylvania, USA. Aktivita zlúčenín podľa vynálezu proti Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis a H. influenzae je ukázaná v tabuľke 1.

Antibakteriálna aktivita, minimálna inhibičná koncentrácia (pg/ml)

Tabuľka 1 ' . ·

	SAUR. 9213	SEPI 30593	EFAE 12712	SPNE 9912	SPYO 152	HINF 30063	EFAE 9217	MCAT 30607
Ex-	SAUR	SEPI	EFAE	SPNE	SPYO	HINF	EFAE	MCAT
Číslo	9213	30593	12712	9912	152	30063	9217	30607
	MIC	MIC	MIC	MIC	MIC	MIC	MIC	MIC

1	0,5	0,25	0,5	<0,06	<0,06	4	0,25	0,5
2	1	0,25	0,5	0,125	<0,06	8	0,5	0,5
3	4	2	2	0,5	0,5	64	2	4
4	8	2	2	0,5	0,5	64	2	4
5	2	2	2	0,25	0,25	32	1	2
6	2	1	1	0,25	0,125	16	1	2
7	2	2	2	0,5	0,25	64	1	4
8	2	1	1	0,125	0,125	16	1	1
9	0,5	0,125	0,5	<0,06	<0,06	8	0,5	0,5
10	4	0,5	0,5	0,125	<0,06	8	0,5	2

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyljpropántioamid ester kyseliny 4-[(dimetylamino)metyl]benzoovej (7)

Krok 1

HN /“Λ

O , k PhCH₂OCH₂COCI

N—v V-N^O -----► í—Ml

NaHCOýH₂O

NHBoc

PhCH₂OCH₂CN

I_JiK'H

L—Ml

NHBoc

-16Do miešanej, ľadovo studenej zmesi 1 (PCT medzinárodná publikácia WO 98/54161) (20,0 g, 50,7 mmol), acetónu (1500 ml) a nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (500 ml) sa počas 20 min. pridal roztok benzyloxyacetylchloridu (9,5 ml,

60,8 mmol) v acetóne (150 ml). Zmes sa ponechala pomaly, aby sa pomaly ohriala na izbovú teplotu (24 °C) a odstála 18 hodín. Potom sa extrahovaná Et₂O a extrakt sa premyl vodou a roztokom soli, vysušil (MgSOzj) a zahustil pri získaní 25,4 g produktu 2.

Krok 2

h₂

Pd/C

í—wi

O

NHBoc

Zmes 2 (25,0 g, 46,1 mmol), MeOH (1700 ml) a 10% katalyzátora paládium - na uhlíku (6,25 g) sa hydrogenovala pri začiatočnom tlaku 241 kPa (35 p.s.i.) 4 dni. Pridal sa ďalší katalyzátor (6,25 g) a hydrogenácia pokračovala 1 deň. Zmes sa sfiltrovala a filtrát sa zahustil. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 2,5% MeOH-CH₂Cl poskytla produkt, ktorý sa rekryštalizoval zo zmesi acetón/CH₂Cl₂ pri získaní 13,7 g zlúčeniny 3.

Krok 3

NH-C-NH₂

- 17Do miešanej zmesi 3 (5,70 g, 12,6 mmol) a trietylamínu (2,99 ml, 21,4 mmol) v CH2CI2 (76 ml) sa pri teplote miestnosti (24 °C) pridal roztok 4 (chlórmetyl)benzoylchloridu (3,57 g,

18,9 mmol) v CH2CI2 (32 ml) a zmes sa ponechala pri teplote miestnosti 4 dni. Zmes sa potom premyla nasýteným vodným NaHCCb, vysušila (MgSOJ a zahustila. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 5% MeOH/CH₂Cl2 poskytla produkt, ktorý sa rozpustil v CH2CI2 (40 ml) a precipitoval hexánom pri získaní 5,37 g zlúčeniny 4. '

Krok 4

Miešaná zmes 4 (650 mg, 1,05 mmol), Nal ( 11 mg), 2M dimetylamínu v MeOH (2,1 ml, 420 mmol) a acetónu (14 ml) sa ponechala pri teplote miestnosti 24 hodín, potom sa zmiešala s vodou (20 ml) a extrahovala sa CH2CI2. Extrakty sa vysušili (MgSO₄) a zahustili. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 5% MeOH/0,5% NH4OH/CH2CI2 poskytla 559 mg zlúčeniny 5.

