CZ302292B6

CZ302292B6 - Linezolid-krystalická forma (Forma II)

Info

Publication number: CZ302292B6
Application number: CZ20022635A
Authority: CZ
Inventors: S. Bergren@Michael
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Company
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-01-29
Publication date: 2011-02-09
Also published as: HUP0301076A3; JP5235256B2; MY122829A; DE60111497D1; TWI297687B; CZ20022635A3; BR0107667A; NO20023654D0; SI1255754T1; EP1255754B1; EE05197B1; SK9942002A3; AU3275501A; HK1051196A1; KR100781815B1; WO2001057035A1; ZA200205162B; EP1255754A1; DE60111497T2; NO323459B1

Abstract

Predmetem rešení je krystalická forma II (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu (linezolidu) s charakteristickým X-rentgenovým difrakcním spektrem, která se používá jako antibakteriální cinidlo, a zpusob její prípravy spocívající ve výrobe linezolidu s více než 98% enantiomerní cistotou, který se potom smíchá s rozpouštedlem nebo smesí rozpouštedel pri teplote 80 .degree.C, nacež se krystalická forma II od rozpouštedla/rozpouštedel oddelí.

Description

Linezolid - krystalická forma (Forma II)

Oblast techniky

Vynález se týká nové krystalické formy již známé sloučeniny, kterou je linezolid farmaceuticky užitečný jako antibakteriální činidlo.

Dosavadní stav techniky

Patent US 5 688 792 uvádí antibakteriální činidlo linezolid spolu s postupem jeho přípravy. V příkladu 5 se uvádí, že vyrobený linezolid má teplotu tání v rozmezí 181,5 až 182,5 °C.

Existuje celá řada dalších odkazů na postupy přípravy linezolidu. J. Med. Chem., 39(3), 673-9 (1996) uvádí, že linezolid byl „rekrystalizován z ethylacetátu a hexanu jako bílé krystaly, s teplotou tání 181,5 až 182,5 °C. Uvádí také následující hodnoty IR spektra „3284, 3092, 1753, 1728, 1649, 1565, 1519, 1447, 1435“.

Tetrahedron Lett., 40(26), 4855 (1999) uvádí linezolid a postup jeho přípravy. Nicméně tento dokument neuvádí teplotu tání ani IR spektrum takto připraveného linezolidu.

Patent US 5 837 870 (mezinárodně zveřejněná přihláška vynálezu W0 97/37980, která odpovídá PCT/US97/O3458) popisuje způsob přípravy linezolidu. Linezolid je popsaný v příkladě 18, který ale neuvádí teplotu tání nebo IR spektrum připraveného linezolidu.

Mezinárodně zveřejněná přihláška vynálezu WO 99/24393, která odpovídá PCT/US98/20934 uvádí způsob přípravy linezolidu. Linezolid je popsán v příkladech 8, 9 a 12, které neuvádí teploty tání nebo IR spektra připraveného linezolidu.

Forma linezolidu použitého v klinických testech při podání NDA (první aplikace léku) je Forma II.

Podstata vynálezu

Uveden je (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4—morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, krystalická „Forma II“ s práškovým X-rentgenovým difrakěním spektrem:

d-vzdilenostfx 10'¹⁰m)	Úhel dva-theta (°)	Relativní intezita (%)
12,44	7,10	2
9,26	9,54	9
6,37	13,88	6
6,22	14,23	24
5,48	16,18	3

-1 CZ 302292 B6

5,28	16,79	100
5,01	17,69	2
4,57	19,41	4
4,50	19,69	2
4,45	19,93	6
4,11	21,61	15
3,97	22,39	23
3,89	22,84	4
3,78	23,52	7
3,68	24,16	1
3,52	25,28	13
3,34	26,66	1
3,30	27,01	3
3,21	27,77	1

Zahrnut je také (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morťolinyl)ťenyl]-2-oxo-5-oxazolidinylJmethyl]acetamid, krystalická „Forma II“ s infračerveným (IR) spektrem jako minerální olejový mul: 3364,

1748, 1675, 1537, 1517, 1445, 1410, 1401, 1358, 1329, 1287, 1274, 1253, 1237, 1221, 1145,

1130, 1123, 1116, 1078, 1066, 1049,907, 852, a 758 cm’¹.

