MXPA02005909A - Esteresde acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un sustituyente de hidroxiacetilpiperacina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de la Formula (I) (ver formula) que tiene potentes actividades contra bacterias grampositivas y gramnegativas.

Description

ESTERES DE ACIDO BENZOICO DE OXAZOLIDINONAS QUE TIENEN UN SUSTITUYENTE DE HIDROXIACETILPIPERACINA CAMPO DE LA INVENCIÓN 5 La presente invención se relaciona con esteres de ácido benzoico novedosos de oxazolidinonas que tienen un sustituyente de hidroxiacetilpiperacina y sus preparaciones. Estos compuestos tienen potentes actividades contra bacterias grampositivas y 10 gramnegativas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes antibacterianos de oxazolidinona son una clase sintética novedosa de antimicrobianos 15 con potente actividad contra varios patógenos humanos y veterinarios, entre los que se incluyen bacterias aeróbicas grampositivas tales como por ejemplo, s taphyl ococci y s treptococci resistentes de múltiples capas, organismos anaeróbicos tales como por ejemplo, 20 especies ba cteroides y cl os tridi a , y organismos ácidorresistentes tales como por ejemplo, Mycoba cteri um t ubercul os i s y Mycoba c t e i um a vi um . Sin embargo, las oxazolidinonas generalmente no demuestran una actividad a un nivel útil contra 25 organismos gramnegat i vos aeróbicos. De esta forma, #¡¿ LíJ el uso de estos agentes antibacterianos de oxazolidinona se limita a estados infecciosos debidos a bacterias grampositivas. Por consiguiente, entre los objetivos de la presente invención está proporcionar compuestos farmacéuticos que tienen una actividad ant ibacteriana más amplia incluyendo la actividad contra organismos gramnegativos aeróbicos. Actualmente se ha descubierto que las oxazolidinonas de la presente 10 invención aumentan el espectro de actividad para incluir organismos gramnegativos tales como por ejemplo, Ha emoph i l us infl uen za y Moraxel l a ca ta r rha l i s . Además, los compuestos de la presente invención son excelentes agentes solubles en agua, 15 que los hacen particularmente útiles para la administración IV y oral para el tratamiento de infecciones microbianas.