Krok 5:

Me₂NCH₂ // \\

II II / \ /7~

COCH₂CN^__ZN— • HCI

- 18Zlúčenina 5 (520 mg, 0,847 mmol) sa schladila v ľadovom kúpeli a pridala sa 4M HCI v dioxáne (10 ml). Zmes sa miešala v ľadovom kúpeli 2 hodiny a pri teplote miestnosti (24 °C)

1,5 hodiny a zahustila. Pridali sa tri 4,0 ml podiely CH2CI2 a zmiešali so zvyškom a po každom prídavku sa roztok zahustil pri získaní zlúčeniny 6.

Krok 6:

Miešaná zmes 6 (400 mg, 0,727 mmol), trietylamínu (0,81 ml, 5,82 mmol) a metylditiopropionátu (350 mg, 2,91 mmol) v CH2CI2 (7 ml)/THF (7 ml) sa držala pri teplote miestnosti (24 °C) 2 dni, potom sa zmiešala s vodou a extrahovala sa CH2CI2. Extrakt sa vysušil (MgSO₄) a zahustil. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 5% MeOH/0,5% NH₄OH/ CH2CI2 poskytla produkt, ktorý sa rekryštalizoval zo zmesi C^Ch/heptán pri získaní titulného produktu 7.

MS (FAB) m/z 586 (M+H⁺); HRMS (FAB) výpočet pre C29H37FN5O5S (M+H⁺) 586,2499, nájdené 586,2485. Anál. výpočet pre C29H36FN5O5S: C, 59,47; H, 6,20; N, 11,96. Nájdené: C, 59,04; H, 6,25; N, 11,83.

Príklad 2 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-[(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 3-[(dimetylamino)metyl]benzoovej (11)

Krok 1

L... . J,,»H *-Ml ο

NHBoc

Do miešaného roztoku 3 (Príklad 1, Krok 2) (1,80 g, 3,99 mmol) a trietylamínu (0,83 ml, 5,99 mmol) v CH2CI2 (24 ml) sa po kvapkách pridal roztok 3-(chlórmetyl)benzoylchloridu (980 mg, 5,18 mmol) v CH2CI2 (10 ml) a ponechal pri teplote miestnosti (24 °C) 18 hodín a potom pri refluxe 5 hodín. Pridal sa ďalší 3-(chlórmetyl)benzoylchlorid (150 μΐ) a trietylamín (166 μΐ) zmes sa ponechala pri refluxe 18 hodín, zmiešala s nasýteným vodným NaHCO₃a extrahovala sa CH2CI2. Extrakt sa vysušil (MgSO₄) a zahustil. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 2,5 % MeOH- CH2CI2 poskytla 1,68 g zlúčeniny 8.

Krok 2:

CH,CI

L-t'H

I-Ml o

NHBoc

Miešaná zmes 8 (725 mg, 1,20 mmol), jodidu sodného ( 12 mg), 2 M dietylamínu v MeOH (2,3 ml, 4,56 mmol) a acetónu ( 16 ml) sa ponechala pri teplote miestnosti (24 °C) 4 dni, zmiešala s vodou a extrahovala sa CH2CI2. Extrakt sa vysušil (MgSO₄) a zahustil. Chromatografia zvyšku na silikagéli só zmesou MeOH/ CH2CI2 obsahujúci ,2,5 až 5% MeOH poskytla 632 mg zlúčeniny 9.