Dále je zahrnut způsob přípravy (S)-N-[[3-[3~fluor—4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5—oxazolidinyljmethyljacetamidu, krystalická „Forma II“, který obsahuje:

io (1) vytvoření (S)-N-[[3-[3-f1uor~4-(4~morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acet“ amidu s více než 98% enantiomemí čistotou, (2) smíchání více než 98%, enantiomemě čistého (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl]i5 2-oxo--5-oxazolidínyl]methyl]acetamidu s rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel při teplotě asi °C a (3) oddělení (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(4~morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu, krystalické „Formy II“ od rozpouštědla/rozpouštědel.

Linezolid, (S)-N-[[3-[3-fluor-^-(4-morfolinyl)fenyl]2-oxo-5-oxazolÍdinyl]methylJacetamid je známé, farmaceuticky užitečné anti bakteriální činidlo, viz patent US 5688 792 (příklad 5). Linezolid může být podáván orálně nebo může být podán intravenózně jako sterilní roztok.

Když byl linezolid původně vyroben, jednalo se o krystalickou Formu I. Krystalická Forma II se liší od Formy 1 v hodnotách IR spektra, v hodnotách práškového rentgenového difrakčního spektra a také teplotě tání.

Pokud je linezolid syntetizován, krystalická Forma II se připraví tak, že se začíná s linezolidem o vysoké enantiomemí čistotě. Je výhodné, aby byl linezolid z více jak 98 % enantiomemě čistý, s výhodou je tento linezolid více jak 99 % čistý a ještě výhodnější je, pokud je linezolid čistý až na 99,5 %. Linezolid s více jak 98% enantiomemí čistotou používaný pro vytvoření krystalické

-2CZ 302292 B6 formy II může být buď v roztoku, nebo v pevném skupenství. Počáteční materiál linezolidu, pevný nebo v roztoku, se smíchá s rozpouštědlem vybraným ze skupiny obsahující:

vodu, acetonitril, chloroform, dichlormethan, toluen,

Ri-OH, kde R₍ je C| až C₆ alkyl,

Ri-CO-R^, kde R_t je C₍ až C₆ alkyl a kde R₂ je C, až C₆ alkyl nebo fenyl substituovaný l až 3 R.,

Ri-CO-O-FG, kde R_t je Ci až C₆ alkyl, a kde R> je C| až C₆ alkyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 R,,

Ri-O~R₂, kde R] je C₍ až C₆ alkyl a R₃ je C_t až C₆ alkyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 R_t. S výhodou je rozpouštědlo vybráno ze skupiny sestávající z vody, ethylacetátu, methanolu, ethanolu, propanolu, /-propanolu, butanolu, acetonitrilu, acetonu, methylethylketonu, chloroformu, dichlormethanu, toluenu, xylenu, diethyletheru, nebo methyl-t-butyletheru. Vhodnější je jako rozpouštědlo ethylacetát, aceton, acetonitril, propanol, nebo isopropanol. Nej lepším rozpouštědlem je ethylacetát

