ES2273364T3 - Compuestos dde d[cefemo y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. - Google Patents
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Abstract
COMPUESTO DE CEFEM, CARACTERIZADO PORQUE EL ANILLO DE CEFEM TIENE UN SUSTITUYENTE EN LA POSICION 3, EL CUAL SE INDICA CON LA FORMULA II, EN LA QUE HET ES UN GRUPO HETEROCICLICO MONO - O POLI- CICLICO, QUE COMPRENDE UNO O MAS ATOMOS HETERO SELECCIONADOS ENTRE EL GRUPO FORMADO POR N, O Y S, QUE PODRIA SER EL MISMO O DIFERENTE ENTRE SI; R 1 ES HIDROGENO, UN ALQUILO INFERIOR OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO O UN ALQUENILO INFERIOR OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO; A ES UN ALQUILENO INFERIOR OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, UN ALQUENILENO INFERIOR OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO O UN ENLACE UNICO; B ES UN IMINO O ENLACE UNICO OPTATIVAMENTE SUSTITUIDO, O A Y B, TOMADOS EN CONJUNTO PUEDEN FORMAR UN UNICO ENLACE; Y D ES UN UNICO ENLACE O UN GRUPO DE FORMULA (A).
Description
Compuestos de cefemo y composiciones
farmacéuticas que contienen estos compuestos.
La presente invención se refiere a compuestos de
cefemo novedosos, y a las composiciones farmacéuticas que contienen
los compuestos.
Los compuestos que tienen un grupo
piridiniometilo opcionalmente sustituido en la posición 3 del anillo
de cefemo han sido descritos en solicitudes de patente tales como la
Publicación de Patente Japonesa (KOKAI) 60-237090
(WO 8505106, EP 160969A2), la Publicación de Patente Japonesa
(KOKOKU) 1-44190 y también la Publicación de Patente
Japonesa (KOKOKU) 6-70068 (EP 6470B1, USP 5071979),
la Publicación de Patente Japonesa (KOKOKU) 2-44476
(EP 159011B1), USP 4833242), etc. En
DE-A-311732 y
EP-A-554004 también se describen
derivados de cefemo anti-bacterianos. No obstante,
no se ha informado de compuestos en los que un anillo de piridinio
está sustituido con un grupo heterocíclico que tiene un sustituyente
de fórmula -CONHCN o sus análogos.
Si bien ha sido comercializado un gran número de
antibióticos hasta ahora, el desarrollo y la caracterización de
compuestos con una actividad antibiótica superior han sido
demandados continuamente de manera que compitan con la aparición de
bacterias resistentes a múltiples fármacos y para proporcionar la
diversificación de las formas de terapia. En particular, ha sido
demandado el desarrollo de compuestos de cefemo de amplio espectro
que muestren una vida media en sangre prolongada y tengan dinámicas
en vivo excelentes tales como la transferencia a un tejido.
Los autores de la presente invención han
estudiado intensamente con el fin de desarrollar compuestos de
cefemo novedosos con características superiores y han encontrado que
los compuestos de cefemo en los que el anillo de cefemo tiene un
grupo piridiniometilo en la posición 3, y donde el anillo de
piridinio está sustituido con un grupo heterocíclico que tiene un
sustituyente -CONHCN o un análogo del mismo tiene propiedades
dinámicas en vivo excelentes.
Así, la presente invención proporciona un
compuesto de cefemo de fórmula I:
donde Acilo está representado por
la fórmula
III:
donde
X es CH o N;
Y es amino;
Z es un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido con 1 o 2 halógenos;
Het es un grupo de fórmula IV:
R^{1} es hidrógeno o a un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
A es un enlace sencillo o vinileno; y
B es un enlace sencillo.
Los términos utilizado aquí se definen más
abajo.
A lo largo de la presente memoria, el término
"compuesto de cefemo" hace referencia a una clase de compuestos
que tienen un enlace doble entre las posiciones 3 y 4 el anillo de
cefamo y se nombra conforme a la nomenclatura mostrada bajo el
encabezamiento "cephem" en The Journal of the American
Chemical Society, 84, 3400 (1962). El "S" de la posición 1
del anillo de cefemo puede estar oxidado.
En el término "un grupo alquilo
C1-C6 lineal o ramificado" en la definición de
"R^{1}" se incluyen grupos tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, 1-etilpropilo, hexilo,
isohexilo, 1, 1-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo, 3,
3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, y
similares, son preferidos los grupos alquilo
C_{1}-C_{4} tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, y similares.
Vinileno puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes similares a los mencionados antes para el grupo
alquilo C_{1}-C_{6}. Z es un grupo alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}) o un grupo alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}) sustituido con uno o 2
halógenos (v.g., fluorometilo, fluoroetilo, etc.)
El compuesto de la presente invención puede ser
preparado conforme a un método conocido en el campo de la
\beta-lactama. Los procedimientos típicos se
proporcionan más abajo.
Método de Producción
1
Un compuesto de fórmula 1, o un éster o una sal
del mismo pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de
cefemo de fórmula V:
donde R^{4} es un grupo protector
de carboxi, R^{5} es un grupo hidroxi, un grupo aciloxi, un grupo
carbamoiloxi, un grupo carbamoiloxi sustituido, o un átomo de
halógeno, o una sal del mismo con un derivado de piridina de fórmula
VI:
donde R^{1}, A, B, D y Het se
definen como antes, o una sal del mismo, y desprotegiendo
opcionalmente el producto de
reacción.
En la reacción, el Compuesto V o su sal (más
adelante, pueden ser referidos como Compuesto V) y un derivado de
piridina VI o su sal (más adelante, pueden ser referidos como
Compuesto VI) se hace reaccionar para dar el Compuesto I a través de
la reacción de sustitución nucleófila. El Compuesto V puede ser
obtenido fácilmente conforme a un método conocidos tales como los
descritos en la Publicación de Patente Japonesa (KOKAI) 231684/1985
o la Publicación de Patente Japonesa (KOKAI) 149682/1987, o un
método equivalente a este. El Compuesto VI puede ser preparado de la
manera mostrada en los ejemplos de trabajo de más abajo.
La sustitución nucleófila del Compuesto V por el
Compuesto VI es llevada a cabo normalmente en un disolvente. Entre
los disolventes utilizables en la reacción están los éteres
(dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, etc.), ésteres (formiato
de etilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo,
etc.), hidrocarburos halogenados (diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano, etc.),
hidrocarburos (n-hexano, benceno, tolueno, etc.),
amidas (formamida, N, N-dimetilformamida, etc.),
cetonas (acetona, metiletilcetona, etc.), nitrilos (acetonitrilo,
propionitrilo, etc.), y también dimetilsulfóxido, sulfolano,
hexametilfosforamida, y agua, que son utilizados solos o combinados
en forma de una mezcla disolvente. Adicionalmente, pueden ser
utilizados alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, etilenglicol, 2-metoxietanol.
Cuando el Compuesto VI es líquido, éste puede
ser utilizado en un gran exceso (v.g., de 10 a 200 veces en moles)
respecto al Compuesto V de manera que puede servir como disolvente.
En tal caso, el Compuesto VI puede ser utilizado combinado con uno
cualquiera o más de los disolventes anteriores para dar una mezcla
disolvente.
Cuando R^{5} en el Compuesto V es aun grupo
aciloxi, un grupo carbamoiloxi o un grupo carbamoiloxi sustituido,
el disolvente más preferido es el agua, o una mezcla disolvente de
agua y un disolvente orgánico miscible con agua. Entre los ejemplos
preferidos del disolvente orgánico se incluyen acetona,
metiletilcetona, acetonitrilo, y similares. La cantidad del
Compuesto VI es normalmente de aproximadamente 1 a 5 moles,
preferiblemente de aproximadamente 1 a 3 moles, basándose en 1 mol
del Compuesto V. La reacción es llevada a cabo a un intervalo de
temperatura de aproximadamente 10 a 100°C, preferiblemente
aproximadamente 30 a 80°C. El tiempo de reacción depende de la clase
de Compuesto V, compuesto VI, o de disolvente, temperatura de
reacción, o similares, pero es normalmente de aproximadamente
decenas de minutos a varias horas, preferiblemente de
aproximadamente 1 a 5 horas. La reacción es llevada a cabo
ventajosamente al intervalo de pH de 2 a 8, preferiblemente
aproximadamente neutral, es decir un pH de 5 a 8. Esta reacción
prosigue fácilmente en presencia de 2 a 30 equivalentes de yoduros o
tiocianatos. Entre los ejemplos de tales sales se incluyen yoduro de
sodio, yoduro de potasio, tiocianato de potasio, y similares. Se
puede dejar que la reacción prosiga suavemente añadiendo sales de
amonio cuaternarias que tengan actividad de superficie tales como
bromuro de trimetilbencilamonio, bromuro de trietilbencilamonio,
hidróxido de trietilbencilamonio, y similares, además de las sales
anteriores.
Cuando R^{5} en el Compuesto V es un grupo
hidroxilo, la reacción puede ser efectuada en presencia de un
compuesto organofosforado según el método descrito, por ejemplo, en
la Publicación de Patente Japonesa (KOKAI) 58-43979
(correspondiente a las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4642365
y 4801703).
Entre los disolventes preferidos utilizables en
la reacción se incluyen, por ejemplo, los éteres, ésteres,
hidrocarburos halogenados, hidrocarburos, amidas, cetonas, nitrilos
y sulfóxidos anteriormente mencionados, que son utilizados solos o
combinados. Particularmente, el diclorometano, el acetonitrilo, la
dimetilformamida, el dimetilsulfóxido, una mezcla disolvente de
dimetilformamida y acetonitrilo, y una mezcla disolvente de
diclorometano y acetonitrilo podrían conducir a buenos resultados.
La cantidad del Compuesto VI o una sal del mismo, y la del compuesto
organofosforado es preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 moles y
de aproximadamente 1 a 10 moles, más preferiblemente de
aproximadamente 1 a 3 moles y de aproximadamente 1 a 6 moles,
respectivamente, basándose en 1 mol del Compuesto V. La reacción es
llevada a cabo a un intervalo de temperatura de aproximadamente -80
a 50°C, preferiblemente de aproximadamente -40 a 40°C. El tiempo de
reacción es normalmente de aproximadamente 30 minutos a 48 horas,
preferiblemente de aproximadamente 1 a 24 horas. Se puede añadir una
base orgánica al sistema de reacción. Entre los ejemplos de la base
orgánica se incluyen aminas tales como trietilamina,
tri(n-butil)amina,
di(n-butil)amina, diisobutilamina,
diciclohexilamina, y similares. La cantidad de la base es
preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 moles basándose en 1 mol
del Compuesto V.
Cuando R^{5} en el compuesto V es un átomo de
halógeno (preferiblemente yodo), los disolventes preferibles son los
éteres, ésteres, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos, amidas,
cetonas, nitritos, alcoholes, agua, sulfóxidos anteriores, y
similares. La cantidad del Compuesto VI es normalmente de
aproximadamente 1 a 5 moles, preferiblemente de aproximadamente 1 a
3 moles, basándose en 1 mol del Compuesto V. La reacción es llevada
a cabo a un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 a 80°C,
preferiblemente aproximadamente 20 a 60°C. El tiempo de reacción es
normalmente de aproximadamente 30 minutos a 15 horas,
preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 horas. La reacción puede
ser facilitada en presencia de un agente deshidrohalogenante. Entre
los ejemplos de los agentes deshidrohalogenantes utilizables en la
reacción se incluyen agentes desacidulantes tales como bases
inorgánicas (v.g. carbonato de sodio, carbonato de potasio,
carbonato de calcio, hidrogenocarbonato de sodio, etc.), aminas
terciarias (v.g. trietilamina,
tri(n-propil)amina,
tri(n-butil)amina,
diisopropiletilamina, ciclohexil-dimetilamina,
piridina, lutidina, etc.) y óxidos de alquileno (v.g. óxido de
propileno, epiclorhidrina, etc.), pero el propio Compuesto VI puede
ser utilizado como agente deshidrohalogenante. En este caso, el
Compuesto VI es utilizado en la cantidad de 2 moles o más basándose
en 1 mol del Compuesto V.
Método de producción
2
Un compuesto de la presente invención puede ser
producido mediante eterificación haciendo reaccionar un derivado
hidroxiamino de fórmula VII:
donde los símbolos respectivos se
definen como antes, un éster, o una sal del mismo con un compuesto
de fórmula ZOH (donde Z se define como antes) o un derivado reactivo
del mismo. Los derivados reactivos de ZOH son aquellos capaces de
reemplazar un átomo de hidrógeno del compuesto hidroxiimino por Z y
se incluyen, por ejemplo, un compuesto de fórmula ZR^{6} (donde
R^{6} es un grupo eliminable tal como un átomo de halógeno, un
grupo sulfoniloxi monosustituido, etc.). Entre los ejemplos del
grupo sulfoniloxi monosustituido se incluyen un grupo
alquilsulfoniloxi C_{1}-C_{6} y un grupo
arilsulfoniloxi C_{6}-C_{10}, tales como
metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi,
p-toluenosulfoniloxi, y
similares.
El compuesto hidroxiimino VII puede ser
sintetizado mediante el método descrito aquí o mediante los
conocidos en la técnica.
El compuesto ZOH y los derivados reactivos del
mismo pueden ser sintetizados fácilmente mediante un método
conocidos, por ejemplo, los descritos en la Publicación de Patente
Japonesa (KOKAI) Nos. 60-231684 y
62-149682) o análogos de los mismos.
Cuando se utiliza ZOH, el compuesto hidroxiimino
VII se hace reaccionar con un compuesto ZOH utilizando un agente
deshidratante apropiado para sintetizar el Compuesto I. Entre los
ejemplos del agente deshidratante utilizado para este fin se
incluyen oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, azodicarboxilato
de dialquilo (utilizado normalmente combinado con fosfina), N,
N'-diciclohexilcarbodiimida, y similares. El agente
deshidratante preferido es azocarboxilato de dietilo combinado con
trifenilfosfina. La reacción en la que se utiliza azocarboxilato de
dietilo combinado con trifenilfosfina es llevada a cabo normalmente
en un disolvente anhidro. Por ejemplo, se utilizan los éteres e
hidrocarburos anteriormente mencionados. El compuesto ZOH,
azodicarboxilato de etilo y trifenilfosfina son utilizados en una
cantidad de aproximadamente 1 a 1,5 moles basándose en 1 mol del
compuesto hidroxiimino VII. La reacción lleva aproximadamente de
varias decenas de minutos a unas pocas horas a un intervalo de
temperatura de aproximadamente 0 a 50°C.
Cuando se utiliza ZR^{6}, la reacción entre
ZR^{6} y el compuesto hidroxiimino VII es una reacción de
eterificación normal que es llevada a cabo en un disolvente. En
cuanto al disolvente, pueden ser utilizados los disolventes
anteriormente mencionados tales como éteres, ésteres, hidrocarburos
halogenados, hidrocarburos, amidas, cetonas, nitrilos, alcoholes,
agua, o similares, o una mezcla disolvente. El disolvente es
preferiblemente una mezcla disolvente de agua y un disolvente
miscible con agua-miscible, por ejemplo, metanol
conteniendo agua, etanol conteniendo agua, acetona conteniendo agua,
dimetilsulfóxido conteniendo agua, o similares. También se deja que
la reacción prosiga suavemente en presencia de una base apropiada.
Entre los ejemplos de la base se incluyen bases inorgánicas tales
como las sales de metales alcalinos incluyendo carbonato de sodio,
bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, etc., e hidróxidos de
metales alcalinos incluyendo hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, etc. Esta reacción puede ser llevada a cabo también en un
tampón (v.g. tampón fosfato) a un pH de 7,5 a 8,5. El compuesto
ZR^{6} y la base son utilizados de aproximadamente 1 a 5 moles y
de aproximadamente 1 a 10 moles, preferiblemente de aproximadamente
1 a 3 moles y de aproximadamente 1 a 5 moles, respectivamente, sobre
la base de 1 mol de compuesto VII. La temperatura de reacción puede
estar en el intervalo de aproximadamente -30 a 100°C,
preferiblemente de aproximadamente 0 a 80°C. El tiempo
de reacción es de aproximadamente 10 minutos a 15 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a 5 horas.
de reacción es de aproximadamente 10 minutos a 15 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a 5 horas.
Los grupos funcionales tales como amino,
hidroxi, carboxi, o similares, pueden ser protegidos con un grupo
protector apropiado cuando se efectúa la respectiva reacción
anteriormente mencionada.
El método de desprotección y purificación para
producir el compuesto de la presente invención será explicado más
adelante.