EXPOSICIÓN DE LA INFORMACIÓN 0 La patente de los Estados Unidos 5,652,238 expone esteres carboxílicos y de fosfato de piperacin fenil oxazolidmonas sustituidas con hidroxiacet i lo . La Publicación Internacional del PCT WO 98/54161 expone agentes ant ibactenanos de U^i^ oxazolidinoña que tienen un grupo funcional de tiocarbonilo .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en donde : A es una estructura i, ii, iii, o iv W es a) NHC(=X)R?, b) -0-het, -S-het, o -NH-het; con la condición de que cuando A sea una estructura iv, W no sea la sección b); X es 0, o S; Ri es i (a) H, (b) NH2, (c) NHC?-4alquilo, (d) C?- alquilo, sustituido opcionalmente por uno o más F, Cl, o CN, (e) C2-4alquenilo, (f) OC?_4alquilo, (g) SC?_4alqui lo , o (h) (CH2) nC3-6cicloalquilo; 10 R2 y R3 son independientemente H, F, Cl o C?-2alquilo; R se posiciona ya sea en C-3 o C-4 y es: 15' R5 es H, o CH3; Rg es H, o C?_4alquilo, sustituido opcionalmente por OH, SH, SCH3, NH2 o NHC(=NH)NH2; R y Rs son independientemente H, C?_4alquilo, o R7 y Re junto con el átomo de nitrógeno al cual están 20 unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de 5, 6, o 7 miembros que puede tener heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de f O, S fO)n, o N-R5; het es un anillo heterociclico saturado o insaturado de cinco (5) o seis (6) miembros unido a C que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, 5 azufre y nitrógeno, que está fusionado opcionalmente a un anillo de benceno; en cada caso, het está sustituido opcionalmente con uno o más halo, OH, CF3, OC?-6alquilo, CN, C?_6alquilo, S(=0)1R9, C(=X)R10, OC(=0)R10, NHC(=0)R10, o NR10R10, oxo, u oxima; en donde 10 R9 es Cx-ealquilo, arilo, o NR7R8; R10 es H, C?_6alquilo, arilo, o NR7R8; n es 0, 1, o 2; y con la condición de que cuando X sea O, R4 no sea la subsección (a) . En otro aspecto, la presente invención 15 también proporciona: una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador farmacéuticamente aceptable, 20 un método para tratar infecciones microbianas grampositivas en seres humanos u otros animales de sangre caliente al administrar al sujeto en necesidad de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente 25 aceptable de la misma, y ^'í»'4 un método para tratar infecciones microbianas gramnegativas en seres humanos u otros animales de sangre caliente al administrar al sujeto en necesidad de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La invención también proporciona algunos intermediarios novedosos y los procesos que son útiles para preparar los compuestos de la Fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN - Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se describa de otra manera. El término alquilo, alquenilo, etc. se refiere a grupos tanto rectos y ramificados, aunque se hace referencia a un radical individual tal como por ejemplo, "propilo" que abarca únicamente el radical de cadena recta, un isomer de cadena ramificada tal como por ejemplo, "isopropilo" al que se está haciendo referencia específicamente. El contenido de átomos de carbono de diversas entidades' que contienen hidrocarburo se indica por un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la entidad, es decir, el prefijo Cj.-, indica los átomos de carbono una entidad del - éß=É*jÉ=j»"* - r*.^*^*^ ** ***^.-^ m 1 MÉ número entero "i" al número entero "j", inclusive. De esta forma, por ejemplo, C?-7alquilo se refiere a alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive. Mamífero se refiere a seres humanos o animales. Los compuestos de la presente invención en general se denominan de acuerdo con el sistema nomenclatura IUPAC o CAS. Se pueden utilizar las abreviaturas que son bien conocidas para alguien con experiencia normal en la técnica (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "O" para un átomo de oxígeno, "S" para un átomo azufre, "N" para un átomo de nitrógeno, "h" para hora u horas y "rt" para temperatura ambiente) . El término "het" se refiere a un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) miembros unido a C que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno, que está fusionado opcionalmente a un anillo de benceno. Ejemplos de "het" incluyen piridina, tiofeno, furano, pirazolina, pirimidina, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pi r imidini lo , -pi r imidinilo , 5-pi r imidinilo , 3-piridacinilo , 4 -pir idacinilo , 3-piracinilo, 4 -oxo-2 -imida zol i lo , 2 - ím da zol i lo , 4- ?a- liuMfaü?aifeiMAateai f I ITI 11 i I i ÉMff imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4 -isoxazolilo, 5- isoxazolilo, 3-pira zoli lo , -pirazol ilo , 5- pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 4-oxo-2- oxazolilo, 5-oxazolilo, 1 , 2 , 3-oxat ia zol , 1,2,3- oxadiazol, 1 , 2 , -oxadiazol , 1 , 2 , 5-oxadiazol , 1,3,4- oxadiazol, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3- isotiazol, 4-isotiazol, 5-isotiazol, 2-furanilo, 3- furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3- pirrolilo, 3-isopirrolilo, 4 -isopirrolilo, 5- isopirrolilo, 1 , 2 , 3-oxa t ia zol- 1-óxido , 1,2,4- oxadiazol-3-ilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-ilo , 5-oxo-l,2,4- oxadiazol-3-ilo, l,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4- t iadiazol-5-ilo, 3-oxo-l , 2 , 4 -tiadiazol-5-ilo, 1,3,4- tiadiazol-5-ilo, 2-oxo-l , 3 , 4 -tiadiazol-5-ilo, 1,2,4- triazol-3-ilo, 1 , 2 , 4 -t riazol-5-ilo , 1 , 2 , 3 , 4 -tet razol- 5-ilo, 5-oxazolilo, 3-isotia zolilo , 4 -isot iazoliio y 5~isot iazolilo , 1 , 3 , 4 , -oxadiazol , 4-oxo-2- tiazolinilo, o 5-met il-1 , 3 , 4-t iadiazol-2-ilo , tiazoldiona, 1 , 2 , 3 , 4 - 1 iat r ia zol , o 1 , 2 , 4 -dit ia zolona . En cada caso, het puede estar sustituido con uno o más grupos como se definió en la breve descripción de la invención o en las reivindicaciones . Un valor específico para het es isoxazol-3- ilo, i soxa zol - 5-ilo , 1 , 2 , 4 -oxadiazol - 3- ilo , isotiazol-3-?lo, 1 , 2 , 4 -t iadiazol-3-? lo o 1,2,5-t iadia zol-3-?lo . Los valores específicos y preferidos listados posteriormente para radicales, sustituyentes, y variaciones, son únicamente para ilustración; los mismos no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de las variaciones definidas para los radicales y sus ti tuyentes . Específicamente, C?- alquilo, puede ser un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono tal como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, y sus formas isoméricas de los mismos; C2_4alquenilo puede ser vinilo, propenilo, alilo, butenilo, y sus formas isoméricas de los mismos; C3_6cicloalquilo puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y sus formas isoméricas de los mismos . Un valor específico para A es la estructura ii como se definió anteriormente. Un valor específico para X es un átomo de azufre . Un valor específico para X es un átomo de oxígeno . Un valor específico para Ri es C?_4alquilo. Un valor más específico para Ri es etilo. j-iü a&A» t?íl.-?¿i.J?.