Směs linezolidu v rozpouštědle se protřepává při teplotě pod 80 °C, dokud se nevytvoří krystalky krystalické Formy II a nezmizí krystalky dalších pevných forem, jako je Forma I. S výhodou je linezolid rozpuštěn v ethylacetátu při teplotě blízké teplotě varu rozpouštědla. Tato směs se ochladí na teplotu kolem 70 °C. Směs může být naočkována krystalky Formy II, aby se usnadnila krystalizace. S výhodou je pevný produkt ochlazen a protřepáván při teplotě v rozmezí asi 45 a asi 60 °C, dokud se pevná látka skládá pouze z krystalů Formy II. Nej výhodnější je udržovat směs při teplotě asi 55 °C. S výhodou se linezolid míchá s rozpouštědlem alespoň 10 minut, ještě výhodnější je míchat linezolid s rozpouštědlem alespoň 20 min a nejlepší je míchat linezolid a rozpouštědlo alespoň 30 min. Doba a teplota se budou lišit podle vybraného rozpouštědla. S ethylacetátem se s výhodou míchá ne méně než 60 min.

Krystalická směs může být dále ochlazena, aby se zlepšil výtěžek, pevná Forma II může být izolována. Směs může být dále ochlazena a protřepána. Další možnosti, které lze použít k usnadnění krystalizace zahrnují: (ale nejsou jimi omezeny) ochlazování, koncentraci roztoku vypařováním nebo destilací nebo přidáním jiných rozpouštědel.

Krystaly jsou izolovány pomoct postupů, kteréjsou odborníkům známy.

Krystalická Forma 11 je nejstabilnější při teplotě pod asi 85 °C. S výhodou se použije výchozí materiál s méně než 0,2% obsahem R enantiomerů linezolidu, aby se minimalizovala nebo eliminovala tvorba pseudoracemického pevného roztoku těchto dvou enantiomerů, která má sklon krystalizovat jako pevná Forma I, dokonce i při teplotách pod 85 °C.

Odborníkům je známo, že linezolid je užitečný jako anti bakteriální činidlo, viz např. patent US 5 688 792.

Definice a vysvětlení zde uvedená se týkají termínů tak, jak jsou použity v tomto celém dokumentu, zahrnují jak popis, tak patentové nároky.

Linezolid se vztahuje k (S)-N-[[3-[3-fluor—4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamidu, sloučenině se vzorcem:

-3 CZ 302292 B6

Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.

IR se vztahuje k infračervené spektroskopií.

Termín farmaceuticky přijatelný se týká těch vlastností a/nebo látek, které jsou přijatelné pro pacienta z farmakologického a toxikologického hlediska a pro farmakologického technika, který je vyrábí, z fyzikálního a chemického hlediska, především co se týče složení, formulace, stability, i o přijatelnosti pro pacienta a bio-dostupnosti (míry absorbovatelnosti).

Pokud se používá dvou rozpouštědel, poměry těchto použitých rozpouštědel se uvádí jako poměr objem/objem (v/v).

Pokud se udává rozpustnost pevné látky v rozpouštědle, používá se poměr pevné látky ku rozpouštědlu v údajích hmotnost/objem (wt/v).

Termín C| až C_ň alkyl znamená alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy a jejich izomery, pokud takové existují.

Příklady provedení vynálezu

Bez dalšího vysvětlování se předpokládá, že osoba znalá oboru může s použitím předchozích popisů v plné míře uskutečnit vynález. Následující podrobné příklady popisují, jak připravit různé sloučeniny a/nebo provádět různé způsoby podle vynálezu a jsou vytvořeny pouze pro ilustraci, a neměly by omezovat v žádném ohledu předcházející odhalení. Odborníkům v dané oblasti budou zřejmé vhodné obměny ve způsobech, jak pro reagující sloučeniny, tak pro reakční podmínky a techniky.