-20Krok3:

Zlúčenina 9 (570 mg, 0,929 mmol) sa schladila v ľadovom kúpeli a pridala sa 4M HCl v dioxáne (10 ml). Zmes sa miešala v ľadovom kúpeli 2 hodiny a pri teplote miestnosti (24°C)

1,5 hodiny a zahustila. Pridali sa tri 40 ml podiely CH2CI2 a zmiešali so zvyškom a po každom prídavku sa roztok zahustil pri získaní zlúčeniny 10.

Krok 4:

Miešaná zmes 10 (490 mg, 0,891 mmol), trietylamínu (0,99 ml, 7,13 mmol) a metyl(ditiopropionátu) (429 mg, 3,56 mmol) v CH2CI2 (8,5 ml)/THF (8,5 ml) sa ponechala pri teplote miestnosti (24 °C) 18 hodín a zahustila. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 5 % MeOH/ CH₂C1₂ poskytla zmes 11 a jeho hydrochloridu. Surový produkt sa zmiešal s nasýteným vodným roztokom NaHCO₃ a extrahoval EtOAc. Extrakt sa premyl zriedeným NaCI, vysušil (MgSO₄) a zahustil. Kryštalizácia zvyšku z EtOAc/heptán poskytla 329 mg titulného produktu 11.

-21 Anál. výpočet pre C₂9H36FN₅O₅S: C, 59,47; H, 6,20; N, 11,96. Nájdené: C, 59,16; H,

6,30; N, 11,81.

Príklad 3 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-[(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljpropántioamid ester kyseliny 3-(morfolinometyl)benzoovej (12)

Zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v Príklade 2 zamenením morfolínu za dimetylamín v Kroku 2 a varením zmesi pri refluxe 4 dni. Titulná zlúčenina 12 sa rekryštalizovala z MeOH: MS (EI) m/z 627 (M⁺).

Anál. výpočet pre C31H38FN5O6S: C, 59,31; H, 6,10; N, 11,16. Nájdené: C, 59,32; H,6,18; N, 11,12.

Príklad 4 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyljpropántioamid ester kyseliny 3-[(4-metyl-l-piperazinyl)metyl]benzoovej (13)

4-H S / ¹¹

NH-C-CH₂-CH₃

J

Zlúčenina sa pripravila postupom opísaným pre zlúčeninu 11 v Príklad 2 zamenením 4metylpiperazínu za dimetylamín a acetónu za CH2CI2 v Kroku 2 a varením zmesi pri refluxe

-2218 hodín pri získaní titulného produktu (13).

MS (EI) m/z 640 (M⁺); HRMS (FAB) výpočet pre C₃2H42FN₆O₅S (M+H⁺) 641,2921. Nájdené: 641,2915.

Príklad 5 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 3-[(dietylamino)metyl]benzoovej (14)

Zlúčenina sa pripravila postupom opísaným pre zlúčeninu 11 v Príklade 2 zamenením dietylamínu za dimetylamín v Kroku 2 a varením zmesi pri refluxe 18 hodín pri získaní v názve uvedeného produktu (13), ktorý sa rekryštalizoval zo zmesi acetón-heptán.

MS (EI), m/z 613 (M⁺). Anál. výpočet pre C31H40FN5O5S: C, 60,67; H, 6,57; N, 11,41. Nájdené: C, 60,55; H, 6,62; N, 11,39.

Príklad 6 (S)-N-([3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 4-[(dietylamino)metyl]benzoovej (15)

Et₂N-CH₂

O

II coch₂cn

V-N^O s

^r í—ΝΗ-ΠNH-C-CHg-CHa

-23Zlúčenina 15 sa pripravila postupom opísaným pre zlúčeninu 7 v Príklade 1 zamenením dietylamínu za dimetylamín v Kroku 4 a ponechaním reakčnej zmesi 2 dni pri teplote miestnosti a pri refluxe 5 hodín. Titulná zlúčenina (15) sa rekryštalizovala zo zmesi EtOAcheptán.