*? Un valor específico para R% es ciclopropilo. Un valor específico para Ri es NH2 • Un valor específico para R2 y R3 son independientemente H o F. Un valor específico para R2 y R3 son aquellos de los cuales es H, el otro es F. Un valor específico para R4 es -CH2N(CH3)2- Un valor específico para R4 es 4- orfolinilmet ilo . Un valor específico para R4 es 4-metil-l-piperacinilmeti lo. Un valor específico para R4 se posiciona ya sea en C-3 o C-4. Las posiciones C-3 y C-4 se refieren a las siguientes posiciones respectivamente: Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en donde la estructura i, ii, o iii tiene la siguiente configuración óptica: 2 J Estas configuraciones absolutas se denominan configuración (S) de acuerdo con el sistema de nomenclatura Cahn-Ingold-Prelog . Ejemplos de la presente invención son: (1) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-f luoro-4- [ 4 - (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil] metil jpropantioamida 4- [ (dimet i lamino ) met il ] benzoico , (2) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-f luoro- - [ - [ (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-OXO-5- oxazolidinil] metil ] propant ioamida 3- [ (dimet ilamino ) metil] benzoico, (3) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-fluoro-4- [ 4- [ (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil ] met il ] propant ioamida 3- (morfolinome til ) benzoico, (4) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-fluoro- - [ 4- (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil] metil ]propantioamida 3- [ (4-metil-l- piperacinil ) met il ] benzoico , (5) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-fluoro-4 - [ 4 - (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil] metil Jpropantioamida 3- [ (dietilamino)metil] benzoico, (6) Éster del ácido ( S ) -N- [ [3- [ 3 -fluoro- 4 - [ 4 (hidroxiacetil )-l-piperacinil] fenil ] -2-OXO-5- oxazolidinil] metil Jpropantioamida [ (dietilamino) metil] benzoico, (7) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-f luoro- - [ 4 - (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil] metil] propant ioamida 4 (mor folinometil ) benzoico, (8) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-f luoro-4 - [ 4 - (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2 -oxo-5- oxazolidinil]metil]propantioamida 4-[ (4-metil-l- piperacinil) metil] benzoico, (9) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-f luoro-4- [ 4 • (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil ] met il ] ciclopropancarbot ioamida 4- [ ( dimet ilamino ) met il ] benzoico , (10) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-f luoro-4- [ 4 - (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil ] met il ] tiourea 4- [ (dimet ilamino ) met il ] benzoico, (11) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3 - [ 3-fluoro- - [ 4 • (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil]metil]propantioamida 4 - (glicilamino) benzoico, (12) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3 - [ 3-fluoro- 4 - [ 4 - (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil ] -2-oxo-5- oxazolidinil] metil Jciclopropancarbotioamida 4- ( glicilamino ) benzoico , o (13) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-Fluoro-4 - [ 4 - (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil] metil ]propantioamida 4- (L- a lani lamino) benzoico. Los siguientes Esquemas describen la preparación de los compuestos de la presente invención. Todos los materiales de partida se preparan mediante los procedimientos descritos en estos esquemas o mediante los procedimientos que podrían ser bien conocidos para alguien con experiencia normal en química orgánica. Las variables utilizadas en los Esquemas son como se definirán más adelante o como en las reivindicaciones. Los compuestos de esta invención se pueden preparar de acuerdo con uno o más de los Esquemas analizados posteriormente. Como se muestra en el Esquema I, el compuesto 1-a con un grupo protector de amino adecuado (P) se esterifica con cualquier cloruro de 3- o 4-mt robenzoilo para proporcionar el compuesto 1-b. En esta reacción se puede utilizar una base de amina í í feííi?lJg terciaria tal como por ejemplo, trietilamina para neutralizar el cloruro de hidrógeno formado. Los solventes no próticos tales como por ejemplo, CH2C12 o THF y las temperaturas en el intervalo de 0-24°C son adecuados para esta reacción. Los grupos protectores (P) se seleccionan por su compatibilidad con los grupos químicos y funcionales de las moléculas que serán sintetizadas. Para los compuestos sintetizados en los Ejemplos 1-12 el ter-butoxicarbonilo (Boc) es un grupo protector adecuado; sin embargo, dependiendo de la química y los compuestos deseados se pueden emplear otros grupos protectores. La síntesis del Compuesto 1-b en donde P es Boc se describe en la Publicación Internacional del PCT WO 98/54161 y se ejemplifica en el Ejemplo I de la presente invención. El grupo nitro del Compuesto 1-b se reduce a la amina para proporcionar el Compuesto 1-c. Esto se lleva a cabo convenientemente mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de paladio en solventes tales como por ejemplo, MeOH, EtOH y CH2C12 a temperatura ambiente; sin embargo, si se desea se pueden emplear otros métodos catalíticos o químicos conocidos para alguien con experiencia en la técnica. El Compuesto 1-c, en donde R5 es metilo se puede obtener mediante la alquilación de la amina formada en esta reacción. La acilación de la anilina 1-c con un derivado de aminoácido activado de manera adecuada proporciona 1-d. El Ejemplo 11, Paso 3 ilustra el uso de un cloruro ácido una base de amina terciaria para esta reacción; sin embargo, también se pueden utilizar para esta reacción agentes condensadores tales como por ejemplo, 1 , 1 ' -carbonildiimida zol y 1,3-diciclohexilcarbodiimida/l-hidroxibenzotr?azol que son bien conocidas en la técnica de la química de péptidos. En los Esquemas I, II y III, cuando Re contiene un OH o SH y cuando R7 y/o R8 son hidrógeno, se puede requerir un grupo protector (P'). El Ejemplo 11, Paso 3 ilustra el uso de 9- fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) para proteger al grupo amino de glicina. Fmoc es estable a condiciones adecuadas para eliminar el BoC (Ejemplo 11, Paso 4) aunque se puede eliminar fácilmente (piperidina en DMF) en presencia de una tioamida (Ejemplo 11, Paso 6). El benciloxicarbonilo también se puede eliminar (HBr/HOAc) en presencia de una tioamida y de esta forma es un grupo P' adecuado. El Compuesto 1-d se desprotege para proporcionar 1-e. La acilación de 1-e proporciona 1-f. Entonces se pueden eliminar en esta etapa cualesquiera grupos protectores (P') - La eliminación del grupo protector Boc a partir de 1-d se puede llevar a cabo convenientemente con HCl en dioxano para proporcionar la sal clorhidrato de la amina. Esta sal con frecuencia se puede utilizar directamente en la acilación posterior. La acilación de la amina o clorhidrato de amina 1-e con ditioésteres y una base de amina terciaria para proporcionar tioamidas se lleva a cabo en solventes tales como por ejemplo, CH2C12, THF o de preferencia MeOH a temperaturas en el intervalo de 24-50°C. Las preparaciones de otros compuestos de tiocarbonilo se pueden llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en la Publicación Internacional del PCT WO 98/54161. En el Esquema II el alcohol intermediario 2-a se esterifica con un cloruro de 3- o 4-(l- cloroalquil ) benzoilo y una base de amina terciaria en un solvente adecuado tal como por ejemplo, CH2C12 a una temperatura en el intervalo de 0-40°C para proporcionar el compuesto 2-b. La alquílación de una amina con 2-b proporciona el compuesto 2-c. La reacción se puede llevar a cabo en solventes tales como por ejemplo, acetona o CH2C12 con una cantidad catalítica de yoduro de sodio a una temperatura que varía de la ambiente a la temperatura de reflujo del solvente. La desprotección de 2-c para proporcionar 2-d, y la preparación de los compuestos 2-e se llevan a cabo mediante los mismos procedimientos descritos en el Esquema I.