Por ejemplo, un grupo monohalogenoacetilo (v.g.
cloroacetilo, bromoacetilo) puede ser eliminado utilizando tiourea;
un grupo alcoxicarbonilo (v.g. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo) puede ser eliminado utilizando
un ácido (v.g. ácido clorhídrico); un grupo aralquiloxicarbonilo
(v.g. benciloxicarbonilo, p-metilbenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonil) puede ser eliminado
mediante reducción catalítica; 2, 2,
2-tricloroetoxicarbonilo puede ser eliminado
utilizando cinc y un ácido (v.g. ácido acético); un éter
2-metilsulfoniletílico puede ser eliminado
utilizando un álcali: un éster (v.g. éster bencílico, éster
p-metoxibencílico, éster p-nitrobencílico)
puede ser eliminado utilizando un ácido (v.g. ácido fórmico, ácido
trifluoroacético, AlCl_{3}, TiCl_{4}) o mediante reducción
catalítica; un éster 2,2,2-tricloroetílico puede ser
eliminado utilizando cinc y un ácido (v.g. ácido acético); y un
éster silílico (v.g. éster trimetilsilílico, éster
terc-butildimetilsilílico) puede ser eliminado utilizando
sólo agua.
El compuesto de la presente invención o un
intermedio sintético del mismo obtenido mediante los métodos de
producción anteriormente mencionados u otros puede ser aislado y
purificado según métodos conocidos incluyendo extracción,
cromatografía en columna, precipitación, recristalización, y
similares. Adicionalmente, el compuesto aislado puede ser convertido
después en las sales fisiológicamente aceptables mediante un método
conocido.
El compuesto de la presente invención es útil
como fármaco, especialmente, como antibiótico estimable debido a que
muestra una actividad antibacteriana de alto espectro, una
prolongada vida media en sangre, y dinámicas y vivo excelentes. Por
consiguiente, el compuesto puede ser utilizado directamente o
indirectamente con el fin de prevenir o tratada diferentes
enfermedades ocasionadas por microorganismos patógenos en humanos y
mamíferos (v.g. ratón, rata, conejo, perro, gato, vaca, cerdo), por
ejemplo, la infección sinopulmonar y la infección urinaria. Los
espectros antibacterianos son caracterizados en los siguientes
puntos.
- (1)
- Es altamente activo sobre diferentes bacterias Gram-negativas.
- (2)
- Es altamente activo sobre bacterias Gram-positivas.
- (3)
- Es altamente activo sobre Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA).
- (4)
- Es altamente activo sobre Pseudomonas que es insensible al tratamiento con un antibiótico de cefalosporina normal.
- (5)
- También es altamente activo sobre diferentes bacterias Gram-negativas capaces de producir \beta-lactamasa (v.g. del género Escherichia, del género Enterobacter, del género Serratia, del género Proteus, etc.).
Los microorganismos del género
Pseudomonas han sido tratados hasta ahora con antibióticos de
aminoglicósidos tales como la amikacina, la gentamicina, y
similares. El compuesto de la presente invención tiene una gran
ventaja sobre los aminoglicósidos puesto que el primero ejerce
actividades antibacterianas equivalentes al último con mucha menos
toxicidad para los humanos y los animales.
El compuesto de la presente invención puede ser
administrado oralmente o parenteralmente en forma de preparaciones
sólidas (v.g. tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, etc.) o
preparaciones líquidas (v.g. jarabes, inyectables, etc.) asociado
con portadores farmacéuticamente aceptables.
Como portadores farmacéuticamente aceptables, se
puede utilizar diferentes portadores orgánicos o inorgánicos que han
sido comúnmente utilizados como materiales para preparaciones
farmacéuticas. En el caso de las preparaciones sólidas, se pueden
combinar apropiadamente excipientes, lubricantes, aglutinantes y
disgregantes, y en el caso de las preparaciones líquidas,
disolventes, solubilizadores, agentes suspensores, agentes para
conferir isotonicidad, agentes tamponadores y agentes sedantes. Si
fuera necesario, también se pueden utilizar aditivos para la
preparación, tales como agentes antisépticos, antioxidantes,
colorantes y edulcorantes según los métodos convencionales. Entre
los ejemplos preferidos del excipiente se incluyen lactosa,
sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina,
anhídrido silícico ligero, y similares. Entre los ejemplos
preferidos del lubricante se incluyen estearato de magnesio,
estearato de calcio, talco, sílice coloidal, y similares. Entre los
ejemplos preferidos del aglutinante se incluyen celulosa cristalina,
sacarosa, D-manitol, dextrina,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa,
polivinilpirrolidona, y similares. Entre los ejemplos preferidos del
disgregante se incluyen almidón, carboximetilcelulosa, sal de calcio
de carboximetilcelulosa, sal de sodio de carboximetilcelulosa
entrecruzada, sal de sodio de carboximetilalmidón, y similares.
Entre los ejemplos preferidos del disolvente se incluyen agua
destilada para inyectables, alcohol, propilenglicol, macrogol,
aceite de sésamo, aceite de maíz, y similares. Entre los ejemplos
preferidos del solubilizador se incluyen polietilenglicol,
propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo,
etanol, tris-aminometano, colesterol,
trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, y similares.
Entre los ejemplos preferidos del agente suspensor se incluyen
tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de
sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de
benzalconio, cloruro de benzetonio, monoestearato de glicerina, y
similares; y polímeros hidrófilos tales como poli(alcohol
vinílico), polivinilpirrolidona, sal de sodio de
carboximetilcelulosa, metilcelulosa,
hidroximetil-celulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, y similares. Entre los ejemplos preferidos
del agente de isotonicidad se incluyen cloruro de sodio, glicerina,
D-manitol, y similares. Entre los ejemplos
preferidos del agente tamponador se incluyen soluciones tampón de
fosfato, acetato, carbonato y citrato. Entre los ejemplos preferidos
del agente sedante se incluyen alcohol bencílico, y similares. Entre
los ejemplos preferidos del antiséptico se incluyen
paraoxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol
fenetílico, ácido deshidracético, ácido sórbico, y similares. Entre
los ejemplos preferidos del antioxidante se incluyen sulfito,
ascorbato, y similares. También es posible obtener una preparación
que tenga una actividad antibacteriana de más amplio espectro
mezclando otro u otros ingredientes activos (v.g. antibiótico
\beta-lactámico).
El compuesto de la presente invención puede ser
utilizado para prevenir y tratar infecciones bacterianas tales como
infecciones respiratorias, infecciones urinarias, infecciones
obstétricas, infecciones otolaringológicas e infecciones quirúrgicas
de humanos y otros mamíferos. Si bien la dosis varía dependiendo de
las condiciones y el peso de los pacientes y del método de
administración, la dosis diaria de un ingrediente activo para un
adulto para la administración parenteral puede ser generalmente de
aproximadamente 0, 5-80 mg/kg, preferiblemente de
aproximadamente 2-40 mg/kg, que es administrada en
una a tres divisiones, mediante inyección intravenosa o
intramuscular. Para la administración oral, la dosis diaria de un
ingrediente activo puede ser de 1-100 mg/kg,
preferiblemente de aproximadamente 2, 5-50 mg/kg,
que es administrada en una a tres divisiones.
Las abreviaturas utilizadas en las siguientes
Preparaciones y Ejemplos son las siguientes:
THF: tetrahidrofurano, DBU: 1,
8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno, DMF:
dimetilformamida, DMSO: dimetilsulfóxido, DIBAH: hidruro
diisobutilaluminio, TMS: trimetilsililo, Me: metilo, Et: etilo, iPr:
isopropilo, ^{t}Bu: terc-butilo, Ph: fenilo, MsCl: cloruro
de metanosulfonilo.
- Boc:
- terc-butiloxicarbonilo
- Im:
- imidazolilo
- BH:
- difenilmetilo
- PMB:
- p-metoxibencilo
- POM:
- terc-butilcarboniloximetilo
Con respecto a la expresión de los compuestos,
el número subrayado corresponde comúnmente a un compuesto del mismo
número en la fórmula química, donde el número está subrayado con
"\sim".
Preparación
1
(1) A una solución de 1 (7,74 ml, 70 mmoles) y
formiato de etilo (11,3 ml, 0,14 moles) en 150 ml de benceno se le
añadieron MeONa (polvo) (7,6 g, 0,14 moles), y la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se sometió a
reflujo durante 30 minutos adicionales y el benceno se separó
mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se
disolvió en 150 ml de THF. A la solución se le añadieron ácido
acético (8,6 ml, 0,15 moles) y aminomalonato de dietilo (14,8 g, 70
mmoles) en serie, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en
NaHCO_{3}-agua enfriada con hielo y se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se secó y se
concentró a presión reducida para obtener 3 bruto como residuo. El
residuo
se purificó cromatografía de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo = 3/1) para obtener 14,0 g de 3 (rendimiento 65,3%).
se purificó cromatografía de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo = 3/1) para obtener 14,0 g de 3 (rendimiento 65,3%).
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,33 (6H, t, J = 7,0
Hz), 4,32 (4H, c, J = 7,0 Hz), 4,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,86 (1H,
d, J = 7,8 Hz), 6.99\sim7,10 (1H, m), 7,10 (2H, d, J = 5,6 Hz),
8,73 (2H, d, J = 5,6 Hz)
(2) A 3 (21,56 g, 70,4 mmoles) se le añadieron
80 g de ácido polifosfórico, y la mezcla se calentó en un baño de
aceite a 90°C durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió, se
añadió a agua enfriada con hielo y se neutralizó con
Na_{2}CO_{3}. La materia insoluble se recogió mediante
filtración, se disolvió en acetato de etilo, se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo
cristalino resultante se lavó con acetato de etilo para obtener 6.02
g de 4 (rendimiento 39,5%) en forma de un polvo cristalino.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,29 (3H, t, J = 7,0
Hz), 4,230 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6.44 (1H, s ancho), 7,01 (1H, s
ancho), 7,59 (2H, d, J = 5,6 Hz), 8,60 (2H, d, J = 5,6 Hz)
IR (Nujol) \delta cm^{-1}: 1702, 1599
(3) A una solución de metal de sodio (2,58 g,
0,11 moles) en 250 ml de etanol anhidro se le añadió una solución
preparada suspendiendo 3 (15,58 g, 51 mmoles) en 70 ml de etanol
enfriando con hielo. La reacción se calentó a reflujo durante 9
horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el
residuo resultante se neutralizó con cloruro de hidrógeno 1 N. La
materia insoluble precipitada se recogió mediante filtración, se
lavó con agua y después se recristalizó con isopropanol para obtener
3,0 g de 4 (rendimiento 27,3%).
Preparación
2
(1) A 4 (6.02 g, 27,8 mmoles) se le añadieron 60
ml de etanol y 60 ml de una solución acuosa conteniendo NaOH (6.8 g,
0,17 moles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora.
Después de separar el etanol de la solución de reacción mediante
destilación a presión reducida, la solución se neutralizó añadiendo
ácido acético. La materia insoluble se recogió mediante filtración,
se lavó con agua y después se secó para obtener 4,53 g de 5
(rendimiento 86.6%).
Compuesto 5: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 6.42 (1H, s ancho), 7,04 (1H, s ancho), 7,56 (2H, d, J =
5,6 Hz), 8,52 (2H, d, J = 5,6 Hz)
(2) A una solución de 5 (3,28 g, 17,4 mmoles) en
30 ml de DMF se le añadió H_{2}O (0,6 ml), y la mezcla se calentó
a reflujo durante la noche. La reacción se concentró a presión
reducida. El residuo se recristalizó en metanol para obtener 1,28 g
de 6 (rendimiento 51,0%).
Compuesto 6: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 6.58 (1H, s ancho), 6.86 (1H, s ancho), 7,49 (1H, s
ancho), 7,00 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8,41 (2H, d, J = 6.2 Hz)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 3144, 3104, 3024,
1704, 1605
Preparación
3
\newpage
(1) A una solución de 7 (10,7 g, 0,1 moles) y 8
(22,4 g, 0,1 moles) en 220 ml de THF se le añadieron H_{2}O (30
ml) y K_{2}CO_{3} (16.6 g, 0,12 moles) sucesivamente, y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La
reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se
disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua, se secó
y después se concentró a presión reducida. El residuo se
recristalizó en éter
etílico-n-hexano para obtener 15,61
g de 9 (rendimiento 88,1%).
Compuesto 9: RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,35
(3H, t, J = 7 Hz), 4,28 (2H, c, J = 7 Hz), 6.60 (1H, d, J = 16 Hz),
7,38 (2H, d, J = 6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 16 Hz), 8,65 (2H, d, J = 6
Hz)
IR (CHCl_{3}) \nu cm^{-1}: 1711, 1645,
1597, 1551
(2) A una suspensión de t-BuOK
(12,5 g, 0,106 moles) en 150 ml de THF le se añadieron gota a gota
una solución de 9 (15,61 g, 88 moles) y 10 (18,92 g, 97 mmoles) en
THF (150 ml) a lo largo de 40 minutos para mantener la temperatura
de reacción por debajo de 30°C. La solución de reacción se agitó a
la temperatura ambiente durante 1 hora y se neutralizó con HCl al
10%. La solución de reacción se destiló para eliminar el THF y se
disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo). El residuo del eluyente se lavó con
acetato de etilo para obtener 13,9 g de 11 (rendimiento 73,0%). El
ácido carboxílico correspondiente 11' puede ser obtenido tratando el
producto de la misma manera que se ha descrito en la Preparación
2.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de LiAlH_{4} (12,14 g, 0,32
moles) en 500 ml de THF se le añadieron lentamente una solución de
un compuesto 11 (34,55 g, 0,16 moles) en THF (500 ml), y la mezcla
se sometió a reflujo durante 1 hora y 30 minutos y se enfrió con
hielo. Cuando se añadieron una solución saturada de Na_{2}SO_{4}
y NaOH 4 N a la mezcla, precipitó la materia insoluble oleosa. El
licor principal se decantó y la materia insoluble se lavó con THF.
Los licores principales se combinaron y se concentraron a presión
reducida y se trataron mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (metanol/acetato de etilo = 1/9). El eluyente se concentró a
presión reducida y el residuo se lavó sucesivamente con éter etílico
y hexano para obtener 21,01 g de 12 (rendimiento 83%) en forma de un
cristal de color amarillo claro. p.f. 152-155°C.
Compuesto 12: RMN
(d_{6}-DMSO): 2,22 (3H, s), 6.66 (1H, s ancho),
7,25 (1H, s ancho), 7,43 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8,43 (2H, d, J = 6.0
Hz)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3468, 1600
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Preparación
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) A una solución de 7 (18,53 g, 173 mmoles) en
THF (250 ml) se le añadió Ph_{3}P=COCH_{3} (55 g, 173 mmoles) a
la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora y se
concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron tolueno (50
ml) y hexano (20 ml). El Ph_{3}P=O precipitado se eliminó mediante
filtración y el producto filtrado se concentró para obtener 34,2 g
de 13 oleoso bruto (conteniendo Ph_{3}P=O).
Compuesto 13: RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,44
(3H, s), 6.86 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7,35
(2H, dd, J = 1,4, 4 Hz), 8,69 (2H, dd, J = 1,4, 4 Hz)
(2) A t-BuOK al 90% (21,59 g,
173,17 mmoles)/THF se le añadió una mezcla de 13 bruto preparado en
lo anterior a 20°C y isocianuro de tosilmetilo (33,81 g, 173,17
mmoles)/THF (300 ml) enfriando con hielo a 20-25°C.
Después de agitar a 25°C durante 1 hora, se añadió ácido acético
(0,5 ml), y después se añadieron H_{2}O (300 ml) y acetato de
etilo (700 ml) para separar la capa orgánica. La capa orgánica se
lavó con agua y se concentró a presión reducida. El residuo se
cristalizó en tolueno para obtener 21,38 g de un producto bruto 14.
El rendimiento de 7 fue del 66.4%. p.f.
177-194°C.
Compuesto 14: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 2,39 (3H, s), 7,19 (1H, s ancho), 7,45 (2H, dd, J = 1,6,
4,6 Hz), 7,80 (1H, s ancho), 8,43 (2H, dd, J = 1,6, 4,6 Hz)
(3) A una solución etanólica (200 ml) de 14
(20,9 g, 112,3 mmoles) se le añadió NaBH_{4} (4,25 g)/H_{2}O (15
ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la
noche: El NaBH_{4} en exceso fue descompuesto con ácido acético.
La solución se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió
H_{2}O/acetato de etilo. La capa acuosa se alcalinizó con
K_{2}CO_{3}. La capa orgánica se separó, se lavó con una
solución salina saturada y se concentró. El residuo se cristalizó en
tolueno/acetato de etilo (1/1) para obtener 15 (14,76 g). p.f.
153-156°C.
Compuesto 15: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 1,38 (3H, d, J = 6.2 Hz), 4,78-4,95 (1H,
m), 6.84 (1H, s ancho), 7,20 (1H, s ancho), 7,60 (2H, dd, J = 1,6,
4,6 Hz), 8,43 (2H, dd, J = 1,6, 4,6 Hz)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 3308, 1596, 1530,
1418, 1213, 1058, 979
\newpage
(4) A 15 (9,03 g, 48,03 mmoles) se le añadieron
anhídrido acético (40 ml), y la mezcla se agitó a 90°C durante 1
hora. El anhídrido acético en exceso se separó mediante destilación
a presión reducida. Al residuo oleoso se le añadió H_{2}O (30
ml)/acetato de etilo (150 ml). Se añadió K_{2}CO_{3} hasta que
la solución se volvió alcalina. La capa orgánica se separó, se lavó
con agua y se concentró a presión reducida para obtener
15-1 (oleoso) (9,14 g). Después de disolver
15-1 en THF (50 ml) y añadir DBU (12 ml), la
reacción fue conducida a 70°C durante 8 horas. La solución de
reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
acetato de etilo, se lavó con agua y se concentró. A una solución
del residuo en metanol (30 ml) se le añadió NaOH 2 N (20 ml), y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez
completada la reacción, la solución de reacción se concentró a
presión reducida hasta que el volumen se hizo aproximadamente 25 ml,
y se extrajo con acetato de etilo. El residuo se cristalizó en
tolueno para obtener 16 (3,73 g, rendimiento: 45,7% a partir de 15).
p.f. 159-160°C.