MS (EI) m/z 613 (M⁺). Anál. výpočet pre C31H40FN5O5S: C, 60,67; H, 6,57; N, 11,41. Nájdené: C, 60,61; H, 6,67; N, 11,32.

Príklad 7 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-(morfolinometyl)benzoovej (16)

H s . II nh-o-CH₂-ch₃

Zlúčenina sa pripravila postupom opísaným pre zlúčeninu 7 v Príklade l zamenením morfolínu za dimetylamín v Kroku 4 a udržiavaním zmesi pri refluxe 24 hodín.

Titulný produkt 16 sa rekryštalizoval zo zmesi acetón-CFhCh.

MS (EI) m/z 627 (M+). Anál. Výpočet pre C3iH₃₈FN₅O₆S: C, 59,31; H, 6,10; N, 11,16. Nájdené: C, 59,17; H, 6,21; N, 11,05.

Príklad 8 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-[(4-metyl-l-piperazinyl)metyl]benzoovej (17)

Zlúčenina sa pripravila postupom opísaným pre zlúčeninu 7 Príklad 1 zamenením 1-24metylpiperazínu za dimetylamín a CH2CI2 za acetón v Kroku 4 a udržiavaním zmesi pri refluxe 24 hodín. V Kroku 6 sa produkt zmiešal s nasýteným vodným roztokom NaHCCb a extrahoval EtOAc pri získaní čistej voľnej báze 17, ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi acetónheptán.

MS (El) m/z 640 (M⁺); HRMS (FAB) výpočet pre Č32H42FN6O5S (M+H⁺) 641,2921 ’

Nájdené: 641,2916. Anál. výpočet pre C32H41FN6O5S: C, 59,98, H, 6,45; N, 13,11. Nájdené: C, 59,70; H, 6,53; N, 13,05.

Príklad 9 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljcyklopropánkarbotioamid ester kyseliny 4-[(dimetylamino)metyl]benzoovej (18)

MeoNCHo o

11 /—\ coch₂cn n

o

Zo ^s *—wi

NH₂-C—Δ

Miešaná zmes 6 (Príklad 1, Krok 5) (792 mg, 1,44 mmol), trietylamínu (1,6 ml, 11,5 mmol), etyl-(ditiocyklopropánkarboxylátu) (842 mg, 5,76 mmol) a MeOH (20 ml) sa ponechala pri teplote miestnosti (24 °C) 2 hodiny a zahustila sa. Zvyšok sa rozotrel s EtOAc (15 ml) 18 hodín a vzniknutá tuhá látka sa chromatografovala na silikagéli so 4 % MeOH/CF^Ch. Produkt sa rekryštalizoval so zmesou EtOAc-heptán pri získaní 388 mg titulnej zlúčeniny 18.

MS (El) m/z 597 (M⁺); HRMS (FAB) výpočet pre C3oH37FN506S (M+H⁺) 598,2499, nájdené: 598,2510. Anál. výpočet pre C3oH36FN₅0₆S: C, 60,28; H, 6,07; N, 11,72. Nájdené: C, 60,06; H, 6,14; N, 11,62.

Príklad 10 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinylJmetyljtiomočovina 4-[(dimetylamino)metyl]ester kyseliny benzoovej (19)

-25Krok 1

Hydrochlorid 6 pripravený zo zlúčeniny 5 (762 mg, 1,24 mmol) podľa Príkladu 1, Kroku 5 sa neutralizoval vodným NaHCO₃ a extrahoval CH₂C1₂. Extrakt sa vysušil (MgSO₄) a zahustil pri získaní 658 mg 20.