Příklad i

Příprava Linezolidu s krystalickou formou II

Linezolid s lepší než 99,8% enantiomemí čistotou, méně než 0,2% obsahem enantiomeru R, (l,99g) se smíchá s ethylacetátem (100 ml). Baňka se uzavře a zahřívá se na 65 °C za stálého míchání v olejové lázni s kontrolovanou teplotou. Linezolid se úplně rozpustí a směs se míchá dalších 10 minut. Teplota v baňce se udržuje na 55 °C a jedno hrdlo nádoby se odzátkuje, aby se umožnilo pomalé odpařování rozpouštědla. Přes otevřené hrdlo nádoby se pouští jemný proud dusíku, aby se zvýšilo odpařování. Pevné látky spontánně přeci p i tují z rozpouštědla a objem se zmenší asi o 25 % oproti původnímu objemu. Nádoba se uzavře a míchá se 90 minut a směs se udržuje při 55 °C. Směs se potom ochladí za stálého míchání na 23 °C. Pevné látky se izolují filtrací ve vakuu s použitím slinuté skleněné nálevky, aby dostal linezolid krystalickou podobu.

Analýzy pomocí práškové X-rentgenové difrakce ukazují, že pevná látka jsou krystaly linezolidu, Forma II.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. (S>-N [L3-[3- Fliior-4-(4-morfolinyl)feny!|-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamicl, krys-

talie ká „Forma 11“ s práškovým X-rentgenovým difrakčním spektrem: d-vzdálenost (x 10‘^l° ml Úhel dva-theta H Relativní intezita f%) 12,44 7,10 2 9,26 9,54 9 6,37 13,88 6 6,22 14,23 24 5,48 16,18 3 5,28 16,79 100 5,01 17,69 2 4,57 19,41 4 4,50 19,69 2 4,45 19,93 6 4,11 21,61 15 3,97 22,39 23 3,89 22,84 4 3,78 23,52 7 3,68 24,16 1 3,52 25,28 13 3,34 26,66 1 3,30 27,01 3 3,21 27,77 1

2. (S)-N-[[3-[3--Fluor-^3—(4-morfolinvl)fenylJ-2-oxo-5-oxazolidinvl]methyl]acetamid, krystalická Forma II podle nároku 1 s infračerveným spektrem jako minerální olejový mul: 3364, 1748, 1675, 1537, 1517, 1445, 1410, 1401, 1358, 1329, 1287, 1274, 1253, 1237, 1221, 1145, 1130, 1123, 1116, 1078, 1066, 1049, 907, 852, a 758 cm'¹.
3. Způsob přípravy linezolidu, krystalická Forma II podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se vyrobí (S)-N-[[3_[3-fluor—4-<4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyljacetamid s více než 98% enantiomemí čistotou, který se potom smíchá s rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel, přičemž rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sloučenin sestávající z vo20 dy, acetonitrilu, chloroformu, dichlormethanu, toluenu,

R,-OFL kde R) je C] až C₆ alkyl,

-5CZ 302292 B6

R]-CO-ř<2, kde R_t je C] až C₆ alkyl a kde R? je C_t až C₆ alkyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 R,,

R1-CO-O-R2, kde Rj je C| až C₆ alkyl, a kde R? je Ci až C₆ alkyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 Ri,

R1-O-R2, kde Ri je C] až C₆ alkyl a R₂ je C| až C₆ alkyl nebo fenyl substituovaný 1 až 3 Rú při teplotě pod 80 °C, načež se (S)-N-[[3-[3-fluor—4~{4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid krystalická „Forma II“ od rozpouštědla/rozpouštědel oddělí.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že enantiomemí čistota je více než 99%.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že enantiomemí čistota je více než 99,5%.
6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z vody, ethylacetátu, methanolu, ethanolu, propanolu, /-propanolu, butanolu, acetonitrilu, acetonu, methyl ethy lketonu, chloroformu, dichlormethanu, toluenu, xylenu, diethyletheru, nebo methy 1-t-buty (etheru.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z ethylacetátu, acetonu, acetonitrilu, propanolu, nebo isopropanolu.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je ethylacetát.
9. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že teplota je v rozmezí od 45 do 60 °C.
10. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že (S)-N-[[3-[3-fluor~4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid se izoluje jako pevná látka před smícháním s rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel.
11. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že (S)-N-[[3-[3-fIuor—4-(4morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid se udržuje v roztoku před smícháním s rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel.