TW544449B

TW544449B - Benzoic acid esters of oxazolidinones having a hydroxyacetylpiperazine substituent

Info

Publication number: TW544449B
Application number: TW089125030A
Authority: TW
Inventors: Jackson B Hester Jr
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1999-12-14
Filing date: 2000-11-24
Publication date: 2003-08-01
Also published as: BR0015177A; EA200200673A1; HUP0203787A3; DE60017941D1; CZ20022389A3; HUP0203787A2; NO20022811L; CN1390211A; WO2001044212A1; CA2387047A1; ZA200202953B; JP2003516977A; IL150031A0; KR20020062332A; EP1242395B1; SK5972002A3; ATE288423T1; PE20010851A1; EP1242395A1; NO20022811D0

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 544449 A7 "" —____ 五、發明說明（1 ) 本發明範疇本發明係贫關具有一羥乙醯基六氫吡畊取代基之吟唑啶酮的新穎苯萝酸醋，及其製法。該等化合物具有可有效對抗革蘭陽性和革蘭陰性細菌的活性。本發明背景 %唑哫酮托菌劑爲一種新合成出的抗菌劑，其具有可有效對抗各種人類和獸類病原體的活性，包括革蘭陽性需氧囷，像是多抗性葡萄球菌和鏈球菌，厭氧生物體，像是變質細菌和羧菌物種，以及抗酸的生物體，像是結核捍菌和禽結核分枝桿菌。然而，访坐哫酮通常在一可有效對抗需氧革蘭陰性生物體含f下經證明並不具有活性。因此，這些哼唑啶酮抗菌剎的使用因爲革蘭陽性細菌之故而受限於感染的狀態。爲此，本發明目的之一爲提供醫藥化合物，其具有更大範圍的抗菌活性，包括抗需氧革蘭陰性生物體的活性。吾等頃發現，本發明之嘮唑啶酮的活性範圍增加，包括革蘭陰性生物體’像疋流行感冒嗜血桿菌和catarrhaiis莫拉克氏菌。此外，本發明化合物爲一十分良好的水可溶劑，此可使其等特別適用於靜脈和口服投藥，以供治療因細菌引起的感染。資訊之揭露美國專利第5,652,23 8號揭示經取代羥乙醯基六氫吡畊之苯崎唑啶酮的羧酸和蹲酸酯。 PCT國際公開案wo 98/54161揭示具有—硫代羰基官能 -4- 本紙張尺度適用中國國家標辱（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^·----^--------訂---------A9MWI (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 544449 A7 B7 五、發明說明（2 ) 基的4峻淀§同抗菌劑。本發明概要本發明係提供式I化合物

Ra R2 c—0 —CHp-C-N7

X II A-CHo-NH—C— r3 I 或其醫藥上可接受鹽，其中： A爲結構i，ii，或iii 、〇〇人經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X爲Ο，或s ; Ri爲 (a) Η， (b) NH2， (c) NHCi—4 烷基， (d) Cw烷基，視情況經一或多個F (e) C2-4稀基， (f) OCh览基， (g) SCi_4烷基，或 (h) 烷基；

Cl，或CN所取代 -；----t--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5- 本紙張尺度適用中國國家標箏（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 544449 A7 B7 五、發明說明（3 ) R2和R3各別爲Η ’ F ’ C1或Ci_2坑基 R4位於C-3或C_4的位置，並且係：〇

Re

Rs 或 (b)

—CH—N

Rb 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5爲 Η，或 CH3，· R6爲Η ’或C 1 _4 fe基’視情況經〇H，SH，SCH3 ’ NH2或 NHC(=NH)NH2K 取代； R7和R8各別爲Η，Cy烷基，或r7和r8與其所連接的氮一齊形成飽和的5 - , 6-，或7-員的雜環，其可含額外的雜原子，選自0，S(0)n，或N-R5 ;瞒〇，i，或2 ;而先決條件爲當 X爲0時，R4不爲小項（a)中所定義之化合物。本發明之另一層面係提供：一醫藥組合物，包含式〗化合物或其醫藥上可接受鹽，以及一醫藥上可接受載劑，治療人類或其它溫血動物之革蘭陽性細菌所引起感染之方法，係藉投予有此需要之個f豊一醫療有效量之式⑽ 或其醫藥上可接受鹽，和治療人類或其它溫血動物之革趙乃奶；卒闌陰性細菌所引起感染方法，係藉投予有此需要之個體一醫。或其醫藥上可接受鹽。 ^化口物 -6 - ^紙張尺度適用中關家鮮（CNS)A4規格（21Gx 297公ρ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂·--------^ 544449 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（4 本發明亦提供製備式Ϊ化合物爲有用之若干新穎的中間物和方法。本發明之詳細説明除非另有所述，本文茲使用下列定義。術浯烷基，烯基等等係指直鏈和支鏈基團，但當提及像是’’丙基”的各別自由基時，其僅包含直鏈自由基，像是，，豈丙基”的支鏈異構物則會另外特別指出。各式各樣含fe邵份的碳原子數以—字首表示，代表該部份中碳原子的最小和最大數目，即字首^”代表整數"i”到整數j個（含原子的部份。例如，C"烷基係指含一到七個 (含）碳原子的坑基。哺乳動物保指人類或動物。本發明化合物大體上係根據IUPAC或C AS的命名系統命名。可使用嫻於本技藝人士所習知的縮寫（例如，”Ph”代表苯基，”Me”代表甲基，”Et”代表乙基，”h”代表小時（單數或複數）以及”rt”代表室溫）。以下對於自由基，取代基，和範圍所列示的特定或較佳値僅供説明用；並不排除其它的定義値和在所定義自由基和取代基範圍内的其它値。

Cw烷基，特定而言係指具有一到四個碳原子的烷基，像是例如甲基，乙基，丙基，丁基，和其異構形；C2_4烯基可以是乙烯基，丙晞基，烯丙基，和其異構形；C3_6環烷基可爲環丙基，環丁基，環戊基，環己基，和其異構形。對A而言之一特定意義爲上文定義之結構u。本紙張尺度適用中國國家標秦（CNS)A4規格（210 X 297公f ) . ^ ept--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 544449 闩4 b4 A7 B7 五、發明說明（5 ) 對X而言之一特定意義爲硫原子。對X而言之—特定意義爲氧原子。對1而言I —特定意義爲C1_4烷基。對1^而言’更特定意義爲乙基。對Ri而言·^一特定意義爲環丙基。對Ri而"T L —特定意義爲nh2。對R2和R3而言之一特定意義各別爲H*F。對R2和R3而T之一特定意義爲其一係η，而另一爲f。對R4而言t —特定意義爲-CH2N(CH3)2。對R4而言L 一特定意義爲4_嗎啉基甲基。對R4而言之一特定意義爲4-甲基-i _六氫吡畊基甲基。一特定意義爲R4位於C-3或C-4的位置。c-3及C-4位置分別係指下列位置：和裝--------訂 I I • - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之較佳化合物爲其中結構光學構形者： ii，或iii具有如下之經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據Cahn-Ingold_Prelog命名系統，這些絕對構來稱爲（S). -8 -

尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α7

544449 五、發明說明（6 ) 構形。本發明的實例爲： ⑴（5>Ν_[[3-[3-氟-4_[4-(羥基乙醯基）·！_六氫吡畊基]苯基 ]_2_氧- 5-^号峻淀基]甲基]丙燒硫代酸胺[(二甲胺基）甲基]苯甲酸酯， (2) ($)·Ν_[[3_ [3_氟_4-[4_(幾基乙醯基）小六氫？比口井基]苯基 ]-2-氧-5-^号唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺3_[(二甲胺基）甲基]苯甲酸g旨， (3) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）_1_六氫吡畊基]苯基 ]-2_氧-5-^号唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺3-(嗎4基甲基）苯甲酸@旨， ⑷（$)·Ν-[[3- [3 -氟-4-[4_(喪基乙驗基）_1_六氫p比p井基]苯基 ]-2-氧-5-π号唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺3-[(4-甲基-1-六氫吡畊基）甲基]苯甲酸酯， (5) ($)·Ν·[[3-[3 -氟-4-[4_(經基乙i盛基）-1_六氫ρ比ρ井基]苯基 ]-2-氧-5-崎唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺3-[(二乙胺基）甲基]苯甲酸酯， (6) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）_1_六氫吡畊基]苯基 ]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺4-[(二乙胺基）甲基]苯甲酸酯， (7) (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）·1-六氫吡畊基]苯基 ]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺4_(嗎啉基甲基）苯甲酸酯， (8) (^)-1[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）-1-六氫吡畊基]苯基 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 544449 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7______ 五、發明說明（7 ) ]-2 -氧-5 - ^号吐淀基]甲基]丙燒硫代SS胺4-[(4-甲基-1·六氫吡畊基）甲基]苯甲酸酯， (9) (S)_N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）-1-六氫吡畊基]苯基 ]-2-氧-5-β号唑啶基]甲基]環丙烷羧硫代醯胺4-[(二甲基胺基）甲基]苯甲酸酯， (10) (5>化[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）_1-六氫吡畊基]苯基 ]-2-氧-5-π号唑啶基]甲基]硫脲4-[(二甲基胺基）甲基]苯甲酸酯， (11) (5)_Ν·[[3-[3_氟-4-[4-(#呈基乙8S基）_1-六氫ρ比口井基]苯基 ]-2-氧-5-π号唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺4-(胺乙醯胺基）苯甲酸酯， (12) (S)_N-[[3-[3 -氟-4_[4-(經基乙酸基）-1-六氫ρ比呼基]苯基 ]-2-氧-5_ π号唑啶基]甲基]環丙烷羧硫代醯胺4-(胺乙醯胺基）苯甲酸醋，或 (13) ($)-1^-[[3_[3-氟-4_[4_(經基乙驗基）-1-六氫1?比呼基]苯基 ]-2-氧-5-π号唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺4_([_胺丙酸胺基）苯曱酸S旨。下列流程圖説明本發明化合物之製法。所有起始物係以這些流程圖中所描述過程或嫻熟有機化學人士所習知的過程製備。流程圖中所用諸變數係定義如下，或定義如申請專利範圍中。本發明化合物可根據一或多個下文所討％的流程圖製備。如流程I所示，含有一適當胺保護基（Ρ)的化合物可以 3-或4-硝基笨甲醯氯酯化，得化合物1-b。此反應中，可使 -10 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂·--------·

544449 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（8 ) 用像是三乙胺的三級胺，以中和所形成的氯化氫。非質子性溶劑，像是CH2C12或丁 HF，以及範圍在0_24X：中的溫度均適合该反惠。保瘦基（P)的選用係根據其與待合成分子的結構和官能基的相容性而定。對實例]1 _ 12所合成化合物而吕，二級-丁氧羰基（Boc)爲一適當保護基；然而，視所希結構和化合物而定，也可使用其它的保護基。化合物1-13的合成（其中P爲Boc)説明於PCT國際公開案w〇 98/54161和本發明之實例1中。化合物Ι-b的硝基被還原成胺，得化合物1-c。此宜透過室溫下，於像是Me0H，Et〇H和CH2ci2之溶劑中，用鈀觸媒行催化氫化反應而達成。化合物(此處R5爲甲基）可藉烷化該反應所形成的胺而得。以一適當經活化胺基酸衍·生物醯化苯胺1<得。實例丨丨，步驟3説明該反應使用S&基氯和三級胺驗，·然而，該反應亦可使用對嫻於肽化學故藝人士而言爲習知的縮合劑，像是i，丨，-後基一咪峻和1，3 -二環己基碳化二亞胺/1 _幾基苯弁三峻。流程I ，II和III中，當R0包含一 0H或SH且化7和/或r8爲氫時，需要有一保護基（P’）。實例11，步驟3説明使用9·苐基甲氧基-羧基（Fmoc)以保護甘胺酸的胺基。Fmoc對適合移除Boc ( 實例11，步驟4)的條件而言爲安定者，並且易於於硫代醯胺存在下（實例11，步驟6)被移除（溶於DMF中的六氫吡啶）。芊基氧羰基亦可在硫代醯胺存在下被移除（HBr/HOAc)，因此爲一適當P，基團。化合物l_d經保護，得l-e。醯化i-e ’得1-f。任何額外的保護基屆時可於此階段中被移除。自 Ι-d中移除B〇c保護基宜於二崎烷中，使用HC1而進行，得胺 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標導（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-°J•丨丨丨丨丨丨丨 544449 A7 B7 五、發明說明（）的氳氯酸鹽。該鹽常常直接用於後續醯化反應中。使用二硫酯和一三級胺驗行胺或胺氫氯酸1 -e的醯化反應係於像是CH2CI2，T HF或較佳爲MeOH的溶劑中，溫度爲24-50°C 的範圍下進行。其它硫代羰基化合物的製法可根據PCT國際公開案W0 98/54161中所描述之過程製備。流程圖Η中，中間物醇2-a係於一適當溶劑（像是CH2C12) 中，溫度爲〇-4〇C的範圍下，以3 -或4-(1-氯燒基）苯曱酿氯和一三級胺驗酯化，得化合物2-b。用2_b烷化胺，得化合物2-c。該反應可於一溶劑（像是丙酮或CH2C12)中，以一催化量碘化鈉，溶劑之環境溫度至迴流溫度之範圍的溫度下進行。去保護2-c ’得2_d ’並且化合物2-e的製法係利用流程I中所述之相同程序進行。流程圖III中，醇中間物3-a係以一適當經取代苯甲酸

COOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酯化，得化合物3-b。如流程圖1和II所述，醯基氯和三級胺鹼可用於該反應中。此外，該反應可使用溶劑系統，像是1，3-二環己基碳化二亞胺和4_二甲基胺基吡啶或三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯，而進行。致使生成本發明式j 化合物的其餘步驟可依流程圖I和π所述之相同程序進行 -12- 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS)A4規格（210 X 297公釐 I -t--------訂--------· 544449 A7 B7 五、發明說明（）

流程圖I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Q

-13- ----------裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 544449 A7 B7 五、發明說明（11 流程圖π 2-a 2-b r2 hoch2c〇n μ

a-ch〇nhp K^~^)~ COOCh^COis/~V^

a-ch2nhp (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R/F(qN-C

2-d \ /)C〇〇CH2CON n

a-ch2nh2 HCI t--------tr--------·

RjF^qN-C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-e -14 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 544449 A7 _B7_ 五、發明說明（12 )

流程圖III r2

----------裝--------訂-------- * - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明說明（13 本發明之醫藥#人^ 固體或液體的醫藥上本發明之式1化合物和-受佐劑與賦形劑，利之醫藥上可接物包括粉末，，可分:用=囊；1 =合固態載劑可爲至少—储、 1展局囊劑和栓劑。，潤滑劑，懸浮劑，黏：二作爲稀釋劑，味劑，溶解劑質。惰性固態載劑包括：=;,錠劑崩解劑，和封膠劑的物糖，果膠，糊猜，；:滑石可可油，等等。液態 :：’編匕蠟，例如，或可提供溶解於水;；=括，，，懸浮液和乳液。之本發明化合物的溶液—醇和水-聚乙二醇系統凋味劑，安定劑和增稠劑。 f巴y ，I斤ίΓ-之醫藥組合物較佳爲使用傳統技術呈單元劑型者物。里的活性成份，即根據本發明之式I化合該醫藥組合物和其單元兩丨刑φ 發明之式!化合物的量=:=份的量，力和所希的濃度作大別化合物的效 |田又化次调整。活性成份的含量範圍通吊爲組合物的0.5重量〇/〇至90重量％。一溫血動物中’治療，或對抗細菌感染之醫療用途中，該寺化合物或其醫藥組合物可以某劑量作口服，局部，經皮二和/或非經腸胃之投予，以獲得和保持某—濃度，其爲抗囷有效之動物接受治療中活性成份的量或血程。通常活性成份之抗菌有效劑量範圍爲約0.丨至約1〇〇毫克/體重公斤數 -16 關家辟（CNS)A4規格⑽X 297公釐)一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

• 裝訂---------AWI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 544449 五、發明說明（14 天’尤佳爲約】0至約50亳克/體重公斤數/天。據瞭解，此等劑1可視病患的需求，待治療細菌感染的嚴重度，和待使用之各別彳匕合物的不同而變。也暸解到，初始所投予劑量可增加到超出上述上限値，以快速達到所希的血程，或疋初始劑置可小於最適劑量，並且視各別情況而定，曰劑重在治療期間可累加。若有所需，曰劑量也可分成多次劑量投藥’例如每天二到田次。根據本發明之式〗化合物可非經腸胃投予，即例如透過靜月象 >王射或其它非經腸胃之投予路徑。供非經腸胃投藥用之醫藥組合物通常包含一醫藥上可接受量，爲一可溶鹽（酸加成鹽或驗鹽，其係溶解於一醫藥上可接受的液態載劑，像是例如注射用水和一緩衝液，以製得一經適當緩衝的等渗壓落液’例如pH値爲約3.5-6)之根據本發明的式I化合物。適當的緩衝剞包括，例如，三鈉正磷酸鹽，碳酸氫鈉，棒檬酸鋼’ N-甲基葡糖胺，L( + )_·胺酸和L( + )_筋胺酸，在此僅列出若干矣代表性的緩衝劑。根據本發明之式“匕合物通常可溶解於载劑中，其量足以提供一醫藥上可接受的注射濃度’範圍係約1毫克/毫升至約4〇〇毫克/毫升的溶液。投予該所得液態醫藥組合物，使獲得上述抗菌有效量的劑量。根據本發明之式I化合物宜以固態和液態劑型作口服投予。本發明之嘮唑啶酮抗菌劑具有對抗各種生物體的有效活性。本發明化合物之活體外活性可藉標準試驗流程評定，像是利用瓊脂稀釋測量其最小抑制濃度（MIC)，此一測量描述於1993年臨床實驗室標準之國家委員會iian〇va，賓州 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I --------訂-------- 544449 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（15 ) ，美國）所公饰之’’經核定標準。需氧生長細菌之殺菌易感性試驗的稀釋方法（Approved Standard. Methods f〇r Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobic ally)"，第三版。本發明化合物抗金黃色葡萄球菌，白色表皮葡萄球菌，肺炎鏈球菌，faecalis腸球菌， catarrhalis莫拉克氏菌和Η型流行性感冒的活性示於表1中。抗菌活性最小抑制濃度（微克/毫升）表1 SAUR. SEPI EFAE SPNE SPYO HINF EFAE MCAT 9213 30593 12712 9912 152 30063 9217 30607 實例編號 SAUR. SEPI EFAE SPNE SPYO HINF EFAE MCAT 9213 30593 12712 9912 152 30063 9217 30607 MIC MIC MIC MIC MIC MIC MIC MIC 1 0.5 0.25 0.5 <0.06 <0.06 4 0.25 0.5 2 1 0.25 0.5 0.125 <0.06 8 0.5 0.5 3 4 2 2 0.5 0.5 64 2 4 4 8 2 2 0.5 0.5 64 2 4 5 2 2 2 0.25 0.25 32 1 2 6 2 1 1 0.25 0.125 16 1 2 7 2 2 2 0.5 0.25 64 1 4 8 2 1 1 0.125 0.125 16 1 1 9 0.5 0.125 0.5 <0.06 <0.06 8 0.5 0.5 10 4 0.5 0.5 0.125 <0.06 8 0.5 2 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公餐） -----^__w Μ--------tT--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 544449 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（16 ) 實例實例1 : (5") - 1SI - [[3-[3 -氣-4- [4-(控基乙酿基）-1-5鼠口比口井基] 苯基]-2-氧-5 -哼唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺心[(二甲胺基）甲基]苯甲酸酿（7) 步驟1 :