Krok 2

Do miešaného ľadovo studeného roztoku 20 (594 mg, 1,16 mmol) v CH₂C1₂ (75 ml) sa pridal l,ľ-tiokarbonyldi-2(lH)-pyridón (323 mg, 1,39 mmol) a roztok sa ponechal pri teplote miestnosti (24 °C) 18 hodín a zahustil. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 2,5% MeOH/ CH₂C1₂ dala zmes, ktorá sa zmiešala s vodou a extrahovala sa s CH₂C1₂. Extrakt sa premyl s vodou, vysušil (MgSO₄) a zahustil pri získaní 483 mg zlúčeniny 21.

Krok 3

Zvýšok bezvodého amoniaku prebublával do ľadovo studeného roztoku 21 (483 mg, 0,869 mmol) v THF (25 ml) a zmes sa miešala 20 minút a zahustila. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 10% MeOH/ CH2CI2 dala titulnú zlúčeninu 19, ktorá sa rekryštalizovala z acetonitrilu.

MS (EI) m/z 572 (M⁺). Anál. výpočet pre C₂7H₃₃FN₆O₅S: C, 56,63; H, 5,81; N, 14,68. Nájdené: C, 56,41; H, 5,89; N, 14,56.

Príklad 11 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljpropántioamid ester kyseliny 4-(glycylamino)benzoovej (22)

Krok 1

-27 Do miešanej zmesi 3 (Príklad 1, Krok 2) (1,098 g, 2,43 mmol) a trietylamínu 15 (0,70 ml) v CH2CI2 (20 ml), v dusíkovej atmosfére sa pridal 4-nitrobenzoylchlorid (0,553 g, 2,98 mmol) a zmes sa ponechala pri teplote miestnosti (24°C) 3 hodiny. Potom sa pridala IM HCl (10 ml) a zmes sa extrahoval CH2CI2. Extrakt sa vysušil (Na2SO₄) a zahustil. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 2% MeOH/ CH2CI2 poskytla l,24g zlúčeniny 23.

¹ I

Krok 2

Zmes 23 ( 1,24 g, 2,06 mmol), 10% katalyzátora paládia na uhlíku (0,51 g), MeOH (75 ml) a CH2CI2 (75 ml) sa hydrogenovala pri začiatočnom tlaku 138 kPa 1 hodinu 50 minút a potom sa sfiltrovala. Zahustenie filtrátu dalo 1,08 g zlúčeniny 24.

Krok 3

-28Do ľadovo studenej miešanej zmesi zlúčeniny 24 (0,56 g, 0,98 mmol) a diizopropyletylamínu (0,17 ml, 0,96 mmol) v THF (20 ml) v dusíkovej atmosfére sa po častiach pridal počas 80 sekúnd N-Fmoc-glycylchlorid (0,336 g, 1,06 mmol) a zmes sa udržiavala v ľadovom kúpeli 1 hodinu. Pridal sa ďalší diizopropyletylamín (9 μΐ) a N-Fmocglycylchlorid (0,04 g) a reakcia pokračovala ďalších 65 minút. Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 3% MeOH/CH₂Cl₂ pri získaní 0,80 g zlúčeniny 25.

Krok 4:

FmocNH-CH₂CNH-^2^—

I

L—Ml

NHBoc

HCI dioxan

O

II

FmocNH-CH₂CN

O ° o ^{11 11} Á coch₂cn n—c y-n o \_^ \=/ I • HCI

NH,

Do ľadovo studeného roztoku. 25 (0,23 g, 0,27 mmol) v dioxáne (6 ml), v dusíkovej atmosfére, sa po kvapkách pridávala studená 4M HCI v dioxáne (3 ml), zmes sa udržiavala 100 minút v ľadovom kúpeli a potom pri teplote miestnosti 2 hodiny a zahustila pri zníženom tlaku pri získaní 0,31 g zlúčeniny 26.