Compuesto 16: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 5,00 (1H, dd, J = 4,0, 10,8 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 4, 17,4
Hz), 6.70 (1H, dd, J = 10,8, 17,4 Hz), 7,09 (1H, s ancho), 7,17 (1H,
s ancho), 7,36 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 5,8)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 2716, 1932, 1599,
1520, 1412, 1211, 1076, 986
Preparación
6
\vskip1.000000\baselineskip
(1) A una solución de 6 (1,44 g, 10 mmoles) en
20 ml de DMF se le añadió NaH (0,42 g, 10,5 mmoles) enfriando con
hielo, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30
minutos y se enfrió a -30°C. Después de añadir éter
clorometilbencílico (ClCH_{2}OCH_{2}Ph) (1,46 ml, 10,5 mmoles) a
la solución, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos. La solución de reacción se vertió en agua enfriada con
hielo, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
agua, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó cromatografía de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/acetato de
etilo = 9/1-1/1) para obtener 2,31 g de 18
(rendimiento 87,4%).
Compuesto 18: RMN (CDCl_{3}) \nu: 4,46 (2H,
s), 5,29 (2H, s), 6.59 (1H, s ancho), 6.67 (1H, s ancho), 7,26 (1H,
s ancho), 7,3\sim7,4 (5H, m), 7,41 (2H, d, J = 6 Hz), 8,51 (2H, d,
J = 6 Hz)
(2) A una solución de 18 (26.9 g, 0,1 moles) en
150 ml de DMF se le añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (27,7
ml, 0,3 moles) mientras se mantenía la temperatura de reacción por
debajo de 25°C, y la mezcla se agitó calentando de 40 a 45°C durante
3 horas. La solución de reacción se vertió en 500 ml de agua
conteniendo 127 g de K_{2}CO_{3} enfriando con hielo. La
solución se extrajo después con acetato de etilo, se lavó con agua,
y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
cristalizó en éter para obtener 17,15 g de 19 (rendimiento
60,0%).
Compuesto 19: RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,60
(2H, s), 5,85 (2H, s), 7,33 (6H, m), 41 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,54
(1H, s ancho), 8,60 (2H, d, J = 5,6 Hz)
(3) A una solución de 19 (7,8 g, 27,7 mmoles) en
150 ml de diclorometano se le añadieron 15 ml de anisol y cloruro de
aluminio (11 g, 83,1 mmoles) en serie a la temperatura ambiente, y
la mezcla se agitó durante 4 horas. Después de añadir cloruro de
aluminio (7,4 g, 55,4 mmoles), la mezcla se agitó durante 1 hora. La
solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y a esto
se le añadió ácido clorhídrico diluido para dar una solución clara.
La solución acuosa se lavó con éter etílico, se ajustó a pH 8 con
NaOH 4 N y se extrajo con metiletilcetona. La capa orgánica se secó
y se concentró a presión reducida. El residuo cristalino se lavó con
éter etílico-n-hexano para obtener
3,56 g de 20 (rendimiento 74,3%).
Compuesto 20: RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,51
(1H, s ancho), 7,65 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7,79 (1H, s ancho), 8,44
(2H, d, J = 6.0 Hz), 9,55 (1H, s ancho)
Compuesto 20: RMN (DMSO) \delta: 7,57 (1H, s
ancho), 7,64 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7,97 (1H, s ancho), 8,49 (2H, d, J
= 6.2 Hz), 9,55 (1H, s ancho)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 1671, 1655, 1603
Preparación
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 6 (5,77 g, 40 mmoles) en 70 ml
de DMF se le añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (14,5 ml,
0,116 moles) enfriando con hielo. Después de agitar a 130°C durante
5 horas, la solución se vertió en agua enfriada con hielo y se
neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio. A la solución se le
añadió acetato de etilo y la materia insoluble se eliminó mediante
filtración. La capa orgánica se lavó con una solución salina
saturada, se secó, y se concentró a presión reducida. El residuo se
recristalizó en metanol para obtener 0,97 g de 20 (rendimiento
14,0%).
Preparación
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) A una solución de 12 (21,0 g, 0,13 moles) en
250 ml de DMF se le añadió NaH al 60% (5,72 g, 0,143 moles)
enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 20 minutos. A la reacción se le añadió 100 ml de DMF, y la
mezcla se enfrió a -45°C. Después de añadir POM-Cl
(ClCH_{2}OCOBu^{t}) (20,6 ml, 0,143 moles) a la solución de
reacción, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos, se vertió en H_{2}O (700 ml) y se extrajo dos veces con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, una
solución salina saturada, se secó sobre MgSO_{4}, y se separó
mediante destilación a presión reducida. El residuo se trató
mediante cromatografía de gel de sílice (tolueno/acetato de etilo =
1/2) para obtener 33,73 g de cristales de color blanco 22
(rendimiento 95%). p.f. 42-44°C.
Compuesto 22: RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,19
(9H, s), 2,24 (3H, s), 5,75 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,07
(1H, d, J = 2,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8,53 (2H, d, J = 6.2
Hz)
IR (CHCl_{3}) \nu cm^{-1}: 1732, 1602
(2) A 150 ml de DMF enfriado a -20°C se le
añadió POCl_{3} (45,9 ml, 0,49 moles). Después se añadió gota a
gota una solución de 22 (33,4 g, 0,12 moles) en DMF (40 ml). La
solución se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, y
después a 60°C durante 80 minutos. La solución de reacción
resultante se vertió en 1,000 ml de agua, y a esto se le añadió
K_{2}CO_{3} (102 g, 0,74 moles). Después de añadir 700 ml de
acetato de etilo, la solución se neutralizó con NaHCO_{3}. La capa
de acetato de etilo se lavó con agua y una solución salina saturada,
se secó sobre MgSO_{4}, y se separó mediante destilación a presión
reducida. Al residuo se le añadieron éter etílico y hexano, y los
cristales precipitados se filtraron para obtener 27,6 g de cristales
de color amarillo pálido 23 (rendimiento 75%). p.f.
76-78°C.
76-78°C.
Compuesto 23: RMN (CDCl_{3}: 1,18 (9H, s),
2,51 (3H, s), 6.24 (2H, s), 7,29 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7,33 (1H, s),
8,62 (2H, d, J = 6.4 Hz), 9,90 (1H, s)
IR (CHCl_{3}) \delta cm^{-1}: 1731, 1657,
1603
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 23 (20,0 g, 66.6 mmoles) en
500 ml de metanol se le añadió una solución de NaOH (13,3 g, 0,33
moles) en H_{2}O (200 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a
presión reducida, y la materia insoluble precipitada se filtró para
obtener 11,0 g de cristales de color blanco 24 (rendimiento 89%).
p.f. 214-216°C.
Compuesto 24: RMN (d_{6}-DMSO)
\nu: 2,50 (3H, s), 7,50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7,65 (1H, s ancho),
8,53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 9,73 (1H, s), 12,24(H, s ancho)
IR (KBr) cm^{-1}: 1655, 1604
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Preparación
10
\global\parskip0.900000\baselineskip
(1) A una solución de 20 (864 mg, 5 mmoles) en
10 ml de ácido fórmico se le añadió hidrocloruro de hidroxilamina
(417 mg, 6 mmoles), y la mezcla se agitó a 110°C durante 6 horas. La
solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en agua, y la solución se neutralizó con NaHCO_{3}. Los
cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se
recristalizaron en metanol para obtener 394 mg de 30 (rendimiento
46.6%).
Compuesto 30: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,56 (1H, s ancho), 7,61 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7,91 (1H, s
ancho), 8,49 (2H, d, J = 6.2 Hz)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 3112, 2210, 1602,
1535
(2) En una solución de 30 (6.85 g, 40,5 mmoles)
en 500 ml de metanol se introdujo gas ácido clorhídrico enfriando
con hielo hasta que se completó la saturación. La solución se agitó
a la misma temperatura durante 1 hora y después a la temperatura
ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a
presión reducida para obtener un producto bruto 31 en forma de un
residuo cristalino. Al residuo se le añadieron 100 ml de metanol y
160 ml de una solución de amoníaco (5,3 moles) en metanol, y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. La
solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se
disolvió en 150 ml de agua. La solución se neutralizó con NaOH 2 N.
Los cristales insolubles precipitados se recogieron mediante
filtración, se lavaron con agua y se secaron para obtener 6.78 g de
32 (rendimiento 89,9%).
Compuesto 32: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,34 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 6 Hz), 7,49 (1H, s), 8,32
(2H, d, J = 6 Hz)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 1667, 1602, 1550
\global\parskip0.990000\baselineskip
(3) A una suspensión de 32 (931 mg, 5 mmoles) en
10 ml de DMF se le añadió carbonildiimidazol (891 mg, 5,5 mmoles)
agitando, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas. Se preparó sal monosódica de cianamida disolviendo cianamida
(0,42 g, 10 mmoles) en 6 ml de DMF, añadiendo NaH (0,4 g, 10 mmoles)
a la solución, y agitando la mezcla a la temperatura ambiente
durante 30 minutos. La sal monosódica de cianamida obtenida de este
modo se añadió la mezcla de reacción anterior. La solución se agitó
a la temperatura ambiente durante 3 horas, y a 50°C durante 1 hora.
La solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo
resultante se disolvió en agua, se neutralizó añadiendo 10 ml de
ácido clorhídrico 1N, y los cristales precipitados se recogieron
mediante filtración. Los cristales se disolvieron en NaOH 1 N. Una
porción de la materia insoluble se eliminó mediante filtración. El
licor principal se neutralizó de nuevo con ácido clorhídrico
diluido. Los cristales precipitados se recogieron mediante
filtración, y se secaron para obtener 518 mg de 3A (rendimiento
40,8%).
Compuesto 34: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,58 (2H, d, J = 6 Hz), 8,06 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,56
(2H, s ancho)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 2180, 1626, 1597
Preparación
11
(1) el Compuesto 35 (14,32 g, 50 mmoles) se
disolvió en 240 ml de THF calentando. La solución se enfrió a -70°C
y a esto se le añadieron gota a gota 100 ml de una solución de
MeMgBr (0,91 moles) en THF por debajo de -60°C. La solución se dejó
estar durante 1 hora a la misma temperatura, y se añadieron 20 ml de
la misma solución. Al cabo de 1 hora, se añadieron 100 ml de una
solución acuosa conteniendo 18 g de cloruro de amonio a la solución
de reacción, seguido de concentración a presión reducida. El residuo
se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se concentró a
presión reducida. El residuo resultante se cristalizó en éter
etílico-n-hexano para obtener 14,0 g
de 36 (rendimiento 86.5%).
Compuesto 36: RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,49
(9H, s), 1,68 (3H, d, J = 7 Hz), 5,02 (1H, c, J = 7 Hz), 5,97, 6.03
(2H, cAB, J = 8,0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2
Hz), 7,35 (2H, d, J = 6 Hz), 8,48 (2H, d, J = 6 Hz)
(2) A una solución de 36 (14,0 g, 46.3 mmoles)
en 250 ml de diclorometano se le añadieron 14 g de dióxido de
manganeso, y la solución se calentó a reflujo agitando durante 1,5
horas. A la reacción se le añadieron adicionalmente 7 g de dióxido
de manganeso cinco veces cada hora. Después de añadir 14 g de
dióxido de manganeso, la solución se calentó a reflujo agitando
durante la noche. Adicionalmente, se añadieron 14 g de dióxido de
manganeso y la solución se calentó a reflujo agitando durante 7
horas. El dióxido de manganeso se eliminó mediante filtración de la
solución de reacción. La solución se lavó con diclorometano y
metanol, y el licor principal se concentró a presión reducida. El
residuo se recristalizó en isopropanol para obtener 11,6 g de 37
(rendimiento 83,4%).
Compuesto 37: RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,18
(9H, s), 2,53 (3H, s), 6.29 (2H, s), 7,30 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40
(2H, d, J = 6.0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2 Hz), 8,58 (2H, d, J = 6.0
Hz)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 1718, 1646, 1602
(3) A una solución de 37 (11,6 g, 39 mmoles) en
120 ml de piridina se le añadió dióxido de selenio (9,6 g, 86
mmoles), y la solución se calentó a reflujo durante 7 horas. La
solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se
añadió a hidrogenocarbonato de sodio acuoso, y la mezcla se agitó.
La materia insoluble se eliminó mediante filtración y se trató con
carbón activo. El licor principal se ajustó a pH 5 con ácido
clorhídrico diluido. Los cristales precipitados se recogieron
mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron para obtener
8,05 g de 38 (rendimiento 62,5%).
Compuesto 38: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 1,11 (9H, s), 6.21 (2H, s), 7,71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7,78
(1H, d, J = 1,6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,56 (2H, d, J = 6.0
Hz)
(4) A una solución de 38 (5,98 g, 18,1 mmoles)
en 100 ml de metanol se le añadieron 45 ml de NaOH 2 N, y la mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol en la
solución de reacción se separó mediante destilación a presión
reducida, y la solución acuosa se neutralizó añadiendo 18 ml de HCl
5 N. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y
se secaron para obtener 4,8 g de 39.
Compuesto 2: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,71 (1H, s ancho), 7,79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8,11 (1H, s
ancho), 8,55 (2H, d, J = 6.0 Hz)
(5) A una suspensión de 39 (4,8 g, 22,2 mmoles)
en 150 ml de metanol y 150 ml de diclorometano se le añadió
difenildiazometano (5,5 g, 28,3 mmoles), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se
concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(diclorometano/acetato de etilo = 2/1) para obtener 3,92 g de 40
(rendimiento 56.6%).
Compuesto 40: RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,12
(1H, s ancho), 7,3\sim7,5(12H, m), 7,56 (1H, s ancho), 7,63
(1H, s ancho), 8,58 (2H, d, J = 6.0 Hz)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 3386, 1725, 1645,
1603
(6) A una solución de 40 (2,72 g, 7,1 mmoles) en
50 ml de diclorometano se le añadió una solución de hidrocloruro de
O-metilhidroxilamina (1,78 g, 21,3 mmoles) en
metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 3 días. La solución de reacción se concentró a presión
reducida y el residuo se neutralizó con una solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio. Después, los cristales insolubles se
recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron
para obtener 2,93 g de 41.
Compuesto 41: RMN
(d_{6}-DMSO(mezcla de sin/anti) \delta:
3,95/4,13: 6.4/1 (3H, 2\timess) 6.81 (1H, s ancho), 7,12 (1H, s),
7,3\sim 7,5(10H, m), 8,06 (2H, d J = 6 Hz), 8,19 (1H, s
ancho), 8,71 (2H, d, J = 6 Hz)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 3104, 2606, 1742,
1630, 1600
(7) A una solución de 41 (0,82 g, 2 mmoles) en 5
ml de diclorometano se le añadió 1 ml de anisol. Después de añadir 6
ml de ácido trifluoroacético enfriando con hielo, la mezcla se agitó
durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión
reducida y el residuo se purificó cromatografía en columna
(agua-metanol) para obtener 0,65 g de 42.
Compuesto 42: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 3,91 (3H, s), 6.94 (1H, s ancho), 7,42 (1H, s ancho), 7,9
(3H, m), 8,55 (2H, s ancho)
(8) A una solución de 42 (0,65 g, 2,65 mmoles)
en 10 ml de DMF se le añadió carbonildiimidazol (0,65 g, 4 mmoles)
enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión
reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución
se lavó con agua, se secó, y se concentró a presión reducida para
obtener 586 mg de un producto bruto 43 (rendimiento 78,1%).
Compuesto 43: RMN
(d_{6}-DMSO(mezcla de sin/anti)) \delta:
3,94/4,25 = 2,5/1 (3H, s\times2), Isómero A, 3,94 (3H, s), 6.65
(1H, s ancho), 7,13 (1H s), 7,17 (1H, s ancho), 7,35 (2H, d, J = 6
Hz), 7,53 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,52 (2H, d J = 6 Hz), Isómero B,
4,25 (3H, s), 7,30 (1H, s ancho), 7,41 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 6
Hz), 7,71 (1H, s ancho), 7,73 (1H s), 8,35 (1H s), 8,57 (2H d J = 6
Hz)
(9) A una solución de 43 (586 mg, 2,1 mmoles) en
4 ml de DMF se le añadió una solución preparada disolviendo
cianamida (174 mg, 4,1 mmoles) en DMF (2 ml), añadiendo hidruro de
sodio (60%) (164 mg, 4,1 mmoles) y agitando durante 30 minutos, y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. A la
solución de reacción se le añadieron 0,5 ml de ácido acético y la
solución se concentró a presión reducida. El residuo se hizo eluir
mediante cromatografía en columna (metanol al 20%-H_{2}O). El
residuo del eluyente se lavó con isopropanol para obtener 275 mg de
un polvo cristalino 44 (rendimiento 48,6%).