En el Esquema III el alcohol intermediario 3-a se esterifica con un ácido benzoico sustituido adecuadamente ( _^-80 ) para proporcionar el compuesto 3-b. Como se describe en los Esquemas I y II, los cloruros ácidos y una base de amina terciaria se pueden utilizar para esta reacción. Además, esta reacción se puede llevar a cabo con sistemas reactivos tales como por ejemplo, 1 , 3-diciclohexí1-carbodiimida y 4-dimet ilaminopiridina o trifenilfosfina y azodicarboxilato dietilo. Los pasos restantes que conducen a los compuestos de la Fórmula I de la presente invención se llevan a cabo mediante los mismos procedimientos descritos en los Esquemas I y I I .

ESQUEMA I 1-f ESQUEMA II esauEMAw Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar al combinar los compuestos de la Fórmula I de es-ta invención con un portador farmacéuticamente aceptable sólido o líquido y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptable que emplean técnicas estándar y convencionales. Las composiciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un portador sólido puede ser al menos una sustancia que ? ¿ g^¡ ^Lék. también puede funcionar como un diluyente, agente saborizante, solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante, agente desintegrante de tabletas, y un agente encapsulante. Los portadores sólidos inertes incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúc'dr, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, cera de baja fusión, manteca de cacao, y lo semejante. Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se pueden proporcionar soluciones de los compuestos de esta invención disueltas en agua y sistemas propilenglicol acuso y polietilenglicol acuso, que contienen opcionalmente agentes colorantes convencionales, agentes saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes. De preferencia, se emplea la composición farmacéutica que emplea técnicas convencionales en forma de dosis unitaria que contiene cantidades eficaces o adecuadas del componente activo, es decir, los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con esta invención . La cantidad del componente activo, es decir, el compuesto de la Fórmula I de acuerdo con esta invención, en la composición farmacéutica y la forma J ÉÉifiÉiifMiitÉiliii^ dé dosis unitaria del mismo se pueden variar o ajustar ampliamente dependiendo de la aplicación particular, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. Generalmente, la cantidad del componente activo variará entre 0.5% y 90% en peso de la composición. En uso terapéutico para tratar, o combatir, infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la misma se administrarán de manera oral, tópica, transdérmica, y/o parenteral a una dosificación para obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad, o nivel sanguíneo del componente activo en el animal que está experimentando el tratamiento que 'será eficaz ant ibacterialmente . En general, esta cantidad ant ibacterialmente eficaz de dosificación del componente activo estará en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 100, de mayor preferencia de entre aproximadamente 1.0 y 50 mg/kg de peso corporal/día. Se debe entender que las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la infección bacteriana que será tratada, y el compuesto particular que se utilizará. También, se debe ^jt^t^A,Sf¡.^j^^^ entender que la dosificación inicial administrada se puede aumentar más allá del nivel superior anterior con el fin de alcanzar rápidamente el nivel sanguíneo deseado o la dosificación inicial puede ser más pequeña que la óptima y la dosificación diaria se puede aumentar progresivamente durante el curso del tratamiento dependiendo de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria también se puede dividir en dosis múltiples para administración, por ejemplo, de dos a cuatro veces al día. Los compuestos de la Fórmula I, de acuerdo con esta invención, se administran parenteralmente, es decir, mediante inyección, por ejemplo, por inyección intravenosa o por otras vías de administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral en general contendrán una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la Fórmula I como una sal soluble (sal de adición de ácido o sal base) disuelta en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como por ejemplo, acuoso para inyección y un amortiguador para proporcionar una solución isotónica amortiguada de manera adecuada, por ejemplo, que tenga un pH de aproximadamente 3.5-6. Los agentes amortiguantes adecuados incluyen, por ejemplo, ortofosfato trisódico, bicarbonato de sodio, citrato de sodio, N- etilglucamina, L(+)-lisina y L (+) -arginina por nombrar sólo unos cuantos agentes amortiguantes representativos. Los compuestos de acuerdo con fórmula I generalmente estarán disueltos en el portador en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente aceptable en el intervalo de entre aproximadamente 1 mg/ml y 400 mg/ml de solución. La composición farmacéutica líquida resultante se administrará con el fin de obtener la cantidad de dosificación ant ibacterialmente eficaz mencionada anteriormente. Los compuestos de la Fórmula I, de acuerdo con esta invención, se administran ventajosamente de manera oral en formas de dosificación sólidas y líquidas. Los agentes antibacterianos de oxazolidinona de esta invención tienen actividad útil contra una variedad de organismos. La actividad in vi tro de los compuestos de esta invención se puede valorar mediante procedimientos de prueba estándar tales como por ejemplo, la determinación de la concentración inhibidora mínima (MIC, por sus siglas en inglés) mediante dilución agar como se describe en "Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Suscept íbility Tests for Bacteria That Grow Aerobically", 3a. ed., publicado en 1993 por el National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA. La actividad de los compuestos de , esta invención contra Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis and H. mfluenzae se muestra en la Tabla 1. Concentración Inhibidora Mínima de Actividad Ant ibacteriana (µg/mL) Tabla 1 EJEMPLOS Ejemplo 1 Ester del ácido (S) -N- [ [3- [ 3-Fluoro-4- [ A - (hidroxiacetil) -1 -piperacinil] fenil] -2- oxo-5-oxazolidinil] me il Jpropantioamida 4- [ (dimetilamino) metil] benzoico (7) Paso 1 : PhCH2OCH2COCI _Jl»<H NaHC? H20 * — NHBoc Una mezcla enfriada con hielo, agitada de 1 (Publicación Internacional del PCT WO 98/54161) (20.0 g, 50.7 mmol), acetona (1500 mL ) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (500 ml ) se trató, durante 20 min, con una solución de cloruro de benciloxiacet ilo (9.5 ml, 60.8 mmol) en acetona (150 ml ) . La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente (24°C) y reposar durante 18 horas. Se extrajo con Et20 y el extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), y se concentró para proporcionar 25.4 g del producto 2. Í& MM^^^^.^..^ ^^ Paso 2 PhCH2OCH2 feCNr N--/f J" y— / -#*N IA' O \ J...-H Pd/C Í—H NHHBoc Una mezcla de 2 (25.0 g, 46. 1 mmol), MeOH (1700 ml) y catalizador de paladio sobre carbono al 10% (6. 25 g) se hidrogenó a una presión inicial de 35 p.s.i. durante 4 días. Se agregó catalizador adicional (6.25 g) y la hidrogenación se continuó durante 1 día. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH-CH2Cl2 al 2.5% proporcionó el producto que se cristalizó a partir de acetona-CH2Cl2 para proporcionar 13.7 g de 3.

Paso 3 Una mezcla agitada de 3 (5.70 g, 12.6 mmol) y tpetilamma (2.99 ml, 21.4 mmol) en CH2C12 (76 ml) se trató a temperatura ambiente (24°C) con una solución de 4 cloruro de ( clorometil ) benzoilo (3.57 g, 18.9 mmol) en CH2C12 (32 ml) y se mantuvo a temperatura ambientes durante 4 días. Se lavó con acuoso saturado NaHC03, se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH/CH2Cl2 al 5% proporcionó el producto que se disolvió en CH2C12 (40 ml ) y se precipitó con hexano para proporcionar 5.37 g de 4.

Paso 4 : Una mezcla agitada de 4 (650 mg, 1.05 mmol), Nal (11 mg) , dimetilamina 2M en MeOH (2.1 ml, 4.20 mmol) y acetona (14 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h, se mezcló con agua (20 ml) y se extrajo con CH2C12. Los extractos se secaron (MgS04) y se conce<*B-?í.j aron . La cromatografía del ? residuo sobre gel de sílice con MeOH al 5%/NH4OH/CH2Cl2 al 0.5% proporcionó 559 mg de 5 Paso 5 : El Compuesto 5 (520 mg, 0. 847 mmol) se enfrió en un baño helado y se trató con HCl 4N en dloxano (10 ml) . La mezcla se agitó en el baño helado durante 2 horas y a temperatura ambiente (24 C) durante 1.5 horas y se concentró. Tres porciones de 4.0 ml de CH2C12 se mezclaron con el residuo con concentración después de cada adición para proporcionar 6. . ?é.?.iA.U^^^ ^..,„.^ ^^haÉi^^-.^^^^.

