DE69503196T2

DE69503196T2 - Verfahren zur Herstellung von Ranitdinbase in pharmazeutischer Reinheit

Info

Publication number: DE69503196T2
Application number: DE1995603196
Authority: DE
Inventors: Jag Mohan 74 Asian Games Village India 110049 Khanna; Brij G-68 Bali Nagar India 110015 Khera; Naresh 121 South Park India 110019 Kumar; Purna Chandra India 110070 Ray
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Current assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date: 1994-06-24
Filing date: 1995-05-11
Publication date: 1999-02-18
Anticipated expiration: 2015-05-12
Also published as: ES2119268T3; EP0697411A1; DE69503196D1; EP0697411B1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von H&sub2;-Antagonist "Ranitidin", d. h. N-[2-[[[5-(Dimethylamino) methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl-N'-methyl-2-nitro-1,1- ethendiamin in kristalliner Form mit einer Reinheit von > 99,5 %.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Ranitidinhydrochlorid, das in dem britischen Patent Nr. 1 565 966 (April 1980) beschrieben und beansprucht ist, zeigt eine starke Histamin H&sub2;-Blockierungswirkung. Ein Verfahren zur Herstellung von Ranitidin ist im US-Patent Nr. 4 128 658 (Dezember 1973) und im britischen Patent Nr. 1 565 966 (April 1980) beschrieben und aus diesen bekannt. Obwohl ein Verfahren zur Herstellung von roher Ranitidin-Base im US-Patent Nr. 4 128 658 (Dezember 1978), siehe Beispiel 15, beschrieben ist, hat sich die mit diesem Verfahren hergestellte Ranitidin-Base nicht für die klinische Anwendung bewährt. Gemäß den Experimenten nach Beispiel 15 hat die darin hergestellte Ranitidin-Base eine bräunlich-gelbe Farbe und weist eine Reinheit von weniger als 97% (HPLC) auf, wobei die verwandten Substanzen ca. 2% betragen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Ranitidin-Base zur Verfügung, die kristallin ist, eine pharmazeutische Güte (> 99,5% Reinheit) aufweist und in praktischer Weise in kommerziellem Maßstab hergestellt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Ranitidin-Base mit pharmazeutischer Güte umfaßt die Umsetzung einer Mischung aus N-Methyl-1-(methylthio)-2- nitroethenamin und 2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2- furanyl]methyl]thio]ethanamin in Wasser bei 40ºC bis Rückflußtemperatur, Entfernen von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial und anderen Verunreinigungen bei einem geeigneten pH-Wert (4 bis 5), vorzugsweise durch Waschen, Abtrennen der Ranitidin-Base bei einem geeigneten pH-Wert (9 bis 10), Entfernen von Wasser nach Bedarf und Ausfällen der Ranitidin-Base aus einem "geeigneten organischen Lösungsmittel" und Sammeln des entstandenen Produkts. Das so erhaltene Produkt kann aus einem "geeigneten organischen Lösungsmittel" kristallisiert werden, um weißes Pulver der Ranitidin-Base mit einer Reinheit von etwa 99,6% (HPLC) mit verwandten Substanzen in weniger als 0,4% herzustellen.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 zeigt das Infrarotspektrum in KBr-Tabletten mit Ranitidin-Base, die nach dem Verfahren im folgenden Beispiel 2 hergestellt wurde. In dieser Weise hergestellte Ranitidin- Base wurde ebenfalls durch ihr magnetisches Protonenresonanzspektrum in CDCl&sub3; charakterisiert.
Fig. 2 zeigt ein Vergleichslösungsprofil (Lösungsparameter gemäß USP) von Zantac® (Glaxo) in 300 mg Tablette gegenüber einer 300 mg Tablette von Ranitidin-Base, die erfindungsgemäß hergestellt wurde.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Erfindungsgemäß wird ein Produkt mit pharmazeutischer Güte (> 99,5% Reinheit) hergestellt, indem eine Mischung aus N-Methyl-1-(methylthio)-2-nitroethenamin und 2-[[[5-Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin in Wasser bei einer Temperatur von etwa 40ºC bis Rückflußtemperatur umgesetzt wird, die Lösung zur Entfernung nicht umgesetzter Ausgangsmaterialien und anderer Unreinheiten angesäuert wird, die Lösung zur Abtrennung von Ranitidin-Base von der Lösung basisch gemacht wird, das Wasser nach Bedarf entfernt wird und die Ranitidin-Base aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem niedrigmolekularen Alkanol, ausgefällt wird und die ausgefällte Ranitidin-Base gesammelt wird. Die ausgefallene Base wird wünschenswerter Weise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst und daraus kristallisiert.
Es ist festgestellt worden, daß, wenn die Ranitidin-Base unter den oben definierten Arbeitsbedingungen hergestellt wird, folgende Vorteile erhalten werden:
a) das Produkt ist leicht filtrierbar und kann ohne weiteres getrocknet werden;
b) die verwendeten Lösungsmittel sind ohne weiteres wiedergewinnbar;
c) das Produkt kann aus dem gleichen Lösungsmittelsystem kristallisiert werden;
d) das Verfahren ist wirtschaftlich und kann ohne weiteres in kommerziellem Maßstab betrieben werden;
e) das Verfahren stellt ein Produkt zur Verfügung, das einen hohen Grad an Reinheit (> 99,5%) aufweist;
f) das Produkt ist stabil.
Im allgemeinen wird die Umsetzung in Wasser als Medium durchgeführt, das standardmäßig auf einer Temperatur von etwa 40ºC bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise von etwa 45 bis 70ºC, insbesondere bis etwa 50ºC erhitzt worden ist. Diese Temperatur ist beträchtlich niedriger als die Reaktionstemperatur des in Beispiel 15 der US 4 128 658 beschriebenen Verfahrens. Die Menge Wasser beträgt mindestens 1 Volumenteil pro Teil des Ausgangsmaterials. Höhere Mengen Wasser und im allgemeinen bis zu 10 Volumenteile können verwendet werden. Mengen, die größer als 10 Volumen sind, sind wirtschaftlich nicht einzusetzen, weil dann eine große Apparatur notwendig wäre.
Die Reaktion wird in typischer Weise innerhalb etwa 3 bis 10 Stunden, vorzugsweise innerhalb 3 bis 4 Stünden vollständig sein. Allerdings hängt die Länge des erforderlichen Zeitraums von solchen Faktoren ab, wie vom Gesamtvolumen der Lösung, Größe des Ansatzes und Behälters, Temperatur der Umsetzung und Durchführen von Rühren oder nicht.
Die Reaktionsmischung kann auf einen pH-Wert von etwa 4 bis 5 mit Mineralsäuren, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in verschiedenen Konzentrationen oder organischen Säuren angesäuert werden. Nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und andere Verunreinigungen können mit jedem wasserunvermischbaren Lösungsmittel, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen und Ketonen, bei verschiedenen Temperaturen gewaschen werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel Dichlormethan, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan.
Die Reaktionsmischung kann auf einen pH-Wert von 9 bis 10 mit basischmachenden Mitteln, wie Alkalimetallcarbonaten, -bicarbonaten und -hydroxiden, basisch gemacht werden, worin bevorzugte Alkalimetalle Natrium oder Kalium sind. Weitere bevorzugte basischmachende Mittel umfassen Ammoniumcarbonat, Ammoniumbicarbonat oder Ammoniumhydroxid.
Der Ausdruck "geeignetes organisches Lösungsmittel" bedeutet jeden Niedrigalkanol und umfaßt primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, Ketone, Ester und aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind geeignete organische Lösungsmittel n-Propanol, Isopropanol, Isobutanol, n-Butanol, Ethylmethylketon, 4-Methylpentan-2- on, Ethylacetat, n-Butylacetat, Toluol oder Cyclohexan. Mischungen aus zwei oder mehr Lösungsmitteln sind ebenfalls eingeschlossen.
Es ist ebenfalls wünschenswert, die Lösung vor der Kristallbildung zu filtrieren, um jedes unlösliche teilchenförmige Material zu entfernen. Die Lösungen können auf -10ºC bis 50ºC, vorzugsweise auf 0 bis 30ºC, insbesondere auf etwa 10ºC vor der Ausfällung nach Standardverfahren, die im Stand der Technik wohl bekannt sind, gekühlt werden.
Die Zugabe eines mischbaren Lösungsmittels, wie Hexan, Erdölether, Toluol, Ethylacetat und n-Butylacetat zu der Lösung kann in vorteilhafter Weise durchgeführt werden, um die Kristallisation zu vervollständigen.
Es können im Stand der Technik bekannte Verfahren mit dem erfindungsgemäßen Verfahren angewendet werden, um jeden Aspekt dieses Verfahrens zu verbessern. Beispielsweise kann die Lösung mit einem oder mehr Ranitidin-Base-Kristallen vor Beginn der Kristallisation des Produkts geimpft werden.
Im allgemeinen kann das Produkt nach dem Abkühlen nach bekannten Standardmethoden gesammelt werden, wie durch Filtration, Filtration unter Vakuum oder Dekantierung und Trocknen. Typischerweise wird dieses Produkt durch Filtration gesammelt, wenn eines der Lösungsmittel, das innerhalb des Umfangs dieses Verfahrens liegt, verwendet wird.
Die in obiger Weise hergestellte Ranitidin-Base kann weiterhin kristallisiert werden, wobei Bedingungen und Lösungsmittel für die Kristallisationen verwendet werden, die ähnlich zu den oben beschriebenen sind. Mischungen aus zwei oder mehr Lösungsmitteln sind ebenfalls umfaßt. Geeignete Lösungsmittel für die weitere Kristallisation sind Alkanole. Bevorzugte zusätzliche organische Lösungsmittel sind ein primärer Alkohol, ein sekundärer Alkohol, ein tertiärer Alkohol, ein Keton, ein Ester, ein gesättigter Kohlenwasserstoff oder ein ungesättigter Kohlenwasserstoff. Ähnlich wie bei den obigen Kristallisationen kann ein weiteres organisches Lösungsmittel, wie Hexan und Erdölether, zu den Lösungen in vorteilhafter Weise gegeben werden, um die Kristallisation zu vervollständigen.
Die Histamin-H&sub2;-Antagonist-Wirkung der oben hergestellten Ranitidin-Base ist in vitro unter Verwendung des Atriums vom Guinea-Schwein und in vivo bei durch Aspirin induzierten Verletzungen im Magen bei betäubten Ratten untersucht worden. Es wurde festgestellt, daß beide Ranitidin-Basen und auch das Form 2-Ranitidinhydrochlorid bei diesen Tests gleiche Wirkung zeigten.
Die Untersuchungen über die akute Toxizität wurde bei Mäusen durchgeführt. Aus den Ergebnissen der Studien über die akute Toxizität ist geschlossen worden, daß die oben beschriebene Ranitidin-Base genau so sicher wie Form 2-Ranitidinhydrochlorid ist.
Die wie oben beschrieben hergestellte Ranitidin-Base ist bei der Formulierung folgender Produkte verwendet worden:
i) Tabletten aus Ranitidin-Base in zwei Stärken mit 150 mg und 300 mg und
ii) Spritzen mit Ranitidin-Base, die 25 mg/ml des Mittels enthält. Es ist festgestellt worden, daß beide Stärken der Tablettenformulierung vergleichbare Lösungsraten in der in vitro Durchführung zu derjenigen von Zantac® (Glaxo) aufweisen, die Form 2-Ranitidinhydrochlorid enthält. Siehe Fig. 2.
Die verbesserte Stabilität dieser Formulierungen ist zufriedenstellend und es laufen augenblicklich Langzeitstudien bei Raumtemperatur.
Die folgenden spezifischen Beispiele werden gezeigt, um das erfindungsgemäße Verfahren zu erläutern.