Compuesto 44: RMN (d_{6}-DMSO
(isómero individual)) \delta: 3,82 (3H, s), 6.88 (1H, s ancho),
7,98 (1H, s ancho), 8,12 (2H, d, J = 6 Hz), 8,60 (2H, d, J = 6
Hz)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 3400, 2180, 1675,
1640, 1620
(1) A una solución de 35 (4,30 g, 15,0 mg) en
120 ml de THF se le añadió 35' (6.02 g, 180,0 mg), y después la
mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas y 20 minutos. La
solución de reacción se separó mediante destilación a presión
reducida, y el residuo se disolvió en 80 ml de etanol. Después de
añadir 37,5 ml de NaOH 2 N, la mezcla se agitó a 50°C durante 1
hora. La solución resultante se ajustó a un pH de aproximadamente 3
añadiendo 37,5 ml de HCl 2 N, y la solución se concentró a presión
reducida hasta que el metanol se eliminó. A la suspensión
concentrada se le añadieron 200 ml de acetato de etilo y H_{2}O
(50 ml), y la materia insoluble se separó mediante filtración para
obtener 2,82 g de cristales de color amarillo pálido 53 (rendimiento
88%). p.f. 272-274°C.
Compuesto 53: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 6.22 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7,11 (1H, s ancho), 7,41 (1H,
d, J = 16.0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,79 (1H, s ancho), 8,47
(2H, s ancho), 11,91 (1H, s ancho), 12,11 (1H, s ancho)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3431, 1670, 1609
(2) A una suspensión de 53 (2,82 g, 13,2 mmoles)
en 50 ml de DMF se le añadió carbonildiimidazol (3,03 g, 15,8
mmoles), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 45
minutos. La solución de reacción se separó mediante destilación a
presión reducida y el residuo se lavó con H_{2}O para obtener 3,19
g de cristales de color amarillo 54 (rendimiento 92%). p.f.
213-215°C.
Compuesto 54: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 7,17 (1H, s ancho), 7,33 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,43 (1H, s
ancho), 7,59 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,81 (1H, s ancho), 7,84 (1H, d, J
= 15,6 Hz), 8,00 (1H, s ancho), 8,51 (1H, s ancho), 8,52 (2H, d, J =
4,8 Hz), 12,13 (1H, s ancho)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 1708, 1692, 1618,
1602
(3) El Compuesto 54 (1,90 g, 7,19 mmoles) se
disolvió en 50 ml de DMF. Por separado, se disolvió H_{2}NCN (332
mg, 7,90 mmoles) en 30 ml de DMF, y a esto se le añadió NaH (316 mg,
7,90 mmoles), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
10 minutos. A la solución resultante se le añadió la solución de 54
enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 20 minutos. A la solución de reacción resultante se le
añadió ácido acético (0,91 ml, 15,8 mmoles), y la mezcla se separó
mediante destilación a presión reducida. Al residuo se le añadieron
H_{2}O y 3,60 ml de HCl 2 N en serie. La materia insoluble
precipitada se separó mediante filtración para obtener 1,74 g de
cristales de color amarillo 55 (rendimiento 100%). p.f. \geq
300°C.
Compuesto 55: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 6.30 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,18 (1H, s ancho), 7,46 (1H,
d, J = 15,6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7,89 (1H, s ancho), 8,51
(2H, d, J = 6.4 Hz)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 2164, 1626
(4) A una suspensión de 54 (3,19 g, 12,1 mmoles)
en 50 ml de DMF se le añadieron Boc_{2}O (3,33 ml, 14,5 mmoles) y
4-dimetilaminopiridina (147 mg, 1,20 mmoles), y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La
solución resultante se separó mediante destilación a presión
reducida y el residuo se lavó con éter etílico para obtener 3,98 g
de cristales de color amarillo pálido 56 (rendimiento 90%). p.f.
172-175°C.
Compuesto 56: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 1,65 (9H, s), 7,17 (1H, s ancho), 7,54 (1H, d, J = 15,2
Hz), 7,72 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7,91 (1H, s ancho), 7,97 (1H, s
ancho), 8,28 (1H, s ancho), 8,57 (1H, d, J = 15,2 Hz), 8,61 (2H, d,
J = 6.2 Hz), 8,68 (1H, s ancho)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 1748, 1696, 1602
(5) El Compuesto 56 (3,98 g, 10,9 mmoles) se
disolvió en 80 ml de DMF y la solución se enfrió a -20°C.
Por separado, se disolvió H_{2}NCN (551 mg,
13,1 mmoles) en 30 ml de DMF, y a esto se le añadió NaH (439 mg,
10,9 mmoles), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
10 minutos. La solución resultante se enfrió con hielo y se añadió a
la solución de 56, y la mezcla se agitó a -20°C durante 1 hora y 30
minutos. A la solución resultante se le añadieron 10,9 ml de HCl 2 N
y la mezcla se separó mediante destilación a presión reducida. Al
residuo se le añadió H_{2}O, y se añadió NaHCO_{3} (917 mg, 10,9
mmoles) a la mezcla. La materia insoluble se recogió mediante
filtra-
ción, y se lavó con éter etílico para obtener 3,31 g de cristales de color amarillo 57 (rendimiento 93%). p.f. 230-235°C.
ción, y se lavó con éter etílico para obtener 3,31 g de cristales de color amarillo 57 (rendimiento 93%). p.f. 230-235°C.
Compuesto 57: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 1,62 (9H, s), 6.46 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7,59 (1H, s
ancho), 7,85 (2H, s ancho); 8,21 (1H, d, J = 16.2 Hz), 8,24 (1H, s
ancho), 8,60 (2H, s ancho)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 2148, 1746, 1631
Preparación
13
(1) A una solución de 25 (20,90 g, 76.8 mmoles)
en 360 ml de etanol se le añadió NaBH4 (2,91 g, 76.8 mmoles) a
-25°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, el
pH se ajustó a aproximadamente 7 añadiendo HCl 1 N. La solución de
reacción se vertió en 500 ml de H_{2}O y la solución se extrajo
dos veces con acetato de etilo. Después, La capa de acetato de etilo
se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó sobre
MgSO_{4}, y se separó mediante destilación a presión reducida. El
residuo resultante se lavó con éter etílico para obtener 18,3 g de
58 en forma de cristales de color blanco (rendimiento 87%). p.f.
125-128°C.
Compuesto 58: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 1,59 (9H, s), 4,65 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,15 (1H, t, J =
5,6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7,91
(1H, d, J = 2,0 Hz), 8,50 (2H, d, J = 6.0 Hz)
IR (CHCl_{3}) \nu cm^{-1}: 3532, 1731,
1605
(2) A una suspensión de 58 (18,30 g, 66.7
mmoles) en 90 ml de DMF se le añadió SOCl_{2} (7,26 ml, 100
mmoles) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora y 30 minutos. La suspensión resultante se
diluyó con éter etílico. La materia insoluble se recogió mediante
filtración y se disolvió en 180 ml de DMF. A la solución se le
añadieron K_{2}CO_{3} (36.9 g, 267 mmoles), H_{2}O (30 ml),
una solución de KCN (8,7 g, 133 moles) en H_{2}O (15 ml) y bromuro
de tetrabutilamonio (2,15 g, 6.7 mmoles) enfriando con hielo, y la
mezcla se agitó a la misma temperatura durante 24 horas. La solución
de reacción se vertió en H_{2}O (600 ml) y se extrajo dos veces
con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y
una solución salina saturada, se secó sobre MgSO_{4} y se separó
mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se
trató mediante cromatografía de gel de sílice (tolueno/acetato de
etilo (2/de 1 a 1/3)) para obtener 6.83 g de cristales de color
blanco 59 (rendimiento 36%) y 3,36 g de cristales de color blanco 60
(rendimiento 27%). El producto anterior 59 (6.82 g, 24,07 mmoles) y
60 (2,59 g, 14,13 mmoles) se combinaron, y se disolvieron en 170 ml
de HCl/metanol 2, 96 N. La solución se sometió a reflujo durante 24
horas. La solución resultante se separó mediante destilación a
presión reducida y el pH se ajustó a aproximadamente 8 añadiendo
H_{2}O (200 ml) y NaHCO_{3}. La solución se extrajo dos veces
con acetato de etilo. La capa de EtOAc se lavó con agua y una
solución salina saturada, se secó sobre MgSO_{4} y se separó
mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se
lavó con éter etílico para obtener 6.33 g de un polvo de color
blanco 61 (rendimiento 77%).
\global\parskip0.970000\baselineskip
Compuesto 59 p.f. 126-129°C
RMN (d_{6}-DMSO) \delta:
1,62 (9H, s), 4,21 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,65 (2H, d, J
= 6.2 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,52 (2H, d, J = 6.2 Hz)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2255, 2203, 1739,
1603
Compuesto 60 p.f. 168-172°C
RMN (d_{6}-DMSO) \delta:
3,98 (2H, s), 6.52 (1H, s ancho), 7,47 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 6.2
Hz), 8,41 (2H, d, J = 6.2 Hz)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2258, 1604
Compuesto 61 p.f. 147-150°C
RMN (d_{6}-DMSO) \delta:
3,64 (3H, s), 3,66 (2H, s), 6.41 (1H, s ancho), 7,40 (1H, s ancho),
7,46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8,39 (2H, d, J = 6.0 Hz), 11,13 (1H, s
ancho)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3446, 1731, 1602
(3) A una suspensión de 61 (6.33 g, 29,27
mmoles) en 60 ml de metanol se le añadieron 17,6 ml de NaOH 2 N.
Después de agitar a la temperatura ambiente durante 30 minutos, la
materia insoluble precipitada se separó mediante filtración para
obtener 5,59 g de un polvo de color blanco 62 (rendimiento 85%).
p.f. \geq 300°C.
Compuesto 62: RMN (D_{2}O) \delta: 3,54 (2H,
s), 6.46 (1H, s ancho), 7,38 (1H, s ancho), 7,55 (2H, d, J = 4,6
Hz), 8,36 (2H, d, J = 4,6 Hz)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 1638, 1609, 1571
(4) el Compuesto 62 (1,0 g, 4,46 mmoles) se
suspendió en H_{2}O (20 ml). La suspensión se neutralizó con HCl 1
N (4,46 ml) y se separó mediante destilación a presión reducida. El
residuo resultante se suspendió en 20 ml de DMF, y a esto se le
añadió carbonildiimidazol (868 mg, 5,35 mmoles) enfriando con hielo,
y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Por
separado, se disolvió H_{2}NCN (20 6 mg, 4,91 mmoles) en 15 ml de
DMF, y a esto se le añadió NaH (196 mg, 4,91 mmoles), y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución
resultante se añadió a la solución anterior enfriando con hielo, y
la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. A la
solución resultante se le añadieron 4,91 ml de HCl 1 N. Después, la
solución se ajustó a un pH de aproximadamente 7 con ácido acético y
se separó mediante destilación a presión reducida. Al residuo se le
añadió H_{2}O, y la materia insoluble precipitada se filtró para
obtener 663 mg de 63 en forma de un cristal verde oscuro
(rendimiento 66%). p.f. 228-230°C.
Compuesto 63: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 3,49 (2H, s), 7,46 (1H, s ancho), 7,60 (1H, s ancho), 7,71
(2H, d, J = 6.0 Hz), 8,47 (2H, d, J = 6.0 Hz)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 2138, 1631
Preparación
14
\global\parskip0.990000\baselineskip
(1) A 16 (3,32 g, 19,5 mmoles)/DMF (33 ml) se le
añadió NaH al 60% (0,86 g, 1,1 eq.), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de enfriar la
mezcla a -30°C, se añadió Cl-CH_{2}OCOBu^{t}
(3,0 ml, 1,06 eq.). La mezcla se agitó de -10 a 0°C durante 1 hora,
se vertió en agua enfriada con hielo, se extrajo con acetato de
etilo, y se lavó con H_{2}O y una solución salina saturada. El
residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para
obtener 17 (oleoso, 5,96 g, 21,9 mmol, rendimiento: 112%).
Compuesto 17: RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,196
(9H, s), 5,10 (1H, dd, J = 1,8, 10,8 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 1,8,
17,6 Hz), 5,78 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J = 10,8, 17,6 Hz), 5,78 (2H,
s), 6.64 (1H, dd, J = 10,8, 17,6 Hz), 7,00 (2H, s ancho), 7,31 (2H,
dd, J = 1,6, 4,6 Hz), 8,55 (2H, dd, J = 1,6, 4,6 Hz)
IR (CHCl_{3}) \nu cm^{-1}: 1733, 1602
(2) Se añadió POCl_{3} (7,5 ml) a DMF (20 ml)
a -20°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos. A la
solución se le añadió 17 (5,90 g)/DMF (30 ml), y la mezcla se
calentó a 55°C durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en agua
enfriada con hielo. La solución se neutralizó con K_{2}CO_{3} y
se extrajo con acetato de etilo. El residuo se cristalizó en tolueno
para obtener 4,57 g de 64 (rendimiento 78% a partir de 16). p.f.
148-152°C.
Compuesto 64: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 1,15 (9H, s), 5,94 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 7,8, 15,6
Hz), 7,40 (2H, dd, J = 1,6, 4,6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,65
(1H, d, J = 15,6), 7,81 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,58 (2H, dd, J = 1,6,
4,6 Hz), 9,54 (1H, d, J = 7,8 Hz)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}; 3020, 1717, 1649,
1598, 1519, 1413, 1283, 1208, 1131, 960
(3) A una solución de NaClO_{2} (1,49
g)/NH_{2}SO_{3}H (1,60 g)/H_{2}O (35 ml) se le añadió 64 (2,24
g)/metanol (22 ml) a 5°C. La mezcla se agitó a
5-10°C durante 40 minutos. Después de añadir
Na_{2}SO_{4} (4,14 g)/H_{2}O (25 ml), la mezcla se agitó a
10°C durante 20 minutos, y se separó mediante destilación a presión
reducida para eliminar metanol. La solución se extrajo con acetato
de etilo, se lavó con agua y se concentró. El residuo se cristalizó
en CH_{2}Cl_{2}/tolueno para obtener 65 (1,17 g, rendimiento:
49,6%). p.f. 205-207°C.
Compuesto 65: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 1,15 (9H, s), 5,91 (2H, s), 6.14 (1H, d, J = 15,6 Hz),
7,27-7,40 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,67
(1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (2H, s, J = 5,8 Hz)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}; 3100, 2446, 1746,
1686, 1604, 1399, 1279, 1267, 1109, 972
(4) Se añadió carbonildiimidazol (0,67 g) a 65
(1,00 g)/DMF a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir una solución
de H_{2}NCN (212 mg)/NaH al 60% 8177 mg)/DMF (15 ml), la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, y a 40°C durante 1
hora. Después de añadir ácido acético (0,29 ml), la mezcla se
concentró a presión reducida hasta que el volumen llegó a
aproximadamente 5 ml y se disolvió en H_{2}O (50 ml). A la mezcla
se le añadieron acetato de etilo (10 ml) y hexano (10 ml). Cuando se
añadió ácido acético para neutralizar la capa acuosa, los cristales
precipitaron. Los cristales se recogieron mediante filtración, se
lavaron con H_{2}O, y acetato de etilo para obtener 0,91 g de 66
en forma de cristales brutos (rendimiento 84,7%). p.f.
192-193°C.
Compuesto 66: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 1,14 (9H, s), 5,94 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 15,6 Hz),
7,32-7,45 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,68
(1H, d, J = 1,8 Hz), 8,61. (1H, s ancho)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}; 3108, 2224, 1742,
1687, 1373, 1174, 1120, 978
(5) A una suspensión de 66 (830 mg, 2,35 mmoles)
en 20 ml de metanol se le añadió NaOH acuoso 2 N (6 ml, 12 mmoles) a
la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 3 horas. Después de añadir 16 ml de HCl 2 N
enfriando con hielo, el metanol se separó mediante destilación a
presión reducida. Los sólidos precipitados se recogieron después
mediante filtración y se lavaron sucesivamente con H_{2}O y éter
etílico. La materia sólida se filtró, y se secó para obtener 530 mg
de un polvo de color amarillo 67 (rendimiento 95%).
Compuesto 67: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 11,79 (1H, m), 8,58 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 15,6 Hz),
7,54 (1H, s), 7,40 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,27 (1H, s), 6.21 (2H, d, J
= 15,6 Hz)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 3350, 3192, 2170,
1626, 1528, 1349, 1066
\newpage
Preparación
15
(1) A una suspensión de 6 (50 g, 346.8 mmoles)
en 500 ml de DMF anhidra se le añadió NaH al 60% (15,2 g, 381,5
mmoles) enfriando con hielo y bajo un flujo de gas N_{2} gas, y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos.