Krok 5:

Do miešanej zmesi 26 (0,20 g), diizopropyletylamínu (0,26 ml), THF (6 ml) a CH2CI2 (25 ml) sa pridal etyl-(ditiopropionát) (0,10 ml) a zmes sa udržiavala pri teplote miestnosti (24 °C) 26 hodín. Do zmesi sa pridal metanol (5 ml) a zmes ponechala pri teplote miestnosti 48 hodín a pri 45 až 50 °C 4 hodiny. Ďalej sa zahustila a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 2,5% MeOH/ CH2CI2 pri získaní 0,09 g zlúčeniny 27.

Krok 6 o 0 0 g

FmocNH-CHjCNH-^^— COCH^Ct/ <

\—T

..H s nh-c-ch₂ch₃

Do miešaného roztoku 27 (0,09 g) v DMF (1 ml), v dusíkové atmosfére, sa pridal piperidín (0,027 ml) a zmes ponechala pri teplote miestnosti 15 min a zahustila pri zníženom tlaku. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 0,4 % NH₄OH/4% MeOH/CHiCh dala titulnú zlúčeninu 22.

-30HRMS (FAB) výpočet pre C₂₈H34FN₆O₆S (M+H⁺) 601,2244, nájdené 601,2251.

Príklad 12 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljcyklopropánkarbotioamid ester kyseliny 4-(glycylamino)benzoovej (28)

Titulná zlúčenina 28 sa pripravila spôsobom opísaným pre zlúčeninu 22 v Príklade 1 zamenením etyl-(ditiocyklopropánkarboxylátu) za etyl-(ditiopropionát) v Kroku 5, ktorý sa robil v MeOH pri 45 °C.

HRMS (FAB) výpočet pre C290H34FN6O6S (M+H⁺) 613,2244, nájdené 613,2233.

Príklad 13 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-(L-alanylamino)benzoovej (29)

Krok I

+ Cbz-L-AlaOH

EDC

NHBoc

DMAP

Cbz-L-AlaNH

Do miešanej zmesi karbobenzyloxy-L-alanínu (0,48 g, 0,0022 mol) a l-(3dimetylamínopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu (EDC, 0,43 g, 0,0023 mol) v pyridíne (15 ml) udržovanej 5 minút v dusíkovej atmosfére sa pridal 4-(dimetylamino)pyridín (15 mg) a 24 (Príklad 11, Krok 2) (1,0 g, 0,0018 mol). Zmes sa ponechala pri teplote miestnosti

I (24 °C) 21 hodín a pridal sa ďalší karbobenzyloxy-L-alanín (0,20 g) a EDC (0,18 g), a zmes sa ponechala pri teplote miestnosti ešte 6 hodín a pri 0 °C 72 hodín a zahustila pri zníženom

-31 tlaku. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 2,5% MeOH-CHCb poskytla 1,1 g zlúčeniny 30: MS (ES) m/z 777 (M+H⁺), 799 (M+Na⁺)

Krok 2

Do ľadovo studenej miešanej zmesi 30 (1,1 g) a dioxánu (20 ml) v dusíkovej atmosfére sa počas 3 minút pridala ľadovo studená 4N HCI v dioxáne (10 ml) a zmes sa držala v ľadovom kúpeli 1 hodinu a pri teplote miestnosti 2 hodiny 20 minút.. Zvyšok HCI sa odstránil prúdom dusíka a zvyšok zmesi sa zahustil pri zníženom tlaku pri získaní 1,1 g zlúčeniny 31 ako tuhej bielej látky: MS (ES) m/z 677 (M+H⁺).

Krok 3:

Cbz-L-AtaNH

F

O

S

CH₃CH₂C SEt Et₃N • HCI

Cbz-L-AlaNH

OCH₂CN N

F

NH C-CH₂-CH₃

Do miešanej zmesi 31 (0,5 g) a trietylamínu (0,36 ml) v metanole ( 10 ml) v dusíkovej atmosfére sa pridal etyl ditiopropionát (0,10 ml) a zmes sa udržiavala pri teplote miestnosti 1

-32hodinu 45 minút. Tuhá látka sa oddelila filtráciou a premyla studeným MeOH pri získaní 0,26 g zlúčeniny 32 ako bielej tuhej látky: MS (ES) m/z 749 (M+H⁺).