HN N 贷 Ο 人

PhCH2〇CH2C〇CI -► NaHC03/H20 - 巳 oc

PhCH2OCH2CN

〇 A L -NHBoc 20分鐘内，用溶於丙酮（150毫升）中的芊基氧乙醯氣溶液 (9.5毫升，60.8毫莫耳）處理1 (PCT國際公開案WO 98/ 54 161) (20.0克，50.7毫莫耳），丙酮（1500毫升）和飽和水性碳酸氫鈉（500毫升）的攪拌冰冷混合物。緩慢溫熱該混合物至環境溫度（24°C )，並靜置18小時。用Et20萃取，並且萃取液以水和鹽水清洗，乾燥（MgS04)，並濃縮，得25.4克的產物2 步驟2 : -19- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 544449 A7 B7 五、發明說明（ 17

PhCH2OCH2CN

NHBoc H2

Pd/C 〇 H〇CH2CN^""" 〇人 -NHBoc 以35 p.s.i.的初始壓力氫化2 (25 〇克，46.i毫莫耳）， MeOH (1700毫升）和撑载於碳上之鈀觸媒（6 25克）的混合物歷時四天。添加額外的觸媒（6.25克），並持續該氫化反應 1天。過濾該混合物，並濃縮濾液。使用2.5% MeOH-CH2Cl2 ，於矽膠上層析殘餘物，得產物，其自丙酮-Ch2ci2中結晶，得13.7克的3。步驟3 : hoch,^ 〇

CIH:C—>CQCI

TEA (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂------- NHBoc 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CICHo ^HB〇c 環境溫度（24°C)下，用溶於(η毫升）中的4_(氯甲基）苯甲醯氯（3.57克，18.9毫莫耳）處理溶於（：112(：12(76亳升 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f) 544449 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7__— ______ 五、發明說明（18 ) )中之3(5.70免，12.6毫莫耳）和三乙胺（2.99毫升’ 21.4笔莫耳）的攪拌混合物，並維持於環境溫度下四天。用飽和水性的NaHC03清洗，乾燥（MgS04)並濃縮。使用5% Me〇H/ CH2C12,於矽膠上層析殘餘物，得產物，將其溶解於CH2Cl2 (40毫升）中，並以己烷沉澱，得5.37克的4。步驟4 :

5 將 4(650 毫克，1.05 毫莫耳），Nal (11毫克），MeOH (2.1 毫升，4.2〇毫莫耳）中2M二甲胺及丙酮（14毫升）的攪拌混合物維持於環境溫度下24小時，並與水（2〇毫升）混合和以 CH2C12萃取。乾燥（MgS04)萃取液並濃縮。使用5〇/〇 Me〇H/ 〇.5%NH4〇H/CH2Ci2,於矽膠上層析殘餘物，得559毫克的 5 〇步驟5 : ----t--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -21 -

544449 A7 B7 五、發明說明（19

Me2NCH2

〇 II II / coch2cn

HCI NHBoc

Me2NCH2

coch2cn I_J,〇«H 6 ·_

F 將化合物5(520毫克，0.847毫莫耳）冷卻於冰浴中，並用溶於二崎烷（1 〇毫升）中4N的HC1處理。該混合物於冰浴中攪；拌2小時，以及於環境溫度（24· C )下攪拌1 5小時，並濃縮。將3份4.0毫升的C Kb C h與母次添加後所擁有濃度的殘餘物混合，得6。步驟6 ··

0 O f II II / COCHoCN F -HCI L.Nh

II CH3CH2C-S CH^ '一 ---- Et3N ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Me2NCH2- 〇〇 II II , coch2cn

nh-och2ch3 將溶於CH2C12 (7毫升）/THF (7亳升）中之M4〇〇毫克， 0.727毫莫耳），三乙胺（0·81毫升，5·82毫莫耳）和二硫代丙 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱丁"·" --------—----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 544449 A7 __B7 五、發明說明（2Q ) 酸甲醋（350毫克，2·91毫莫耳）的攪拌混合物維持於環境溫度（24°C)下2天，與水混合並以cHaCh萃取。乾燥（MgS04) 該萃取液並農縮。使用5% MeOH/O.5% NH4OH/CH2Cl2，於矽膠上層析淺餘物，自庚烷中結晶，得標的產物7 〇

MS (FAB) m/z 586 (M+H+); HRMS (FAB)，對 C29H37FN505S (M + H + )而言，計算値爲586·2499，實測値爲586 2485 d對 C29H36FN505S 而言之分析計算値爲：C, 59.47; Η，6.20; Ν，11.96。f 測値：c，59.04 ; Η，6.25 ; Ν，11.83。實例2 : (S)-N_[[3_[3-氟羥基乙醯基）_1_六氫吡畊基] 苯基]-2-氧-5 -哼唑啶基]甲基]丙烷硫醯胺3_[(二甲胺基）甲基]苯甲酸酯（11) 步驟1 :

將溶於(：112<：12(24毫升）中之3(實例1，步驟2)(1.80克， 3.99¾莫耳）和三乙胺（0.83毫升，5.99毫莫耳）的擾掉溶液用溶於CHAK 10毫升）中的3-(氯甲基）苯甲醯氯（980毫克， -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--------- J * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 544449 A7 ----B7 五、發明說明（21 ) 5.18¾莫耳）容液作逐滴處理，並維持於環境溫度（24ι)τ 18小時以及趣流5小時。添加額外的3·(氯甲基）苯甲醯氯 (150微升）和三乙胺（166微升），並將該混合物迴流1 8小時， ’與飽和水性的NaHC〇3混合，以及以CH2C12萃取。乾燥 (MgS04)萃取液並濃縮。使用2.5〇/〇 MeOH-CH2Cl2，於矽膠上層析殘餘物，得L68克的8。步驟2 :