Después de enfriar a -30°C, se añadió Bu^{t}CO_{2}CH_{2}Cl (53
ml, 367,6 mmoles) lentamente gota a gota a lo largo de 35 minutos, y
la mezcla se agitó a -10°C durante 2 horas. La solución de reacción
se vertió en 2,4 L de agua enfriada con hielo, y se extrajo con 2L
de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua
y una solución salina saturada, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a presión reducida. Después, los cristales precipitados se
recogieron mediante filtración, se lavaron con ciclohexano, y se
secaron para obtener 83,24 g de cristales de color blanco 6'
(rendimiento 93%). p.f. 96-99°C.
Compuesto 6': RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,51
(2H, dd, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,37 (2H, dd, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,28 (1H,
m), 6.89 (1H, dd, J = 2,8, 2,2 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 2,8, 1,8 Hz),
5,82 (2H, s), 1,18 (9H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 1723, 1597, 1132
(2) Se enfrió DMF anhidra (372 ml, 4,8 moles) a
-20°C bajo un flujo de gas N_{2}, y se añadió POCl_{3} (120 ml,
1,282 moles) gota a gota a lo largo 40 minutos. A la mezcla se le
añadió una materia prima 6' (82,8 g, 320,5 moles), y la mezcla se
calentó a 60°C, y se agitó durante 3 horas. Después de enfriar a la
temperatura ambiente, la solución de reacción se vertió en agua
enfriada con hielo (2L). La solución se ajustó a pH 8 añadiendo
K_{2}CO_{3} (266 g, 1,923 moles) agitando. La materia sólida
precipitada se recogió mediante filtración y se disolvió en 2,2 L de
metiletilcetona. La solución se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
a presión reducida. El residuo se recristalizó en tolueno para
obtener 65,69 g de cristales de color carne 75 (rendimiento 72%).
p.f. 183-186°C.
Compuesto 75: RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,69
(1H, d, J = 1,0 Hz), 8,59 (2H, dd, J = 4,5, 1,7 Hz), 7,60 (1H, m),
7,40 (2H, dd, J = 4,6 Hz, 1,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6.28
(2H, s), 1,17 (9H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 1718, 1655, 1600,
1426, 1141
(3) A una solución de NaClO_{2} (18,16 g,
200,8 mmoles) y H_{2}NSO_{3}H (19,50 g, 200,8 mmoles) en 1636 ml
de H_{2}O se le añadió gota a gota una solución de 75 (23 g,
80,334 moles) en metanol (400 ml), y la mezcla se agitó enfriando
con hielo durante 3 horas. Después de añadir gota a gota 250 ml de
Na_{2}SO_{3} acuoso (50,62 g, 401,6 mmoles) enfriando con hielo,
la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales y se destiló a
presión reducida para eliminar metanol. Los sólidos precipitados se
recogieron mediante filtración y se secaron para obtener 21,14 g de
un polvo de color verde 76' (rendimiento 21,14%). p.f.
241,5-243°C.
Compuesto 76': RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,79 (1H, s ancho), 8,50
(2H, dd, J = 4,6, 1,5 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2 Hz), 7,61 (2H, dd, J =
4,6, 1,6 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6.21 (2H, s), 1,11 (9H,
s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 1734, 1686, 1610,
1195, 1129
(4) A una solución de NH_{2}CN (12,965 g, 308
mmoles) en 130 ml de DMF se le añadió NaH (11,719 g, 292,98 mmoles)
enfriando con hielo y bajo un flujo de gas nitrógeno. Una vez
completada la adición, la solución de reacción se enfrió a la
temperatura ambiente y se agitó hasta que la evolución de gas
hidrógeno estuvo a punto de finalizar.
A una solución de 76' (46.62 g, 154,2 mmoles) en
470 ml de DMF se le añadió carbonildiimidazol (32,51 g, 200 mmoles)
a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora.
Después de enfriar con hielo, se añadió gota a gota la solución de
Na^{+}[NH-CN]^{-}/DMF preparada
previamente. La solución se enfrió a la temperatura ambiente y se
agitó durante 1 hora. Después de ajustar el pH de la solución a
aproximadamente 7 añadiendo HCl 5 N enfriando con hielo, la DMF se
concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron
900 ml de agua enfriada con hielo. Los sólidos precipitados se
recogieron mediante filtración, se lavaron sucesivamente con
H_{2}O y éter etílico, y se secaron para obtener 50 g de un polvo
de color verde amarillento 78 (rendimiento 99%). p.f.
253-256°C.
Compuesto 78: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 8,64 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,96
(2H, d, J = 6.6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6.32 (2H, s), 1,11
(9H, s) IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 2184, 2142, 1711, 1634, 1565,
1226, 1155
(5) A una mezcla de 78 (50,2 g, 154 mmoles) en 1
L de metanol se le añadió gota a gota NaOH 2 N (385 ml, 770 ml) a la
temperatura ambiente. Después de agitar a la temperatura ambiente
durante 1 hora, la solución se ajustó a pH 7 añadiendo 385 ml de HCl
2 N enfriando con hielo, y el metanol se separó mediante destilación
a presión reducida. Los sólidos precipitados se recogieron mediante
filtración, se lavaron sucesivamente con H_{2}O, isopropanol y
éter etílico, y se secaron para obtener 32 g de un polvo de color
blanco 71 (rendimiento 100%). p.f. 268-270°C
(descomp).
Compuesto 71: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 12,2 (1H, m), 8,58 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7,96 (2H, d, J =
6.8 Hz), 7,88 (1H, m), 7,29 (1H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 3320, 3186, 3066,
2624, 2144, 1633, 1570, 1527, 1407, 1336, 1215, 1200
(6) A una suspensión de 71 (32 g, 150 mmoles) en
60 ml de metanol anhidro se le añadió gota a gota una solución de
CH_{3}ONa/metanol 1,14 M (135 ml, 150 mmoles) enfriando con hielo
y bajo un flujo de gas nitrógeno, y la mezcla se agitó enfriando con
hielo durante 10 minutos. Después de añadir 350 ml de isopropanol,
el metanol se separó mediante destilación a presión reducida. Los
sólidos precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron
sucesivamente con isopropanol y éter etílico, y se secaron para
obtener 35,6 g de un polvo de color amarillo pálido 68 (rendimiento
99%).
Compuesto 68: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 11,44 (1H, m), 8,39 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,53 (2H, d, J =
6.0 Hz), 7,39 (1H, m), 6.91 (1H, m)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 3324, 2714, 2154,
1609, 1576, 1507, 1219, 1146, 1131
Preparación
16
(1) A una suspensión de 76' (5,5 g, 18,19
mmoles) en 110 ml de metanol se le añadió gota a gota NaOH 2 N
acuoso (45 ml, 90 mmoles) a la temperatura ambiente, y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 90 minutos. Después de
añadir HCl 2 N (45 ml, 90 mmoles) enfriando con hielo, el metanol se
separó mediante destilación a presión reducida. Los sólidos
precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron
sucesivamente con H_{2}O y éter etílico, y se secaron para obtener
3,26 g de cristales de color verde pálido 76 (rendimiento 95%). p.f.
\geq
300°C.
300°C.
Compuesto 76: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 12,15 (1H, s ancho), 8,45 (2H, m), 7,72 (1H, m), 7,62 (2H,
d, J = 5,70 Hz), 7,29 (1H, m),
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 1629, 1561, 1529,
1210
(2) A una solución de 76 (3,25 g, 17,28 mmoles)
en 40 ml de DMF anhidra se añadieron carbonildiimidazol (5,60 g,
34,56 mmoles) a la temperatura ambiente bajo un flujo de gas
N_{2}, y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. El DMF se separó
mediante destilación a presión reducida. Al residuo se le añadieron
100 ml de agua enfriada con hielo para precipitar la materia sólida.
Los sólidos se recogieron mediante filtración, se lavaron
sucesivamente con H_{2}O, isopropanol y éter etílico, y se secaron
para obtener 3,7 g de un polvo de color amarillo pálido 77
(rendimiento 90%). p.f. \geq 300°C.
Compuesto 77: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 12,81 Hz (1H, s ancho), 8,49\sim8,54 (3H, m), 8,08 (1H,
s), 7,89 (1H, s), 7,75\sim7,78 (3H, m), 7,18 (1H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 1662, 1599, 1219
(3) El Compuesto 77, (3,65 g, 15,32 mmoles) se
añadió a 70 ml de DMF anhidra. A la mezcla se le añadió gota a gota
(Boc)_{2}O (7 ml, 30,64 mmoles) a la temperatura ambiente
bajo un flujo de N_{2} gas. Después de añadir una cantidad muy
pequeña de 4-dimetilaminopiridina, la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 70 minutos. La solución de
reacción se concentró a presión reducida y se añadieron 200 ml de
éter etílico al residuo resultante. Los precipitados resultantes se
recogieron mediante filtración, se lavaron con éter y se secaron
para obtener 4,48 g de un polvo de color amarillo pálido 79
(rendimiento 86%). p.f. \geq 300°C.
Compuesto 79: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 8,57 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,37 (2H, m), 7,78 (3H, m), 7,67
(1H, s), 7,19 (1H, s), 1,43 (9H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 1749, 1726, 1603,
1239
(4) Se añadió NH_{2}CN (1,557 g, 37,04 mmoles)
a 30 ml de DMF, y a esto se le añadió NaH al 60% (1,235 g, 30,87
mmoles) enfriando con hielo y bajo un flujo de gas nitrógeno. La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos.
El Compuesto 79 (10,445 g, 30,87 mmoles) se
añadió a 140 ml de DMF y se enfrió a -45°C. A la solución se le
añadió gota a gota la solución de
Na^{+}[NH-CN]^{-}/DMF preparada
previamente bajo un flujo de N_{2} gas a lo largo de 15 minutos.
Después de agitar a -30°C durante 90 minutos, se añadió HCl 1 N (62
ml, 62 mmoles) enfriando con hielo y la solución se concentró a
presión reducida. Al residuo se le añadieron 400 ml de agua enfriada
con hielo, y el pH se ajustó a aproximadamente 7 añadiendo
NaHCO_{3} (2,59 g, 30,87 mmoles). Los sólidos precipitados se
recogieron mediante filtración, se lavaron sucesivamente con
H_{2}O, isopropanol y éter etílico, y se secaron para obtener 8,97
g de un polvo de color amarillo pálido 69 (rendimiento 93%). p.f.
257-260°C (descomp).
Compuesto 69: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 8,67 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8,28 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,02
(2H, d, J = 6.2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,6 Hz), 1,56 (9H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 2150, 1741, 1675,
1523
\newpage
Preparación
17
(1) A una solución de NaClO_{2} (9,95 g, 110
mmoles) y H_{2}NSO_{3}H (10,68 g, 110 mmoles) en 250 ml de
H_{2}O se le añadió gota a gota una solución de 80 (15,0 g, 50
moles) en metanol (150 ml). Después de agitar enfriando con hielo
durante 40 minutos, se añadió gota a gota una solución de
Na_{2}SO_{3} (27,7 g, 220 mmoles) en H_{2}O (150 ml), y la
mezcla se agitó durante 20 minutos adicionales enfriando con hielo.
Los sólidos precipitados se lavaron con agua y se disolvieron en
metanol (400 ml)/acetato de etilo (300 ml). A la solución se le
añadieron 200 ml de tolueno, y la solución se concentró a presión
reducida. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración
para obtener 10,5 g de un polvo de color blanco 81 (rendimiento
66.8%). p.f. 211-214°C.
Compuesto 81: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 12,83 (1H, s ancho), 8,56 (2H, dd, J = 4,5 Hz, 1,5 Hz),
7,62 (1H, s), 7,42 (2H, m), 6.18 (2H, s), 2,42 (3H, s), 1,11 (9H,
s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 3136, 2372, 1725,
1677, 1606, 1420, 1260, 1242, 1130, 1112, 1020, 963
(2) A una solución de NH_{2}CN (723 mg, 17,2
mmoles) en 40 ml de DMF anhidra se le añadió NaH al 60% (670 mg,
16.63 mmoles), y la solución se agitó durante 1 hora a la
temperatura ambiente hasta que finalizó la evolución de gas
hidrógeno.
A una solución de una materia prima 81 (3,63 g,
11,47 mmoles) en 50 ml de DMF anhidra se le añadió
carbonildiimidazol (2,23 g, 13,76 mmoles) bajo un flujo de gas
N_{2}, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Después de enfriar con hielo, se añadió gota a gota la
solución de Na^{+}[NH-CN]^{-}/DMF
preparada previamente, y la mezcla se agitó durante 5 horas a la
temperatura ambiente. The pH se ajustó a aproximadamente 7 añadiendo
HCl 2 N enfriando con hielo, y la DMF se separó mediante destilación
a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron 300 ml de
agua enfriada con hielo. Los sólidos precipitados se recogieron
mediante filtración, se lavaron sucesivamente con H_{2}O y éter
etílico y se secaron para obtener 3,9 g de un polvo de color blanco
82 (rendimiento 99%). p.f. 209-211°C.
Compuesto 82: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 8,69 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7,88 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7,78
(1H, s), 6.26 (2H, s), 2,50 (3H, s), 1,11 (9H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 2712, 2144, 1710,
1579, 1526, 1459, 1336, 1281, 1255, 1151
(3) A una suspensión de 82 (3,9 g, 11,46 mmoles)
en 240 ml de metanol se le añadió gota a gota NaOH acuoso 2 N (30
ml, 15 mmoles) a la temperatura ambiente para disolver completamente
la suspensión. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1
hora, el pH de la solución se ajustó a aproximadamente 7 añadiendo
130 ml de HCl 2 N enfriando con hielo. El metanol se separó mediante
destilación a presión reducida. Los sólidos precipitados se
recogieron mediante filtración, se lavaron sucesivamente con
H_{2}O, isopropanol y éter etílico, y se secaron para obtener 2,19
g de un polvo de color blanco amarillento 72 (rendimiento 84%). p.f.
226-230°C.
Compuesto 72: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 11,76 (1H, m), 8,62 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,93 (2H, d, J =
6.0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,59 (3H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 3162, 2606, 2144,
1631, 1558, 1515, 1454, 1333, 1213, 1153
(4) A una suspensión de 72 (12,63 g, 55,8
mmoles) en 335 ml de metanol anhidro se le añadió gota a gota una
solución de CH_{3}ONa/metanol 1 M (51,3 ml, 53,0 mmoles) enfriando
con hielo y bajo un flujo de gas nitrógeno, y la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla se le
añadieron 335 ml de isopropanol, y después una mezcla disolvente de
100 ml de isopropanol y 100 ml de éter etílico, y la mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante un momento. Los sólidos
precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter
etílico, y se secaron para obtener 13,61 g de un polvo de color
amarillo pálido 70 (rendimiento 99%).
Compuesto 70: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 11,08 (1H, s ancho), 8,44 (2H, dd, J = 4,5 Hz, 1,5 Hz),
7,39 (2H, dd, J = 4,35 Hz, 1,65 Hz), 7,03 (1H, d, J = 3,3 Hz), 2,48
(3H, s)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3434, 3375, 2153,
1606, 1563, 1473, 1426, 1413, 1339, 1229, 1145, 835, 811
Preparación
18
El Compuesto 72 (8,0 g, 35,4 mmoles) se añadió a
190 ml de DMF anhidra, y a esto se le añadió gota a gota
(Boc)_{2}O (34,8 g, 159,3 mmoles) a la temperatura
ambiente. Tras la adición de 4-dimetilaminopiridina
(0,86 g, 7,08 mmoles), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 45 minutos. La solución de reacción se vertió en una mezcla
disolvente de 400 ml de acetato de etilo y 100 ml de H_{2}O
agitando enfriando con hielo. La capa acuosa se recogió y se
concentró a presión reducida. El residuo resultante se neutralizó
con ácido clorhídrico diluido. La materia insoluble precipitada se
separó mediante filtración para obtener 4,08 g de 83 (rendimiento
35%).
Compuesto 83: RMN (d_{6}-DMSO)
\hat{I}': 8,65 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,70 (2H, d, J = 5,2 Hz),
2,23 (3H, s), 1,54
(9H, s)
(9H, s)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3104, 2174, 1754,
1639
Preparación
19
(1) A una solución de 75 (2,86 g, 10 mmoles) en
50 ml de tolueno anhidro se le añadió 84 (4,97 g, 13 mmoles), y la
mezcla se calentó a reflujo en un baño de aceite a 120°C durante 3,5
horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, los cristales
precipitaron. Los cristales se recogieron mediante filtración y se
lavaron con hexano para obtener 3,9 g de 85.
A una suspensión de 85 en 80 ml de metanol se le
añadió NaOH 2 N (24 ml, 48 mmoles) a la temperatura ambiente, y la
mezcla se agitó durante 90 minutos. El metanol se separó mediante
destilación a presión reducida. El residuo se lavó dos veces con 100
ml de tolueno. La capa acuosa se recogió y se ajustó a pH 7
añadiendo 148 ml de HCl 1 N. Los sólidos precipitados se recogieron
mediante filtración, se lavaron sucesivamente con H_{2}O y éter
etílico, y se secaron para obtener 1,20 g de un polvo de color
amarillo 86 (rendimiento 50%). p.f. \geq 300°C.