Beispiel 1

Herstellung von Ranitidin-Base

2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin (50 g) und N-Methyl-1-(methylthio]-2-nitroethenamin (40 g) wurden in Wasser (235 ml) gerührt und auf 45 bis 40ºC erwärmt. Die Lösung wurde weiterhin für 3 bis 4 Stunden gerührt. Sie wurde mit Chlorwasserstoff angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und die Ranitidin-Base wurde abgetrennt. Wasser wurde nach Bedarf durch azeotrope Destillation unter vermindertem Druck bei 40 bis 45ºC unter Verwendung von Isopropanol entfernt. Die Lösung wurde auf 10ºC abgekühlt und n-Hexan (500 ml) wurde hinzugegeben. Die Ranitidin-Base wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei sich das Rohprodukt (66,2 g) ergab. Schmelzpunkt 68 bis 70ºC; Reinheit = 99,4% (HPLC); IR(KBr): 3280, 3200, 2820, 2774, 1620, 1580, 1440, 1370, 1258, 1130, 1020, 990, 820, 790, 760, 680 und 600 cm&supmin;¹; δH (CDCl&sub3;) : 2,23 [6H, s, -N(CH&sub3;)&sub2;] 2,75 (2H, t, -SCH&sub2;CH&sub2;), 2,85 (3H, br d, CH&sub3;NH-), 3,3 (2H, 2t, -CH&sub2;NH-), 3,4 (2H, s, > NCH&sub2;), 3,7 (2H, s, CH&sub2;-Brückenbindung), 6,0 bis 6,2 (2H, AB, Furan) und 6,5 (1H, s, = CHNO&sub2;).