Krok 4:

Cbz-L-AlaNH θ υ

OCH₂C t/ N—N^O v_y y=/ \ Z„.Ή _s

1) HBr

NHC-CH₂-CH₃

HOAc

2) NaAHCO₃

L-Ala NH

NH C-CH₂’CH₃

K zlúčenine 32 (0,13 g) sa pridal 30 % bromovodík v kyseline octovej (3,8 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút a potom sa zmiešala s Et20 (25 ml). Kvapalný supernatant sa dekantoval a zvyšok sa premyl dvakrát Et20 a oddelil filtráciou. Roztok tuhej látky vo vode sa neutralizoval(pH 9 až 10) nasýteným vodným NaHCO₃ a získaná tuhá látka sa oddelila filtráciou a premyla vodou pri získaní 0,073 g produktu. Dala sa dohromady s produktom (0,097g) z druhej identickej reakcie a chromatografovala na silikagéli s 4 % MeOH-0,2 % NH4OH- CH2CI2. Kryštalizácia získaného produktu z MeOH poskytla 0,071 g zlúčeniny 29: teplota topenia 220 až 221 °C. HRMS (FAB) výpočet pre Cz^ôFNôOôS (M+H⁺) 615,2401, nájdené 615,2405.

7? šqY'jooz/

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov všeobecného vzorca I o-ch₂-c-n^_

Rj

CH₂-W (D, alebo jeho farmaceutický akceptovateľné soli kde

A je štruktúra i, ii, iii alebo iv ·

Wje

a) NHC(=X)R_b

b) -O-het, -S-het, alebo -NH-het; pri predpoklade, že keď A je štruktúra iv, tak W nie je podľa odseku b);

X je O, alebo S;

Ri je (a) H, (b) NH₂, (c) NHC,.C₄alkyl, (d) Ci.C₄alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viac F, Cl, alebo CN, /

(e) C₂.C₄alkenyl,

-34(f) OCi.C₄alkyl, (g) SCi.C₄alkyl, alebo (h) (CH2)_nC3.C6cykloalkyl;

R2 a Ra sú nezávisle H, F, Cl alebo C i_₂alkyl;

R4 je umiestnené na C-3 alebo C-4 a je to:

(a)

Rs O f

I II /

-N-C-CH-N

Ŕ« ^R alebo (b)

I

-CH —N

R₅ je H, alebo CH₃;

Ró je H, alebo C|.C₄alkyl, prípadne substituovaný OH, SH, SCH3, NH2 alebo NHC(=NH)NH₂;

R7 a Rg sú nezávisle (a) H, (b) Ci-C₄alkyl, alebo (c) R7 a Rg spoločne s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, tvorí nasýtený 5-, 6-, alebo 7 členný heterocyklický kruh, ktorý môže mať ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, S(O)_n, alebo N-R₅;

het je cez C pripojený päť (5), alebo šesť (6) členný nasýtený, alebo nenasýtený heterocyklický kruh majúci 1,2, alebo 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry a dusíka, ktorý je prípadne prikondenzovaný k benzénovému kruhu; v každom prípade môže byť het prípadne substituovaný jedným, alebo viac halogénmi, OH, CF₃, OCi.Cealkyl, CN, Ci-Cňalkyl, S(=O)iR⁹, C(=X)R¹⁰,