Compuesto 86: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 11,93 (1H, s ancho), 8,48 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,88 (1H,
m), 7,85 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,53 (1H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 2714, 1619, 1530,
1374, 1203, 927
(2) A una solución de NH_{2}CN (302 mg, 7,17
mmoles) en 6 ml de DMF se le añadió NaH al 60% (268 mg, 6.69 mmoles)
enfriando con hielo y bajo un flujo de gas nitrógeno, y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 2,5 horas para obtener una
solución de Na^{+}[NH-CN]^{-}/DMF.
A una suspensión de 86 (1,19 g, 4,78 mmoles) en 15 ml de DMF anhidra
se le añadió carbonildiimidazol (1,0 g, 6.21 mmoles) a la
temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas. A la
solución de reacción se le añadió gota a gota la solución de
Na^{+}[NH-CN]^{-}/DMF preparada
previamente enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 90 minutos. La solución de reacción se
ajustó a un pH de aproximadamente 7 añadiendo ácido acético
enfriando con hielo y se concentró a presión reducida. Al residuo se
le añadieron 200 ml de agua enfriada con hielo. Los sólidos
precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron
sucesivamente con H_{2}O, isopropanol y éter etílico, y se secaron
para obtener 928 mg de un polvo de color verde amarillento 73
(rendimiento 73%). p.f. \geq 300°C.
Compuesto 73: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 12,10 (1H, s ancho), 8,64 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8,11 (2H,
d, J = 7 Hz), 8,09 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,52 (1H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 2718, 2152,
1627;1572, 1526, 1374, 1206
Preparación
20
(1) A una suspensión de 75 (2,86 g, 10 mmoles)
en una mezcla disolvente de 120 ml de tolueno y 30 ml de THF se le
añadieron 25 mmol de 87 a la temperatura ambiente bajo un flujo de
gas nitrógeno, y la mezcla se calentó a reflujo a 100°C durante 8
horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la solución de
reacción se concentró a presión reducida para obtener 3,7 g de 88. A
una mezcla de 88 y 80 ml de metanol se le añadió NaOH 2 N (25 ml, 50
mmoles) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3
horas a la temperatura ambiente. El metanol se separó mediante
destilación a presión reducida, y el residuo se lavó tres veces con
100 ml de tolueno. La capa acuosa se neutralizó y se ajustó a pH 7
con HCl 2 N. Los sólidos precipitados se recogieron mediante
filtración, se lavaron sucesivamente con H_{2}O y éter etílico, y
se secaron para obtener 11,8 g de un polvo de color amarillo 89
(rendimiento 52%). p.f. \geq 300°C.
Compuesto 89: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 8,68 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8,26 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8,17
(1H, s). 7,51 (1H, s), 7,29 (1H, s), 2,13 (3H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 1681, 1620, 1571,
1375, 1313, 1198, 1162, 1013
(2) A una solución de NH_{2}CN (266 mg, 6.33
mmoles) en 10 ml de DMF anhidra se le añadió NaH al 60% (236 mg,
5,91 mmoles) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 50 minutos para preparar una solución
de Na^{+}[NH-CN]^{-}/DMF. El
Compuesto 89 (963 mg, 4,22 mmoles) se añadió a 15 ml de DMF anhidra,
y a esto se le añadió carbonildiimidazol (889 mg, 5,49 mmoles) bajo
un flujo de gas N_{2}, y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora. A la solución se le añadió gota a gota la
solución de Na^{+}[NH-CN]^{-}/DMF
preparada previamente enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de añadir ácido
acético (0,72 ml, 12,66 mmoles) enfriando con hielo, la solución se
concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron 200 ml de
agua enfriada con hielo para la precipitación. Los sólidos
precipitados se recogieron después mediante filtración, se lavaron
sucesivamente con H_{2}O, isopropanol y éter etílico, y se secaron
para obtener 1,05 g de un polvo de color amarillo 74 (rendimiento
99%).
Compuesto 74: RMN (d_{6}-DMSO)
\delta: 12,44 (1H, s ancho), 8,73 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8,29 (2H,
d, J = 6.8 Hz), 8,25 (1H, m), 7,40 (2H, s), 2,17 (3H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 3272, 2718, 2240,
2148, 1670, 1596, 1523, 1374, 1323, 1206, 1193, 1015
Preparación
21
(1) A una suspensión de 91 (2,2 g, 7,32 mmoles)
en 40 ml de metanol se le añadió NaOH acuoso 2 N (18 ml, 36 mmoles)
a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora.
Después de añadir gota a gota HCl 2 N (18 ml, 36 mmoles) enfriando
con hielo, el metanol se separó mediante destilación a presión
reducida. El residuo se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de
etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre
MgSO_{4}. El MgSO_{4} se eliminó mediante filtración y el
producto filtrado se concentró a presión reducida. Los cristales
precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter
etílico, y se secaron para obtener 1,08 g de cristales de color
blanco 92 (rendimiento 79%). p.f. 179-181°C.
Compuesto 92: RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,60
(1H, s ancho), 8,58 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 3,15,
1,65 Hz), 7,41 (2H, dd, J = 6.3, 3,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J =2,55,
1,65 Hz), 2,51 (3H, s)
IR (CHCl_{3}) \nu cm^{-1}: 3438, 3002,
1650, 1602, 1391, 1313, 1273, 943
(2) el Compuesto 92 (1,08 g, 5,80 mmoles) se
suspendió en 20 ml de DMF anhidra bajo un flujo de gas nitrógeno.
Después de añadir gota a gota (Boc)_{2}O (3,3 ml, 14,5
mmoles), se le añadió a la suspensión
4-dimetilaminopiridina (71 mg, 0,58 mmoles), y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 80 minutos. La
solución resultante se concentró a presión reducida. Al residuo se
le añadieron 60 ml de n-hexano, y la mezcla se agitó
lentamente a la temperatura ambiente. Los cristales precipitados se
recogieron después mediante filtración, y se secaron para obtener
1,39 g de cristales de color rosa blanquecino 93. (rendimiento 84%).
p.f. 113-115°C.
Compuesto 93: RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,60
(2H, d, J = 6.0 Hz), 7,71 (1H, d, J = 1,8 Hz). 7,39 (2H, dd, J =
4,6, 1,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 2,52 (3H, s), 1,61 (9H,
s)
IR (CHCl_{3}) \nu cm^{-1}: 2982, 1752,
1677, 1604, 1392, 1281, 1237, 1148
(3) Se añadió NaH (1,128 g, 28,20 mmoles) a 30
ml de THF anhidro. Después de añadir
(EtO)_{2}P(O)CH_{2}CO_{2}Et (5,73 ml,
28,92 mmoles) gota a gota a 25°C, la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 20 minutos. Enfriando con hielo, se
añadió gota a gota una solución de 93 (1,38 g, 4,82 mmoles) en THF
anhidro (13 ml) a lo largo 10 minutos, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 100 minutos. Enfriando con hielo, se
añadieron 28 ml de HCl 1 N y la solución se extrajo tres veces con
50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se
lavaron dos veces con una solución salina, se secaron y se
concentraron. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 433 mg de
cristales de color blanco 94 (forma E) y 1,01 g de una sustancia
oleosa de color naranja 94 (forma Z), esto es, un total de 1,444 g
(rendimiento total: 84%).
forma E: p.f. 91-93°C.
RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,57 (2H, d, J = 5,4
Hz), 7,68 (1H, dd, J = 1,7, 1,1 Hz), 7,38 (2H, dd, J = 4,8 Hz, 1,2
Hz), 6.51 (1H, dd, J = 1,9, 0,9 Hz), 5,99 (1H, s), 4,22 (2H, c, J =
7,1 Hz), 2,42 (3H, s), 1,60 (9H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz)
IR (CHCl_{3}) \nu cm^{-1}: 2980, 1747,
1705, 1604, 1355, 1287, 1155, 1140
forma Z:
RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,54 (2H, d, J = 6.2
Hz), 7,71 (1H, dd, J = 2,0, 0,8 Hz), 7,38 (2H, dd, J = 4,5, 1,7 Hz),
6.38 (1H, dd, J = 1,9, 0,7 Hz), 5,98 (1H, dd, J = 1,4, 0,8 Hz), 4,01
(2H, c, J = 6.4 Hz), 2,21 (3H, s), 1,57 (9H, s), 1,12 (3H, t, J = 7
Hz)
IR (CHCl_{3}) \nu cm^{-1}: 2976, 1743,
1710, 1604, 1370, 1277, 1220
(4) A una solución de 94 (E) (334 mg, 0,94
mmoles) en 7 ml de metanol se le añadió gota a gota NaOH acuoso 1 N
(4,7 ml, 4,7 mmoles) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó
a 60°C durante 2 horas. Enfriando con hielo, se añadieron 14,7 ml de
HCl 1 N y el metanol se separó mediante destilación a presión
reducida. Los sólidos precipitados se recogieron mediante
filtración, se lavaron sucesivamente con H_{2}O y éter etílico, y
se secaron para obtener 180 mg de un polvo de color amarillo pálido
95 (E) (rendimiento 94%). p.f. 243-245°C.
Compuesto 95(E): RMN
(d_{6}-DMSO+D_{2}O+DCl) \delta: 12,35 (1H, s
ancho), 8,66 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8,20 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,12
(1H, d, J = 0,9 Hz), 7,40 (1H, s). 6.26 (1H, s), 2,48 (3H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 3242, 1670, 1610,
1570, 1312, 1216, 1160, 1010, 799
(5) A una solución de NH_{2}CN (249 mg, 5,92
mmoles) en 8 ml de DMF se le añadió NaH al 60% (304 mg, 7,6 mmoles)
enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 40 minutos para preparar una solución de
Na^{+}[NH-CN]^{-}/DMF.
A una suspensión de 95 (E) (169 mg, 0,74 mmoles)
en 7 ml de DMF anhidra se le añadió carbonildiimidazol (156 mg, 0,96
mmoles) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución se le añadió gota
a gota la solución de
Na^{+}[NH-CN]^{-}/DMF preparada
previamente enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 6 horas. Después de añadir gota a gota
ácido acético (0,97 ml, 22,8 mmoles) enfriando con hielo, la
solución se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron
80 ml de agua enfriada con hielo, y la mezcla se agitó. Los sólidos
precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron
sucesivamente con H_{2}O, isopropanol y éter etílico, y se secaron
para obtener 128 mg de un polvo de color amarillo 96 (E)
(rendimiento 66%). p.f. 217-220°C.
Compuesto 96(E): RMN
(d_{6}-DMSO+DCl, D_{2}O) \delta: 12,57 (1H, s
ancho), 8,70 (2H, d, J = 6.8 Hz); 8,23 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8,20
(1H, s), 7,49 (1H, d, J = 0,4 Hz), 6.28 (1H, s), 2,52 (3H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 2142, 1629, 1537,
1300, 1255, 1202, 930
(6) A una solución de 94 (Z) (517 mg, 1,45
mmoles) en 11 ml de etanol se le añadió gota a gota NaOH acuoso 1 N
(7,25 ml, 7,25 mmoles) a la temperatura ambiente, seguido de
agitando a 60°C durante 45 minutos. Enfriando con hielo, se
añadieron 17,25 ml de HCl 1 N, y el etanol se separó mediante
destilación a presión reducida. Los sólidos precipitados se
recogieron mediante filtración, se lavaron sucesivamente con
H_{2}O y éter etílico, y se secaron para obtener 250 mg de
cristales de color amarillo pálido 95 (Z) (rendimiento 76%). p.f.
153-156°C.
Compuesto 95(Z): RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 13,23 (1H, s), 8,52 (2H, d,
J = 4,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 5,8 Hz),
7,27 (1H, s), 5,69(-1H, d, J = 0,8 Hz), 2,29 (3H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 3368, 2156, 1630,
1558, 1507, 1208, 1154, 929
(7) Se añadió NaH al 60% (76 mg, 1,887 mmoles) a
2 ml de DMF anhidra. A la mezcla se añadió NH_{2}CN (86 mg, 2,04
mmoles) enfriando con hielo y bajo un flujo de N2 gas, y la mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 90 minutos para preparar
una solución de
Na^{+}[NH-CN]^{-}/DMF.
A una suspensión de 95 (Z) (233 mg, 1,02 mmoles)
en 5 ml de DMF anhidra se le añadió carbonildiimidazol (255 mg,
1,632 mmoles) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 105 minutos. A la suspensión se le
añadió gota a gota la solución de
Na^{+}[NH-CN]^{-}/DMF preparada
previamente enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas. Después de añadir gota a gota
HCl 1 N (13,6 ml, 3,6 mmoles) enfriando con hielo, la DMF se separó
mediante destilación a presión reducida. Al residuo se le añadieron
100 ml de agua enfriada con hielo. Los sólidos precipitados se
recogieron mediante filtración, se lavaron sucesivamente con
H_{2}O, isopropanol y éter etílico, y se secaron para obtener 174
mg de un polvo de color pardo 96 (Z) (rendimiento 68%). p.f.
219-221°C.
Compuesto 96(Z): RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12, 29 (1H, s ancho), 8,58
(2H, d, J = 6.2 Hz), 7,99 (1H, s), 7,96 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7,19
(1H, s), 5,67 (1H, d, J = 0,4 Hz), 2,21 (3H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 2718, 2150, 1607,
1562, 1503, 1283, 1199, 1153
(1) El Compuesto V-2 (0,91 g,
1,2 mmoles) y 34 (254 mg, 1 mmoles) se disolvieron en DMSO (5 ml), y
la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La
solución de reacción se vertió en éter etílico para precipitar la
materia insoluble. La capa etérica se eliminó mediante decantación y
la materia insoluble se lavó de nuevo con agua, y éter, y se secó
para obtener 0,91 g de I-2 (rendimiento 89,8%).
Compuesto I-2: RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,24 (3H, t, J = 7 Hz),
1,51 (9H, s), 3,55, 3,70 (2H, cAB, J = 10 Hz), 3,71 (3H, s), 4,17
(2H, c, J = 7 Hz), 5,18\sim5,31 (3H, m), 5,44 (2H, s ancho), 5,97
(1H, d, J = 5 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8 Hz),
8,06 (1H, s), 8,15 (2H, d, J = 6 Hz), 8,40 (1H, s), 8,76 (2H, d, J =
6 Hz)
(2) A una solución de I-2 (0,91
g, 0,90 mmoles) en una mezcla disolvente de diclorometano (10
ml)-nitrometano (6 ml) se le añadió una solución de
cloruro de aluminio (0,72 g, 5,4 mmoles) en anisol (6 ml) a -20°C, y
la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La
solución de reacción se vertió en una mezcla disolvente de ácido
clorhídrico diluido-etanol y se lavó con éter
etílico. Después se separar mediante destilación a presión reducida
un disolvente orgánico de la capa acuosa, la solución acuosa se
sometió a cromatografía en columna, y se hizo eluir con una solución
acuosa de acetonitrilo al 12%-hidrogenocarbonato de sodio 0,05 N. El
eluyente se concentró a presión reducida y se neutralizó con ácido
clorhídrico diluido para obtener 223 mg de I-2'
(rendimiento 38,7%).
Compuesto I-2': RMN
(d_{6}-DMSO-D_{2}O) \delta:
1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 3,17, 3,57 (2H, cAB, J = 18,0 Hz), 5,08,
5,52 (2H, cAB, J = 18,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz), 5,74 (1H, d, J
= 5 Hz), 8,17 (1H, s), 8,21 (2H, d, J = 7 Hz), 8,36 (1H, s), 9,13
(2H, d, J = 7 Hz)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2177, 1772, 1636
(1) La reacción se llevó a cabo utilizando
V-2 (910 mg, 1,2 moles) y 44 (240 mg, 0,9 mmoles)
como sustancias de partida de una manera similar a la descrita en el
Ejemplo de 1 para obtener 0,79 de I-3 (rendimiento
85,4%).
(2) El Compuesto I-3 (783 mg,
0,76 mmoles) se hizo reaccionar con AlCl_{3} en
CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}NO_{2} para obtener 30 mg
de I-3' (rendimiento, 5,8%).
Compuesto I-3': RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,21 (3H, t, J = 7 Hz),
3,37, 3,52 (2H, cAB, J = 18,0 Hz), 3,82 (3H, s), 4,14 (2H, q J = 7
Hz), 5,19 (1H, d, J = 5 Hz), 5,17, 5,38 (2H, cAB, J = 15,0 Hz), 5,88
(1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6.92 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,15 (2H, s
ancho), 8,28 (2H, d, J = 7 Hz), 8,73 (2H, d, J = 7 Hz), 9,60 (2H, d.