Una mezcla agitada de 6 (400 mg, 0.727 mmol), trietilamina (0.81 ml , 5.82 mmol) y dit iopropionato de metilo (350 mg, 2.91 mmol) en CH2C12 (7 ml)/THF (7 ml) se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 2 días, se mezcló con agua y se extrajo con CH2C12- El extracto se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 5% /NH40H/CH2C12 al 0.5% proporcionó el producto que se cristalizó a partir de CH2Cl2/heptano para proporcionar el producto del título 7. MS (FAB) m/z 586 (M+H+); HRMS (FAB) calculado para C29H37FN505S (M+H+) 586.2499, encontrado 586.2485. Anal. Calculado para C29H36FNs05S : C, 59.47; H, 6.20; N, 11.96. Encontrado: C, 59.04; H, 6.25; N, 11.83.

L|a^^?!¡^jdÍ?|s| ?jemplo 2 Éster del ácido (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- { 4' [ (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2- oxo-5-oxazolidini1] metil Jpropantioamida 3- [ (dimetilamino) metil] benzoico (11) Paso 1 : Una solución agitada de 3 (Ejemplo 1, Paso 2) (1.80 g, 3.99 mmol) y trietilamina (0.83 ml, 5.99 mmol) en CH C12 (24 ral) se trató, gota a gota con una solución de cloruro de 3- (clorometil ) benzoilo (980 mg, 5.18 mmol) en CH2CI2 (10 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente ('24 °C) durante 18 horas y a reflujo durante 5 horas. Se agregaron cloruro de 3- (clorometil ) benzoilo (150 µl) y trietilamma (166 µl) adicionales y la mezcla se llevó a reflujo durante 18 horas, se mezcló con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con CH2C12. El extracto se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografí del residuo sobre gel de sílice con Me0H-CH2Cl2 al 2.5% proporcionó 1.68 g de 8. il l i iiiéiÉÜii I lÉllil l lll Si^^fc.

Paso 2 i Una mezcla agitada de 8 (725 mg, 1.20 mmol), yoduro de sodio (12 mg), dimetilamina 2 M en MeOH (2.3 ml, 4. 56 mmol) y acetona (16 ml ) se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 4 días, se mezcló con agua y se extrajo con CH2C12- El extracto se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con mezclas de MeOH/CH2Cl2 que contenían MeOH al 2.5-5% proporcionó 632 mg de 9.

Paso 3 ??át MÉÉk É i &gm¡m áiá^ !A ?áá El compuesto 9 (570 mg, 0. 929 mmol) se enfrió en un baño helado y se trató con HCl 4N en dioxano (10 ml). La mezcla se agitó en el baño helado durante 2 horas y a temperatura ambiente (24°C) durante 1.5 horas y se concentró. El residuo se mezcló con tres porciones de 40 ml de CH2CI con concentración después y de cada adición para proporcionar 10.

Paso 4 Una mezcla agitada de 10 (490 mg, 0.891 mmol), trietilamina (0.99 ml, 7.13 mmol) y dit iopropionato de metilo (429 mg, 3.56 mmol) en CH2C12 (8.5 ml)/THF (8.5 ml ) se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 18 horas y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH/CH2Cl2 al 5% proporcionó una mezcla de 11 y su sal clorhidrato. Esto se mezcló con NaHC03 acuoso áAíá ^ á^.¿^^....^^^^j M^^m saturado y se extrajo- con EtOAc. El extracto se lavó con NaCl diluido, se secó (MgS04) y se concentró. La cristalización del residuo a partir de EtOAc-heptano proporcionó 329 mg del producto del título 11. Anal. Calculado para C29H36E 505S : C, 59.47; H, 6.20; N, 11.96. Encontrado: C, 59.16; H, 6.30; N, 11.81.

Ejemplo 3 : Éster del ácido (S) -N- [ [3- [ 3-Fluoro-4- [ 4 10 t (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2- oxo-5-oxazolidinil] metil] propan ioamida 3- (morfolinometil) benzoico (12) 15 Este compuesto se preparó como se describió para 11 en el Ejemplo 2 al sustituir dimetilamma por morfolina en el Paso 2 y someter a reflujo la mezcla durante 4 días. El compuesto del título 12 se 20 recristalizó a partir de MeOH y tuvo: MS (El) m/z 627 (M+) . ,;£,» ¡^,..«-^«¿«1^ Anal. Calculado para C3?H38FN5?6S : C, 59.31; H, 6.10; N, 11.16. Encontrado: C, 59.32; H, 6.18; N, 11.12.

Ejemplo 4 Éster del ácido (S) -N- [ {3- [ 3-Fl oro-4- [4 (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2- oxo-5-oxazolidinil]metil] propan ioamida 3- [ (4-metil-l-piperacinil) metil] benzoico (13) Este compuesto se preparó como se describió para 11 en el Ejemplo 2 al sustituir dimetilamina por 4-metilpiperacina y acetona por CH2CI2 en el Paso 2 y someter a reflujo la mezcla durante 18 horas para proporcionar el producto del título (13). MS (EI)m/z 640 (M+); HRMS (FAB) calculado para C32H42FN605S (M+H+) 641.2921, encontrado: 641.2915.

Ejemplo 5: Ester del ácido (S ) -N- [ [ 3- [ 3-Fluoro-4- [ 4- (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2- ^j±*.¿^? ~*>^^*»~*f^8?«>*: *... *--H. oxo- ] me til Jpropantioamida 3-t ( til]benzoico (14) Este compuesto se preparó como se describió para 11 en el Ejemplo 2 al sustituir dimetilamina por dietilamina en el Paso 2 y someter a reflujo la mezcla durante 18 horas. El producto del título (14) se cristalizó a partir de acetona-heptano. MS (EI)m/z 613 (M+). Anal. Calculado para C3?H40FN5O5S : C, 60.67; H, 6.57; N, 11.41. Encontrado: C, 60.55; H, 6.62; N, 11.39.