將8(725毫克，1.20毫莫耳），碘化鈉（12毫克），溶於Me〇H (2.3¾升，4.56¾莫耳）和丙酮（16亳升）中2M二甲胺的擾拌混合物維持於環境溫度（24°C )下4天，與水混合並以Ch2C12 萃取。乾燥（MgS〇4)萃取液並濃縮。使用含2 5_5% MeOH的 MeOH/CHAl2混合物，於矽膠上層析殘餘物，得632毫克的 9 〇步骤3 : -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 544449 A7 B7 五、發明說明（22 CH2NMe2

II COCH^CN N

〇 I

HCI -NHBoc CH2NMe2

將化合物9(570毫克，0.929毫莫耳）冷卻於冰浴中，並用溶於二呤烷（1 0毫升）中4N的HC1處理。該混合物於冰浴中攪拌2小時，以及於環境溫度（24°C)下攪拌1.5小時，並濃縮。將殘餘物與每次添加後所擁有濃度之3份40毫升的CH2C1混合，得10。步驟4 : CH2NMe2

II II / COCH2CN 〇 CH3CH2CSMe

Et3N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂· ---------

•HCI -NH〇 10 CH2NMe2

)-P-L F 〇 Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

H—C〜CHrCH3 將溶於CH2C12 (8.5升）/THF (8.5毫升）中之10 (49〇毫克， 0,891耄莫耳），三乙胺（0.99毫升，7 13毫莫耳）和二硫代丙酸甲酯（429毫克，3.56毫莫耳）的攪拌混合物維持於環境溫度（24 C )下18小時並濃縮。使用5% MeOH/CH2Ci2，於矽膠 11 -25-

12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 544449 Α7 Β7 五、發明說明（23 ) 上層析殘餘物，得1 1及其氫氣酸鹽的混合物。將其與飽和水性的NaHC〇3混合並用EtOAc萃取。萃取液以稀的NaC1清洗，乾燥（MgS04)並濃縮。殘餘物自EtOAc-庚烷中結晶’ 得329毫克的榇的產物11。對C29H36FN505S而言之分析計算値爲：C，59.47 ; Η’ 6·20 ;Ν，11.96。實測値：C，59.16 ; Η，6.30 ; Ν，1 181。實例3 : (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）-1-六氫吡畊基] 苯基]-2-氧-5 -噚唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺3-(嗎啉甲基）苯甲酸酯（12)

s II c~ch2-ch3 以實例2對於11所述製備該化合物，係以嗎4取代步驟2 的二甲胺，並迴流該混合物4天。標的化合物12自MeOH中再結晶，具有：MS (El) m/z 627 (M + )。對匸311138?]^5〇68而言之分析計算値爲：（^，59.31;11，6.10 ;N，11.16。實測値：C，59.32; Η，6.18; N，11.12。實例4 : (S)_N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基六氫吡畊基] 苯基]-2 -氧-5 -崎也淀基]甲基]丙祝硫代醯胺3·[(4 -甲基_1_ 六氫吡畊基）甲基]苯甲酸酯（1 3 ) -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

24 544449 Α7 Β7 五、發明說明（ CH9 N N~CH.

〇 COCHIN7

II C-CH2~CH. 13 以實例2對於1 1所述製備該化合物，係於以4-甲基六氫吡畊取代步驟2的二甲胺，並以CH/b取代步驟2的丙酮，並迴流該混合物18小時，得標的產物（1 3 )。 MS (El) m/z 640 (M + ) ; HRMS (FAB)對 C32H42FN6〇5S (M + H + )而言之計算値爲64 1.292卜實測値·· 641.2915。實例5:(幻-1^-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）_1_六氫吡畊基] 苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺3-[(二甲胺基）甲基]苯甲酸S旨（14) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CHpMEt

〇〇 Π II · COCHpCN

丨H S NH-C~CH?-CHq 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以實例2對於1 1所述製備該化合物，係以二乙胺取代步驟 2中的二甲胺，並迴流該混合物1 8小時。自丙酮-庚烷中結晶出標的產物（14)。 MS (El) m/z 613 (M + )。對 C3iH4()FN505S 而言之分析計算値爲 C，6 0.6 7 ; Η，6.5 7 ; N，11 · 4 1。實測値：C，6 0 · 5 5 ; Η，6.62 ; Ν， 11.39 〇 -27- 本紙張尺度適用中國國家標學（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 544449 A7 B7 五、發明說明（25 ) 實例6 ·· 〇ΝΓ_[[3-[3-氟-4_[4_(遂基乙醯基）-1_六氫毗畊基] 苯基]-2·氧-5 -哼唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺心[(二乙胺基）甲基]苯甲酸酯（15)

以實例1對於化合物7所述製備化合物15，係以二乙胺取代步驟4中的二甲胺，並讓該反應於環境溫度下進行2天，以及迴流5小時。自EtOAc-庚烷中結晶出標的產物（15)。 MS (El) m/z 613 (M + )。對 C31H4〇FN505S而言之分析計算値爲 C，60.67 ; Η，6.57 ; N，11.41。實測値：C，60.61 ; Η，6·67 ; Ν，11.32 〇實例7 : ($)-!^-[[3_[3·氟·4-[4-(窥基乙酿基）·1·六氫ρ比ρ井基] 苯基]-2 -氧-5 -崎峻淀基]甲基]丙燒硫代醯:胺4 -(嗎琳基甲基 )苯甲酸酯（16 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t--------訂·--------awaw— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇 N-CH^

Ο Ο II II / COCH〇CN 16 〇 •·*Η s II 一 nh_0-ch2—ch 以實例1對於化合物7所述製備該化合物，係以嗎4取代步驟4中的二曱胺，並迴流該混合物24小時。自丙綱_CH2C1. 28 3 - t I I 1 J N 5- ¾ <1 V 丄 544449 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2S ) 中再結晶出檁的產物16。 MS (El) m，z 627 (M + )。對 C31H38FN506S 而言之分析計算値爲 C，59.31 ; Η，6.10 ; N，11.16。實測値：C，59 17 ; Η，6·21 ; Ν，11.05 〇實例8 : (5)-ΝΓ-[[3-[3·氟-4-[4-(羥基乙醯基）-1-六氣吡畊基] 苯基]-2-氧_5_噚唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺4·[(4 -甲基六氫吡畊基）曱基]苯甲酸酯（1 7)