J = 8 Hz), 12,12 (1H, s ancho)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2257, 2164, 1780,
1671, 1636
(1) A una suspensión de 55 (477 mg, 2 mmoles) en
25 ml de DMSO se le añadió V-2 (2,73 g, 3,60
mmoles), y la mezcla se agitó durante 7 horas a la temperatura
ambiente. La solución de reacción resultante se añadió gota a gota a
500 ml de éter etílico agitando y el licor principal se decantó para
obtener una sustancia oleosa insoluble, que después se lavó con
H_{2}O. La materia insoluble precipitada se recogió mediante
filtración, y se disolvió en una mezcla disolvente de CHCl_{3} y
acetonitrilo. La solución se secó sobre MgSO_{4}, y se añadió gota
a gota a 100 ml de acetato de etilo agitando. Cuando se añadieron
500 ml de acetato de etilo, la materia insoluble precipitó, que se
separó mediante filtración para obtener 1,31 g de
I-6 (rendimiento 66%).
Compuesto I-6: RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz),
1,50 (9H, s), 3,52 (2H, s ancho), 3,73 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,0
Hz), 5,23 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,24 (2H, s ancho), 5,39 (2H, s
ancho), 5,99 (1H, c, J = 5,0, 8,2 Hz), 6.38 (1H, d, J = 15,2 Hz),
6.93 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (1H, s
ancho), 7,47 (1H, d, J = 15,2 Hz), 8,21 (2H, d, J = 7,0 Hz), 8,25
(1H, s ancho), 8,68 (2H, d, J = 7,0 Hz), 9,69 (1H, d, J = 8,2 Hz),
12,61 (1H, s)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2230, 2150, 1785,
1712, 1690, 1616
(2) A una solución de I-6 (1,30
g, 1,30 mmoles) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y 20 ml de
CH_{3}NO_{2} se le añadió anisol (1,70 ml, 14,9 mmoles). Después
de enfriar a -20°C, se añadieron 11,7 ml de una solución de
AlCl_{3} en CH_{3}NO_{2} (1M), y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 30 minutos. La solución de reacción se vertió en
una mezcla de 100 ml de etanol y 100 ml de HCl 0,1 N agitada
previamente enfriando con hielo. La suspensión resultante se lavó
con éter etílico. La capa acuosa se concentró a presión reducida y
se sometió a cromatografía en columna (acetonitrilo al
10%/NaHCO_{3} 0,05 N). El eluyente se concentró a presión reducida
y se ajustó a un pH de aproximadamente 2 con HCl 1 N. La materia
insoluble precipitada se filtró, y se lavó con isopropanol y éter
etílico para obtener 131 mg de I-6' (rendimiento
16%).
Compuesto I-6': RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz),
3,33, 3,54 (2H, cAB, J = 18,4 Hz), 4,14 (2H, c, J = 7,0 Hz), 5,17
(1H, d, J = 5,0 Hz), 5,21, 5,41 (2H, cAB, J = 14,6 Hz), 5,86 (1H,
dd, J = 5,0, 8,2 Hz), 6.33 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7,18 (1H, s ancho),
7,24 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8,14 (2H, s ancho), 8,16 (1H, s ancho),
8,19 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8,81 (2H, d, J = 6.2 Hz), 9,57 (1H, d, J =
8,2 Hz), 12,33 (1H, s ancho)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2232, 2148, 1772,
1673, 1619
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) A una suspensión de 57 (508 mg, 150 mmoles)
en 10 ml de DMSO se le añadió
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (403
\mul, 1,63 mmoles), y la mezcla se agitó. Después de añadir
V-1 (1,24 g, 1,63 mmoles), la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 95 minutos. La solución de reacción
resultante se añadió gota a gota a una solución acuosa de NaCl al
5%. La materia insoluble precipitada se recogió mediante filtración,
y se disolvió en 50 ml de acetonitrilo. Después de añadir 100 ml de
acetato de etilo, la solución se concentró a presión reducida. Al
producto concentrado se le añadieron 100 ml de acetato de etilo, y
la materia insoluble precipitada se separó mediante filtración para
obtener 1,45 g de I-7 (rendimiento 98%).
Compuesto I-7: RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,51 (9H, s), 1,64 (9H, s),
3,54 (2H, s ancho), 3,73 (3H, s), 5,17\sim5,31 (2H, m), 5,25 (1H,
d, J = 4,6 Hz), 5,47 (2H, s ancho), 5,81 (2H, d, J = 55,4 Hz), 6.00
(1H, dd, J = 4,6 Hz, 8,2 Hz), 6.45 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6.91 (2H,
d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, s ancho), 8,01
(1H, d, J = 15,4 Hz), 8,44 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8,56 (1H, s ancho),
8,82 (2H, d, J = 6.4 Hz), 9,89 (1H, d), 12,67 (1H, s ancho) IR (KBr)
\nu cm^{-1}: 2234, 2150, 1770, 1715, 1615
(2) A una solución de I-7 (473
mg, 0,49 mmoles) en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} y 3 ml de
CH_{3}NO_{2} se añadieron anisol (640 \mul, 5,89 mmoles).
Después de enfriar a -4°C, se añadieron 4,41 ml de una solución de
TiCl_{4} en CH_{2}Cl_{2} (1M), y la mezcla se agitó enfriando
con hielo durante 30 minutos. La solución de reacción se vertió en
una mezcla de 50 ml de NCl 1 N y etanol (50 ml) agitada previamente
enfriando con hielo. La materia insoluble se separó mediante
filtración de la suspensión resultante, y se disolvió en una
solución acuosa de NaHCO_{3}. Una pequeña cantidad de la materia
insoluble se filtró, y la solución se separó y se purificó mediante
cromatografía en columna HP-20SS
(acetonitrilo/H_{2}O al 2-4%). El eluyente se
ajustó a un pH de aproximadamente 3,05 con HCl 1 N, y se concentró a
presión reducida. La materia insoluble precipitada se separó
mediante filtración para obtener 137 mg de I-7'
(rendimiento 36%).
Compuesto I-7': RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 3,29, 3,56 (2H, cAB, J =
18,0 Hz), 5,18, 5,43 (2H, cAB, J = 14,6 Hz), 5,19 (1H, d, J = 5,0
Hz), 5,75 (2H, d, J = 54,0 Hz), 5,85 (1H, dd, J = 5,0, 8,2 Hz), 6.34
(1H, d, J = 15,6 Hz), 7,20 (1H, s ancho), 7,28 (1H, d, J = 15,6 Hz),
8,12 (1H, s ancho), 8,19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8,81 (2H, d, J = 6.6
Hz), 8,81 (1H, d, J = 8,2 Hz)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2228, 2146, 1772,
1680, 1620
\vskip1.000000\baselineskip
(1) A una solución de 63 (100 mg, 0,44 mmoles)
en 10 ml de DMSO se le añadió V-2 (402 mg, 0,53
mmoles), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30
minutos. La solución de reacción se añadió gota a gota a 200 ml de
éter etílico agitando, y el licor principal se decantó para obtener
una sustancia insoluble oleosa, que se disolvió en 10 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La solución se añadió de nuevo gota a gota a 200
ml de éter etílico agitando. La materia insoluble precipitada se
separó mediante filtración para obtener 37,4 mg de
I-8 (rendimiento 86%).
El Compuesto I-8: RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz),
1,51 (9H, s), 3,44\sim3,62 (2H, m), 3,70 (2H, s), 3,74 (3H, s),
4,20 (2H, c, J = 7,0 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,25 (2H, s
ancho), 5,36 (2H, s ancho), 5,99 (1H, dd, J = 5,2, 8,8 Hz), 6.68
(1H, s ancho), 6.93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,97 (1H, s ancho), 8,10 (2H, d, J = 7,0 Hz), 8,58 (2H, d, J = 7,0
Hz), 9,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,62 (1H, s ancho), 11,78 (1H, s
ancho), 12,61 (1H, s ancho)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2250, 2156, 1784,
1715
(2) A una solución de I-8 (370
mg, 0,38 mmoles) en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} y 6 ml de
CH_{3}NO_{2} se le añadió anisol (490 ml, 4,51 mmoles). Después
de añadir 3,38 ml de una solución de AlCl_{3} en CH_{3}NO_{2}
(1 M) a -20°C, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos. La solución de reacción se vertió en una mezcla de una
solución de CH_{3}COONa (863 mg, 10,5 mmoles) en H_{2}O (100
ml), etanol (100 ml) y éter etílico (200 ml) agitada previamente
enfriando con hielo. La materia insoluble se filtró de la capa
acuosa, y se disolvió en una solución de NaHCO_{3}. Una pequeña
cantidad de la materia insoluble se filtró. El licor principal se
separó y se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al
10%/NaHCO_{3} 0,05 N). La solución se concentró a presión
reducida, se ajustó a un pH de aproximadamente 6.0 con HCl 1 N, y se
eliminaron las sales para obtener 70 mg de I-8'
(rendimiento 28%).
Compuesto I-8': RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz),
3,05, 3,49 (2H, cAB, J = 18,3 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,84,
5,43 (2H, cAB, J = 14,0 Hz), 5,06 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,67 (1H, dd,
J = 5,0, 8,4 Hz), 6.50 (1H, s ancho), 7,78 (1H, s ancho), 8,05 (2H,
d, J = 7,0 Hz), 9,01 (2H, d, J = 7,0 Hz), 9,47 (1H, d, J = 8,4 Hz),
9,87 (1H, s), 11,54 (1H, s ancho)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2156, 1764, 1681,
1634
En los siguientes ejemplos, ATDZ- representa
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\vskip1.000000\baselineskip
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(1) A una solución de 68 (234 mg. 1 mmoles) en
DMSO anhidro (7 ml) se le añadió V-1 (830 mg, 1,09
mmoles) a la temperatura ambiente bajo un flujo de N2 gas, y la
mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se vertió en
70 ml de una solución salina al 5%. Los sólidos precipitados se
recogieron mediante filtración, y se disolvieron en una mezcla
disolvente de acetonitrilo (40 ml)/CHCl_{3} (20 ml). La solución
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El
residuo resultante se añadió a acetato de etilo (50 ml). Los
precipitados resultantes se recogieron mediante filtración y se
secaron para obtener 739 mg de un polvo de color amarillo
I-9 (rendimiento 87%).
Compuesto I-9: RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,67 (1H, s ancho), 12,12
(1H, s ancho), 9,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,58 (2H, d, J = 7,2 Hz),
8,19 (2H, d, 6.9 Hz), 7,92 (1H, s ancho), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,22 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,99(1H.dd. J = 11,5
Hz.7,3 Hz). 5,90 (1H, s), 5,72 (1H, s), 5,21-5,34
(5H, m), 3,73 (3H, s), 3,43, 3,58 (2H, cAB, J = 19 Hz), 1,51 (9H,
s)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2970, 2148, 1784,
1711, 1635, 1548
(2) Una suspensión de
I-9(729 mg, 0,86 mmoles) en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2} anhidro y 50 ml de CH_{3}NO_{2} anhidro se
enfrió a -3°C. En un flujo de gas N_{2}, a la suspensión se le
añadió gota a gota anisol (1,1 ml, 10,32 mmoles), y después una
solución (5,16 ml, 5,16 mmoles) de TiCl_{4} (1
mol)/CH_{2}Cl_{2} a lo largo de 10 minutos, y la mezcla se agitó
a 0°C durante 1 hora. La solución de reacción se añadió después gota
a gota a una mezcla disolvente de 10 ml de HCl 1 N y 10 ml de una
solución salina al 5% enfriando con hielo. A la mezcla se le añadió
éter etílico (80 ml). Los sólidos precipitados se recogieron
mediante filtración, se lavaron con HCl 1 N y H_{2}O, se
disolvieron en NaHCO_{3}, y purificaron en columna. La porción
eluida con acetonitrilo al 7%/NaHCO_{3} 0,05 N se ajustó a pH 2,9
y se concentró a presión reducida. El sólido precipitado se recogió
mediante filtración, se lavó sucesivamente con H_{2}O, isopropanol
y éter etílico para obtener 266 mg de un polvo de color amarillo
pálido I-9'' (rendimiento 49,4%). Se obtuvieron los
mismos resultados utilizando una solución de AlCl_{3} (1
mol)/CH_{3}NO_{2} como ácido de Lewis.
Compuesto I-9'': RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,11 (1H, s ancho), 8,67
(2H, d, J = 6.9 Hz), 8,22 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,20 (2H, s), 7,90
(1H, s), 7,21 (1H, s), 5,90 (1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 5,85 (1H, s),
5,66 (1H, s), 5,38, 5,22 (2H, cAB, J = 18 Hz), 5,21 (1H, d, J = 5,1
Hz), 3,56.3,36 (2H, cAB, J = 18 Hz),
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 3412, 2256, 2156,
1777, 1677, 1636, 1569, 1219, 1149
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(3) De una manera similar a la descrita antes,
se obtuvieron 7,35 g de un polvo de color pardo amarillento
I-9' (rendimiento 76%) a partir de
V-1 (4,118 g, 9,92 mmoles) y 69 (2,811 g, 9
mmoles).
Compuesto I-9' 3: RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,68 (1H, s ancho), 9,95
(1H, d, J = 10,3 Hz), 8,76 (2H, d, J = 7,90 Hz), 8,43 (1H, s), 8,37
(2H, d, J = 7,50 Hz), 7,37 (3H, d, J = 7,90 Hz), 6.91 (2H, d, J =
8,69 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 8,77, 6.32 Hz), 5,90 (1H, s ancho), 5,71
(1H, s ancho), 5,15\sim5,50 (5H, m), 3,72 (3H, s), 3,49, 3,59 (2H,
cAB, J = 19,7 Hz), 1,56 (9H, s), 1,51 (9H, s)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2970, 2150, 1788,
1714, 1634, 1246, 1149
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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(1) De una manera similar a la descrita antes,
se obtuvieron 4,75 g de un polvo de color amarillo
I-10 a partir de 70 (1,24 g, 5,0 mmoles) y
V-1 (4,14 g, 5,0 mmoles). Adicionalmente, de una
manera similar a la descrita antes, se obtuvieron 1,3 g de un polvo
de color amarillo pálido I-10'' (rendimiento 41%) a
partir de 1-10 (4,75 g, 5 mmoles).
Compuesto I-10: RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,67 (1H, s ancho), 11,84
(1H, s ancho), 9,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,60 (2H, d, J = 4,9 Hz),
8,09 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,36 (2H, d, J =
8,4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6.04 (1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz),
5,90 (1H, s ancho), 5,72 (1H, s ancho), 5,20\sim5,44 (5H, m), 3,72
(3H, s), 2,63 (3H, s), 1,51 (9H, s)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2970, 2150, 1784,
1711, 1633
Compuesto I-10'': RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 11,83 (1H, s ancho), 9,80
(1H, d, J = 8,2 Hz), 8,70 (2H, d, J = 6.60 Hz), 8,20 (2H, s), 8,13
(2H, d, J = 6.60 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,40 Hz), 5,89 (2H, m), 5,62
(1H, s), 5,43, 5,23 (2H, cAB, J = 14 Hz), 5,20 (1H, d, J = 5,0 Hz).
5,59, 5,37 (2H, cAB, J = 18,5 Hz), 2,64 (3H, s)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 3184, 2144, 1773,
1675, 1633, 1215
(2) De una manera similar a la descrita antes,
se obtuvieron 45,1 mg de un polvo de color pardo amarillento
I-10' a partir de 70 (150 mg, 0,43 mmoles) protegido
con Boc y V-1 (328 mg, 0,43 mmoles).
Compuesto I-10': RMN
(CDCl_{3}) \delta: 9,04 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,05 (2H, d, J =
6.4 Hz), 7,91 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 10,5 Hz), 6.90 (2H, d, J =
8,6 Hz), 6.0 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,93 (1H, m), 5,64 (1H, m),
5,20\sim5,30 (5H, m), 3,81 (3H, s), 3,42, 3,59 (2H, cAB, J = 19
Hz), 2,36 (3H, s), 1,61 (9H, s), 1,57 (9H, s)
IR (CHCl_{3}) \nu cm^{-1}: 2980, 2250,
2154, 1769, 1716, 1634, 1543, 1245, 1149
(1) El Compuesto 71 (500 mg, 2,36 mmoles) se
añadió a 20 ml de DMSO anhidro, y a esto se le añadió
V-2 (2,324 g, 3,06 mmoles) a la temperatura ambiente
bajo un flujo de gas N_{2}, y la mezcla se agitó durante 2 horas.
La solución de reacción se añadió gota a gota a 500 ml de éter
etílico para obtener un producto oleoso precipitado, que se disolvió
en 8 ml de CH_{2}Cl_{2}. La solución de CH_{2}Cl_{2} se
añadió lentamente gota a gota a 500 ml de éter etílico agitado. Los
productos precipitados resultantes se separaron mediante filtración
y se secaron para obtener 2,5 g de un polvo de color amarillo
I-11.
Compuesto I-11: RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,65 (1H, s ancho), 12,60
(1H, s ancho), 9,70 (1H, d, J = 8 Hz), 8,68 (2H, d, J = 6 Hz), 8,18
(2H, d, J = 7,5 Hz), 8,15 (1H, s ancho), 7,45 (1H, s ancho), 7,37
(2H, d, J = 8,5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,98 (1H, dd, J = 10,
5 Hz), 5,12\sim5,43 (5H, m), 4,20 (2H, c, J = 7,25 Hz), 3,73 (3H,
s), 3,4\sim3,7 (2H, m), 1,50 (9H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz)
IR (CHCl_{3}) \delta cm^{-1}: 2986, 2250,
2150, 1772, 1715, 1633
(2) De una manera similar a la descrita antes,
se obtuvieron 68 mg de un polvo de color amarillo pálido
I-11' (rendimiento 37%) a partir de
I-11 (290 mg, 0,3 mmoles).