Ejemplo 6 Ester del ácido (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4 (hidroxiacetil) -1 -pipe rae i nil] enil] -2- oxo- 5 -oxa zol idini 1] me il Jpropantioamida 4-[ (dietilamino)metil]benzoico (15) 15 El compuesto 15 se preparó como se describió para el compuesto 7 en el Ejemplo 1 al sustituir dimetilamina por dietilamina en el Paso 4 y permitir que la reacción prosiguiera durante 2 días a temperatura ambiente y a reflujo durante 5 horas. El producto del título (15) se cristalizó a partir de EtOAc-heptano. .MS (EI)m/z 613 (M+). Anal. Calculado para C3?H40FN5O5S : C, 60.67; H, 6.57; N, 11.41. Encontrado: C, 60.61; H, 6.67; N, 11.32.

Ejemplo 7 Éster del ácido (S) -N- [ [ 3- [3-Fluoro-4- [ 4 - (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2- oxo-5 -oxazolidini1] metil Jpropantioamida 4- (morfolinometil) benzoico (16) 16 Este compuesto se preparó como se describió para el compuesto 7 en el Ejemplo 1 al sustituir dimetilamina por morfolina en el Paso 4 y someter a reflujo la mezcla durante 24 horas. El producto del título 16 se recristalizó a partir de acet ona-CH2Cl2. MS (EI)m/z 627 (M+) . Anal. Calculado para C3?H38FN506S : C, 59.31; H, 6.10; N, 11.16. Encontrado: C, 59.17; H , 6.21; N, 11.05.

Ejemplo 8 Éster de. ácido (S) -N- t E3-i3-Fluoro-4- [4 (hidroxi m$&3.) -1-piperacinil] fenilj -2- oxo -5 -oxazol idini 1] me il Jpropantioamida 4- [ (4-metil-l-piperacinil)metil]benzoico (17) 17 Este compuesto se preparó como se describió para el compuesto 7 en el Ejemplo 1 al sustituir dimetilamina por 1-metilp?peracina y acetona por CH2C12 en el Paso 4 y someter a reflujo la mezcla durante 24 horas. En el Paso 6 de esta síntesis el producto se mezcló con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc para proporcionar la base libre pura 17, que se recristalizó a partir de acetona-heptano . MS (EI)m/z 640 (M+); HRMS (FAB) calculado para C32H42F 605S (M+H+ ) 641.2921, encontrado: 641.2916. Anal. Calculado para C32H42FN605S : C, 59.98, H, 6.45; N, 13.11. Encontrado: C, 59.70; H, 6.53; N, 13.05.

Ejemplo 9 (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- 1-piperacinil] fenil] -2- oxo-5-oxazolidinil]metilJ ciclopropan- carbotioamida 4- [ (dimetilamino) etil] benzoico (18) Una mezcla agitada de 6 (Ejemplo 1, Paso 5) (792 mg, 1. 44 mmol), trietilamina (1.6 ml , 11.5 mmol), ditiociclopropancarboxilato de etilo (842 mg, 5.76 mmol) y MeOH (20 ml ) se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 2 horas y se concentró. El residuo se trituró con EtOAC (15 ml) durante 18 horas y el sólido resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con MeOH/CH2Cl2 al 4%. El producto se cristalizó a partir de EtOAc-heptano para proporcionar 388 mg del compuesto del título 18. MS (EI)m/z 597 (M+) ; HRMS (FAB) calculado para C3oH37FN5?5S (M+H+) 598.2499, encontrado: 598.2510. Anal. Calculado para C3oH36E 505S : C, 60.28; H, 6.07; N, 11.72. Encontrado: C, 60.06; H, 6.14; N, 11.62.

Ejemplo 10 Éster desL ácido (S) -N- [ [3- [3-Fluoro-4- [4- (hidroxiace%il) -1-piperacinil] fenil] -2- oxo-5-oxazolidinil]metil] tiourea 4- [ (simetilamino) metil J benzoico (19) Paso 1 La sal de ácido clorhídrico (6) preparada a partir de 5 (762 mg , 1.24 mmol) como en el Ejemplo 1, Paso 5 se neutralizó con NaHC03 acuoso y se extrajo con CH2C12. El extracto se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar 658 mg de 20. Paso 2 : 21 Una solución enfriada con hielo, agitada, de 20 (594 mg, 1.16 mmol) en CH2C12 (75 ml) se trató con 1, 1 ' -tiocarbonildi-2 (1H) -piridona (323 mg, 1.39 mmol), mantenida a temperatura ambiente (24°C) durante 18 horas y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con Me0H/CH2Cl2 al 2.5% proporcionó una mezcla de producto; es decir, mezclada con agua y se extrajo con CH2C12. El extracto se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar 483 mg de 21. Paso 3 : 21 Se burbujeó amoniaco anhidro en exceso en una solución enfriada con hielo de 21 (483 mg, 0.869 mmol) en THF (25 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con Me0H/CH2Cl2 al 10% proporcionó el compuesto del título 19 que se recristalizó a partir de acet onit rilo .

MS (EI)m/z 57-2 (M+) . Anal. Calculado para C27H33FN605S: C, 56.63; H, 5.81; N, 14.68. Encontrado: C, 56.41; H, 5.89; N, 14.56.

Ejemplo 11 Ester del ácido (S) -N- [ [ 3- [ 3-Fluoro-4- [ 4 (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2- oxo-5-oxazolidini1] metil]propantioamida 4- (glicilamino) benzoico (22) Paso 1 : 23 Una mezcla agitada de 3 (Ejemplo 1, Paso 2) (1.098 g, 2.43 mmol) y trietilamina (0.70 ml ) en CH2CI2 (20 ml), bajo nitrógeno se trató con cloruro de 4-nitrobenzoilo (0.553 g, 2.98 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 3 horas. Luego se trató con HCl ÍN (10 ml ) y se extrajo con CH2C12. El extracto se secó (Na2S04) y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con Me0H/CH2Cl2 al 2% proporcionó 1.24 g dé 23.

Paso 2 : 23 24 Una mezcla de 23 (1.24 g, 2.06 mmol), catalizador de paladio sobre carbono al 10% (0.51 g), MeOH (75 ml ) y CH2C12 (75 ml) se hidrogenó a una presión inicial de 20 psi durante 1 hora 50 minutos y se filtró. La concentración del filtrado proporcionó 1.08 g de 24.