17 以實例1對於化合物7所述製備該化合物，係以丨_甲基六氮说p井取代步'驟4中的二甲胺’並以C Η2 C12取代步驟4中的丙酉同，以及迴流該混合物2 4小時。於此一合成步驟6中，人產物與飽和本性的NaHC〇3混合並用EtOAc萃取，得純的自由驗1 7，其係自丙艱1 -庚虎中再結晶。 MS (El) m/z 640 (M + ) ; HRMS (FAB)對 c32H42FN605S (M + H + )而言之計算値爲641.2921，實測値：641.2916。對 C32H4iFN605S 而言之分析計算値爲 C，59.98; H，6.45; N ，13.11。實測値：C，59·70 ; Η，6.53 ; N，13.05。實例9 : (S)-N_[[3-[3·氟- 4-[4·(堯基乙醯基）-ΐ_六氫吡畊基] 私基]-2 -氧-5 -吟峻淀基]甲基]環丙規叛藏酿胺4_[(二甲胺基）甲基]苯甲酸酯（18) -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) ▼ · I 丨| (請I閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂--------S 544449 A7 ___B7五、發明說明（27 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將6(實例1，步驟5)(792毫克，I.44毫莫耳），三乙胺（16 毫升，11.5毫莫耳），二硫代環丙烷竣酸乙酯（842毫克，5.76 毫莫耳）和MeOH (20毫升）的攪拌混合物維持於環境溫度 (24°C )下2小EI寺並濃縮。以EtOAc (15毫升）研製殘餘物18小時，並使用4% MeOH/CHAl2，於矽膠上層析所得固體。產物自EtOAc-庚烷中結晶出，得388毫克的標的化合物μ。 MS (El) m/z 597 (M + ) ; HRMS (FAB)對 c30H37FN5O5S (M + H + )而言之計算値爲598.2499，實測値：598.2510。對 C3〇H36FN5〇5S而言之分析計算値爲：C，60.28; H，607; Ν’ 11.72。實？則値：C’ 60.06; H, 6.14; N，11 62。實例10 : (S)-N_[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）六氫响ρ井基]苯基]-2_氧-5-哼唑啶基]甲基]硫脲4-[(二甲胺基）甲基]苯甲酸酯（19) 步驟1 : -30-

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂-------- f 544449 A7 B7 五、發明說明（ 28

Me2NCH2

_ 〇 II II / COCHXN

•HCI •，，H ~~~ ~nh2

NaHC03

Me2NCH2- 20

如實例1，步驟5般，自5(762毫克，124毫莫耳）製得之氣氯酸鹽（6)以水性NaHC〇3中和並用cHzCl2萃取。乾燥 (MgS04)並濃縮萃取液，得658毫克的2〇。步驟2 :

Me2NCH2

LchIn

^OCH^

Me2NCH2'

21

N=C=S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T裝--------訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將溶於CH^Cb (75毫升）中20(594毫克，1.16毫莫耳）的攪拌冰冷溶液以1，1’-硫代窥基二-2(111)1)^(1〇11以比唉酿](323 毫克，1.39毫莫耳）處理，維持於環境溫度（24°C)下18小時並濃縮。使用2.5% MeOH/CH2Cl2，於矽膠上層析殘餘物，得一混合物產物，其係與水混合並以CHsCh萃取。萃取液 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 544449 A7 五、發明說明（29 以水清洗’乾燥（MgS04)並濃縮，得483毫克的2 1 步驟3 : 〇〇 Me2NCH2 —^~~~ COCHjCN^

NH〇

THF 21

N=C=S

Me2NCH;

COC^CN7 人 •·Η S -NH>C-NH〇 19 ----------Awi I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將過量的無水氨通入溶於THF (25毫升）中21(483毫克， 0.869毫莫耳）的冰冷溶液中，以及攪拌該混合物2〇分鐘並濃縮。使用10% MeOH/CH2Cl2，於矽膠上層析殘餘物，得標的化合物19，其係自乙腈中再結晶而得。 MS (El) m/z 572 (M + )對 C27H33FN6〇5S 而言之分析計算値爲：C，56· 63 ; Η，5.8 1 ; N，14.68。實測値：C，56.41 ;Η，5·89 ; Ν，14.56 〇實例11 : 氟-4_[4-(羥基乙醯基）-ΐ-六氫吡畊基] 苯基]-2-氧-5-吟唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺4兴胺乙醯胺基 )苯甲酸酯（22) 步驟1 : -32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂--------Amw. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 544449 五、發明說明（30 〇 h〇ch2(V— N^I~~ 〇 o2n ~Qr

COCI

Et3H ^•NHBoc

NH 巳 oc 氮氣下’將溶於CH2C12 (20亳升）中3(實例i，步驟2)(1〇98 克’ 2.43¾莫耳）和三乙胺（〇 7〇毫升）的攪拌混合物以4硝基苯甲醯氯（0.5 53克，2.98毫莫耳）處理，並維持於環境溫度 (24 C )下3小時。接著以in HC1 (10毫升）處理並用CH2C12萃取。乾燥（NajO4)並濃縮該萃取液。使用2〇/〇 MeOH/ CH2C12，於砍膠上層析殘餘物，得丨.24克的23。步驟2 : 〇〇 II II / coch2cn h2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

>=/ I

Pd/C -NHBoc 裝--------訂--------· 23 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〇 O π ii coch2cn

NHBoc 以20 psi的勒始壓力氫化23(1.24克，2.〇6毫莫耳），撑載於碳上10%的鈀觸媒（0.5 1克），MeOH (乃毫升）和CH2C12 (75 33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 544449 Α7 Β7 31 五、發明說明（毫升）的混合物I小時又50分鐘並過濾。濃縮濾液，得1.08 克的24。步，驟3 : h2

FmocNH-CH2LK^Q_ Lh -NHBoc 氮氣下，將溶於THF (20毫升）中24(0.56克，0.98毫莫耳）和二異丙基乙基胺（0.17毫升，0.96毫莫耳）的冰冷攪捽混合物於80秒期間内以N-Fmoc-胺乙醯氣（0.336克，1.06耄莫耳）作逐部份處理，並置於冰浴中I小時。添加額外的二異丙基乙基胺（9微升）以及N-Fmoc-胺乙醯氯（0.04克），並持續該反應65分鐘。眞空中濃縮該混合物，以及使用3% Me0H/ CH2Cl2，於矽膠上層析殘餘物，得0.80克的25。步驟4 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