Compuesto I-11': RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,11 (1H, s ancho), 9,60
(1H, d, J = 8,1 Hz), 8,67 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8,23 (2H, d, J = 6.9
Hz), 8,14 (2H, s), 7,90 (1H, s), 7,21 (1H, s), 5,90 (1H, dd, J = 9,
5,2 Hz), 5,38, 5,21 (2H, cAB, J = 15,8 Hz), 5,19 (1H, d, J = 5,1
Hz), 4,14 (2H, c, J = 6.9 Hz), 3,52, 3,38 (2H, cAB, J = 19,5 Hz),
1,21 (3H, t, J = 7,05 Hz)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2989, 2257, 2155,
1775, 1674, 1636, 1569, 1335, 1162
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) De una manera similar a la descrita antes,
se obtuvieron 937 mg de un polvo de color amarillo
I-12 (rendimiento 95%) a partir de
V-3 (777 mg, 1 mmoles) y 71 (212 mg, 1 mmoles).
Compuesto I-12: RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,86 (1H, m), 12,64 (1H,
m), 9,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,70 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,21 (1H,
m), 8,19 (2H, d, J = 6 Hz), 7,56 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz),
6.92 (2H, d, J = 9 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 9, 5 Hz), 5,10\sim5,50
(5H, m), 4,78 (1H, m), 4,54 (2H, m), 4,32 (1H, m), 3,72 (3H, s),
1,50 (9H, s)
IR (CHCl_{3}) \nu cm^{-1}: 3012, 2400,
2250, 1771, 1715, 1686, 1549, 1246, 1151
(2) De una manera similar a la descrita antes,
se obtuvieron 117 mg de un polvo de color amarillo pálido
I-12' (rendimiento 19%) a partir de la materia prima
I-12 (930 mg, 0,94 mmoles).
Compuesto I-12': RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,11 (1H, s ancho), 9,67
(1H, d, J = 9 Hz), 8,68 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8,23 (2H, d, J = 6.8
Hz), 8,16 (2H, s), 7,90 (1H, s), 7,21 (1H, s), 5,90 (1H, dd, J = 9,
5 Hz), 5,38, 5,20 (2H, cAB, J = 14,5 Hz), 5,19 (1H, d, J = 5,0 Hz),
4,75 (1H, m), 4,51 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,27 (1H, m), 3,55, 3,26
(2H, cAB, J = 19,5 Hz)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2256, 2154, 1776,
1676, 1636, 1569, 1334, 1161
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) De una manera similar a la descrita antes,
se obtuvieron 1,57 g de un polvo de color amarillo
I-13 a partir de V-2 (910 mg, 1,2
mmoles) y 72 (226 mg, 1 mmoles).
Compuesto I-13: RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,61 (1H, m), 11,96 (1H,
m), 9,71 (1H, d, J = 9 Hz), 8,60 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8,20 (1H, m),
8,11 (2H, d, J = 7 Hz), 7,78 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6.96
(2H, d, J = 9,0 Hz), 5,99 (1H, m), 5,10 \sim5,56 (5H, m), 4,20
(2H, c, J = 6.0 Hz), 3,73 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,40\sim3,62 (2H,
m), 1,51 (9H, s), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz)
IR (CHCl_{3}) \nu cm^{-1}: 2988, 2154,
1772, 1715, 1540, 1245, 1220
(2) De una manera similar a la descrita antes,
se obtuvieron 21 mg de un polvo de color amarillo pálido
I-13' (rendimiento 3,3%) a partir de
I-13 (985 mg, 1 mmoles). Compuesto
I-13': RMN (d_{6}-DMSO) \delta:
11,83 (1H, s ancho), 9,59 (1H, d, J = 9 Hz), 8,71 (2H, d, J = 6.5
Hz), 8,14 (4H, m), 7,69 (1H, d, J = 3,0 Hz), 5,88 (1H, dd, J = 8,2,
5,1 Hz), 5,43, 5,19 (2H, cAB, J = 13,6 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5,0
Hz), 4,15 (2H, c, J = 6.3 Hz), 3,57, 3,29 (2H, A8q, J = 19 Hz), 2,64
(3H, s), 1,21 (3H, t, J = 6.9 Hz)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2253, 2155, 1779,
1634, 1563, 1391, 1156
(1) De una manera similar a la descrita antes,
se obtuvieron 2,27 g de un polvo de color amarillo
I-14, a partir de V-2 (1,89 g, 2,48
mmoles) y 67 (506 mg, 2,07 mmoles).
Compuesto I-14: RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,61 (1H, s), 12,27 (1H,
s), 9,71 (1H, d, J = 9 Hz), 8,78 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8,05 (2H, d, J
= 6.9 Hz), 7,83 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,71(1H.d, J = 16.5
Hz). 7,36 (2H, d, J = 9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6.38 (1H, d,
J = 15 Hz). 5,99 (1H, dd, J = 9,8, 5 Hz), 5,43 (2H, cAB, J = 15,8
Hz), 5,24 (3H, d, J = 5,1 Hz), 4,20 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,73 (3H,
s), 3,38, 3,58 (2H, cAB, J = 9,8 Hz), 1,50 (9H, s), 1,24 (3H, t, J =
7,05 Hz)
IR (CHCl_{3}) \nu cm^{-1}: 2988, 2362,
1774, 1716, 1601, 1540, 1243
(2) De una manera similar a la descrita antes,
se obtuvieron 536 mg de un polvo de color amarillo pálido
I-14' (rendimiento 40%) a partir de la materia prima
I-14 (2,256 g, 2,07 mmoles).
Compuesto I-14': RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,06 (1H, s ancho), 9,60
(1H, d, J = 9 Hz), 8,89 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8,03 (2H, d, J = 6.9
Hz), 7,71 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,48 (1H, s), 6.25
(1H, d, J = 15,6 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 8,3, 6 Hz), 5,44, 5,23 (2H,
cAB, J = 15 Hz), 5,18 (1H, d, J = 6 Hz), 4,14 (2H, c, J = 6.9 Hz),
3,60, 3,37 (2H, cAB, J = 18 Hz), 1,22 (3H, d, J = 7,05 Hz) IR (KBr)
\nu cm^{-1}: 2980, 2242, 2156, 1774, 1671, 1634, 1539, 1391,
1169
(1) De una manera similar a la descrita antes,
se obtuvieron 1,12 g de un polvo de color pardo amarillento
I-15 a partir de V-2 (911 mg, 1,2
mmoles) y 73 (273 mg, 1 mmoles).
Compuesto I-15: RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,60 (1H, m), 12,31 (1H,
m), 9,70 (1H, d, J = 9 Hz), 8,66 (2H, d, J = 7,0 Hz), 8,29 (1H, s),
8,22 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,38 (2H, d, J
= 9 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9,1 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 9,5 Hz), 5,40
(2H, m), 5,24 (3H, m), 4,20 (2H, c, J = 7,5 Hz), 3,73 (3H, s),
3,30\sim3,60 (2H, m), 1,50 (9H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz)
IR (Nujol) \nu cm^{-1}: 2978, 2158, 1772,
1716, 1542, 1369, 1245
(2) De una manera similar a la descrita antes,
se obtuvieron 282 mg de un polvo de color amarillo
I-15' (rendimiento 41%) a partir de
I-15 (1,1 g, 1,0 mmoles).
Compuesto I-15': RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,22 (1H, s ancho), 9,60
(1H, d, J = 9,0 Hz), 8,79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8,14 (3H, s), 7,74
(1H, s), 7,55 (1H, s), 5,87 (1H, dd, J = 8,5, 5 Hz), 5,41, 5,23 (2H,
cAB, J = 15 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,14 (2H, c, J = 7,0 Hz),
3,36\sim3,60 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2984, 2257, 2157,
1775, 1671, 1623, 1564, 1348, 1155
(1) De una manera similar a la descrita antes,
se obtuvieron 2,26 g de un polvo de color amarillo
I-16 a partir de V-2 (1,82 g, 2,4
mmoles) y 74 (5,0 mg, 2 mmoles).
Compuesto I-16: RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,61 (1H, s), 12,30 (1H,
s), 9,70 (1H, d, J = 9 Hz), 8,68 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8,29 (2H, d, J
= 6.9 Hz), 8,13 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (1H, s),
6.92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,99 (1H, dd, J = 9,5 Hz), 5,39 (2H, s
ancho), 5,24 (3H, m), 4,20 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,73 (3H, s), 3,51
(2H, cAB, J = 19,5 Hz), 2,15 (3H, s), 1,50 (9H, s), 1,23 (3H, t, J =
7,2 Hz),
IR (CHCl_{3}) \nu cm^{-1}: 2990, 2234,
2144, 1771, 1716, 1682, 1629, 1245, 1543
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) De una manera similar a la descrita antes,
se obtuvieron 476 mg de un polvo de color amarillo
I-16' (rendimiento 36%) a partir de
I-16 (2,02 g, 2 mmoles).
Compuesto I-16': RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,10 (1H, s ancho), 9,62
(1H, d, J = 9 Hz), 8,73 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8,24 (2H, d, J = 7,2
Hz), 8,12 (2H, s), 8,08 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,36 (1H, s), 7,11 (1H,
s), 5,86 (1H, dd, J = 9,8, 5,1 Hz), 5,41, 5,20 (2H, cAB, J = 14 Hz),
5,18 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,15 (2H, c, J = 6.9 Hz), 3,58, 3,33 (2H,
cAB, J = 18 Hz), 2,09 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2987, 2243, 2150,
1775, 1672, 1631, 1530, 1355, 1152
(1) De una manera similar a la descrita antes,
se obtuvieron 393 mg de un polvo de color amarillo
I-20 (cuantitativo) a partir de 96 (E) (123 mg,
0,488 mmoles) y V-2 (458 mg, 0,58 mmoles).
Compuesto I-20: RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,60 (1H, s ancho), 12,49
(1H, s ancho), 9,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,68 (2H, d, J = 6.9 Hz),
8,24 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8,22 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,35 (2H, d, J
= 8,7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6.27 (1H, d, J = 0,6 Hz), 5,99
(1H, dd, J = 8,25, 4,95 Hz), 5,41, 5,38 (2H, cAB, J = 9 Hz),
5,16-5,25 (3H, m), 4,20 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,73
(3H, s), 3,57, 3,49 (2H, cAB, J = 17,3 Hz), 1,50 (9H, s), 1,24 (3H,
t, J = 7,05 Hz)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2972, 2230, 2144,
1786, 171 1, 1633, 1610, 1543, 1245, 1153, 1033, 931
(2) De una manera similar a la descrita antes,
se obtuvieron 75 mg de un polvo de color verde amarillento
I-20' (rendimiento 26%) a partir de
I-2 (382 mg, 0,43 mmoles).
Compuesto I-20': RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,26 (1H, s ancho), 9,55
(1H, d, J = 7,8 Hz), 8,84 (2H, d, J = 6 Hz), 8,21 (2H, d, J = 6 Hz),
8,13 (2H, s), 8,08 (1H, s), 7,25 (1H, s), 6.31 (1H, s), 5,84 (1H,
dd, J = 9, 5,4 Hz), 5,39, 5,16 (2H, cAB, J = 14 Hz), 5,14 (1H, d, J
= 5,4 Hz), 4,14 (2H, c, J = 6.3 Hz), 3,58, 3,26 (2H, cAB, J = 20
Hz), 2,50 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 6.9 Hz)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2238, 2147, 1775,
1676, 1635, 1605, 1525, 1353, 1154, 1037, 933
De una manera similar a la descrita antes, se
obtuvieron 485 mg (99%) de un polvo de color pardo amarillento
I-21 a partir de 96 (Z) (162 mg, 0,642 mmoles) y
V-2 (552 mg, 0,706 mmoles).
Compuesto I-21: RMN
(d_{6}-DMSO) \delta: 12,60 (1H, s ancho), 12,42
(1H, s ancho), 9,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,65 (2H, d, J = 6.6 Hz),
8,22 (2H, dd, J = 6.6, 0,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,36 (2H,
d, J = 8,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8,4 Hz),
5,98 (1H, dd, J = 8,9, 4,5 Hz), 5,71 (1H, s), 5,39, 5,37 (2H, cAB, J
= 8 Hz), 5,13-5,26 (3H, m), 4,20 (2H, c, J = 6.9
Hz), 3,73 (3H, s), 3,48, 3,56 (2H, cAB, J = 18,8 Hz), 2,24 (3H, s),
1,50 (9H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz)
IR (KBr) \nu cm^{-1}: 2970, 2240, 2144,
1787, 1712, 1632, 1546, 1514, 1246, 1154, 1033, 932
Ensayo
1
Se determinó la concentración inhibidora mínima
(CIM) mediante un método de dilución en agar. Esto es, se vertió 1
ml de cada una de las diluciones acuosas en serie de un compuesto de
ensayo en una placa petri. Se vertió agar Tripticasa de soja (9 ml)
en la solución, y se mezcló. Se extendió una suspensión
(aproximadamente 10^{6} CFU/ml) de las bacterias de ensayo sobre
la placa de agar mixto. Después de cultivar a 37°C durante la noche,
la concentración mínima de compuesto de ensayo requerida para
inhibir completamente el crecimiento de las bacterias de ensayo se
tomó como CIM.
Bacterias Gram-positivas; S.
pyogenes C-203, S. agalactiae ATCC13813,
S. pneumoniae Type I, S. pneumoniae SR16675
(PC-R), S. mitis ATCC9811
Bacterias Gram-negativas: K.
pneumoniae SR1, P. mirabilis PR-4 y P.
vulgaris CN-329
| CIM (\mug/ml) | |||
| Cantidad inoculada: 10^{6} CFU/ml | Compuesto de la | Compuesto de | |
| de Bacterias de ensayo | presente invención | control | |
| I-9'' (Ejemplo 6) | (1) | (2) | |
| Bacterias Gram-positivas | |||
| S. pyogenes C-203 | 0,006 | 0,013 | 0,006 |
| S. agalactiae | 0,013 | 0,1 | 0,025 |
| ATCC13813 | |||
| S. pneumoniae Tipo I | 0,008 | 0,05 | 0,006 |
| S. pneumoniae | 0,2 | 0,78 | 0,39 |
| SR16675 (PC-R) | |||
| S. mitis ATCC9811 | 0,025 | 0,1 | 0,025 |
| Bacterias Gram-negativas | |||
| K.pneumoniae R1 | 0,006 | 0,05 | 0,013 |
| P. mírabilis PR-4 | 0,013 | 0,1 | 0,05 |
| P. vulgaris CN-329 | 0,013 | 0,1 | 0,025 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como resulta evidente a partir de la Tabla 1, el
compuesto de la presente invención ejerce una actividad
antibacteriana excelente y muy equilibrada frente a cepas típicas de
bacterias patógenas, que son consideradas importantes en el ámbito
clínico.
Ensayo
2
Se examinaron la vida media y el efecto del
tratamiento sobre las infecciones en ratón utilizando el compuesto
I-9'' y el compuesto de control (1) como se han
utilizado en el Ensayo 1 anterior.
Los resultados se muestran en la Tabla 2 y la
Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
| Vida media en sangre (h) | ||
| I-9'' | Compuesto de control (1) | |
| Ratón | 0,96 | 0,39 |
| Mono | 2,48 | 1,28 |
Para ejercer la actividad antibacteriana en
Pseudomonas, es necesario que el fármaco entre en contacto
con la bacteria durante un período prolongado. Por consiguiente,
cuanta más vida media en sangre (T_{1/2}), más ventajoso. Los
resultados anteriores muestran que el the compuesto de la presente
invención es efectivo sobre las enfermedades infecciosas ocasionadas
por Pseudomonas.
\vskip1.000000\baselineskip
| I-9'' | Compuesto de control (1) | |
| S. aureus Smith | 0,41 | 0,76 |
| S. pneumoniae Type I | 0,042 | 0,69 |
| P. vulgaris GN-329 | 0,009 | 0,61 |
| P. aeruginosa SR24 | 0,38 | 1,52 |
| P. aeruginosa E-2 | 0,79 | 4,73 |
Los resultados anteriores muestran que el
compuesto de la presente invención es efectivo in vivo.
Claims (7)
1. Un compuesto de cefemo de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Acilo está representado por
la fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X es CH o N;
Y es amino;
Z es un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} sustituido con 1 o 2 halógenos;
Het es un grupo de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado; A es un enlace
sencillo o vinileno; y B es un enlace sencillo.
2. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1.
3. Un antibiótico que comprende un compuesto de
la reivindicación 1.
4. Un compuesto de fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, R^{1} y Het se
definen como en la reivindicación
1.
5. Un compuesto de fórmula:
6. Un compuesto de fórmula:
7. Un compuesto de fórmula:
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