Paso 3 24 25 < «« * "t í 1 l ' *?'" Una mezcla agitada, enfriada con hielo, de 24 (0.56 g, 0.98 mmol) y diisopropiletilamina (0.17 ml, 0.96 mmol) en THF (20 ml) bajo nitrógeno se trató en porciones durante 80 segundos con cloruro de N-Fmoc- glicilo (0.336 g, 1.06 mmol) y se mantuvo en el baño helado durante 1 hora. Se agregaron diisopropiletilamina (9 µl) y cloruro de N-Fmoc-glicilo (0.04 g) adicionales y la reacción se continuó durante 65 minutos. La mezcla se concentró i n va cuo y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con MeOH/CH2Cl2 al 3% para proporcionar 0.80 g de 25.

Paso 4 Una solución enfriada con hielo de 25 (0.23 g, 0.27 mmol) en dioxano (6 ml ) , bajo nitrógeno, se trató, gota a gota con HCl 4N frío en dioxano (3 ml), mantenida en el baño helado durante 100 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró i n va cuo para proporcionar 0.31 g de 26.

Paso 5 27 Una mezcla agitada de 26 (0.20 g) , diisopropiletilamina (0. 26 ml ) , THF (6 ml ) y CH2C12 (25 ml ) se trató con ditiopropionato de etilo (0.10 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 26 horas. Se agregó metanol (5 ml ) a la mezcla que se mantuvo a temperatura ambiente durante 48 horas y a 45-50°C durante 4 horas. Se concentró y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con MeOH/CH2Cl2 al 2.5% para proporcionar 0 . 0 9 g de 27 . |^¿gj i^j^jimjl 27 22 Una solución agitada de 27 (0.09 g) en DMF (1 ml), bajo nitrógeno, se trató con piperidina (0.027 ml), mantenida a temperatura ambiente durante 15 min y se concentró i n va cuo . La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con NH4OH al 0.4%/MeOH al 4%/CH2Cl2 proporcionó el compuesto del título 22. HRMS (FAB) calculado para C28H34FN606S (M+H+) 601.2244, encontrado 601.2251.

Ejemplo 12: Ester del ácido (S) -N- [ [ 3- [ 3-Fluoro-4- [ 4- (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil J -2- oxo-5 -oxazolidini1] metil] ciclopropan- sarbotioamida 4- (glicilamino) benzoico (28) tt í?üA?MM?^ ?m » 28 El compuesto del título 28 se preparó como se describió para el compuesto 22 en el Ejemplo 11 al sustituir dit iopropionato de etilo por ditiociclopropancarboxilato de etilo en el Paso 5 que se llevó a cabo en MeOH a 45°C. HRMS (FAB) calculado para C29H34FN606S (M+H+) 613.2244, encontrado 613.2233.

Ejemplo 13: Ester del ácido (S) -N- [ [3- [ 3-Fluoro-4- [ 4- (hidroxiace il) -1-piperacinil] fenil J -2- oxo-5-oxazolidini1] metil]propantioamida 4- (L-alanilamino) benzoico (29) Paso 1 : Una mezcla agitada de carbobenciloxi -1 - alanina (0.48 g, 0.0022 mol) y clorhidrato de l-(3- dimetilaminopropil ) -3-et ílca rbodi imida (EDC, 0.43 g, 0.0023 mol) en piridina (15 ml ) se mantuvo bajo nitrógeno durante 5 minutos y se trató con 4- (dimetilamino) piridina (15 mg) y 24 (Ejemplo 11, Paso 2) (1.0 g, 0.0018 mol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 21 horas, se trató con carbobenciloxi -l-alanina adicional (0.20 g) y EDC (0.18 g), mantenida a temperatura ambiente durante 6 horas y a 0°C durante 72 horas y se concentró i n va cu o . La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con Me0H-CHCl3 al 2.5% proporcionó 1.1 g de 30: MS (ES)m/z 777 (M+H+), 799 (M+Na+).

Paso 2 : Una mezcla agitada, enfriada con hielo, de 30 (1.1 g) y dioxano (20 ml), bajo nitrógeno, se trató durante 3 minutos con cloruro de hidrógeno 4N enfriado con hielo en dioxano (10 ml) y se mantuvo en el baño helado durante 1 hora y a temperatura t^jjj ?Ajüá i j^?fa^iy ambiente durante 2 horas y 20 minutos. El exceso - de cloruro de hidrógeno se eliminó bajo una corriente de nitrógeno y la mezcla restante se concentró i n va cu o para proporcionar 1.1 g de 31, un sólido blanco: MS (ES) m/z 677 (M+H+) .

Paso 3 : Una mezcla agitada de 31 (0.5 g) y trietilamina (0.36 ml) en metanol (10 ml) bajo nitrógeno, se trató con ditiopropionato de etilo (0.10 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora 45 minutos. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con MeOH frío para proporcionar 0.26 g de 32, un sólido blanco: MS (ES)m/z 749 (M+H+). i¿kl?yá,ÁyA. a ^ ?|jgg ^ H H^ ^^ ^U Paso 4 El compuesto 32 (0. 13 g) se trató con 30% bromuro de hidrógeno en ácido acético (3.8 ml) agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos y se mezcló con Et20 (25 ml) . El líquido sobrenadante se decantó y el residuo se lavó dos veces con Et20 y se recolectó por filtración. Una solución del sólido en agua se neutralizó (pH 9-10) con NaHC03 acuoso saturado y el sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con agua para proporcionar 0.073 g del producto. Se combinó con el producto (0.097g) a partir de una segunda reacción idéntica y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 4%- NH40H al 0. 2%/CH2Cl2. La cristalización del producto resultante a partir de MeOH proporcionó 0.071 g de 29: p.f. 220-221°C. HRMS (FAB) calculado para C29H36FN606S (M+H+) 615.2401, encontrado 615.2405. ^&|^^g^^*j ^jj