-35OC(=O)R¹⁰, NHC(=O)R¹⁰, alebo NR¹⁰R*°, oxo, alebo oxím; kde R⁹ je C,.C₆alkyl, aryl, alebo NR⁷R⁸; R¹⁰ je H, C^alkyl, aryl, alebo NR⁷R⁸; n je 0, 1, alebo 2; a s výhradou, že keď X je O, potom R4 nie je podľa odseku (a);

alebo jeho farmaceutický prijateľné soli.
2. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, všeobecného vzorca IA (IA).
3. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 2, kde Ri je C|.C4alkyl.
4. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 2, kde Ri je etyl.
5. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 2, kde Ri je NH₂.
6. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 2, kde Ri je Cj.CôCykloalkyl.
7. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, kde X je atóm síry.
8. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, kde X je atóm kyslíka.
9. Ester kýseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, kde R₂ a R3 sú nezávisle na

-36sebe

H, alebo F.
10. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde aspoň jeden z R.2 a R₃ je H a ten druhý je F.
11. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, kde R4 je -CH2N(CH₃)2.
12. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, kde R4 je 4-morfolinylmetyl.
13. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, kde R4 je 4-metyl-lpiperazinylmetyl.
14. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, kde R4 je ^5 R I X^K7

-CH-N

X kde R5, R7 a Re sú také, ako je definované v nároku 1.
15. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, ktorou je (1) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 4-[(dimetylamino)metyl]benzoovej, (2) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-[(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny'3-[(dimetylamino)metyl]benzoovej, (3) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-[(hydroxyacetyl)-l-piperazinyI]fenyl]-2-oxo-5-37oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 3-(morfolinometyl)benzoovej, (4) (S)-N-([3 -[3 -fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-1 -piperazinyl] fenyl] -2-oxo-5oxazolidinyl)metyl]propántioamid ester kyseliny 3-[(4-metyl-l-piperazinyl)metyl)benzoovej, (5) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 3-[(dietylamino)metyl]benzoovej, (6) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-[(dietylamino)metyl]benzoovej, (7) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-(morfolinometyl)benzoovej, (8) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyI)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-[(4-metyl-l-piperazinyl)metyl]benzoovej, (9) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl)metyl]cyklopropánkarbotioamid ester kyseliny 4-[(dimetylamino)metyl] benzoovej, (10) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]tiomočovina ester kyseliny 4-[(dimetylamino)metyl]benzoovej, (11) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid 4-(glycylamino)ester kyseliny benzoovej, (12) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]cyklopropánkarbotioamid ester kyseliny 4(glycylamino)benzoovej, alebo (13) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-(L-alanylamino)benzoovej.

-3816. Ester benzoovej kyseliny a oxazolidinónov podľa nároku 1, ktorým je (1) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 4-[(dimetylamino)metyl]benzoovej, (2) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5I oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 4-(morfolinometyl)benzoovej, (3) (S)-N- [[3 -[3 -fluór-4- [4-(hydroxyacetyl)-1 -piperazinyl] fenyl] -2-oxo5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-[(4-metyl-l-piperazinyl)metyl]benzoovej.
17. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, kde štruktúra i, alebo iii je

O iii
18. Farmaceutická kompozícia obsahujúca ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
19. Použitie esteru kyseliny benzoovej a oxazolidinónov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, na výrobu liekov pre liečbu mikrobiálnych infekcií.
20. Použitie podľa nároku 19, kde ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov všeobecného vzorca I je v orálnej, parenterálnej, transdermálnej alebo topickej dávkovej forme.
21. Použitie podľa nároku 19, kde denná dávka esteru kyseliny benzoovej a oxazolidinónov >

všeobecného vzorca I je v množstve od 0,1 do 100 mg/kg telesnej váhy.

-3922. Použitie podľa nároku 19, kde denná dávka esteru kyseliny benzoovej a oxazolidinónov všeobecného vzorca I je v množstve od 1 do asi 50 mg/kg telesnej váhy.
23. Použitie podľa nároku 19, kde mikrobiálnou infekciou je kožná infekcia.
24. Použitie podľa nároku 19, kde mikrobiálnou infekciou je očná infekcia.