Beispiel 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde in kommerziellem Maßstab wiederholt, wobei 2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2- furanyl]methyl]thio]ethanamin (35 kg) und N-Methyl-1- (methylthio)-2-nitroethenamin (28 kg) zur Bildung von roher Ranitidin-Base (46,5 kg) verwendet wurden. Schmelzpunkt 68 bis 70ºC; Reinheit = 99,1% (HPLC).

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde in einem Maßstab von 25 g wiederholt, wobei eine Mischung aus Ethylacetat und Isopropanol anstelle von Isopropanol zur Bildung der Ranitidin-Base (34,5 g) verwendet wurde. Schmelzpunkt 67 bis 69ºC; Reinheit = 98,8% (HPLC).

Beispiel 4

2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin (25 g) und N-Methyl-1-(methylthio)-2-nitroethenamin (18 g) wurden in Wasser (35 ml) gerührt und bei 50ºC erhitzt. Die Lösung wurde weiterhin für 3 bis 4 Stunden gerührt. Sie wurde mit Schwefelsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und die Ranitidin-Base wurde abgetrennt. Das Wasser wurde nach Bedarf durch azeotrope Destillation unter vermindertem Druck bei 40 bis 45ºC unter Verwendung von Isopropanol entfernt. Die entstandene Lösung wurde auf 10ºC abgekühlt und n-Hexan (250 ml) wurde hinzugegeben. Die Ranitidin-Base wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei sich das rohe Produkt (30 g) ergab. Schmelzpunkt 67 bis 69ºC; Reinheit = 99,1% (HPLC).

Beispiel 5

2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin (25 g) und N-Methyl-1-(methylthio)-2-nitroethenamin (20 g) wurden in Wasser (118 ml) gerührt und bei 50ºC erhitzt. Die Lösung wurde weiterhin für 3 bis 4 Stunden gerührt. Sie wurde mit Schwefelsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und die Ranitidin-Base wurde mit Chloroform extrahiert und aufgearbeitet. Isopropanol wurde zu dem Rückstand gegeben, auf 10ºC abgekühlt und n-Hexan (250 ml) wurde hinzugegeben. Die Ranitidin-Base wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei sich das Rohprodukt (33 g) ergab. Schmelzpunkt 67 bis 69ºC; Reinheit = 99% (HPLC).

Beispiel 6

Kristallisation von Ranitidin-Base

Die vorher hergestellte Ranitidin-Base (25 g) wurde durch Lösen in Isopropanol bei 35 bis 40ºC und Ausfällen aus n-Hexan kristallisiert. Die Aufschlämmung wurde auf 10ºC gekühlt und 1 bis 2 Stunden gerührt. Das Produkt wurde abgekühlt, mit n-Hexan gewaschen und unter Bildung von reiner Ranitidin-Base (21 g) getrocknet. Schmelzpunkt 71 bis 72ºC; Reinheit = 99,6% (HPLC).

Beispiel 7

Das Verfahren von Beispiel 5 wurde unter Verwendung von Isobutanol anstelle von Isopropanol bei einem Maßstab von 5 g zur Herstellung von reiner Ranitidin-Base (3,9 g) wiederholt. Schmelzpunkt 71 bis 72ºC; Reinheit = 99,8% (HPLC).

Beispiel 7

Die vorher hergestellte Ranitidin-Base (150 g) wurde durch Lösen in Toluol bei 38 bis 40ºC kristallisiert. Die entstandene Lösung wurde auf 10ºC abgekühlt und die Aufschlämmung wurde für 1 Stunde bei 10 bis 12ºC gerührt. Das Produkt wurde abgefiltert, mit vorgekühltem Toluol gewaschen und im Vakuum unter Bildung von reiner Ranitidin- Base (135 g) getrocknet. Schmelzpunkt 70 bis 71ºC; Reinheit = 99,8% (HPLC).

Beispiel 9

Das Verfahren von Beispiel 7 wurde unter Verwendung von Ethylacetat anstelle von Toluol zur Herstellung reiner Ranitidin-Base (137 g) wiederholt. Schmelzpunkt 70 bis 71ºC; Reinheit = 99,8% (HPLC).

Beispiel 10

Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei 4-Methylpentan-2-on anstelle von Toluol zur Herstellung reiner Ranitidin-Base (120 g) verwendet wurde. Schmelzpunkt 71 bis 72ºC; Reinheit = 99,7% (HPLC).
Es wird angenommen, daß die höhere Reinheit der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Ranitidin-Base im Vergleich zum Verfahren in Beispiel 15 der US 4 128 658 einer oder mehr der folgenden Kombinationen von Faktoren zuzuschreiben ist:
(1) Reaktion unter stärkerer Verdünnung des Reaktionsmediums, d. h. Wasser, wodurch wenig Verunreinigungen produziert werden;
(2) höhere Molkonzentration (1,157 : 1) eines der Ausgangsmaterialien, d. h. N-Methyl-1- (methylthio)-2-nitroethenamin, im Hinblick auf 2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl] thio]ethanamin im Gegensatz zu einem Verhältnis von 1,036 : 1 in Beispiel 15 der US 4 128 658;
(3) kürzere Reaktionszeit (ca. 3 bis 4 Stunden) als in Beispiel 15 der US 4 128 658, was die Menge an gebildeten Verunreinigungen vermindert und wobei die Vervollständigung der Reaktion durch TLC überwacht wird;
(4) Entfernung von überschüssigen Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen durch Extraktion bei einem geeigneten pH-Wert und
(5) Umkristallisierung der rohen Ranitidin-Base zur Bildung eines Endprodukts mit höherer Reinheit.
Während die Erfindung mit Bezug auf die spezifischen Ausführungsformen beschrieben wurde, geschah dieses nur zum Zweck der Erläuterung. Viele alternative Ausführungsformen sind dem Fachmann bekannt und werden daher auch innerhalb des Umfangs der Erfindung betrachtet.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Ranitidin-Base mit einer Reinheit von 99,5% oder höher, welches das Umsetzen eines Gemischs aus N-Methyl-1-(methylthio)-2-nitroethenamin und 2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]- ethanamin in einer wässrigen Lösung bei einer Temperatur von etwa 40ºC bis Rückflußtemperatur, das Zugeben einer Säure zu der Lösung, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und Verunreinigungen zu entfernen, das Zugeben basisch machenden Mittels zu der Lösung, um die Ranitidin-Base von der Lösung zu trennen, das Entfernen von gegebenenfalls vorhandenem Wasser und das Fällen von Ranitidin-Base aus einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus primären, sekundären und tertiären Alkoholen mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Ketonen, Estern und aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen und Sammeln der ausgefällten Ranitidin-Base umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Zugabe einer Säure zu der Lösung so lange durchgeführt wird, bis ein pH- Wert von 4 bis 5 in der Lösung eingestellt ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Säure eine Mineralsäure oder eine organische Säure ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Säure Salzsäure oder Schwefelsäure ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, daß ferner ein Auswaschen des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials und weiterer Verunreinigungen mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel umfaßt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, worin das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ein chlorierter Kohlenwasserstoff, aromatischer Kohlenwasserstoff oder Keton ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, worin das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel Dichlormethan, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Zugabe eines die Lösung basisch machenden Mittels zu der Lösung so lange erfolgt, bis ein pH-Wert von 9 bis 10 in der Lösung eingestellt ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, worin das basisch machende Mittel ein Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallbicarbonat oder Alkalimetallhydroxid ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, worin das Alkalimetall Natrium oder Kalium ist.

11. Verfahren nach Anspruch 8, worin das basisch machende Mittel Ammoniumcarbonat, Ammoniumbicarbonat oder Ammoniumhydroxid ist.

12. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Lösungsmittel n-Propanol, Isopropanol, Isobutanol, n-Butanol, Ethylmethylketon, 4-Methylpentan-2-on, Ethylacetat, n-Butylacetat, Toluol oder Cyclohexan ist.

13. Verfahren nach Anspruch 1, daß ferner die Zugabe eines weiteren organischen Lösungsmittels zur Vervollständigung der Kristallisation der Ranitidin-Base umfaßt.

14. Verfahren nach Anspruch 13, worin das zusätzliche organische Lösungsmittel Hexan, Petrolether, Toluol, Ethylacetat oder n-Butylacetat ist.

15. Verfahren nach Anspruch 1, daß ferner ein Lösen der gesammelten Ranitidin-Base in einem weiteren organischen Lösungsmittel sowie das Kristallisieren von Ranitidin-Base aus dem weiteren organischen Lösungsmittel umfaßt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, worin das zusätzliche organische Lösungsmittel ein Alkanol ist.

17. Verfahren nach Anspruch 15, worin das zusätzliche organische Lösungsmittel ein primärer Alkohol, ein sekundärer Alkohol, ein tertiärer Alkohol, ein Keton, ein Ester, ein gesättigter Kohlenwasserstoff oder ein ungesättigter Kohlenwasserstoff ist.

18. Verfahren nach Anspruch 15, daß ferner die Zugabe eines weiteren organischen Lösungsmittel zur Vervollständigung der Kristallisation der Ranitidin-Base aus dem zusätzlichen organischen Lösungsmittel umfaßt.

19. Verfahren nach Anspruch 18, worin das weitere organische Lösungsmittel Hexan oder Petrolether ist.