Claims (24)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en donde : A es una estructura i, ii, o iii W es a) NHC(=X)R?, b) -O-het, -S-het, o -NH-het; con la condición de que cuando A sea una estructura iv, W no sea la sección b); X es 0 , o S ; Ri es (a) H, (b) NH2, (c) NHC?-4alquilo, (d) C?- alquilo, sustituido opcionalmente por uno o más F, Cl, o CN, (e) C2-4alquen?lo, (f) OC?- alquilo, (g) SC?- alquí lo , o (h) (CH2) nC3-6CÍcloalquilo; R2 y R3 son independientemente H, F, Cl o C?-2alquilo ; R 4 se p siciona ya sea en C-3 o C-4 y es: R5 es H, or CH3; Re es H, o C?_4alquilo, sustituido opcionalmente por OH, SH, SCH3, NH2 o NHC(=NH)NH2; R7 y R8 son independientemente (a) H, (b) C?_4alquilo, o (c) R7 y Rs junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de 5, 6, o 7 miembros que puede tener heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S (0)n, o N-R5; 0 het es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco (5) o seis (6) miembros unido a C que tiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno, que está fusionado opcionalmente a un anillo de benceno; en cada caso, cuando het está sustituido opcionalmente con uno o más halo, OH, CF3, OC?_6alquilo , CN, €?_6alquilo, S(=0)?R9, C(=X)R10, 0C(=0)R10, NHC(=0)R10, o NR10R10, oxo, u oxima; en donde R9 es C?-6alquilo, arilo, o NR7R8; R10 es H, C?_6alquilo, arilo, o NR7R8; n es 0, 1, o 2; y con la condición de que cuando X sea O, R4 no sea la subsección (a) .

2. El compuesto según la reivindicación 1 que es un compuesto de la Fórmula IA IA.

3. El compuesto según la reivindicación 2 en donde Rx es C?_4alquilo.

4. El compuesto según la reivindicación 2 en donde Ri es etilo.

5. El compuesto según la reivindicación 2 en donde Ri es NH2.

6. El compuesto según la reivindicación 2 en donde Ri es C3_6cicloalquilo .

7. El compuesto según la reivindicación 1 en donde X es un átomo de azufre.

8. El compuesto según la reivindicación 1 en donde X es un átomo de oxígeno.

9. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R2 y R3 son independientemente H o F.

10. Un compuesto de la Fórmula I según la reivindicación 1 en donde al menos un R2 y R3 es H, el otro es F.

11. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R4 es -CH2N(CH3)2-

12. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R4 es 4 -mor fol milmet i lo .

13. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R4 es 4-metil-l-piperaciní Imet ilo .

14. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R4 es I M7 —CH-N en donde R5, R7 y R8 son los mismos como se definieron en la reivindicación 1.

15. El uso de un compuesto de la Fórmula I como se mostró en la Reivindicación 1, para la fabricación de productos medicinales para tratar infecciones microbianas.

16. El uso según la reivindicación 15 en donde el compuesto de la Fórmula I se administra oral, parenteral, transdérmica, o tópicamente en una farmacéutica composición.

17. El uso según la reivindicación 15 en donde el compuesto se administra en una cantidad de entre aproximadamente 0.1 y 100 mg/kg de peso corporal /dia . y £- édá* &kg k

18. El uso según la reivindicación 15 en donde el compuesto se administra en una cantidad de entre aproximadamente 1 y 50 mg/kg de peso corporal/día .

19. El uso para tratar infecciones microbianas según la reivindicación 15 en donde la infección es una infección cutánea.

20. El uso para tratar infecciones microbianas según la reivindicación 15 en donde la infección es una infección ocular.

21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

22. El compuesto según la reivindicación 1 que es (1) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-f luoro-4 - [ 4- ( hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil] metil] propant ioamida 4 - [ ( dimet ilamino ) met il ] ben zoico , (2) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3 - f luoro- 4 - [ 4 - [ (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- ?U ?^^?M. «. lÉlli i^lua oxa zolidinil] met i-1] propant ioamida 3 [ ( dimet ilamino ) met il ] benzoico , (3) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3 - fluoro-4 - [ 4 • [ (hidroxiacetil) -1-piperacínil] fenil] -2-oxo-5- oxa zolidinil ] met il ] propant ioamida 3- (mo folinometil ) benzoico, (4) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-fluoro-4 - [ 4- ( hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil ] met il ] propant ioamida 3-[ (4-metil-l- piperacini 1 ) met il ] benzoico , (5) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-f luoro-4 - [ 4- ( hidroxiacetil) -1-piperacinil] feñil] -2-oxo-5- oxazolidinil] metil Jpropantioamida 3- [ (dietilamino) metil ] benzoico , (6) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-f luoro-4 - [ 4- (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil] metil] propant ioamida 4 - [ (dietilamino) met il ] benzoico , (7) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-f luoro- 4 - [ 4 - (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil] metil] propant ioamida 4 - (morfolinometil) benzoico, (8) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3 - [ 3 - f luoro- - [ 4 - (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2 -oxo- 5- , « * « AJkÁ . oxazolidinil]metil]propantioamida 4 - [ (4-metil-l- piperacinil) metil] benzoico, (9) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-f luoro- 4 - [ 4 - (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil ] met il ] ciclopropancarbot ioamida 4- [ (dimet ilamino) metil] benzoico, (10) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-fluoro- - [ 4 - (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2 -oxo- 5- oxazolidinil ] metil ] tiourea 4- [ (dimet ilamino ) met il ] benzoico , (11) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-fluoro-4 - [ 4 - (hidroxiacetil) -1 -piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil] metil] propant ioamida 4 - (glicilamino) benzoico, (12) Éster del ácido (S ) -N- [ [ 3- [ 3-f luoro-4 - [ 4 - (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil] metil] ciclopropancarbotioamida 4- ( glicilamino ) benzoico , o (13) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-Fluoro-4 - [ 4 - (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-OXO-5- oxa zolidinil] metil Jpropantioamida 4 - ( L- alani lamino) benzoico.

23. El compuesto según la reivindicación 1 que es (1) Éster - del adido ( S ) -N- [ [ 3- [ 3-f luoro-4 - [ 4 (hidroxiacetil) -1-piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxa zolidinil] metil Jpropantioamida 4 [ (dimet ilamino) met il ] benzoico, (2) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3 - [ 3-fluoro- 4 - [ 4 - [ (hidroxiacetil) -1 -piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxa zolidinil] metil] propantioamida 4 - (morfolinometil ] benzoico , o (3) Éster del ácido ( S ) -N- [ [ 3 - [ 3 - fluoro- 4 - [ 4 - [ (hidroxiacetil) -1 -piperacinil] fenil] -2-oxo-5- oxa zolidinil ] metil ] propant ioamida 4-[ (4-metil-l- piperacinil) metil] benzoico,

24. El compuesto según la reivindicación 1 en donde la estructura i, o iii es RES«MEt| DE IA INVENC I ÓN La presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) que tiene potentes actividades contra bacterias grampositivas y gramnegativas.