FmocNH-CHpCN

〇〇 II II / coch2cn

FmocNH-CH〇CN

25 34 〇

HCI 二哼燒 -NHBoc Ο Ο II II /~\ COCHoCN Ν

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 544449 A7 B7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氮氣下，驿溶於二哼烷（6毫升）中25 (0.23克，0.27毫莫耳 )的冰冷溶液以溶於二哼烷（3毫升）中冷的4N HC1作逐部份處理，置於水浴中1〇〇分鐘，以及置於環境溫度下2小時，並於眞空中襄縮，得0·31克的26。步驟5 :

27 將26(0.20克），二異丙基乙基胺（0.26毫升），THF (6毫升）和CH2C12 (25毫升）的攪拌混合物以二硫代丙酸乙酯（0.1〇毫升）處理，並置於環境溫度（24°C )下26小時。將甲醇（5毫升）加入該混合物中，該混合物係置於環境溫度下4 8小時，以及置於45_50°C下4小時。其經濃縮並使用2.5。/〇 MeOH/ C Η 2 C12，於砍膠上層析殘餘物，得〇〇 9克的2 7。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟6 ·· '35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格 544449 A7 B7 五、發明說明（）

氮氣下，將溶於DMF (1毫升）中27(0.09克）的攪拌溶液以六氫吡啶（0· 027毫升）處理，置於環境溫度下15分鐘，以及於眞空中濃縮。使用0.4% NH4OH/4% MeOH/CH2Cl2，於矽膠上層析殘餘物，得標的化合物22。 HRMS (FAB)對 C28H34FN606S (M + H + )而言之計算値爲 601.2244，實測値爲 601.225 1。實例12 : (S)-N-[[3_[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）-1-六氫吡畊基] 苯基]-2-氧-5-呤唑啶基]甲基]環丙烷複硫醯胺4-(胺乙醯胺基）苯甲酸酯（28) 1 --------^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇 H2NCH2CN hi'

0 〇 II I! / COCHoCN 28 〇

II -NH-C 以實例11對於化合物22所述製備標的化合物28，係以二硫代環丙烷羧酸乙酯取代步驟5中的二硫代丙酸乙酯，此领 -36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 544449 A7 B7 五、發明說明（34 ) 於45°C下，MeOH中進行。 HRMS (FAB)對 C29H34FN6〇6s (M + H + )而言之計算値爲 613.2244，實測値爲 613.2233。實例13 : (5)-N-[[3-[3-氟_4-[4-(羥基乙醯基）-1-六氫吡畊基] 苯基]-2 -氧-5 - 号峻淀基]甲基]丙燒硫代酸胺4 - (L -胺丙S盈胺基）苯曱酸酯（29) 步驟1 :

將溶於吡淀（15毫升）中的叛苄基氧-L-丙胺酸（0.48克， 0.0022莫耳）和1-(3_二甲胺基丙基）_3_乙基碳二醯亞胺氫氯化物（EDC，0 · 43克，0.0023莫耳）的攪摔混合物維持於氮氣下5分鐘，並以4-(二甲胺基）吡啶（15毫克）和24(實例Π，步驟2)(1.0克，0.001 8莫耳）處理。混合物置於環境溫度（24°C ) 下2 1小時，以額外的羧苄基氧-L-丙胺酸（0·20克）和EDC (0.1 8克）處理’維持於壤境溫度下6小時，以及保持於〇 °C下 72小時，並於眞空中濃縮。使用2.5% MeOH-CHCl3，於石夕膠上層析殘餘物，得1.1克的30 : MS (ES) m/z 777 (M + H + ) ，799 (M+Na") -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I I— n in ϋ·. 一口X I ϋ ·-1 ϋ Μϋ «1 ·ϋ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 544449 A7 B7 五、發明說明（35 步驟2 :

Cbz-L-AlaNH /Tv, π 11 / 义》~~c〇ch2cn 30 〇 F/

Η NHBoc

Cbz-L-A!a NH ⑶一CN晋今,H 31 F ^~NH2 ·Ηα 氮氣下，將30(1.1克）和二呤烷（20毫升）的冰冷攪拌混合物於3分鐘内以冰冷溶於二嘮烷（10毫升）中的4Ν鹽酸處理，並置於冰谷中1小時，以及置於環境溫度下2小時又20分鐘。於氮氣洗下移除過量的氯化氫，觅於眞空中濃縮得殘餘的混合物，得1.1克的白色固體31 : MS (ES) m/z 677 (M + H + ) 〇步驟3 :

Cbz-L-AlaNH )N_p^N\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 31 〇

s CH3CH2CSEt *HCI NH〇

Et3N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇

32 J~、〇〇

Cbz-L-Ala NH~^ 〇CH2C N、 F /-NHC-CH2-CH3 氮氣下，將溶於甲醇（10毫升）中31(〇.5克）和三乙胺（0.36 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 544449 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（3S ) 毫升）的攪拌滿合物以二硫代丙酸乙酯（0.10毫升）處理，並置於環境溫复下1小時又45分鐘。固體以過濾方式收集，並用冷的MeOH清洗，得〇·26克的白色固體32 __ MS (ES) m/z 749 (M + H ) 〇步驟4 :

化合物32(0.13克）以溶於乙酸（3.8毫升）30%的漠化氫處理，於環境溫度下攪拌30分鐘，並與Et20(25毫升）混合。傾析上清液，並且殘餘物以Et2〇清洗二次，以及以過濾方式收集。用飽和含水的NaHC03中和（pH 9-10)此溶於水中的固體溶液，並以過濾方式收集所得固體，以及用水清洗，得0.073克的產物。將其與來自第二相同反應的產物（0.097 克）混合，並用4% MeOH-O.2% NH4OH-CH2Cl2，於矽膠上行層析。自MeOH中結晶出所得產物，得〇〇71克的29 :熔點 220-221°C。HRMS (FAB)對 C29H36FN606S (M + H4)而言之計算値爲615.2401，實測値爲615.2405。 - 39- 本紙張尺度適用中國國家標辱（CNS)A4規格（210 X 297公复） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^--------訂--------一

Claims

8 ; 月！ | 一 •二 ίχ™ 衣9 j ι£、无修補 8 8 8 8 A B c D 544449 第089125030號專利申請案中文申請專利範圍修正本(91年10月) 六、申請專利範圍 1. 一種式I化合物 R Q^L〇-CH24-^-H-A-CH2_ R3 X II NH-C-R. 或其醫藥上可接受鹽，其中： A為結構i，ii，或iii 〇〇、入〇 X為0，或S ; RA (a) Η， (b) ΝΗ2， (c) NHCi-4、燒基， (d) Ci — 4烷基，視情況經一或多個F，Cl，或CN所取代 (e) C2_4烯基， (f) OCi-4烷基， (g) SCw烷基，或 (h) (CH2)nC3_6環烷基； R2和R3各別為Η，F，Cl或C 1_2燒基；本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 544449 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 R4位於C-3或C-4的位置，並且係： , M A ⑷ ^C-CH-N R6 Ra R5為 Η，或 CH3 ; R6為Η ’或C1-4烷基，視情況經〇H，sh，SCH3，NH2或 nhc(=nh)nh2取代； R7和R8各別為 (a) Η， (b) C1 - 4燒基，或 (C) R7和R8與其所連接的氮一齊形成飽和的5_，，或 7-員的雜環，其可含額外的雜原子，選自〇，s(〇)n ，或 N_R5 ; η為0，1，或2 ;而先決條件為當X為〇時，&不為小項（a)中所定義之化合物〇 2·根據申請專利範圍第i項之式J化合物，其中1為烷基 0 3·根據申請專利範圍第1項之式〗化合物，其中Ri為乙基。 4·根據申請專利範圍第1項之式〗化合物，其中 5·根據申請專利範圍第i項之式〗化合物，其中心為烷 —_ 2 _ 張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公羡)^ " ----— 544449

6·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中X為硫原予 •根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中X為氧原子 8.根據申請專利範圍第1項之式][化合物，其中R2*R3各) 為Η或F。 9·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中該^^和尺^ 至少其一為Η，而另一為f。 10·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中R4 / •CH2N(CH3)2。 4" 其中R4為4-哺 U·根據申請專利範圍第1項之式J化合物甲基。其中R4為4. U·根據申請專利範圍第1項之式J化合物 -1 _六氫吡畊基甲基。 13·根據申請專利範圍第1項之式化合物，其中汉4為 —CH—N 其中1，R7和係如申請專利範圍第i項所定義。 14. 一種治療哺乳動物微生物感染之醫藥組合物，其包^ 申凊專利範圍第1項之式I化合物。、 15·根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其中咳式η丨物係以醫藥組合物形式作口服，非細、^ ^ 邵之投藥。良 -3- 544449 六其中該感染為 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 16·根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其中該化合物的投藥量為約O.i至約1〇〇毫克/體重公斤數/天。 17.根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其中該化合物的投藥量為約1至約50毫克/體重公斤數/天。 18.根據中請專利第14項之醫藥組合物，其中該感染為皮膚感染。〜 19·根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物眼睛感染。 20.根據申請專利範圍第14項之醫藥組合物其進一步包含醫藥上可接受載劑。口 21_根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 ⑴⑺-Ν·[[3-[3-氟-4-[4侦基乙酿基）小六氫说呼基]苯基]-2-氧-5-W淀基]甲基]丙代酿胺心[(二〒胺基）甲基]苯甲酸酯， ⑺⑺-Ν-[[3-[3-氟_4_[4_(經基乙醯基）小六氫说，井基]苯基]-2-氧-5-.号㈣基]甲基]丙燒硫代酿胺3_[(二甲胺基）甲基]苯甲酸酯， ⑶⑺-Ν-[[3-[3-氟-4-[4-(經基乙酿基）小六氫叶卜井基]苯基]-2-氧-5-十坐淀基]甲基]丙燒硫代_3,琳基甲基）苯甲酸酯， (4) (R-N-tD-n-氟-4-[4-(經基乙醯基六氫吡呼基]苯基]-2-氧-5-，号吐咬基]甲基]丙燒硫代醯胺3_[(4_甲基 _卜六氫吡畊基）甲基]苯甲酸酯， (5) 氟-4-[4-(羥基乙醯基）_丨_六氫吡畊基]苯 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公董)

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基]-2 -氧-5 - p号峻淀基]甲基]丙燒硫代醯胺3 -[(二乙胺基）甲基]苯甲酸酯， ⑹（5)-Ν-[[3-[3_氟-4-[4-(羥基乙醯基）-1-六氫吡哜基]苯基]-2-氧-5-呤唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺4-[(二乙胺基）甲基]苯甲酸酯， ⑺（S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）-1-六氫吡畊基]苯基]-2 -氧-5-崎唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺4-(嗎琳基甲基）苯甲酸酯， ⑻（S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）-1-六氫吡畊基]苯基]-2-氧-5-呤唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺4_[(4 -甲基 -1-六氫毗畊基）甲基]苯甲酸酯， ⑼（S)-N-[[3-[3-氟_4-[4-(羥基乙醯基）-1-六氫吡畊基]苯基]-2-氧-5-嘮唑啶基]甲基]環丙烷羧硫代醯胺4-|χ二甲基胺基）甲基]苯甲酸酯， (1〇)(6>Ν-[[3-[3-氟-4_[4-(羥基乙醯基）-1-六氫吡畊基]苯基]-2-氧-5-嘮唑啶基]甲基]硫脲4-[(二甲基胺基）甲基 ]苯甲酸醋， (11) (6>>^-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）-1-六氫吡畊基]苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺4-(胺乙醯胺基）苯甲酸酯， (12) (5)->^[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）-1-六氫吡_基]苯基]-2-氧-5-呤唑啶基]甲基]環丙烷羧硫代醯胺(胺乙醯胺基）苯甲酸酯，或 (13) (5)_>1-[[3-[3-氟-4_[4-(羥基乙醯基）-1-六氫吡畊基]苯 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 544449 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基]-2 -氧-5-p号吐淀基]甲基]丙燒硫代醯胺4-(L-胺丙醯胺基）苯甲酸酯。 22·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 ⑴β)-Ν-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）_1_六氫吡畊基]苯基]-2-氧-5-呤唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺4_[(二甲胺基）甲基]苯甲酸酯， ⑵（5>N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）-1-六氫吡畊基]苯基]_2-氧-5-呤唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺4-(嗎啉基甲基）苯曱酸酯，或 (3) (S)_N_[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙醯基）-1-六氫吡畊基]苯基]-2-氧-5-吟唑啶基]甲基]丙烷硫代醯胺4-[(4-甲基 • 1 -六氫吡畊基）甲基]苯甲酸酯。 23·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中結構i，ii，或iii